Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Zāļu apraksts - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKanuma
ATĶ kodsA16
Vielasebelipase alfa
RažotājsAlexion Europe SAS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

KANUMA 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta satur 2 mg alfa sebelipāzes (sebelipase alfa)*. Katrs 10 ml flakons satur 20 mg alfa sebelipāzes.

*Alfa sebelipāze tiek ražota transgēnu dējējvistu olas baltumā, izmantojot rekombinanto DNS (rDNS) tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs flakons satur 33 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iekrāsots šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

KANUMA ir paredzēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai (EAT) jebkura vecuma pacientiem ar lizosomu skābes lipāzes (LSL) deficītu.

4.2.Devas un lietošanas veids

KANUMA lietošana jāuzrauga veselības aprūpes speciālistam, kuram ir pieredze LSL deficīta, citu vielmaiņas traucējumu vai hronisku nieru slimību ārstēšanā. KANUMA ievadīšana jāveic apmācītam veselības aprūpes speciālistam, kurš spēj atbilstoši rīkoties ārkārtas situācijās.

Devas

Ir svarīgi uzsākt ārstēšanu iespējami agrāk pēc LSL deficīta diagnozes.

Norādījumus par piesardzības pasākumiem un paaugstinātas jutības reakciju uzraudzību skatīt

4.4. apakšpunktā. Pēc paaugstinātas jutības reakcijas jāapsver atbilstoša profilaktiskā ārstēšana saskaņā ar aprūpes standartiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zīdaiņi (< 6 mēnešu vecumā)

Ieteicamā sākuma deva zīdaiņiem (< 6 mēnešu vecumā) ar strauji progresējošu LSL deficītu ir 1 mg/kg intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāapsver devas palielināšana līdz 3 mg/kg reizi nedēļā.

Bērni un pieaugušie

Ieteicamā deva bērniem un pieaugušajiem, kuriem nav strauji progresējošs LSL deficīts līdz 6 mēnešu vecumam ir 1 mg/kg intravenozas infūzijas veidā reizi divās nedēļās.

Īpašas populācijas

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām par alfa sebelipāzes farmakokinētiku un farmakodinamiku, pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Skatīt 5.2. apakšpunktu.

Pediatriskā populācija

KANUMA lietošana zīdaiņiem ar apstiprinātu vairāku orgānu mazspēju jāveic pēc ārstējošā ārsta ieskatiem.

Pacienti ar palielinātu ķermeņa masu

KANUMA drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu, nav pilnībā novērtēta un tādēļ šobrīd šiem pacientiem nav ieteikumu par alternatīviem dozēšanas režīmiem.

Gados vecāku cilvēku populācija(≥ 65 gadi)

KANUMA drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā no 65 gadiem, nav novērtēta, un nav ieteikumu par alternatīviem dozēšanas režīmiem šiem pacientiem. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Lietošanas veids

KANUMA paredzēts tikai intravenozai lietošanai.

Kopējais infūzijas tilpums jāievada aptuveni 2 stundu laikā. Ja devas panesamība pacientam ir pierādīta, var apsvērt 1 stundu ilgu infūziju. Pēc devas palielināšanas infūzijas ilgumu var pagarināt.

KANUMA jāievada caur 0,2 μm filtru (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Dzīvību apdraudoša paaugstināta jutība (anafilaktiska reakcija) pret aktīvo vielu, kad atkārtotas lietošanas mēģinājumi nav veiksmīgi, vai pret olām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot anafilaksi

Pacientiem, kuri lietojuši alfa sebelipāzi, ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi; skatīt 4.8. apakšpunktu. Šī iemesla dēļ alfa sebelipāzes ievadīšanas laikā jābūt pieejamai atbilstošai medicīniskai palīdzībai. Ja vērojamas smagas reakcijas, alfa sebelipāzes infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšanu. Pēc smagi izteiktas reakcijas jāapsver atkārtotas alfa sebelipāzes lietošanas riski un ieguvumi.

Pēc alfa sebelipase pirmās infūzijas, ieskaitot pirmo infūziju pēc devas palielināšanas, pacienti 1 stundu jānovēro, lai uzraudzītu, vai neparādās jebkādas anafilakses vai smagas paaugstinātas jutības reakcijas pazīmes vai simptomi.

Paaugstinātas jutības reakciju gadījumā var rasties nepieciešamība uz laiku pārtraukt infūziju, samazināt infūzijas ātrumu un/vai lietot antihistamīna līdzekļus, antipirētiskos līdzekļus un/vai kortikosteroīdus. Pacientiem, kuriem infūzijas laikā novērota alerģiska reakcija, jāievēro piesardzība atkārtotas lietošanas laikā. Pēc infūzijas pārtraukšanas to var atsākt ar mazāku ātrumu un palielināt ātrumu, ja panesamība ir apmierinoša. Profilaktiska antipirētisko un/vai antihistamīna līdzekļu lietošana var novērst reakciju rašanos gadījumos, kad bija nepieciešama tikai simptomātiska ārstēšana.

Smagu infūzijas reakciju gadījumos un gadījumos, kad novēro efektivitātes samazināšanos vai zudumu, jāpārbauda, vai pacientiem nav antivielas.

Šīs zāles var saturēt olu olbaltumvielu daļiņas. Pacienti ar zināmu alerģiju pret olām tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Palīgvielas

Šīs zāles satur 33 mg nātrija vienā flakonā, un to ievadīšanai izmanto nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām (skatīt 6.6. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tā kā alfa sebelipāze ir rekombinanta cilvēku olbaltumviela, nav sagaidāma mijiedarbība ar citohroma P450 metabolizētajām vai citām zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par alfa sebelipāzes lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no alfa sebelipāzes lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Dati no pētījumiem par zāļu lietošanu sievietēm, kuras baro ar krūti, nav pieejami. Nav zināms, vai alfa sebelipāze izdalās cilvēka pienā. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar alfa sebelipāzi jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Klīniskie dati par alfa sebelipāzes ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

KANUMA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nopietnākās blakusparādības, kas tika novērotas 3% pacientu klīniskajos pētījumos, bija anafilaktisko reakciju pazīmes un simptomi. Tie ietvēra diskomfortu krūtīs, konjunktīvas apsārtumu, aizdusu, ģeneralizētus un niezošus izsitumus, ādas hiperēmiju, vieglu plakstiņu tūsku, rinoreju, smagu respiratoru distresu, tahikardiju, paātrinātu elpošanu un nātreni.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulas dati apraksta novērotās nevēlamās blakusparādības zīdaiņiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma KANUMA devās līdz 3 mg/kg nedēļā. 2. tabulas dati apraksta ziņotās nevēlamās blakusparādības bērniem un pieaugušajiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma alfa sebelipāzi pa 1 mg/kg devai reizi divās nedēļās.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums ir norādīts saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz

< 1/10); retāk (no ≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Ziņotās nevēlamās blakusparādības zīdaiņiemc pēc KANUMA saņemšanas

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežumsa

 

MedDRA ieteicamais termins

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Acs plakstiņu tūska

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

 

Uzbudinājumsb, aizkaitināmībab

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Hipotonija

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

 

Tahikardijab

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Hipertensija, bālumsb

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Ļoti bieži

 

Respirators distress, sēkšana, klepus,

kurvja un videnes slimības

 

rinīts, aizlikts deguns, šķavas

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

 

Caureja, gastroezofageālā atviļņa

 

slimība, rīstīšanās, vemšanab

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

 

Nātreneb, izsitumib, ekzēmab, nieze,

 

makulopapulāri izsitumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

 

Drebuļi, hipertermija, drudzisb, tūska

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

Izmeklējumi

Ļoti bieži

 

samazināta skābekļa saturācija,

 

paaugstināts asinsspiediens, paātrināta

 

 

 

 

 

 

sirdsdarbība, paātrināta elpošana

a Ļoti bieži = ziņots 1 pacientam pēc KANUMA saņemšanas

 

b Ziņots 2 pacientiem pēc KANUMA saņemšanas

 

c Vecums pirmās devas saņemšanas laikā: 1 līdz 6 mēneši

 

2. tabula. Ziņotās nevēlamās blakusparādības bērniem un pieaugušajiemd pēc KANUMA saņemšanas

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežumsa

MedDRA ieteicamais termins

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Anafilaktiska reakcija, acs plakstiņu

tūska

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Pārejoša hiperholesterinēmija, pārejoša

hipertrigliceridēmija

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiersc, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Tahikardija

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hiperēmijae, hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Balsenes tūskae, aizdusab,c,e

kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caurejab,e, sāpes vēderāb,e, vēdera

uzpūšanās, slikta dūšab, e

 

 

Nātrene, izsitumic,e (ieskaitot papulārus

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

un niezošus izsitumus), niezee,

 

 

ekzēmae

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

Bieži

Menorāģija

krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Drebuļi, diskomforts krūtīsc,e, tūska,

vājums, sabiezējums infūzijas vietā,

ievadīšanas vietā

 

drudzis

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta ķermeņa temperatūrab,c

Traumas, saindēšanās un ar

Bieži

Ar infūziju saistīta reakcijac

manipulācijām saistītas komplikācijas

 

 

a Bieži = ziņots 1 pacientam pēc KANUMA saņemšanas

Ziņots ≥ 2 pacientiem pēc KANUMA saņemšanas

b Ziņots vienādi bieži pacientiem pēc KANUMA vai placebo saņemšanas, vai ziņots biežāk pacientiem pēc placebo saņemšanas LAL-CL02 dubultaklajā periodā

c Ziņots kā daļa no blakusparādības vienam pacientam pēc KANUMA saņemšanas LAL-CL02 pētījumā

d Vecums pirmās devas saņemšanas laikā: 4 līdz 58 gadi

e

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Paaugstināta jutība

Trim no 106 (3%) pacientiem, kuri saņēma KANUMA klīniskajos pētījumos, ieskaitot 1 no 14 (7%) zīdaiņiem un 2 no 92 (2%) bērniem un pieaugušajiem novēroja anafilaksei raksturīgās pazīmes un simptomus. Anafilakse infūzijas laikā tika novērota pat 1 gadu pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Klīniskajos pētījumos 21 no 106 (20%) ar KANUMA ārstētajiem pacientiem, ieskaitot 9 no 14 (64%) zīdaiņiem un 12 no 92 (13%) bērniem un pieaugušajiem, novēroja pazīmes un simptomus, kas atbilst vai varētu būt saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Šīs pazīmes un simptomi, kas ziņoti diviem vai vairāk pacientiem, ietvēra sāpes vēderā, uzbudinājumu, drebuļus, caureju, ekzēmu, hipertensiju, aizkaitināmību, balsenes tūsku, sliktu dūšu, tūsku, bālumu, niezi, drudzi/ķermeņa temperatūras paaugstināšanos, izsitumus, tahikardiju, nātreni un vemšanu. Vairums reakciju notika infūzijas laikā vai 4 stundu laikā pēc tās.

Pārejoša hiperlipidēmija

Atbilstoši zāļu darbības mehānismam pēc ārstēšanas uzsākšanas novērota asimptomātiska cirkulējošā holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās. Lielākoties šī iedarbība novērota pirmajās 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļās un mazinājusies nākamajās 8 nedēļās. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Imunogenitāte

Pacientiem pēc alfa sebelipāzes lietošanas ir izveidojušās antivielas pret zālēm (AVZ). Pamatojoties uz šobrīd pieejamiem ierobežotiem datiem, AVZ attīstība biežāk novērota zīdaiņiem.

LAL-CL03 pētījumā 4 no 7 vērtējumam derīgajiem zīdaiņiem (57%) attīstījās AVZ KANUMA lietošanas laikā. Kad AVZ tika konstatētas pirmo reizi, 3 pacienti saņēma 1 mg/kg devu vienu reizi nedēļā un 1 pacients saņēma 3 mg/kg devu reizi nedēļā. Lielākajai daļai pacientu AVZ attīstījās pirmajos 2 ārstēšanas mēnešos. Pēc ilgstošas ārstēšanas 3 no 4 pacientiem AVZ titrs samazinājās līdz nenosakāmam līmenim. Diviem pacientiem tika konstatētas pozitīvas antivielas, kas inhibē in vitro enzīmu aktivitāti un enzīmu uzņemšanu šūnās. Atsevišķā pētījumā ar zīdaiņiem vienam no pieciem novērtētajiem pacientiem attīstījās antivielas, kas inhibē in vitro enzīmu aktivitāti un enzīmu uzņemšanu šūnās.

LAL-CL02 pētījumā 5 no 35 vērtējumam piemērotajiem bērniem un pieaugušajiem (14%), kuri lietoja KANUMA pētījuma 20 nedēļu dubultaklajā periodā, attīstījās AVZ. Visi pacienti saņēma 1 mg/kg devu reizi divās nedēļās. Pacientiem, kuriem attīstījās AVZ, tas notika pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā. Pēc ilgstošas ārstēšanas visiem pacientiem AVZ titrs samazinājās līdz nenosakāmam līmenim. Diviem pacientiem pozitīvas antivielas tika konstatētas tikai vienā laika punktā. Nevienam pacientam neattīstījās antivielas, kas inhibētu in vitro enzīmu aktivitāti un vienam pacientam attīstījās antivielas, kas inhibēja in vitro enzīmu uzņemšanu šūnās.

Saikne starp AVZ attīstību pret alfa sebelipāzi un ārstēšanas iedarbības samazināšanos vai nevēlamu blakusparādību rašanos nav noteikta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos tika pētītas līdz 5 mg/kg lielas alfa sebelipāzes devas vienu reizi nedēļā, un, lietojot lielāku devu, netika konstatētas specifiskas pazīmes vai simptomi. Rīcību nevēlamu blakusparādību gadījumā skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gremošanas trakta un metabolisma produkti, enzīmi; ATĶ kods: vēl nav piešķirts

Lizosomu skābes lipāzes (LSL) deficīts

LSL deficīts ir reta slimība ar smagām izpausmēm un lielu mirstību, ar kuru slimo cilvēki no zīdaiņa līdz pieaugušo vecumam. LSL deficīta izpausmes zīdaiņiem ir neatliekama medicīniska situācija ar strauju slimības progresēšanu pāris nedēļu laikā un parasti letālu iznākumu dzīves pirmajos 6 mēnešos. LSL deficīts ir autosomāli recesīva lizosomu uzkrāšanās slimība, kuras pamatā ir ģenētisks defekts, kas izraisa ievērojamu lizosomu skābes lipāzes (LSL) enzīma aktivitātes samazināšanos vai zudumu.

Nepietiekama LSL enzīma aktivitāte izraisa holesterilesteru un triglicerīdu uzkrāšanos lizosomās. Uzkrāšanās aknās izraisa hepatomegāliju, tauku satura pieaugumu aknās, transamināžu līmeņa pieaugumu, kas liecina par hronisku aknu bojājumu, un slimības progresēšanu līdz aknu fibrozei, cirozei un aknu slimības beigu stadijas komplikācijām. Liesā LSL deficīts izraisa splenomegāliju, anēmiju un trombocitopēniju. Lipīdu uzkrāšanās zarnu sieniņā izraisa malabsorbciju un augšanas aizturi. Bieži novēro dislipidēmiju ar paaugstinātu ZBL un triglicerīdu līmeni un zemu ABL līmeni, kas saistās ar palielinātu tauku saturu aknās un transamināžu līmeņa pieaugumu. Papildu aknu slimībai pacientiem ar LSL deficītu novēro paaugstinātu kardiovaskulāro slimību risku un pastiprinātu aterosklerozes attīstību.

Darbības mehānisms

Alfa sebelipāze ir rekombinanta cilvēku lizosomu skābes lipāze (rcLSL).

Alfa sebelipāze piesaistās šūnas virsmas receptoriem, pateicoties uz proteīna virsmas ekspresētajiem glikāniem, un vēlāk iekļūst lizosomās. Alfa sebelipāze katalizē holesterilesteru un triglicerīdu hidrolīzi lizosomās, veidojot brīvo holesterīnu, glicerīnu un brīvās taukskābes. LSL enzīma aktivitātes aizstāšana izraisa aknu tauku satura un transamināžu līmeņa samazināšanos un veicina holesterilesteru un triglicerīdu metabolismu lizosomā, samazinot zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīna, ne- augsta blīvuma lipoproteīnu (ne-ABL) holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstinot ABL holesterīna līmeni. Tā kā notiek substrāta redukcija zarnās, tiek veicināta augšana.

Klīniskie pētījumi

Zīdaiņi ar LSL deficīta izpausmēm

LAL-CL03 bija daudzcentru, atklātā tipa, vienas grupas KANUMA pētījums 9 pacientiem ar LSL deficītu, kuriem līdz 6 mēnešu vecumam konstatēta augšanas aizture un citas strauji progresējošas slimības pazīmes. Pacientiem bija arī strauji progresējoša aknu slimība un smaga hepatosplenomegālija. Pacientu vecums pētījuma sākumā bija 1-6 mēneši. Pacienti saņēma alfa sebelipāzi 0,35 mg/kg lielu devu reizi nedēļā pirmās 2 nedēļas un pēc tam 1 mg/kg vienu reizi nedēļā. Pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju, devas palielināšana līdz 3 mg/kg reizi nedēļā notika pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 20 mēnešiem, uzsākot ārstēšanu ar 1 mg/kg devu. Bija atļauta devas palielināšana līdz 5 mg/kg reizi nedēļā.

Efektivitāte tika novērtēta, salīdzinot ar KANUMA ārstēto pacientu dzīvildzi, ja viņiem izdevās izdzīvot ilgāk par 12 mēnešiem LAL-CL03 pētījumā, ar dzīvildzi neārstētu zīdaiņu vēsturiskajā kohortā, kurā novērots LSL deficīts ar līdzīgām klīniskajām izpausmēm. LAL-CL03 pētījumā 6 no 9 ar KANUMA ārstētajiem zīdaiņiem izdzīvoja ilgāk par 12 mēnešiem (67% 12 mēnešu dzīvildze,

95% TI: 30% līdz 93%). Turpinot ilgstošu ārstēšanu pēc 12 mēnešu vecuma, vēl 1 pacients nomira 15 mēnešu vecumā. Vēsturiskajā kohortā 0 no 21 pacienta izdzīvoja pēc 8 mēnešu vecuma (0% 12 mēnešu dzīvildze, 95% TI: 0% līdz 16%).

Lietojot līdz 1 mg/kg lielu KANUMA devu reizi nedēļā, novēroja alanīnaminotransferāzes (ALAT) un aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmeņa uzlabošanos un ķermeņa masas pieaugumu pirmajās ārstēšanas nedēļās. No sākotnējā stāvokļa līdz 48. nedēļai vidējais ALAT un ASAT līmeņa samazinājums bija attiecīgi -34,0 V/l un -44,5 V/l. Devas palielināšana līdz 3 mg/kg reizi nedēļā izraisīja papildu ķermeņa masas pieaugumu, limfadenopātijas un seruma albumīna līmeņa uzlabošanos. No sākotnējā stāvokļa līdz 48. nedēļai vidējā vecuma ķermeņa masas procentīle uzlabojās no 12,74% līdz 29,83% un vidējais albumīna līmenis serumā uzlabojās no 26,7 g/l līdz

38,7 g/l.

Viens zīdainis saņēma 5 mg/kg devu reizi nedēļā LAL-CL03 pētījumā; lietojot šo devu, netika ziņotas jaunas nevēlamās blakusparādības. Klīnisko datu trūkuma dēļ šo devu nav ieteicams lietot.

Bērni un pieaugušie ar LSL deficītu

LAL-CL02 bija daudzcentru, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 66 bērni un pieaugušie ar LSL deficītu. Pacienti pēc nejaušības principa tika sadalīti grupās, lai lietotu 1 mg/kg lielu KANUMA devu (n=36) vai placebo (n=30) vienu reizi divās nedēļās 20 nedēļas pētījuma dubultaklajā periodā. Pacientu vecums randomizācijas brīdī bija 4-58 gadi (71% bija < 18 gadiem).

Lai piedalītos pētījumā, pacientu ALAT līmenim bija jābūt ≥ 1,5 X augšējā normas robeža (ANR). Lielākajai daļai pacientu (58%) ZBL holesterīns pētījuma sākumā bija > 190 mg/dl, un 24% pacientu ar ZBL holesterīnu > 190 mg/dl lietoja lipīdu līmeni pazeminošas zāles. No 32 pacientiem, kuriem pētījuma sākumā tika veikta aknu biopsija, 100% bija aknu fibroze un 31% bija ciroze. Pacienti, kuriem biopsijā tika pierādīta aknu ciroze, bija vecumā no 4-21 gadam.

Tika novērtēti šādi mērķa kritēriji: ALAT līmeņa normalizēšanās, ZBL holesterīna samazināšanās, ne- ABL holesterīna samazināšanās, ASAT līmeņa normalizēšanās, triglicerīdu līmeņa samazināšanās, ABL holesterīna palielināšanās, aknu tauku satura samazināšanās, vērtējot ar multi-eho gradienta eho magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MEGE-MR), un aknu steatozes uzlabošanās, vērtējot ar morfometriju.

Alfa sebelipāzes lietotāju grupā novēroja statistiski nozīmīgu vairāku mērķa kritēriju uzlabošanos, salīdzinot ar placebo grupu pēc pētījuma 20 nedēļu dubultaklā perioda, kā parādīts 3. tabulā. Absolūtais vidējā ALAT līmeņa samazinājums bija -57,9 U/l (-53%) alfa sebelipāzes lietotāju grupā un -6,7 U/l (-6%) placebo grupā.

3. tabula. Primārie un sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji LAL-CL02 pētījumā

Mērķa kritērijs

KANUMA

Placebo

P-vērtībad

 

(n=36)

(n=30)

 

Primārais mērķa kritērijs

 

 

 

ALAT normalizēšanāsa

31%

7%

0,0271

Sekundārie mērķa kritēriji

 

 

 

 

 

 

 

ZBL holesterīns, vidējā % atšķirība no sākotnējā

-28%

-6%

< 0,0001

stāvokļa

 

 

 

Ne-ABL holesterīns, vidējā % atšķirība no sākotnējā

-28%

-7%

< 0,0001

stāvokļa

 

 

 

ASAT normalizēšanāsb

42%

3%

0,0003

Triglicerīdi, vidējā % atšķirība no sākotnējā stāvokļa

-25%

-11%

0,0375

 

 

 

 

ABL holesterīns, vidējā % atšķirība no sākotnējā

20%

-0,3%

< 0,0001

stāvokļa

 

 

 

Aknu tauku satursc, vidējā % atšķirība no sākotnējā

-32%

-4%

< 0,0001

stāvokļa

 

 

 

aPacientu īpatsvars, kas sasniedza rādītāju normalizēšanos, definētu kā 34 vai 43 V/l atkarībā no vecuma un dzimuma.

bPacientu īpatsvars, kas sasniedza rādītāju normalizēšanos, definētu kā 34–59 V/l atkarībā no vecuma un dzimuma. Vērtējums veikts pacientiem ar novirzēm sākotnējā stāvokļa vērtībās (n=36 KANUMA grupā; n=29 placebo grupā).

cVērtējums veikts pacientiem ar MEGE-MR izmeklējumu (n=32 KANUMA grupā; n=25 placebo grupā).

dP-vērtības iegūtas ar Fišera testu normalizēšanās mērķa kritērijiem un Vilkoksona rangu testu visiem pārējiem mērķa kritērijiem.

Pacientu apakšgrupai bija pieejamas pāra biopsijas no sākotnējā stāvokļa un 20. nedēļā (n=26). No pacientiem ar pieejamām pāra aknu biopsijām 63% (10/16) KANUMA lietotāju novēroja aknu

steatozes uzlabošanos (samazināšanos par vismaz ≥ 5%), vērtējot ar morfometriju, salīdzinājumā ar 40% (4/10) pacientu placebo grupā. Šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga.

Atklātais periods

Sešdesmit pieci no 66 pacientiem piedalījās pētījuma atklātajā periodā (līdz 130 nedēļām) un lietoja 1 mg/kg lielu KANUMA devu reizi divās nedēļās. Pacientiem, kuri saņēma KANUMA pētījuma dubultaklajā periodā, saglabājās pirmajās 20 ārstēšanas nedēļās novērotais ALAT līmeņa samazinājums un tika novērota turpmāka lipīdu rādītāju uzlabošanās, ieskaitot ZBL holesterīna un ABL holesterīna līmeni. Četriem (4) no 65 pacientiem atklātajā periodā devu palielināja līdz 3 mg/kg reizi divās nedēļās, pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju.

Placebo lietotājiem pētījuma dubultaklajā periodā saglabājās paaugstināts transamināžu līmenis serumā un novirzes seruma lipīdu rādītājos. Apstiprinot novērojumus par KANUMA lietošanu pētījuma dubultaklajā periodā, KANUMA lietošanas uzsākšana atklātajā periodā izraisīja strauju ALAT līmeņa un lipīdu rādītāju uzlabošanos, ieskaitot ZBL holesterīnu un ABL holesterīnu.

Atsevišķā atklātā tipa pētījumā (LAL-CL01/LAL-CL04) pieaugušiem pacientiem ar LSL deficītu ārstēšanas 104 nedēļu periodā saglabājās seruma transamināžu un lipīdu līmeņa uzlabošanās.

Pediatriskā populācija

Piecdesmit seši no 84 pacientiem (67%), kuri saņēma alfa sebelipāzi klīniskajos pētījumos (LAL- CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 un LAL-CL03), bija bērni un pusaudži (no 1 mēneša līdz 18 gadu vecumam).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt ar KANUMA saistīto pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar LSL deficītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

LSL deficīta reģistrs

Medicīnas un veselības aprūpes speciālisti tiek aicināti piedalīties un reģistrēt visus pacientus, kuriem diagnosticēts LSL deficīts, LSL deficīta reģistrā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bērni un pieaugušie

Alfa sebelipāzes farmakokinētika bērniem un pieaugušajiem tika noteikta, veicot populācijas farmakokinētisko analīzi 65 pacientiem ar LSL deficītu, kuri saņēma 1 mg/kg lielas KANUMA devas intravenozo infūziju reizi divās nedēļās LAL-CL02 pētījumā. Divdesmit četriem pacientiem bija 4–11

gadi, 23 pacientiem bija 12–17 gadi un 18 pacientiem bija ≥ 18 gadi (4. tabula). Pamatojoties uz ne- nodalījumu analīzi par pieaugušo pacientu datiem (LAL-CL01/LAL-CL-04), alfa sebelipāzes farmakokinētika izrādījās nelineāra ar kopējo iedarbību, kas ir lielāka par devai proporcionālu pieaugumu, lietojot no 1 līdz 3 mg/kg. Netika novērota uzkrāšanās, lietojot 1 mg/kg (reizi nedēļā vai reizi divās nedēļās) vai 3 mg/kg reizi nedēļā.

4. tabula. Vidējie populācijas farmakokinētiskie rādītāji

 

 

LAL-CL02 pētījums - bērni un pieaugušie

 

Farmakokinētiskais

 

 

1 mg/kg reizi divās nedēļās

 

 

4-11 gadi

 

12-17 gadi

 

≥ 18 gadi

rādītājs

 

 

n=24

 

n=23

 

n=18

 

 

 

 

0. nedēļa

22. nedēļa*

 

0. nedēļa

22. nedēļa*

 

0. nedēļa

22. nedēļa*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

941,6

 

1436,4

1453,6

 

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

 

736,4

783,6

 

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

 

1,2

1,1

 

1,4

1,3

Cl (l/h)

28,8

31,1

 

35,1

37,4

 

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

 

5,0

5,4

 

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

0,1

* Placebo lietotājiem 22. nedēļa tika uzskatīta par 0. nedēļu, t.i., pirmo aktīvās ārstēšanas nedēļu.

AUCss = laukums zem plazmas koncentrācijas laika līknes līdzsvara stāvoklī

Cmax = maksimālā koncentrācija

Tmax = laiks līdz maksimālajai koncentrācijai

Cl = klīrenss

Vc = centrālais izkliedes tilpums

T1/2 = eliminācijas pusperiods

Zīdaiņi (< 6 mēnešu vecumā)

LAL-CL03 pētījumā alfa sebelipāzes eliminācija no sistēmiskās cirkulācijas notika ar vidējo T1/2 0,1 h (intervāls: 0,1–0,2), lietojot 3 mg/kg devu reizi nedēļā (n=4). Alfa sebelipāzes iedarbības atšķirība, salīdzinot 0,35 mg/kg devu reizi nedēļā un 3 mg/kg devu, bija lielāka par proporcionāli devai novēroto, jo devas palielināšana 8,6 reizes izraisīja AUC pieaugumu 9,6 reizes un Cmax pieaugumu 10,0 reizes.

Linearitāte/nelinearitāte

Pamatojoties uz šiem datiem, alfa sebelipāzes farmakokinētika izrādījās nelineāra ar iedarbību, kas ir lielāka par devai proporcionālu pieaugumu, lietojot no 1 līdz 3 mg/kg lielu devu.

Īpašas populācijas

Veicot alfa sebelipāzes populācijas farmakokinētikas modeļa kovariātu analīzi, netika konstatēta nozīmīga vecuma, ķermeņa masas un dzimuma ietekme uz alfa sebelipāzes Cl un Vc. Alfa sebelipāzes lietošana nav pētīta pacientiem vecumā no 2 līdz 4 gadiem vai pacientiem pēc 65 gadu vecuma.

Pieejama ierobežota informācija par alfa sebelipāzes farmakokinētiku etniskajām grupām, kas nepieder eiropeīdai rasei.

Alfa sebelipāze ir olbaltumviela, tādēļ sagaidāma tās sadalīšanās peptīdu hidrolīzes ceļā. Tātad aknu darbības traucējumu gadījumā nav sagaidāma ietekme uz alfa sebelipāzes farmakokinētiku. Trūkst datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Alfa sebelipāzes elimināciju caur nierēm uzskata par maznozīmīgu klīrensa ceļu. Trūkst datu par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pieejama ierobežota informācija par zāļu antivielu ietekmi uz alfa sebelipāzes farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti žurkām un pērtiķiem, fertilitāti, embriofetālo attīstību un pre- un postnatālo attīstību žurkām un trušiem neliecina par īpašu risku cilvēkam. Hroniskas toksicitātes pētījumi jauniem makaku sugas pērtiķiem neuzrādīja toksicitāti, lietojot līdz 3 reizēm lielāku devu nekā ieteicamo devu zīdaiņiem un 10 reizes lielāku devu nekā ieteicamo devu pieaugušajiem/bērniem. Netika novērotas nevēlamas parādības žurku un trušu embriofetālās attīstības pētījumos, lietojot vismaz 10 reizes lielāku devu nekā

ieteicamo devu pieaugušajiem/bērniem, un žurku fertilitātes un pre- un postnatālās attīstības pētījumos, lietojot līdz 10 reizēm lielāku devu nekā ieteicamo devu pieaugušajiem/bērniem.

Pētījumi alfa sebelipāzes mutagēnā un kancerogēnā potenciāla novērtēšanai nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Trinātrija citrāta dihidrāts Citronskābes monohidrāts Cilvēka seruma albumīns Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni: 2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta līdz 24 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā vai līdz 12 stundām temperatūrā līdz 25 °C.

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto nekavējoties, atbildība par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas jāuzņemas lietotājam, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā vai 12 stundas temperatūrā līdz 25 °C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzidra stikla flakons (I klases) ar silikonizētu butilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar noņemamu plastmasas virsmu, kas satur 10 ml koncentrāta.

Iepakojuma lielums: 1 flakons

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katrs KANUMA flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. KANUMA jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām, ievērojot aseptikas noteikumus.

Atšķaidītais šķīdums jāievada pacientiem, izmantojot proteīnus maz saistošu infūzijas sistēmu ar sistēmā integrētu, proteīnus maz saistošu 0,2 μm filtru ar virsmas laukumu virs 4,5 cm2, lai nepieļautu filtra oklūziju.

Alfa sebelipāzes infūzijas sagatavošana

KANUMA jāsagatavo un jālieto atbilstoši tālāk minētajām darbībām. Jāevēro aseptikas noteikumi.

a.Infūzijas nolūkiem atšķaidīšanai nepieciešamo flakonu skaitu jānosaka, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu un paredzēto devu.

b.Pirms infūziju šķīduma sagatavošanas, lai samazinātu alfa sebelipāzes olbaltumvielu daļiņu veidošanās risku šķīdumā, ieteicams ļaut KANUMA flakoniem sasniegt temperatūru no 15 līdz 25 ºC. Flakonus nedrīkst atstāt ārpus ledusskapja ilgāk par 24 stundām pirms atšķaidīšanas infūzijai. Flakonus nedrīkst sasaldēt, uzsildīt un uzkarsēt mikroviļņu krāsnī un tie ir jāsargā no gaismas.

c.Flakonus nedrīkst sakratīt. Pirms atšķaidīšanas šķīdums flakonos vizuāli jānovērtē; šķīdumam jābūt dzidram vai viegli opalescējošam, bezkrāsainam vai viegli iekrāsotam (dzeltenam). Tā kā zāles satur olbaltumvielas, flakona šķīdumā iespējama nelielu flokulāciju (piem., plānu caurspīdīgu šķiedru) klātbūtne, tomēr šķīdumu drīkst lietot.

d.Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu, duļķains vai redzamas svešas daļiņas.

e.No katra flakona lēnām jāievelk līdz 10 ml šķīduma un atšķaidiet ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām. Ieteicamo kopējo infūzijas tilpumu atkarībā no pacienta ķermeņa masas skatīt 5. tabulā. Šķīdums saudzīgi jāsajauc un to nedrīkst sakratīt.

5. tabula. Ieteicamie infūzijas tilpumi (1 mg/kg deva)*

Ķermeņa masa (kg)

Kopējais infūzijas tilpums (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Infūzijas tilpums jānosaka atkarībā no paredzētās devas, un galīgajai alfa sebelipāzes koncentrācijai jābūt 0,1-1,5 mg/ml.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1033/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2015. gada 28. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas