Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kentera (Oxybutynin Nicobrand) (oxybutynin) – Zāļu apraksts - G04BD04

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKentera (Oxybutynin Nicobrand)
ATĶ kodsG04BD04
Vielaoxybutynin
RažotājsNicobrand Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kentera 3,9 mg / 24 stundas, transdermālais plāksteris

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs transdermālais plāksteris satur 36 mg oksibutinīna. Plākstera laukums ir 39 cm2, un no tā atbrīvojas 3,9 mg oksibutinīna 24 stundās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Transdermālais plāksteris. Plāksteris ir no caurspīdīgas plastmasas ar līmējošu iekšējo virsmu, aizsargāts ar virskārtu, kas pirms plākstera piestiprināšanas jānoņem.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Imperatīvās urīna nesaturēšanas un/vai palielināta urinācijas biežuma un neatliekamības pastiprināšanās simptomātiska ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nestabilu urīnpūšļa darbību.

4.2Devas un lietošanas veids

Plāksteri uzreiz pēc izņemšanas no aizsargājošas paciņas piestiprina sausai veselai ādai uz vēdera, gurna vai sēžamvietas. Katru reizi nepieciešams izvēlēties jaunu piestiprināšanas vietu, turpmāko septiņu dienu laikā izvairoties no atkārtotas plākstera piestiprināšanas iepriekšējā vietā.

Ieteicamā deva ir viena 3,9 mg transdermālā plākstera uzlikšana divas reizes nedēļā (reizi 3 līdz 4 dienās).

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šai pacientu grupai nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr Kentera jālieto piesardzīgi gados vecākiem pacientiem, kuri varētu būt jutīgāki pret centrālas darbības antiholīnerģisko līdzekļu iedarbību un kuriem varētu būt atšķirīga šo līdzekļu farmakokinētika (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kentera drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, līdz šim nav noteikti. Kentera nav ieteicams lietošanai pediatriskajā populācijā. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām.

Kentera ir kontrindicēts pacientiem ar urīna aizturi, smagām kuņģa-zarnu trakta patoloģijām, Myasthenia gravis vai šaurā leņķa glaukomu, kā arī pacientiem ar minēto patoloģiju rašanās risku.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kentera piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem. Lietojot Kentera pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešama rūpīga uzraudzība. Pirms ārstēšanas ar Kentera jāpārbauda, vai biežai urinācijai nav citu cēloņu (sirds mazspēja vai nieru slimība). Ja ir urīnceļu infekcija, jāsāk atbilstīga terapija ar antibiotikām.

Urīna aizture: antiholīnerģiskās zāles uzmanīgi jālieto pacientiem ar klīniski nozīmīgu urīnpūšļa izvada obstrukciju, jo ir urīna aiztures rašanās risks.

Kentera piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem, kuri varētu būt jutīgāki pret centrālas darbības antiholīnerģisko līdzekļu iedarbību un kuriem varētu būt atšķirības šo līdzekļu farmakokinētikā.

Kopumā 496 pacienti saņēma Kentera randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos 12 un 14 nedēļu ilgos drošuma pētījumu pagarinājumos. No šiem pacientiem 188 (38 %) pacienti bija vecumā no

65 gadiem, un tiem netika novērotas vispārējas atšķirības lietošanas drošumā vai efektivitātē, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādējādi, pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Saistībā ar oksibutinīna lietošanu ir novēroti psihiski un CNS antiholīnerģiski traucējumi, tādi kā miega traucējumi (piemēram, bezmiegs) un kognitīvi traucējumi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Jāievēro piesardzība, ja oksibutinīnu lieto vienlaicīgi ar citām antiholīnerģiskām zālēm (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja pacientam rodas šādi traucējumi, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana.

Par citiem psihiskiem traucējumiem saistībā ar antiholīnerģisko darbības mehānismu ziņots pēcreģistrācijas periodā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Oksibutinīna perorālas lietošanas gadījumā var attīstīties sekojoši traucējumi, taču Kentera klīniskajos pētījumos šādi notikumi nav novēroti:

Kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumi: antiholīnerģiskās zāles var pavājināt kuņģa-zarnu trakta motilitāti, tādēļ, ņemot vērā gremošanas trakta stāzes risku, tās piesardzīgi jālieto pacientiem ar obstruktīvām gremošanas trakta slimībām. Arī pacientiem ar tādiem traucējumiem kā čūlainais kolīts vai zarnu atonija. Antiholīnerģiskās zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar Hiatus hernia/gastroezofageālo atvilni, un/ vai pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles (piemēram, bifosfonātus), kas var izraisīt vai saasināt barības vada iekaisumu.

Antiholīnerģiskās zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar autonomo neiropātiju, kognitīviem traucējumiem vai Parkinsona slimību.

Pacienti jāinformē, ka, lietojot antiholīnerģiskos līdzekļus, piemēram, oksibutinīnu, vidē, kur ir paaugstināta gaisa temperatūra, var rasties karstuma prostrācija (drudzis un karstuma dūriens samazinātas svīšanas dēļ).

Oksibutinīns var pastiprināt hipertireozes, koronārās sirds slimības, sastrēguma sirds mazspējas, aritmijas, tahikardijas, hipertensijas un prostatas hipertrofijas simptomus.

Oksibutinīns var nomākt siekalu sekrēciju, kā rezultātā iespējams zobu kariess, parodontoze vai mutes dobuma kandidoze.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ja oksibutinīnu lieto vienlaikus ar citām antiholīnerģiskām zālēm vai citiem līdzekļiem, kas konkurē uz enzīma CYP3A4 metabolismu, var palielināties sausuma sajūtas mutē, aizcietējuma un miegainības biežums vai smagums.

Tā kā antiholīnerģiskie līdzekļi ietekmē kuņģa-zarnu trakta motilitāti, tie var izmainīt dažu vienlaikus lietotu līdzekļu uzsūkšanos. Tā kā oksibutinīnu metabolizē citohroma P450 izoenzīms CYP3A4, nevar izslēgt mijiedarbību ar preparātiem, kas inhibē šo izoenzīmu. Tas jāņem vērā, ja vienlaikus ar oksibutinīnu lieto azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus (piem., ketokonazolu) vai makrolīdu antibiotikas (piem., eritromicīnu).

Oksibutinīna antiholīnerģiskā darbība pastiprinās, ja vienlaikus lieto citus antiholīnerģiskos līdzekļus vai zāles, kurām piemīt antiholīnerģiska darbība, piemēram, amantadīnu un citus antiholīnerģiskos pretparkinsonisma līdzekļus (piem., biperidēnu, levodopu), antihistamīnus, antipsihotiskos līdzekļus (piem., fenotiazīnus, butirofenonus, klozapīnu), hinidīnu, tricikliskos antidepresantus, atropīnu un tam radniecīgus savienojumus, piemēram, atropīna tipa pretkrampju līdzekļus, un dipiridamolu.

Pacientus nepieciešams informēt, ka alkohols var pastiprināt miegainību, ko izraisa antiholīnerģiskie līdzekļi, piemēram, oksibutinīns (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Oksibutinīns var darboties kā prokinētisko preparātu antagonists.

4.6Grūtniecība un barošana ar krūti

Nav pietiekamas informācijas par oksibutinīna transdermālā plākstera lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda nelielu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kentera grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Ja oksibutinīns tiek lietots zīdīšanas laikā, neliels tā daudzums nokļūst mātes pienā. Tādēļ neiesaka lietot oksibutinīnu zīdīšanas periodā.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā Kentera var izraisīt miegainību vai redzes miglošanos, pacientiem jānorāda ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.8Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk paziņotā nevēlamā blakusparādība bija lokāla ādas reakcijas plākstera piestiprināšanas vietā, ko novēroja 23,1 % pacientu. Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām tika bieži ziņots, bija sausuma sajūta mutē (8,6 %), aizcietējums (3,9 %), caureja (3,2 %), galvassāpes (3,0 %), reibonis (2,3 %) un redzes traucējumi (2,3 %).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 3. un 4. fāzes klīnisko pētījumu laikā, ir uzskaitītas turpmāk pēc orgānu sistēmas klases un biežuma. Nevēlamo blakusparādību biežums ir izteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Iekļautas arī pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības, kas netika konstatētas klīniskajos pētījumos.

MedDRA

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

orgānu sistēmas klase

 

 

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcijas

 

Retāk

Augšējo elpceļu infekcijas, sēnīšinfekcijas

Psihiskie traucējumi

Retāk

Nemiers, apjukums, nervozitāte, ažitācija, bezmiegs

 

Reti

Panikas lēkme#, delīrijs#, halucinācijas#,

 

 

dezorientācija#

Nervu sistēmas

Bieži

Galvassāpes, miegainība

traucējumi

Reti

Atmiņas traucējumi#, amnēzija#, letarģija#,

 

 

uzmanības traucējumi#

Acu bojājumi

Bieži

Redzes miglošanās

Ausu un labirinta

Bieži

Reibonis

bojājumi

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas

Retāk

Nātrene, pietvīkums

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Retāk

Rinīts

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Sausuma sajūta mutē, aizcietējums, caureja, slikta

traucējumi

 

dūša, vēdersāpes

 

Retāk

Diskomforta sajūta vēderā, dispepsija

Skeleta-muskuļu un

Retāk

Muguras sāpes

saistaudu sistēmas

 

 

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Retāk

Urīna aizture, dizūrija

sistēmas traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Nieze plākstera piestiprināšanas vietā

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Eritēma plākstera piestiprināšanas vietā, reakcijas

 

 

plākstera piestiprināšanas vietā, izsitumi plākstera

 

 

piestiprināšanas vietā

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Ādas ievainojumi

ar manipulācijām saistītas

 

 

komplikācijas

 

 

# pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības tikai no pēcreģistrācijas ziņojumiem (nav konstatētas klīniskajos pētījumos), ar biežuma kategoriju, kāds noteikts no klīnisko pētījumu apkopotajiem drošuma datiem, un ziņojumiem saistībā ar oksibutinīna lokālu lietošanu (antiholīnerģisko līdzekļu klases efekts).

Nevēlamās blakusparādības, kas tiek saistītas ar antiholīnerģisko līdzekļu lietošanu (lietojot oksibutīnu), taču nav novērotas klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā ar Kentera, ir anoreksija, vemšana, refluksa ezofagīts, samazināta svīšana, karstuma dūriens, samazināta asaru izdalīšanās, midriāze, tahikardija, aritmija, nakts murgi, nemiers, krampji, intraokulāra hipertensija un glaukomas attīstība, paranoja, paaugstināta jutība pret gaismu, erektīlā disfunkcija.

Pediatriskā populācija

Pēcreģistrācijas laikā šajā vecuma grupā ir ziņots par halucinācijām (saistībā ar nemiera izpausmēm) un miega traucējumiem saistībā ar oksibutinīna lietošanu. Bērni var būt jutīgāki pret zāļu radīto iedarbību, jo īpaši, attiecībā uz CNS un psihiskām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Plazmas oksibutinīna koncentrācija samazinās 1-2 stundu laikā pēc transdermālā plākstera(-u) noņemšanas. Pacienti jānovēro, līdz simptomi izzūd. Oksibutinīna pārdozēšana ir bijusi saistīta ar antiholīnerģisku iedarbību, tostarp CNS uzbudinājumu, pietvīkumu, drudzi, dehidratāciju, sirds aritmiju, vemšanu un urīna aizturi. Ir ziņots par 100 mg oksibutinīna hlorīda perorālu lietošanu kopā ar alkoholu, ko veicis 13 gadus vecs zēns, kam novēroja atmiņas zudumu, un 34 gadus veca sieviete — viņai attīstījās stupors, kam sekoja dezorientācija un nemiers atmostoties, paplašinātas acu zīlītes, sausa āda, sirds aritmija un urīna aizture. Abi pacienti pilnībā atveseļojās, saņemot simptomātisku ārstēšanu.

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, lietojot Kentera.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski spazmolītiski līdzekļi, ATĶ kods: G04B D04.

Darbības mehānisms: oksibutinīns darbojas kā konkurējošs acetilholīna antagonists, saistoties ar postgangliju muskarīna receptoriem, kā rezultātā rodas urīnpūšļa gludās muskulatūras atslābums.

Farmakodinamiskā ietekme:

Cistometrijas pētījumos ir pierādīts, ka oksibutinīns pacientiem ar hiperaktīvu urīnpūsli, kura gadījumā raksturīga m. detrusor nestabilitāte vai hiperrefleksija, palielina maksimālo urīnpūšļa tilpumu un tilpumu līdz pirmajai sfinkteru kontrakcijai. Tādējādi oksibutinīns mazina urinācijas neatliekamību un urīna nesaturēšanas epizožu un patvaļīgas urinācijas biežumu.

Oksibutinīns ir racēmisks (50:50) R- un S- izomēru maisījums. Antimuskarīna aktivitāte piemīt galvenokārt R- izomēriem. Oksibutinīna R- izomēriem piemīt izteiktāka selektivitāte pret M1 un M3 apakštipa muskarīna receptoriem (kas galvenokārt atrodas urīnpūšļa sfinkterā un pieauss dziedzerī), salīdzinot ar M2 apakštipa muskarīna receptoriem (kas galvenokārt atrodas sirds audos). Aktīvā metabolīta N-dezetiloksibutinīna farmakoloģiskā iedarbība uz cilvēka m. detrusor ir identiska tai, kāda novērota oksibutinīna pētījumos in vitro, taču tam ir lielāka afinitāte pret pieauss dziedzera audiem nekā oksibutinīnam. Oksibutinīna brīvā pamatforma ir farmakoloģiski ekvivalenta oksibutinīna hidrohlorīdam.

Klīniskā efektivitāte

Trijos kontrolētos pētījumos Kentera salīdzināšanai ar placebo, perorālo oksibutinīnu un/vai ilgas darbības tolterodīna kapsulām tika iesaistīti 957 pacienti ar imperatīvu urīna nesaturēšanu. Tika novērtētas iknedēļas urīna nesaturēšanas epizožu, urinēšanas biežuma samazināšanās un atlieku urīna līmenis. Kentera terapijas rezultātā, salīdzinot ar placebo, hiperaktīva urīnpūšļa simptomu izpausmes samazinājās.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Kentera saturošā oksibutinīna koncentrācija ir pietiekama, lai nodrošinātu pastāvīgu transportu, ievadot preparātu reizi 3-4 dienās. Oksibutinīna transports notiek caur veselu ādu, un sistēmiskajā cirkulācijā tas

nonāk pasīvās difūzijas ceļā caur ādas raga slāni. Pēc Kentera lietošanas oksibutinīna koncentrācija plazmā turpina pieaugt aptuveni 24-48 stundas, sasniedzot vidējo maksimālo preparāta koncentrāciju 3-4 ng/ml. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc otrās plākstera piestiprināšanas reizes, un preparāta līmenis saglabājas stabils līdz 96 stundām. Oksibutinīna un aktīvā metabolīta N-dezetiloksibutīna

zemlīknes laukuma (AUC) un Cmax atšķirības atkarībā no Kentera transdermālas lietošanas vietas - vēdera, sēžamvietas vai gurna — nav klīniski nozīmīgas.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās sistēmiskajā cirkulācijā oksibutinīnam ir raksturīga apjomīga izkliede organisma audos. Tiek lēsts, ka pēc 5 mg oksibutinīna hidrohlorīda intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums ir 193 l.

Biotransformācija

Perorāli lietotu oksibutinīnu galvenokārt metabolizē citohroma P450 enzīmu sistēmas, jo īpaši CYP3A4, kas lielākoties atrodas aknās un zarnu sieniņās. Pie metabolītiem pieder fenilcikloheksilglikolskābe, kas ir farmakoloģiski neaktīva, un farmakoloģiski aktīvais N-dezetiloksibutinīns. Oksibutinīna transdermālas ievadīšanas gadījumā tiek apiets pirmā loka metabolisms kuņģa-zarnu traktā un aknās, kā rezultātā samazinās N-dezetilmetabolīta veidošanās.

Izdalīšanās

Kā aprakstīts iepriekš, oksibutinīns intensīvi tiek metabolizēts aknās, un nemainītā veidā ar urīnu izdalās mazāk nekā 0,1 % no lietotās devas. Tāpat mazāk nekā 0,1 % no lietotās devas izdalās metabolīta N-dezetiloksibutinīna veidā.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par akūtu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un lokālu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Subkutāni ievadot oksibutinīnu devā 0,4 mg/kg dienā, orgānu anomāliju attīstības biežums ievērojami pieaug, taču to novēro vienīgi tad, ja bijusi toksicitāte mātes organismā. Preparāta deva, ko atbrīvo Kentera, ir apmēram 0,08 mg/kg/dienā. Tomēr, tā kā nav izprasta saistība starp toksicitāti mātes organismā un augļa attīstību, šīs parādības nozīmīgumu attiecībā uz drošību cilvēkam nevar noteikt. Ar žurkām veiktā auglības pētījumā, kurā zāles ievadīja subkutāni, ietekme uz tēviņiem netika konstatēta, mātīšu auglība tika ietekmēta, un tika noteikts, ka NOAEL (no observed adverse effect level- deva, ar kādu nenovēro nelabvēlīgu ietekmi) ir 5 mg/kg.

Vides riska novērtējums

Aktīvā viela oksibutinīns ir noturīga apkārtējā vidē.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Pamata plēve

Caurspīdīgs poliēstera/etilēna-vinila acetāts (PET/EVA)

Vidējā kārta Triacetīns

Akrila kopolimēra adhezīvais šķīdums, kas satur 2-etilheksilakrilāta N-vinilpirolidonu un heksametilēnglikola dimetilakrilātpolimēra domēnus

Noplēšamā daļa

Silikonizēts poliēsteris

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatdzesēt vai nesasaldēt.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Transdermālie plāksteri tiek individuāli iepakoti ZBPE/papīra lamināta paciņās un safasēti kastēs ar pacienta kalendāru, pa 2, 8 vai 24 plāksteriem katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Plāksteris jāpiestiprina tūlīt pēc izņemšanas no aizsargājošās paciņas. Pēc plākstera izlietošanas tas vēl satur noteiktu aktīvās sastāvdaļas daudzumu. Atlikusī aktīvā sastāvdaļa var radīt kaitīgu ietekmi, nonākot ūdens vidē. Tādēļ pēc noņemšanas izlietotais plāksteris jāpārloka uz pusēm ar lipīgo pusi uz iekšu, lai preparāta kārta nekontaktētu ar ārējo vidi, jāievieto oriģinālajā paciņā un jāizmet vietā, kur nevar piekļūt bērni. Visi izlietotie vai neizlietotie plāksteri ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jāatgriež aptiekā. Izlietotos plāksterus nedrīkst mest tualetē un šķidrajās atkritumu iznīcināšanas sistēmās.

Visas darbības, kā rezultātā var rasties pārmērīga svīšana, samirkšana vai atrašanās pārāk augstā temperatūrā, var ietekmēt plākstera pielipšanas spēju. Nepieciešams izvairīties no tiešas saules iedarbības uz plāksteri.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Ziemeļīrija

BT51 3RP

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/03/270/001

8 transdermālie plāksteri

EU/1/03/270/002

24 transdermālie plāksteri

EU/1/03/270/003

2 transdermālie plāksteri

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 15/06/2004

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 15/06/2009

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kentera 90,7 mg/g gels paciņā

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra paciņa, kurā ir 1 grams gela, satur 90,7 mg oksibutinīna (oxybutynin) (100 mg oksibutinīna hidrohlorīda veidā), kas nodrošina nominālo saņemto devu aptuveni 4 mg dienā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Gels paciņā.

Ātri žūstošs, dzidrs, viendabīgs hidroalkoholisks gels bez smaržas un krāsas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Imperatīvās urīna nesaturēšanas un/vai palielināta urinācijas biežuma un neatliekamības pastiprināšanās simptomātiska ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nestabilu urīnpūšļa darbību.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir vienas paciņas uzlikšana vienu reizi dienā, kas atbilst aptuveni 4 mg devas saņemšanai.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šai pacientu grupai nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr Kentera jālieto piesardzīgi gados vecākiem pacientiem, kuri varētu būt jutīgāki pret centrālas darbības antiholīnerģisko līdzekļu iedarbību un kuriem varētu būt atšķirīga šo līdzekļu farmakokinētika (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nav pieredzes, lietojot Kentera pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Nav pieredzes, lietojot Kentera pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Kentera drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, līdz šim nav noteikti. Kentera nav ieteicams lietošanai pediatriskajā populācijā. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Kentera jālieto uz sausas, veselas vēdera, augšdelmu vai pleca, vai gurnu ādas. Lietošanas vietas jāmaina. Nav pieļaujama lietošana vienā un tajā pašā vietā vairākas dienas pēc kārtas.

Vienu stundu pēc lietošanas jāizvairās no vannošanās, peldēšanās, mazgāšanās dušā, sporta nodarbībām vai lietošanas vietas iegremdēšanas ūdenī (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc gela nožūšanas lietošanas vietu ieteicams nosegt ar apģērbu.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām.

Kentera ir kontrindicēts pacientiem ar urīna aizturi, smagām kuņģa-zarnu trakta patoloģijām, Myasthenia gravis vai šaurā leņķa glaukomu, kā arī pacientiem ar minēto patoloģiju rašanās risku.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā raga slānis transdermālas ievadīšanas gadījumā ir ievadīšanas ātrumu ierobežojošais faktors, jebkāds tā bojājums var atsegt epidermas slāni un, iespējams, pastiprināt penetrāciju un veicināt zāļu nonākšanu asinsritē. Tādēļ Kentera nedrīkst lietot uz nesen skūtas vai bojātas ādas virsmas.

Vienu stundu pēc lietošanas jāizvairās no vannošanās, peldēšanās, mazgāšanās dušā, sporta nodarbībām vai lietošanas vietas iegremdēšanas ūdenī.

Pēc Kentera nožūšanas lietošanas vietu ieteicams nosegt ar apģērbu.

Drudža, ārēju karstuma avotu, sauļošanās un pirts procedūru ietekme uz Kentera uzsūkšanās parametriem nav pētīta.

Metabolisma traucējumi

Kentera piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem. Lietojot Kentera pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešama rūpīga uzraudzība, jo oksibutinīns tiek pakļauts izteiktam metabolismam aknās. Pirms ārstēšanas ar Kentera jāpārbauda, vai biežai urinācijai nav citu cēloņu (sirds mazspēja vai nieru slimība). Ja ir urīnceļu infekcija, jāsāk atbilstīga terapija ar antibiotikām.

Urīna aizture

Urīna aizture: antiholīnerģiskās zāles uzmanīgi jālieto pacientiem ar klīniski nozīmīgu urīnpūšļa izvada obstrukciju, jo ir urīna aiztures rašanās risks.

Oksibutinīna perorālas lietošanas gadījumā var attīstīties sekojoši traucējumi, taču Kentera klīniskajos pētījumos šādi notikumi nav novēroti.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Antiholīnerģiskās zāles var pavājināt kuņģa-zarnu trakta motilitāti, tādēļ, ņemot vērā gremošanas trakta stāzes risku, tās piesardzīgi jālieto pacientiem ar obstruktīvām gremošanas trakta slimībām, kā arī pacientiem ar tādiem traucējumiem kā čūlainais kolīts vai zarnu atonija. Antiholīnerģiskās zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar Hiatus hernia/gastroezofageālo atvilni, un/ vai pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles (piemēram, bifosfonātus), kas var izraisīt vai saasināt barības vada iekaisumu.

Kentera piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem, kuri varētu būt jutīgāki pret centrālas darbības antiholīnerģisko līdzekļu iedarbību un kuriem varētu būt atšķirības šo līdzekļu farmakokinētikā.

Kopumā 496 pacienti saņēma Kentera randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos 12 un 14 nedēļu ilgos drošuma pētījumu pagarinājumos. No šiem pacientiem 188 (38 %) pacienti bija vecumā no

65 gadiem, un tiem netika novērotas vispārējas atšķirības lietošanas drošumā vai efektivitātē, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādējādi, pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Saistībā ar oksibutinīna lietošanu ir novēroti psihiski un CNS antiholīnerģiski traucējumi, tādi kā miega traucējumi (piemēram, bezmiegs) un kognitīvi traucējumi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Jāievēro piesardzība, ja oksibutinīnu lieto vienlaicīgi ar citām antiholīnerģiskām zālēm (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja pacientam rodas šādi traucējumi, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana.

Par citiem psihiskiem traucējumiem saistībā ar antiholīnerģisko darbības mehānismu ziņots pēcreģistrācijas periodā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Antiholīnerģiskās zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar autonomo neiropātiju, kognitīviem traucējumiem vai Parkinsona slimību.

Pacienti jāinformē, ka, lietojot antiholīnerģiskos līdzekļus, piemēram, oksibutinīnu, vidē, kur ir paaugstināta gaisa temperatūra, var rasties karstuma prostrācija (drudzis un karstuma dūriens samazinātas svīšanas dēļ).

Oksibutinīns var pastiprināt hipertireozes, koronārās sirds slimības, sastrēguma sirds mazspējas, aritmijas, tahikardijas, hipertensijas un prostatas hipertrofijas simptomus.

Oksibutinīns var nomākt siekalu sekrēciju, kā rezultātā iespējams zobu kariess, parodontoze vai mutes dobuma kandidoze.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ja oksibutinīnu lieto vienlaikus ar citām antiholīnerģiskām zālēm vai citām aktīvajām vielām, kas konkurē uz enzīma CYP3A4 metabolismu, var palielināties sausuma sajūtas mutē, aizcietējuma un miegainības biežums vai smagums. Tā kā oksibutinīnu metabolizē citohroma P450 izoenzīms CYP3A4, nevar izslēgt mijiedarbību ar preparātiem, kas inhibē šo izoenzīmu, vai ar zināmiem CYP3A4 inducētājiem. Tas jāņem vērā, ja vienlaikus ar oksibutinīnu lieto azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus (piem., ketokonazolu) vai makrolīdu antibiotikas (piem., eritromicīnu). Oksibutinīna metabolismu var ietekmēt arī greipfrūtu sulas lietošana uzturā.

Tā kā antiholīnerģiskie līdzekļi ietekmē kuņģa-zarnu trakta motilitāti, tie var izmainīt dažu vienlaikus lietotu zāļu uzsūkšanos.

Oksibutinīna antiholīnerģiskā darbība pastiprinās, ja vienlaikus lieto citus antiholīnerģiskos līdzekļus vai zāles, kurām piemīt antiholīnerģiska darbība, piemēram, amantadīnu un citus antiholīnerģiskos

pretparkinsonisma līdzekļus (piem., biperidēnu, levodopu), antihistamīnus, antipsihotiskos līdzekļus (piem., fenotiazīnus, butirofenonus, klozapīnu), hinidīnu, tricikliskos antidepresantus, atropīnu un tam radniecīgus savienojumus, piemēram, atropīna tipa pretkrampju līdzekļus, un dipiridamolu.

Oksibutinīns var izraisīt miegainību vai redzes miglošanos. Miegainību var pastiprināt alkohola lietošana. Tā kā Kentera var izraisīt miegainību vai redzes miglošanos, pacientiem jānorāda ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Oksibutinīns var darboties kā prokinētisku līdzekļu, piemēram, cisaprīda un metoklopramīda, antagonists, un no tā lietošanas jāizvairās gadījumos, kad ir pavājināta kuņģa-zarnu trakta motilitāte.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietēm pirms terapijas sākšanas jāpārbauda, vai nav iestājusies grūtniecība, un terapijas laikā viņām jālieto kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Nav pietiekamas informācijas par oksibutinīna lokāli lietojamā gela lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda nelielu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kentera grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Zīdīšanas periods

Pieejamā informācija liecina, ka oksibutinīns izdalās pienā žurku mātītēm, taču nav zināms, vai oksibutinīns izdalās mātes pienā cilvēkiem. Oksibutinīnu neiesaka lietot zīdīšanas periodā.

Fertilitāte

Dati par oksibutinīna iespējamo ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Fertilitātes pētījumi ar žurkām ļauj domāt, ka, lietojot Kentera atbilstoši norādījumiem, ir seškārtēja drošības rezerve gan sieviešu, gan vīriešu dzimuma pieaugušajiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Saskarē ar sievietēm zīdīšanas periodā vai grūtniecēm, vai zīdaiņiem Kentera terapiju saņemošajiem pacientiem zāļu lietošanas vietas jānosedz ar apģērbu.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kentera maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā Kentera var izraisīt miegainību vai redzes miglošanos, pacientiem jānorāda ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Kentera drošība pacientiem ar imperatīvu urīna nesaturēšanu tika novērtēta nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā paralēlu grupu 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās 789 pacienti (389 pacienti saņēma Kentera, un 400 pacienti saņēma placebo).

Visbiežāk paziņotā nevēlamā blakusparādība bija sausuma sajūta mutē (Kentera: 6,9 %, placebo: 2,8 %). Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots, bija nieze lietošanas vietā (Kentera: 2,1 %, placebo: 0,8 %), dermatīts lietošanas vietā (Kentera: 1,8 %, placebo 0,3 %), reibonis (Kentera: 1,5 %, placebo: 0,5 %), galvassāpes (Kentera: 1,5 %, placebo: 2,8 %), aizcietējums (Kentera: 1,3 %, placebo: 1,0 %) un nieze (Kentera: 1,3 %, placebo: 1,3 %).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 3. un 4. fāzes klīnisko pētījumu laikā, ir uzskaitītas turpmāk pēc orgānu sistēmas klases un biežuma. Nevēlamo blakusparādību biežums ir izteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Iekļautas arī pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības, kas netika konstatētas klīniskajos pētījumos.

MedDRA

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

orgānu sistēmas klase

 

 

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Urīnceļu infekcijas

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Retāk

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Retāk

Nemiers, apjukums, nervozitāte, ažitācija, bezmiegs

 

Reti

Panikas lēkme#, delīrijs#, halucinācijas#,

 

 

dezorientācija#

Nervu sistēmas

Bieži

Galvassāpes, reibonis

traucējumi

Retāk

Miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas,

 

 

neapmierinoša miega kvalitāte, trīce

 

 

 

 

Reti

Atmiņas traucējumi#, amnēzija#, letarģija#,

 

 

uzmanības traucējumi#

Acu bojājumi

Retāk

Acu sausums

Ausu un labirinta

Retāk

Vertigo

bojājumi

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzaritmija, priekškambaru

 

 

plandīšanās, sinusa aritmija

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Retāk

Pietvīkums

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Retāk

Klepus, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Sausuma sajūta mutē, aizcietējums

traucējumi

Retāk

Caureja, slikta dūša, dispepsija, vemšana,

 

 

hemoroīdi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Bieži

Nieze

bojājumi

Retāk

Izsitumi, sausa āda, niezoši izsitumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Retāk

Dizūrija, hematūrija, sāpes nierēs, urīna aizture

sistēmas traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nieze lietošanas vietā, dermatīts lietošanas vietā

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Retāk

Nespēks, perifēra tūska, papulas lietošanas vietā,

 

 

anestēzija lietošanas vietā, eritēma lietošanas vietā,

 

 

kairinājums lietošanas vietā, sāpes lietošanas vietā,

 

 

pustulas lietošanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Retāk

Novirzes elektrokardiogrammā, izmaiņas

 

 

elektrokardiogrammā, paaugstināts hlorīdu līmenis

 

 

asinīs

 

 

 

# pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības tikai no pēcreģistrācijas ziņojumiem (nav konstatētas klīniskajos pētījumos), ar biežuma kategoriju, kāds noteikts no klīnisko pētījumu apkopotajiem drošuma datiem, un ziņojumiem saistībā ar oksibutinīna lokālu lietošanu (antiholīnerģisko līdzekļu klases efekts).

Nevēlamās blakusparādības, kas tiek saistītas ar antiholīnerģisko līdzekļu lietošanu (lietojot oksibutīnu), vai novērotas pēc oksibutinīna lietošanas, taču nav novērotas klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā ar Kentera, ir anoreksija, vemšana, refluksa ezofagīts, samazināta svīšana, karstuma dūriens,

samazināta asaru izdalīšanās, midriāze, tahikardija, aritmija, nakts murgi, nemiers, krampji, intraokulāra hipertensija un glaukomas attīstība, paranoja, paaugstināta jutība pret gaismu, erektīlā disfunkcija.

Pediatriskā populācija

Pēcreģistrācijas laikā šajā vecuma grupā ir ziņots par halucinācijām (saistībā ar nemiera izpausmēm) un miega traucējumiem saistībā ar oksibutinīna lietošanu. Bērni var būt jutīgāki pret zāļu radīto iedarbību, jo īpaši, attiecībā uz CNS un psihiskām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Oksibutinīna pārdozēšana ir bijusi saistīta ar antiholīnerģisku iedarbību, tostarp CNS uzbudinājumu, pietvīkumu, drudzi, dehidratāciju, sirds aritmiju, vemšanu un urīna aizturi. Oksibutinīna koncentrācija plazmā sāk pazemināties 24 stundas pēc Kentera lietošanas. Ir ziņots par 100 mg oksibutinīna perorālu lietošanu kopā ar alkoholu, ko veicis 13 gadus vecs zēns, kam novēroja atmiņas zudumu, un 34 gadus veca sieviete — viņai attīstījās stupors, kam sekoja dezorientācija un nemiers atmostoties, paplašinātas acu zīlītes, sausa āda, sirds aritmija un urīna aizture. Abi pacienti pilnībā atveseļojās, saņemot simptomātisku ārstēšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Uroloģiski spazmolītiski līdzekļi, ATĶ kods: G04B D04.

Darbības mehānisms

Oksibutinīns darbojas kā konkurējošs acetilholīna antagonists, saistoties ar postgangliju muskarīna receptoriem, kā rezultātā rodas urīnpūšļa gludās muskulatūras atslābums.

Farmakodinamiskā ietekme

Cistometrijas pētījumos ir pierādīts, ka oksibutinīns pacientiem ar hiperaktīvu urīnpūsli, kura gadījumā raksturīga m. detrusor nestabilitāte vai hiperrefleksija, palielina maksimālo urīnpūšļa tilpumu un tilpumu līdz pirmajai sfinkteru kontrakcijai. Tādējādi oksibutinīns mazina urinācijas neatliekamību un urīna nesaturēšanas epizožu un patvaļīgas urinācijas biežumu.

Oksibutinīns ir racēmisks (50:50) R- un S-izomēru maisījums. Antimuskarīna aktivitāte piemīt galvenokārt R-izomēriem. Oksibutinīna R-izomēriem piemīt izteiktāka selektivitāte pret M1 un M3 apakštipa muskarīna receptoriem (kas galvenokārt atrodas urīnpūšļa sfinkterā un pieauss dziedzerī), salīdzinot ar M2 apakštipa muskarīna receptoriem (kas galvenokārt atrodas sirds audos). Aktīvā metabolīta N-dezetiloksibutinīna farmakoloģiskā iedarbība uz cilvēka m. detrusor ir identiska tai, kāda novērota oksibutinīna pētījumos in vitro, taču tam ir lielāka afinitāte pret pieauss dziedzera audiem nekā oksibutinīnam. Oksibutinīna brīvā pamatforma ir farmakoloģiski ekvivalenta oksibutinīna hidrohlorīdam.

Klīniskā efektivitāte

Kentera efektivitāte un drošība pacientiem ar imperatīvu urīna nesaturēšanu tika novērtēta vienā 3. fāzes pētījumā.

Šis 3. fāzes pētījums bija nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts paralēlu grupu pētījums, kurā piedalījās 789 pacienti. Dubultmaskētā ārstēšana 12 nedēļu garumā ietvēra Kentera vai līdzīga placebo gela lietošanu katru dienu. Tādu pacientu apakšgrupai, kuri bija pabeiguši dalību dubultmaskētajā posmā, bija pieejama atklāta ārstēšana 14 nedēļu garumā. Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (86,3 %) un bija sievietes (89,2 %); vidējais vecums bija 59,4 gadi (amplitūda: 18 līdz 88 gadi). Aptuveni 75 % pacientu iepriekš nebija saņēmuši farmakoterapiju urīna nesaturēšanas ārstēšanai.

Ar Kentera ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo no pētījuma sākuma līdz galarezultāta sasniegšanai bija vērojams statistiski ļoti nozīmīgs urīna nesaturēšanas epizožu skaita samazinājums dienā (primārais efektivitātes galarezultāts) (p<0,0001), kā arī statistiski nozīmīgs sekundāro galarezultātu uzlabojums: vidējā urinēšanas biežuma dienā samazinājums (p=0,0017) un vidējā urīna tilpuma pieaugums vienā urinēšanas reizē (p=0,0018). Lietojot Kentera, pētījuma laikā novēroja arī būtisku dzīves kvalitātes vērtējuma uzlabojumu.

Tālāk esošajā tabulā ir apkopotas izmaiņas urīna nesaturēšanas epizožu skaitā dienā (primārais galarezultāts), urinēšanas biežumā un urīna tilpumā vienā urinēšanas reizē salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, izsakot vidējo vērtību un mediānu un salīdzinot placebo un aktīvās ārstēšanas grupu.

Urīna nesaturēšanas epizožu, urinēšanas biežuma un urīna tilpuma vienā urinēšanas reizē izmaiņas no pētījuma sākuma, izsakot vidējo vērtību un mediānu,

12. nedēļā (LOCF)

 

Kentera

Placebo

 

 

(N=389)

(N=400)

Parametrs

idējā vērtība (S

Mediāna

idējā vērtība (SN

Mediāna

 

 

 

 

Urīna nesaturēšanas epizožu skaits

 

 

 

 

dienā

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Izmaiņas no pētījuma sākuma

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

P vērtība pret placebo

<0,0001

--

 

Urinēšanas biežums dienā

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Izmaiņas no pētījuma sākuma

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

P vērtība pret placebo

0,0017

 

--

 

Urīna tilpums vienā urinēšanas reiz

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Izmaiņas no pētījuma sākuma

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

P vērtība pret placebo

0,0018

 

--

 

Niktūrijas epizodes dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Izmaiņas no pētījuma sākuma

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

P vērtība pret placebo

0,1372

 

--

 

 

 

 

 

Dubultmaskētās ārstēšanas laikā, lietojot Kentera, tika novērota būtiska pozitīva ietekme uz dzīves kvalitāti, pamatojoties uz urīna nesaturēšanas ietekmes anketu (Incontinence Impact Questionnaire, IIQ). Šādi rezultāti bija vērojami pēc pirmā ārstēšanas mēneša, un tie saglabājās visā dubultmaskētās ārstēšanas periodā, kā parādīts tālāk esošajā tabulā.

Vidējās kopējā IIQ rādītāja un apakšskalu rādītāju izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai (LOCF)

 

 

 

P vērtība

 

Kentera

Placebo

(Kentera pret

Rādītājs

(N=389)

(N=400)

placebo)

 

 

 

 

Kopējais rādītājs

-72,1 (80,01)

-49,5 (76,59)

0,0005

Ceļošanas apakšskala

-20,9 (25,55)

-15,1 (24,82)

0,0068

Fizisko aktivitāšu apakšskala

-18,0 (23,23)

-13,0 (21,68)

0,0078

Sociālo attiecību apakšskala

-15,2 (20,07)

-9,7 (19,27)

0,0019

Emocionālās veselības

-18,1 (21,96)

-11,8 (20,64)

0,0002

apakšskala

Būtiska pozitīva ietekme tika konstatēta arī visu IIQ apakšskalu sfērās un sešās no desmit dzīves kvalitātes sfērām, tostarp urīna nesaturēšanas ietekmes sfērā, kas iekļautas Kinga veselības anketā (King’s Health Questionnaire, KHQ), kā parādīts tālāk esošajā tabulā.

Vidējās KHQ sfēru rādītāju izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai (LOCF)

Sfēra

 

 

P vērtība

Kentera

Placebo

(Kentera pret

 

(N=389)

(N=400)

placebo)

Vispārējās domas par veselību

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

0,6528

Urīna nesaturēšanas ietekme

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Simptomu smagums

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Lomu ierobežojumi

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Fiziskie ierobežojumi

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Sociālie ierobežojumi

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Personiskās attiecības

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Emocijas

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

Miegs un enerģija

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Pasākumu (cīnīšanās)

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

 

smagums

 

 

0,0058

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Kentera ir piemērots lietošanai katru dienu un spēj uzturēt terapeitisku oksibutinīna līmeni asinīs. Oksibutinīna transports notiek caur veselu ādu, un sistēmiskajā cirkulācijā tas nonāk pasīvās difūzijas ceļā caur ādas raga slāni. Pēc Kentera lietošanas oksibutinīna koncentrācija plazmā turpina pieaugt aptuveni

7 dienas, sasniedzot vidējo maksimālo koncentrāciju 4–5 ng/ml. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc septiņām lietošanas dienām. Oksibutinīna un aktīvā metabolīta N-dezetiloksibutīna zemlīknes laukuma (AUC) un Cmax atšķirības atkarībā no Kentera transdermālas lietošanas vietas — uz vēdera, augšdelma/pleciem vai gurna — nav klīniski nozīmīgas.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās sistēmiskajā cirkulācijā oksibutinīnam ir raksturīga apjomīga izkliede organisma audos. Tiek lēsts, ka pēc 5 mg oksibutinīna hidrohlorīda intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums ir 193 l.

Biotransformācija

Perorāli lietotu oksibutinīnu galvenokārt metabolizē citohroma P450 enzīmu sistēmas, jo īpaši CYP3A4, kas lielākoties atrodas aknās un zarnu sieniņās. CYP3A un CYP3A4 ekspresija ģenētiskā polimorfisma dēļ var atšķirties pat 40 reižu. Pie metabolītiem pieder fenilcikloheksilglikolskābe, kas ir farmakoloģiski neaktīva, un farmakoloģiski aktīvais N-dezetiloksibutinīns. Oksibutinīna transdermālas ievadīšanas gadījumā tiek apiets pirmā loka metabolisms kuņģa-zarnu traktā un aknās, kā rezultātā samazinās N-dezetilmetabolīta veidošanās.

Izdalīšanās

Kā aprakstīts iepriekš, oksibutinīns intensīvi tiek metabolizēts aknās, un nemainītā veidā ar urīnu izdalās mazāk nekā 0,1 % no lietotās devas. Tāpat mazāk nekā 0,1 % no lietotās devas izdalās metabolīta N- dezetiloksibutinīna veidā.

Pārnešana no viena cilvēka uz citu

Oksibutinīna dermālas pārnešanas iespēja no ārstēta cilvēka neārstētam tika novērtēta vienreizējas devas pētījumā, kurā Kentera devu saņēmuši cilvēki 15 minūtes bija intensīvā saskarē ar partneri, kurš nebija saņēmis zāļu devu; lietošanas vieta vai nu bija nosegta ar apģērbu (N=14 pāri), vai nebija (N=12 pāri). Partneriem, kuri nebija saņēmuši zāles un nebija aizsargāti ar apģērbu, bija nosakāma oksibutinīna koncentrācija plazmā (vidējā Cmax = 0,94 ng/ml). Diviem no 14 zāles nesaņēmušajiem indivīdiem, kuri piedalījās eksperimentā ar apģērba saskari ar ādu, bija nosakāma oksibutinīna koncentrācija plazmā (Cmax <0,1 ng/ml) 48 stundu laikā pēc saskares ar zāles saņēmušajiem indivīdiem; atlikušajiem

12 indivīdiem, kuri zāles nebija saņēmuši, oksibutinīnu noteikt nebija iespējams.

Ietekme, kādu rada mazgāšanās dušā

Ietekme, kādu uz oksibutinīna uzsūkšanos atstāj mazgāšanās dušā, tika novērtēta nejaušinātā līdzsvara fāzes krustotā pētījumā, kad mazgāšanās dušā netika veikta vai notika 1, 2 vai 6 stundas pēc Kentera lietošanas (N=20). Šī pētījuma rezultāti liecina, ka mazgāšanās dušā pēc vienas stundas neietekmē oksibutinīna vispārējo sistēmisko ekspozīciju.

Lietošana kopā ar saules aizsargkrēmu

30 minūtes pirms un 30 minūtes pēc Kentera lietošanas lietota saules aizsargkrēma ietekme uz oksibutinīna uzsūkšanos vērtēta nejaušinātā vienreizējas devas krustotā pētījumā (N=16). Saules aizsargkrēma vienlaicīga lietošana pirms vai pēc Kentera lietošanas neietekmēja oksibutinīna sistēmisko ekspozīciju.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par akūtu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un lokālu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Nevēlamas reakcijas tika novērotas embriotoksicitātes pētījumos ar trušiem. Subkutāni ievadot oksibutinīnu devā 0,4 mg/kg dienā, orgānu anomāliju attīstības biežums ievērojami pieaug, taču to novēro vienīgi tad, ja bijusi toksicitāte mātes organismā. Tomēr, tā kā nav izprasta saistība starp toksicitāti mātes organismā un augļa attīstību, šīs parādības nozīmīgumu attiecībā uz drošību cilvēkam nevar noteikt. Ar žurkām veiktā auglības pētījumā, kurā zāles ievadīja subkutāni, ietekme uz tēviņiem netika konstatēta, mātīšu auglība tika ietekmēta, un tika noteikts, ka NOAEL (no observed adverse effect level- deva, ar kādu nenovēro nelabvēlīgu ietekmi) ir 5 mg/kg.

Vides riska novērtējums

Aktīvā viela oksibutinīns ir noturīga apkārtējā vidē.

6 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Etanols (96 procenti)

Glicerīns

Hidroksipropilceluloze

Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai)

Attīrīts ūdens

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatdzesēt vai nesasaldēt.

Kentera satur spirtu; tas uzskatāms par viegli uzliesmojušu un nedrīkst nonākt saskarē ar atklātu liesmu.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Paciņa ir veidota no daudzslāņaina materiāla uz folijas bāzes (polimetakrilāta/akrilonitrila kopolimērs/līme/alumīnijs/zema blīvuma polietilēns/papīrs).

Katra paciņa satur 1 g gela.

Kastītēs pa 30 paciņām.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pēc paciņu atvēršanas un satura izvadīšanas gels jālieto nekavējoties.

Pēc gela uzklāšanas rokas nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Pēc gela nožūšanas lietošanas vietu ieteicams nosegt ar apģērbu. Vienu stundu pēc lietošanas jāizvairās no vannošanās, peldēšanās, mazgāšanās dušā, sporta nodarbībām vai lietošanas vietas iegremdēšanas ūdenī.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Ziemeļīrija

BT51 3RP

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/03/270/004

30 paciņas

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 15/06/2004

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 15/06/2009

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kentera 90,7 mg/g gels

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra fiksētā deva, kurā ir 1 grams gela, satur 90,7 mg oksibutinīna (oxybutynin) (100 mg oksibutinīna hidrohlorīda veidā), kas nodrošina nominālo saņemto devu aptuveni 4 mg dienā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Gels.

Ātri žūstošs, dzidrs, viendabīgs hidroalkoholisks gels bez smaržas un krāsas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Imperatīvās urīna nesaturēšanas un/vai palielināta urinācijas biežuma un neatliekamības pastiprināšanās simptomātiska ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nestabilu urīnpūšļa darbību.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena fiksētā deva no daudzdevu iepakojuma ar dozēšanas sūkni vienu reizi dienā, kas atbilst aptuveni 4 mg devas saņemšanai.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šai pacientu grupai nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr Kentera jālieto piesardzīgi gados vecākiem pacientiem, kuri varētu būt jutīgāki pret centrālas darbības antiholīnerģisko līdzekļu iedarbību un kuriem varētu būt atšķirīga šo līdzekļu farmakokinētika (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nav pieredzes, lietojot Kentera pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Nav pieredzes, lietojot Kentera pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Kentera drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, līdz šim nav noteikti. Kentera nav ieteicams lietošanai pediatriskajā populācijā. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Kentera jālieto uz sausas, veselas vēdera, augšdelmu vai pleca, vai gurnu ādas. Lietošanas vietas jāmaina. Nav pieļaujama lietošana vienā un tajā pašā vietā vairākas dienas pēc kārtas.

Vienu stundu pēc lietošanas jāizvairās no vannošanās, peldēšanās, mazgāšanās dušā, sporta nodarbībām vai lietošanas vietas iegremdēšanas ūdenī (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc gela nožūšanas lietošanas vietu ieteicams nosegt ar apģērbu.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām.

Kentera ir kontrindicēts pacientiem ar urīna aizturi, smagām kuņģa-zarnu trakta patoloģijām, Myasthenia gravis vai šaurā leņķa glaukomu, kā arī pacientiem ar minēto patoloģiju rašanās risku.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā raga slānis transdermālas ievadīšanas gadījumā ir ievadīšanas ātrumu ierobežojošais faktors, jebkāds tā bojājums var atsegt epidermas slāni un, iespējams, pastiprināt penetrāciju un veicināt zāļu nonākšanu asinsritē. Tādēļ Kentera nedrīkst lietot uz nesen skūtas vai bojātas ādas virsmas.

Vienu stundu pēc lietošanas jāizvairās no vannošanās, peldēšanās, mazgāšanās dušā, sporta nodarbībām vai lietošanas vietas iegremdēšanas ūdenī.

Pēc Kentera nožūšanas lietošanas vietu ieteicams nosegt ar apģērbu.

Drudža, ārēju karstuma avotu, sauļošanās un pirts procedūru ietekme uz Kentera uzsūkšanās parametriem nav pētīta.

Metabolisma traucējumi

Kentera piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem. Lietojot Kentera pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešama rūpīga uzraudzība, jo oksibutinīns tiek pakļauts izteiktam metabolismam aknās. Pirms ārstēšanas ar Kentera jāpārbauda, vai biežai urinācijai nav citu cēloņu (sirds mazspēja vai nieru slimība). Ja ir urīnceļu infekcija, jāsāk atbilstīga terapija ar antibiotikām.

Urīna aizture

Urīna aizture: antiholīnerģiskās zāles uzmanīgi jālieto pacientiem ar klīniski nozīmīgu urīnpūšļa izvada obstrukciju, jo ir urīna aiztures rašanās risks.

Oksibutinīna perorālas lietošanas gadījumā var attīstīties sekojoši traucējumi, taču Kentera klīniskajos pētījumos šādi notikumi nav novēroti.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Antiholīnerģiskās zāles var pavājināt kuņģa-zarnu trakta motilitāti, tādēļ, ņemot vērā gremošanas trakta stāzes risku, tās piesardzīgi jālieto pacientiem ar obstruktīvām gremošanas trakta slimībām, kā arī pacientiem ar tādiem traucējumiem kā čūlainais kolīts vai zarnu atonija. Antiholīnerģiskās zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar Hiatus hernia/gastroezofageālo atvilni, un/vai pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles (piemēram, bifosfonātus), kas var izraisīt vai saasināt barības vada iekaisumu.

Kentera piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem, kuri varētu būt jutīgāki pret centrālas darbības antiholīnerģisko līdzekļu iedarbību un kuriem varētu būt atšķirības šo līdzekļu farmakokinētikā.

Kopumā 496 pacienti saņēma Kentera randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos 12 un 14 nedēļu ilgos drošuma pētījumu pagarinājumos. No šiem pacientiem 188 (38 %) pacienti bija vecumā no

65 gadiem, un tiem netika novērotas vispārējas atšķirības lietošanas drošumā vai efektivitātē, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādējādi, pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Saistībā ar oksibutinīna lietošanu ir novēroti psihiski un CNS antiholīnerģiski traucējumi, tādi kā miega traucējumi (piemēram, bezmiegs) un kognitīvi traucējumi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Jāievēro piesardzība, ja oksibutinīnu lieto vienlaicīgi ar citām antiholīnerģiskām zālēm (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja pacientam rodas šādi traucējumi, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana.

Par citiem psihiskiem traucējumiem saistībā ar antiholīnerģisko darbības mehānismu ziņots pēcreģistrācijas periodā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Antiholīnerģiskās zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar autonomo neiropātiju, kognitīviem traucējumiem vai Parkinsona slimību.

Pacienti jāinformē, ka, lietojot antiholīnerģiskos līdzekļus, piemēram, oksibutinīnu, vidē, kur ir paaugstināta gaisa temperatūra, var rasties karstuma prostrācija (drudzis un karstuma dūriens samazinātas svīšanas dēļ).

Oksibutinīns var pastiprināt hipertireozes, koronārās sirds slimības, sastrēguma sirds mazspējas, aritmijas, tahikardijas, hipertensijas un prostatas hipertrofijas simptomus.

Oksibutinīns var nomākt siekalu sekrēciju, kā rezultātā iespējams zobu kariess, parodontoze vai mutes dobuma kandidoze.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ja oksibutinīnu lieto vienlaikus ar citām antiholīnerģiskām zālēm vai citām aktīvajām vielām, kas konkurē uz enzīma CYP3A4 metabolismu, var palielināties sausuma sajūtas mutē, aizcietējuma un miegainības biežums vai smagums. Tā kā oksibutinīnu metabolizē citohroma P450 izoenzīms CYP3A4, nevar izslēgt mijiedarbību ar preparātiem, kas inhibē šo izoenzīmu, vai ar zināmiem CYP3A4 inducētājiem. Tas jāņem vērā, ja vienlaikus ar oksibutinīnu lieto azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus (piem., ketokonazolu) vai makrolīdu antibiotikas (piem., eritromicīnu). Oksibutinīna metabolismu var ietekmēt arī greipfrūtu sulas lietošana uzturā.

Tā kā antiholīnerģiskie līdzekļi ietekmē kuņģa-zarnu trakta motilitāti, tie var izmainīt dažu vienlaikus lietotu zāļu uzsūkšanos.

Oksibutinīna antiholīnerģiskā darbība pastiprinās, ja vienlaikus lieto citus antiholīnerģiskos līdzekļus vai zāles, kurām piemīt antiholīnerģiska darbība, piemēram, amantadīnu un citus antiholīnerģiskos

pretparkinsonisma līdzekļus (piem., biperidēnu, levodopu), antihistamīnus, antipsihotiskos līdzekļus (piem., fenotiazīnus, butirofenonus, klozapīnu), hinidīnu, tricikliskos antidepresantus, atropīnu un tam radniecīgus savienojumus, piemēram, atropīna tipa pretkrampju līdzekļus, un dipiridamolu.

Oksibutinīns var izraisīt miegainību vai redzes miglošanos. Miegainību var pastiprināt alkohola lietošana. Tā kā Kentera var izraisīt miegainību vai redzes miglošanos, pacientiem jānorāda ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Oksibutinīns var darboties kā prokinētisku līdzekļu, piemēram, cisaprīda un metoklopramīda, antagonists, un no tā lietošanas jāizvairās gadījumos, kad ir pavājināta kuņģa-zarnu trakta motilitāte.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietēm pirms terapijas sākšanas jāpārbauda, vai nav iestājusies grūtniecība, un terapijas laikā viņām jālieto kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Nav pietiekamas informācijas par oksibutinīna lokāli lietojamā gela lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda nelielu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kentera grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Zīdīšanas periods

Pieejamā informācija liecina, ka oksibutinīns izdalās pienā žurku mātītēm, taču nav zināms, vai oksibutinīns izdalās mātes pienā cilvēkiem. Oksibutinīnu neiesaka lietot zīdīšanas periodā.

Fertilitāte

Dati par oksibutinīna iespējamo ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Fertilitātes pētījumi ar žurkām ļauj domāt, ka, lietojot Kentera atbilstoši norādījumiem, ir seškārtēja drošības rezerve gan sieviešu, gan vīriešu dzimuma pieaugušajiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Saskarē ar sievietēm zīdīšanas periodā vai grūtniecēm, vai zīdaiņiem Kentera terapiju saņemošajiem pacientiem zāļu lietošanas vietas jānosedz ar apģērbu.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kentera maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā Kentera var izraisīt miegainību vai redzes miglošanos, pacientiem jānorāda ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Kentera drošība pacientiem ar imperatīvu urīna nesaturēšanu tika novērtēta nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā paralēlu grupu 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās 789 pacienti (389 pacienti saņēma Kentera, un 400 pacienti saņēma placebo).

Visbiežāk paziņotā nevēlamā blakusparādība bija sausuma sajūta mutē (Kentera: 6,9 %, placebo: 2,8 %). Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots, bija nieze lietošanas vietā (Kentera: 2,1 %, placebo: 0,8 %), dermatīts lietošanas vietā (Kentera: 1,8 %, placebo 0,3 %), reibonis (Kentera: 1,5 %, placebo: 0,5 %), galvassāpes (Kentera: 1,5 %, placebo: 2,8 %), aizcietējums (Kentera: 1,3 %, placebo: 1,0 %) un nieze (Kentera: 1,3 %, placebo: 1,3 %).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 3. un 4. fāzes klīnisko pētījumu laikā, ir uzskaitītas turpmāk pēc orgānu sistēmas klases un biežuma. Nevēlamo blakusparādību biežums ir izteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Iekļautas arī pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības, kas netika konstatētas klīniskajos pētījumos.

MedDRA

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

orgānu sistēmas klase

 

 

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Urīnceļu infekcijas

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Retāk

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Retāk

Nemiers, apjukums, nervozitāte, ažitācija, bezmiegs

 

Reti

Panikas lēkme#, delīrijs#, halucinācijas#,

 

 

dezorientācija#

Nervu sistēmas

Bieži

Galvassāpes, reibonis

traucējumi

Retāk

Miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas,

 

 

neapmierinoša miega kvalitāte, trīce

 

 

 

 

Reti

Atmiņas traucējumi#, amnēzija#, letarģija#,

 

 

uzmanības traucējumi#

Acu bojājumi

Retāk

Acu sausums

Ausu un labirinta

Retāk

Vertigo

bojājumi

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzaritmija, priekškambaru

 

 

plandīšanās, sinusa aritmija

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Retāk

Pietvīkums

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Retāk

Klepus, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Sausuma sajūta mutē, aizcietējums

traucējumi

Retāk

Caureja, slikta dūša, dispepsija, vemšana,

 

 

hemoroīdi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Bieži

Nieze

bojājumi

Retāk

Izsitumi, sausa āda, niezoši izsitumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Retāk

Dizūrija, hematūrija, sāpes nierēs, urīna aizture

sistēmas traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nieze lietošanas vietā, dermatīts lietošanas vietā

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Retāk

Nespēks, perifēra tūska, papulas lietošanas vietā,

 

 

anestēzija lietošanas vietā, eritēma lietošanas vietā,

 

 

kairinājums lietošanas vietā, sāpes lietošanas vietā,

 

 

pustulas lietošanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Retāk

Novirzes elektrokardiogrammā, izmaiņas

 

 

elektrokardiogrammā, paaugstināts hlorīdu līmenis

 

 

asinīs

 

 

 

 

 

# pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības tikai no pēcreģistrācijas ziņojumiem (nav konstatētas klīniskajos pētījumos), ar biežuma kategoriju, kāds noteikts no klīnisko pētījumu apkopotajiem drošuma datiem, un ziņojumiem saistībā ar oksibutinīna lokālu lietošanu (antiholīnerģisko līdzekļu klases efekts).

Nevēlamās blakusparādības, kas tiek saistītas ar antiholīnerģisko līdzekļu lietošanu (lietojot oksibutīnu), vai novērotas pēc oksibutinīna lietošanas, taču nav novērotas klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā ar Kentera, ir anoreksija, vemšana, refluksa ezofagīts, samazināta svīšana, karstuma dūriens, samazināta asaru izdalīšanās, midriāze, tahikardija, aritmija, nakts murgi, nemiers, krampji, intraokulāra hipertensija un glaukomas attīstība, paranoja, paaugstināta jutība pret gaismu, erektīlā disfunkcija.

Pediatriskā populācija

Pēcreģistrācijas laikā šajā vecuma grupā ir ziņots par halucinācijām (saistībā ar nemiera izpausmēm) un miega traucējumiem saistībā ar oksibutinīna lietošanu. Bērni var būt jutīgāki pret zāļu radīto iedarbību, jo īpaši, attiecībā uz CNS un psihiskām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Oksibutinīna pārdozēšana ir bijusi saistīta ar antiholīnerģisku iedarbību, tostarp CNS uzbudinājumu, pietvīkumu, drudzi, dehidratāciju, sirds aritmiju, vemšanu un urīna aizturi. Oksibutinīna koncentrācija plazmā sāk pazemināties 24 stundas pēc Kentera lietošanas. Ir ziņots par 100 mg oksibutinīna perorālu lietošanu kopā ar alkoholu, ko veicis 13 gadus vecs zēns, kam novēroja atmiņas zudumu, un 34 gadus veca sieviete — viņai attīstījās stupors, kam sekoja dezorientācija un nemiers atmostoties, paplašinātas acu zīlītes, sausa āda, sirds aritmija un urīna aizture. Abi pacienti pilnībā atveseļojās, saņemot simptomātisku ārstēšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Uroloģiski spazmolītiski līdzekļi, ATĶ kods: G04B D04.

Darbības mehānisms

Oksibutinīns darbojas kā konkurējošs acetilholīna antagonists, saistoties ar postgangliju muskarīna receptoriem, kā rezultātā rodas urīnpūšļa gludās muskulatūras atslābums.

Farmakodinamiskā ietekme

Cistometrijas pētījumos ir pierādīts, ka oksibutinīns pacientiem ar hiperaktīvu urīnpūsli, kura gadījumā raksturīga m. detrusor nestabilitāte vai hiperrefleksija, palielina maksimālo urīnpūšļa tilpumu un tilpumu līdz pirmajai sfinkteru kontrakcijai. Tādējādi oksibutinīns mazina urinācijas neatliekamību un urīna nesaturēšanas epizožu un patvaļīgas urinācijas biežumu.

Oksibutinīns ir racēmisks (50:50) R- un S-izomēru maisījums. Antimuskarīna aktivitāte piemīt galvenokārt R-izomēriem. Oksibutinīna R-izomēriem piemīt izteiktāka selektivitāte pret M1 un M3 apakštipa muskarīna receptoriem (kas galvenokārt atrodas urīnpūšļa sfinkterā un pieauss dziedzerī), salīdzinot ar M2 apakštipa muskarīna receptoriem (kas galvenokārt atrodas sirds audos). Aktīvā metabolīta N-dezetiloksibutinīna farmakoloģiskā iedarbība uz cilvēka m. detrusor ir identiska tai, kāda novērota oksibutinīna pētījumos in vitro, taču tam ir lielāka afinitāte pret pieauss dziedzera audiem nekā oksibutinīnam. Oksibutinīna brīvā pamatforma ir farmakoloģiski ekvivalenta oksibutinīna hidrohlorīdam.

Klīniskā efektivitāte

Kentera efektivitāte un drošība pacientiem ar imperatīvu urīna nesaturēšanu tika novērtēta vienā 3. fāzes pētījumā.

Šis 3. fāzes pētījums bija nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts paralēlu grupu pētījums, kurā piedalījās 789 pacienti. Dubultmaskētā ārstēšana 12 nedēļu garumā ietvēra Kentera vai līdzīga placebo gela lietošanu katru dienu. Tādu pacientu apakšgrupai, kuri bija pabeiguši dalību dubultmaskētajā posmā, bija pieejama atklāta ārstēšana 14 nedēļu garumā. Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (86,3 %) un bija sievietes (89,2 %); vidējais vecums bija 59,4 gadi (amplitūda: 18 līdz 88 gadi). Aptuveni 75 % pacientu iepriekš nebija saņēmuši farmakoterapiju urīna nesaturēšanas ārstēšanai.

Ar Kentera ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo no pētījuma sākuma līdz galarezultāta sasniegšanai bija vērojams statistiski ļoti nozīmīgs urīna nesaturēšanas epizožu skaita samazinājums dienā (primārais efektivitātes galarezultāts) (p<0,0001), kā arī statistiski nozīmīgs sekundāro galarezultātu uzlabojums: vidējā urinēšanas biežuma dienā samazinājums (p=0,0017) un vidējā urīna tilpuma pieaugums vienā urinēšanas reizē (p=0,0018). Lietojot Kentera, pētījuma laikā novēroja arī būtisku dzīves kvalitātes vērtējuma uzlabojumu.

Tālāk esošajā tabulā ir apkopotas izmaiņas urīna nesaturēšanas epizožu skaitā dienā (primārais galarezultāts), urinēšanas biežumā un urīna tilpumā vienā urinēšanas reizē salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, izsakot vidējo vērtību un mediānu un salīdzinot placebo un aktīvās ārstēšanas grupu.

Urīna nesaturēšanas epizožu, urinēšanas biežuma un urīna tilpuma vienā urinēšanas reizē izmaiņas no pētījuma sākuma, izsakot vidējo vērtību un mediānu,

12. nedēļā (LOCF)

 

Kentera

Placebo

 

Parametrs

(N=389)

(N=400)

idējā vērtība (S

Mediāna

idējā vērtība (SN

Mediāna

Urīna nesaturēšanas epizožu skaits

 

 

 

 

dienā

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Izmaiņas no pētījuma sākuma

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

P vērtība pret placebo

<0,0001

--

 

Urinēšanas biežums dienā

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Izmaiņas no pētījuma sākuma

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

P vērtība pret placebo

0,0017

 

--

 

Urīna tilpums vienā urinēšanas reiz

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Izmaiņas no pētījuma sākuma

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

P vērtība pret placebo

0,0018

 

--

 

Niktūrijas epizodes dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījuma sākumā

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Izmaiņas no pētījuma sākuma

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

P vērtība pret placebo

0,1372

 

--

 

Dubultmaskētās ārstēšanas laikā, lietojot Kentera, tika novērota būtiska pozitīva ietekme uz dzīves kvalitāti, pamatojoties uz urīna nesaturēšanas ietekmes anketu (Incontinence Impact Questionnaire, IIQ). Šādi rezultāti bija vērojami pēc pirmā ārstēšanas mēneša, un tie saglabājās visā dubultmaskētās ārstēšanas periodā, kā parādīts tālāk esošajā tabulā.

Vidējās kopējā IIQ rādītāja un apakšskalu rādītāju izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai (LOCF)

 

 

 

 

P vērtība

 

Kentera

 

Placebo

(Kentera pret

Rādītājs

(N=389)

 

(N=400)

placebo)

 

 

 

 

 

Kopējais rādītājs

-72,1 (80,01)

 

-49,5 (76,59)

0,0005

Ceļošanas apakšskala

-20,9 (25,55)

 

-15,1 (24,82)

0,0068

Fizisko aktivitāšu apakšskala

-18,0 (23,23)

 

-13,0 (21,68)

0,0078

Sociālo attiecību apakšskala

-15,2 (20,07)

 

-9,7 (19,27)

0,0019

Emocionālās veselības

-18,1 (21,96)

 

-11,8 (20,64)

0,0002

apakšskala

 

 

 

 

 

Būtiska pozitīva ietekme tika konstatēta arī visu IIQ apakšskalu sfērās un sešās no desmit dzīves kvalitātes sfērām, tostarp urīna nesaturēšanas ietekmes sfērā, kas iekļautas Kinga veselības anketā (King’s Health Questionnaire, KHQ), kā parādīts tālāk esošajā tabulā.

Vidējās KHQ sfēru rādītāju izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai (LOCF)

Sfēra

 

 

P vērtība

Kentera

Placebo

(Kentera pret

 

(N=389)

(N=400)

placebo)

Vispārējās domas par veselību

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

0,6528

Urīna nesaturēšanas ietekme

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Simptomu smagums

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Lomu ierobežojumi

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Fiziskie ierobežojumi

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Sociālie ierobežojumi

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Personiskās attiecības

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Emocijas

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

Miegs un enerģija

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Pasākumu (cīnīšanās)

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

 

smagums

 

 

0,0058

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Kentera ir piemērots lietošanai katru dienu un spēj uzturēt terapeitisku oksibutinīna līmeni asinīs. Oksibutinīna transports notiek caur veselu ādu, un sistēmiskajā cirkulācijā tas nonāk pasīvās difūzijas ceļā caur ādas raga slāni. Pēc Kentera lietošanas oksibutinīna koncentrācija plazmā turpina pieaugt aptuveni

7 dienas, sasniedzot vidējo maksimālo koncentrāciju 4–5 ng/ml. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc septiņām lietošanas dienām. Oksibutinīna un aktīvā metabolīta N-dezetiloksibutīna zemlīknes laukuma (AUC) un Cmax atšķirības atkarībā no Kentera transdermālas lietošanas vietas — uz vēdera, augšdelma/pleciem vai gurna — nav klīniski nozīmīgas.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās sistēmiskajā cirkulācijā oksibutinīnam ir raksturīga apjomīga izkliede organisma audos. Tiek lēsts, ka pēc 5 mg oksibutinīna hidrohlorīda intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums ir 193 l.

Biotransformācija

Perorāli lietotu oksibutinīnu galvenokārt metabolizē citohroma P450 enzīmu sistēmas, jo īpaši CYP3A4, kas lielākoties atrodas aknās un zarnu sieniņās. CYP3A un CYP3A4 ekspresija ģenētiskā polimorfisma

dēļ var atšķirties pat 40 reižu. Pie metabolītiem pieder fenilcikloheksilglikolskābe, kas ir farmakoloģiski neaktīva, un farmakoloģiski aktīvais N-dezetiloksibutinīns. Oksibutinīna transdermālas ievadīšanas gadījumā tiek apiets pirmā loka metabolisms kuņģa-zarnu traktā un aknās, kā rezultātā samazinās N-dezetilmetabolīta veidošanās.

Izdalīšanās

Kā aprakstīts iepriekš, oksibutinīns intensīvi tiek metabolizēts aknās, un nemainītā veidā ar urīnu izdalās mazāk nekā 0,1 % no lietotās devas. Tāpat mazāk nekā 0,1 % no lietotās devas izdalās metabolīta N- dezetiloksibutinīna veidā.

Pārnešana no viena cilvēka uz citu

Oksibutinīna dermālas pārnešanas iespēja no ārstēta cilvēka neārstētam tika novērtēta vienreizējas devas pētījumā, kurā Kentera devu saņēmuši cilvēki 15 minūtes bija intensīvā saskarē ar partneri, kurš nebija saņēmis zāļu devu; lietošanas vieta vai nu bija nosegta ar apģērbu (N=14 pāri), vai nebija (N=12 pāri). Partneriem, kuri nebija saņēmuši zāles un nebija aizsargāti ar apģērbu, bija nosakāma oksibutinīna koncentrācija plazmā (vidējā Cmax = 0,94 ng/ml). Diviem no 14 zāles nesaņēmušajiem indivīdiem, kuri piedalījās eksperimentā ar apģērba saskari ar ādu, bija nosakāma oksibutinīna koncentrācija plazmā (Cmax <0,1 ng/ml) 48 stundu laikā pēc saskares ar zāles saņēmušajiem indivīdiem; atlikušajiem

12 indivīdiem, kuri zāles nebija saņēmuši, oksibutinīnu noteikt nebija iespējams.

Ietekme, kādu rada mazgāšanās dušā

Ietekme, kādu uz oksibutinīna uzsūkšanos atstāj mazgāšanās dušā, tika novērtēta nejaušinātā līdzsvara fāzes krustotā pētījumā, kad mazgāšanās dušā netika veikta vai notika 1, 2 vai 6 stundas pēc Kentera lietošanas (N=20). Šī pētījuma rezultāti liecina, ka mazgāšanās dušā pēc vienas stundas neietekmē oksibutinīna vispārējo sistēmisko ekspozīciju.

Lietošana kopā ar saules aizsargkrēmu

30 minūtes pirms un 30 minūtes pēc Kentera lietošanas lietota saules aizsargkrēma ietekme uz oksibutinīna uzsūkšanos vērtēta nejaušinātā vienreizējas devas krustotā pētījumā (N=16). Saules aizsargkrēma vienlaicīga lietošana pirms vai pēc Kentera lietošanas neietekmēja oksibutinīna sistēmisko ekspozīciju.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par akūtu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un lokālu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Nevēlamas reakcijas tika novērotas embriotoksicitātes pētījumos ar trušiem. Subkutāni ievadot oksibutinīnu devā 0,4 mg/kg dienā, orgānu anomāliju attīstības biežums ievērojami pieaug, taču to novēro vienīgi tad, ja bijusi toksicitāte mātes organismā. Tomēr, tā kā nav izprasta saistība starp toksicitāti mātes organismā un augļa attīstību, šīs parādības nozīmīgumu attiecībā uz drošību cilvēkam nevar noteikt. Ar žurkām veiktā auglības pētījumā, kurā zāles ievadīja subkutāni, ietekme uz tēviņiem netika konstatēta, mātīšu auglība tika ietekmēta, un tika noteikts, ka NOAEL (no observed adverse effect level) (deva, ar kādu nenovēro nelabvēlīgu ietekmi) ir 5 mg/kg.

Vides riska novērtējums

Aktīvā viela oksibutinīns ir noturīga apkārtējā vidē.

6 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Etanols (96 procenti)

Glicerīns

Hidroksipropilceluloze

Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai)

Attīrīts ūdens

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatdzesēt vai nesasaldēt. Sūknis jāuzglabā vertikālā stāvoklī.

Kentera satur spirtu; tas uzskatāms par viegli uzliesmojušu un nedrīkst nonākt saskarē ar atklātu liesmu.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Daudzdevu iepakojumu veido ārējā pudele no polipropilēna ar maisiņa joslu no zema blīvuma polietilēna (ZBPE), dozējošais sūknis no polipropilēna ar blīvēm no etilēnpropilēndiēna monomēru (EPDM) un vāciņš no polipropilēna.

Katrs daudzdevu iepakojums satur vismaz 30 gramus Kentera, un no tā var iegūt 30 fiksētas 1 grama devas.

Kentera ir iepakots kastītē, kas satur 1 daudzdevu iepakojumu ar dozēšanas sūkni.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms pirmās lietošanas reizes daudzdevu iepakojums jāuzpilda. Lai uzpildītu sūkni, vairākas reizes līdz galam nospiediet sūkņa mehānismu, līdz parādās gels, tad nospiediet sūkni vēl vienu reizi un izmetiet šo zāļu daudzumu, lai būtu nodrošināta precīzi fiksētas devas saņemšana. Tagad sūknis ir uzpildīts un gatavs lietošanai. Pēc uzpildīšanas procedūras sūknī paliek 30 pilnas devas. Fiksētā deva jālieto nekavējoties.

Pēc katras lietošanas reizes vienmēr uzlieciet atpakaļ mazo aizsargvāciņu uz sūkņa sprauslas un lielo sūkņa pārsegu uz sūkņa augšdaļas. Ja lietošanas laikā sūknis vairs nav uzpildīts (pēc sūkņa piespiešanas neizdalās gels), rīkojieties saskaņā ar iepriekš dotajiem norādījumiem, lai no jauna uzpildītu sūkni.

Pēc gela uzklāšanas rokas nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Pēc gela nožūšanas lietošanas vietu ieteicams nosegt ar apģērbu. Vienu stundu pēc lietošanas jāizvairās no vannošanās, peldēšanās, mazgāšanās dušā, sporta nodarbībām vai lietošanas vietas iegremdēšanas ūdenī.

Tukšs daudzdevu iepakojums jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Ziemeļīrija

BT51 3RP

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/03/270/005

1 daudzdevu iepakojums ar dozēšanas sūkni

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 15/06/2004

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 15/06/2009

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas