Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kepivance (palifermin) – Zāļu apraksts - V03AF08

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKepivance
ATĶ kodsV03AF08
Vielapalifermin
RažotājsSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kepivance 6,25 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā flakonā ir 6,25 mg palifermīna (palifermin).

Palifermīns ir cilvēka keratinocītu augšanas faktors (KGF), ko ražo, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju ar Escherichia coli.

Pagatavots Kepivance šķīdums satur 5 mg/ml palifermīna.

tas

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

 

3. ZĀĻU FORMA

 

 

ē

 

 

istr

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai (pulveris injekciju šķīduma paga avošanai).

Balts liofilizēts pulveris.

ğ

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

re

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

 

nav

Kepivance ir indicēts, lai mazinātu orālā mukozīta biežumu, ilgumu un smagumu pieaugušiem

pacientiem ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām, kuri saņem mieloablatīvu staru ķīmijterapiju, kas bieži ir saistīta ar smagu mukozītu, un kuriem epieciešama atbalsta terapija ar autologām hematopoēzes cilmes šūnām.

4.2 Devas un lietošanas ve ds

Ārstēšana ar Kepivance jā eic ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža terapijā.

Devas

vairs

 

Pieaugušie

Kepivance i t icamā d va ir 60 mikrogrami/kg dienā, ko ievada intravenozi bolus injekcijā trīs

secīgas dienas pirms un trīs secīgas dienas pēc mieloablatīvās staru ķīmijterapijas, pavisam 6 devas.

 

les

ā

Z

 

Laika periodam starp Kepivance pēdējo devu pirms mieloablatīvās staru ķīmijterapijas un pirmo Kepivance devu pēc mieloablatīvās staru ķīmijterapijas ir jābūt vismaz septiņām dienām.

Pre-mieloablatīvā staru ķīmijterapija

pirmās trīs devas ievada pirms mieloablatīvās terapijas, trešo devu ievadot 24–48 stundas pirms mieloablatīvās staru ķīmijterapijas.

Post-mieloablatīvā staru ķīmijterapija

pēdējās trīs devas jāievada pēc mieloablatīvās staru ķīmijterapijas; pirmā no šīm devām jāievada pēc hemopoēzes cilmes šūnu infūzijas, bet tajā pašā dienā un vismaz septiņas dienas pēc Kepivance pēdējās ievadīšanas reizes (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pediatriskā populācija

Kepivance drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1 un 5.2 apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Nieru mazspēja

Devas pielāgošana slimniekiem ar nieru mazspēju nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2).

Aknu mazspēja

Drošums un efektivitāte slimniekiem ar aknu mazspēju nav izvērtēta (skatīt apakšpunktu 5.2). Jāievēro piesardzība, nosakot devas pacientiem ar aknu mazspēju.

Vecāka gadagājuma cilvēkiem

Drošums un efektivitāte vecāka gadagājuma cilvēkiem nav izvērtēta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2 apakšpunktā, taču ieteikumus par devu pielāgošanu nevar sniegt.

Lietošanas veids

 

 

 

tas

Intravenozai lietošanai.

 

 

 

Kepivance nedrīkst ievadīt zem ādas, jo tam ir slikta lokālā panesamība.

 

 

 

 

 

 

Pagatavoto Kepivance šķīdumu nedrīkst atstāt istabas temperatūrā ilgāk par vienu stundu, un tas

 

 

 

 

ē

jāsargā no gaismas. Pirms ievadīšanas šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņas un nav

mainījusies krāsa (skatīt apakšpunktu 6.6).

 

 

 

 

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6 apakšpunktā.istr

 

4.3

Kontrindikācijas

 

ğ

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktāre uzskaitītajām palīgvielām vai no

Escherichia coli iegūtiem proteīniem.

 

 

 

 

4.4

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietoša ā

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

Izmantošana ķīmijterapijas laikā

 

 

 

 

Kepivance nedrīkst lietot 24 stund s p ms citotoksiskās ķīmijterapijas, tās laikā vai 24 stundas pēc tās. Klīniskā pētījumā, ja Kepiv nce ievadīja 24 stundas pēc ķīmijterapijas, mutes dobuma mukozīts pastiprinājās un paildzinājās.

Heparīna vienlaikusleslietošana

Ja intravenozās sistēmas uzturēšanai lieto heparīnu, sistēmas skalošanai pirms un pēc Kepivance ievadīšanasāj i to nātrija hlorīda šķīdums (skatīt apakšpunktu 6.2).

RedzesZasums

Zināms, ka KGF receptoru ekspresija izpaužas acs lēcā. Nevar izslēgt palifermīna ietekmi, kas veicina kataraktas veidošanos (skatīt apakšpunktu 5.1). Ilgstošas zāļu iedarbības sekas pagaidām nav zināmas.

Kopējā dzīvildze

Attiecībā uz kopējo dzīvildzi, dzīvildzi bez malignitātes progresēšanas un sekundāru malignitāti Kepivance drošums ilgstošā periodā nav pilnībā izpētīts.

Nehematoloģiska malignitāte

Kepivance ir augšanas faktors, kas stimulē to epitēlija šūnu proliferāciju, kurās izpaužas KGF receptori. Kepivance drošums un efektivitāte nav pētīti pacientiem ar nehematoloģisku malignitāti un

KGF receptoru ekspresiju. Tāpēc palifermīns nav ieteicams pacientiem ar zināmu nehematoloģisku malignitāti vai ja ir aizdomas par to.

Efektivitātes trūkums un infekcijas risks, nozīmējot melfalānu lielās devās

Pēcreģistrācijas pētījumā, kurā tika iekļauti pacienti ar multiplo mielomu un kas ārstēšanas shēmas ietvaros saņēma melfalānu 200 mg/m2, palifermīna ievadīšana ar četru dienu intervālu starp pēdējo devu pirms un pirmo devu pēc terapijas neuzrādīja terapeitisko ieguvumu attiecībā uz smaga orālā mukozīta biežumu un ilgumu salīdzinājumā ar placebo.

Turklāt tika novērota biežāka infekciju sastopamība pacientiem, kam ievadīja palifermīnu pirms un pēc ķīmijterapijas (49,5 %), salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo (24,6 %).

Salīdzinājumā ar placebo grupu, grupai, kas ārstēta pirms un pēc ķīmijterapijas, biežāk bija sastopama

herpes vīrusa infekcija (7 % vs 2 %) un sepse/septisks šoks (12 % vs 2 %).

tas

 

Palifermīna efektivitāte un drošums ir noteikti tikai saistībā ar ārstēšanas shēmu a b ls er pijai ar autologām asinsrades cilmes šūnām, kas ietver visa ķermeņa apstarošanu un ķīmij erapiju lielās devās (ciklofosfamīdu un etoposīdu) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Palifermīnu nedrīkst lietot mieloablatīvas

ķīmijterapijas (tikai ķīmijterapijas) ietvaros.

ē

 

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

 

Tā kā Kepivance ir proteīns, mijiedarbības potenciāls ar citām zālēm ir zems.

 

istr

ğ

In vitro un in vivo iegūtie dati liecina, ka palifermīns saistās ar n frakcionētu heparīnu, kā arī ar zemas

molekulmasas heparīnu. Divos pētījumos ar veseliem b īvp ātīgajiem, Kepivance vienlaikus

ievadīšana ar heparīnu izraisīja apmēram 5 reizes lielāku palifermīnare

sistēmisko iedarbību, pateicoties

zemākam izkliedes tilpumam. Palifermīna farm kodin miskai iedarbībai, mērot to Ki - 67 ekspresijas

izmaiņās, bija tendence mazināties, ievadot vienlnavikus r heparīnu, taču šī fakta klīniskā nozīme nav

skaidra. Tomēr, palifermīna ievadīšana neietekmēja heparīna antikoagulanto iedarbību

eksperimentālos apstākļos (vienreiz ievadot subterapeitiskā dozēšanas režīmā). Tā kā pacientu dati ir ierobežoti, heparīns jālieto ar piesa dzību pacientiem, kurus ārstē ar palifermīnu un lai kontrolētu ārstēšanu, jāveic atbilstošas as ns sa ecēšanas pārbaudes.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un b rošana ar krūti

toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks kaitēt cilvēka embrijam vai auglim nav zināms. Kepivanceān drīkst li tot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Grūtniecība

 

vairs

 

 

Nav adekvātu datu par Kepivance lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo

 

les

 

BarošanaZar krūti

Nav zināms, vai Kepivance izdalās cilvēka pienā, tāpēc Kepivance nedrīkst lietot sievietes, kuras zīda bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām, lietojot devas līdz100 mikrogramiem/kg/dienā, netika novērotas nevēlamas blakusparādības, kas ietekmētu reprodukcijas/fertilitātes rādītājus. Devām ≥ 300 mikrogrami/kg/dienā (5 reizes pārsniedz ieteicamo devu cilvēkiem) tika novērots sistēmisks toksiskums (klīniskas pazīmes un/vai ķermeņa masas izmaiņas) un negatīva ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitātes rādītājiem.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Dati par drošumu ir balstīti uz pētījumiem, kuros iekļāva pacientus ar hematoloģiskām malignancēm. Pētījumi bija randomizēti, placebo kontrolēti, kā arī veikts viens farmakokinētisks pētījums. Biežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības (ziņojumi par 1/10 pacientiem) ir saistītas ar Kepivance farmakoloģisko iedarbību uz ādu un mutes epitēliju, piemēram, tūska, tostarp perifērā tūska un mutes dobuma audu hipertforija. Šīs reakcijas galvenokārt bija vieglas vai vidēji smagas un atgriezeniskas. Reakciju parādīšanās vidējais laiks bija apmēram 6 dienas pēc pirmajām 3 secīgām Kepivance dienas devām ar vidējo ilgumu apmēram 5 dienas. Sāpes un artralģijas ir citas bieži sastopamās blakusparādības. Konsekventi ar Kepivance ārstēti pacienti saņēmuši mazāk analgēzijasar opioīdiem

nekā ar placebo ārstēti pacienti(skatīt 2. tabulu). Ar palifermīna lietošanu ir saistīta rī p ug tināta

jutība, tostarp anafilaktiskas reakcijas.

 

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas reģistrētas klīniskajos pētījumos un spontānajostasziņojumos.

 

ē

Turpmāk minētā informācija izteikta šādās blakusparādību biežuma katego ijā : ļoti bieži sastopamas

blakusparādības (> 1/10), bieži sastopamas blakusparādības (≥ 1/100 līdz < 1/10), nezināms

(pamatojoties uz pieejamajiem datiem, blakusparādību biežumu nevar note kt).

 

 

 

 

 

istr

Orgānu sistēma

 

Biežums

 

N vēlamās blakusparādība

 

 

 

 

 

ğ

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

 

Anafilaktiskas reakcijas/paaugstināta

 

 

 

 

nav

rejutība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Garšas sajūtas traucējumi

 

 

 

Bieži:

Mutes parestēzija

Kuņģa-zarnu trakta

 

Ļoti bieži:

Mutes gļotādas hipertrofija/mēles

traucējumi

 

 

 

kārpiņu hipertrofija, mutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gļotādas/mēles krāsas pārmaiņas

 

 

 

N v zināmi:

 

Mēles bojājumi (piemēram, apsārtums),

 

 

 

 

 

mēles tūska

Ādas un zemādas audu

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi, nieze un eritēma

bojājumi

les

vairs

 

Ādas hiperpigmentācija

 

Bieži:

 

 

 

Nav zināmi:

 

Palmāri–plantārās eritrodizestēzijas

 

 

 

 

sindroms (plaukstu un pēdu dizestēzija,

 

 

 

 

eritēma, tūska)

ā

 

Ļoti bieži:

 

Artralģija

Skeleta-muskuļu un

 

 

saistauduZsistēmas bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

 

Nav zināmi

 

Vaginālā tūska un vulvovagināla

traucējumi un krūts slimības

 

 

eritēma

Vispārēji traucējumi un

 

Ļoti bieži:

 

Tūska, perifēra tūska, sāpes un drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

 

Lūpu pietūkums, plakstiņu tūska

 

 

 

Nav zināmi:

 

Sejas tūska, mutes dobuma gļotādas

 

 

 

 

 

tūska

Izmeklējumi

 

 

Ļoti bieži:

 

Paaugstināta asins amilāze un lipāze1

 

 

 

 

 

 

1 Kepivance daļai pacientu var izraisīt lipāzes un amilāzes paaugstināšanos ar vai bez abdominālu sāpju simptomiem vai sāpēm mugurā. Šajā populācijā nebija ziņojumu par acīmredzama pankreatīta gadījumiem. Amilāzes paaugstinātā līmeņa frakcionēta analīze atklāja, ka paaugstināšanās bija galvenokārt siekalu izcelsmes.

Hematoloģiska atveseļošanās pēc PBPC infūzijas pacientiem, kuri saņēma Kepivance vai placebo, norisinājās līdzīgi, un slimības progresēšanas vai dzīvildzes atšķirības nenovēroja.

Devu limitējošais toksiskums tika novērots 36 % pacientu (5 no 14), kuri saņēma

sešas 80 mikrogrami/kg devas dienā, kas tika ievadītas intravenozi 2 nedēļās (3 devas pirms

un 3 devas pēc mieloablatīvās terapijas). Šie gadījumi atbilda tiem, ko novēroja pēc rekomendētām devām, bet parasti toksiskuma gadījumi bija smagāki.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

tas

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālis i

iek lūgti ziņot par

ē

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā min

o nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

 

istr

 

ğ

Nav pieredzes ar lielākām par 80 mikrogrami/kg Kepivance devām d enā, kuras ievadītas

intravenozi 2 nedēļās (3 devas pirms un 3 devas pēc mieloablatīvās terapijas).

Informāciju par devu limitējošo toksiskumu skatīt apakšpunktā 4.8.

 

nav

Viena 250 mikrogrami/kg deva tika ievadīta intra enozi 8 reeseliem brīvprātīgajiem, un rezultātā

izteiktas vai nopietnas nevēlamas blakusparādīb s netika novērotas.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

 

vairs

Farmakoterapeitiskā grupa: detoksikācijas līdzeklis antineoplastiskai terapijai, ATĶ kods: V03A F08

Palifermīns ir 140 aminoskābju proteīns ar molekulas masu 16,3 kilodaltoni. Tas atšķiras no cilvēka

 

les

endogēnā KGF ar to, ka tam N-terminālē ir izslēgtas pirmās 23 aminoskābes, lai uzlabotu proteīna

stabilitāti.

 

ā

Darbības meh nisms

KGF ir proteīns, kura mērķa orgāns ir epitēlija šūnas, un tas saistās ar specifiskiem šūnas virsmas

receptoriem, tādējādi stimulējot proliferāciju, diferenciāciju un citoprotektīvo mehānismu

noregulēšanosZ

(piemēram, antioksidatīvo enzīmu indukciju). Endogēnais KGF ir epitēlija šūnu

specifisks augšanas faktors, ko producē mezenhīmas šūnas, un tā produkcija dabiski tiek noregulēta kā

atbildes reakcija uz epitēlija audu bojājumu. Farmakodinamiskā iedarbība

Epitēlija šūnu proliferāciju novērtēja ar imūnhistoķīmisko Ki67 krāsošanos veseliem indivīdiem. Trīskārt lielāku vai vēl lielāku krāsošanos ar Ki67 novēroja vaiga biopsijās 3 no 6 veseliem indivīdiem, kas bija saņēmuši palifermīnu 40 mikrogrami/kg dienā intravenozi 3 dienas, veicot mērījumus 24 stundas pēc trešās devas. Devas atkarīgu epitēlija šūnu proliferāciju 48 stundas pēc dozēšanas novēroja veseliem indivīdiem, kas bija saņēmuši vienu intravenozu devu 120–

250 mikrogrami/kg.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Palifermīna klīniskajā programmā mielotoksiskās terapijas apstākļos, kad nepieciešama atbalsta terapija ar hemopoēzes cilmes šūnām (HSC), 3 izlases veida, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos un farmakokinētikas pētījumā, bija iekļauti 650 pacienti ar hematoloģisku ļaundabīgu slimību.

Palifermīna efektivitāte un drošums tika noskaidroti izlases veida, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā pacienti hematoloģiskas ļaundabīgas slimības ārstēšanai (ne-Hodžkina limfoma (NHL), Hodžkina slimība, akūta mieloīda leikēmija (AML), akūta limfocitāra leikēmija (ALL), hroniska mieloīda leikēmija (CML), hroniska limfocitāra leikēmija (CLL) vai multiplā mieloma) saņēma lielā

devā citotoksisku terapiju, kas ietvēra frakcionētu vispārēju ķermeņa apstarošanu (12 Gy kopējā deva;

no -8. līdz -5. dienai), lielu devu etopozīda (60 mg/kg; -4. dienā) un lielu devu ciklofosfamīda

 

 

tas

(100 mg/kg; -2. dienā) ar sekojošu PBPC atbalstu. Šajā pētījumā 212 pacienti bija nejauši izvēlēti un

saņēma vai nu palifermīnu, vai placebo. Palifermīnu ievadīja intravenozi injekcijā vienreiz

dienā 60 mikrogrami/kg 3 secīgas dienas pirms citotoksiskās terapijas un 3 secīgas dien s pēc

 

ē

perifērisko asins cilmes šūnu infūzijas, ievērojot deviņu dienu starplaiku starp p d jo devu pirms un

pirmo devu pēc terapijas.

istr

 

 

 

Galvenais efektivitātes vērtēšanas kritērijs pētījumā bija dienu skait , kad pacien iem attīstījās izteikts

orālais mukozīts (3/4 pakāpe pēc Pasaules Veselības organizācijas (PVO) kalas). Citi vērtēšanas kritēriji bija orālā mukozīta biežums, ilgums un smagums, kā arīğnep ec ešamība veikt analgēziju ar opioīdiem. Pacientiem, kuri saņēma palifermīnu, nenovēroja hemopoētiskas atveseļošanās

2. tabula. Orālais mukozīts un ar to saistītās sekas — HSCreTransplant pētījums

aizkavēšanos laikā salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma plac bo. Efektivitātes dati atspoguļoti 2. tabulā.

 

 

Pl cebo

Palifermīns

p-vērtība*

 

 

= 106

(60 mikrogrami/kg/dienā)

 

 

 

 

n = 106

 

Vidēji dienas (25., 75. procentīle) ar

9 (6, 13)

3 (0,6)

< 0,001

PVO 3/4 pakāpē orālu mukozītu**

nav

 

 

 

 

 

PVO 3/4 pakāpē orāla mukozīta

98 %

63 %

< 0,001

biežums

 

 

 

 

Vidēji dienas (25., 75. procentīle) r

9 (6, 13)

6 (3, 8)

 

PVO 3/4 pakāpē orāla mukozīta

(n = 104)

(n = 67)

 

skartiem pacientiem

vairs

 

 

 

Pacientu bi žums ar PVO 4. pakāpē

62 %

20 %

< 0,001

orālu mukozītu

 

 

 

 

Vidēji dienas (25., 75. procentīle) ar

14 (11, 19)

8 (4, 12)

< 0,001

PVO 2/3/4 pak pes orālu mukozītu

 

 

 

les

 

 

 

 

Analgēzija ar opioīdiem orālā mukozīta

 

 

 

ā

 

 

 

 

dēļ:

 

 

 

 

ZVidēji dienas (25., 75. procentīle)

11 (8, 14)

7 (1, 10)

< 0,001

Vidējā (25., 75. procentīle)

212 (3, 558)

< 0,001

kimulatīvā deva

 

(269, 1429)

 

 

(morfīna mg ekvivalents)

 

 

 

Pacientu biežums ar totālu parenterālu

55 %

31 %

< 0,001

barošanu (TPN)

 

 

 

 

Pacientu biežums ar neitropēnijas drudzi

92 %

75 %

< 0,001

*Izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testu, kas stratificēts pētniecības centram.

**PVO orālā mukozīta skala: 1. pakāpe = iekaisums/eritēma; 2. pakāpe = eritēma, čūlas, var ēst cietu barību; 3. pakāpe = čūlas, nepieciešama tikai šķidra diēta; 4. pakāpe = ēšana nav iespējama

Šajā 3. fāzes klīniskajā pētījumā ar palifermīnu ārstētie pacienti pašvērtējumā ziņoja par mutes un rīkles iekaisuma mazināšanos, tas labvēlīgi ietekmēja rīšanu, dzeršanu, ēšanu un runāšanu. Šis pašvērtējums bija saskaņā ar orālā mukozīta klīnisko iedalījumu atbilstoši PVO skalai.

Pēcrēgistrācijas periodā tika veikts nejaušināts, placebo kontrolēts, dubultakls pētījums, lai noteiktu palifermīna efektivitāti, ja tas ievadīts vai nu pirms, vai pirms un pēc ķīmijterapijas (ĶT). Pētījumā bija trīs ārstēšanas grupas, bet pētījuma dizains tika izstrādāts tā, lai salīdzinātu katru šo palifermīna grupu (pirms-ĶT un pirms/pēc-ĶT) ar placebo.

Šajā pētījumā (n = 281) pacienti ar multiplo mielomu pirms autologo asinsrades cilmes šūnu transplantācijas saņēma ārstēšanu ar melfalānu (200 mg/m2).

Čūlainā orālā mukozīta sastopamība bija 57,9 % placebo grupā, 68,7 % pirms/pēc-ĶT grupā un

51,4 % pirms-ĶT grupā. Neviens no diviem devu režīmiem neuzrādīja statistiski nozīmīgus rezultātus

salīdzinājumā ar placebo. Smaga (3. un 4. pakāpe) orālā mukozīta sastopamība šajās 3 grupās bija

36,8 % placebo grupā, 38,3% pirms/pēc-ĶT grupā un 23,9 % pirms-ĶT grupā bez st ti ti ki

nozīmīgiem rezultātiem.

 

Ņemot vērā oftalmoloģisko izmeklējumu rezultātus pacientu apakšgrupā (n = 66; 14tasplacebo

grupā, 52 palifermīna grupā), kuru novēroja 12 mēnešus pēc iepriekš minē ā p c eģistrācijas pētījuma

 

ē

akūtās fāzes, nevar izslēgt palifermīna ietekmi, kas veicina kataraktas veidošanos. Attiecībā uz

primāro vērtēto raksturlielumu, kas bija kataraktas veidošanās vai progre ēšanas sastopamība

istr pēc 12 mēnešiem (definēta kā LOCS III punktu skaita palielināšanāsğpar ≥ 0,3), palifermīna grupā,

salīdzinot ar placebo grupu, lielākai daļai pacientu veidojās katarakta (28,6 % placebo grupā salīdzinājumā ar 48,1 % palifermīna grupā). Šī atšķirība n bija statistiski nozīmīga.

Pēc 6 vai 12 mēnešiem redzes asums nevienā terapijas g upā n bija izmainījies. Konstatēja

nelīdzsvarotu vecuma sadalījumu - palifermīna grupā bija vai āk gados vecāku (> 65 gadi) pacientu.

Pediatriskā populācija

nav

re

 

1-16 gadus veciem pediatrijas pacientiem tika veikts I fāzes devas palielināšanas pētījums. Kopumā 27 pediatrijas pacienti, kas slimoja ar leikozi, tika randomizēti palifermīna devām 40, 60 vai 80 mikrogrami/kg/dienā, 3 dienas pirms un pēc hemopoēzes cilmes šūnu transplantācijas (HSCT). Ārstēšanas režīmus veidojavairstotālā vi a ķe meņa apstarošana (TBI), etopsīds un ciklofosfamīds. Tika konstatēta retāka smaga mutes dobuma mukozīta sastopamība pacientiem, ārstētiem ar devu 80 mikrogrami/kg/dienā, taču netika konstatēta ietekme uz akūto transplantāta reakcijas pret recipientu saslimšanu (GVHD). Tomēr vis s p lifermīna devas bija drošas, pārbaudot pastiprināto ādas reakciju sastopamību atkarībā no de s.

5.2 Farmakokinētileskās īpašības

Palifermīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar hematoloģisku ļaundabīguās imību. Pēc atsevišķas intravenozas 20–250 mikrogrami/kg (veseliem brīvprātīgajiem) un 60Zmikrogrami/kg (vēža slimniekiem) devas, palifermīnam novēroja strauju ekstravaskulāru izplatīšanos. Pacientiem ar hematoloģisku ļaundabīgu slimību vidējais Vss bija 5 l/kg un vidējais klīrenss apmēram 1300 ml/h/kg ar vidējo terminālo puseliminācijas periodu aptuveni 4,5 stundas. Gandrīz lineāru farmakokinētiku novēroja pēc atsevišķām devām veseliem brīvprātīgajiem robežās līdz 250 mikrogrami/kg. Pēc 3 secīgām 20 un 40 mikrogrami/kg dienā (veseliem brīvprātīgajiem) vai 60 mikrogrami/kg dienā (pieaugušiem slimniekiem) vai 40 līdz 80 mikrogrami/kg (pediatrijas pacientiem) devām palifermīna uzkrāšanos nenovēroja. Cl un Vss individuālā variabilitāte ir augsta:

CV % attiecīgi ir 50 % un 60 %.

Palifermīna farmakokinētikā nenovēroja dzimumatšķirības. Viegli vai mēreni nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30–80 ml/min) neietekmēja palifermīna farmakokinētiku. Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), klīrenss samazinājās par 22 % (n = 5). Slimniekiem ar nieru terminālu slimību (nepieciešama dialīze) palifermīna klīrenss samazinājās

par 10 % (n = 6). Farmakokinētikas raksturlielumi pacientiem ar aknu mazspēju nav vērtēti.

Vecāka gadagājuma cilvēkiem

Vienas devas pētījumā palifermīna klīrenss bija apmēram par 30% zemāks 8 veseliem cilvēkiem, 66- 73 gadu vecumā, ievadot 90 mikrogramus/kg lielu devu, nekā jaunākiem pētījuma dalībniekiem (≤ 65 gadu vecumā), ievadot 180 mikrogramus/kg lielu devu. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, ieteikumus par devu pielāgošanu nevar sniegt.

Pediatriskā populācija

Nelielā vairākdevu pētījumā pediatrijas pacientiem (1 līdz 16 gadus veciem), kuri saņēma 40, 60 vai 80 mikrogramus/kg/dienā lielu devu, 3 dienas pirms un pēc hemopoēzes cilmes šūnu transplantācijas (HSCT), netika konstatēta vecuma ietekme un palifermīna farmakokinētiku, lai gan tika pētīta liela vērtējamo parametru variabilitāte. Palielinoties devai, nenovēro sistēmiskās iedarbības palielināšanos.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

 

 

tas

Ievērojamākās atrades toksikoloģiskajos pētījumos ar žurkām un pērtiķiem parasti bija i tībā ar

palifermīna farmakoloģisko aktivitāti, sevišķi ar epitēlija audu proliferāciju.

ē

Fertilitātes/vispārējā reprodukcijas toksiskuma pētījumos žurkām palifermīna lietošana bija saistīta ar

istr

 

sistēmisku toksiskumu (klīniskas pazīmes un/vai ķermeņa masas pārmaiņas) un nev lamas ietekmes

uz tēviņu un mātīšu reprodukcijas/fertilitātes parametriem 300 mikrogrami/kg dienā vai lielākās

devās. Devās līdz 100 mikrogrami/kg dienā nenovēroja nevēlamās blaku parādības saistībā ar

ğ

 

 

reprodukcijas/fertilitātes parametriem. Šo devu līmenis, kas neizra sa nevēlamās blakusparādības (NOAEL), rada sistēmisko iedarbi, kas 2,5 reizes vai vairāk pārsniedz klīnikā paredzamo.

toksisku ietekmi uz attīstību (palielinājās pēcimplantācijasrezudums, samazinājās metiena lielums, un /vai samazinājās embrija masa) devās attiecīginav500 un 150 mikrogrami/kg dienā. Šīm devām bija ietekme uz mātes organismu (klīniskas pazīmes un/ i ķermeņa masas/barības patēriņa pārmaiņas),

Embrio/fetālās attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un t uši m palifermīna lietošana bija saistīta ar

kas norāda, ka palifermīnam nebija selektīvas toksisk s ietekmes uz attīstību abās sugās. Nevēlamas iedarbes uz attīstību nenovēroja žurkām un trušiem devās atbilstoši līdz 300 un 60 mikrogrami/kg dienā. Šo bez nevēlamas iedarbes devu līmeņa (NOAEL) radītā sistēmiskā iedarbība (pamatojoties uz LZL) attiecīgi bija 9,7 un 2,1 reizes lielāka par paredzamo klīnisko ietekmi. Peri– un postnatālā attīstība nav pētīta.

Palifermīns ir augšanas faktors, k s g lvenokārt stimulē epitēlija šūnas, ietekmējot KGF receptorus. Hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām nenovēro KGF receptoru ekspresiju. Tomēr pacientiem, kas

saņem ķīmijterapiju un/ ai staru terapiju, ir paaugstināts sekundāru audzēju, no kuriem daļai var būt

 

les

KGF receptoru ek pre ija,vairsattīstības risks; teorētiski tos var stimulēt KGF receptoru ligandi.

Novērtējot kanc rogēno potenciālu pētījumā ar starpgēnu rasH2 pelēm, netika novērota ar ārstēšanu

saistīta neop astisko bojājumu sastopamības palielināšanās.

6.

ā

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1

ZPalīgvielu saraksts

L-histidīns

Mannīts

Saharoze

Polisorbāts 20

Atšķaidīta sālsskābe

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.
Ja intravenozās sistēmas uzturēšanai lieto heparīnu, sistēmas skalošanai pirms un pēc Kepivance ievadīšanas jālieto nātrija hlorīda šķīdums, jo in vitro ir pierādīts, ka palifermīns saistās ar heparīnu.

6.3 Uzglabāšanas laiks

6 gadi
Pēc šķīdināšanas 24 stundas, uzglabājot 2 °C–8 °C temperatūrā, sargājot no gaismas.

tas

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

ē

Flakonā (I klases stikls) ar gumijas aizbāzni, kas hermetizēts ar alumīnija un plas masas vāciņu,

ir 6,25 mg pulvera.

istr

Kartona kārbiņā ir 6 flakoni.

 

 

ğ

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi no ādījumi par rīkošanos

Kepivance ir sterils, bet nav konservēts produkts, un paredzētsretikai vienreizējai lietošanai.

 

nav

Kepivance jāšķīdina 1,2 ml ūdenī injekcijām. Šķīdinātāju lēni injicē Kepivance flakonā. Šķīdināšanas laikā saturs viegli jāvirpuļo. Flakonu nedrīkst e erģiski kratīt vai purināt.

vairs Neizlietotās zāleslesvai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Parasti Kepivance izšķīst ātrāk nekā 5 minūtēs. Pirms ievadīšanas jāpārliecinās, vai šķīdums nav mainījis krāsu un vai tajā nav daļiņu. Kep vance nedrīk t ievadīt, ja novēro krāsas pārmaiņas vai ja tajā ir daļiņas.

Pirms injicēšanas drīkst uzg idīt, l i Kepivance sasniedz istabas temperatūru, bet ne ilgāk kā vienu stundu, sargājot no gaismas. Kepiv nce, kas atstāts istabas temperatūrā ilgāk par stundu, jāiznīcina.

7. REĢISTRĀCIJASā APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SwedishZOrphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

NUMURS(-I)

EU/1/05/314/001

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2005. gada 25. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 23. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas