Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ketoconazole HRA (ketoconazole) – Zāļu apraksts - J02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKetoconazole HRA
ATĶ kodsJ02AB02
Vielaketoconazole
RažotājsLaboratoire HRA Pharma

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ketoconazole HRA 200 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 200 mg ketokonazola (ketoconazole).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 19 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gandrīz balta vai gaišas krēmkrāsas, apaļa, diametrs 10 mm, abpusēji izliekta.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Ketoconazole HRA ir indicēts endogēna Kušinga sindroma ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem pēc 12 gadu vecuma.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstiem ar pieredzi endokrinoloģijā un internajā medicīnā, kuriem ir pieejams atbilstošs aprīkojums bioķīmisko atbildreakciju novērošanai, jo deva jāpielāgo pacienta terapeitiskajām vajadzībām, pamatojoties uz kortizola koncentrācijas normalizēšanos.

Devas

Sākums

Sākumā ieteicamā deva pieaugušajiem ir 400–600 mg dienā, lietojot iekšķīgi divās vai trīs reizes devās ēdienreižu laikā, un šo devu var strauji palielināt līdz 800–1200 mg dienā, lietojot divās vai trīs reizes devās.

Ārstēšanas sākumā ik pēc dažām dienām vai nedēļām jānosaka brīvā kortizola koncentrācija urīnā 24 stundu periodā.

Devas pielāgošana

Ketoconazole HRA dienas deva periodiski individuāli jāpielāgo ar mērķi normalizēt brīvā kortizola koncentrāciju urīnā un/vai kortizola koncentrāciju plazmā.

-Ja brīvā kortizola līmenis urīnā un/vai kortizola līmenis plazmā ir virs normas, var apsvērt devas palielināšanu par 200 mg dienā ik pēc 7 līdz 28 dienām, kamēr vien tāda deva ir pacientam panesama;

-Normālas kortizola koncentrācijas atjaunošanai var būt nepieciešama balstdeva no 400 mg dienā līdz maksimālajai devai 1200 mg dienā, lietojot perorāli 2 līdz 3 dalītu devu veidā. Lielākajā daļā publikāciju balstdeva bija no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā;

-Kad noteikta Ketoconazole HRA efektīvā deva, brīvā kortizola koncentrāciju urīnā un/vai kortizola koncentrāciju plazmā var noteikt ik pēc 3 līdz 6 mēnešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-Virsnieru mazspējas gadījumā un atkarībā no notikuma smaguma Ketoconazole HRA deva jāsamazina vismaz par 200 mg dienā vai ārstēšana uz laiku jāpārtrauc un/vai jāpievieno kortikosteroīdu terapija, līdz notikums izzudis. Pēc tam var atsākt Ketoconazole HRA lietošanu mazākā devā (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-Ja vēlamas izmaiņas terapijas stratēģijā (piem., ķirurģiska ārstēšana), ārstēšanu ar Ketoconazole HRA var pārtraukt strauji, un nav vajadzīga pakāpeniska devas samazināšana.

Aknu darbības uzraudzība

Pirms ārstēšanas sākuma obligāti:

-jānosaka aknu enzīmu (AsAT, AlAT, gammaGT un sārmainās fosfatāzes) un bilirubīna koncentrācija;

-jāinformē pacienti par hepatotoksicitātes risku, arī par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt zāļu lietošanu sazināties ar ārstu sliktas pašsajūtas gadījumā vai ja rastos tādi simptomi kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, nogurums, dzelte, vēdersāpes vai tumšs urīns. Ja rodas tādi simptomi, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un jānosaka aknu funkcionālie rādītāji.

Ketokonazola zināmās toksicitātes dēļ ārstēšanu ar to nedrīkst sākt pacientiem, kuriem aknu enzīmu līmenis vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā

-Jānodrošina rūpīga klīniskā novērošana.

-Bieži jānosaka aknu enzīmu (AsAT, AlAT, gamma GT un sārmainās fosfatāzes) un bilirubīna koncentrācija:

o reizi nedēļā viena mēneša garumā pēc ārstēšanas sākuma; o pēc tam 6 mēnešus reizi mēnesī;

o reizi nedēļā viena mēneša garumā pēc katras devas palielināšanas reizes.

Ja ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis, bet tas nepārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu, biežāk jānosaka aknu funkcionālie rādītāji un dienas deva jāsamazina vismaz par 200 mg.

Ja ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis un tas 3 vai vairāk reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību, smagas hepatotoksicitātes riska dēļ Ketoconazole HRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc, un to nedrīkst atsākt. Ja rodas klīniski hepatīta simptomi, Ketoconazole HRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā (vairāk nekā 6 mēneši):

Lai gan hepatotoksicitāti parasti novēro ārstēšanas sākumā un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā, jāveic aknu enzīmu monitorings saskaņā ar medicīniskiem kritērijiem. Piesardzības apsvērumu dēļ devas palielināšanas gadījumā pēc pirmajiem sešiem ārstēšanas mēnešiem vienu mēnesi jāatkārto aknu enzīmu pārbaudes reizi nedēļā.

Devu shēmas balstterapijā

Turpmāko balstterapiju var īstenot vienā no diviem veidiem:

-Tikai bloķēšanas shēma: var turpināt lietot Ketoconazole HRA balstdevu, kā aprakstīts iepriekš;

-Bloķēšanas un aizvietošanas shēma: Ketoconazole HRA balstdeva jāpalielina vēl par 200 mg un jāpievieno vienlaicīga kortikosteroīdu aizstājterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Ketoconazole HRA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam, nav apstiprināta.

Ieteikumus par devām bērniem līdz 12 gadu vecumam sniegt nav iespējams. Pusaudžiem pēc 12 gadu vecuma devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par Ketoconazole HRA lietošanu pacientiem pēc 65 gadu vecuma ir ierobežoti, bet nav pierādījumu, kas liecinātu, ka šādiem pacientiem būtu nepieciešama īpaša devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Lai gan dati ir ierobežoti, pacientiem ar nieru mazspēju Ketoconazole HRA farmakokinētika būtiski neatšķiras no farmakokinētikas veseliem indivīdiem, un īpaša devas pielāgošana šajā populācijā nav ieteicama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ketokonazols ir kontrindicēts pacientiem ar akūtiem vai hroniskiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3.,

4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Dzimums, ķermeņa masa un rase

Iespējamās ketokonazola farmakokinētikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm formāli nav vērtētas, un dati par ķermeņa masas ietekmi uz ketokonazola farmakokinētiku ir ļoti ierobežoti.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

4.3Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret ketokonazolu un/vai pret jebkurām imidazola grupas pretsēnīšu zālēm vai pret kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

-Akūta vai hroniska aknu slimība un/vai ja aknu enzīmu koncentrācija vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

-Sievietes grūtniecības periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu)

-Sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

-Iedzimts vai apstiprināts iegūts QTc intervāla pagarinājums

-Vienlaicīga ārstēšana ar jebkurām no tālāk minētajām zālēm, kurām iespējama mijiedarbība un kuras varētu izraisīt iespējami dzīvībai bīstamas blakusparādības (4.4. un 4.5. apakšpunkts):

oHMG-CoA reduktāzes inhibitori (piem., simvastatīns, atorvastatīns un lovastatīns), kurus metabolizē CYP3A4, jo ir palielināts skeleta muskuļu toksicitātes, arī rabdomiolīzes, risks;

o eplerenons palielināta hiperkaliēmijas un hipotensijas riska dēļ;

ovielas, kuru koncentrācija plazmā var būt paaugstināta un kurām piemīt QT intervāla pagarināšanas potenciāls: metadons, dizopiramīds, hinidīns, dronedarbons, pimozīds, sertindols, sakvinavīrs (sakvinavīrs/ ritonavīrs 1000/ 100 mg divas reizes dienā), ranolazīns, mizolastīns, halofantrīns;

o dabigatrāns palielināta asiņošanas riska dēļ;

otriazolāms, midazolāms perorāli un alprazolāms, jo var būt paildzināta vai pastiprināta sedācija vai elpošanas nomākums;

omelnā rudzu grauda alkaloīdi (piem., dihidroergotamīns, ergometrīns (ergonovīns), ergotamīns un metilergometrīns (metilergonovīns), jo ir palielināts ergotisma un citu būtisku vazospastisku blakusparādību risks;

o lurazidons;

o kvetiapīns, jo ir palielināts toksicitātes risks;

otelitromicīns un klaritromicīns pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo ir palielināts hepatotoksicitātes un QT intervāla pagarināšanās risks;

o felodipīns, nisoldipīns, jo ir palielināts tūskas un sastrēguma sirds mazspējas risks;

okolhicīns pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo ir palielināts būtisku blakusparādību risks;

o irinotekāns šo zāļu metabolisma izmaiņu dēļ;

oeverolīms, sirolīms (zināms arī kā rapamicīns), jo ir paaugstināta šādu zāļu koncentrācija plazmā;

o vardenafils vīriešiem pēc 75 gadu vecuma, jo ir palielināts blakusparādību risks; o paritaprevīrs/ombitasvīrs (ritonavīrs) nevēlamo blakusparādību riska dēļ;

o fesoterodīns un solifenacīns pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Iepriekš minētie nav visi savienojumi, kam ir iespējama mijiedarbība ar ketokonazolu un kas var radīt iespējami dzīvībai bīstamas reakcijas.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu darbības monitorings

Visiem pacientiem, kuri lieto Ketoconazole HRA, jāpārbauda aknu enzīmu koncentrācija. Smagas aknu toksicitātes riska dēļ pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Virsnieru funkcijas monitorings

Regulāri jāpārbauda virsnieru darbības rādītāji, jo ārstēšanas laikā var rasties virsinieru mazspēja relatīva kortizola deficīta apstākļos, ko izraisījis palielināts glikokortikoīdu patēriņš (piem., stresa, ķirurģiskas operācijas vai infekcijas gadījumā), un/vai pārmērīgas Ketoconazole HRA lietošanas gadījumā (pacientiem, kuriem izmanto tikai bloķēšanas shēmu) vai ja ir nepietiekama glikokortikoīdu aizstājterapija (pacientiem, kuriem izmanto bloķēšanas un aizstāšanas shēmu). Vismaz vienu nedēļu pēc Ketoconazole HRA terapijas sākuma un periodiski pēc tam jāpārbauda kortizola koncentrācija serumā vai plazmā, un/vai siekalās, un/vai brīvā kortizola koncentrācija urīnā. Ja brīvā kortizola koncentrācija urīnā vai kortizola koncentrācija serumā vai plazmā ir normalizējusies vai tuvu mērķa vērtībai un ir noteikta Ketoconazole HRA efektīvā deva, pārbaudes var veikt reizi 3 līdz 6 mēnešos (informāciju par devas pielāgošanu virsnieru mazspējas gadījumā skatīt 4.2. apakšpunktā).

Visi pacienti jānovēro un jāinformē par hipokortizolisma pazīmēm un simptomiem (piem., vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, ķermeņa masas samazināšanās, hipotensija, hiponatriēmija, hiperkaliēmija un/vai hipoglikēmija).

Ja ir klīniskie simptomi, kas liecina par virsnieru mazspēju, jānosaka kortizola koncentrācija un uz laiku jāpārtrauc Ketoconazole HRA lietošana vai jāsamazina deva un, ja nepieciešams, jāsāk kortikosteroīdu aizvietošana. Pēc tam var atsākt Ketoconazole HRA lietošanu mazākā devā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bloķēšanas un aizvietošanas shēma

Pacientiem, kuriem izmantota bloķēšanas un aizvietošanas shēma, jāiemāca pielāgot glikokortikoīdu aizstājterapiju stresa apstākļos (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt viņiem jāizsniedz karte lietošanai ārkārtas situācijās, un viņi jānodrošina ar glikokortikoīdu komplektu ārkārtas situācijām.

QTc intervāla kontrolēšana

Ieteicams monitorēt ietekmi uz QTc intervālu. EKG jāveic:

-pirms Ketoconazole HRA terapijas sākuma,

-vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas sākuma,

-kad tā klīniski nepieciešama pēc tam.

Ja vienlaikus tiek lietots līdzeklis, par kuru ir zināms, ka tas pagarina QTc intervālu (skatīt 4.5. apakšpunktu), ieteicams EKG monitorings.

Kontracepcija

Sievietēm jānodrošina vispusīga informācija par kontracepciju. Minimālā prasība ir, lai reproduktīvā vecuma sievietes izmantotu efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Samazināts kuņģa skābums

Ja ir samazināts kuņģa skābums, ir traucēta zāļu uzsūkšanās. Vismaz 2 stundas pēc Ketoconazole HRA lietošanas nedrīkst lietot skābi neitralizējošas zāles (piem., alumīnija hidroksīda preparātus). Pacientiem ar ahlorhidriju, piemēram, noteiktiem pacientiem ar AIDS un pacientiem, kuri lieto skābes sekrēciju nomācošus līdzekļus (piem., H2 antagonisti, protonu sūkņa inhibitori), Ketoconazole HRA ieteicams lietot kopā ar skābu dzērienu, piemēram, kokakolu vai apelsīnu sulu.

Ja vienlaikus izmantotajai terapijai pievieno vai no tās atņem kuņģa skābi nomācošus līdzekļus, ketokonazola deva jāpielāgo atbilstoši kortizola līmenim.

Iespējamā mijiedarbība ar zālēm

Ketoconazole HRA piemīt augsts klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības potenciāls.

Ketoconazole HRA metabolizē galvenokārt CYP3A4. Spēcīgu CYP3A4 enzīmu inducētāju vienlaicīga lietošana var mazināt Ketoconazole HRA biopieejamību. Uzsākot ārstēšanu ar ketokonazolu, jāpārskata vienlaikus lietotās zāles, jo ketokonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Ieteikumi par vienlaikus lietoto zāļu lietošanu kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem jāskata šo zāļu aprakstos.

Ketoconazole HRA ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors: Ketoconazole HRA izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ pacientiem var spēcīgāk iedarboties vairākas zāles, kuru metabolismā iesaistīta šī enzīmu sistēma (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ketoconazole HRA ir arī spēcīgs P-gp inhibitors: Ketoconazole HRA izraisītās P-gp inhibīcijas dēļ pacientiem var spēcīgāk iedarboties zāles, kuras ir P-gp substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

CYP3A4 metabolizētās vielas un/vai P-gp substrāti, par kuriem ir zināms, ka tie pagarina QT intervālu, Ketoconazole HRA lietošanas laikā var būt kontrindicēti, jo šāda kombinācija var izraisīt palielinātu ventrikulāras tahiaritmijas risku, arī potenciāli letālas aritmijas torsade de pointes rašanos (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar hepatotoksiskām zālēm

Ketoconazole HRA un citu zāļu, kurām piemīt zināma hepatotoksiska iedarbība (piem., paracetamols), vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo šāda kombinācija var radīt palielinātu aknu bojājumu risku.

Lietošana kombinācijā ar pasireotīdu

Ketoconazole HRA un pasireotīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo šāda kombinācija pacientiem ar zināmiem sirds ritma traucējumiem var izraisīt QT intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus esošs iekaisums/ autoimūni traucējumi

Ir aprakstīts iekaisuma/ autoimūnu traucējumu paasinājums vai rašanās pēc Kušinga sindroma remisijas, arī pēc ārstēšanas ar ketokonazolu. Pacienti ar Kušinga sindromu un vienlaikus esošu iekaisumu/ autoimūniem traucējumiem pēc kortizola koncentrācijas normalizēšanās, lietojot ketokonazolu, jānovēro.

Alkohols

Pacientiem jāiesaka ārstēšanas laikā nelietot alkoholu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Brīdinājums par palīgvielām

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāļu sarakstu, kuras Ketoconazole HRA lietošanas laikā ir kontrindicētas, skatīt 4.3. apakšpunktā “Kontrindikācijas”.

Zāles, kuras ietekmē Ketoconazole HRA uzsūkšanos

Zāles, kuras ietekmē kuņģa skābumu, traucē Ketoconazole HRA uzsūkšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citu zāļu ietekme uz Ketoconazole HRA metabolismu

Ketoconazole HRA metabolizē galvenokārt citohroms CYP3A4.

Enzīmus inducējošās zāles, piemēram, rifampicīns, rifabutīns, karbamazepīns, izoniazīds, nevirapīns, mitotāns un fenitoīns, var būtiski mazināt Ketoconazole HRA biopieejamību. Ketoconazole HRA nav ieteicams lietot kopā ar spēcīgiem enzīmu inducētājiem.

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piem., pretvīrusu zāles kā ritonavīrs, ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs un ar ritonavīru pastiprināts fosamprenavīrs) var palielināt Ketoconazole HRA biopieejamību, un, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Ketoconazole HRA, jāievēro piesardzība, un pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas virsnieru mazspējas pazīmes un simptomi. Atbilstīgi jāpielāgo Ketoconazole HRA deva.

Ketoconazole HRA ietekme uz citu zāļu metabolismu

-Ketoconazole HRA ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors un var inhibēt zāļu, kuras metabolizē šis enzīms, metabolismu. Rezultātā to iedarbība var būt spēcīgāka vai ilgāka, un tas attiecas arī uz blakusparādībām.

-In vitro datos ir redzams, ka ketokonazols ir CYP1A2 inhibitors un tas neuzrāda ievērojamu CYP 2A6 un 2E1 inhibēšanu. Pie klīniski piemērotām koncentrācijas vērtībām nevar izslēgt ketokonazola veiktu

CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 un 2D6 inhibēšanu.

-Ketoconazole HRA var inhibēt zāļu transportēšanu ar P-gp, kā rezultātā var būt paaugstināta šādu zāļu koncentrācija plazmā.

-In vitro pētījumos ketokonazols inhibē BCRP (krūts vēža rezistences proteīns, Breast Cancer Resistance Protein). Dati par inhibīciju liecina, ka sistēmiskā līmenī mijiedarbības risku ar BCRP substrātiem nevar izslēgt pie ļoti augstām ketokonazola devām. Tomēr klīniski nozīmīgā koncentrācijā ketokonazols var būt BCRP inhibitors intestinālā līmenī. Ņemot vērā ketokonazola straujo uzsūkšanos, BCRP substrātu lietošana jāatliek uz 2 stundām pēc ketokonazola lietošanas.

1. tabula. Mijiedarbība un ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu.

Tālāk esošajā tabulā sniegta informācija par ketokonazola mijiedarbību ar citām zālēm (pieaugums tiek apzīmēts ar “↑”, samazinājums tiek apzīmēts ar “↓”, izmaiņu neesamība — ar “↔”). Tālāk norādītās mijiedarbības pakāpes nav absolūtās vērtības un var būt atkarīgas no lietotās devas; ir minēti rezultāti pēc 200 mg ketokonazola devas lietošanas, un, lietojot lielāku devu un/vai izmantojot īsākus devu intervālus, var būt paredzama spēcīgāka mijiedarbība. Tālāk dotajā sarakstā nav minētas visas zāles, ar kurām ketokonazols varētu mijiedarboties.

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

Opiātu grupas

 

 

pretsāpju līdzekļi

 

 

Metadons

Iespējams metadona koncentrācijas

Kontrindicēta, jo ir palielināts

 

plazmā ↑

būtisku kardiovaskulāru notikumu,

 

 

arī QT intervāla pagarinājuma un

 

 

torsade de pointes vai elpošanas, vai

 

 

CNS nomākuma risks (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Buprenorfīns IV un

Buprenorfīns:

Rūpīgs monitorings.

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

sublingvāli

AUC: ↑ 1,5 reizes

Jāpielāgo buprenorfīna deva.

 

Cmax: ↑ 1,7 reizes

 

Alfentanils, fentanils

Iespējams alfentanila un fentanila

Ieteicams rūpīgs blakusparādību

 

koncentrācijas ↑ plazmā

(elpošanas nomākums, sedācija)

 

 

monitorings. Var būt nepieciešams

 

 

samazināt alfentanila vai fentanila

 

 

devu.

Oksikodons

Novērots oksikodona koncentrācijas

Rūpīgs monitorings.

 

plazmā ↑

Var pielāgot oksikodona devu.

 

 

 

Antiaritmiski līdzekļi

 

 

Dizopiramīds

Iespējams dizopiramīda un hinidrīna

Kontrindicēta būtisku

Hinidīns

koncentrācijas plazmā ↑

kardiovaskulāru notikumu, arī QT

 

 

intervāla pagarinājuma, riska dēļ

Dronedarons

Atkārtoti lietotas 200 mg ketokonazola

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

dienas devas izraisīja dronedarona

 

 

ekspozīcijas palielināšanos 17 reižu

 

Digoksīns

Iespējams digoksīna koncentrācijas

Ieteicams rūpīgs digoksīna

 

plazmā ↑

koncentrācijas monitorings.

Antikoagulanti un

 

 

antiagreganti

 

 

Rivaroksabāns

Rivaroksabāns:

Nav ieteicama palielināta asiņošanas

 

AUC: ↑ 2,6 reizes

riska dēļ.

 

Cmax: ↑ 1,7 reizes

 

Cilostazols

Cilostazols:

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 2,2 reizes

Kombinācijā ar Ketoconazole HRA

 

 

ieteicamā cilostazola deva ir 50 mg

 

Lietojot vienlaicīgi ar ketokonazolu,

divreiz dienā.

 

cilostazola vispārējā farmakoloģiskā

 

 

aktivitāte palielinās par 35 %.

 

Varfarīns un citas

Iespējams varfarīna koncentrācijas

Rūpīgs monitorings.

kumarīna tipa zāles

plazmā ↑

Ieteicams kontrolēt INR

 

 

(starptautiskais standartizētais

 

 

koeficients).

Dabigatrāns

Dabigatrāns:

Kontrindicēta palielināta asiņošanas

 

AUC: ↑ 2,6 reizes

riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Cmax: ↑ 2,5 reizes

 

Apiksabāns

Apiksabāns

Nav ieteicams palielināta asiņošanas

 

AUC: ↑ 2 reizes

riska dēļ.

 

Cmax: ↑ 1,6 reizes

 

Pretkrampju līdzekļi

 

 

Karbamazepīns

Iespējams karbamazepīna un fenitoīna

Nav ieteicama.

Fenitoīns

koncentrācijas plazmā ↑

(Skatīt arī "Citu zāļu ietekme uz

 

Paredzams iespējams ketokonazola

Ketoconazole HRA metabolismu").

 

 

 

koncentrācijas plazmā ↓.

 

 

(CYP3A enzīmu indukcija)

 

Pretdiabēta līdzekļi

 

 

Repaglinīds

Repaglinīds:

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 1,2 reizes

Var būt nepieciešama repaglinīda

 

Cmax: ↑ 1,2 reizes

devas pielāgošana.

Saksagliptīns

Saksagliptīns:

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 2,5 reizes

Var būt nepieciešama saksagliptīna

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

 

Cmax: ↑ 1,6 reizes

devas pielāgošana.

 

Saistīts ar aktīvā metabolīta attiecīgo

 

 

vērtību samazinājumu.

 

Tolbutamīds

Tolbutamīds:

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 1,7 reizes

Var būt nepieciešama tolbutamīda

 

 

devas pielāgošana.

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

Rifabutīns

Iespējams rifabutīna koncentrācijas

Nav ieteicama. (Skatīt arī "Citu zāļu

Rifampicīns

plazmā ↑

ietekme uz Ketoconazole HRA

Izoniazīds

Paredzams iespējams ketokonazola

metabolismu")

 

koncentrācijas plazmā ↓.

 

 

(CYP3A4 enzīmu indukcija)

 

Telitromicīns

Telitromicīns:

Nav ieteicama.

Klaritromicīns

AUC: ↑ 2 reizes

Kontrindicēta pacientiem ar smagiem

 

Cmax: ↑ 1,5 reizes

nieru darbības traucējumiem, jo

 

Iespējams klaritromicīna koncentrācijas

pastāv QT intervāla pagarināšanās un

 

plazmā ↑

būtisku hepatoloģisku

 

 

blakusparādību risks (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Prazikvantels

Novērots prazikvantela koncentrācijas

Rūpīgs monitorings.

 

plazmā ↑

Var būt nepieciešama prazikvantela

 

 

devas pielāgošana.

Zāles pret migrēnu

 

 

Melnā rudzu grauda

Iespējams melnā rudzu grauda alkaloīdu

Kontrindicēta, jo ir palielināts

alkaloīdi, piemēram,

koncentrācijas plazmā ↑

ergotisma un citu būtisku nevēlamu

dihidroergotamīns,

 

vazospastisku notikumu risks (skatīt

ergometrīns

 

4.3. apakšpunktu).

(ergonovīns),

 

 

ergotamīns,

 

 

metilergometrīns

 

 

(metilergonovīns)

 

 

Eletriptāns

Eletriptāns:

Nav ieteicama.

 

AUC: ↑ 5,9 reizes

 

 

Cmax: ↑ 2,7 reizes

 

Pretaudzēju līdzekļi

 

 

Sunitinibs

Sunitinibs

Nav ieteicama, jo ir palielināts

Dazatinibs

AUC: ↑ 1,5 reizes

pastiprinātas šādu zāļu ekspozīcijas

Lapatinibs

Cmax: ↑ 1,5 reizes

un QT intervāla pagarināšanās risks.

Nilotinibs

Lapatinibs:

 

Erlotinibs

AUC: ↑ 3,6 reizes

 

Dabrafenibs

Nilotinibs:

 

Kabozantinibs

AUC: ↑ 3,0 reizes

 

 

Erlotinibs:

 

 

AUC: ↑ 1,9 reizes

 

 

Cmax: ↑ 1,7 reizes

 

 

Dazatinibs

 

 

Novērots dazatiniba koncentrācijas

 

 

plazmā ↑

 

 

Dabrafenibs:

 

 

AUC: ↑ 1,7 reizes

 

 

Cmax: ↑ 1,3 reizes

 

 

Kabozantinibs:

 

 

AUC: ↑ 1,4 reizes

 

 

Cmax: ↔

 

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

Ibrutinibs

Ibrutinibs:

Nav ieteicams, jo var palielināt ar

 

AUC: 24 reizes

ibrutinibu saistīto toksicitāti.

 

Cmax: 29 reizes

 

Krizotinibs

Krizotinibs

Nav ieteicams, jo ir palielināts QT

 

AUC: 3,2 reizes

intervāla pagarināšanas risks un

 

Cmax: 1,4 reizes

būtisku aknu nevēlamo

 

 

blakusparādību risks.

 

 

QT pagarināšanas uzraudzība, ja lieto

 

 

vienlaikus.

Irinotekāns

Irinotekāns:

Kontrindicēta šo zāļu metabolisma

 

AUC: ↑ 2,1 reizes

izmaiņu dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Bortezomibs

Bortezomibs:

Rūpīgs monitorings.

Busulfāns

AUC: ↑ 1,4 reizes

Var būt nepieciešama visu zāļu devas

Docetaksels

Imatinibs:

pielāgošana.

Imatinibs

AUC: ↑ 1,4 reizes

 

Kabazitaksels

Cmax: ↑ 1,3 reizes

 

 

Novērots docetaksela koncentrācijas

 

 

plazmā ↑

 

 

Iespējams busulfāna koncentrācijas

 

 

plazmā ↑

 

 

Kabazitaksels

 

 

AUC: ↑ 1,3 reizes

 

Paklitaksels

Paklitaksels:

Rūpīgs monitorings.

 

Lietojot paklitaksela koncentrātu,

Var būt nepieciešama paklitaksela

 

izmaiņas koncentrācijā plazmā nav

devas pielāgošana.

 

konstatētas. Pētījumi ar pie albumīniem

 

 

saistītām nanodaļiņām nav veikti.

 

Vinkristīns, vinblastīns

Iespējams vinca alkaloīdu koncentrācijas

Rūpīgs monitorings, jo tā var izraisīt

(vinca alkaloīdi)

plazmā ↑

agrāku blakusparādību parādīšanos

 

 

un/vai smagākas blakusparādības.

Antipsihotiskie,

 

 

anksiolītiskie un miega

 

 

līdzekļi

 

 

Triazolāms

AUC: novērots ↑

Kontrindicēta iespējami paildzinātas

Alprazolāms

Cmax: novērots ↑

vai pastiprinātas sedācijas un

Midazolāms perorāli

 

elpošanas nomākuma riska dēļ (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Midazolāms IV

Midazolāms:

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 1,6 reizes

Var būt nepieciešama IV midazolāma

 

 

devas pielāgošana.

Lurazidons

Lurazidons:

Kontrindicēta palielināta

 

AUC: ↑ 9 reizes

blakusparādību riska dēļ (skatīt

 

Cmax: ↑ 6 reizes

4.3. apakšpunktu).

Pimozīds

Iespējams pimozīda koncentrācijas

Kontrindicēta būtisku

 

plazmā ↑

kardiovaskulāru notikumu, arī QT

 

 

intervāla pagarinājuma, riska dēļ

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Buspirons

Iespējams buspirona koncentrācijas

Rūpīgs monitorings.

 

plazmā ↑

Var būt nepieciešama buspirona

 

 

devas pielāgošana.

Aripiprazols

Aripiprazols

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 1,6 reizes

Aripiprazola deva jāsamazina

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

 

Cmax: ↑ 1,4 reizes

aptuveni līdz pusei no parakstītās

 

 

devas.

Haloperidols

Iespējams haloperidola koncentrācijas

Nav ieteicama, jo ir palielināts QT

 

plazmā ↑

intervāla pagarināšanās un

 

 

ekstrapiramidālo simptomu risks. Var

 

 

būt nepieciešams samazināt

 

 

haloperidola devu.

Sertindols

Iespējams sertindola koncentrācijas

Kontrindicēta palielināta QT

 

plazmā ↑

intervāla pagarināšanās riska dēļ

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Reboksetīns

Reboksetīns:

Nav ieteicama reboksetīna nelielā

 

AUC: ↑ 1,5 reizes abiem enantiomēriem

terapeitiskās darbības platuma dēļ.

Kvetiapīns

Kvetiapīns:

Kontrindicēta, jo var palielināties ar

 

AUC: ↑ 6,2 reizes

kvetiapīnu saistītā toksicitāte (skatīt

 

Cmax: ↑ 3,4 reizes

4.3. apakšpunktu).

Risperidons

Iespējams risperidona AUC ↑:

Rūpīgs monitorings. Var būt

 

 

nepieciešama risperidona devas

 

 

pielāgošana.

Pretvīrusu līdzekļi

 

 

Maraviroks

Maraviroks:

Rūpīgs monitorings. Maraviroka

 

AUC: ↑ 5 reizes

deva jāsamazina līdz 150 mg divreiz

 

Cmax: ↑ 3,4 reizes

dienā.

Sakvinavīrs

Sakvinavīrs:

Kontrindicēta palielināta QT

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

AUC: ↔

intervāla pagarināšanās riska dēļ

1000/100 mg divreiz

Cmax: ↔

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

dienā)

Ketokonazole

 

 

AUC: ↑ 2,7 reizes

 

 

Cmax:↑ 1,5 reizes

 

 

(ritonavīrs inhibē CYP3A4 enzīmus)

 

Indinavīrs

Indinavīrs (600 mg TID):

Rūpīgs monitorings. Jāapsver

 

AUC= 0,8 reizes

indinavīra devas samazināšana līdz

 

Cmin: ↑ 1,3 reizes

600 mg reizi 8 stundās.

 

(Salīdzinājumā tikai ar indinavīru 800

 

 

mg TID)

 

 

Ketokonazols:

Nav ieteicama

 

AUC: ↓ 0,28 reizes

 

 

Cmax: ↓ 0,56 reizes

 

Nevirapīns

Nevirapīns: koncentrācija plazmā:

 

 

↑1,15–1,28 reizes, salīdzinot ar

 

 

vēsturiskajām kontrolēm

 

 

(CYP3A enzīmu indukcija)

 

 

Ketokonazols:

Lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru,

 

AUC: ↑ 3,4 reizes

kuru izmanto kā pretretrovīrusu

 

Cmax: ↑ 1,6 reizes

līdzekli vai kā farmakokinētikas

Ritonavīrs

 

pastiprinātāju, jāapsver ketokonazola

 

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

devas samazināšana. (Skatīt arī "Citu

 

 

zāļu ietekme uz Ketoconazole HRA

 

 

metabolismu").

 

Paritaprevīrs:

Kontrindicēts palielināta nevēlamo

Paritaprevīrs/ombitasvīr

AUC: ↑2,2 reizes

blakusparādību riska dēļ (skatīt

s

Cmax: ↑1,7 reizes

4.3. apakšpunktu).

(ritonavīrs)

Ombitasvīrs:

 

 

 

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

 

AUC: ↑1,3 reizes

 

 

Cmax: ↔

 

 

Ketokonazols:

 

 

AUC: ↑2,1 reizes

 

 

Cmax: ↑1,1 reizes

 

 

t1/2: ↑ 4 reizes

 

 

 

 

Beta blokatori

 

 

Nadolols

Novērots nadolola koncentrācijas plazmā

Rūpīgs monitorings. Var būt

 

nepieciešama nadolola devas

 

 

pielāgošana.

Kalcija kanālu

 

 

blokatori

 

 

Felodipīns

AUC: novērots ↑

Kontrindicēts palielināta tūskas un

Nisoldipīns

Cmax: novērots ↑

sastrēguma sirds mazspējas riska dēļ

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi dihidropiridīni

Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā

Rūpīgs monitorings. Var būt

Verapamils

nepieciešams pielāgot dihidropiridīnu

 

 

un verapamila devu.

Kardiovaskulārās zāles,

 

 

dažādi līdzekļi

 

 

Ranolazīns

Ranolazīns:

Kontrindicēta būtisku

 

AUC: ↑ 3,0 līdz 3,9 reizes

kardiovaskulāru notikumu, arī QT

 

 

intervāla pagarinājuma, dēļ (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Aliskirēns

Aliskirēns:

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 1,8 reizes

Var būt nepieciešama aliskirēna

 

 

devas pielāgošana.

Bosentāns

Bosentāns:

Nav ieteicama, jo iespējama toksiska

 

AUC: ↑ 2 reizes

ietekme uz aknām (skatīt

 

Cmax: ↑ 2 reizes

4.3. apakšpunktu).

Diurētiskie līdzekļi

 

 

Eplerenons

Eplerenons

Kontrindicēta palielināta

 

AUC: ↑ 5,5 reizes

hiperkaliēmijas un hipotensijas riska

 

 

dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gastrointestinālās zāles

 

 

Aprepitants

Aprepitants:

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 5 reizes

Var būt nepieciešama aprepitanta

 

 

devas pielāgošana.

Domperidons

Domperidons:

Nav ieteicama palielināta QT

 

AUC: ↑ 3,0 reizes

intervāla pagarināšanās riska dēļ.

 

Cmax: ↑ 3,0 reizes

 

Naloksegols

Naloksegols

Nav ieteicams

 

AUC ↑ 12,9 reizes

 

 

Cmax ↑ 9,6 reizes

 

Imūndepresanti

 

 

Everolīms

Everolīms:

Kontrindicēta izteiktās šo zāļu

Sirolīms (rapamicīns)

AUC: ↑ 15,3 reizes

koncentrācijas paaugstināšanās dēļ

 

Cmax: ↑ 4,1 reizes

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Sirolīms (rapamicīns):

 

 

AUC: ↑ 10,9 reizes

 

 

Cmax: ↑ 4,4 reizes

 

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

Temsirolīms

Temsirolīms:

Nav ieteicama, ja vien nav

 

AUC: ↔

nepieciešama. Var būt nepieciešams

 

Cmax: ↔

rūpīgs monitorings un šo zāļu devas

Takrolīms

Ciklezonīda aktīvais metabolīts:

pielāgošana.

Ciklosporīns

AUC: ↑ 3,5 reizes

 

Budezonīds

 

 

Ciklezonīds

Pārējās zāles

 

 

Novērots šo zāļu koncentrācijas plazmā ↑

 

Deksametazons,

Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā

Rūpīgs monitorings.

flutikazons,

Var būt nepieciešama šo zāļu devas

metilprednizolons

 

pielāgošana.

Zāles lipīdu līmeņa

 

 

pazemināšanai

 

 

Lovastatīns,

Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā

Kontrindicēta, jo ir palielināta

simvastatīns,

toksiska iedarbība uz skeleta

atorvastatīns*

 

muskuļiem, arī rabomiolīze (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Respiratorās zāles

 

 

Salmeterols

Salmeterols

Nav ieteicama palielināta QT

 

AUC: ↑ 15 reizes

intervāla pagarināšanās riska dēļ.

 

Cmax: ↑ 1,4 reizes

 

Uroloģiskās zāles

 

 

Fezoterodīns

Fezoterodīna aktīvais metabolīts:

Nav ieteicama palielināta QT

Tolterodīns

AUC: ↑ 2,3 reizes

intervāla pagarināšanās riska dēļ.

Solifenacīns

Cmax: ↑ 2,0 reizes

Fezoterodīns un solifenacīns ir

 

 

kontrindicēti pacientiem ar nieru

 

Solifenacīns:

darbības traucējumiem (skatīt 4.3.

 

AUC: ↑ 3,0 reizes

apakšpunktu).

 

Novērots tolterodīna koncentrācijas

 

 

plazmā ↑

 

Fosfodiesterāzes

 

 

(PDE5) inhibitori

 

 

Sildenafils

Tadalafils:

Nav ieteicama palielināta

Tadalafils

AUC: ↑ 4 reizes

blakusparādību riska dēļ.

Vardenafils

Cmax: ↑ 1,2 reizes

Vardenafils ir kontrindicēts vīriešiem

 

 

 

Vardenafils:

pēc 75 gadu vecuma (skatīt 4.3.

 

AUC: ↑ 10 reizes

apakšpunktu).

 

Cmax: ↑ 4 reizes

 

 

Iespējams sildenafila koncentrācijas

 

 

plazmā ↑

 

Citas

 

 

Kolhicīns

Novērots kolhicīna koncentrācijas

Nav ieteicama iespējamās ar

 

plazmā ↑

kolhicīnu saistītās toksicitātes

 

 

palielināšanās dēļ.

 

 

Kontrindicēta pacientiem ar nieru

 

 

darbības traucējumiem (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu)

Tolvaptāns

Novērots tolvaptāna koncentrācijas

Kontrindicēta koncentrācijas plazmā

 

plazmā ↑

paaugstināšanās dēļ (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

 

kategorijām

 

 

Cinakalcets

Cinakalcets

Rūpīgs monitorings.

 

AUC: ↑ 2 reizes

Var būt nepieciešama cinakalceta

 

Cmax: ↑ 2 reizes

devas pielāgošana.

Ebastīns

Novērots ebastīna koncentrācijas plazmā

Nav ieteicama palielināta QT

 

intervāla pagarināšanās riska dēļ.

Mizolastīns

Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā

Kontrindicēta būtisku

Halofantrīns

kardiovaskulāru notikumu, arī QT

 

 

intervāla pagarinājuma, dēļ (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

* Rosuvastatīns nav CYP 3A4 substrāts. Ketoconazole HRA nekā nemainīja rosuvastatīna farmakokinētiku, tāpēc rosuvastatīna toksicitātes riska palielināšanās Ketoconazole HRA un rosuvastatīna vienlaicīgas lietošanas gadījumā ir maz ticama. Citus statīnus, kas nav CYP3A4 substrāti (pravastatīns un nfluvastatīns), var lietot vienlaicīgi ar

Ketoconazole HRA.

Cita mijiedarbība

Ir ziņots par atsevišķiem disulfirāmam līdzīgas reakcijas gadījumiem, kad ketokonazols bija lietots vienlaicīgi ar alkoholu; raksturīgās pazīmes bija pietvīkums, izsitumi, perifēra tūska, slikta dūša un galvassāpes. Dažu stundu laikā visi simptomi pilnībā izzuda.

Ketokonazola un pasireotīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo šāda kombinācija pacientiem ar zināmiem sirds ritma traucējumiem var izraisīt QT intervāla pagarināšanos.

Nav pierādījumu, kas liecinātu par mijiedarbību starp Ketoconazole HRA un citiem steroidoģenēzes inhibitoriem (piem.,metiraponu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Nav pietiekamu klīnisko datu par Ketoconazole HRA lietošanu grūtniecēm. Preklīniskie dati liecina, ka Ketoconazole HRA šķērso placentāro barjeru un ir teratogēns. Ketoconazole HRA grūtniecības laikā ir kontrindicēts, un to nedrīkst lietot reproduktīvā vecuma sievietes, kuras neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Tā kā ketokonazols izdalās pienā, mātes, kuras tiek ārstētas, Ketoconazole HRA lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem raksturlielumiem (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti īpaši pētījumi, lai novērtētu ketokonazola ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni un miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu), un viņi jāinformē, ka gadījumā, ja rodas tādi simptomi, vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus nav atļauts.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības ir virsnieru mazspēja, slikta dūša, vemšana, vēdersāpes, caureja, nieze, izsitumi un paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija.

Visbūtiskākā blakusparādība ir hepatotoksicitāte, galvenokārt kā akūta aknu šūnu toksicitāte, bet var izpausties arī kā holestātisks bojājums vai jaukta toksicitāte. Ārstēšanas laikā bieži jāpārbauda AsAT, AlAT, gammaGT, bilirubīns un sārmainā fosfatāze (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Ketoconazole HRA drošums vērtēts, pamatojoties uz publicēto literatūru un ketokonazola kā pretsēnīšu līdzekļa lietošanu.

Tālāk 2. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām. Biežums noteikts, vadoties pēc šādas shēmas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Blakusparādību un izteiktu laboratorisko vērtību noviržu sastopamība pieaugušajiem un bērniem, kā ziņots literatūrā

Sistēmas orgānu

Biežums

Blakusparādība

klase

 

 

Asins un limfātiskās

Retāk

Trombocitopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas

Retāk

Alerģiskas reakcijas, arī anafilaktiskais

traucējumi

 

šoks, anafilaktoīda reakcija, anafilaktiska

 

 

reakcija un angioneirotiskā tūska

Endokrīnās sistēmas

Bieži

Virsnieru mazspēja

traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi

Bezmiegs, nervozitāte

Vielmaiņas un

Nav zināmi

Alkohola nepanesība, anoreksija, palielināta

uztures traucējumi

 

ēstgriba

Nervu sistēmas

Retāk

Galvassāpes, reibonis, miegainība

traucējumi

Nav zināmi

Paaugstināts intrakraniālais spiediens

 

 

 

(papilloedēma, izspiedies avotiņš),

 

 

parestēzija

Acu bojājumi

Nav zināmi

Fotofobija

Elpošanas sistēmas

Nav zināmi

Asiņošana no deguna

traucējumi, krūšu

 

 

kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Slikta dūša, vēdersāpes, vemšana, caureja

traucējumi

Nav zināmi

Gremošanas traucējumi, flatulence, mēles

 

 

 

krāsas izmaiņas, sausa mute, garšas sajūtas

 

 

pārmaiņas

Aknu un/vai žults

Ļoti bieži

Aknu funkcionālo rādītāju novirzes

izvades sistēmas

 

 

traucējumi

Reti

Smaga hepatotoksicitāte, arī dzelte,

 

 

 

hepatīts, aknu nekroze, aknu ciroze,

 

 

aknu mazspēja, arī gadījumi, kad

 

 

nepieciešama transplantācija vai rezultātā

 

 

iestājas nāve. (Skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši

 

 

brīdinājumi un piesardzība lietošanā”)

Ādas un zemādas

Bieži

Nieze, izsitumi

audu bojājumi

Retāk

Nātrene, alopēcija

 

 

Nav zināmi

Fotosensibilizācija, erythema multiforme,

 

 

dermatīts, eritēma, kserodermija

Skeleta-muskuļu un

Nav zināmi

Mialģija, artralģija

saistaudu sistēmas

 

 

bojājumi

 

 

Reproduktīvās

Nav zināmi

Menstruālie traucējumi, azoospermija,

sistēmas traucējumi

 

erektilā disfunkcija, ginekomastija

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi

Retāk

Astēnija

un reakcijas

 

 

ievadīšanas vietā

Ļoti reti

Pireksija

 

 

Nav zināmi

Perifēra tūska, savārgums, karstuma viļņi

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija

 

Retāk

Samazināts trombocītu skaits

 

Nav zināmi

Pārejoša testosterona koncentrācijas

 

 

pazemināšanās

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

 

Hepatotoksicitāte

Ketokonazola terapijas izraisīta smaga aknu toksicitāte ir reta (1/15000). Akūtu aknu šūnu bojājumu galvenokārt novēro kā holestātisku dzelti vai jauktu toksicitāti. Ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu, it īpaši, ja ārstēšanu turpina, neraugoties uz paaugstinātu aknu enzīmu koncentrāciju. Paaugstināta aknu

enzīmu koncentrācija (5N un > 5N) novērota attiecīgi ~13,5 % un ~2,5 % pacientu un galvenokārt pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā. 2–12 nedēļu laikā pēc devas samazināšanas vai ketokonazola lietošanas pārtraukšanas atjaunojās normāls aknu enzīmu līmenis. Domājams, ka hepatotoksicitāte nav atkarīga no devas. Pirms domāt par ārstēšanu ar Ketoconazole HRA, jāņem vērā visi iespējamie ar hepatotoksicitāti saistītie faktori un pirms Ketoconazole HRA lietošanas sākuma jāpārbauda, vai nav aknu enzīmu rādītāju noviržu. Ketoconazole HRA nedrīkst lietot, ja aknu enzīmu līmenis vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību, vai kopā ar citām hepatotoksiskām zālēm. Aknu enzīmu līmenis pirmajā ārstēšanas mēnesī jānosaka reizi nedēļā, bet pēc tam sešus mēnešus — reizi mēnesī. Ja tiek konstatēta paaugstināta aknu enzīmu vērtība, kas pārsniedz normas augšējo robežvērtību mazāk nekā 3 reizes, jāveic rūpīgs aknu funkcijas monitorings un dienas deva jāsamazina vismaz par 200 mg. Ja aknu enzīmu līmenis ir paaugstināts un vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību, Ketoconazole HRA lietošana smagas aknu toksicitātes riska dēļ nekavējoties jāpārtrauc, un to nedrīkst atsākt.

Virsnieru mazspēja

Pacientiem, kuri lieto ketokonazolu bez kortikosteroīdu aizvietošanas (tikai bloķēšanas shēma), vai ja ir nepietiekama glikokortikoīdu aizstājterapija (pacientiem, kurus ārstē saskaņā ar bloķēšanas un aizvietošanas shēmu), var rasties virsnieru mazspēja. Visi pacienti jānovēro un jāinformē par hipokortizolisma pazīmēm un simptomiem (piem., vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, hipotensija, hiperkaliēmija, hiponatriēmija un/vai hipoglikēmija). Virsnieru mazspēju var konstatēt, periodiski veicot klīniskus novērtējumus un kontrolējot kortizola koncentrāciju plazmā vai serumā, vai siekalās. Virsnieru mazspējas gadījumā uz laiku jāpārtrauc ārstēšana ar Ketoconazole HRA vai jāsamazina šo zāļu deva un, ja nepieciešams, jāpievieno kortikosteroīdu aizstājterapija.

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem hepatotoksicitātes biežums var būt lielāks nekā pieaugušajiem. Literatūrā ir ziņas, ka diviem no 24 pediatriskajiem pacientiem, kurus ārstēja ar ketokonazolu, radās smaga hepatotoksicitāte. 14 gadus vecai meitenei, kurai ārstēja Kušinga slimību ar ketokonazola devu 200 mg divreiz dienā, vienu mēnesi vēlāk radās dzeltes drudzis, anoreksija, slikta dūša un vemšana. Ketokonazola lietošana tika pārtraukta, bet meitenes stāvoklis strauji pasliktinājās, un viņa nomira. 17 gadus vecai meitenei ar ketokonazola devu 1200 mg dienā

tika ārstēts virsnieru vēzis ar metastāzēm aknās, un viņai pēc 22 dienām tika konstatētas aknu funkcionālo rādītāju izmaiņas. 3 nedēļu laikā pēc ketokonazola lietošanas pārtraukšanas atjaunojās normāls aknu enzīmu līmenis (5.1. apakšpunkts).

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ketoconazole HRA nav zināma antidota. Maksimālā Kušinga sindroma ārstēšanā izmantotā deva ir bijusi 1600 mg dienā.

Nejaušas pārdozēšanas gadījumā ārstēšanu veido atbalstoši pasākumi. Pirmajā stundā pēc lietošanas var veikt kuņģa skalošanu. Ja to uzskata par atbilstošu, var lietot aktivēto ogli.

Ja ir pazīmes, kas liecina par virsnieru mazspēju, papildus vispārējiem pasākumiem zāļu izvadīšanai un to uzsūkšanās mazināšanai uzreiz jāievada 100 mg hidrokortizona deva kopā ar fizioloģiskā šķīduma un glikozes infūziju. Būs vajadzīga rūpīga uzraudzība: dažas dienas jākontrolē asinsspiediens un šķidruma un elektrolītu līdzsvars.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imidazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02AB02.

Darbības mehānisms

Ketokonazols ir steroidoģenēzes inhibitors. Ketokonazols ir imidazola atvasinājums un spēcīgs kortizola sintēzes inhibitors, ko nosaka tā spēja inhibēt vairākus citohroma P450 enzīmus virsnieru dziedzeros.

Galvenokārt ketokonazols inhibē 17α-hidoksilāzes aktivitāti, bet tas inhibē arī 11-hidroksilācijas posmus un, lielākās devās, holesterīna sānu ķēdes atšķelšanas enzīmu. Tādējādi ketokonazols ir kortizola un aldosterona sintēzes inhibitors. Ketokonazols ir arī spēcīgs androgēnu sintēzes inhibitors, inhibējot C17-20 liāzes aktivitāti virsnierēs un arī Leidiga šūnās.

Bez virsnieru blokatora efekta ketokonazolam var būt arī tieša ietekme uz kortikotropu audzēju šūnām pacientiem ar Kušinga slimību.

Klīniskā efektivitāte

Ketokonazola efektivitāte un drošums, ārstējot jebkādas etioloģijas Kušinga sindromu, ir aprakstīts vairākos publicētos retrospektīvajos pētījumos, pārskatos un ziņojumos par atsevišķiem gadījumiem. Ārstēšanas efektivitāte vērtēta ne tikai pēc Kušinga sindroma klīniskajiem simptomiem, bet arī kontrolējot korizola koncentrāciju serumā vai plazmā, vai urīnā. Ar ketokonazolu, izmantojot atšķirīgu ārstēšanas ilgumu un modalitātes, ārstēts vairāk nekā 800 pacientu. Aptuveni 200 pacienti tika ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, bet daži no viņiem ārstēti vairākus gadus.

Aptuveni 50% pacientu, kuri lietoja ketokonazolu, normalizējās brīvā kortizola koncentrācijas urīnā (BKU) rādītāji. Atbildreakcijas biežums atkarībā no pētījuma un atbildreakcijas kritērijiem variēja no 43 līdz 80%. Aptuveni 75% pacientu, lietojot ketokonazolu, BKU līmenis salīdzinājumā ar līmeni pirms ārstēšanas pazeminājās vairāk nekā par 50%.

Kombinēta terapija

Ketokonazols lietots gan kā vienīgās zāles, gan kombinācijā ar citām zālēm, galvenokārt metiraponu, — pacientiem ar smagāku slimību vai pacientiem, kuriem nebija vērojama pilnīga atbildreakcija uz vienu zāļu lietošanu, vai pacientiem, kuriem panesības uzlabošanai bija nepieciešama vismaz vienu zāļu devas samazināšana. Ketokonazols lietots arī kopā ar citiem terapijas veidiem, tostarp ar ķirurģiskām operācijām

un hipofīzes apstarošanu. Kopumā ir pierādīts, ka ketokonazols ir efektīvas zāles kortizola līmeņa normalizēšanai jebkādas etioloģijas Kušinga sindroma gadījumā un ka ārstēšanu ar ketokonazolu, ja tā ir panesama, var turpināt ilgstoši.

Izvairīšanās fenomens

Aptuveni 10 līdz 15% ar ketokonazolu ārstēto pacientu novērots "izvairīšanās fenomens", un šādiem pacientiem ir lielāka vajadzība pēc ilgstošas klīniskas un bioķīmiskas novērošanas. Ja rodas šāds fenomens, tad normālas kortizola koncentrācijas saglabāšanai var būt nepieciešama turpmāka devas palielināšana.

Lietošana Kušinga slimības gadījumā

Literatūrā ir pieejami dati par 535 pacientiem ar Kušinga slimību, kuri ārstēti ar ketokonazolu, un 13 ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem. Retrospektīvā pētījumā, kas veikts vairākos centros Francijā, laikā no 1995. līdz 2012.gadam novēroti 200 pacienti ar Kušinga slimību. Pēdējā vizītē kontrolēts stāvoklis bija 78 pacientiem (49,3%), 37 pacientiem (23,4%) bija daļēji kontrolēts stāvoklis ar BKU līmeņa pazeminājumu vismaz par 50% (bez normalizēšanās), bet 43 pacientiem (27,2%) BKU līmenis bija palicis nemainīgs. Klīnisko pazīmju uzlabojums pēdējā apsekošanā bija vērojams 74/134 pacientiem (55,2%), hipertensijas uzlabojums — 36/90 (40%), hipokaliēmijas uzlabojums — 10/26 pacientiem (38,4%) un cukura diabēta uzlabojums — 23/39 pacientiem (59%).

Lietošana ektopiska AKTH sindroma gadījumā

Tika pārskatīti dati par 91 ar ketokonazolu ārstētu pacientu ar ektopisku AKTH sindromu un 18 ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem. Kanādā veiktā pētījumā 10 no 12 novērtēšanai atbilstošajiem pacientiem (no 15), lietojot ketokonazolu devā no 400 līdz 1200 mg dienā, bija vērojama zemāka brīvā kortizola koncentrācija urīnā, bet tikai pieciem bija konstatējama pilnīga atveseļošanās. Hipokaliēmijas, metabolās alkalozes, cukura diabēta un hipertensijas klīniskais uzlabojums bija konstatējams arī tad, ja nebija pilnīgas hormonālas atbildreakcijas.

Lietošana no AKTH neatkarīga Kušinga sindroma gadījumā

Literatūrā ir pieejami dati par 17 pacientiem ar virsnieru audzēju un par 2 pacientiem ar primāru nodulāru adrenokortikālu hiperplāziju (NAH), kuri ārstēti ar ketokonazolu, kā arī 17 ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem pacientiem ar labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju vai NAH un informācija par 2 gadījumiem, kad bērniem bijis McCune Albright sindroms. Lielākajai daļai pacientu pēc ārstēšanas uzsākšanas bija vērojams klīnisko simptomu uzlabojums. Tomēr dažos gadījumos hiperkortizolisma uzlabojums pacientiem ar ļaundabīgu audzēju virsnieru garozā, lietojot ketokonazolu, bija ierobežots.

Pediatriskā populācija

Literatūrā pieejami dati par 24 ar ketokonazolu ārstētiem pediatriskajiem pacientiem ar endogēnu Kušinga sindromu; 16 no tiem bija vecāki par 12 gadiem, un 8 bija jaunāki par 12 gadiem.

Vairumā gadījumu ārstēšana ar ketokonazolu pediatriskajiem pacientiem ļāva panākt brīvā kortizola koncentrācijas urīnā normalizēšanos un klīnisku uzlabojumu, arī augšanas ātruma un gonādu funkcijas atjaunošanos, asinsspiediena, Kušinga sindroma iezīmju un ķermeņa masas samazinājuma normalizēšanos. Pusaudžiem pēc 12 gadu vecuma lietoja tādas pašas devas kā pieaugušiem pacientiem ar endogēno Kušinga sindromu.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Ketokonazols ir vājš dibāzisks līdzeklis, un tāpēc, lai tas izšķīstu un uzsūktos, vajadzīgs skābums. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā, kas ir 3,5 μg/ml, tiek sasniegta 1 līdz 2 stundu laikā pēc vienreizējas perorālas 200 mg devas lietošanas ēdienreizes laikā.

Cmax un zemlīknes laukums AUC pieaug vairāk nekā proporcionāli devai. Ziņots, ka, lietojot dienas devu no 200 mg līdz 1200 mg, vidējā maksimālā koncentrācija līdzsvara fāzē ir no 1,7 µg/ml līdz 15,6 µg/ml.

Sadalījums

In vitro saistīšanās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīnu frakciju, notiek 99% apmērā. Ketokonazols plaši izkliedējas audos, tomēr cerebrospinālo šķidrumu sasniedz tikai niecīga daļa ketokonazola.

Biotransformācija

Ketokonazols tiek plaši metabolizēts par lielu daudzumu neaktīvu metabolītu. In vitro pētījumos pierādīts, ka galvenais ketokonazola metabolismā iesaistītais enzīms ir CYP3A4.

Svarīgākie identificējamie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un imidazola un piperazīna gredzenu šķelšanās, oksidatīva O-dealkilēšanās un aromātiska hidroksilēšanās.

Ketokonazols ir spēcīgs CYP3A4 un P-gp inhibitors. Ketokonazolam nav pierādīta spēja inducēt pašam savu metabolismu.

Eliminācija

Eliminācija no plazmas notiek divās fāzēs: pusperiods pirmajās 10 stundās ir divas stundas, bet pēc tam — astoņas stundas. Ketokonazola pusperiods palielinās līdz ar devas un ārstēšanas ilguma palielināšanos. Ar devu >400 mg dienā ir ziņots par pusperiodu no 3 līdz 10 stundām. Aptuveni 13 % devas tiek izvadīta ar urīnu, un 2 līdz 4% no šī daudzuma ir nemainītas zāles. Nozīmīgākais izvadīšanas ceļš ir ar žults starpniecību caur zarnu traktu.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, ketokonazola farmakokinētiskie raksturlielumi (AUC, Cmax un pusperiods), lietojot devas no 5 līdz 10 mg/kg dienā, kas aptuveni atbilst 200–800 mg lielai dienas devai, pediatriskajā un pieaugušo populācijā ir līdzīgi.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, ketokonazola farmakokinētika pacientiem ar nieru mazspēju būtiski neatšķīrās.

Gados vecāki pacienti

Vecuma ietekme uz Ketoconazole HRA farmakokinētiku formāli nav vērtēta. Nav datu, kas liktu domāt, ka šajā populācijā būtu nepieciešama īpaša devu pielāgošana.

In vitro dati uzrāda, ka ketokonazols ir OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 un OCT2 iespējamais inhibitors un mazākā apjomā OAT1 un BSEP iespējamais inhibitors. Šo dažādu transportieru inhibīciju klīniski atbilstīgā ketokonazola koncentrācijā nevar izslēgt.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Ketokonazola toksikoloģiskais profils noteikts ilgtermiņa pētījumos ar žurkām un suņiem.

Ziņots par žurkām novērotu kaulu trauslumu un kāju lūzumiem, taču citu sugu dzīvniekiem to nenovēroja.

Atbilstoši ketokonazola farmakoloģiskajai darbībai, žurkām un suņiem tika novērota ietekme uz virsnierēm un gonādām.

Tika ziņots par žurkām un suņiem novērotām paaugstinātām aknu enzīmu vērtībām un histoloģiskām pārmaiņām aknās, kas ietvēra ar devu saistītu lipofuscīna uzkrāšanos hepatocītos, pēc atkārtotas ketokonazola lietošanas.

Elektropatofizioloģijas pētījumos pierādīts, ka ketokonazols inhibē strauji aktivējošo sirds vēlīnā taisngrieža kālija plūsmas komponentu, pagarina potenciāla ilgumu un var pagarināt QT intervālu. Tomēr suņiem, 12 mēnešu garumā lietojot dienas devas līdz 40 mg/kg, izmaiņas EKG netika konstatētas.

Ketokonazols in vitro un in vivo pētījumos nebija genotoksisks. Tomēr ieteiktajai devu shēmai, ārstējot endogēnu Kušinga sindromu, genotoksicitātes potenciāls nav pienācīgi noteikts. Ketokonazols nav kancerogēns.

Reproduktivitātes pētījumos ketokonazols negatīvi ietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti. 25 mg/kg un lielākas devas žurku un suņu tēviņiem izraisīja novirzes spermatozoīdu raksturlielumos un samazināja fertilitāti žurkām. Devās līdz 40 mg/kg ketokonazols neietekmēja žurku mātīšu fertilitāti, savukārt 75 mg/kg un lielākas devas samazināja grūsnības biežumu un ieligzdošanās vietu skaita samazinājumu. Devas 80 un 160 mg/kg kavēja ovulāciju nenobriedušām žurkām. 40 mg/kg dienā un lielākā devā ketokonazols žurkām un trušiem uzrāda embriotoksisku un teratogēnu iedarbību. Novērotie teratogēnie efekti bija galvenokārt skeleta anomālijas, arī aukslēju šķeltne, brahidaktīlija, ektrodaktīlija un sindaktīlija. Nepieaugušu žurku ārstēšana 30 dienu garumā, sākot no 21 dienas vecuma, aizkavēja pubertātes iestāšanos. Nevar izslēgt ietekmi uz reproduktivitāti cilvēkiem.

Pētījumi ar grūsnām žurkām un jūrascūciņām, izmantojot 3H-ketokonazolu, liecina, ka ketokonazols šķērso placentāro barjeru.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Laktozes monohidrāts

Povidons

Mikrokristāliskā celuloze

Koloīdāls silīcija dioksīds

Magnija stearāts

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

PVH/Alu blisteris, kurā ir 10 tabletes

Iepakojumu izmērs: 6 blisteri, kuros ir pa 10 tabletēm.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Paris Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/965/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas