Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kevzara (sarilumab) – Zāļu apraksts - L04AC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKevzara
ATĶ kodsL04AC14
Vielasarilumab
Ražotājssanofi-aventis groupe

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kevzara 150 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Kevzara 150 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Kevzara 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Kevzara 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

150 mg šķīdums injekcijām

Katra vienas devas pilnšļirce satur 150 mg sarilumaba (sarilumabum) 1,14 ml šķīduma (131,6 mg/ml). Katra vienas devas pildspalvveida pilnšļirce satur 150 mg sarilumaba (sarilumabum) 1,14 ml šķīduma

(131,6 mg/ml).

200 mg šķīdums injekcijām

Katra vienas devas pilnšļirce satur 200 mg sarilumaba (sarilumabum) 1,14 ml šķīduma (175 mg/ml). Katra vienas devas pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg sarilumaba (sarilumabum) 1,14 ml šķīduma

(175 mg/ml).

Sarilumabs ir cilvēka monoklonālā antiviela, selektīva pret interleikīna-6 (IL-6) receptoru un tiek sintezēta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, izmantojot rekombinantas DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija)

Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens, sterils šķīdums ar pH aptuveni 6,0.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kevzara kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir indicēts vidēji smaga līdz smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbilstoša atbildes reakcija pret vienu vai vairākām slimību modificējošām pretreimatisma zālēm (SMPRZ) vai ir to nepanesamība. Ja pacientam ir MTX nepanesamība vai ārstēšana ar MTX nav piemērota, Kevzara var lietot monoterapijas veidā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze reimatoīdā artrīta diagnosticēšanā un ārstēšanā. Ar Kevzara ārstētiem pacientiem ir jāizsniedz pacienta brīdinājuma kartīte.

Devas

Kevzara ieteicamā deva ir 200 mg reizi divās nedēļās subkutānas injekcijas veidā.

Lai novērstu neitropēniju, trombocitopēniju un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, devu ieteicams samazināt no 200 mg reizi 2 nedēļās līdz 150 mg reizi 2 nedēļās.

Devas pielāgošana

Pacientiem, kuriem rodas nopietna infekcija, ārstēšana ar Kevzara jāpārtrauc līdz brīdim, kad ir panākta infekcijas kontrole.

Ārstēšanu ar Kevzara nav ieteicams uzsākt pacientiem, kuriem ir mazs neitrofīlo leikocītu skaits, t.i., absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANS) ir mazāks par 2 x 109/l.

Ārstēšanu ar Kevzara nav ieteicams uzsākt pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir mazāks par 150 x 103/µl.

Ieteikumi par devas pielāgošanu neitropēnijas, trombocitopēnijas vai paaugstināta aknu enzīmu līmeņa gadījumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Mazs absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (skatīt 5.1. apakšpunktu)

Laboratoriskā vērtība

Ieteikums

(šūnas x 109/l)

 

ANS lielāks par 1

Jāturpina lietot pašlaik izmantotā Kevzara deva.

ANS 0,5 - 1

Ārstēšana ar Kevzara jāpārtrauc, līdz rādītājs ir >1 x 109/l.

 

Kevzara lietošanu var atsākt pa 150 mg reizi 2 nedēļās un atbilstoši

 

klīniskai nepieciešamībai devu var palielināt līdz 200 mg reizi 2 nedēļās.

ANS mazāks par 0,5

Ārstēšana ar Kevzara pilnībā jāpārtrauc.

 

 

Mazs trombocītu skaits

 

Laboratoriskā vērtība

Ieteikums

(šūnas x 103/µl)

 

50 - 100

Ārstēšana ar Kevzara jāpārtrauc, līdz rādītājs ir >100 x 103/µl.

 

Kevzara lietošanu var atsākt pa 150 mg reizi 2 nedēļās un atbilstoši

 

klīniskai nepieciešamībai devu var palielināt līdz 200 mg reizi 2

 

nedēļās.

Mazāk nekā 50

Ja šāds rādītājs apstiprināts, veicot atkārtotu pārbaudi, ārstēšana ar

 

Kevzara pilnībā jāpārtrauc.

 

 

Aknu enzīmu novirzes

 

Laboratoriskā vērtība

Ieteikums

ALAT > 1 - 3 x virs

Jāapsver klīniski piemērota vienlaicīgi lietoto SMPRZ devas

normas augšējās robežas

pielāgošana.

(NAR)

 

ALAT > 3 - 5 x NAR

Ārstēšana ar Kevzara jāpārtrauc, līdz rādītājs ir < 3 x NAR.

 

Kevzara lietošanu var atsākt pa 150 mg reizi 2 nedēļās un atbilstoši

 

klīniskai nepieciešamībai devu var palielināt līdz 200 mg reizi 2

 

nedēļās.

ALAT > 5 x NAR

Ārstēšana ar Kevzara pilnībā jāpārtrauc.

Izlaista deva

Ja Kevzara deva ir izlaista un kopš devas izlaišanas ir pagājušas 3 vai mazāk dienas, nākamā deva jāievada, cik drīz vien iespējams. Turpmākās devas jāievada ierastajā plānotajā laikā. Ja kopš devas izlaišanas ir pagājušas 4 vai vairāk dienas, nākamā deva jāievada nākamajā ierastajā plānotajā laikā, devu nedrīkst divkāršot.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Kevzara nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Kevzara drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa (BHV) vai C hepatīta vīrusa (CHV) seroloģisko atradi, nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Par 65 gadiem vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kevzara drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Subkutānai lietošanai.

Viss pilnšļirces/pildspalvveida pilnšļirces saturs (1,14 ml) jāievada subkutānas injekcijas veidā. Katra injekcija jāveic citā injekcijas vietā (vēderā, augšstilbā un augšdelmā). Kevzara nedrīkst injicēt jutīgā, bojātā, asinsizplūdumu vai rētu skartā ādā.

Kevzara sev var injicēt pats pacients vai arī Kevzara var ievadīt pacienta aprūpētājs, ja veselības aprūpes speciālists uzskata, ka tas ir pieņemami. Pirms lietošanas pacientiem un/vai aprūpētājiem jāveic pilnvērtīga apmācība par Kevzara sagatavošanu un ievadīšanu.

Sīkāku informāciju par šo zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kevzara izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, skaidri jānorāda ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Nopietnas infekcijas

Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem Kevzara terapijas laikā nerodas infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Tā kā gados vecākiem cilvēkiem kopumā ir lielāka infekciju sastopamība, ārstējot gados vecākus cilvēkus, jāievēro piesardzība.

Kevzara nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir aktīva infekcija, tai skaitā lokalizētas infekcijas. Terapijas risks un ieguvums pirms Kevzara lietošanas uzsākšanas jāizvērtē pacientiem, kuriem ir:

hroniska vai recidivējoša infekcija;

nopietnas vai oportūnistiskas infekcijas anamnēzē;

HIV infekcija;

pamatā esošie apstākļi, kas var radīt noslieci uz infekciju;

bijusi saskare ar tuberkulozi vai

nācies dzīvot vai ceļot uz apvidiem, kur sastopama endēmiska tuberkuloze vai endēmiskas mikozes.

Ja pacientam rodas nopietna vai oportūnistiska infekcija, ārstēšana ar Kevzara jāpārtrauc.

Pacientam, kuram Kevzara terapijas laikā rodas infekcija, nekavējoties jāveic arī pilnīgas diagnostiskās pārbaudes, kas piemērojamas pacientam ar pavājinātu imunitāti; jāuzsāk atbilstoša antibakteriālā terapija un pacients ir rūpīgi jānovēro.

Pacientiem, kuri RA ārstēšanai saņem imunitāti nomācošus līdzekļus, tai skaitā Kevzara, ziņots par nopietnām un dažkārt letālām bakteriālām, mikobakteriālām, invazīvām sēnīšu, vīrusu vai citu oportūnistisku patogēnu infekcijām. Kevzara lietošanas gadījumā biežāk novērotās nopietnās infekcijas bija pneimonija un celulīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Starp oportūnistiskajām infekcijām, par kurām ziņots, lietojot Kevzara, bija tuberkuloze, kandidoze un pneimocistoze. Atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri nereti vienlaicīgi lieto imunitāti nomācošus līdzekļus, piemēram, MTX vai kortikosteroīdus, kas viņiem līdztekus RA var radīt noslieci uz infekcijām, novērotas diseminētas, nevis lokalizētas infekcijas.

Tuberkuloze

Pirms ārstēšanas ar Kevzara uzsākšanas pacientiem jāizvērtē tuberkulozes riska faktori un jāveic pārbaude latentas infekcijas atklāšanai. Pacienti, kuriem ir latenta vai aktīva tuberkuloze, pirms Kevzara lietošanas uzsākšanas jāārstē ar standarta pretmikobaktēriju terapiju. Pirms Kevzara lietošanas uzsākšanas prettuberkulozes terapija jāapsver pacientiem, kuriem anamnēzē ir latenta vai aktīva tuberkuloze un kuriem nav apstiprinājuma par atbilstoša ārstēšanas kursa veikšanu, kā arī pacientiem, kuriem latentas tuberkulozes diagnosticēšanai veiktās pārbaudes rezultāts ir negatīvs, bet ir tuberkulozes infekcijas riska faktori. Apsverot prettuberkulozes terapiju, var būt piemērota tuberkulozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta konsultācija.

Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas tuberkulozes pazīmes un simptomi. Tas attiecas arī uz pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas veiktās latentas tuberkulozes infekcijas pārbaudes rezultāts ir bijis negatīvs.

Vīrusu reaktivācija

Lietojot imunitāti nomācošus bioloģiskus līdzekļus, ziņots par vīrusu reaktivāciju. Kevzara klīniskajos pētījumos ir novēroti jostas rozes gadījumi. Klīniskos pētījumos nav saņemti ziņojumi par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem, tomēr pacientus, kuriem bija reaktivācijas risks, izslēdza no pētījumiem.

Laboratoriskie rādītāji

Neitrofīlo leikocītu skaits

Ārstēšana ar Kevzara bija saistīta ar samazināta ANS lielāku sastopamību. ANS samazināšanās nebija saistīta ar infekciju, tai skaitā nopietnu infekciju sastopamības palielināšanos.

Ārstēšanu ar Kevzara nav ieteicams uzsākt pacientiem, kuriem ir mazs neitrofīlo leikocītu skaits, t.i., ANS ir mazāks par 2 x 109/l. Pacientiem, kuriem ANS kļūst mazāks par 0,5 x 109/l, ārstēšana ar Kevzara pilnībā jāpārtrauc.

Neitrofīlo leikocītu skaits jāuzrauga 4 - 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas un turpmāk atbilstoši klīniskā stāvokļa vērtējumam. Ieteikumus par devas pielāgošanu atbilstoši ANS skatīt 4.2. apakšpunktā.

Ņemot vērā ANS pārmaiņu farmakodinamiku, lemjot par devas pielāgošanu, jāizmanto dozēšanas intervāla beigās iegūtie rezultāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Trombocītu skaits

Ārstēšana ar Kevzara klīniskos pētījumos bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos. Trombocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar asiņošanas epizodēm (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšanu ar Kevzara nav ieteicams uzsākt pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir mazāks par 150 x 103/µl. Pacientiem, kuriem trombocītu skaits kļūst mazāks par 50 x 103/µl, ārstēšana ar Kevzara pilnībā jāpārtrauc.

Trombocītu skaits jāuzrauga 4 - 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas un turpmāk atbilstoši klīniskā stāvokļa vērtējumam. Ieteikumus par devas pielāgošanu atbilstoši trombocītu skaitam skatīt 4.2. apakšpunktā.

Aknu enzīmi

Ārstēšana ar Kevzara bija saistīta ar transamināžu līmeņa paaugstināšanās palielinātu sastopamību. Klīniskos pētījumos šī paaugstināšanās bija īslaicīga un neizraisīja klīniski redzamu aknu bojājumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kombinācijā ar Kevzara lietojot potenciāli hepatotoksiskas zāles (piemēram, MTX), novēroja šīs paaugstināšanās biežuma un apjoma palielināšanos.

Ārstēšanu ar Kevzara nav ieteicams uzsākt pacientiem, kuriem transamināžu, ALAT vai ASAT līmenis ir paaugstināts vairāk nekā 1,5 reizes virs NAR. Pacientiem, kuriem ALAT līmenis paaugstinās vairāk nekā 5 reizes virs NAR, ārstēšana ar Kevzara ir jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

ALAT un ASAT līmenis jāpārbauda 4 - 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas un turpmāk ik pēc 3 mēnešiem. Ja klīniski nepieciešams, jāapsver citas aknu darbības pārbaudes, piemēram, bilirubīna līmeņa noteikšana. Ieteikumus par devas pielāgošanu atbilstoši transamināžu līmeņa pieaugumam skatīt 4.2. apakšpunktā.

Lipīdu līmeņa novirzes

Pacientiem ar hronisku iekaisumu var būt pazemināts lipīdu līmenis. Ārstēšana ar Kevzara bija saistīta ar lipīdu rādītāju, piemēram, ZBL holesterīna, ABL holesterīna un/vai triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lipīdu rādītāji jāvērtē aptuveni 4 - 8 nedēļas pēc Kevzara lietošanas uzsākšanas un pēc tam ar aptuveni 6 mēnešu starplaikiem.

Pacienti jāārstē atbilstoši klīniskajām vadlīnijām par hiperlipidēmijas ārstēšanu.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Klīniskos pētījumos ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem, galvenokārt kā divertikulīta komplikāciju. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir zarnu čūla vai divertikulīts, Kevzara jālieto piesardzīgi. Pacienti, kuriem pirmreizēji rodas abdomināli simptomi, piemēram, pastāvīgas sāpes ar drudzi, nekavējoties jāizmeklē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgi audzēji

Ārstēšana ar imūnsupresantiem var palielināt ļaundabīgu audzēju risku. Ārstēšanas ar Kevzara ietekme uz ļaundabīgu audzēju rašanos nav zināma, bet klīniskos pētījumos ziņots par ļaundabīgiem audzējiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saistībā ar Kevzara ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Biežākās paaugstinātas jutības reakcijas bija izsitumi injekcijas vietā, izsitumi un nātrene. Pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem rodas kādi paaugstinātas jutības reakcijas simptomi. Ja rodas anafilakse vai citas paaugstinātas jutības reakcijas, Kevzara lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Kevzara nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir zināma paaugstināta jutība pret sarilumabu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ārstēšana ar Kevzara nav ieteicama pacientiem, kuriem ir aktīva aknu slimība vai aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Vakcinācija

Jāizvairās no vienlaicīgas dzīvu, kā arī dzīvu novājinātu vakcīnu izmantošanas Kevzara terapijas laikā, jo klīniskais drošums nav pierādīts. Dati par infekcijas sekundāru pārnesi no personām, kuras vakcinētas ar dzīvām vakcīnām, uz pacientiem, kuri saņem Kevzara, nav pieejami. Pirms Kevzara lietošanas uzsākšanas visiem pacientiem ieteicams veikt visus imunizācijas pasākumus, kas nepieciešami saskaņā ar spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām. Starplaikam starp vakcināciju ar dzīvu vakcīnu un Kevzara terapijas uzsākšanu jāatbilst spēkā esošajām vadlīnijām par vakcināciju un imunitāti nomācošu līdzekļu lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiovaskulārais risks

RA slimniekiem ir palielināts kardiovaskulāru traucējumu risks un ierastās standarta aprūpes ietvaros ir jākoriģē riska faktori (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm un pētījumu salīdzināšanu, lietošana vienlaicīgi ar MTX neietekmēja sarilumaba kopējo iedarbību. Nav paredzams, ka lietošana vienlaicīgi ar sarilumabu izmainīs MTX kopējo iedarbību, tomēr klīniskie dati nav apkopoti. Kevzara lietošana kombinācijā ar Janus kināzes (JAK) inhibitoriem vai bioloģiskām SMPRZ, piemēram, tumora nekrozes faktora (TNF) antagonistiem, nav pētīta.

Dažādi in vitro un ierobežoti in vivo pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka citokīni un citokīnu modulatori var ietekmēt specifisku citohroma P450 (CYP) enzīmu (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4) ekspresiju un aktivitāti, tādēļ tie var izmainīt vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir šo enzīmu substrāti, farmakokinētiku. Paaugstināts interleikīna-6 (IL-6) līmenis var nomākt CYP aktivitāti, piemēram, pacientiem ar RA, un tādējādi paaugstināt zāļu līmeni salīdzinājumā ar personām, kurām nav RA. IL- 6Rα antagonistu, piemēram, sarilumaba, izraisīta IL-6 blokāde varētu novērst IL-6 inhibējošo ietekmi un atjaunot CYP aktivitāti, izmainot zāļu koncentrāciju.

Sarilumaba izraisītās IL-6 ietekmes uz CYP enzīmiem izmaiņas var būt klīniski nozīmīgas CYP substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, kuru devu pielāgo individuāli. Uzsākot vai pārtraucot Kevzara lietošanu ar zālēm, kuras ir CYP substrāti, ārstētiem pacientiem, jāveic ietekmes (piemēram, varfarīnam) vai zāļu koncentrācijas (piemēram, teofilīnam) terapeitiska uzraudzība un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo zāļu individuālā deva.

Pacientiem, kuriem uzsāk ārstēšanu ar Kevzara CYP3A4 substrātu (piemēram, perorālo kontracepcijas līdzekļu vai statīnu) lietošanas laikā, jāievēro piesardzība, jo Kevzara var novērst IL-6 inhibējošo ietekmi un atjaunot CYP3A4 aktivitāti, samazinot CYP3A4 substrāta kopējo iedarbību un aktivitāti. Sarilumaba mijiedarbība ar citu CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) substrātiem nav pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīva kontracepcija.

Grūtniecība

Datu par sarilumaba lietošanu grūtniecēm nav vai tie ir ierobežoti.

Dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Kevzara nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nepieciešama ārstēšana ar sarilumabu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pēc iekšķīgas lietošanas sarilumabs izdalās mātes pienā vai uzsūcas sistēmiski. Sarilumaba izdalīšanās ar pienu dzīvniekiem nav pētīta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

IgG1 cilvēkam izdalās mātes pienā, tādēļ lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar sarilumabu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Dati par sarilumaba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem tēviņu vai mātīšu fertilitātes traucējumi nav konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kevzara neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kevzara klīniskos pētījumos biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija, paaugstināts ALAT līmenis, injekcijas vietas apsārtums, augšējo elpceļu infekcijas un urīnceļu infekcijas. Biežākās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Kevzara drošums, lietojot kombinācijā ar SMPRZ, tika vērtēts, pamatojoties uz datiem no septiņiem klīniskiem pētījumiem, no kuriem divi bija placebo kontrolēti un ietvēra 2887 pacientus (ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācija). No šiem 2170 pacienti Kevzara saņēma vismaz 24 nedēļas, 1546 vismaz 48 nedēļas, 1020 vismaz 96 nedēļas un 624 vismaz 144 nedēļas.

Turpmāk minēto nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts, izmantojot šādu klasifikāciju:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

Kontrolētos klīniskos pētījumos novērotās NBP

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Augšējo elpceļu infekcija

 

 

 

 

 

Urīnceļu infekcija

 

 

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

 

Mutes dobuma herpes infekcija

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

Neitropēnija

traucējumi

 

 

Bieži

Trombocitopēnija

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Hiperholesterinēmija

traucējumi

 

 

 

Hipertrigliceridēmija

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Paaugstināts transamināžu

sistēmas traucējumi

 

līmenis

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Apsārtums injekcijas vietā

reakcijas ievadīšanas vietā

 

Nieze injekcijas vietā

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Placebo kontrolētajā populācijā infekciju rādītāji bija 84,5, 81,0 un 75,1 gadījums uz 100 pacientgadiem attiecīgi 200 mg un 150 mg Kevzara + SMPRZ un placebo + SMPRZ grupās. Biežāk ziņotās infekcijas (5 - 7% pacientu) bija augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas un nazofaringīts. Nopietnu infekciju rādītāji bija 4,3, 3,0 un 3,1 gadījums uz 100 pacientgadiem attiecīgi 200 mg, 150 mg Kevzara + SMPRZ un placebo + SMPRZ grupās.

Kevzara + SMPRZ ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācijā infekciju un nopietnas infekcijas rādītāji bija attiecīgi 57,3 un 3,4 gadījumi uz 100 pacientgadiem.

Biežāk novērotās nopietnās infekcijas bija pneimonija un celulīts. Ziņots par oportūnistiskas infekcijas gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Infekciju un nopietnu infekciju vispārējie rādītāji Kevzara monoterapijas populācijā atbilda Kevzara + SMPRZ populācijā konstatētajiem rādītājiem.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Placebo kontrolētā populācijā vienam ar Kevzara ārstētam pacientam radās kuņģa-zarnu trakta (KZT) perforācija (0,11 gadījumi uz 100 pacientgadiem). Kevzara + SMPRZ ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācijā KZT perforāciju rādītājs bija 0,14 gadījumi uz 100 pacientgadiem.

Ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta perforāciju bija noformēti galvenokārt kā ziņojumi par divertikulīta komplikācijām, tai skaitā KZT apakšdaļas perforāciju un abscesu. Lielākā daļa pacientu, kam radās kuņģa-zarnu trakta perforācija, vienlaicīgi lietoja nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), kortikosteroīdus vai metotreksātu. Šo vienlaicīgi lietoto zāļu nozīmē kuņģa-zarnu trakta perforācijas radīšanā, relatīvi salīdzinot ar Kevzara, nav zināma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņojumu par kuņģa-zarnu trakta perforāciju Kevzara monoterapijas populācijā nebija.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Placebo kontrolētā populācijā tādu pacientu īpatsvars, kuri pārtrauca ārstēšanu paaugstinātas jutības reakciju dēļ, ar Kevzara ārstēto vidū (0,9% pacientu 200 mg grupā, 0,5% pacientu 150 mg grupā) bija lielāks nekā placebo lietotāju vidū (0,2%). Terapijas pārtraukšanas paaugstinātas jutības dēļ rādītāji Kevzara + SMPRZ ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācijā un Kevzara monoterapijas populācijā bija tādi paši kā placebo kontrolētā populācijā. Placebo kontrolētā populācijā 0,2% pacientu, kurus ārstēja ar 200 mg Kevzara reizi 2 nedēļās + SMPRZ, ziņoja par nopietnām nevēlamām blakusparādībām paaugstinātas jutības reakciju veidā, Kevzara 150 mg reizi divās nedēļās + SMPRZ grupā šādu ziņojumu nebija.

Reakcijas injekcijas vietā

Placebo kontrolētā populācijā par reakcijām injekcijas vietā ziņots 9,5%, 8% un 1,4% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 200 mg, 150 mg Kevzara un placebo. Šīs reakcijas injekcijas vietā (tai skaitā apsārtums un nieze) lielākajai daļai pacientu bija vieglas. Divi ar Kevzara ārstētie pacienti (0,2%) pārtrauca ārstēšanu injekcijas vietā radušos reakciju dēļ.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Lai varētu tieši salīdzināt laboratorisko rādītāju noviržu biežumu starp placebo un aktīvo terapiju, izmantoja 0. - 12. nedēļā iegūtos datus, jo tie iegūti pirms tam, kad pacientiem atļauts pāriet no placebo uz Kevzara lietošanu.

Neitrofīlo leikocītu skaits

Neitrofīlo leikocītu skaits mazāks par 1 x 109/l kļuva 6,4% un 3,6% pacientu attiecīgi 200 mg un

150 mg Kevzara + SMPRZ grupā, salīdzinot ar nevienu pacientu placebo + SMPRZ grupā. Neitrofīlo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l kļuva 0,8% un 0,6% pacientu attiecīgi 200 mg un 150 mg Kevzara + SMPRZ grupā. Pacientiem, kuriem samazinājās absolūtais neitofīlo leikocītu skaits (ANS), terapijas shēmas pielāgošana, piemēram, Kevzara lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana, izraisīja ANS palielināšanos vai normalizēšanos (skatīt 4.2. apakšpunktu). ANS samazināšanās nebija saistīta ar infekciju, tai skaitā nopietnu infekciju sastopamības palielināšanos.

Kevzara + SMPRZ ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācijā un Kevzara monoterapijas populācijā novērotais neitrofīlo leikocītu skaits bija līdzīgs tam, kāds novērots placebo kontrolētā populācijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocītu skaits

Trombocītu skaits mazāks par 100 x 103/µl kļuva 1,2% un 0,6% pacientu, kuri lietoja attiecīgi 200 mg un 150 mg Kevzara + SMPRZ, salīdzinot ar nevienu pacientu, kurš saņēma placebo + SMPRZ.

Kevzara + SMPRZ ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācijā un Kevzara monoterapijas populācijā novērotais trombocītu skaits bija līdzīgs tam, kāds novērots placebo kontrolētā populācijā.

Asiņošanas epizodes saistībā ar trombocītu skaita samazināšanos neradās.

Aknu enzīmi

Aknu enzīmu novirzes ir apkopotas 2. tabulā. Pacientiem, kuriem paaugstinājās aknu enzīmu līmenis, terapijas shēmas pielāgošana, piemēram, Kevzara lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana, izraisīja aknu enzīmu līmeņa pazemināšanos vai normalizēšanos (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šī paaugstināšanās nebija saistīta ne ar klīniski nozīmīgu tiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, ne hepatīta vai aknu mazspējas klīniskiem pierādījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2. tabula.

Aknu enzīmu līmeņa noviržu sastopamība kontrolētos klīniskos pētījumos

 

Placebo +

150 mg Kevzara

200 mg Kevzara

Jebkādas Kevzara

 

SMPRZ

+ SMPRZ

+ SMPRZ

devas monoterapija

 

N = 661

N = 660

N = 661

N = 467

ASAT

 

 

 

 

>3 x NAR –

0%

1,2%

1,1%

1,1%

5 x NAR

 

 

 

 

>5 x NAR

0%

0,6%

0,2%

0%

ALAT

 

 

 

 

>3 x NAR –

0,6%

3,2%

2,4%

1,9%

5 x NAR

 

 

 

 

>5 x NAR

0%

1,1%

0,8%

0,2%

Lipīdi

Lipīdu rādītājus (ZBL, ABL un triglicerīdus) pirmo reizi vērtēja 4 nedēļas pēc Kevzara + SMPRZ lietošanas uzsākšanas placebo kontrolētā populācijā. Ceturtajā nedēļā vidējais ZBL līmenis paaugstinājās par 14 mg/dl, vidējais triglicerīdu līmenis paaugstinājās par 23 mg/dl, un vidējais ABL līmenis paaugstinājās par 3 mg/dl. Pēc 4. nedēļas papildu paaugstināšanos nenovēroja. Nozīmīgu atšķirību atkarībā no devas nebija.

Kevzara + SMPRZ ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācijā un Kevzara monoterapijas populācijā novērotie lipīdu rādītāji bija līdzīgi tiem, kādi novēroti placebo kontrolētā populācijā.

Imunogenitāte

Tāpat kā lietojot citus terapeitiskos proteīnus, arī Kevzara lietošanas gadījumā ir iespējama imunogenitāte.

Placebo kontrolētā populācijā 4,0%, 5,6% un 2,0% attiecīgi ar 200 mg Kevzara + SMPRZ, 150 mg Kevzara + SMPRZ un placebo + SMPRZ ārstēto pacientu bija pozitīva atbildes reakcija pret zālēm vērsto antivielu (ADA; anti-drug antibody) testā. Pozitīvas atbildes reakcijas neitralizējošo antivielu (NAb; neutralizing antibody) testā konstatēja 1,0%, 1,6% un 0,2% pacientu attiecīgi 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara un placebo lietošanas gadījumā.

Novērojumi Kevzara monoterapijas populācijā bija tādi paši kā Kevzara + SMPRZ populācijā.

Pret zālēm vērsto antivielu (ADA) veidošanās var ietekmēt Kevzara farmakokinētiku. Saistību starp ADA veidošanos un efektivitātes zudumu vai nevēlamām blakusparādībām nekonstatēja.

Imūnās atbildes reakcijas konstatēšana ir ļoti atkarīga no izmantotā testa jutības un specifiskuma un pārbaudes veikšanas apstākļiem. Šo apsvērumu dēļ antivielu pret Kevzara un antivielu pret citām zālēm sastopamības salīdzināšana var būt maldinoša.

Ļaundabīgie audzēji

Placebo kontrolētā populācijā ļaundabīgi audzēji radās tik pat bieži kā pacientiem, kuri saņem Kevzara + SMPRZ vai placebo + SMPRZ (1,0 gadījums uz 100 pacientgadiem).

Kevzara + SMPRZ ilgtermiņa drošuma vērtēšanas populācijā un Kevzara monoterapijas populācijā ļaundabīgo audzēju rādītāji bija līdzīgi tiem, kādi novēroti placebo kontrolētā populācijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Dati par Kevzara pārdozēšanu nav pietiekami. Specifiskas terapijas Kevzara pārdozēšanas gadījumā nav. Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro un jāārstē simptomātiski, ja nepieciešams, jāveic uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīnu inhibitori, ATĶ kods: L04AC14

Darbības mehānisms

Sarilumabs ir cilvēka monoklonāla antiviela (IgG1 apakštips), kas specifiski saistās gan ar šķīstošajiem, gan pie membrānām saistītajiem IL-6 receptoriem (IL-6R) un inhibē IL-6 mediētu signālu pārvadi, kas ietver visur esošu signālu pārvades glikoproteīnu 130 (gp130) un signālu pārvades vielu un transkripcijas aktivizētāju-3 (STAT-3).

Funkcionālos testos ar cilvēka šūnām sarilumabs tikai IL-6 klātbūtnē spēja bloķēt IL-6 signālu pārvades ceļu, mērot pēc STAT-3 inhibīcijas.

IL-6 ir plejotropisks citokīns, kas stimulē dažādas šūnu atbildes reakcijas, piemēram, proliferāciju, diferenciāciju, dzīvildzi un apoptozi un var aktivizēt akūtās fāzes proteīnu, tai skaitā C reaktīvā proteīna (CRP) un seruma A amiloīda atbrīvošanos no hepatocītiem. Paaugstināts IL-6 līmenis ir konstatēts reimatoīdā artrīta slimnieku sinoviālajā šķidrumā, un tam ir būtiska nozīme gan patoloģiskā iekaisuma, gan locītavas sairšanas procesā, kas raksturīgs RA. IL-6 ir iesaistīts dažādos fizioloģiskos procesos, piemēram, T šūnu, B šūnu, monocītu un osteoklastu migrācijā un aktivizācijā, kas RA slimniekiem izraisa sistēmisku iekaisumu, sinoviālu iekaisumu un kaulu erozijas.

Sarilumaba spēja mazināt iekaisumu ir saistīta ar laboratoriskām izmaiņām, piemēram, ANS samazināšanos un lipīdu līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc vienas sarilumaba 200 mg un 150 mg devas subkutānas (s.c.) ievadīšanas pacientiem ar RA novēroja strauju CRP līmeņa pazemināšanos. Līmenis normalizējās jau 4 dienas pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pēc vienas sarilumaba devas ievadīšanas pacientiem ar RA ANS līdz zemākajam līmenim samazinājās 3 - 4 dienu laikā un pēc tam atjaunojās sākotnējā līmenī (skatīt 4.4. apakšpunktu). Veicot ārstēšanu ar sarilumabu, pazeminājās fibrinogēna un A amioloīda līmenis serumā, palielinājās hemoglobīna daudzums un paaugstinājās albumīna līmenis serumā.

Klīniskā efektivitāte

Kevzara efektivitāti un drošumu vērtēja trīs randomizētos, dubultmaskētos, kontrolētos daudzcentru pētījumos (MOBILITY un TARGET bija placebo kontrolēti pētījumi, un MONARCH bija ar aktīvu salīdzināšanai izmantotu līdzekli kontrolēts pētījums) par 18 gadiem vecākiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kuriem diagnoze noteikta atbilstoši Amerikas Reimatologu

kolēģijas (ACR; American College of Rheumatology) kritērijiem. Pētījuma sākumā pacientiem bija vismaz 8 jutīgas un 6 pietūkušas locītavas.

Placebo kontrolēti pētījumi

MOBILITY pētījumā vērtēja 1197 RA slimniekus, kuriem nebija atbilstošas klīniskās atbildes reakcijas pret MTX. Pacienti vienlaicīgi ar MTX reizi divās nedēļās saņēma 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara vai placebo. Primārie mērķa kritēriji bija tādu pacientu īpatsvars, kuri 24. nedēļā sasniedza ACR20 atbildes reakciju, veselības vērtēšanas anketas darbnespējas indeksa (HAQ-DI; Health Assessment Questionnaire – Disability Index) vērtējumpunktu skaita izmaiņas 16. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, un van der Heijde modificētā kopējā Sharp vērtējumpunktu skaita (mTSS; modified Total Sharp Score) izmaiņa 52. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu.

TARGET pētījumā vērtēja 546 RA pacientus, kuriem bija neatbilstoša klīniskā atbildes reakcija vai viena vai vairāku TNF-α antagonistu nepanesamība. Pacienti vienlaicīgi ar konvencionālām SMPRZ (kSMPRZ) saņēma 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara vai placebo reizi 2 nedēļās. Primārie mērķa kritēriji bija tādu pacientu īpatsvars, kuri 24. nedēļā sasniedza ACR20 atbildes reakciju, un HAQ-DI vērtējumpunktu skaita izmaiņas 12. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu.

Klīniskā atbildes reakcija

Ar Kevzara + SMPRZ ārstēto pacientu, kuri MOBILITY un TARGET pētījumā sasnieguši ACR20, ACR50 un ACR70 atbildes reakcijas, procentuālais daudzums ir parādīts 3. tabulā. Abos pētījumos pacientiem, kuri ārstēti ar 200 mg vai 150 mg Kevzara + SMPRZ ik pēc divām nedēļām, 24. nedēļā ACR20, ACR50 un ACR70 atbildes reakcijas rādītāji bija labāki nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Atklātā pētījuma pagarinājumā šīs atbildes reakcijas saglabājās 3 terapijas gadus.

MOBILITY pētījumā lielāka daļa ar 200 mg vai 150 mg Kevzara ik pēc divām nedēļām un MTX ārstēto pacientu 52. nedēļā sasniedza remisiju, kas definēta kā slimības aktivitātes rādītājs 28-C reaktīvais proteīns (DAS28-CRP; Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein) < 2,6 salīdzinājumā ar placebo + MTX. TARGET pētījuma 24. nedēļā iegūtie rezultāti bija līdzīgi tiem, kādi iegūti MOBILITY pētījuma 52. nedēļā (skatīt 3. tabulu).

3. tabula.

Klīniskā atbildes reakcija 12., 24. un 52. nedēļā placebo kontrolētos pētījumos MOBILITY un TARGET

 

 

 

Pacientu procentuālais daudzums

 

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

Pacienti ar nepietiekamu atbildes

Pacienti ar nepietiekamu atbildes

 

reakciju pret MTX

reakciju pret TNF inhibitoru

 

Placebo

150 mg

 

200 mg

Placebo

150 mg

200 mg

 

+ MTX

Kevzara

 

Kevzara

+ kSMP

Kevzara

Kevzara

 

N = 398

+ MTX

 

+ MTX

RZ*

+ kSMPRZ*

+ kSMPRZ*

 

 

N = 400

 

N = 399

N = 181

N = 181

N = 184

12. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

18,0%†††

 

23,1%†††

 

17,1%†††

17,9%†††

remisija (< 2,6)

4,8%

 

3,9%

ACR20

34,7%

54,0%†††

 

64,9%†††

37,6%

54,1%

62,5%†††

ACR50

12,3%

26,5%†††

 

36,3%†††

13,3%

30,4%†††

33,2%†††

ACR70

4,0%

11,0%††

 

17,5%†††

2,2%

13,8%†††

14,7%†††

24. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

27,8%†††

 

34,1%†††

 

24,9%†††

28,8%†††

remisija (< 2,6)

10,1%

 

7,2%

ACR20

33,4%

58,0%†††

 

66,4%†††

33,7%

55,8%†††

60,9%†††

ACR50

16,6%

37,0%†††

 

45,6%†††

18,2%

37,0%†††

40,8%†††

ACR70

7,3%

19,8%†††

 

24,8%†††

7,2%

19,9%††

16,3%

52. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

31,0%†††

 

34,1%†††

 

 

 

remisija (< 2,6)

8,5%

 

NP§

NP§

NP§

ACR20

31,7%

53,5%†††

 

58,6%†††

 

 

 

ACR50

18,1%

40,0%†††

 

42,9%†††

 

 

 

ACR70

9,0%

24,8%

 

26,8%

 

 

 

Būtiska klīniska

 

12,8%†††

 

14,8%†††

 

 

 

atbildes reakcija

3,0%

 

 

 

 

* kSMPRZ TARGET pētījumā bija MTX, sulfasalazīns, leflunomīds un hidroksihlorohīns

p <0,01 atšķirībai no placebo ††p <0,001 atšķirībai no placebo

†††p<0,0001 atšķirībai no placebo

Primārais mērķa kritērijs

§ NP=nav piemērojams, jo TARGET bija 24 nedēļu pētījums

Būtiska klīniska atbildes reakcija = ACR70 vismaz 24 nedēļas pēc kārtas 52 nedēļu periodā

Gan MOBILITY, gan TARGET pētījumā 2 nedēļu laikā novēroja labākus ACR20 atbildes reakcijas rādītājus salīdzinājumā ar placebo, un tie saglabājās visu pētījumu laiku (skatīt 1. un 2. attēlu).

1. attēls.

ACR20 atbildes reakcijas procentuālā sastopamība atbilstoši vizītei MOBILITY pētījumā

2. attēls.

ACR20 atbildes reakcijas procentuālā sastopamība atbilstoši vizītei TARGET pētījumā

ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļu rezultāti 24. nedēļā MOBILITY un TARGET pētījumā ir parādīti 4. tabulā. MOBILITY pētījuma 52. nedēļā iegūtie rezultāti bija līdzīgi tiem, kādi iegūti TARGET pētījuma 24. nedēļā.

4. tabula.

ACR vērtējuma sastāvdaļu vidējais samazinājums no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

 

+ MTX

150 mg reizi

200 mg reizi

+

150 mg reizi

200 mg reizi

Sastāvdaļa

(N =

divās

divās

kSMPRZ

divās

divās

(diapazons)

398)

nedēļās +

nedēļās +

(N = 181)

nedēļās +

nedēļās +

 

 

MTX

MTX

 

kSMPRZ

kSMPRZ

 

 

(N = 400)

(N = 399)

 

(N = 181)

(N = 184)

Jutīgas

 

 

 

 

 

 

locītavas

-14,38

-19,25†††

-19,00†††

-17,18

-17,30

-20,58†††

(0-68)

 

 

 

 

 

 

Pietūkušas

 

 

 

 

 

 

locītavas

-8,70

-11,84†††

-12,43†††

-12,12

-13,04††

-14,03†††

(0-66)

 

 

 

 

 

 

Sāpes VAS

-19,43

-30,75†††

-34,35†††

-27,65

-36,28††

-39,60†††

(0-100 mm)

 

 

 

 

 

 

Ārsta

 

 

 

 

 

 

vispārējais

 

 

 

 

 

 

vērtējums

-32,04

-40,69†††

-42,65†††

-39,44

-45,09†††

-48,08†††

VAS

 

 

 

 

 

 

(0-100 mm)

 

 

 

 

 

 

Pacienta

 

 

 

 

 

 

vispārējais

 

 

 

 

 

 

vērtējums

-19,55

-30,41†††

-35,07†††

-28,06

-33,88††

-37,36†††

VAS

 

 

 

 

 

 

(0-100 mm)

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

-0,43

-0,62†††

-0,64†††

-0,52

-0,60

-0,69††

(0-3)

 

 

 

 

 

 

CRP

-0,14

-13,63†††

-18,04†††

-5,21

-13,11†††

-29,06†††

Vizuālā analogu skala

 

 

 

 

 

p<0,01 atšķirībai no placebo

 

 

 

 

††p <0,001 atšķirībai no placebo

 

 

 

 

†††p<0,0001 atšķirībai no placebo

 

 

 

 

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

MOBILITY pētījumā strukturālos locītavu bojājumus vērtēja radiogrāfiski un izteica kā van der Heijde modificētā kopējā Sharp vērtējumpunktu skaita (mTSS) un tā sastāvdaļu, erozijas vērtējumpunktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās vērtējumpunktu skaita, izmaiņas 52. nedēļā. Plaukstu un pēdu radiogrāfisku izmeklēšanu veica pētījuma sākumā, 24. un 52. nedēļā un iegūtos attēlus neatkarīgi vērtēja vismaz divi labi apmācīti vērtētāji, kuriem informācija par terapijas grupu un vizītes numuru bija maskēta.

Vērtējot mTSS izmaiņas 24. un 52. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, abas Kevzara devas + MTX bija pārākas par placebo + MTX (skatīt 5. tabulu). Sarilumaba terapijas grupās ziņots par mazāk izteiktu erozijas un locītavu spraugas sašaurināšanās vērtējumpunktu skaita pieaugumu 24. un 52. nedēļā salīdzinājumā ar placebo grupu.

Kevzara + MTX lietošana bija saistīta ar nozīmīgi mazāku strukturālā bojājuma radiogrāfisku progresēšanu nekā placebo lietošana. 52. nedēļā 55,6% pacientu, kuri saņēma 200 mg Kevzara, un 47,8% pacientu, kuri saņēma 150 mg Kevzara, strukturālais bojājums nebija progresējis (definējot kā TSS izmaiņas līdzvērtīgas nullei vai mazākas), salīdzinot ar 38,7% pacientu, kuri saņēma placebo.

Ārstēšana ar 200 mg un 150 mg Kevzara + MTX 52. nedēļā nomāca strukturālā bojājuma progresēšanu par attiecīgi 91% un 68%, salīdzinot ar placebo + MTX lietošanu.

Sarilumaba un vienlaicīgi lietoto SMPRZ efektivitāte, nomācot radiogrāfisku progresēšanu, ko vērtēja primāro mērķa kritēriju ietvaros MOBILITY pētījuma 52. nedēļā, saglabājās līdz trim gadiem ilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas.

5. tabula.

Vidējā radiogrāfiskā izmaiņa 24. un 52. nedēļā MOBILITY pētījumā, salīdzinot ar pētījuma sākumu

 

 

MOBILITY

 

 

Pacienti ar nepietiekamu atbildes reakciju pret MTX

 

Placebo

Kevzara

Kevzara

 

+ MTX

150 mg reizi

200 mg reizi

 

(N = 398)

divās nedēļās

divās nedēļās

 

 

+ MTX

+ MTX

 

 

(N = 400)

(N = 399)

Vidējā izmaiņa 24. nedēļā

 

 

 

Modificētais kopējais Sharp

1,22

0,54

0,13††

vērtējumpunktu skaits (mTSS)

 

 

 

Erozijas vērtējumpunktu skaits (0-

0,68

0,26

0,02††

280)

 

 

 

Locītavas spraugas sašaurināšanās

0,54

0,28

0,12

vērtējumpunktu skaits

 

 

 

Vidējā izmaiņa 52. nedēļā

 

 

 

Modificētais kopējais Sharp

2,78

0,90††

0,25††

vērtējumpunktu skaits (mTSS)

 

 

 

Erozijas vērtējumpunktu skaits (0-

1,46

0,42††

0,05††

280)

 

 

 

Locītavas spraugas sašaurināšanās

1,32

0,47

0,20††

vērtējumpunktu skaits

 

 

 

p <0,001

 

 

 

†† p <0,0001

 

 

 

Primārais mērķa kritērijs

 

 

 

Fiziskās funkcijas atbildes reakcija

MOBILITY un TARGET pētījumā fizisko funkciju un darbnespēju vērtēja, izmantojot Veselības vērtēšanas anketas darbnespējas indeksu (HAQ-DI). Pacientiem, kuri saņēma 200 mg vai 150 mg Kevzara + SMPRZ ik pēc divām nedēļām, konstatēja izteiktāku fiziskās funkcijas uzlabošanos salīdzinājumā ar pētījuma sākumu MOBILITY pētījuma 16. nedēļā un TARGET pētījuma 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo.

MOBILITY pētījumā pierādīja nozīmīgu fiziskās funkcijas uzlabošanos, vērtējot pēc HAQ-DI 16. nedēļā salīdzinājumā ar placebo (-0,58, -0,54 un -0,30, lietojot attiecīgi 200 mg Kevzara + MTX, 150 mg Kevzara + MTX un placebo + MTX reizi divās nedēļās). TARGET pētījumā pierādīja nozīmīgu HAQ-DI vērtējumpunktu skaita uzlabošanos 12. nedēļā salīdzinājumā ar placebo (-0,49, - 0,50 un -0,29, lietojot attiecīgi 200 mg Kevzara + SMPRZ, 150 mg Kevzara + SMPRZ un placebo +

SMPRZ reizi divās nedēļās).

MOBILITY pētījumā fiziskās funkcijas uzlabošanās, vērtējot pēc HAQ-DI, saglabājās līdz 52. nedēļai

(-0,75, -0,71 un -0.46 attiecīgi 200 mg Kevzara + MTX, 150 mg Kevzara + MTX un placebo + MTX terapijas grupās).

Ar Kevzara + MTX ārstētie pacienti (47,6% pacientu 200 mg terapijas grupā un 47,0% pacientu 150 mg terapijas grupā) sasniedza klīniski nozīmīgu HAQ-DI uzlabošanos (izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ≥0,3 vienības) 52. nedēļā, salīdzinot ar 26,1% placebo + MTX terapijas grupā.

Pacienta ziņotie iznākumi

Vispārējo veselības stāvokli vērtēja, izmantojot Saīsināto veselības vērtēšanas anketu (SF-36). MOBILITY un TARGET pētījumā pacientiem, kuri saņēma 200 mg Kevzara + SMPRZ reizi divās nedēļās vai 150 mg Kevzara + SMPRZ reizi divās nedēļās, 24. nedēļā konstatēja izteiktāku uzlabojumu no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo + SMPRZ, vērtējot fiziskās komponentes kopsavilkumu (PCS; physical component summary), un garīgās komponentes kopsavilkuma (MCS; mental component summary) nepasliktināšanos. Pacienti, kuri saņēma 200 mg Kevzara + SMPRZ, ziņoja par izteiktāku uzlabošanos salīdzinājumā ar placebo tādos domēnos kā Fiziskās funkcijas, Fiziskā loma, Ķermeņa sāpes, Vispārējā veselības uztvere, Dzīvīgums, Sociālās funkcijas un Garīgā veselība.

Nespēku vērtēja, izmantojot FACIT nespēka skalu. MOBILITY un TARGET pētījumā pacientiem, kuri saņēma 200 mg sarilumaba + SMPRZ reizi divās nedēļā vai 150 mg sarilumaba + SMPRZ reizi divās nedēļās, konstatēja izteiktāku uzlabošanos no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo + SMPRZ lietošanu.

Ar aktīvu salīdzināšanai izmantotu līdzekli kontrolēts pētījums

MONARCH bija 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, dubultslēpts pētījums, kurā Kevzara 200 mg monoterapiju salīdzināja ar adalimumaba 40 mg monoterapiju, ievadot zāles zemādā reizi divās nedēļās 369 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuriem ārstēšana ar MTX nebija piemērota, tai skaitā tiem, kuriem bija MTX nepanesamība vai neatbilstoša atbildes reakcija pret šīm zālēm.

200 mg Kevzara labāk nekā 40 mg adalimumaba mazināja slimības aktivitāti un uzlaboja fizisko funkciju, klīnisku remisiju 24 nedēļu laikā sasniedza vairāk pacientu (skatīt 6. tabulu).

6. tabula.

MONARCH pētījuma efektivitātes rezultāti

 

Adalimumabs

Kevzara

 

40 mg reizi divās nedēļās*

200 mg reizi divās

 

(N=185)

nedēļās*

 

 

(N=184)

DAS28-ESR (primārais mērķa

-2,20 (0,106)

-3,28 (0,105)

kritērijs)

 

<0,0001

p salīdzinājumā ar adalimumabu

 

 

 

 

 

DAS28-ESR remisija (< 2,6), n (%)

13 (7,0%)

49 (26,6%)

p salīdzinājumā ar adalimumabu

 

<0,0001

ACR20 atbildes reakcija, n (%)

108 (58,4%)

132 (71,7%)

p salīdzinājumā ar adalimumabu

 

0,0074

ACR50 atbildes reakcija, n (%)

55 (29,7%)

84 (45,7%)

p salīdzinājumā ar adalimumabu

 

0,0017

ACR70 atbildes reakcija, n (%)

22 (11,9%)

43 (23,4%)

p salīdzinājumā ar adalimumabu

 

0,0036

HAQ-DI

-0,43(0,045)

-0,61(0,045)

p salīdzinājumā ar adalimumabu

 

0,0037

*Ietver pacientus, kuri nepietiekamas atbildes reakcijas dēļ palielināja 40 mg adalimumaba lietošanas biežumu līdz reizei nedēļā

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Kevzara (sarilumabam) vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska idiopātiska artrīta (tai skaitā reimatoīdā artrīta, spondiloartrīta, psoriātiskā artrīta un juvenīla idiopātiska artrīta) gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Sarilumaba farmakokinētika bija raksturota 2186 ar sarilumabu ārstētiem RA slimniekiem, kuru vidū bija 751 ar 150 mg ārstēts pacients un 891 ar 200 mg ārstēts pacients, zāles ievadot subkutāni reizi divās nedēļās līdz 52 nedēļām ilgi.

Uzsūkšanās

Veicot populācijas FK analīzi, aprēķināts, ka sarilumaba absolūtā biopieejamība pēc s.c. injicēšanas bija 80%. tmax mediānu pēc vienreizējas subkutānas devas ievadīšanas novēroja 2 – 4 dienu laikā. Lietojot vairākas 150 – 200 mg devas reizi divās nedēļās, līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 12 - 16 nedēļu laikā ar 2 - 3 kāršu uzkrāšanos salīdzinājumā ar kopējo iedarbību, ko rada viena deva.

Dozēšanas shēmai pa 150 mg reizi divās nedēļās aprēķinātais sarilumaba vidējais (± standartnovirze, SN) līdzsvara stāvokļa laukums zem līknes (AUC), Cmin, un Cmax bija attiecīgi 210 ± 115 mg.dienā/l,

6,95 ± 7,60 mg/l un 20,4 ± 8,27 mg/l).

Dozēšanas shēmai pa 200 mg reizi divās nedēļās aprēķinātais sarilumaba vidējais (± standartnovirze, SN) līdzsvara stāvokļa AUC, Cmin, un Cmax bija attiecīgi 396 ± 194 mg.dienā/l, 16,7 ± 13,5 mg/l un 35,4 ± 13,9 mg/l).

Pielietojamības pētījumā sarilumaba kopējā iedarbība pēc 200 mg lietošanas reizi divās nedēļās pildspalvveida pilnšļirces izmantošanas gadījumā bija nedaudz lielāka (Cmax +24 – 34%, AUC(0-2 ned.) +7 – 21%) nekā pilnšļirces izmantošanas gadījumā.

Izkliede

RA slimniekiem šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 8,3 l.

Biotransformācija

Sarilumaba metabolisma ceļš nav raksturots. Sarilumabs ir monoklonāla antiviela un paredzams, ka tā katabolisma rezultātā tādā pašā veidā kā endogēnie IgG sadalīsies par nelieliem peptīdiem un aminoskābēm.

Eliminācija

Sarilumaba eliminācija notiek gan lineāru, gan nelineāru mehānismu veidā. Augstākā koncentrācijā eliminācija notiek galvenokārt pa lineāru, nepiesātināmu proteolītisku ceļu, bet zemākā koncentrācijā dominē nelineāra piesātināma mērķa mediēta eliminācija. Pateicoties šiem paralēlajiem eliminācijas ceļiem, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir 8 – 10 dienas, un aprēķināts, ka līdzsvara koncentrācijā efektīvais eliminācijas pusperiods ir 21 diena.

Pēc pēdējās līdzsvara stāvokļa sarilumaba 150 mg un 200 mg devas lietošanas laika līdz nenosakāmai koncentrācijai mediāna ir attiecīgi 30 un 49 dienas.

Monoklonālās antivielas netiek izvadītas caur nierēm vai aknām.

Linearitāte/nelinearitāte

RA slimniekiem novēroja vairāk nekā devai proporcionālu farmakokinētiskās iedarbības palielināšanos. Līdzsvara apstākļos kopējā iedarbība zāļu lietošanas periodā, vērtējot pēc AUC, palielinot devu 1,33 reizes no 150 mg līdz 200 mg reizi divās nedēļās, palielinājās aptuveni 2 reizes.

Mijiedarbība ar CYP450 substrātiem

Simvastatīns ir CYP3A4 un OATP1B1 substrāts. Vienu nedēļu pēc vienas sarilumaba 200 mg devas subkutānas ievadīšanas 17 RA slimniekiem simvastatīna un simvastatīna skābes kopējā iedarbība samazinājās par attiecīgi 45% un 36% (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vecums, dzimums, etniskā izcelsme un ķermeņa masa

Populācijas farmakokinētikas analīzes pieaugušiem RA slimniekiem (vecumā no 18 līdz 88 gadiem, 14% vecāki par 65 gadiem) parādīja, ka vecumam, dzimumam un rasei nepiemīt nozīmīga ietekme uz sarilumaba farmakokinētiku.

Ķermeņa masa ietekmēja sarilumaba farmakokinētiku. Pacientiem ar lielāku ķermeņa masu (> 100 kg) efektīvas bija gan 150 mg, gan 200 mg devas, tomēr pacientiem, kuru ķermeņa masa> 100 kg, lielāku terapeitisko ieguvumu deva 200 mg deva.

Nieru darbības traucējumi

Oficiāls pētījums par nieru darbības traucējumu ietekmi uz sarilumaba farmakokinētiku nav veikts. Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmēja sarilumaba farmakokinētiku. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pētījumi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Aknu darbības traucējumi

Oficiāls pētījums par aknu darbības traucējumu ietekmi uz sarilumaba farmakokinētiku nav veikts (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti, kancerogenitātes risku, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem sarilumaba iespējamās kancerogenitātes noteikšanai nav veikti. Pierādījumi par IL-6Rα inhibīciju ietver galvenokārt pretaudzēju ietekmi, kas tiek realizēta, izmantojot vairākus mehānismus, galvenokārt STAT-3 inhibīciju. In vitro un in vivo pētījumi ar sarilumabu, izmantojot cilvēka audzēja šūnu līnijas, liecināja par STAT-3 aktivizācijas un audzēja augšanas inhibīciju cilvēka audzēju ksenotransplantāta dzīvnieku modeļos.

Fertilitātes pētījumi, kas veikti peļu tēviņiem un mātītēm, izmantojot peļu surogātantivielas pret peļu IL-6R, neliecināja par fertilitātes traucējumiem.

Paplašinātā per-/postnatālās attīstības toksicitātes pētījumā grūsniem makaka sugas mērkaķiem sarilumabu ievadīja intravenozi vienreiz nedēļā, ievadīšanu sākot agrīni grūsnības laikā un turpinot līdz dabīgām dzemdībām (aptuveni 21 nedēļu). Kopējā iedarbība mātītes organismā, kas līdz aptuveni 83 reizēm pārsniedz kopējo iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz AUC pēc 200 mg devas subkutānas ievadīšanas reizi 2 nedēļās, neradīja ietekmi uz mātīti vai embriju/augli. Sarilumabs neradīja ietekmi uz grūsnības saglabāšanos vai jaundzimušajiem. To vērtēja līdz 1 mēnesim ilgi pēc dzimšanas, veicot ķermeņa masas mērījumus, analizējot funkcionālās vai morfoloģiskās attīstības rādītājus, tai skaitā skeleta attīstību, veicot perifēro asins limfocītu imūnfenotipēšanu un mikroskopiskus novērtējumus. Sarilumabu jaundzimušo serumā konstatēja līdz 1 mēnesim ilgi. Sarilumaba izdalīšanās ar pienu makaka sugas mērkaķiem nav pētīta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Histidīns

Arginīns Polisorbāts 20

Saharoze

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc izņemšanas no ledusskapja Kevzara jāievada 14 dienu laikā un šīs zāles nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 25ºC.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci/pildspalvveida pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Visi iepakojuma veidi satur 1,14 ml šķīduma (1. hidrolītiskās klases stikls) šļircē, kurai ir fiksēta nerūsošā tērauda adata un elastomēra virzuļveida aizbāznis.

150 mg pilnšļirce

Vienreiz lietojamai pilnšļircei ir stirola-butadiēna elastomēra adatas vāciņš un balts polistirola virzuļa stienis, kā arī gaiši oranžs polipropilēna pirkstu balstīšanas atloks.

200 mg pilnšļirce

Vienreiz lietojamai pilnšļircei ir stirola-butadiēna elastomēra adatas vāciņš un balts polistirola virzuļa stienis, kā arī tumši oranžs polipropilēna pirkstu balstīšanas atloks.

150 mg pildspalvveida pilnšļirce

Šļirces detaļas ir sakomplektētas, veidojot vienreiz lietojamu pildspalvveida pilnšļirci ar dzeltenu adatas pārsegu un gaiši oranžu vāciņu.

200 mg pildspalvveida pilnšļirce

Šļirces detaļas ir sakomplektētas, veidojot vienreiz lietojamu pildspalvveida pilnšļirci ar dzeltenu adatas pārsegu un tumši oranžu vāciņu.

Iepakojuma lielumi:

2 pilnšļirces

Vairāku kastīšu iepakojums ar 6 (3 iepakojumi pa 2) pilnšļircēm

2 pildspalvveida pilnšļirces

Vairāku kastīšu iepakojums ar 6 (3 iepakojumi pa 2) pildspalvveida pilnšļircēm

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce/pildspalvveida pilnšļirce pirms lietošanas ir jāapskata. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja tas ir duļķains, mainījis krāsu vai satur daļiņas, vai arī tad, ja kāda no ierīces detaļām izskatās bojāta.

Pēc pilnšļirces/pildspalvveida pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja, pirms Kevzara injicēšanas tai jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (<25°C).

Visaptveroši norādījumi par Kevzara ievadīšanu ar pilnšļirci/pildspalvveida pilnšļirci ir sniegti lietošanas instrukcijā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Pēc izlietošanas ielieciet pilnšļirci/pildspalvveida pilnšļirci necaurduramā tvertnē un iznīciniet atbilstoši vietējiem noteikumiem. Neizmantojiet izlietoto tvertni vēlreiz. Uzglabāt tvertni bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/17/1196/001

EU/1/17/1196/002

EU/1/17/1196/003

EU/1/17/1196/004

EU/1/17/1196/005

EU/1/17/1196/006

EU/1/17/1196/007

EU/1/17/1196/008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas