Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Keytruda (pembrolizumab) – Zāļu apraksts - L01

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKeytruda
ATĶ kodsL01
Vielapembrolizumab
RažotājsMerck Sharp

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

KEYTRUDA 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons ar pulveri satur 50 mg pembrolizumaba (pembrolizumab).

Pēc atšķaidīšanas 1 ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.

Pembrolizumabs ir humanizēta monoklonāla anti-programmēta šūnu nāves-1 (PD-1) antiviela (IgG4/kappa izotipa ar stabilizējošas secības izmaiņām Fc reģionā), kas iegūta no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lietošanai progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaitu (TPS) ≥50% bez EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošai vai metastātiskai NSŠPV terapijai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar TPS ≥1% un kuri ir saņēmuši vismaz vienu ķīmijterapijas kursu. Pacientiem ar EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām pirms KEYTRUDA lietošanas arī vajadzētu saņemt mērķētu terapiju.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušiem pacientiem recidivējošas vai refraktāras klasiskās Hodžkina limfomas (kHL) ārstēšanai pēc nesekmīgas terapijas, veicot autologu cilmes šūnu transplantāciju (ASCT; autologous stem cell transplant) un lietojot brentuksimaba vedotīnu (BV), vai transplantācijai nepiemērotiem pieaugušiem pacientiem pēc nesekmīgas ārstēšanas ar BV.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā.

PD-L1 testēšana pacientiem ar NSŠPV

Pacientiem ar NSŠPV vajadzētu izvēlēties ārstēšanu, kas pamatojas uz PD-L1 ekspresijas klātbūtnes apstiprināšanu ar novērtēšanas testiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

KEYTRUDA jāievada 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām.

KEYTRUDA ieteicamā deva ir:

200 mg NSŠPV, kas nav iepriekš ārstēts ar ķīmijterapiju, vai kHL ārstēšanai;

2 mg/kg NSŠPV, kas ir iepriekš ārstēts ar ķīmijterapiju vai melanomai.

Pacienti ar KEYTRUDA jāārstē līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Ir novērotas atipiskas atbildes reakcijas (t.i., sākotnēji pārejoša audzēja izmēra palielināšanās vai mazu jaunu bojājumu parādīšanās dažu pirmo mēnešu laikā, ar pēc tam sekojošu audzēja samazināšanos). Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu ieteicams ārstēšanu turpināt līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai.

Devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)

1. tabula. Ieteikumi par ārstēšanas ar KEYTRUDA pielāgošanu

Ar imūno sistēmu

Smaguma pakāpe

 

 

Ārstēšanas pielāgošana

saistītas blakusparādības

 

 

 

 

 

 

Pneimonīts

2. smaguma pakāpe

 

 

Devu izlaiž*

 

3. vai 4. smaguma pakāpe vai atkārtoti

Pilnībā pārtraukt

 

2. smaguma pakāpe

 

 

 

Kolīts

2. vai 3. smaguma pakāpes

 

Devu izlaiž*

 

4. smaguma pakāpe

 

 

Pilnībā pārtrauc

Nefrīts

2. smaguma

pakāpe

ar

kreatinīna

Devu izlaiž*

 

līmeni,

kas

> 1,5

un

≤ 3 reizes

 

 

pārsniedz

normas

augšējo robežu

 

 

(NAR)

 

 

 

 

 

 

≥ 3. smaguma pakāpe ar

kreatinīna

Pilnībā pārtraukt

 

līmeni, kas > 3 reizes pārsniedz NAR

 

Endokrinopātijas

Simptomātisks hipofizīts

 

Devu izlaiž*

 

1. tipa diabēts, kas saistīts ar

 

Pacientiem

 

> 3. smaguma pakāpes hiperglikēmiju

ar 3. vai 4. smaguma pakāpes

 

(glikozes līmenis > 250 mg/dl jeb

endokrinopātiju, kas mazinās

 

> 13,9 mmol/l) vai ar ketoacidozi

līdz 2. vai zemākai smaguma

 

≥ 3. smaguma pakāpes hipertireoze

pakāpei un tiek kontrolēta ar

 

 

 

 

 

 

hormonaizstājterapiju, ja tas ir

 

 

 

 

 

 

indicēts, var apsvērt

 

 

 

 

 

 

pembrolizumaba lietošanas

 

 

 

 

 

 

turpināšanu pēc kortikosteroīdu

 

 

 

 

 

 

devas samazināšanas, ja

 

 

 

 

 

 

nepieciešams. Pretējā gadījumā

 

 

 

 

 

 

ārstēšana ir jāpārtrauc.

 

 

 

 

 

 

Hipotireozi var ārstēt ar

 

 

 

 

 

 

aizstājterapiju, nepārtraucot

 

 

 

 

 

 

ārstēšanu.

Hepatīts

2. smaguma pakāpe ar aspartāta

Devu izlaiž*

 

aminotransferāzes (AsAT) vai alanīna

 

 

aminotransferāzes (AlAT) līmeni > 3

 

 

– 5 reizes pārsniedz NAR vai kopējais

 

 

bilirubīns> 1,5 – 3 reizes pārsniedz

 

 

NAR.

 

 

 

 

 

KEYTRUDA lietošana pilnībā jāpārtrauc:
• ja ir 4. smaguma pakāpes toksicitāte, izņemot:
o endokrinopātijas, kas tiek kontrolētas ar aizvietojošiem hormoniem;

Ar imūno sistēmu

Smaguma pakāpe

Ārstēšanas pielāgošana

saistītas blakusparādības

 

 

 

 

≥ 3. smaguma pakāpe ar AsAT vai

Pilnībā pārtrauc

 

AlAT> 5 reizes NAR vai kopējais

 

 

 

bilirubīns > 3 reizes.

 

 

 

Pacientiem ar metastāzēm aknās,

Pilnībā pārtrauc

 

kuriem sākotnējā stāvoklī ir

 

 

 

2. smaguma pakāpes paaugstināts

 

 

 

AsAT vai AlAT līmenis, hepatīts ar

 

 

 

AsAT vai AlAT līmeņa

 

 

 

paaugstināšanos ≥50%, kas ilgst

 

 

 

≥1 nedēļu

 

 

Ādas reakcijas

3. smaguma pakāpes vai iespējams

Devu izlaiž*

 

Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS)

 

 

 

vai toksiska epidermas

 

 

 

nekrolīze (TEN)

 

 

 

4. smaguma pakāpes vai apstiprināts

Pilnībā pārtrauc

 

SDžS vai TEN

 

 

Ar infūziju saistītas

3.vai 4. smaguma pakāpes

Pilnībā pārtrauc

reakcijas

 

 

 

Piezīme: toksicitātes pakāpes norādītas saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem, 4.0 versiju (NCI-CTCAE v.4).

* līdz nevēlamās blakusparādības uzlabojas līdz 0 - 1. smaguma pakāpei.

vai

ohematoloģisku toksicitāti, bet tikai pacientiem ar kHL, kuriem KEYTRUDA lietošana jāatliek, līdz nevēlamās blakusparādības vājinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei.

ja kortikosteroīdu devu nevar samazināt līdz ≤10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā 12 nedēļu laikā;

ja ar ārstēšanu saistīta toksicitāte neuzlabojas līdz 0-1. smaguma pakāpei 12 nedēļu laikā pēc pēdējās

KEYTRUDA devas;

ja otru reizi parādās kāda ≥ 3. smaguma pakāpes blakusparādība.

Ar KEYTRUDA ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta brīdinājuma karte un jāinformē par risku saistībā ar KEYTRUDA lietošanu (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Netika saņemti ziņojumi par vispārējām drošuma vai efektivitātes atšķirībām starp gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) un jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem). Devas pielāgošana šajā populācijā nav nepieciešama.

Dati par ≥ 65 gadus veciem pacientiem ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par kHL slimnieku populāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Acs melanoma

Dati par KEYTRUDA drošumu un efektivitāti pacientiem ar acs melanomu ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2

Pacienti ar ECOG veiktspējas statusa rezultātu ≥ 2 tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

KEYTRUDA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

KEYTRUDA jāievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā. KEYTRUDA nedrīkst ievadīt straujas vai bolus intravenozas injekcijas veidā.

Norādījumus par zāļu izšķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

PD-L1 statusa novērtējums

Veicot PD-L1 audzēja statusa novērtēšanu, svarīgi ir izvēlēties labi pārbaudītu un ticamu metodiku, lai mazinātu viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanu.

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības

Vairums ar imūno sistēmu saistīto blakusparādību bija atgriezeniskas un tika novērstas ar pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanu, kortikosteroīdu lietošanu un/vai atbalstošu aprūpi. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības novērotas arī pēc pēdējās pembrolizumaba devas ievadīšanas. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas ietekmē vairāk nekā vienu orgānu sistēmu, var rasties vienlaicīgi.

Ja ir aizdomas par ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām, jānodrošina atbilstoša izvērtēšana, lai apstiprinātu etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Ņemot vērā blakusparādību smaguma pakāpi, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana un jānozīmē kortikosteroīdi. Tiklīdz panākta uzlabošanās līdz

≤ 1 smaguma pakāpei, jāsāk un jāturpina pakāpeniska kortikosteroīdu devas samazināšana vismaz 1 mēneša laikā. Pamatojoties uz ierobežoto datu apjomu no klīniskajiem pētījumiem, pacientiem, kuriem ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības nevar mazināt ar kortikosteroīdu lietošanu, var apsvērt citu sistēmisku imūnsupresantu lietošanu.

Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. un kortikosteroīda deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.

Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja atkārtoti rodas jebkāda 3. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta blakusparādība un jebkāda 4. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta toksicitāte, izņemot endokrinopātijas, ko ārstē ar hormonu aizstājterapiju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par pneimonītu, ieskaitot letālus gadījumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi. Aizdomu gadījumā par pneimonītu jāveic radioloģiska izmeklēšana, lai izslēgtu citus cēloņus. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma

pakāpes pneimonīta gadījumā un pilnībā jāpārtrauc 3. smaguma pakāpes, 4. smaguma pakāpes vai atkārtota 2. smaguma pakāpes pneimonīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistīts kolīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu ir ziņots par kolītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas kolīta pazīmes un simptomi, un jāizslēdz citi cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumā jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma pakāpes vai 3. smaguma pakāpes kolīta gadījumā un pilnībā 4. smaguma pakāpes kolīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāņem vērā iespējamais kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks.

Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hepatītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu aknu darbības izmaiņas (sākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un hepatīta simptomi, jāizslēdz citi cēloņi. Jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 0,5 -1 mg/kg/dienā (2. smaguma pakāpes gadījumā) un 1-2 mg/kg/dienā (≥ 3. smaguma pakāpes gadījumā) prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par nefrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu nieru dartbības izmaiņas, un jāizslēdz citi nieru darbības traucējumu cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes parādību gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1 -2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz kreatinīna līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku 2. smaguma pakāpes gadījumos un pilnībā jāpārtauc 3. smaguma pakāpes vai 4. smaguma pakāpes nefrīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas

Saistībā ar pembrolizumaba terapiju ir novērotas smagas endokrinopātijas, tai skaitā hipofizīts, 1. tipa cukura diabēts, diabētiskā ketoacidoze, hipotireoze un hipertireoze.

Ar imūno sistēmu saistītu endokrinopātiju gadījumā var būt nepieciešama ilgstoša hormonu aizstājterapija.

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hipofizītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hipofizīta pazīmes un simptomi (tai skaitā hipopituitārismu un sekundāro virsnieru mazspēju) un jāizslēdz citi cēloņi. Ja klīniski indicēts, sekundārās virsnieru mazspējas ārstēšanai jālieto kortikosteroīdi un, cita hormonu aizstājterapija, simptomātiska hipofizīta gadījumā pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz traucējums tiek kontrolēts ar hormonu aizstājterapiju.Pembrolizumaba lietošanas turpināšanu nepieciešamības gadījumā var apsvērt pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonu aizstājterapiju, ir jākontrolē hipofīzes darbība un hormonu līmenis.

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par 1. tipa cukura diabētu, tai skaitā diabētisko ketoacidozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hiperglikēmija vai citas diabēta pazīmes un simptomi. 1. tipa cukura diabēta gadījumā jālieto insulīns un 3. smaguma pakāpes hiperglikēmijas gadījumos, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana uz laiku, līdz tiek panākta vielmaiņas kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par vairogdziedzera traucējumiem, tai skaitā hipotireozi, hipertireozi un tireoidītu, un tie var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Tādēļ jākontrolē vai pacientiem nerodas vairogdziedzera darbības izmaiņas (uzsākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un vairogdziedzera darbības traucējumu simptomi. Hipotireozi var ārstēt ar aizstājterapiju bez ārstēšanas pārtraukuma un bez kortikosteroīdu lietošanas. Hipertireozi var ārstēt simptomātiski. Pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc ≥ 3.

smaguma pakāpes gadījumos līdz traucējumi samazinās līdz ≤ 1. smaguma pakāpes hipertireozei. Pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes hipertireozi, kas samazinājusies līdz 2. vai zemākai smaguma pakāpei, nepieciešamības gadījumā pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas var apsvērt pembrolizumaba lietošanas turpināšanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonaizstājterapiju, jākontrolē vairogdziedzera darbība un hormonu līmenis.

Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības

Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem ir bijušas smagas, ar imūno sistēmu saistītas ādas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga attiecībā uz iespējamām smagām ādas reakcijām, un ir jāizslēdz citu iemeslu iespējamība. Atkarībā no nevēlamo reakciju smaguma pakāpes uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana, kā arī jāordinē kortikosteroīdi (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušajiem pacientiem ir bijuši Stīvensa-Džonsona sindroma (SDžS) un toksiskas epidermas nekrolīzes (TEN) gadījumi, daži ar letālu iznākumu (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja rodas SDžS vai TEN pazīmes vai simptomi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un pacients jānosūta uz specializētu nodaļu izmeklēšanai un ārstēšanai. Ja tiek apstiprināta SDžS vai TEN diagnoze, pembrolizumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, apsverot pembrolizumaba lietošanu pacientiem, kam jau ir bijusi smaga vai dzīvībai bīstama nevēlama ādas reakcija, lietojot citus imūno sistēmu stimulējošus pretvēža līdzekļus.

Citas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, papildus ir ziņots par šādām klīniski nozīmīgām, ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām: uveīts, artrīts, miozīts, pankreatīts, Gijēna-Barē sindroms, miastēniskais sindroms, hemolītiskā anēmija un parciāli krampji pacientam ar iekaisuma perēkļiem galvas smadzeņu parenhīmā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām, tai skaitā smagiem un letāliem gadījumiem.

Ņemot vērā blakusparādības smaguma pakāpi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un jānozīmē kortikosteroīdi.

Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. smaguma pakāpes līmenī un kortikosteroīdu devas samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.

Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnībā jebkādas 3. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas blakusparādības gadījumā, kas atkārtojas, un jebkādas 4. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas toksicitātes gadījumā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri ārstēti ar PD-1 inhibitoriem, ir ziņots par norobežota orgāna transplantāta atgrūšanu. Ārstēšana ar pembrolizumabu var paaugstināt norobežota orgāna transplantāta atgrūšanas risku. Attiecībā uz šiem pacientiem ir jāapsver ieguvumi no ārstēšanas ar pembrolizumabu pret iespējamo orgāna atgrūšanas risku.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagas ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā jāpārtrauc infūzija un pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar vieglām vai vidēji smagām ar infūziju saistāmām reakcijām var turpināt pembrolizumaba lietošanu rūpīgā uzraudzībā, var apsvērt premedikāciju ar pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem.

Alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HSCT; Haematopoietic Stem Cell Transplant) komplikācijas, ārstējot klasisko Hodžkina limfomu

Pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem pēc alogēnas HSCT ir novēroti “transplantāts pret recipientu” slimības (TPR) un venookluzīvas slimības (VOS) gadījumi. Kamēr nav pieejami papildu dati, katrā konkrētajā gadījumā jāvērtē iespējamais HSCT radītais ieguvums un transplantācijas komplikāciju riska palielināšanās iespējamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kas izslēgti no klīniskajiem pētījumiem

Pacienti ar šādiem stāvokļiem tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem: aktīvas CNS metastāzes, ar ECOG veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2; HIV, B hepatīta vai C hepatīta infekcija; aktīva sistēmiska autoimūna slimība, intersticiāla plaušu slimība, anamnēzē pneimonīts, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana, smaga paaugstināta jutība pret citām monoklonālām antivielām anamnēzē, pacienti, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, un kuriem anamnēzē smagas, ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas saistītas ar ipilimumaba lietošanu, definētas kā jebkura 4. smaguma pakāpes toksicitāte vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizonu vai līdzvērtīgu zāļu) vismaz 12 nedēļas. No klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar aktīvu infekciju, kuriem pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas bija nepieciešama infekcijas ārstēšana. Pacientiem, kuriem aktīva infekcija radās pembrolizumaba ārstēšanas laikā, tika nozīmēta atbilstoša medicīniskā terapija. Pacienti ar sākotnēji klīniski nozīmīgiem nieru (kreatinīns > 1,5 x NAR) vai aknu darbības (bilirubīns > 1,5 x NAR, ALAT, ASAT > 2,5 x NAR, ja nav metastāžu aknās) traucējumiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, tāpēc informācijas par pacientiem ar smagiem nieru un vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota.

Klīniskie dati par pembrolizumaba lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru klasisko Hodžkina limfomu, kuri ASCT nav piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Šajās pacientu grupās pembrolizumabu var kopā ar atbilstošu medicīnisku ārstēšanu pēc rūpīgas potenciāli paaugstinātā riska apsvēršanas.

Pacienta brīdinājuma karte

Visiem ārstiem, kas paraksta KEYTRUDA, jāizlasa Informācija ārstam un Ārstēšanas vadlīnijas. Ārstam ar pacientu ir jāapspriež ar pacientu ar KEYTRUDA terapiju saistītais risks. Pacienta brīdinājuma karte tiks izsniegta pacientam katru reizi, saņemot recepti.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli zāļu farmakokinētikās mijiedarbības pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Tā kā pembrolizumabs tiek izvadīts no asinsrites ar katabolisma palīdzību, metaboliska zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Jāizvairās no sistēmisko kortikosteroīdu vai imūnsupresantu lietošanas pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, jo pastāv iespējama ietekme uz pembrolizumaba farmakodinamisko darbību un efektivitāti. Tomēr sistēmiskos kortikosteroīdus vai citus imūnsupresantus var lietot pēc pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, lai ārstētu ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pembrolizumabu un līdz vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās pembrolizumaba devas lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par pembrolizumaba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti; tomēr peļu grūsnības modeļos ir pierādīta PD L1 signalizācijas blokāde kas var kaitēt auglim un izraisīt paaugstinātu augļa bojāejas iespējamību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz tās darbības mehānismu, šie rezultāti liecina par iespējamu

pembrolizumaba lietošanas risku grūtniecības laikā, kas var kaitēt auglim, tai skaitā palielinot aborta vai nedzīvi dzimušu bērnu rādītājus. Ir zināms, ka humānais imūnglobulīns (IgG4) šķērso placentāro barjeru; tāpēc pembrolizumabs, kas ir IgG4, var tikt nodots no mātes auglim tā attīstības periodā.

Pembrolizumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien terapija ar pembrolizumabu ir nepieciešama sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pembrolizumabs izdalās cilvēka pienā. Zināms, ka antivielas var izdalīties mātes pienā, tāpēc nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar pembrolizumabu, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no pembrolizumaba terapijas sievietei.

Fertilitāte

Klīniskie dati par iespējamo pembrolizumaba ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Nozīmīga nevēlama ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvo orgānu sistēmu pērtiķiem, pamatojoties uz 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgiem atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pembrolizumabs nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc pembrolizumaba lietošanas ir ziņots par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pembrolizumaba lietošana visbiežāk izraisa ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības. Pārsvarā tās, tai skaitā smagas reakcijas, izzūd pēc atbilstošas ārstēšanas uzsākšanas vai pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanas (skatīt “Atsevišķu blakusparādību apraksts” tālāk tekstā).

Pembrolizumaba drošums vērtēts klīniskajos pētījumos 3194 pacientiem ar progresējošu melanomu, NSŠPV vai kHL, lietojot visas četras devas (2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 200 mg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām). Šajā pacientu grupā visbiežākās nevēlamās blakusparādības

(> 10%), lietojot pembrolizumabu, bija nogurums (22%), nieze (15%), izsitumi (13%), caureja (12%) un slikta dūša (10%). Vairumā gadījumu paziņoto blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpe. Visnopietnākās bija ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības un smagas, ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, ko novēroja klīniskajos pētījumos un par kurām ziņoja pēcreģistrācijas lietošanas laikā, ir uzskaitītas 2. tabulā. Šīs reakcijas ir apkopotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1 / 10 000 līdz <1 / 1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar pembrolizumabu*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

 

anēmija

Retāk

 

neitropēnija, trombocitopēnija, leikopēnija, limfopēnija, eozinofīlija

Reti

 

imūna trombocitopēniska purpura, hemolītiska anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

ar infūziju saistīta reakcijaa

Reti

 

sarkoidoze

Nav zināmi

 

norobežota orgāna transplantāta atgrūšana

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

 

hipertireoze, hipotireozeb

Retāk

hipofizītsc, virsnieru mazspēja, tireoidīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

samazināta ēstgriba

Retāk

1. tipa cukura diabētsd, hiponatriēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk

bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

galvassāpes, reibonis, disgeizija

Retāk

epilepsija, letarģija, perifēra neiropātija

Reti

Gijēna-Barē sindroms, miastēniskais sindroms

Acu bojājumi

 

Bieži

acs sausums

Retāk

uveītse

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

hipertensija

Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

pneimonītsf, elpas trūkums, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, slikta dūša

Bieži

kolītsg, vemšana, sāpes vēderāh, aizcietējums, sausa mute

Retāk

pankreatītsi

Reti

tievo zarnu perforācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

hepatītsj

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumik, niezel

Bieži

smagas ādas reakcijasm, vitiligon, sausa āda, eritēma, ekzēma

Retāk

lihenoīdā keratozeo, psoriāzes, alopēcija, dermatīts, aknes veida

 

dermatīts, matu krāsas izmaiņas, papuals

Reti

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema

 

nodosum

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

artralģija, miozītsp, sāpes muskuļos un kaulosq, sāpes ekstremitātēs,

 

artrītsr

Retāk

tendosinovītss

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nefrītst

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums

Bieži

astēnija, tūskau, drudzis, gripai līdzīga slimība, drebuļi

Izmeklējumi

 

Bieži

alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aspartāta

 

aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, paaugstināts sārmainās

 

fosfatāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk

paaugstināts amilāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

 

hiperkalcēmija

Sekojoši termini pārstāv radniecīgu blakusparādību grupu, kas apraksta medicīnisku stāvokli, nevis atsevišķu gadījumu.

a.ar infūziju saistītas reakcijas (paaugstināta jutība pret zālēm, anafilaktiska reakcija, paaugstināta jutība un citokīnu atbrīvošanās sindroms)

b.hipotireoze (miksedēma)

c.hipofizīts (hipopituitārisms)

d.1. tipa cukura diabēts (diabētiskā ketoacidoze)

e.uveīts (irīts un iridociklīts)

f.pneimonīts (intersticiāla plaušu slimība)

g.kolīts (mikroskopiskais kolīts un enterokolīts)

h.vēdera sāpes (diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejasdaļā)

i.pankreatīts (autoimūns pankreatīts un akūts pankreatīts)

j.hepatīts (autoimūns hepatīts un medikamentu izraisīts aknu bojājums)

k.izsitumi (eritematozi izsitumi, folikulāri izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulāri izsitumi, makulo-papulāri izsitumi,

papulāri izsitumi, niezoši izsitumi, vezikulāri izsitumi un ģenitāliju izsitumi) l.nieze (nātrene, papulāra nātrene, ģeneralizēta nātrene un ģenitāliju nieze)

m.smagas ādas reakcijas (eksfoliatīvs dermatīts, erythema multiforme, eksfoliatīvi izsitumi, pemfigoīds un ≥ 3. smaguma pakāpes nieze, izsitumi, ģeneralizēti izsitumi un makulo-papulozi izsitumi. psoriāzes veida dermatīts)

n.vitiligo (ādas depigmentācija, ādas hipopigmentācija un acu plakstiņu hipopigmentācija)

o.lihenoīdā keratoze (lichen planus un lichen sclerosus)

p.miozīts (miaļģija, miopātija, polymyalgia rheumatica un rabdomiolīze)

q.skeleta muskuļu sāpes (diskomforta sajūta kaulos un skeleta muskuļos, muguras sāpes, skeleta muskuļu stīvums, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs un torticollis)

r.artrīts (locītavu pietūkums, poliartrīts un izsvīdums locītavās)

s.tendosinovīts (tendinīts, sinovīts un cīpslu sāpes)

t.nefrīts (autoimūns nefrīts, tubulointersticiāls nefrīts un nieru mazspēja vai akūta nieru mazspēja ar pierādījumiem par nefrītu, nefrotiskais sindroms)

u. tūska (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska, šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, plakstiņu tūska un lūpu tūska, sejas tūska, lokalizēta tūska, un periorbitāla tūska)

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Dati par tālāk minētajām ar imūno sistēmu saistītajām blakusparādībām pamatojas uz pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma trīs pembrolizumaba devas (2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Norādījumi par šo blakusparādību ārstēšanu aprakstīti 4.4. apakšpunktā.

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts

Pneimonīts radās 113 (3,5%) pacientiem, tai skaitā 2., 3., 4. vai 5. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 49 (1,5%), 27 (0,8%), 9 (0,3%) un 4 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laikā līdz pneimonīta sākumam mediāna bija 3,1 mēnesis (robežās no 2 dienām līdz 19,3 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,9 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 17,2+ mēnešiem). Pneimonīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 48 (1,5%) pacientiem. Pneimonīts tika izārstēts 68 pacientiem, no kuriem vienam bija paliekošas sekas.

Ar imūno sistēmu saistīts kolīts

Kolīts radās 56 (1,8%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 12 (0,4%), 35 (1,1%) un 2 (<0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laikā līdz kolīta

sākumam mediāna bija 3,5 mēneši (robežās no 7 dienām līdz 16,2 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,4 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 8,7+ mēnešiem). Kolīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 15 (0,5%) pacientiem. Kolīts tika izārstēts 47 pacientiem.

Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts

Hepatīts radās 19 (0,6%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 4 (0,1%), 12 (0,4%) un 2 (<0,1%), pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hepatīta

sākumam mediāna bija 1,3 mēneši (robežās no 8 dienām līdz 21,4 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,8 mēneši (robežās no 8 dienām līdz 20,9+ mēnešiem). Hepatīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 6 (0,2%) pacientiem. Hepatīts tika izārstēts 15 pacientiem.

Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts

Nefrīts radās 11 (0,3%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

3 (0,1%), 6 (0,2%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz nefrīta sākumam

mediāna bija 4,9 mēneši (robežās no 12 dienām līdz 12,8 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 3,3 mēneši (robežās no 12 dienām līdz vairāk nekā 10,5 mēnešiem). Nefrīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 4 (0,1%) pacientiem. Nefrīts tika izārstēts 6 pacientiem.

Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas

Hipofizīts radās 18 (0,6%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

6 (0,2%), 9 (0,3%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipofizīta sākumam mediāna bija 4,0 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 11,9 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 4,7 mēneši (robežās no 8+ dienām līdz 12,7+ mēnešiem). Hipofizīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 4 (0,1%) pacientiem. Hipofizīts tika izārstēts 7 pacientiem, 2 pacientiem - ar paliekošām sekām.

Hipertireoze radās 115 (3,6%) pacientiem, tai skaitā 2. vai 3. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

27 (0,8%) un 4 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipertireozes sākumam mediāna bija 1,4 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 21,9 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 2,0 mēneši (robežās no 10 dienām līdz 15,0+ mēnešiem). Hipertireozes dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 2 (0,1%) pacientiem. Hipertireoze tika izārstēta 88 (77%) pacientiem, no kuriem vienam bija paliekošas sekas.

Hipotireoze radās 285 (8,9%) pacientiem, tai skaitā attiecīgi 2. vai 3. smaguma pakāpes 204 (6,4%) un 4 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipotireozes sākumam mediāna bija

3,5 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 18,9 mēnešiem). Ilguma mediāna nav sasniegta (robežās no 2 dienām līdz vairāk nekā 29,9 mēnešiem). Vienam pacientam (< 0,1%) bija jāpārtrauc pembrolizumaba terapija hipotireozes dēļ. Hipotireoze tika izārstēta 67 (24%) pacientiem, četriem

pacientiem ar paliekošām sekām. Pacientiem ar kHL (n = 241) visu smaguma pakāpju hipotireozes sastopamība bija 14,1%, bet 3. pakāpes hipotireozes sastopamība bija 0,4%.

Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības

53 (1,7%) pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem radās ar imūno sistēmu saistītas smagas ādas reakcijas, arī 2. un 3. smaguma pakāpes reakcijas (attiecīgi trijiem jeb 0,1% un 45 jeb 1,4% pacientu). Laika mediāna līdz smagu ādas reakciju sākumam bija 2,4 mēneši (četras dienas līdz 21,5 mēneši). Ilguma mediāna bija 1,2 mēneši (no trim dienām līdz > 17,8 mēnešiem). Pieciem pacientiem (0,2%) smagu ādas reakciju dēļ pembrolizumaba lietošana bija jāpārtrauc. 36 pacientiem smagās ādas reakcijas izzuda.

Ir novēroti reti SDžS un TEN gadījumi, daži arī letāli (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Alogēnas HSCT komplikācijas, ārstējot klasisko Hodžkina limfomu

No 23 pacientiem ar kHL, kuriem pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu tika veikta alogēna HSCT, sešiem pacientiem (26%) attīstījās “transplantāts pret recipientu” slimība (TPR), kas vienā gadījumā bija letāla, un diviem pacientiem (9%) pēc vājākas stāvokļa uzlabošanās attīstījās smaga aknu VOS, kas vienā gadījumā bija letāla. Šo 23 pacientu novērošanas ilguma mediāna pēc sekojošas

alogēnās HSCT bija 5,1 mēnesis ( 0–26,2 mēneši).

Imunogenitāte

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas ārstēti ar pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 200 mg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc divām vai trīs nedēļām, 29 (1,8%) no 1619 vērtētajiem pacientiem atklāja ārstēšanas izraisītas antivielas pret pembrolizumabu. Nebija pierādījumu tam, ka izmainījās farmakokinētika vai drošuma profils, veidojoties pret pembrolizumabu vērstām saistošām antivielām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Datu par pembrolizumaba pārdozēšanu nav.

Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamu reakciju pazīmes un simptomi, un jāuzsāk piemērota simptomātiska ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; monoklonālās antivielas; ATĶ kods: L01XC18.

Darbības mehānisms

KEYTRUDA ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas piesaistās programmētās šūnas nāves 1 (programmed death-1, PD-1) receptoram un bloķē to mijiedarbību ar PD-L1 un PD-L2 ligandiem. PD-1 receptors ir negatīvsT šūnu aktivitātes regulators, kas piedalās T šūnu imūnās atbildes reakcijas kontrolē. KEYTRUDA pastiprina T šūnu atbildes reakciju, tai skaitā pretaudzēja atbildes reakciju, bloķējot PD-1 saistīšanos ar PD-L1 un PD-L2, kas ekspresējas antigēnus saturošajās šūnās un var ekspresēties audzējos vai citās šūnās audzēja mikrovidē.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Devas pacientiem, kuriem ir melanoma vai iepriekš ārstēts NSŠPV

Klīniskajos pētījumos, kuros salīdzināja dažādas pembrolizumaba devas: 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām un 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām pacientiem ar melanomu vai iepriekš ārstētiem pacientiem ar NSŠPV, efektivitāte un drošums bija līdzīgi. Ieteicamā deva ir 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.

Melanoma

KEYNOTE-006: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu melanomas pacientu kontrolēts pētījums

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-006 – daudzcentru, kontrolētā III fāzes pētījumā – progresējušas melanomas ārstēšanā pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši

ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 10 mg/kg ik pēc 2 (n = 279) vai 3 nedēļām (n = 277) vai ipilimumabu 3 mg/kg ik pēc 3 nedēļām (n = 278). Pacientiem ar BRAF V600E mutāciju melanomu nebija prasība, lai viņi iepriekš būtu saņēmuši BRAF inhibitoru terapiju.

Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu tika atļauts turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai. Audzēja statusa novērtējumu veica pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām.

No 834 pacientiem 60% bija vīrieši, 44% bija ≥65 gadi (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 18- 89]), un 98% bija baltās rases pārstāvji. 65% pacientu bija M1c stadija, 9% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs, 66% nebija iepriekš saņēmuši terapiju un 34% iepriekš bija saņēmuši vienu terapiju. 31% ECOG Veiktspējas Statuss bija 1, 69% ECOG Veiktspējas Statuss bija 0 un 32% bija paaugstināts LDH. Par BRAF mutācijām ziņoja 302 (36%) pacientiem. Starp pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 139 (46%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoriem.

Primārie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival;

PFS, vērtēta pēc Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO], izmantojot Norobežotu audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijus [RECIST 1.1. versiju], un kopējā dzīvildze (overall survival, OS). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate, ORR) un atbildes reakcijas ilgums. 3. tabulā ir apkopoti galvenie pēc vismaz 21 mēnesi ilgas novērošanas veiktajā galīgajā analīzē iegūtie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar ipilimumabu. Ar galīgo analīzi pamatotas Kaplana-Meijera OS un PFS līknes ir attēlotas 1. un 2. attēlā.

3. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti*

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

 

10 mg/kg ik pēc 3

10 mg/kg ik pēc 2

3 mg/kg ik pēc

 

nedēļām

nedēļām

3 nedēļām

 

n=277

n=279

n=278

OS

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

novēroja kritēriju

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

---

p vērtība

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegta

Netika sasniegta

 

(24, NP)

(22, NP)

(14; 22)

PFS

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

novēroja kritēriju

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

---

p vērtība

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

4,1

5,6

2,8

 

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Labākā kopējā atbildes reakcija

 

 

 

ORR % (95% TI)

36%

37%

13%

 

(30; 42)

(31; 43)

(10; 18)

Pilnīga atbildes reakcija %

13%

12%

5%

Daļēja atbildes reakcija %

23%

25%

8%

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

Mediāna mēnešos

Netika sasniegta

Netika sasniegta

Netika sasniegta

(diapazons)

(2,0; 22,8+)

(1,8; 22,8+)

(1,1+; 23,8+)

% turpinās pēc 18 mēnešiem

68%§

71%§

70%§

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

Pamatojoties uz stratificētu log rank testu.

Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

§ Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. NA = nav pieejams.

1.attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

2. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

KEYNOTE-002: Kontrolēts pētījums melanomas pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-002 – daudzcentru, kontrolētā pētījumā pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu un, pozitīvas BRAF V600 mutācijas gadījumā, ar BRAF vai MEK inhibitoru. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai

saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n = 180) vai 10 mg/kg (n = 181) ik pēc 3 nedēļām vai ķīmijterapiju (n = 179; tai skaitā dakarbazīnu, temozolomīdu, karboplatīnu, paklitakselu vai karboplatīnu+ paklitakselu). Pētījumā netika iekļauti pacienti ar autoimūnu slimību vai tie, kas saņem imūnsupresantus; papildu izslēgšanas kritēriji bija smagas vai dzīvībai bīstamas ar imūno sistēmu saistītas ipilimumaba terapijas izraisītas nevēlamas blakusparādības anamnēzē, kas definētas kā jebkāda 4. vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devas) ilgāk nekā 12 nedēļas; esošas ≥ 2. smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības no iepriekšējās ārstēšanas ar ipilimumabu; iepriekš bijusi izteikti paaugstināta jutība pret citām monoklonālām, antivielām; pneimonīts vai intersticiāla plaušu slimība anamnēzē; HIV, B hepatīts vai C hepatīta infekcija un ECOG Veiktspējas statuss ≥ 2.

Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu, atļāva turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšana tika apstiprināta. Audzēja statusa izvērtēšana tika veikta pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem konstatēja neatkarīgi apstiprinātu slimības progresēšanu pēc pirmās plānotās slimības novērtēšanas, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un dubultaklā veidā saņemt pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.

No 540 pacientiem, 61% bija vīrieši, 43% bija ≥65 gadus veci (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 15-89]) un 98% bija baltās rases pārstāvji. 82% bija M1c stadija, 73% bija vismaz divas un 32% pacientu bija trīs vai vairāk iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. 45% bija ECOG Veiktspējas statuss 1,40% bija paaugstināts LDH līmenis un 23% bija BRAF mutācijas audzējs.

Primārie efektivitātes mērķa rādītāji bija PFS, vērtēta pēc IRO, izmantojot RECIST 1.1. versiju, un OS. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums.4. tabulā ir apkopoti galīgās analīzes galvenie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ipilimumabu, un

Kaplana-Meijera PFS līkne attēlota 3. attēlā. Abās pembrolizumaba grupās bija labāks PFS rezultāts nekā ķīmijterapijas grupā, un starp pembrolizumaba devām nebija atšķirību. Galīgajā OS analīzē, kas nebija koriģēta attiecībā uz terapijas grupas nomaiņas jaucējietekmi, nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp pembrolizumabu un ķīmijterapiju. No pacientiem, kas randomizēti ķīmijterapijas grupā, 55% pārgāja uz citu terapijas grupu un turpmāk saņēma ārstēšanu ar pembrolizumabu.

4. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

2 mg/kg ik pēc 3

10 mg/kg ik pēc 3

 

 

nedēļām

nedēļām

 

 

n=180

n=181

n=179

Mērķa kritērijs

 

 

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

 

 

 

2 mg/kg ik pēc 3

10 mg/kg ik pēc 3

 

 

 

 

 

nedēļām

nedēļām

 

 

 

 

 

n=180

n=181

n=179

PFS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

---

p vērtība

 

 

 

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

OS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība*

 

 

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

---

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

p vērtība

 

 

 

0,1173

0,0106

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

Labākā kopējā atbildes reakcija

 

 

 

ORR % (95% TI)

 

 

22% (16, 29)

28% (21, 35)

5% (2; 9)

Pilnīga atbildes reakcija %

 

3%

7%

0%

Daļēja atbildes reakcija %

 

19%

20%

5%

Atbildes reakcijas ilgums§

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

22,8

Netika sasniegts

6,8

 

 

 

 

(1,4+; 25,3+)

(1,1+; 28,3+)

(2,8; 11,3)

% turpinās pēc 12 mēnešiem

73%

79%

0%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli

† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu.

Pēc korekcijas atbilstoši daudzveidībai nav statistiski nozīmīgs.

§ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju atbilstoši galīgajai analīzei.

Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

3. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-002 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

KEYNOTE-001: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu un iepriekš ārstētu melanomas pacientu atklāts pētījums

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu tika pētīti nekontrolētā, atklātā pētījumā KEYNOTE-001. Efektivitāte tika novērtēta 276 pacientiem no divām noteiktām kohortām, vienā bija iekļauti pacienti, kuri iepriekš saņēma terapiju ar ipilimumabu (un ja BRAF V600 mutācija bija pozitīva ar BRAF vai MEK inhibitoru), un otrā – pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām. Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem slimības progresēšanas pierādījumiem atļāva palikt terapijas grupā, līdz tika apstiprināta slimības progresēšana. Izslēgšanas kritēriji bija līdzīgi kā KEYNOTE-002.

No 89 pacientiem, kuri saņēma 2 mg/kg pembrolizumaba un iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu, 53% bija vīrieši, 33% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 59 gadi (diapazonā no 18-88). Visi, izņemot divus pacientus, bija baltās rases pārstāvji. Astoņdesmit četriem procentiem bija M1c stadija un 8% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Septiņdesmit procentiem bija vismaz divi un 35% pacientu bija trīs vai vairākas iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņotas 13% pētījuma populācijas. Visi pacienti ar BRAF mutācijas audzējiem iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru.

No 51 pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu 2 mg/kg un iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu, 63% bija vīrieši, 35% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 60 gadi (diapazons 35-80). Visi, izņemot vienu pacientu, bija baltās rases pārstāvji. Sešdesmit trīs procentiem bija M1c stadija un 2% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Četrdesmit pieci procenti iepriekš nebija saņēmuši terapiju progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņots 20 (39%) pacientiem. No pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 10 (50%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru.

Primārais efektivitātes rādītājs bija ORR, kas tika vērtēts, izmantojot neatkarīgu pārskatu pēc RECIST 1.1. Sekundārie efektivitātes rādītāji bija slimības kontroles rādītājs (disease control rate – DCR, ieskaitot pilnīgu atbildes reakciju, daļēju reakciju un stabilu slimību), atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Audzēja atbildes reakcija tika novērtēta ar 12 nedēļu intervālu. 5. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji iepriekš ar ipilimumabu neārstētiem un ārstētiem pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu ieteiktajā devā, pamatojoties uz minimālo novērošanas laiku vismaz 30 mēneši visiem pacientiem.

5. tabula. Pētījumā KEYNOTE-001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

 

Pembrolizumabs

2 mg/kg

ik

Pembrolizumabs

2 mg/kg ik

 

 

 

pēc

3 nedēļām

pacientiem,

pēc 3 nedēļām

pacientiem,

 

 

 

kas

iepriekš

ārstēti

ar

kas iepriekš nav ārstēti ar

 

 

 

ipilimumabu

 

 

ipilimumabu

 

 

 

 

n=89

 

 

n=51

 

Labākā

kopējā

atbildes

 

 

 

 

 

 

reakcija*pēc IRO

 

 

 

 

 

 

 

ORR %, (95% TI)

 

 

26% (17; 36)

 

35% (22; 50)

Pilnīga atbildes reakcija

 

7%

 

 

12%

 

Daļēja atbildes reakcija

 

 

19%

 

 

24%

 

Slimības kontroles rādītājs%

 

48%

 

 

49%

 

Atbildes reakcijas ilgums§

 

 

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

 

30,5 (2,8+; 30,6+)

 

27,4 (1,6+; 31,8+)

% turpinās pēc 24 mēnešiem

 

75%

 

 

71%

 

PFS

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

4,9 (2,8; 8,3)

 

4,7 (2,8; 13,8)

PFS rādītājs pēc 12 mēnešiem

 

34%

 

 

38%

 

OS

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

18,9 (11, nav pieejams)

 

28,0 (14, nav pieejams)

OS rādītājs pēc 24 mēnešiem

 

44%

 

 

56%

 

* Ietver pacientus bez sākotnējā stāvoklī neatkarīgā radioloģiskā izmeklējumā nosakāmas slimības.

† IRO = Integrētais radiologa un onkologa vērtējums, izmantojot RECIST 1.1.

‡ Pamatojoties uz stabilas slimība vai labāka stāvokļa labāko atbildes reakciju.

§ Pamatojoties uz pacientiem ar neatkarīgā pārskatā apstiprinātu atbildes reakciju, sākot no dienas, kad atbildes reakcija tika pirmo reizi dokumentēta; n = 23 pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ipilimumabu; n = 18 pacientiem, kas iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu.

Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

Iepriekš ar ipilimumabu ārstētiem (n=84) un iepriekš neārstētiem (n=52) pacientiem, kuri saņēma

10 mg/kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām, rezultāti bija līdzīgi kā pacientiem, kuri saņēma 2 mg / kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām.

Apakšpopulācijas analīze

BRAF mutācijas statuss melanomas gadījumā

KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa BRAF (n=414; 77%) vai BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=126; 23%), kā apkopots 6. tabulā.

6. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

 

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija ar iepriekšēju BRAF

 

 

 

ārstēšanu

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

2 mg/kg ik pēc

(n=137)

2 mg/kg ik pēc

N=42

 

3 nedēļām (n=136)

 

3 nedēļām (n=44)

 

PFS riska attiecība*

0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

(95% TI)

 

 

 

 

OS riska attiecība*

0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

(95% TI)

 

 

 

 

ORR%

26%

6%

9%

0%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa

BRAF (n=525; 63%), BRAF mutāciju bez iepriekšējas BRAF ārstēšanas (n=163; 20%) un BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=139; 17%), kā apkopots 7. tabulā.

7. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

 

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija bez iepriekšējas

BRAF mutācija ar iepriekšēju

 

 

 

BRAF ārstēšanas

BRAF ārstēšanu

Mērķa

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

kritērijs

10 mg/kg ik pēc

(n=170)

10 mg/kg ik pēc

(n=55)

10 mg/kg ik pēc

(n=52)

 

2 vai 3 nedēļām

 

2 vai 3 nedēļām

 

2 vai 3 nedēļām

 

 

(apkopoti dati)

 

(apkopoti dati)

 

(apkopoti dati)

 

PFS riska

0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,51; 1,14)

---

attiecība*

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

OS riska

0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

attiecība*

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

ORR%

38%

14%

41%

15%

24%

10%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumbu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

PD-L1 statuss melanomas gadījumā

KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar pozitīvu PD- L1 (PD-L1 ekspresiju > 1% audzēja un ar audzēju saistītajās imūnsistēmas šūnās), salīdzinot ar negatīvu PD-L1. PD-L1 ekspresija tika testēta retrospektīvi ar imūnhistoķīmijas testu ar 22C3 anti- PD-L1 antivielu. Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (79%), 69% (n = 294) bija PD-

L1 pozitīvi un 31% (n= 134) bija PD-L1 negatīvi. 8. tabulā ir apkopoti efektivitātes rezultāti atbilstoši

PD-L1 ekspresijai.

8. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

2 mg/kg ik pēc

 

2 mg/kg ik pēc

 

 

3 nedēļām

 

3 nedēļām

 

 

PD–L1 pozitīvs

PD–L1 negatīvs

PFS riska attiecība*

0,55 (0,40; 0,76)

---

0,81 (0,50; 1,31)

---

(95% TI)

 

 

 

 

OS riska attiecība*

0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

(95% TI)

 

 

 

 

ORR%

25%

4%

10%

8%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem, kuri bija PD-L1 pozitīvi (n = 671; 80%), salīdzinot ar PD-L1 negatīviem pacientiem (n = 150; 18%). Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (98%), 82% bija PD-L1 pozitīvi un 18% bija PD-L1 negatīvi. 9. tabulā ir apkopoti efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai.

9. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

 

10 mg/kg ik pēc 2

 

10 mg/kg ik pēc 2

 

 

vai 3 nedēļām

 

vai 3 nedēļām

 

 

(apkopoti dati)

 

(apkopoti dati)

 

 

PDL1 pozitīvs

PDL1 negatīvs

PFS riska attiecība*

0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

(95% TI)

 

 

 

 

OS riska attiecība*

0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

(95% TI)

 

 

 

 

ORR%

40%

14%

24%

13%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

Acs melanoma

KEYNOTE-001 pētījumā iekļautajiem 20 pacientiem ar acs melanomu netika ziņota objektīvā atbildes reakcija; par stabilu slimību tika ziņots par 6 pacientiem.

NSŠPV

KEYNOTE-024: Kontrolēts pētījums iepriekš neārstētiem NSŠPV pacientiem

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti iepriekš neārstēta metastātiska NSŠPV ārstēšanai KEYNOTE-024 daudzcentru kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija 50% audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaits (TPS), balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 200 mg devā ik pēc 3 nedēļām (n=154) vai pētnieka izvēlētu platīnu saturošu ķīmijterapiju (n=151; ieskaitot pemetrekseds + karboplatīns, pemetrekseds + cisplatīns, gemcitabīns + cisplatīns, gemcitabīns + karboplatīns vai paklitaksels + karboplatīns. Neplakanšūnu vēža pacienti var saņemt arī pemetrekseda uzturošo terapiju). Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz

24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar vēža EGFR vai ALK gēnu aberācijām; autoimūnas slimības, kurām 2 gadu laikā pēc ārstēšanas bija nepieciešama sistēmiska terapija; medicīnisks stāvoklis, kam nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pedējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusa novērtējumu veica ik pēc 9 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem bija neatkarīgi apstiprināta slimības progresēšana, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un saņemt pembrolizumabu.

No 305 pacientiem KEYNOTE-024 pētījumā, sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 65 gadi (54% pacienti 65 gadu vecumā vai vecāki); 61% vīrieši, 82% baltās rases pārstāvji, 15% aziāti; un ECOG funkcionālo spēju statuss 0 un 1 attiecīgi 35% un 65%. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (18%) un neplakanšūnu (82%) vēzis; M1 (99%); un metastāzes smadzenēs (9%).

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (vērtēti pēc BICR, izmantojot RECIST 1.1. versiju). 10. tabulā attēloti galvenie efektivitātes rādītāji visā ārstēšanai paredzētajā (ITT) populācijā.

10. tabula. Pētījumā KEYNOTE-024 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

200 mg ik pēc

 

 

3 nedēļām

 

 

n=154

n=151

PFS

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

73 (47%)

116 (77%)

novēroja kritēriju

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,50 (0,37; 0,68)

p-vērtība

< 0,001

Mediāna mēnešos (95% TI)

10,3 (6,7; NP)

6,0 (4,2; 6,2)

OS

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

44 (29%)

64 (42%)

novēroja kritēriju

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,60 (0,41; 0,89)

p-vērtība

0,005

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegts

Netika sasniegts

 

(NP; NP)

(9.4; NP)

Kopējā atbildes reakcija

 

 

ORR % (95% TI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Pilnīga atbilde %

4%

1%

Daļēja atbilde %

41%

27%

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

6,3

 

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši

88%§¶

59%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz

stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

Pamatojoties uz stratificētu log rank testu.

Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

§Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 43 pacientus ar atbildes reakciju 6 mēnešus vai ilgāk.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 16 pacientus ar atbildes reakciju 6 mēnešus vai ilgāk.

NP = nav pieejams.

4. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez progresijas līkne pēc terapijas grupas KEYNOTE-024 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

 

 

 

 

Terapijas grupa PFS biežums pēc 6 mēn.

PFS biežums pēc 12 mēn.

RA (95%TI)

p vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumabs

62%

 

48%

0,50 (0,37, 0,68)

<0,001

 

 

 

 

Ķīmijterapija

50%

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam pakļauto pacinetu skaits

 

Laiks mēnešos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumabs:

 

 

Ķīmijterapija:

 

 

 

 

 

 

 

 

5. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-024 pētījumā

 

(ārstēt paredzēto pacientu populācija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dzīvildze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā )%(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas grupa OS rādītājs pēc 6 mēn. OS rādītājs pēc 12 mēn. RA (95%TI)

 

 

p vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumabs

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,60 (0,41, 0,89) 0,005

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ķīmijterapija

72%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam pakļauto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks mēnešos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pacinetu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumabs:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ķīmijterapija:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apakšgrupu analīzēs, mazam pacientu skaitam, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, novēroja samazinātu ieguvumu no pembrolizumaba attiecībā uz dzīvildzi, salīdzinot ar ķīmijterapiju, tomēr maza pacientu skaita dēļ nevar izdarīt galīgos secinājumus par šiem datiem.

KEYNOTE-010: Kontrolēts pētījums NSŠPV pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte progresējoša NSŠPV ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju, tika pētīts KEYNOTE-010 daudzcentru, atklātā, kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija ar 1% TPS, balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM

Kit. Pacientiem ar EGFR aktivācijas mutāciju vai ALK translokāciju arī bija slimības progresēšana pēc šīm mutācijām apstiprinātas terapijas saņemšanas, pirms pembrolizumaba nozīmēšanas. Pacienti

tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n=344) vai 10 mg/kg (n=346) devās ik pēc 3 nedēļām, vai docetakselu 75 mg/m2 devā ik pēc 3 nedēļām (n=343) līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām; medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pedējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusa novērtējumu veica ik pēc 9 nedēļām.

Šīs populācijas pamatrādītāji: vecuma mediāna 63 gadi (42% 65 gadu vecuma vai vecāki);

61% vīrieši; 72% baltās rases pārstāvji un 21% aziāti, un 34% un 66% ar ECOG funkcionālo spēju statusu attiecīgi 0 un 1. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (21%) un neplakanšūnu (70%) auzdzējs; M1 (91%); stabilas metastāzes galvas smadzenēs (15%), un mutāciju sastopamība bija EGFR (8%) vai ALK (1%). Iepriekšēja terapija divkāršā platīna režīmā (100%); pacienti saņēma vienu

(69%) vai divas un vairākas (29%) terapijas līnijas.

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata

(BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums. 11. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji kopējā populācijā (TPS 1%) un pacientu apakšgrupā ar TPS 50%, un Kaplana-Meijera OS līkne (TPS 1%) parādīta 6. attēlā.

11. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar iepriekš ārstētu NSŠPV KEYNOTE-010 pētījumā

Mērķa kritērijs

 

 

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Docetaksels

 

 

 

 

2 mg/kg ik pēc

10 mg/kg ik pēc

75 mg/m2 ik pēc

 

 

 

 

3 nedēļām

3 nedēļām

3 nedēļām

TPS 1%

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

 

 

OS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

172 (50%)

156 (45%)

193 (56%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,71 (0,58; 0,88)

0,61 (0,49; 0,75)

---

p vērtība†

 

 

 

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

10,4 (9,4; 11,9)

12,7 (10,0; 17,3)

8,5 (7,5; 9,8)

PFS§

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

266 (77%)

255 (74%)

257 (75%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,88 (0,73; 1,04)

0,79 (0,66; 0,94)

---

p vērtība†

 

 

 

0,068

0.005

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,6; 4,3)

4,0 (3,1; 4,2)

Kopējā atbildes reakcija

 

 

 

 

ORR % (95% TI)

 

 

18% (14, 23)

18% (15, 23)

9% (7, 13)

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

Netika sasniegts

6,2

 

 

 

 

(0,7+, 20,1+)

(2,1+, 17,8+)

(1,4+, 8,8+)

% turpinās

 

 

 

73%

72%

34%

 

 

 

 

 

 

TPS 50%

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

 

 

OS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

58 (42%)

60 (40%)

86 (57%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,54 (0,38; 0,77)

0,50 (0,36; 0,70)

---

p vērtība†

 

 

 

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

14,9 (10,4; nav

17,3 (11,8; nav

8,2 (6,4; 10,7)

 

 

 

 

pieejams)

pieejams)

 

PFS§

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

89 (64%)

97 (64%)

118 (78%)

novēroja kritēriju

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,58 (0,43, 0,77)

0,59 (0,45; 0,78)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

5,2 (4,0; 6,5)

5,2 (4,1; 8,1)

4,1 (3,6; 4,3)

Kopējā atbildes reakcija

 

 

 

ORR % (95% TI)

30% (23, 39)

29% (22, 37)

8% (4, 13)

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

Netika sasniegts

8,1

 

(0,7+, 16,8+)

(2,1+, 17,8+)

(2,1+, 8,8+)

% turpinās

76%

75%

33%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar docetakselu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu.

‡ Statistiski nozīmīga, pamatojoties uz iepriekš noteiktu alfa līmeni, koriģētu daudzveidībai.

§Novērtēts, pamatojoties uz maskētu neatkarīgu centrālu pārskatu (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. ¶ Visas atbildes reakcijas bija daļējas atbildes reakcijas.

# Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

Þ Ietver 30, 31 un 2 pacientus ar reakcijas turpinājumu 6 mēnešus vai ilgāk attiecīgi pembrolizumaba 2 mg/kg, pembrolizumaba 10 mg/kg un docetaksela grupās.

ß Ietver 22, 24 un 1 pacientu ar reakcijas turpinājumu 6 mēnešus vai ilgāk attiecīgi pembrolizumaba 2 mg/kg, pembrolizumaba 10 mg/kg un docetaksela grupās.

6. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-010 pētījumā (pacienti ar audzēja PD-L1 audzēja ekspresijas īpatsvaru 1%, ārstēt paredzēto pacientu populācija)

Terapijas grupa OS rādītājs pēc 9 mēn.

OS rādītājs pēc 12 mēn.

RA (95%TI) p vērtība

Pembrolizumabs 2 mg/kg

59%

43%

0,71 (0.58,0,88) 0,00076

Pembrolizumabs 10 mg/kg 62%

52%

0,61 (0,49,0,75) <0,00001

Docetaksels

47%

35%

 

Efektivitātes rezultāti bija līdzīgi 2 mg/kg un 10 mg/kg pembrolizumaba grupās. Efektivitātes rezultāti OS bija neatkarīgi no audzēja parauga vecuma (jauns salīdzinājumā ar arhivētu), pamatojoties uz grupu savstarpēju salīdzinājumu.

Apakšgrupu analīzēs pacientiem, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, vai pacientiem, kuriem ir audzēji ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuri saņēma vismaz ķīmijterapiju ar platīna līdzekli un tirozīna kināzes inhibitoru, novēroja samazinātu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi no pembrolizumaba, salīdzinot ar docetakselu; tomēr neliela pacientu skaita dēļ, pamatojoties uz šiem datiem, galīgus secinājumus nevar izdarīt.

Pembrolizumaba efektivitāte un drošums pacientiem ar audzēju bez PD-L1 ekspresijas nav pierādīts.

Klasiskā Hodžkina limfoma

KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 – atklāti pētījumi pacientiem ar refraktāru vai recidivējošu klasisko Hodžkina limfomu (kHL)

Pembrolizumaba efektivitāte ir vērtēta, divos atklātos daudzcentru pētījumos KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013, ārstējot 241 pacientu, kam bija kHL. Šajos pētījumos tika iekļauti pacienti, kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT un BV, kas nebija piemēroti ASCT, jo nebija spējuši sasniegt pilnu vai daļēju remisiju pēc glābšanas ķīmijterapijas, un bija nesekmīgi ārstēti ar BV, vai kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT, un nebija ārstēti ar BV. Pieci pētījuma dalībnieki ASCT nebija piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ. Abos pētījumos pacienti tika iekļauti neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas. Nevienam pētījumam nebija piemēroti pacienti ar aktīvu neinfekciozu pneimonītu, pēdējo piecu gadu laikā saņemtu alogēnu transplantātu (vai arī agrāk saņemtu transplantātu, ja ir bijusi TPR), aktīvu autoimūnu slimību vai patoloģiju, kuras dēļ nepieciešama imūnsupresija. Pacienti līdz nepieņemamai toksicitātei vai dokumentētai slimības progresijai ik pēc 3 nedēļām saņēma 200 mg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-087, n = 210) vai ik pēc 2 nedēļām saņēma 10 mg/kg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-013, n = 31).

Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-087, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 35 gadi (9% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 54% bija vīrieši, 88% bija baltās rases, un attiecīgi 49% un 51% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 4 (1–12). 81% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 35% pacientu bija refraktāri pret pirmās līnijas terapiju. 61% pacientu bija veikta Auto-SCT, 38% transplantācijai nebija piemēroti, 17% iepriekš nebija saņēmuši brentuksimabu, un 36% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 80% pacientu bija mezglainā skleroze, 11% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma, 4% bija ar limfocītiem bagāta Hodžkina limfoma, un 2% pacientu bija Hodžkina limfoma ar limfocītu deficītu.

Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-013, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 32 gadi (7% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 58% bija vīrieši, 94% bija baltās rases, un attiecīgi 45% un 55% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 5 (2–15). 87% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 39% bija refraktāri pret pirmās līnijas terapiju. 74% pacientu bija veikta Auto-SCT, 26% transplantācijai nebija piemēroti, un 42% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 97% pacientu bija mezglainā skleroze, un 3% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma.

Galvenos efektivitāti raksturojošos rezultātus (ORR un CRR) saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba grupas (IWG; International Working Group) 2007. gada kritērijiem maskēti vērtēja centrāla neatkarīga vērtēšanas grupa. Sekundārie efektivitāti raksturojošie rezultāti bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Pētījumā KN087 un KN013 atbildes reakcija tika vērtēta attiecīgi ik pēc 12 un astoņām nedēļām, un pirmā plānotā vērtēšana pēc pētījuma uzsākšanas notika 12. nedēļā. Efektivitāti raksturojošie rezultāti ir apkopoti 12. tabulā.

12. tabula. Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

 

200 mg ik pēc 3 nedēļām

10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām

 

n = 210

n = 31

Objektīvas

atbildes

reakcijas

 

 

rādītājsc

 

 

 

 

ORR % (95% TI)

 

69% (62,3, 75,2)

58% (39,1, 75,5)

Pilnīga remisija

 

22%

19%

Daļēja remisija

 

47%

39%

Atbildes reakcijas ilgumsc

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

11,1 (0,0+, 11,1)d

Nav sasniegts (0,0+, 26,1+)e

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši

 

76%f

80%g

% ar ilgumu ≥ 12 mēneši

 

---

70%h

Laiks līdz atbildes reakcijai

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

2,8 (2,1, 8,8)d

2,8 (2,4, 8,6)e

PFSc

 

 

 

 

Pacientu

skaits, kuriem

novēroja

70 (33%)

18 (58%)

kritēriju (%)

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (95% TI)

11,3 (10,8, nav sasniegts)

11,4 (4,9, 27,8)

Sešu mēnešu PFS rādītājs

 

72%

66%

Deviņu mēnešu PFS rādītājs

62%

---

12 mēnešu PFS rādītājs

 

---

48%

OS

 

 

 

 

Pacientu

skaits, kuriem

novēroja

4 (2%)

4 (13%)

kritēriju (%)

 

 

 

 

6 mēnešu OS rādītājs

 

99,5%

100%

12 mēnešu OS rādītājs

 

97,6%

87,1%

aNovērošanas ilguma mediāna 10,1 mēnesis.

bNovērošanas ilguma mediāna 28,7 mēneši.

cMaskētas neatkarīgas centrālas vērtēšanas grupas novērtējums saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba grupas (IWG) 2007. gada kritērijiem, izmantojot PET DT skenēšanas rezultātus.

dPamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 145), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika novērota atbildes reakcija.

ePamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 18), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika novērota atbildes reakcija.

fPamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauts 31 pacients, kuram bija vismaz 6mēnešus ilga atbildes reakcija.

gPamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 9 pacienti, kuriem bija vismaz 6 mēnešus ilga atbildes reakcija.

hPamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 7 pacienti, kuriem bija vismaz 12 mēnešus ilga atbildes reakcija.

Drošums un efektivitāte gados vecākiem pacientiem

Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 ar pembrolizumabu tika ārstēti 20 ≥ 65 gadus veci kHL pacienti. Par šiem pacientiem iegūto datu ir pārāk maz, lai izdarītu jebkādus secinājumus par drošumu un efektivitāti šajā populācijā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus pembrolizumabam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās visu ļaundabīgu audzēju (izņemot nervu sistēmu, asinsrades un limfātisko audu) kategorijā iekļauto stāvokļu ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pembrolizumaba farmakokinētika tika pētīta 2 993 pacientiem ar metastātisku vai nerezecējamu melanomu, NSŠPV vai karcinomu, kas saņēma devas robežās no 1 līdz 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām.

Uzsūkšanās

Pembrolizumabs tiek ievadīts intravenozi, tādēļ biopieejamība ir pilnīga un tūlītēja.

Izkliede

Saskaņā ar ierobežotu ekstravaskulāro izkliedi, pembrolizumaba izkliedes tilpums stabilā stāvoklī ir mazs (7,5 l; CV: 20%). Kā varētu sagaidīt attiecībā uz antivielām, pembrolizumabs nesaistās ar plazmas olbaltumiem īpašā veidā.

Biotransformācija

Pembrolizumabs tiek katabolizēts caur nespecifiskiem ceļiem; metabolisms neietekmē tā klīrensu.

Eliminācija

Pembrolizumaba sistēmiskais klīrenss ir ~ 0,2 l dienā (CV: 37%) un terminālais eliminācijas pusperiods (t½) ir ~ 25 dienas (CV: 38%).

Linearitāte/nelinearitāte

Pembrolizumaba iedarbība, kas izteikta ar maksimālo koncentrāciju (Cmax) vai laukumu zem plazmas koncentrācijas laika līknes (AUC), palielinājās proporcionāli devai efektīvas devas ietvaros. Pēc atkārtotu devu lietošanas pembrolizumaba klīrenss bija neatkarīgs no laika, un sistēmiskā akumulācija bija aptuveni 2,1 reizes, ja to lieto ik pēc 3 nedēļām. Pembrolizumaba koncentrācija, kas bija tuvu līdzsvara stāvoklim, tika sasniegta pēc 18 nedēļām. 18. nedēļā minimālās koncentrācijas (Cmin) mediāna līdzsvara apstākļos bija aptuveni 21 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 28 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva. Laukuma zem koncentrācijas un laika attiecības līknes mediāna līdzsvara koncentrācijas apstākļos 3 nedēļu garumā (AUC0–3 ned.) bija

658 mkg x d/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 876 mkg x d/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva.

Pēc tam, kad pacientiem ar kHL ik pēc 3 nedēļām bija ievadītas pembrolizumaba 200 mg devas, līdzsvara apstākļos novērotā Cmin mediāna bija pat par 40% lielāka par to, kas novērota, ar tādām pašām devām ārstējot citas vēža formas, tomēr minimālās koncentrācijas diapazons bija līdzīgs. Ar kHL un citām audzēju formām saistītas nozīmīgas Cmax mediānas atšķirības nav atklātas. Pamatojoties uz pieejamajiem drošuma datiem, kas iegūti, ārstējot kHL vai citas audzēju formas, šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīzē tika novērtēta dažādu kovarianču ietekme uz pembrolizumaba farmakokinētiku. Klīniski nozīmīgas ietekmes uz pembrolizumaba klīrensu nebija šādiem faktoriem: vecums (diapazons 15-94 gadi), dzimums, rase, viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, viegli aknu darbības traucējumi un audzēja slodze. Sakarība starp ķermeņa masu un klīrensu pamato vai nu fiksētas devas lietošanu vai arī ar ķermeņa masu pamatotu devu noteikšanu, lai nodrošinātu atbilstīgu un līdzīgu iedarbības intensitātes kontroli.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kā definēts, izmantojot ASV Nacionālā vēža institūta kritērijus aknu darbības traucējumiem), salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pembrolizumaba drošums tika novērtēts 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgā atkārtotu devas toksicitātes pētījumā Makaku sugas pērtiķiem, lietojot intravenozi devas 6, 40 vai 200 mg/kg vienu reizi nedēļā 1 mēneša pētījumā un ik pēc divām nedēļām 6 mēnešu pētījumā, kam sekoja 4 mēnešu periods bez terapijas. Nozīmīgas toksikoloģiskas atradnes netika novērotas, un devas līmenis, kura gadījumā nenovēroja nevēlamu iedarbību (no observed adverse effect level – NOAEL) abos pētījumos bija ≥200 mg/kg, kas ir 19 reizes lielāks par iedarbību cilvēkiem, lietojot augstāko klīniski pārbaudīto devu (10 mg/kg).

Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Uzskata, ka PD-1/PD-L1 ceļš piedalās tolerances saglabāšanās pret augli grūtniecības laikā. Peļu grūsnības modeļos pierādīts, ka PD-L1 signālceļu blokāde izjauc toleranci pret uz augli un palielina augļa bojāejas iespējamību.

Dzīvnieku fertilitātes pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Viena mēneša un 6 mēnešu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem nebija nozīmīgas ietekmes uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem; taču daudzi dzīvnieki šajos pētījumos nebija seksuāli nobrieduši.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

L-histidīns

L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts

Saharoze

Polisorbāts 80

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons. 3 gadi.

Pēc sagatavošanas

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais vai atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Pagatavoto vai atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā. Šis kopējais 24 stundu uzglabāšanas laiks pēc sagatavošanas varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas vai atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

15 ml I tipa stikla flakons, kas noslēgts ar pelēku butilkaučuka aizbāzni un alumīnija vāciņu ar avokado krāsas noņemamu vāciņu, kas satur 50 mg pembrolizumaba.

Katrā iepakojumā ir viens flakons.

.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Sagatavošana un lietošana

Pirms izšķīdināšanas, liofilizēta pulvera flakonam jābūt izņemtam no ledusskapja (temperatūrā

25 °C vai temperatūrā līdz 25 °C) vismaz 24 stundas.

Aseptiski pievienojiet 2,3 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu 25 mg/ml (pH 5,2-5,8) KEYTRUDA šķīdumu. Katrs flakons papildus satur 10 mg (0,4 ml), lai nodrošinātu KEYTRUDA 50 mg devas iegūšanu no flakona. Pēc sagatavošanas 1 ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.

Lai izvairītos no putošanās, lejiet ūdeni gar flakona sienām, nevis tieši uz liofilizētā pulvera.

Lēnām groziet flakonu, lai izšķīdinātu liofilizēto pulveri. Atstājiet uz 5 minūtēm, lai izzustu burbuļi. Nekratiet flakonu.

Parenterālās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas pārmaiņu. Izšķīdināts KEYTRUDA ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums. Ja novērojiet daļiņas, flakonu iznīciniet.

No KEYTRUDA flakona ievelciet nepieciešamo tilpumu līdz 2 ml (50 mg) un pārlejiet infūzijas maisā, kas satur 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda vai 50 mg/ml (5%) glikozes, lai sagatavotu atšķaidītu šķīdumu ar galīgo koncentrāciju no 1 līdz 10 mg/ml. Sajauciet atšķaidīto šķīdumu viegli apgriežot.

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais vai atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Pagatavoto vai atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā. Šis kopējais 24 stundu uzglabāšanas laiks pēc sagatavošanas varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī. Ievadiet infūzijas šķīdumu intravenozi 30 minūšu laikā, lietojot sterilu, apirogēnu, olbaltumvielas maz saistošu 0,2-5 mikronu pievienojamo vai sistēmā iestrādātu filtru.

Neievadiet vienlaikus citas zāles caur to pašu infūzijas sistēmu.

KEYTRUDA ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Iznīciniet neizlietoto zāļu daļu, kas atlikusi flakonā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1024/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 17. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 100 mg pembrolizumaba (pembrolizumab). Katrs koncentrāta ml satur 25 mg pembrolizumaba.

Pembrolizumabs ir humanizēta monoklonāla anti-programmēta šūnu nāves-1 (PD-1) antiviela (IgG4/kappa izotipa ar stabilizējošas secības izmaiņām Fc reģionā), kas iegūta no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs līdz nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums, pH 5,2 – 5,8.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lietošanai progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaitu (TPS) ≥50% bez EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošai vai metastātiskai NSŠPV terapijai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar TPS ≥1% un kuri ir saņēmuši vismaz vienu ķīmijterapijas kursu. Pacientiem ar EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām pirms KEYTRUDA lietošanas arī vajadzētu saņemt mērķētu terapiju.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušiem pacientiem recidivējošas vai refraktāras klasiskās Hodžkina limfomas (kHL) ārstēšanai pēc nesekmīgas terapijas, veicot autologu cilmes šūnu transplantāciju (ASCT; autologous stem cell transplant) un lietojot brentuksimaba vedotīnu (BV), vai transplantācijai nepiemērotiem pieaugušiem pacientiem pēc nesekmīgas ārstēšanas ar BV.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā.

PD-L1 testēšana pacientiem ar NSŠPV

Pacientiem ar NSŠPV vajadzētu izvēlēties ārstēšanu, kas pamatojas uz pozitīvas PD-L1 ekspresijas klātbūtnes apstiprināšanu ar novērtēšanas testiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

KEYTRUDA jāievada 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām.

KEYTRUDA ieteicamā deva ir:

200 mg NSŠPV, kas nav iepriekš ārstēts ar ķīmijterapiju, vai kHL ārstēšanai;

2 mg/kg NSŠPV, kas ir iepriekš ārstēts ar ķīmijterapiju vai melanomai.

Ir novērotas atipiskas atbildes reakcijas (t.i., sākotnēji pārejoša audzēja izmēra palielināšanās vai mazu jaunu bojājumu parādīšanās dažu pirmo mēnešu laikā, ar pēc tam sekojošu audzēja samazināšanos). Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu ieteicams ārstēšanu turpināt līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai.

Devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)

1. tabula. Ieteikumi par ārstēšanas ar KEYTRUDA pielāgošanu

Ar imūno sistēmu

Smaguma pakāpe

 

 

Ārstēšanas pielāgošana

saistītas blakusparādības

 

 

 

 

 

Pneimonīts

2. smaguma pakāpe

 

 

Devu izlaiž*

 

3. vai 4. smaguma pakāpe vai atkārtoti

Pilnībā pārtraukt

 

2. smaguma pakāpe

 

 

 

Kolīts

2. vai 3. smaguma pakāpe

 

Devu izlaiž*

 

4. smaguma pakāpe

 

 

Pilnībā pārtrauc

Nefrīts

2. smaguma

pakāpe

ar

kreatinīna

Devu izlaiž*

 

līmeni, kas

> 1,5

un

≤ 3 reizes

 

 

pārsniedz normas augšējo robežu

 

 

(NAR)

 

 

 

 

 

≥ 3. smaguma pakāpe

ar

kreatinīna

Pilnībā pārtraukt

 

līmeni, kas > 3 reizes pārsniedz NAR

 

Endokrinopātijas

Simptomātisks hipofizīts

 

Devu izlaiž*

 

1. tipa diabēts, kas saistīts ar

Pacientiem

 

> 3. smaguma pakāpes hiperglikēmiju

ar 3. vai 4. smaguma pakāpes

 

(glikozes līmenis > 250 mg/dl jeb

endokrinopātiju, kas mazinās

 

> 13,9 mmol/l) vai ar ketoacidozi

līdz 2. vai zemākai smaguma

 

≥ 3. smaguma pakāpes hipertireoze

pakāpei un tiek kontrolēta ar

 

 

 

 

 

hormonaizstājterapiju, ja tas ir

 

 

 

 

 

indicēts, var apsvērt

 

 

 

 

 

pembrolizumaba lietošanas

 

 

 

 

 

turpināšanu pēc kortikosteroīdu

 

 

 

 

 

devas samazināšanas, ja

 

 

 

 

 

nepieciešams. Pretējā gadījumā

 

 

 

 

 

ārstēšana ir jāpārtrauc.

 

 

 

 

 

Hipotireozi var ārstēt ar

 

 

 

 

 

aizstājterapiju, nepārtraucot

 

 

 

 

 

ārstēšanu.

Hepatīts

2. smaguma pakāpe ar aspartāta

Devu izlaiž*

 

aminotransferāzes (AsAT) vai alanīna

 

 

aminotransferāzes (AlAT) līmeni > 3

 

 

– 5 reizes pārsniedz NAR vai kopējais

 

 

bilirubīns> 1,5 – 3 reizes pārsniedz

 

 

NAR.

 

 

 

 

 

≥ 3. smaguma

pakāpe

ar

AsAT vai

Pilnībā pārtrauc

 

AlAT> 5 reizes NAR vai kopējais

 

 

bilirubīns > 3 reizes NAR.

 

 

Ar imūno sistēmu

Smaguma pakāpe

Ārstēšanas pielāgošana

saistītas blakusparādības

 

 

 

Pacientiem ar metastāzēm aknās,

Pilnībā pārtrauc

 

kuriem sākotnējā stāvoklī ir

 

 

2. smaguma pakāpes paaugstināts

 

 

AsAT vai AlAT līmenis, hepatīts ar

 

 

AsAT vai AlAT līmeņa

 

 

paaugstināšanos ≥50%, kas ilgst

 

 

≥1 nedēļu

 

Ādas reakcijas

3. smaguma pakāpes vai iespējams

Devu izlaiž*

 

Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS)

 

 

vai toksiska epidermas

 

 

nekrolīze (TEN)

 

 

4. smaguma pakāpes vai apstiprināts

Pilnībā pārtrauc

 

SDžS vai TEN

 

Ar infūziju saistītas

3.vai 4. smaguma pakāpe

Pilnībā pārtrauc

reakcijas

 

 

Piezīme: toksicitātes pakāpes norādītas saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem, 4.0 versiju (NCI-CTCAE v.4).

*līdz nevēlamās blakusparādības uzlabojas līdz 0 - 1. smaguma pakāpei.

KEYTRUDA lietošana pilnībā jāpārtrauc:

• ja ir 4. smaguma pakāpes toksicitāte, izņemot:

o endokrinopātijas, kas tiek kontrolētas ar aizvietojošiem hormoniem; vai

ohematoloģisku toksicitāti, bet tikai pacientiem ar kHL, kuriem KEYTRUDA lietošana jāatliek, līdz nevēlamās blakusparādības vājinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei.

ja kortikosteroīdu devu nevar samazināt līdz ≤10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā 12 nedēļu laikā;

ja ar ārstēšanu saistīta toksicitāte neuzlabojas līdz 0-1. smaguma pakāpei 12 nedēļu laikā pēc pēdējās

KEYTRUDA devas;

ja otru reizi parādās kāda ≥ 3. smaguma pakāpes blakusparādība.

Ar KEYTRUDA ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta brīdinājuma karte un jāinformē par risku saistībā ar KEYTRUDA lietošanu (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Netika saņemti ziņojumi par vispārējām drošuma vai efektivitātes atšķirībām starp gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) un jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem). Devas pielāgošana šajā populācijā nav nepieciešama.

Dati par ≥ 65 gadus veciem pacientiem ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par kHL slimnieku populāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Acs melanoma

Dati par KEYTRUDA drošumu un efektivitāti pacientiem ar acs melanomu ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2

Pacienti ar ECOG veiktspējas statusa rezultātu ≥ 2 tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

KEYTRUDA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

KEYTRUDA jāievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā. KEYTRUDA nedrīkst ievadīt straujas vai bolus intravenozas injekcijas veidā.

Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

PD-L1 statusa novērtējums

Veicot PD-L1 audzēja statusa novērtēšanu, svarīgi ir izvēlēties labi pārbaudītu un ticamu metodiku, lai mazinātu viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanu.

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības

Vairums ar imūno sistēmu saistīto blakusparādību bija atgriezeniskas un tika novērstas ar pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanu, kortikosteroīdu lietošanu un/vai atbalstošu aprūpi. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības novērotas arī pēc pēdējās pembrolizumaba devas ievadīšanas. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas ietekmē vairāk nekā vienu orgānu sistēmu, var rasties vienlaicīgi.

Ja ir aizdomas par ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām, jānodrošina atbilstoša izvērtēšana, lai apstiprinātu etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Ņemot vērā blakusparādību smaguma pakāpi, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana un jānozīmē kortikosteroīdi. Tiklīdz panākta uzlabošanās līdz

≤ 1 smaguma pakāpei, jāsāk un jāturpina pakāpeniska kortikosteroīdu devas samazināšana vismaz 1 mēneša laikā. Pamatojoties uz ierobežoto datu apjomu no klīniskajiem pētījumiem, pacientiem, kuriem ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības nevar mazināt ar kortikosteroīdu lietošanu, var apsvērt citu sistēmisku imūnsupresantu lietošanu.

Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. un kortikosteroīda deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.

Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja atkārtoti rodas jebkāda 3. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta blakusparādība un jebkāda 4. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta toksicitāte, izņemot endokrinopātijas, ko ārstē ar hormonu aizstājterapiju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par pneimonītu, ieskaitot letālus gadījumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi. Aizdomu gadījumā par pneimonītu jāveic radioloģiska izmeklēšana, lai izslēgtu citus cēloņus. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma pakāpes pneimonīta gadījumā un pilnībā jāpārtrauc 3. smaguma pakāpes, 4. smaguma pakāpes vai atkārtota 2. smaguma pakāpes pneimonīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistīts kolīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu ir ziņots par kolītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas kolīta pazīmes un simptomi, un jāizslēdz citi cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumā jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma pakāpes vai 3. smaguma pakāpes kolīta gadījumā un pilnībā 4. smaguma pakāpes kolīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāņem vērā iespējamais kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks.

Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hepatītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu aknu darbības izmaiņas (sākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un hepatīta simptomi, jāizslēdz citi cēloņi. Jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 0,5 -1 mg/kg/dienā (2. smaguma pakāpes gadījumā) un 1-2 mg/kg/dienā (≥ 3. smaguma pakāpes gadījumā) prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par nefrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu nieru dartbības izmaiņas, un jāizslēdz citi nieru darbības traucējumu cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes parādību gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1 -2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz kreatinīna līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku 2. smaguma pakāpes gadījumos un pilnībā jāpārtauc 3. smaguma pakāpes vai 4. smaguma pakāpes nefrīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas

Saistībā ar pembrolizumaba terapiju ir novērotas smagas endokrinopātijas, tai skaitā hipofizīts, 1. tipa cukura diabēts, diabētiskā ketoacidoze, hipotireoze un hipertireoze.

Ar imūno sistēmu saistītu endokrinopātiju gadījumā var būt nepieciešama ilgstoša hormonu aizstājterapija.

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hipofizītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hipofizīta pazīmes un simptomi (tai skaitā hipopituitārismu un sekundāro virsnieru mazspēju) un jāizslēdz citi cēloņi. Ja klīniski indicēts, sekundārās virsnieru mazspējas ārstēšanai jālieto kortikosteroīdi un, cita hormonu aizstājterapija, simptomātiska hipofizīta gadījumā pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz traucējums tiek kontrolēts ar hormonu aizstājterapiju.Pembrolizumaba lietošanas turpināšanu nepieciešamības gadījumā var apsvērt pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonu aizstājterapiju, ir jākontrolē hipofīzes darbība un hormonu līmenis.

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par 1. tipa cukura diabētu, tai skaitā diabētisko ketoacidozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hiperglikēmija vai citas diabēta pazīmes un simptomi. 1. tipa cukura diabēta gadījumā jālieto insulīns un 3. smaguma pakāpes hiperglikēmijas gadījumos, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana uz laiku, līdz tiek panākta vielmaiņas kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par vairogdziedzera traucējumiem, tai skaitā hipotireozi, hipertireozi un tireoidītu, un tie var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Tādēļ jākontrolē vai pacientiem nerodas vairogdziedzera darbības izmaiņas (uzsākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un vairogdziedzera darbības traucējumu simptomi. Hipotireozi var ārstēt ar aizstājterapiju bez ārstēšanas pārtraukuma un bez kortikosteroīdu lietošanas. Hipertireozi var ārstēt simptomātiski. Pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc ≥ 3. smaguma pakāpes gadījumos līdz traucējumi samazinās līdz ≤ 1. smaguma pakāpes hipertireozei. Pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes hipertireozi, kas samazinājusies līdz 2. vai zemākai smaguma pakāpei, nepieciešamības gadījumā pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas

var apsvērt pembrolizumaba lietošanas turpināšanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonaizstājterapiju, jākontrolē vairogdziedzera darbība un hormonu līmenis.

Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības

Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem ir bijušas smagas, ar imūno sistēmu saistītas ādas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga attiecībā uz iespējamām smagām ādas reakcijām, un ir jāizslēdz citu iemeslu iespējamība. Atkarībā no nevēlamo reakciju smaguma pakāpes uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana, kā arī jāordinē kortikosteroīdi (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušajiem pacientiem ir bijuši Stīvensa-Džonsona sindroma (SDžS) un toksiskas epidermas nekrolīzes (TEN) gadījumi, daži ar letālu iznākumu (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja rodas SDžS vai TEN pazīmes vai simptomi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un pacients jānosūta uz specializētu nodaļu izmeklēšanai un ārstēšanai. Ja tiek apstiprināta SDžS vai TEN diagnoze, pembrolizumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, apsverot pembrolizumaba lietošanu pacientiem, kam jau ir bijusi smaga vai dzīvībai bīstama nevēlama ādas reakcija, lietojot citus imūno sistēmu stimulējošus pretvēža līdzekļus.

Citas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, papildus ir ziņots par šādām klīniski nozīmīgām, ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām: uveīts, artrīts, miozīts, pankreatīts, Gijēna-Barē sindroms, miastēniskais sindroms, hemolītiskā anēmija un parciāli krampji pacientam ar iekaisuma perēkļiem galvas smadzeņu parenhīmā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām, tai skaitā smagiem un letāliem gadījumiem.

Ņemot vērā blakusparādības smaguma pakāpi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un jānozīmē kortikosteroīdi.

Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. smaguma pakāpes līmenī un kortikosteroīdu devas samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.

Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnībā jebkādas 3. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas blakusparādības gadījumā, kas atkārtojas, un jebkādas 4. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas toksicitātes gadījumā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri ārstēti ar PD-1 inhibitoriem, ir ziņots par norobežota orgāna transplantāta atgrūšanu. Ārstēšana ar pembrolizumabu var paaugstināt norobežota orgāna transplantāta atgrūšanas risku. Attiecībā uz šiem pacientiem ir jāapsver ieguvumi no ārstēšanas ar pembrolizumabu pret iespējamo orgāna atgrūšanas risku.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagas ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā jāpārtrauc infūzija un pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar vieglām vai vidēji smagām ar infūziju saistāmām reakcijām var turpināt pembrolizumaba lietošanu rūpīgā uzraudzībā, var apsvērt premedikāciju ar pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem.

Alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HSCT; Haematopoietic Stem Cell Transplant) komplikācijas, ārstējot klasisko Hodžkina limfomu

Pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem pēc alogēnas HSCT ir novēroti “transplantāts pret recipientu” slimības (TPR) un venookluzīvas slimības (VOS) gadījumi. Kamēr nav pieejami papildu dati, katrā konkrētajā gadījumā jāvērtē iespējamais HSCT radītais ieguvums un transplantācijas komplikāciju riska palielināšanās iespējamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kas izslēgti no klīniskajiem pētījumiem

Pacienti ar šādiem stāvokļiem tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem: aktīvas CNS metastāzes, ECOG veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2, HIV, B hepatīta vai C hepatīta infekcijas; aktīva sistēmiska autoimūna slimība, intersticiāla plaušu slimība, anamnēzē pneimonīts, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana, smaga paaugstināta jutība pret citām monoklonālām antivielām anamnēzē, pacienti, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, un kuriem anamnēzē smagas, ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas saistītas ar ipilimumaba lietošanu, definētas kā jebkura 4. smaguma pakāpes toksicitāte vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizonu vai līdzvērtīgu zāļu) vismaz 12 nedēļas. No klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar aktīvu infekciju, kuriem pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas bija nepieciešama infekcijas ārstēšana. Pacientiem, kuriem aktīva infekcija radās pembrolizumaba ārstēšanas laikā, tika nozīmēta atbilstoša medicīniskā terapija. Pacienti ar sākotnēji klīniski nozīmīgiem nieru (kreatinīns > 1,5 x NAR) vai aknu darbības (bilirubīns > 1,5 x NAR, ALAT, ASAT > 2,5 x NAR, ja nav metastāžu aknās) traucējumiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, tāpēc informācijas par pacientiem ar smagiem nieru un vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota.

Klīniskie dati par pembrolizumaba lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru klasisko Hodžkina limfomu, kuri ASCT nav piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Šajās pacientu grupās pembrolizumabu var kopā ar atbilstošu medicīnisku ārstēšanu pēc rūpīgas potenciāli paaugstinātā riska apsvēršanas.

Pacienta brīdinājuma karte

Visiem ārstiem, kas paraksta KEYTRUDA, jāizlasa Informācija ārstam un Ārstēšanas vadlīnijas. Ārstam ar pacientu ir jāapspriež ar pacientu ar KEYTRUDA terapiju saistītais risks. Pacienta brīdinājuma karte tiks izsniegta pacientam katru reizi, saņemot recepti.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli zāļu farmakokinētikās mijiedarbības pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Tā kā pembrolizumabs tiek izvadīts no asinsrites ar katabolisma palīdzību, metaboliska zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Jāizvairās no sistēmisko kortikosteroīdu vai imūnsupresantu lietošanas pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, jo pastāv iespējama ietekme uz pembrolizumaba farmakodinamisko darbību un efektivitāti. Tomēr sistēmiskos kortikosteroīdus vai citus imūnsupresantus var lietot pēc pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, lai ārstētu ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pembrolizumabu un līdz vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās pembrolizumaba devas lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par pembrolizumaba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti; tomēr peļu grūsnības modeļos ir pierādīta PD L1 signalizācijas blokāde kas var kaitēt auglim un izraisīt paaugstinātu augļa bojāejas iespējamību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz tās darbības mehānismu, šie rezultāti liecina par iespējamu pembrolizumaba lietošanas risku grūtniecības laikā, kas var kaitēt auglim, tai skaitā palielinot aborta vai nedzīvi dzimušu bērnu rādītājus. Ir zināms, ka humānais imūnglobulīns (IgG4) šķērso placentāro barjeru; tāpēc pembrolizumabs, kas ir IgG4, var tikt nodots no mātes auglim tā attīstības periodā.

Pembrolizumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien terapija ar pembrolizumabu ir nepieciešama sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pembrolizumabs izdalās cilvēka pienā. Zināms, ka antivielas var izdalīties mātes pienā, tāpēc nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar pembrolizumabu, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no pembrolizumaba terapijas sievietei.

Fertilitāte

Klīniskie dati par iespējamo pembrolizumaba ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Nozīmīga nevēlama ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvo orgānu sistēmu pērtiķiem, pamatojoties uz 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgiem atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pembrolizumabs nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc pembrolizumaba lietošanas ir ziņots par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pembrolizumaba lietošana visbiežāk izraisa ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības. Pārsvarā tās, tai skaitā smagas reakcijas, izzūd pēc atbilstošas ārstēšanas uzsākšanas vai pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanas (skatīt “Atsevišķu blakusparādību apraksts” tālāk tekstā).

Pembrolizumaba drošums vērtēts klīniskajos pētījumos 3194 pacientiem ar progresējošu melanomu, NSŠPV vai kHL, lietojot visas četras devas (2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 200 mg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām). Šajā pacientu grupā visbiežākās nevēlamās blakusparādības

(> 10%), lietojot pembrolizumabu, bija nogurums (22%), nieze (15%), izsitumi (13%), caureja (12%) un slikta dūša (10%) . Vairumā gadījumu paziņoto blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpe. Visnopietnākās bija ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības un smagas, ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, ko novēroja klīniskajos pētījumos un par kurām ziņoja pēcreģistrācijas lietošanas laikā, ir uzskaitītas 2. tabulā. Šīs reakcijas ir apkopotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1 / 10 000 līdz <1 / 1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar pembrolizumabu*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

 

anēmija

Retāk

 

neitropēnija, trombocitopēnija, leikopēnija, limfopēnija, eozinofīlija

Reti

 

imūna trombocitopēniska purpura, hemolītiska anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

ar infūziju saistīta reakcijaa

Reti

 

sarkoidoze

Nav zināmi

 

norobežota orgāna transplantāta atgrūšana

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

 

hipertireoze, hipotireozeb

Retāk

 

hipofizītsc, virsnieru mazspēja, tireoidīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

 

samazināta ēstgriba

Retāk

1. tipa cukura diabētsd, hiponatriēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk

bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

galvassāpes, reibonis, disgeizija

Retāk

epilepsija, letarģija, perifēra neiropātija

Reti

Gijēna-Barē sindroms, miastēniskais sindroms

Acu bojājumi

 

Bieži

acs sausums

Retāk

uveītse

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

hipertensija

Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

pneimonītsf, elpas trūkums, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, slikta dūša

Bieži

kolītsg, vemšana, sāpes vēderāh, aizcietējums, sausa mute

Retāk

pankreatītsi

Reti

tievo zarnu perforācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

hepatītsj

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumik, niezel

Bieži

smagas ādas reakcijasm, vitiligon, sausa āda, eritēma, ekzēma

Retāk

lihenoīdā keratozeo, psoriāzes, alopēcija, dermatīts, aknes veida

 

dermatīts, matu krāsas izmaiņas, papuals

Reti

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema

 

nodosum

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

artralģija. miozītsp, sāpes muskuļos un kaulosq, sāpes ekstremitātēs,

 

artrītsr

Retāk

tendosinovītss

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nefrītst

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums

Bieži

astēnija, tūskau, drudzis, gripai līdzīga slimība, drebuļi

Izmeklējumi

 

Bieži

alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aspartāta

 

aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, paaugstināts sārmainās

 

fosfatāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk

paaugstināts amilāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

 

hiperkalcēmija

Sekojoši termini pārstāv radniecīgu blakusparādību grupu, kas apraksta medicīnisku stāvokli, nevis atsevišķu gadījumu. a. ar infūziju saistītas reakcijas (paaugstināta jutība pret zālēm, anafilaktiska reakcija, paaugstināta jutība un citokīnu atbrīvošanās sindroms)

b.hipotireoze (miksedēma)

c.hipofizīts (hipopituitārisms)

d.1. tipa cukura diabēts (diabētiskā ketoacidoze)

e.uveīts (irīts un iridociklīts)

f.pneimonīts (intersticiāla plaušu slimība)

g.kolīts (mikroskopiskais kolīts un enterokolīts)

h.vēdera sāpes (diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejasdaļā)

i.pankreatīts (autoimūns pankreatīts un akūts pankreatīts)

j.hepatīts (autoimūns hepatīts un medikamentu izraisīts aknu bojājums)

k.izsitumi (eritematozi izsitumi, folikulāri izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulāri izsitumi, makulo-papulāri izsitumi, papulāri izsitumi, niezoši izsitumi, vezikulāri izsitumi un ģenitāliju izsitumi)

l.nieze (nātrene, papulāra nātrene, ģeneralizēta nātrene un ģenitāliju nieze)

m.smagas ādas reakcijas (eksfoliatīvs dermatīts, erythema multiforme, eksfoliatīvi izsitumi, pemfigoīds un ≥ 3. smaguma pakāpes nieze, izsitumi, ģeneralizēti izsitumi un makulo-papulozi izsitumi, psoriāzes veida dermatīts)

n.vitiligo (ādas depigmentācija, ādas hipopigmentācija un acu plakstiņu hipopigmentācija)

o.lihenoīdā keratoze (lichen planus un lichen sclerosus)

p.miozīts (miaļģija, miopātija, polymyalgia rheumatica un rabdomiolīze)

q.skeleta muskuļu sāpes (diskomforta sajūta kaulos un skeleta muskuļos, muguras sāpes, skeleta muskuļu stīvums, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs un torticollis)

r.artrīts (locītavu pietūkums, poliartrīts un izsvīdums locītavās)

s.tendosinovīts (tendinīts, sinovīts un cīpslu sāpes)

t.nefrīts (autoimūns nefrīts, tubulointersticiāls nefrīts un nieru mazspēja vai akūta nieru mazspēja ar pierādījumiem par nefrītu, nefrotiskais sindroms)

u.tūska (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska, šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, plakstiņu tūska un lūpu tūska, sejas tūska, lokalizēta tūska, un periorbitāla tūska)

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Dati par tālāk minētajām ar imūno sistēmu saistītajām blakusparādībām pamatojas uz pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma trīs pembrolizumaba devas (2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Norādījumi par šo blakusparādību ārstēšanu aprakstīti 4.4. apakšpunktā.

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts

Pneimonīts radās 113 (3,5%) pacientiem, tai skaitā 2., 3., 4. vai 5. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

49 (1,5%), 27 (0,8%), 9 (0,3%) un 4 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laikā līdz pneimonīta sākumam mediāna bija 3,1 mēnesis (robežās no 2 dienām līdz 19,3 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,9 mēneši (robežās no 1 dienas līdz vairāk nekā 17,2 mēnešiem). Pneimonīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 48 (1,5%) pacientiem. Pneimonīts tika izārstēts 68 pacientam, no kuriem vienam bija paliekošas sekas.

Ar imūno sistēmu saistīts kolīts

Kolīts radās 56 (1,8%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

12 (0,4%), 35 (1,1%) un 2 (<0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laikā līdz kolīta sākumam mediāna bija 3,5 mēneši (robežās no 7 dienām līdz 16,2 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,4 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 8,7+ mēnešiem). Kolīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 15 (0,5%) pacientiem. Kolīts tika izārstēts 47 pacientiem.

Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts

Hepatīts radās 19 (0,6%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 4 (0,1%), 12 (0,4%) un 2 (<0,1%), pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hepatīta

sākumam mediāna bija 1,3 mēneši (robežās no 8 dienām līdz 21,4 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,8 mēneši (robežās no 8 dienām līdz 20,9+ mēnešiem). Hepatīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 6 (0,2%) pacientiem. Hepatīts tika izārstēts 15 pacientiem.

Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts

Nefrīts radās 11 (0,3%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

3 (0,1%), 6 (0,2%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz nefrīta sākumam

mediāna bija 4,9 mēneši (robežās no 12 dienām līdz 12,8 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 3,3 mēneši (robežās no 12 dienām līdz vairāk nekā 10,5 mēnešiem). Nefrīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 4 (0,1%) pacientiem. Nefrīts tika izārstēts 6 pacientiem.

Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas

Hipofizīts radās 18 (0,6%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

6 (0,2%), 9 (0,3%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipofizīta sākumam mediāna bija 4,0 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 11,9 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 4,7 mēneši (robežās no 8+ dienām līdz 12,7+ mēnešiem). Hipofizīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 4 (0,1%) pacientiem. Hipofizīts tika izārstēts 7 pacientiem, 2 ar paliekošām sekām.

Hipertireoze radās 115 (3,6%) pacientiem, tai skaitā 2. vai 3. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi

27 (0,8%) un 4 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipertireozes sākumam mediāna bija 1,4 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 21,9 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 2,0 mēneši (robežās no 10 dienām līdz 15,0+ mēnešiem). Hipertireozes dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 2 (0,1%) pacientiem. Hipertireoze tika izārstēta 88 (77%) pacientiem, no kuriem vienam bija paliekošas sekas.

Hipotireoze radās 285 (8,9%) pacientiem, tai skaitā 2. vai 3. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 204 (6,4%) un 4 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipotireozes sākumam mediāna bija 3,5 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 18,9 mēnešiem). Ilguma mediāna nav sasniegta (robežās no 2 dienām līdz vairāk nekā 29,9 mēnešiem). Vienam pacientam (< 0,1%) bija jāpārtrauc pembrolizumaba terapija hipotireozes dēļ. Hipotireoze tika izārstēta 67 (24%) pacientiem, četriem pacientiem ar paliekošām sekām. Pacientiem ar kHL (n = 241) visu smaguma pakāpju hipotireozes sastopamība bija 14,1%, bet 3. pakāpes hipotireozes sastopamība bija 0,4%.

Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības

53 (1,7%) pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem radās ar imūno sistēmu saistītas smagas ādas reakcijas, arī 2. un 3. smaguma pakāpes reakcijas (attiecīgi trijiem jeb 0,1% un 45 jeb 1,4% pacientu). Laika mediāna līdz smagu ādas reakciju sākumam bija 2,4 mēneši (četras dienas līdz 21,5 mēneši). Ilguma mediāna bija 1,2 mēneši (no trim dienām līdz > 17,8 mēnešiem). Pieciem pacientiem (0,2%) smagu ādas reakciju dēļ pembrolizumaba lietošana bija jāpārtrauc. 36 pacientiem smagās ādas reakcijas izzuda.

Ir novēroti reti SDžS un TEN gadījumi, daži arī letāli (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Alogēnas HSCT komplikācijas, ārstējot klasisko Hodžkina limfomu

No 23 pacientiem ar kHL, kuriem pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu tika veikta alogēna HSCT, sešiem pacientiem (26%) attīstījās “transplantāts pret recipientu” slimība (TPR), kas vienā gadījumā bija letāla, un diviem pacientiem (9%) pēc vājākas stāvokļa uzlabošanās attīstījās smaga aknu VOS, kas vienā gadījumā bija letāla. Šo 23 pacientu novērošanas ilguma mediāna pēc sekojošas

alogēnās HSCT bija 5,1 mēnesis ( 0–26,2 mēneši).

Imunogenitāte

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas ārstēti ar pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 200 mg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc divām vai trīs nedēļām, 29 (1,8%) no 1619 vērtētajiem pacientiem atklāja ārstēšanas izraisītas antivielas pret pembrolizumabu. Nebija pierādījumu tam, ka izmainījās farmakokinētika vai drošuma profils, veidojoties pret pembrolizumabu vērstām saistošām antivielām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Datu par pembrolizumaba pārdozēšanu nav.

Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamu reakciju pazīmes un simptomi, un jāuzsāk piemērota simptomātiska ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; monoklonālās antivielas; ATĶ kods: L01XC18.

Darbības mehānisms

KEYTRUDA ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas piesaistās programmētās šūnas nāves 1 (programmed death-1, PD-1) receptoram un bloķē to mijiedarbību ar PD-L1 un PD-L2 ligandiem. PD-1 receptors ir negatīvs T šūnu aktivitātes regulators, kas piedalās T šūnu imūnās atbildes reakcijas kontrolē. KEYTRUDA pastiprina T šūnu atbildes reakciju, tai skaitā pretaudzēja atbildes reakciju, bloķējot PD-1 saistīšanos ar PD-L1 un PD-L2, kas ekspresējas antigēnus saturošajās šūnās un var ekspresēties audzējos vai citās šūnās audzēja mikrovidē.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Devas pacientiem, kuriem ir melanoma vai iepriekš ārstēts NSŠPV

Klīniskajos pētījumos, kuros salīdzināja dažādas pembrolizumaba devas: 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām un 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām pacientiem ar melanomu vai iepriekš ārstētiem pacientiem ar NSŠPV, efektivitāte un drošums bija līdzīgi. Ieteicamā deva ir 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.

Melanoma

KEYNOTE-006: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu melanomas pacientu kontrolēts pētījums

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-006 – daudzcentru, kontrolētā III fāzes pētījumā – progresējušas melanomas ārstēšanā pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši

ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 10 mg/kg ik pēc 2 (n = 279) vai 3 nedēļām (n = 277) vai ipilimumabu 3 mg/kg ik pēc 3 nedēļām (n = 278). Pacientiem ar BRAF V600E mutāciju melanomu nebija prasība, lai viņi iepriekš būtu saņēmuši BRAF inhibitoru terapiju.

Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu tika atļauts turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai. Audzēja statusa novērtējumu veica pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām.

No 834 pacientiem 60% bija vīrieši, 44% bija ≥65 gadi (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 18- 89]), un 98% bija baltās rases pārstāvji. 65% pacientu bija M1c stadija, 9% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs, 66% nebija iepriekš saņēmuši terapiju un 34% iepriekš bija saņēmuši vienu terapiju. 31% ECOG Veiktspējas Statuss bija 1, 69% ECOG Veiktspējas Statuss bija 0 un 32% bija paaugstināts LDH. Par BRAF mutācijām ziņoja 302 (36%) pacientiem. Starp pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 139 (46%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoriem.

Primārie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival;

PFS, vērtēta pēc Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO], izmantojot Norobežotu audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijus [RECIST 1.1. versiju], un kopējā dzīvildze (overall survival, OS). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate, ORR) un atbildes reakcijas ilgums. 3. tabulā ir apkopoti pēc vismaz 21 mēnesi ilgas novērošanas veiktajā galīgajā analīzē iegūtie galvenie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar ipilimumabu. Ar galīgo analīzi pamatotās Kaplana-Meijera OS un PFS līknes ir attēlotas 1. un 2. attēlā.

3. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti*

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

 

10 mg/kg ik pēc 3

10 mg/kg ik pēc 2

3 mg/kg ik pēc

 

nedēļām

nedēļām

3 nedēļām

 

n=277

n=279

n=278

OS

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

novēroja kritēriju

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

---

p vērtība

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegta

Netika sasniegta

 

(24, NP)

(22, NP)

(14; 22)

PFS

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

novēroja kritēriju

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

---

p vērtība

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

4,1

5,6

2,8

 

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Labākā kopējā atbildes reakcija

 

 

 

ORR % (95% TI)

36%

37%

13%

 

(30; 42)

(31; 43)

(10; 18)

Pilnīga atbildes reakcija %

13%

12%

5%

Daļēja atbildes reakcija %

23%

25%

8%

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

Mediāna mēnešos

Netika sasniegta

Netika sasniegta

Netika sasniegta

(diapazons)

(2,0; 22,8+)

(1,8; 22,8+)

(1,1+; 23,8+)

% turpinās pēc 18 mēnešiem

68%§

71%§

70%§

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

Pamatojoties uz stratificētu log rank testu.

Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju. § Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

NP = nav pieejams.

1.attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

2. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

KEYNOTE-002: Kontrolēts pētījums melanomas pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-002 – daudzcentru, kontrolētā pētījumā pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu un, pozitīvas BRAF V600 mutācijas gadījumā, ar BRAF vai MEK inhibitoru. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n = 180) vai 10 mg/kg (n = 181) ik pēc 3 nedēļām vai ķīmijterapiju (n = 179; tai skaitā dakarbazīnu, temozolomīdu, karboplatīnu, paklitakselu vai

karboplatīnu+ paklitakselu). Pētījumā netika iekļauti pacienti ar autoimūnu slimību vai tie, kas saņem imūnsupresantus; papildu izslēgšanas kritēriji bija smagas vai dzīvībai bīstamas ar imūno sistēmu saistītas ipilimumaba terapijas izraisītas nevēlamas blakusparādības anamnēzē, kas definētas kā jebkāda 4. vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devas) ilgāk nekā 12 nedēļas; esošas ≥ 2. smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības no iepriekšējās ārstēšanas ar ipilimumabu; iepriekš bijusi izteikti paaugstināta jutība pret citām monoklonālām, antivielām; pneimonīts vai intersticiāla plaušu slimība anamnēzē; HIV, B hepatīts vai C hepatīta infekcija un ECOG Veiktspējas statuss ≥ 2.

Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu, atļāva turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšana tika apstiprināta. Audzēja statusa izvērtēšana tika veikta pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem konstatēja neatkarīgi apstiprinātu slimības progresēšanu pēc pirmās plānotās slimības novērtēšanas, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un dubultaklā veidā saņemt pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.

No 540 pacientiem, 61% bija vīrieši, 43% bija ≥65 gadus veci (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 15-89]) un 98% bija baltās rases pārstāvji. 82% bija M1c stadija, 73% bija vismaz divas un 32% pacientu bija trīs vai vairāk iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. 45% bija ECOG Veiktspējas statuss 1,40% bija paaugstināts LDH līmenis un 23% bija BRAF mutācijas audzējs.

Primārie efektivitātes mērķa rādītāji bija PFS, vērtēta pēc IRO, izmantojot RECIST 1.1. versiju, un OS. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums.4. tabulā ir apkopoti galīgās analīzes galvenie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ipilimumabu, un Kaplana-Meijera PFS līkne attēlota 3. attēlā. Abās pembrolizumaba grupās bija labāks PFS rezultāts nekā ķīmijterapijas grupā, un starp pembrolizumaba devām nebija atšķirību. Galīgajā OS analīzē, kas nebija koriģēta attiecībā uz terapijas grupas nomaiņas jaucējietekmi, nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp pembrolizumabu un ķīmijterapiju. No pacientiem, kas randomizēti ķīmijterapijas grupā, 55% pārgāja uz citu terapijas grupu un turpmāk saņēma ārstēšanu ar pembrolizumabu.

4. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

 

 

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

 

 

 

2 mg/kg ik pēc 3

10 mg/kg ik pēc 3

 

 

 

 

 

nedēļām

nedēļām

 

 

 

 

 

n=180

n=181

n=179

PFS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

---

p vērtība

 

 

 

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

OS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība*

 

 

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

---

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

p vērtība

 

 

 

0,1173

0,0106

--

Mediāna mēnešos (95% TI)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

Labākā kopējā atbildes reakcija

 

 

 

ORR % (95% TI)

 

 

22% (16, 29)

28% (21, 35)

5% (2; 9)

Pilnīga atbildes reakcija %

 

3%

7%

0%

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

2 mg/kg ik pēc 3

10 mg/kg ik pēc 3

 

 

nedēļām

nedēļām

 

 

n=180

n=181

n=179

Daļēja atbildes reakcija %

19%

20%

5%

Atbildes reakcijas ilgums§

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

22,8

Netika sasniegta

6,8

 

(1,4+; 25,3+)

(1,1+; 28,3+)

(2,8; 11,3)

% turpinās pēc 12 mēnešiem

73%

79%

0%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli

† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu

Pēc korekcijas atbilstoši daudzveidībai nav statistiski nozīmīgs

§ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju atbilstoši galīgajai analīzei

Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes

3. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-002 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

KEYNOTE-001: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu un iepriekš ārstētu melanomas pacientu atklāts pētījums

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu tika pētīti nekontrolētā, atklātā pētījumā KEYNOTE-001. Efektivitāte tika novērtēta 276 pacientiem no divām noteiktām kohortām, vienā bija iekļauti pacienti, kuri iepriekš saņēma terapiju ar ipilimumabu (un ja BRAF V600 mutācija bija pozitīva ar BRAF vai MEK inhibitoru), un otrā – pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām. Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem slimības progresēšanas pierādījumiem atļāva palikt terapijas grupā, līdz tika apstiprināta slimības progresēšana. Izslēgšanas kritēriji bija līdzīgi kā KEYNOTE-002.

No 89 pacientiem, kuri saņēma 2 mg/kg pembrolizumaba un iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu, 53% bija vīrieši, 33% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 59 gadi (diapazonā no 18-88). Visi, izņemot divus pacientus, bija baltās rases pārstāvji. Astoņdesmit četriem procentiem bija M1c stadija un 8% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Septiņdesmit procentiem bija vismaz divi un

35% pacientu bija trīs vai vairākas iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņotas 13% pētījuma populācijas. Visi pacienti ar BRAF mutācijas audzējiem iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru.

No 51 pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu 2 mg/kg un iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu, 63% bija vīrieši, 35% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 60 gadi (diapazons 35-80). Visi, izņemot vienu pacientu, bija baltās rases pārstāvji. Sešdesmit trīs procentiem bija M1c stadija un 2% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Četrdesmit pieci procenti iepriekš nebija saņēmuši terapiju progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņots 20 (39%) pacientiem. No pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 10 (50%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru.

Primārais efektivitātes rādītājs bija ORR, kas tika vērtēts, izmantojot neatkarīgu pārskatu pēc RECIST 1.1. Sekundārie efektivitātes rādītāji bija slimības kontroles rādītājs (disease control rate – DCR, ieskaitot pilnīgu atbildes reakciju, daļēju reakciju un stabilu slimību), atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Audzēja atbildes reakcija tika novērtēta ar 12 nedēļu intervālu. 5. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji iepriekš ar ipilimumabu neārstētiem un ārstētiem pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu ieteiktajā devā, pamatojoties uz minimālo novērošanas laiku vismaz 30 mēneši visiem pacientiem.

5. tabula. Pētījumā KEYNOTE-001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

 

Pembrolizumabs

2 mg/kg

ik

Pembrolizumabs

2 mg/kg ik

 

 

 

pēc

3 nedēļām

pacientiem,

pēc 3 nedēļām

pacientiem,

 

 

 

kas

iepriekš

ārstēti

ar

kas iepriekš nav ārstēti ar

 

 

 

ipilimumabu

 

 

ipilimumabu

 

 

 

 

n=89

 

 

n=51

 

Labākā

kopējā

atbildes

 

 

 

 

 

 

reakcija*pēc IRO

 

 

 

 

 

 

 

ORR %, (95% TI)

 

 

26% (17; 36)

 

35% (22; 50)

Pilnīga atbildes reakcija

 

7%

 

 

12%

 

Daļēja atbildes reakcija

 

 

19%

 

 

24%

 

Slimības kontroles rādītājs%

 

48%

 

 

49%

 

Atbildes reakcijas ilgums§

 

 

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

 

30,5 (2,8+; 30,6+)

 

27,4 (1,6+; 31,8+)

% turpinās pēc 24 mēnešiem

 

75%

 

 

71%

 

PFS

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

4,9 (2,8; 8,3)

 

4,7 (2,8; 13,8)

PFS rādītājs pēc 12 mēnešiem

 

34%

 

 

38%

 

OS

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

18,9 (11, nav pieejams)

 

28,0 (14, nav pieejams)

OS rādītājs pēc 24 mēnešiem

 

44%

 

 

56%

 

* Ietver pacientus bez sākotnējā stāvoklī neatkarīgā radioloģiskā izmeklējumā nosakāmas slimības.

† IRO = Integrētais radiologa un onkologa vērtējums, izmantojot RECIST 1.1.

‡ Pamatojoties uz stabilas slimība vai labāka stāvokļa labāko atbildes reakciju.

§ Pamatojoties uz pacientiem ar neatkarīgā pārskatā apstiprinātu atbildes reakciju, sākot no dienas, kad atbildes reakcija tika pirmo reizi dokumentēta; n = 23 pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ipilimumabu; n = 18 pacientiem, kas iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu.

Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

Iepriekš ar ipilimumabu ārstētiem (n=84) un iepriekš neārstētiem (n=52) pacientiem, kuri saņēma 10 mg/kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām, rezultāti bija līdzīgi kā pacientiem, kuri saņēma

2 mg / kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām.

Apakšpopulācijas analīze

BRAF mutācijas statuss melanomas gadījumā

KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa

BRAF (n=414; 77%) vai BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=126; 23%), kā apkopots 6. tabulā.

6. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

 

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija ar iepriekšēju BRAF

 

 

 

ārstēšanu

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

2 mg/kg ik pēc

(n=137)

2 mg/kg ik pēc

N=42

 

3 nedēļām (n=136)

 

3 nedēļām (n=44)

 

PFS riska attiecība*

0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

(95% TI)

 

 

 

 

OS riska attiecība*

0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

(95% TI)

 

 

 

 

ORR%

26%

6%

9%

0%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa

BRAF (n=525; 63%), BRAF mutāciju bez iepriekšējas BRAF ārstēšanas (n=163; 20%) un BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=139; 17%), kā apkopots 7. tabulā.

7. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

 

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija bez iepriekšējas

BRAF mutācija ar iepriekšēju

 

 

 

BRAF ārstēšanas

BRAF ārstēšanu

Mērķa

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

kritērijs

10 mg/kg ik pēc

(n=170)

10 mg/kg ik pēc

(n=55)

10 mg/kg ik pēc

(n=52)

 

2 vai 3 nedēļām

 

2 vai 3 nedēļām

 

2 vai 3 nedēļām

 

 

(apkopoti dati)

 

(apkopoti dati)

 

(apkopoti dati)

 

PFS riska

0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,51; 1,14)

---

attiecība*

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

OS riska

0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

attiecība*

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

ORR%

38%

14%

41%

15%

24%

10%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumbu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

PD-L1 statuss melanomas gadījumā

KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar pozitīvu PD- L1 (PD-L1 ekspresiju > 1% audzēja un ar audzēju saistītajās imūnsistēmas šūnās), salīdzinot ar negatīvu PD-L1. PD-L1 ekspresija tika testēta retrospektīvi ar imūnhistoķīmijas testu ar 22C3 anti- PD-L1 antivielu. Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (79%), 69% (n = 294) bija PD-

L1 pozitīvi un 31% (n= 134) bija PD-L1 negatīvi. 8. tabulā ir apkopoti efektivitātes rezultāti atbilstoši

PD-L1 ekspresijai.

8. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

2 mg/kg ik pēc

 

2 mg/kg ik pēc

 

 

3 nedēļām

 

3 nedēļām

 

 

PD–L1 pozitīvs

PD–L1 negatīvs

PFS riska attiecība*

0,55 (0,40; 0,76)

---

0,81 (0,50; 1,31)

---

(95% TI)

 

 

 

 

OS riska attiecība*

0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

(95% TI)

 

 

 

 

ORR%

25%

4%

10%

8%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem, kuri bija PD-L1 pozitīvi (n = 671; 80%), salīdzinot ar PD-L1 negatīviem pacientiem (n = 150; 18%). Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (98%), 82% bija PD-L1 pozitīvi un 18% bija PD-L1 negatīvi. 9. tabulā ir apkopoti efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai.

9. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

 

10 mg/kg ik pēc 2

 

10 mg/kg ik pēc 2

 

 

vai 3 nedēļām

 

vai 3 nedēļām

 

 

(apkopoti dati)

 

(apkopoti dati)

 

 

PD L1 pozitīvs

PD L1 negatīvs

PFS riska attiecība*

0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

(95% TI)

 

 

 

 

OS riska attiecība*

0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

(95% TI)

 

 

 

 

ORR%

40%

14%

24%

13%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

Acs melanoma

KEYNOTE-001 pētījumā iekļautajiem 20 pacientiem ar acs melanomu netika ziņota objektīvā atbildes reakcija; par stabilu slimību tika ziņots par 6 pacientiem.

NSŠPV

KEYNOTE-024: Kontrolēts pētījums iepriekš neārstētiem NSŠPV pacientiem

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti iepriekš neārstēta metastatiska NSŠPV ārstēšanai KEYNOTE-024 daudzcentru kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija 50% audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaits (TPS), balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 200 mg devā ik pēc 3 nedēļām (n=154) vai pētnieka izvēlētu platīnu saturošu ķīmijterapiju (n=151; ieskaitot pemetrekseds + karboplatīns, pemetrekseds + cisplatīns, gemcitabīns + cisplatīns, gemcitabīns + karboplatīns vai paklitaksels + karboplatīns. Neplakanšūnu vēža pacienti var saņemt arī pemetrekseda uzturošo terapiju). Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz

24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacineti ar vēža EGFR vai ALK gēnu aberācijām; autoimūnas slimības, kurām 2 gadu laikā pēc ārstēšanas bija nepieciešama sistēmiska terapija; medicīnisks stāvoklis, kam nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pedējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusa novērtējumu veica ik pēc 9 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem bija neatkarīgi apstiprināta slimības progresēšana, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un saņemt pembrolizumabu.

No 305 pacientiem KEYNOTE-024, sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 65 gadi (54% pacienti 65 gadu vecumā vai vecāki); 61% vīrieši, 82% baltās rases pārstāvji, 15% aziāti; un ECOG

funkcionālo spēju statuss 0 un 1 attiecīgi 35% un 65%. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (18%) un neplakanšūnu (82%) vēzis; M1 (99%); un metastāzes smadzenēs (9%).

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (vērtēti pēc BICR, izmantojot RECIST 1.1. versiju). 10. tabulā attēloti galvenie efektivitātes rādītāji visā ārstēšanai paredzētajā (ITT) populācijā.

10. tabula. KEYNOTE-024 efektivitātes rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

 

200 mg ik pēc

 

 

3 nedēļām

 

 

n=154

n=151

PFS

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

73 (47%)

116 (77%)

novēroja kritēriju

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,50 (0,37; 0,68)

p-vērtība

< 0,001

Mediāna mēnešos (95% TI)

10,3 (6,7; NP)

6,0 (4,2; 6,2)

OS

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

44 (29%)

64 (42%)

novēroja kritēriju

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,60 (0,41; 0,89)

p-vērtība

0,005

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegts

Netika sasniegts

 

(NP; NP)

(9.4; NP)

Kopējā atbildes reakcija

 

 

ORR % (95% TI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Pilnīga atbilde %

4%

1%

Daļēja atbilde %

41%

27%

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

6,3

 

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši

88%§

59%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz

stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

Pamatojoties uz stratificētu log rank testu.

Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

§Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 43 pacientus ar atbildes reakciju

6 mēnešus vai ilgāk.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 16 pacientus ar atbildes reakciju 6 mēnešus vai ilgāk.

NP = nav pieejams

4. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez progresijas līkne pēc terapijas grupas KEYNOTE-024 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

 

 

 

Terapijas grupa PFS biežums pēc 6 mēn.

PFS biežums pēc 12 mēn.

RA (95%TI)

p vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumabs

62%

 

48%

0,50 (0,37, 0,68)

<0,001

 

 

 

Ķīmijterapija

50%

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam pakļauto pacinetu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

Laiks mēnešos

 

 

 

Pembrolizumabs:

 

Ķīmijterapija:

 

5. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-024 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dzīvildze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā )%(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas grupa OS rādītājs pēc 6 mēn. OS rādītājs pēc 12 mēn. RA (95%TI)

 

p vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumabs

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,60 (0,41, 0,89) 0,005

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ķīmijterapija

72%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam pakļauto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pacinetu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Time in Months

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumabs:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ķīmijterapija:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apakšgrupu analīzēs, mazam pacientu skaitam, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, novēroja samazinātu ieguvumu no pembrolizumaba attiecībā uz dzīvildzi, salīdzinot ar ķīmijterapiju, tomēr maza pacientu skaita dēļ nevar izdarīt galīgos secinājumus par šiem datiem.

KEYNOTE-010: Kontrolēts pētījums NSŠPV pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju

Pembrolizumaba drošums un efektivitāte progresējoša NSŠPV ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju, tika pētīts KEYNOTE-010 daudzcentru, atklātā, kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija ar 1% TPS, balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM

Kit. Pacientiem ar EGFR aktivācijas mutāciju vai ALK translokāciju arī bija slimības progresēšana pēc šīm mutācijām apstiprinātas terapijas saņemšanas, pirms pembrolizumaba nozīmēšanas. Pacienti

tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n=344) vai 10 mg/kg (n=346) devās ik pēc 3 nedēļām, vai docetakselu 75 mg/m2 devā ik pēc 3 nedēļām (n=343) līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām; medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pedējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusa novērtējumu veica ik pēc 9 nedēļām.

Šīs populācijas pamatrādītāji: vecuma mediāna 63 gadi (42% 65 gadu vecuma vai vecāki);

61% vīrieši; 72% baltās rases pārstāvji un 21% aziāti, un 34% un 66% ar ECOG funkcionālo spēju statusu attiecīgi 0 un 1. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (21%) un neplakanšūnu (70%) audzējs; M1 (91%); stabilas metastāzes galvas smadzenēs (15%), un mutāciju sastopamība bija EGFR (8%) vai ALK (1%). Iepriekšēja terapija divkāršā platīna režīmā (100%); pacienti saņēma vienu (69%) vai divas un vairākas (29%) terapijas līnijas.

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums. 11. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji kopējā populācijā (TPS 1%) un pacientu apakšgrupā ar TPS 50%, un Kaplana-Meijera OS līkne (TPS 1%) parādīta 6. attēlā.

11. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar iepriekš ārstētu NSŠPV KEYNOTE-010 pētījumā

Mērķa kritērijs

 

 

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

Docetaksels

 

 

 

 

2 mg/kg ik pēc

10 mg/kg ik pēc

75 mg/m2 ik pēc

 

 

 

 

3 nedēļām

3 nedēļām

3 nedēļām

TPS 1%

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

 

 

OS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

172 (50%)

156 (45%)

193 (56%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,71 (0,58; 0,88)

0,61 (0,49; 0,75)

---

p vērtība†

 

 

 

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

10,4 (9,4; 11,9)

12,7 (10,0; 17,3)

8,5 (7,5; 9,8)

PFS§

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

266 (77%)

255 (74%)

257 (75%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,88 (0,73; 1,04)

0,79 (0,66; 0,94)

---

p vērtība†

 

 

 

0,068

0.005

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,6; 4,3)

4,0 (3,1; 4,2)

Kopējā atbildes reakcija

 

 

 

 

ORR % (95% TI)

 

 

18% (14, 23)

18% (15, 23)

9% (7, 13)

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

Netika sasniegts

6,2

 

 

 

 

(0,7+, 20,1+)

(2,1+, 17,8+)

(1,4+, 8,8+)

% turpinās

 

 

 

73%

72%

34%

 

 

 

 

 

 

TPS 50%

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

 

 

OS

 

 

 

 

 

 

Pacientu

skaits

(%),

kuriem

58 (42%)

60 (40%)

86 (57%)

novēroja kritēriju

 

 

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

 

0,54 (0,38; 0,77)

0,50 (0,36; 0,70)

---

p vērtība†

 

 

 

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

 

14,9 (10,4; nav

17,3 (11,8; nav

8,2 (6,4; 10,7)

 

 

 

 

pieejams)

pieejams)

 

PFS§

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem

89 (64%)

97 (64%)

118 (78%)

novēroja kritēriju

 

 

 

Riska attiecība* (95% TI)

0,58 (0,43, 0,77)

0,59 (0,45; 0,78)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

5,2 (4,0; 6,5)

5,2 (4,1; 8,1)

4,1 (3,6; 4,3)

Kopējā atbildes reakcija

 

 

 

ORR %(95% TI)

30% (23, 39)

29% (22, 37)

8% (4, 13)

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

Netika sasniegts

8,1

 

(0,7+, 16,8+)

(2,1+, 17,8+)

(2,1+, 8,8+)

% turpinās

76%

75%

33%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar docetakselu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu.

‡ Statistiski nozīmīga, pamatojoties uz iepriekš noteiktu alfa līmeni, koriģētu daudzveidībai.

§Novērtēts, pamatojoties uz maskētu neatkarīgu centrālu pārskatu (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. ¶ Visas atbildes reakcijas bija daļējas atbildes reakcijas.

# Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

Þ Ietver 30, 31 un 2 pacientus ar reakcijas turpinājumu 6 mēnešus vai ilgāk attiecīgi pembrolizumaba 2 mg/kg, pembrolizumaba 10 mg/kg un docetaksela grupās.

ß Ietver 22, 24 un 1 pacientu ar reakcijas turpinājumu 6 mēnešus vai ilgāk attiecīgi pembrolizumaba 2 mg/kg, pembrolizumaba 10 mg/kg un docetaksela grupās.

6. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-010 pētījumā (pacienti ar audzēja PD-L1 audzēja ekspresijas īpatsvaru 1%, ārstēt paredzēto pacientu populācija)

Terapijas grupa OS rādītājs pēc 9 mēn. OS rādītājs pēc 12 mēn. RA (95%TI) p vērtība

Pembrolizumabs 2 mg/kg

59%

43%

0,71 (0.58,0,88) 0,00076

Pembrolizumabs 10 mg/kg 62%

52%

0,61 (0,49,0,75) <0,00001

Docetaksels

47%

35%

 

Efektivitātes rezultāti bija līdzīgi 2 mg/kg un 10 mg/kg pembrolizumaba grupās. Efektivitātes rezultāti OS bija neatkarīgi no audzēja parauga vecuma (jauns salīdzinājumā ar arhivētu), pamatojoties uz grupu savstarpēju salīdzinājumu.

Apakšgrupu analīzēs pacientiem, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, vai pacientiem, kuriem ir audzēji ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuri saņēma vismaz ķīmijterapiju ar platīna līdzekli un tirozīna kināzes inhibitoru, novēroja samazinātu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi no pembrolizumaba, salīdzinot ar docetakselu; tomēr neliela pacientu skaita dēļ, pamatojoties uz šiem datiem, galīgus secinājumus nevar izdarīt.

Pembrolizumaba efektivitāte un drošums pacientiem ar audzēju bez PD-L1 ekspresijas nav pierādīts.

Klasiskā Hodžkina limfoma

KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 –atklāti pētījumi par pacientiem ar refraktāru vai recidivējošu klasisko Hodžkina limfomu (kHL)

Pembrolizumaba efektivitāte ir vērtēta, divos atklātos daudzcentru pētījumos KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013, ārstējot 241 pacientu, kam bija kHL. Šajos pētījumos tika iekļauti pacienti, kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT un BV, kas nebija piemēroti ASCT, jo nebija spējuši sasniegt pilnu vai daļēju remisiju pēc glābšanas ķīmijterapijas, un bija nesekmīgi ārstēti ar BV, vai kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT, un nebija ārstēti ar BV. Pieci pētījuma dalībnieki ASCT nebija piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ. Abos pētījumos pacienti tika iekļauti neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas. Nevienam pētījumam nebija piemēroti pacienti ar aktīvu neinfekciozu pneimonītu, pēdējo piecu gadu laikā saņemtu alogēnu transplantātu (vai arī agrāk saņemtu transplantātu, ja ir bijusi TPR), aktīvu autoimūnu slimību vai patoloģiju, kuras dēļ nepieciešama imūnsupresija. Pacienti līdz nepieņemamai toksicitātei vai dokumentētai slimības progresijai ik pēc 3 nedēļām saņēma 200 mg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-087, n = 210) vai ik pēc 2 nedēļām saņēma 10 mg/kg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-013, n = 31).

Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-087, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 35 gadi (9% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 54% bija vīrieši, 88% bija baltās rases, un attiecīgi 49% un 51% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 4 (1–12). 81% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 35% pacientu bija refraktāri pret pirmās līnijas terapiju. 61% pacientu bija veikta Auto-SCT, 38% transplantācijai nebija piemēroti, 17% iepriekš nebija saņēmuši brentuksimabu, un 36% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 80% pacientu bija mezglainā skleroze, 11% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma, 4% bija ar limfocītiem bagāta Hodžkina limfoma, un 2% pacientu bija Hodžkina limfoma ar limfocītu deficītu.

Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-013, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 32 gadi (7% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 58% bija vīrieši, 94% bija baltās rases, un attiecīgi 45% un 55% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 5 (2–15). 87% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 39% bija refraktāri pret pirmās līnijas terapiju. 74% pacientu bija veikta Auto-SCT, 26% transplantācijai nebija piemēroti, un 42% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 97% pacientu bija mezglainā skleroze, un 3% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma.

Galvenos efektivitāti raksturojošos rezultātus (ORR un CRR) saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba grupas (IWG; International Working Group) 2007. gada kritērijiem maskēti vērtēja centrāla neatkarīga vērtēšanas grupa. Sekundārie efektivitāti raksturojošie rezultāti bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Pētījumā KN087 un KN013 atbildes reakcija tika vērtēta attiecīgi ik pēc 12 un astoņām nedēļām, un pirmā plānotā vērtēšana pēc pētījuma uzsākšanas notika 12. nedēļā. Efektivitāti raksturojošie rezultāti ir apkopoti 12. tabulā.

12. tabula. Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

 

200 mg ik pēc 3 nedēļām

10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām

 

n = 210

n = 31

Objektīvas

atbildes

reakcijas

 

 

rādītājsc

 

 

 

 

ORR % (95% TI)

 

69% (62,3, 75,2)

58% (39,1, 75,5)

Pilnīga remisija

 

22%

19%

Daļēja remisija

 

47%

39%

Atbildes reakcijas ilgumsc

 

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

11,1 (0,0+, 11,1)d

Nav sasniegts (0,0+, 26,1+)e

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši

 

76%f

80%g

% ar ilgumu ≥ 12 mēneši

 

---

70%h

Laiks līdz atbildes reakcijai

 

 

Mediāna mēnešos (diapazons)

2,8 (2,1, 8,8)d

2,8 (2,4, 8,6)e

PFSc

 

 

 

 

Pacientu

skaits, kuriem

novēroja

70 (33%)

18 (58%)

kritēriju (%)

 

 

 

 

Mediāna mēnešos (95% TI)

11,3 (10,8, nav sasniegts)

11,4 (4,9, 27,8)

Sešu mēnešu PFS rādītājs

 

72%

66%

Deviņu mēnešu PFS rādītājs

62%

---

12 mēnešu PFS rādītājs

 

---

48%

OS

 

 

 

 

Pacientu

skaits, kuriem

novēroja

4 (2%)

4 (13%)

kritēriju (%)

 

 

 

 

6 mēnešu OS rādītājs

 

99,5%

100%

12 mēnešu OS rādītājs

 

97,6%

87,1%

aNovērošanas ilguma mediāna 10,1 mēnesis

bNovērošanas ilguma mediāna 28,7 mēneši

cMaskētas neatkarīgas centrālas vērtēšanas grupas novērtējums saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba grupas (IWG) 2007. gada kritērijiem, izmantojot PET DT skenēšanas rezultātus

dPamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 145), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika novērota atbildes reakcija

ePamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 18), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika novērota atbildes reakcija

fPamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauts 31 pacients, kuram bija vismaz 6 mēnešus ilga atbildes reakcija

gPamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 9 pacienti, kuriem bija vismaz 6 mēnešus ilga atbildes reakcija

hPamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 7 pacienti, kuriem bija vismaz 12 mēnešus ilga atbildes reakcija

Drošums un efektivitāte gados vecākiem pacientiem

Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 ar pembrolizumabu tika ārstēti 20 ≥ 65 gadus veci kHLpacienti. Par šiem pacientiem iegūto datu ir pārāk maz, lai izdarītu jebkādus secinājumus par drošumu un efektivitāti šajā populācijā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus pembrolizumabam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās visu ļaundabīgu audzēju (izņemot nervu sistēmu, asinsrades un limfātisko audu) kategorijā iekļauto stāvokļu ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pembrolizumaba farmakokinētika tika pētīta 2 993 pacientiem ar metastātisku vai nerezecējamu melanomu, NSŠPV vai karcinomu, kas saņēma devas robežās no 1 līdz 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām.

Uzsūkšanās

Pembrolizumabs tiek ievadīts intravenozi, tādēļ biopieejamība ir pilnīga un tūlītēja.

Izkliede

Saskaņā ar ierobežotu ekstravaskulāro izkliedi, pembrolizumaba izkliedes tilpums stabilā stāvoklī ir mazs (7,5 l; CV: 20%). Kā varētu sagaidīt attiecībā uz antivielām, pembrolizumabs nesaistās ar plazmas olbaltumiem īpašā veidā.

Biotransformācija

Pembrolizumabs tiek katabolizēts caur nespecifiskiem ceļiem; metabolisms neietekmē tā klīrensu.

Eliminācija

Pembrolizumaba sistēmiskais klīrenss ir ~ 0,2 l dienā (CV: 37%) un terminālais eliminācijas pusperiods (t½) ir ~ 25 dienas (CV: 38%).

Linearitāte/nelinearitāte

Pembrolizumaba iedarbība, kas izteikta ar maksimālo koncentrāciju (Cmax) vai laukumu zem plazmas koncentrācijas laika līknes (AUC), palielinājās proporcionāli devai efektīvas devas ietvaros. Pēc atkārtotu devu lietošanas pembrolizumaba klīrenss bija neatkarīgs no laika, un sistēmiskā akumulācija bija aptuveni 2,1 reizes, ja to lieto ik pēc 3 nedēļām. Pembrolizumaba koncentrācija, kas bija tuvu līdzsvara stāvoklim tika sasniegta pēc 18 nedēļām. 18. nedēļā minimālās koncentrācijas (Cmin) mediāna līdzsvara apstākļos bija aptuveni 21 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 28 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva. Laukuma zem koncentrācijas un laika attiecības līknes mediāna līdzsvara koncentrācijas apstākļos 3 nedēļu garumā (AUC0–3 ned.) bija

658 mkg x d/ml, ja ik pēc trim nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 876 mkg x d/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva.

Pēc tam, kad pacientiem ar kHL ik pēc 3 nedēļām bija ievadītas pembrolizumaba 200 mg devas, līdzsvara apstākļos novērotā Cmin mediāna bija pat par 40% lielāka par to, kas novērota, ar tādām pašām devām ārstējot citas vēža formas, tomēr minimālās koncentrācijas diapazons bija līdzīgs. Ar kHL un citām audzēju formām saistītas nozīmīgas Cmax mediānas atšķirības nav atklātas. Pamatojoties uz pieejamajiem drošuma datiem, kas iegūti, ārstējot kHL vai citas audzēju formas, šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīzē tika novērtēta dažādu kovarianču ietekme uz pembrolizumaba farmakokinētiku. Klīniski nozīmīgas ietekmes uz pembrolizumaba klīrensu nebija šādiem faktoriem: vecums (diapazons 15-94 gadi), dzimums, rase, viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, viegli aknu darbības traucējumi un audzēja slodze. Sakarība starp ķermeņa masu un klīrensu pamato vai nu fiksētas devas lietošanu vai arī ar ķermeņa masu pamatotu devu noteikšanu, lai nodrošinātu atbilstīgu un līdzīgu iedarbības intensitātes kontroli.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kā definēts, izmantojot ASV Nacionālā vēža institūta kritērijus aknu darbības traucējumiem), salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pembrolizumaba drošums tika novērtēts 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgā atkārtotu devas toksicitātes pētījumā Makaku sugas pērtiķiem, lietojot intravenozi devas 6, 40 vai 200 mg/kg vienu reizi nedēļā 1 mēneša pētījumā un ik pēc divām nedēļām 6 mēnešu pētījumā, kam sekoja 4 mēnešu periods bez terapijas. Nozīmīgas toksikoloģiskas atradnes netika novērotas, un devas līmenis, kura gadījumā nenovēroja nevēlamu iedarbību (no observed adverse effect level – NOAEL) abos pētījumos bija ≥200 mg/kg, kas ir 19 reizes lielāks par iedarbību cilvēkiem, lietojot augstāko klīniski pārbaudīto devu (10 mg/kg).

Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Uzskata, ka PD-1/PD-L1 ceļš piedalās tolerances saglabāšanās pret augli grūtniecības laikā. Peļu grūsnības modeļos pierādīts, ka PD-L1 signālceļu blokāde izjauc toleranci pret uz augli un palielina augļa bojāejas iespējamību. Dzīvnieku fertilitātes pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Viena mēneša un 6 mēnešu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem nebija nozīmīgas ietekmes uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem; taču daudzi dzīvnieki šajos pētījumos nebija seksuāli nobrieduši.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

L-histidīns

L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts

Saharoze

Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons.

2 gadi.

Pēc infūzijas sagatavošanas

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2 °C – 8 °C. Šis 24 stundu uzglabāšanas laiks varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

4 ml koncentrāta 10 ml tilpuma 1. hidrolītiskās klases stikla flakonā, kas noslēgts ar pārklātu pelēku hlorbutila aizbāzni un alumīnija aizdari ar tumši zilu noņemamu vāciņu. Flakonā ir 100 mg pembrolizumaba.

Katrā iepakojumā ir viens flakons.

.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Infūzijas sagatavošana un ievadīšana

Nekratiet flakonu.

Flakonam jābūt istabas temperatūrā (25 C vai zemākā temperatūrā).

Pirms atšķaidīšanas šķidruma flakons var atrasties ārpus ledusskapja (25C vai zemākā temperatūrā) līdz 24 stundām ilgi.

Parenterālās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas pārmaiņu. Koncentrāts ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums. Ja novērojiet daļiņas, flakonu iznīciniet.

No flakona ievelciet nepieciešamo koncentrāta tilpumu līdz 4 ml (100 mg) un pārlejiet infūzijas maisā, kas satur 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda vai 50 mg/ml (5%) glikozes, lai sagatavotu atšķaidītu šķīdumu ar galīgo koncentrāciju no 1 līdz 10 mg/ml. Katrā flakonā ir virspildījums 0,25 ml (kopējais šķidruma daudzums flakonā ir 4,25 ml), lai iegūtu 4 ml koncentrāta. Sajauciet atšķaidīto šķīdumu viegli apgriežot.

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja to nelieto nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2 °C – 8 °C. Šis 24 stundu uzglabāšanas laiks varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī. Ievadiet infūzijas šķīdumu intravenozi 30 minūšu laikā, lietojot sterilu, apirogēnu, olbaltumvielas maz saistošu 0,2-5 mikronu pievienojamo vai sistēmā iestrādātu filtru.

Neievadiet vienlaikus citas zāles caur to pašu infūzijas sistēmu.

KEYTRUDA ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Iznīciniet neizlietoto zāļu daļu, kas atlikusi flakonā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1024/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 17. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas