Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kineret (anakinra) – Zāļu apraksts - L04AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKineret
ATĶ kodsL04AA14
Vielaanakinra
RažotājsSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kineret 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 100 mg anakinras (anakinra)* 0,67 ml (150 mg/ml).

* Cilvēka interleikīna-1 receptora antagonists (r-metHuIL-1ra), ko ražo Escherichia coli šūnās, izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcijām).

Dzidrs, bezkrāsains vai balts šķīdums injekcijām, kas var saturēt dažas, ar preparātu saistītas, caurspīdīgas vai baltas amorfas daļiņas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Kineret ir indicēts reimatoīdā artrīta (RA) pazīmju un simptomu ārstēšanai pieaugušajiem, kombinējot to ar metotreksātu, kuru reakcija uz terapiju ar metotreksātu ir nepietiekama.

4.2Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Kineret uzsāk un uzrauga medicīnas speciālists ar pieredzi reimatoīdā artrīta diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Kineret deva ir 100 mg, ko reizi dienā injicē subkutāni. Deva katru dienu jāsaņem aptuveni vienā un tajā pašā laikā.

Vecāka gadu gājuma cilvēki (≥ 65 gadi)

Deva nav jākoriģē. Devas un lietošanas veids ir tāds pats kā pieaugušajiem vecumā no 18 līdz

64 gadiem.

Pediatriskā populācija (< 18 gadi)

Kineret efektivitāte, lietojot bērniem RA (JIA) ārstēšanai vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Aknu darbības traucējumi

Deva nav jākoriģē pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh Class B). Kineret jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Kineret nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr < 30 ml minūtē) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Deva nav jākoriģē pacientiem, kuriem ir viegli nieru darbības traucējumi (CLcr 50 līdz 80 ml minūtē). Tā kā trūkst pietiekamu datu, pacientiem ar vidēji stipriem nieru darbības traucējumiem (CLcr 30 līdz 50 ml minūtē) Kineret lietošanā jāievēro piesardzība.

Lietošanas veids

Kineret lieto, izdarot subkutānu injekciju.

Kineret tiek piegādāta lietošanai sagatavotā pilnšļircē. Pilnšļirci nedrīkst sakratīt. Instrukciju par tās sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6 apakšpunktā.

Ieteicams mainīt injicēšanas vietas, lai izvairītos no nepatīkamas sajūtas injekcijas vietā. Reakcijas injekcijas vietā simptomus un pazīmes var mazināt injekcijas vietas atdzesēšana, injekciju šķīduma uzsildīšana, aukstuma elementu lietošana (pirms un pēc injekcijas), kā arī ārīgi lietojamu kortikosteroīdu un antihistamīna preparātu izmantošana.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai proteīniem, kas iegūti no E. coli.

Kineret nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr < 30 ml minūtē) (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Ārstēšanu ar Kineret nedrīkst uzsākt pacientiem ar neitropēniju (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) <1,5 x 109/l) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Retāk novērotas alerģiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas un angioneirotisko tūsku. Lielākā daļa šo reakciju bija makulopapulozi izsitumi vai nātrene. Ja konstatē smagu alerģisku reakciju, Kineret lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskos pētījumos ar RA (reimatoīdā artrīta) un CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem retāk novēroja pārejošu aknu enzīmu koncentrāciju palielināšanos. Šāda koncentrāciju palielināšanās nav saistīta ar aknu šūnu bojājumu pazīmēm vai simptomiem. Pēcreģistrācijas lietošanas laikā saņemti atsevišķi ziņojumi par neinfekcioza hepatīta gadījumiem. Par aknu patoloģijām pēcreģistrācijas lietošanas laikā galvenokārt ziņots pacientiem ar predisponējošiem faktoriem, piemēram, paaugstinātu transamināžu koncentrāciju anamnēzē pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret. Kineret drošums un efektivitāte pacientiem ar ASAT/ALAT ≥1,5 x virs normālā līmeņa nav noteikts.

Smagas infekcijas slimības

Kineret lietošanu saista ar palielinātu saslimstību ar smagām infekcijas slimībām (1,8%), ja salīdzina ar placebo (0,7%). Nelielam skaitam astmas slimnieku, kas tika ārstēti ar Kineret, saslimstība ar smagām infekcijām bija lielāka (4,5%) salīdzinājumā ar tiem, kas saņēma placebo (0%), šīs infekcijas bija galvenokārt saistītas ar elpceļiem.

Pacientiem ar hroniskām infekcijas slimībām Kineret nekaitīgums un iedarbība nav novērtēti.

Ārstēšanu ar Kineret nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvām infekcijas slimībām. Ārstēšana ar Kineret jāpārtrauc pacientiem, ja viņiem attīstās smagas infekcijas slimības.

Ārstiem jāievēro piesardzība, ordinējot Kineret pacientiem, kuru slimības vēsturē atkārtojas infekcijas slimības vai kuru gadījumā attiecīgi apstākļi var veicināt uzņēmību pret infekcijām.

Nav zināms Kineret drošums personām ar latentu tuberkulozi. Ziņots par tuberkulozi pacientiem, kuru ārstēšanā tika izmantotas vairākas bioloģiskas pretiekaisuma ārstēšanas shēmas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret pacienti jāpārbauda, lai izslēgtu latentu tuberkulozi. Tāpat jāņem vērā pieejamās medicīniskās vadlīnijas.

Citas reimatisma ārstēšanas ir saistītas ar B hepatīta reaktivāciju. Tādējādi, atbilstoši publicētajām vadlīnijām, arī pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret jāveic pārbaudes, lai izslēgtu vīrusu hepatītu.

Neitropēnija

Kineret izmantošana bieži tika saistīta ar neitropēniju (ANC < 1,5 x 109/l) placebo kontrolētos pētījumos RA pacientiem. Sīkāku informāciju par neitropēniju skatīt 4.8. apakšpunktā.

Kineret terapiju nevajadzētu uzsākt pacientiem ar neitropēniju (ANC < 1,5 x 109/l). Pirms Kineret terapijas, kā arī Kineret lietošanas pirmo 6 mēnešu laikā reizi mēnesī, bet pēc tam reizi ceturksnī ieteicams pārbaudīt neitrofilu skaitu. Pacientiem, kuriem attīstās neitropēnija (ANC < 1,5 x 109/l), stingri jākontrolē ANC un jāpārtrauc Kineret terapija. Kineret drošums un efektivitāte nav noteikti pacientiem, kuriem novēro neitropēniju.

Imūndepresija

Ārstēšanas ar Kineret ietekme uz esošu ļaundabīgu slimību nav pētīta. Tādēļ pacientiem ar esošu ļaundabīgu slimību Kineret lietošana nav ieteicama.

Vakcinācija

Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (n = 126) netika konstatētas antitetanusa antivielu reakcijas atšķirības starp pacietu grupām, kas saņēma Kineret vai placebo, ja tetanusa/difterijas toksoīdā vakcīna tika lietota vienlaikus ar Kineret. Nav datu par ietekmi uz vakcinēšanu ar citiem inaktivētiem antigēniem pacientiem, kas saņem Kineret.

Nav pieejami dati par to, kāda ietekme ir uz dzīvām vakcīnām vai infekcijas sekundāru transmisiju ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kas saņem Kineret. Tāpēc dzīvās vakcīnas nav ieteicams lietot vienlaikus ar Kineret.

Vecāka gadu gājuma cilvēki (≥ 65 gadi)

Klīniskajos pētījumos tika iesaistīti 752 pacienti, kuru vecums bija 65 gadi un vairāk, ieskaitot 163 pacientus, kuru vecums bija 75 gadi un vairāk. Salīdzinot ar gados jaunākiem

pacientiem, šiem pacientiem nenovēroja vispārējas atšķirības attiecībā uz drošību vai iedarbību. Tā kā infekcijas slimību risks gados vecākiem cilvēkiem kopumā ir lielāks, ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība.

Vienlaicīga terapija ar Kineret un TNF antagonistu

Kineret un etanercepta vienlaicīga lietošana tiek saistīta ar palielinātu smagu infekciju un neitropēnijas risku, salīdzinot ar viena paša etanercepta lietošanu. Nav pierādīts, ka šāda terapijas kombinācija dod lielāku medicīnisku efektu.

Neiesaka vienlaikus lietot Kineret un etanerceptu vai citus TNF antagonistus (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) 100 mg devā, t.i., būtībā "nātriju nesatur".

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kineret un citu zāļu mijiedarbība oficiāli nav pētīta. Klīniskajos pētījumos nav novērota Kineret un citu zāļu preparātu (ieskaitot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, kortikosteroīdus un DMARD (Disease-modifying anti-rheumatic drug)) mijiedarbība.

Vienlaicīga terapija ar Kineret un TNF antagonistu

Klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kas saņēma metotreksātu kā pamatzāles, to pacientu vidū, kuri saņēma Kineret un etanerceptu, novēroja lielāku saslimstību ar smagām infekcijām (7%) un neitropēniju nekā pacientiem, kuri saņēma tikai etanerceptu, turklāt šis procents bija lielāks, salīdzinot ar iepriekšējiem pētījumiem, kuros tika lietots Kineret viens pats. Nav pierādīts, ka vienlaicīgai Kineret un etanercepta terapijai ir lielāks medicīnisks efekts.

Nav ieteicams vienlaikus lietot Kineret un etanerceptu vai jebkuru citu TNF antagonistu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Citohroma P450 substrāti

Hroniska iekaisuma gadījumos paaugstinātās citokīnu (piemēram, IL-1) koncentrācijas, kuras nomāc CYP450 enzīmu veidošanos. Sagaidāms, ka IL-1 receptora antagonists, piemēram, anakinra, normalizēs CYP450 enzīmu veidošanos ārstēšanas laikā. Tas varētu būt klīniski nozīmīgs CYP450 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, varfarīnam un fenitoīnam). Uzsākot vai pabeidzot pacientu ārstēšanu ar Kineret, ja pacientiem lieto šāda veida zāles, varētu apsvērt šo zāļu iedarbības vai koncentrāciju terapeitisko kontroli un var būt nepieciešama šo zāļu individuālās devas koriģēšana.

Informāciju par vakcināciju skatīt 4.4 apakšpunktā.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Dati par anakinras lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Tomēr žurkām un trušiem veiktos pētījumos ar Kineret, saņemot devas, kas pat 100 reižu pārsniedza cilvēkiem RA ārstēšanai paredzēto devu, netika atklāti fertilitātes pasliktināšanās vai kaitīguma auglim pierādījumi.

Kineret grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.

Nav zināms, vai anakinra/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Kineret zīdīšana būtu jāpārtrauc.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Placebo kontrolētos pētījumos RA pacientiem visbiežāk konstatētās nevēlamās blakusparādības saistībā ar Kineret bija injekcijas vietas reakcijas (IVRs), kas lielākajai daļai pacientu izpaudās vieglā vai vidēji spēcīgā formā. Injekcijas vietas reakcija bija visbiežāk sastopamais iemesls, kura dēļ pacienti, kas saņēma Kineret, pārtrauca dalību pētījumos. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība, lietojot ieteicamo Kineret devu (100 mg dienā), bija salīdzināma ar situāciju, lietojot placebo (7,1% salīdzinājumā ar 6,5% placebo grupā). Smagu infekcijas slimību sastopamība pacientiem, kas lietoja Kineret, bija lielāka salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (1,8% pret 0,7%). Neitrofilu samazināšanos biežāk novēroja pacientiem, kas lietoja Kineret, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežumu. Biežuma kategorijas noteiktas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sagrupētas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA orgānu sistēma

Sastopamība

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)

Smagas infekcijas slimības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)

Neitropēnija

traucējumi

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk (≥ 1/1 000 līdz

Alerģiskas reakcijas, ieskaitot

 

< 1/100)

anafilaktiskas reakcijas,

 

 

angioneirotisko tūsku, nātreni un

 

 

niezi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Galvassāpes

Aknu un/vai žults izvades

Retāk (≥1/1 000 līdz

Paaugstināta aknu enzīmu

sistēmas traucējumi

<1/100)

koncentrācija

 

Nav zināma:

Neinfekciozs hepatīts

 

(nevar noteikt pēc

 

 

pieejamiem datiem)

 

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Injekcijas vietas reakcija

bojājumi

Retāk (≥ 1/1 000 līdz

Izsitumi

Infekcijas un infestācijas

< 1/100)

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Paaugstināta holesterīna

 

 

koncentrācija asinīs

Smagas infekcijas slimības

Smagu infekcijas slimību sastopamība veiktajos RA pētījumos ar ieteicamo devu (100 mg dienā) bija 1,8% pacientu, kas lietoja Kineret, un 0,7% pacientu, kuri lietoja placebo. Līdz 3 gadiem ilgos novērojumos nopietnu infekciju biežums laika gaitā nemainījās. Sastopamas bija galvenokārt

bakteriālas infekcijas, piemēram, zemādas audu iekaisums, pneimonija un kaulu un locītavu infekcijas. Vairākums pacientu turpināja piedalīties zāļu preparāta pētījumā pēc infekcijas izārstēšanas.

RA pētījumu laikā smagu infekcijas slimību gadījumā pacientu nāvi nenovēroja.

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos bija reti oportūnistisku infekciju gadījumi, tostarp sēnīšu, mikobaktēriju, baktēriju un vīrusu infekcijas. Infekcijas novēroja visās orgānu sistēmās un par tām ziņoja slimniekiem, kuri saņēma Kineret vienu pašu vai arī kombinācijā ar imūnsupresīvu līdzekli.

Neitropēnija

Kineret placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos terapiju saistīja ar leikocītu un neitrofilu absolūtā skaita (ANC) vidējās vērtības nelielu samazināšanos. Neitropēniju (ANC < 1,5 x 109/l)

konstatēja 2,4% pacientu, kuri saņēma Kineret, salīdzinot ar 0,4% placebo lietotāju. Nevienam no šiem pacientiem nebija ar neitropēniju saistītas smagas infekcijas slimības.

Trombocitopēnija

Klīniskos pētījumos ar RA pacientiem trombocitopēniju konstatēja 1,9% pacientu, kuri lietoja zāles, salīdzinājumā ar 0,3% pacientu placebo grupā. Trombocitopēnijas forma bija viegla, t.i., trombocītu skaits bija > 75 x109/l. Viegla trombocitopēnija tika novērota arī CAPS pacientiem.

Pēcreģistrācijas periodā lietojot Kineret, ir ziņots par trombocitopēniju, ieskaitot atsevišķus ziņojumus par smagu trombocitopēniju (t.i., trombocītu skaits < 10 x109/l).

Ļaundabīgas slimības

RA pacientiem var būt augstāks limfomas rašanās risks (vidēji 2–3 reizes). Klīniskos pētījumos, kamēr pacienti tika ārstēti ar Kineret, viņiem limfomas bija biežāk nekā tas gaidāms kopējā populācijā, šis biežums sakrīt ar to, kāds tas parasti ir RA slimniekiem.

Klīniskos pētījumos ļaundabīgu slimību sastopamības procents bija aptuveni vienāds pacientiem, kuri saņēma Kineret, un pacientiem, kas saņēma placebo; tas neatšķīrās no pārējo iedzīvotāju rādītājiem. Bez tam ļaundabīgu slimību kopējā sastopamība 3 gadus ilgā Kineret iedarbības laikā nepalielinājās.

Alerģiskas reakcijas

Retāk novērotas alerģiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas, angioneirotisko tūsku, nātreni, izsitumus un niezi saistībā ar Kineret. Lielākā daļa šo reakciju bija makulopapulozi izsitumi vai nātrene.

Imunogenitāte

Klīniskos pētījumos līdz 3% pieaugušo vismaz vienu reizi pētījuma laikā tika uzrādīts seropozitīvs testa rezultāts, nosakot antivielas, kas neitralizē anakinras bioloģiskos efektus. Antivielu veidošanās tipiski bija pārejoša un nebija saistīta ar klīniskām blakusparādībām vai samazinātu efektivitāti.

Turklāt klīniskā pētījumā 6% bērnu vismaz vienu reizi pētījuma laikā tika uzrādīts seropozitīvs testa rezultāts, nosakot antivielas, kas neitralizē anakinras bioloģiskos efektus.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskos pētījumos ar RA pacientiem retāk novēroja pārejošu aknu enzīmu koncentrāciju palielināšanos. Šāda koncentrāciju palielināšanās nav saistīta ar aknu šūnu bojājumu pazīmēm vai simptomiem. Pēcreģistrācijas lietošanas laikā saņemti atsevišķi ziņojumi par neinfekcioza hepatīta gadījumiem. Par aknu patoloģijām pēcreģistrācijas lietošanas laikā galvenokārt ziņots pacientiem ar predisponējošiem faktoriem, piemēram, paaugstinātu transamināžu koncentrāciju anamnēzē pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret.

Injekcijas vietas reakcija

IVR bija visbiežāk sastopamā un konsekventi novērotā, ar Kineret terapiju saistītā nevēlamā blakusparādība. Lielākā daļa (95%) IVR izpaudās vieglā vai vidēji smagā formā. Parasti tā bija vienā vai vairākās šādās formās: eritēma, ekhimoze, iekaisums un sāpes. Lietojot 100 mg dienā, 71% pacientu veidojās IVR salīdzinājumā ar 28% pacientu, kuri saņēma placebo. IVR parasti konstatēja pirmo 2 ārstēšanas nedēļu laikā un tās izzuda 4-6 nedēļu laikā. Pacientiem, kuriem iepriekš nebija IVR, vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas parasti IVR veidošanos nenovēroja.

Paaugstināta holesterīna koncentrācija asinīs

Klīniskos pētījumos ar RA pacientiem (775 pacienti katru dienu lietoja 30 mg, 75 mg, 150 mg,

1 mg/kg vai 2 mg/kg Kineret devu) 2 nedēļas pēc Kineret lietošanas uzsākšanas konstatēja kopējā holesterīna koncentrācijas paaugstinājumu par 2,4% līdz 5,3% neatkarīgi no devas. Līdzīga situācija tika novērota 24 nedēļas pēc Kineret lietošanas. Pacientiem, kuri lietoja placebo (n = 213), kopējā holesterīna koncentrācija bija pazeminājusies aptuveni par 2,2% 2. nedēļā un 2,3% 24. nedēļā. Dati par zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīnu nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā pacientiem ar RA nenovēroja devas ierobežojošu toksicitāti.

Sepses pētījumos 1015 pacientu 72 stundu laikā saņēma Kineret devas, kas sasniedza 2 mg/kg stundā i.v. (~35 reizes pārsniedzot ieteicamo devu RA ārstēšanai). Negatīvās ietekmes profils šajos pētījumos neuzrādīja vispārēju atšķirību no šāda profila reimatoīdā artrīta pētījumos.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūndepresants, interleikīna inhibitors, ATĶ kods: L04AC03

Anakinra neitralizē interleikīna-1α (IL-1α) un interleikīna-1ß (IL-1ß) bioloģisko aktivitāti, sekmīgi kavējot to saistīšanos ar interleikīna-1 tipa I receptoru (IL-1RI). Interleikīns-1 (IL-1RI) ir galvenais iekaisuma citokīns, kas darbojas kā starpnieks daudzās šūnu reakcijās, ieskaitot tās reakcijas, kam ir svarīga nozīme sinoviāla iekaisuma gadījumā.

IL-1 ir sastopams reimatoīdā artrīta pacientu plazmā un sinoviālajā šķidrumā, turklāt ir konstatēta korelācija starp IL-1 koncentrāciju plazmā un slimības aktivitāti. Anakinra kavē IL-1 izraisītās

reakcijas in vitro, ieskaitot slāpekļa (II) oksīda un prostaglandīna E2 indukciju un/vai kolagenāzes ražošanu sinoviālajās šūnās, fibroblastos un hondrocītos.

Klīniskā efektivitāte un drošība

Anakinras drošība un efektivitāte apvienojumā ar metotreksātu ir pierādīta 1790 RA pacientiem ≥ 18 gadu vecumā ar atšķirīgu slimības smaguma pakāpi.

Klīnisko reakciju uz anakinru parasti novēroja 2 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas, un šo reakciju stabilizēja, turpinot lietot anakinru. Maksimālo klīnisko reakciju parasti novēroja 12 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Apvienotā terapija ar anakinru un metotreksātu uzrāda statistiski un klīniski nozīmīgu reimatoīdā artrīta pazīmju un simptomu smaguma pakāpes samazināšanos pacientiem, kuru reakcija uz metotreksāta terapiju ir bijusi neadekvāta (38% pret 22% respondentu, izmantojot ACR20 kritēriju). Novēro būtisku uzlabojumu attiecībā uz sāpēm, locītavu stāvokli, fizisko darbību (HAQ punkti), akūtās fāzes reaģējošajām vielām un pacienta un ārsta vispārējo novērtējumu.

Vienā anakinras klīniskajā pētījumā veica rentgenapskati. Tā neuzrādīja kaitīgu ietekmi uz locītavu skrimšļiem.

Drošums pediatrijas RA (JIA(juvenīlā idiopātiskā artrīta) pacientiem

Kineret tika pētīts vienā randomizētā, maskētā vairākcentru pētījumā 86 pacientiem ar poliartikulāru juvenīlo reimatoīdo artrītu (JRA; 2-17 gadu vecumā), ievadot subkutāni dienas devu 1 mg/kg, līdz maksimālajai devai 100 mg. 50 pacienti, kam bija klīniskā atbildes reakcija pēc 12 nedēļu atklāta pētījumu perioda, sākot no iepriekšējā preparāta uzņemšanas beigām līdz nākamā preparāta uzsākšanai, tika randomizēti Kineret (25 pacienti) vai placebo (25 pacienti) ikdienas ievadīšanai papildu 16 nedēļās. Pamata pētījumam sekoja paralēls papildu pētījums, kurā šī pacientu grupa turpināja atklātu ārstēšanu ar Kineret līdz 1 gadu ilgā laika periodā. Nevēlamo blakusparādību īpašības bija līdzīgas šajos pētījumos novērotajām pieaugušajiem RA pacientiem. Tomēr šo pētījumu dati nav pietiekami efektivitātes pierādīšanai, un tādējādi Kineret nav ieteicams lietot juvenīlā reimatoīdā artrīta ārstēšanai bērniem.

Imunogenitāte

Skatīt 4.8 apakšpunktu.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Anakinras absolūtā biopieejamība pēc 70 mg subkutānas bolus injekcijas veseliem cilvēkiem (n = 11) ir 95%. Absorbcijas process ir ierobežojošais faktors attiecībā uz anakinras izzušanu plazmā pēc subkutānas injekcijas. Cilvēkiem ar RA maksimālo anakinras koncentrāciju plazmā novēroja 3–

7 stundas pēc anakinras subkutānas ievadīšanas klīniski atbilstošās devās (1–2 mg/kg; n = 18). Plazmas koncentrācija samazinājās bez izšķiramas izkliedes fāzes un galīgais pussabrukšanas periods bija 4–6 stundas. Pacientiem ar RA nenovēroja negaidītu anakinras uzkrāšanos, ja 24 nedēļas katru dienu veica subkutānas injekcijas. Vidējais (SD (vienas devas)) sagaidāmais klīrenss (CL/F) un izkliedes tilpums (Vd/F), veicot iedzīvotāju analīzi no divu FK pētījumu datiem 35 RA pacientiem bija attiecīgi 105(27) ml/min un 18,5(11) l. No cilvēkiem un dzīvniekiem iegūtie dati pierāda, ka galvenais orgāns, kas atbild par anakinras izdalīšanu, ir nieres. Palielinoties kreatinīna klīrensam, palielinājās anakinras klīrenss RA pacientiem.

Demogrāfisko kovariāciju ietekmi uz anakinras farmakokinētiskajām īpašībām pētīja, izmantojot iedzīvotāju farmakokinētisko īpašību analīzi, kas aptvēra 341 pacientu, kuriem līdz pat 24 nedēļām katru dienu subkutāni injicēja anakinras 30, 75 un 150 mg lielu devu. Paredzētais anakinras klīrenss palielinājās, palielinoties kreatinīna klīrensam un ķermeņa masai. Iedzīvotāju farmakokinētisko īpašību analīze atklāja, ka plazmas klīrensa vidējā vērtība pēc subkutānas vienmomenta injekcijas ir par aptuveni 14% lielāka vīriešiem nekā sievietēm un par aptuveni 10% lielāka cilvēkiem, kas jaunāki par 65 gadiem salīdzinājumā ar cilvēkiem, kam ir 65 gadi un vairāk. Tomēr pēc korekcijas, kurā ņēma

vērā kreatinīna klīrensu un ķermeņa masu, dzimums un vecums vairs nebija nozīmīgi faktori attiecībā uz plazmas vidējo klīrensu.

Vecuma vai dzimuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Tika veikts pētījums 12 aknu disfunkcijas pacientiem (Child-Pugh Class B), pielietojot intravenozi vienu 1mg/kg devu. Farmakokinētiskās īpašības būtiski neatšķīrās no veseliem brīvprātīgajiem, izņemot klīrensa samazināšanos par aptuveni 30%, ja salīdzina pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem iegūtos datus. Analoģisks kreatinīna klīrensa samazinājums tika konstatēts aknu mazspējas pacientiem. Tādējādi klīrensa samazinājuma visticamākais izskaidrojums ir nieru funkcijas samazināšanās šiem pacientiem. Šie dati liecina, ka devu pielāgošana nav nepieciešama aknu disfunkcijas, klasificētas kā Child-Pugh Class B pacientiem. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumi

Vidējais Kineret plazmas klīrenss pacientiem ar vieglas (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) un mērenas (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) nieru mazspējas gadījumā attiecīgi samazinājās par 16% un 50%. Smagas nieru mazspējas un absolūtas nieru nepietiekamības gadījumos (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), vidējais plazmas klīrenss attiecīgi samazinājās par 70% un 75%. Mazāk nekā 2,5% no ievadītās Kineret devas tika izvadīti, izmantojot hemodialīzi vai nepārtrauktu ambulatoro peritoneālo dialīzi. Šie dati liecina, ka deva nav jākoriģē pacientiem, kuriem ir viegli nieru darbības traucējumi (CLcr 50 līdz 80 ml/minūtē). Skatīt 4.2. apakšpunktu.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Anakinras ietekmi uz auglību, agrīno attīstību, embrija augļa attīstību vai perinatālo un postnatālo attīstību žurkām, kas saņēma devas, kuras pat 100 reižu pārsniedza cilvēkiem paredzēto devu, nenovēroja. To nenovēroja arī uz embrija augļa attīstību trušiem, kas saņēma devas, kuras

pat 100 reižu pārsniedza cilvēkiem paredzēto devu.

Standarta testos, kuru mērķis bija identificēt risku saistībā ar DNS, anakinra neierosināja baktēriju vai zīdītāju šūnu gēnu mutācijas. Anakinra arī nepalielināja hromosomu anomāliju sastopamību vai mikrokodolu sastopamību kaulu smadzeņu šūnās pelēm. Tā kā nav veikti ilglaicīgi pētījumi, nevar novērtēt anakinras kancerogēno potenciālu. Dati, kas iegūti pētījumos ar pelēm, izsakot kā IL-1ra un IL-1ra mutantu atlases peles, neuzrādīja palielinātu audzēju attīstības risku.

Oficiālā toksikoloģisko un farmakokinētisko īpašību mijiedarbības pētījumā ar žurkām neguva pierādījumus, ka Kineret maina metotreksāta toksikoloģisko vai farmakokinētisko profilu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Bezūdens citronskābe Nātrija hlorīds

Dinātrija edetāta dihidrāts Polisorbāts 80

Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Ambulatorai lietošanai Kineret var izņemt no ledusskapja uz laiku līdz 12 stundām, temperatūrā līdz 25 °C, nepārsniedzot derīguma termiņu. Pēc dotā perioda zāles nedrīkst likt atpakaļ ledusskapī, un tās ir jāiznīcina.

6.5Iepakojuma veids un saturs

0,67 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē (I klases stikls) ar gremdvirzuļa aizbāzni (bromobutila gumija) un 29 izmēra adatu. Pilnšļircei ir stingrs ārējais plastmasas adatas aizsargs, savienots ar adatas iekšējo aizsargapvalku. Neviens no šļirces vai adatas aizsarga komponentiem nav pagatavots no dabīgās lateksa gumijas.

Iepakojumā pa 1, 7 vai 28 pilnšļircēm (vairāku kastīšu iepakojumā 4 kastītes pa 7 pilnšļircēm).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kineret ir sterils šķīdums bez konservantiem. Tas ir paredzēts vienreizējai lietošanai.

Nekratīt. Pirms injicēšanas pilnšļircei ļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

Pirms lietošanas jāpārbauda, vai šķīdumā nav sīkās daļiņas vai krāsas izmaiņas. Injicē tikai tādu šķīdumu, kas ir dzidrs, bezkrāsains vai balts un kurš var saturēt dažas ar preparātu saistītas caurspīdīgas vai baltas amorfas daļiņas.

Šādu daļiņu klātbūtne neietekmē produkta kvalitāti.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stokholma

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/02/203/001 – Iepakojums pa 1

EU/1/02/203/002 – Iepakojums pa 7

EU/1/02/203/003 – Iepakojums pa 28

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 8. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 20. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kineret 100 mg/0,67 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra graduētā pilnšļirce satur 100 mg anakinras (anakinra)* 0,67 ml (150 mg/ml).

* Cilvēka interleikīna-1 receptora antagonists (r-metHuIL-1ra), ko ražo Escherichia coli šūnās, izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcijām).

Dzidrs, bezkrāsains līdz baltam šķīdums injekcijām, kas var saturēt dažas, ar zālēm saistītas, caurspīdīgas vai baltas amorfas daļiņas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Kineret ir indicēts pieaugušajiem reimatoīdā artrīta (RA) pazīmju un simptomu ārstēšanai, kombinējot to ar metotreksātu, kuru atbildes reakcija uz terapiju ar metotreksātu ir nepietiekama.

Kineret ir indicēts pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 8 mēnešu vecuma un vecākiem ar ķermeņa masu 10 kg vai vairāk ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu (CAPS) ārstēšanai, ieskaitot:

-jaundzimušo multisistēmu iekaisuma slimības (NOMID) / zīdaiņu hronisko neiroloģisko, ādas, locītavu sindromu (CINCA);

-Makla-Velsa sindromu (MWS);

-ģimenes aukstuma autoiekaisuma sindromu (FCAS).

4.2 Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Kineret drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts-speciālists ar pieredzi attiecīgi reimatoīdā artrīta vai CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Devas

RA (reimatoīdais artrīts): pieaugušie

Ieteicamā Kineret deva ir 100 mg, ko ievada vienu reizi dienā subkutānas injekcijas veidā. Deva jāievada katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā.

CAPS (ar kriopirīnu saistītie periodiskie sindromi): pieaugušie, pusaudži, bērni un zīdaiņi no 8 mēnešu vecuma un vecāki ar ķermeņa masu 10 kg vai vairāk

Sākuma deva:

Ieteicamā sākuma deva visiem CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) apakštipiem ir

1-2 mg/kg/dienā, subkutānas injekcijas veidā. Terapeitiskā atbildes reakcija galvenokārt atspoguļojas klīnisko simptomu, t.i., drudža, izsitumu, locītavu sāpju un galvassāpju mazināšanā; tāpat novērojamas

seruma iekaisuma marķieru (CRP (c-reaktīvā proteīna)/SAA (seruma amiloīda A) koncentrācijas)) vai slimības pasliktinājumu biežuma samazināšanās.

Uzturošā deva vieglos CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) (FCAS (ģimenes aukstuma autoiekaisuma sindroma), viegla MWS (Makla-Velsa sindroma)) gadījumos:

Pacientu simptomi parasti tiek pietiekami kontrolēti, uzturot ieteicamo sākuma devu (1-2 mg/kg/dienā).

Uzturošā deva smagos CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) (MWS (Makla-Velsa sindroma) un NOMID (jaundzimušo multisistēmu iekaisuma slimības)/CINCA (zīdaiņu hronisko neiroloģisko, ādas, locītavu sindromu) gadījumos:

Vadoties pēc atbildes reakcijas uz ārstēšanu, 1-2 mēnešu laikā var būt nepieciešama devas palielināšana. Parastā uzturošā deva smagos CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) gadījumos ir 3-4 mg/kg/dienā, kuru var pakāpeniski palielināt, sasniedzot maksimālo devu

8 mg/kg/dienā.

Papildus ieteicama klīnisko simptomu un iekaisuma marķieru novērtēšana smagos CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) gadījumos, CNS iekaisuma novērtēšana, t.sk. iekšējās auss (MRI un DT (datortomogrāfija), lumbālā punkcija un audioloģiskie izmeklējumi) un acu (oftalmoloģiskā izmeklēšana) novērtēšana pēc pirmajiem 3 ārstēšanas mēnešiem un pēc tam pēc 6 mēnešiem, līdz ir noteiktas efektīvas ārstēšanas devas. Ja pacientu simptomi ir klīniski labi kontrolēti, tad CNS un oftalmoloģisko kontroli var veikt reizi gadā.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem devu pielāgošana nav nepieciešama. Devas un lietošanas veids ir tādi paši kā pieaugušajiem vecumā no 18 līdz 64 gadiem.

Dati par padzīvojuša vecuma CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem ir ierobežoti. Nav sagaidāms, ka būs nepieciešama devu pielāgošana.

Pediatriskā populācija (< 18 gadi)

RA (reimatoīdais artrīts): Kineret efektivitāte, lietojot bērniem ar RA (JIA (juvenīlo idiopātisko artrītu)) vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

CAPS (ar kriopirīnu saistītie periodiskie sindromi): devas un ievadīšana bērniem un zīdaiņiem no 8 mēnešu vecuma un vecākiem ar ķermeņa masu 10 kg vai vairāk neatšķiras no pieaugušajiem CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem, aprēķinot pēc ķermeņa masas. Dati par bērniem vecumā līdz 8 mēnešiem nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Deva nav jāpielāgo pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child- Pugh). Kineret jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Kineret nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr < 30 ml minūtē) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Deva nav jāpielāgo pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumi

(CLcr no 50 līdz 80 ml minūtē). Tā dati par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 30 līdz 50 ml minūtē) nav pietiekami, Kineret lietošanā jāievēro piesardzība.

Lietošanas veids

Kineret lieto subkutānas injekcijas veidā.

Kineret piegādā lietošanai sagatavotā graduētā pilnšļircē. Graduētā pilnšļirce nodrošina dozēšanu no 20 līdz 100 mg. Tā kā minimālā pilnšļirces nodrošinātā deva ir 20 mg, tā nav piemērota pediatrijas pacientiem ar ķermeņa masu zem 10 kg. Pilnšļirci nedrīkst sakratīt. Norādījumus par tās sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6 apakšpunktā.

Ieteicams mainīt injicēšanas vietas, lai izvairītos no nepatīkamas sajūtas injekcijas vietā. Reakcijas injekcijas vietā simptomus un pazīmes var mazināt injekcijas vietas atdzesēšana, injekciju šķīduma uzsildīšana, aukstuma elementu lietošana (pirms un pēc injekcijas), kā arī ārīgi lietojamu kortikosteroīdu un antihistamīna zaļu lietošana.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai proteīniem, kas iegūti no E. coli.

Kineret nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr < 30 ml minūtē) (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Ārstēšanu ar Kineret nedrīkst uzsākt pacientiem ar neitropēniju (ANC (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits) <1,5 x 109/l) (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Par alerģiskām reakcijām, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas un angioneirotisko tūsku, ziņots retāk. Lielākā daļa šo reakciju bija makulopapulozi izsitumi vai nātrene. Ja konstatē smagu alerģisku reakciju, Kineret lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Aknu darbības traucējumi

RA (reimatoīdā artrīta) un CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientu klīniskajos pētījumos retāk novēroja pārejošu aknu enzīmu koncentrāciju paaugstināšanos. Šī koncentrācijas paaugstināšanās nav saistīta ar aknu šūnu bojājumu pazīmēm vai simptomiem. Pēcreģistrācijas lietošanas laikā saņemti ziņojumi par atsevišķiem neinfekcioza hepatīta gadījumiem. Par aknu patoloģijām pēcreģistrācijas lietošanas laikā galvenokārt ziņots pacientiem ar predisponējošiem faktoriem, piemēram, paaugstinātu transamināžu koncentrāciju anamnēzē pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret. Kineret lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar ASAT/ALAT ≥1,5 x virs normas augšējās robežas nav noteikti.

Smagas infekcijas slimības

Kineret lietošana RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem saistīta ar paaugstinātu saslimstību ar smagām infekcijas slimībām (1,8%), salīdzinot ar placebo (0,7%). Nelielam skaitam astmas slimnieku, kas tika

ārstēti ar Kineret, saslimstība ar smagām infekcijām bija lielāka (4,5%) salīdzinājumā ar tiem, kas saņēma placebo (0%), šīs infekcijas bija galvenokārt saistītas ar elpceļiem.

Ārstēšanas ar Kineret drošums un efektivitāte pacientiem ar hroniskām un smagām infekcijas slimībām nav noteikti.

Ārstēšanu ar Kineret nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvām infekcijas slimībām. Ārstēšanu ar Kineret jāpārtrauc RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem, ja viņiem attīstās smagas infekcijas slimības. Ar Kineret ārstētiem CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem, pārtraucot ārstēšanu ar Kineret, pastāv slimības uzliesmojuma risks. Tas jāņem vērā, pieņemot lēmumu par ārstēšanas ar Kineret pārtraukšanu smagas infekcijas slimības gadījumā.

Ārstiem jāievēro piesardzība, ordinējot Kineret pacientiem ar atkārtotām infekcijas slimībām anamnēzē vai ar stāvokļiem, kas var veicināt uzņēmību pret infekcijām.

Kineret drošums personām ar latentu tuberkulozi nav zināms. Pacientiem, kuri saņēma vairākas bioloģiskas pretiekaisuma ārstēšanas shēmas, ir ziņots par tuberkulozi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret pacienti jāpārbauda, lai izslēgtu latentu tuberkulozi. Tāpat jāņem vērā spēkā esošās medicīniskās vadlīnijas.

Citas pretreimatisma terapijas saistītas ar B hepatīta reaktivāciju. Tādējādi arī pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret ir jāveic pārbaudes atbilstoši publicētajām vadlīnijām, lai izslēgtu vīrusu hepatītu.

Neitropēnija

Kineret lietošana bieži tika saistīta ar neitropēniju (ANC (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits) < 1,5 x 109/l) placebo kontrolētos pētījumos RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem, un neitropēnijas gadījumi tika novēroti CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem. Sīkāku informāciju par neitropēniju skatīt 4.8 apakšpunktā.

Kineret terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem ar neitropēniju (ANC < 1,5 x 109/l). Pirms Kineret terapijas, kā arī Kineret lietošanas pirmo 6 mēnešu laikā reizi mēnesī, bet pēc tam reizi ceturksnī ieteicams pārbaudīt neitrofilo leikocītu skaitu. Pacientiem, kuriem attīstās neitropēnija

(ANC < 1,5 x 109/l), rūpīgi jākontrolē ANC un jāpārtrauc Kineret terapija. Kineret drošums un efektivitāte pacientiem ar neitropēniju nav noteikti.

Imūnsupresija

Ārstēšanas ar Kineret ietekme uz iepriekš esošu ļaundabīgu slimību nav pētīta. Tādēļ pacientiem ar iepriekš esošu ļaundabīgu slimību Kineret lietošana nav ieteicama.

Vakcinācija

Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (n = 126) netika konstatētas antitetanusa antivielu reakcijas atšķirības pacietu grupās, kas saņēma Kineret vai placebo, ja tetanusa/difterijas toksoīda vakcīna lietoja vienlaikus ar Kineret. Datu par ietekmi uz vakcinēšanu ar citiem inaktivētiem antigēniem pacientiem, kas saņem Kineret, nav.

Dati par ietekmi ir uz dzīvām vakcīnām vai sekundāru infekcijas transmisiju ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kas saņem Kineret, nav pieejami. Tāpēc dzīvās vakcīnas nedrīkst nozīmēt vienlaikus ar Kineret.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Klīniskajos pētījumos tika iesaistīti 752 RA pacienti, kuru vecums bija 65 gadi un vairāk, ieskaitot 163 pacientus, kuru vecums bija 75 gadi un vairāk. Salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, šiem pacientiem nenovēroja vispārējas atšķirības attiecībā uz drošību vai efektivitāti. Pieredze, ārstējot gados vecākus CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientus, ir

ierobežota. Tā kā infekcijas slimību risks vecāka gadu gājuma cilvēkiem kopumā ir augstāks, ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība.

Vienlaicīga terapija ar Kineret un TNF antagonistu

Kineret un etanercepta vienlaicīga lietošana ir saistīta ar paaugstinātu smagu infekciju un neitropēnijas risku, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju RA pacientiem. Pierādījumu, ka šādai terapijas kombinācijai ir augstāka medicīniskā efektivitāte, nav.

Vienlaicīga Kineret un etanercepta vai citu TNF antagonistu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) 100 mg devā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kineret un citu zāļu mijiedarbība oficiāli nav pētīta. Klīniskajos pētījumos nav novērota Kineret un citu zāļu (ieskaitot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, kortikosteroīdus un slimību modificējošas pretreimatisma zāles (DMARD - Disease-modifying anti-rheumatic drug)) mijiedarbība.

Vienlaicīga terapija ar Kineret un TNF antagonistu

Klīniskajos pētījumos RA pacientiem, kas pamatā saņēma metotreksātu, tiem pacientiem, kuri saņēma Kineret un etanerceptu, novēroja lielāku saslimstību ar smagām infekcijām (7%) un neitropēniju nekā

pacientiem, kuri saņēma tikai etanerceptu, turklāt šis procents bija lielāks, salīdzinot ar iepriekšējiem pētījumiem, kuros lietoja Kineret monoterapiju. Nav pierādīts, ka vienlaicīgai Kineret un etanercepta terapijai ir lielāks medicīnisks ieguvums.

Vienlaicīga Kineret un etanercepta vai citu TNF antagonistu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Citohroma P450 substrāti

Hroniska iekaisuma gadījumos paaugstinātās citokīnu (piemēram, IL-1) koncentrācijas nomāc CYP450 enzīmu veidošanos. Tādēļ sagaidāms, ka IL-1 receptora antagonists, piemēram, anakinra, normalizēs CYP450 enzīmu veidošanos ārstēšanas laikā. Tas varētu būt klīniski nozīmīgs CYP450 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, varfarīnam un fenitoīnam). Uzsākot vai pabeidzot pacientu ārstēšanu ar Kineret, ja pacientiem lieto šāda veida zāles, varētu apsvērt šo zāļu iedarbības vai koncentrāciju terapeitisko kontroli, un var būt nepieciešama šo zāļu individuālās devas pielāgošana.

Informāciju par vakcināciju skatīt 4.4 apakšpunktā.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dati par anakinras lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Tomēr Kineret reproduktīvos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot devas, kas līdz pat 100 reizēm pārsniedza RA pacientiem paredzēto devu, netika atklāti pierādījumi par fertilitātes traucējumiem vai kaitīguma auglim.

Kineret grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.

Nav zināms, vai anakinra/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Kineret terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Placebo kontrolētos pētījumos RA pacientiem visbiežāk konstatētā nevēlamā blakusparādība saistībā ar Kineret lietošanu bija reakcijas injekcijas vietā (IVR), kas lielākajai daļai pacientu bija vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas injekcijas vietā bija visbiežākais iemesls, kura dēļ ar Kineret ārstētie RA pacienti pārtrauca dalību pētījumos. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība RA pētījumos, lietojot ieteicamo Kineret devu (100 mg dienā), bija salīdzināma ar situāciju, lietojot placebo (7,1% salīdzinājumā ar 6,5% placebo grupā). Smagu infekcijas slimību sastopamība pacientiem, kas lietoja Kineret, bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (1,8%, salīdzinot ar 0,7%). Neitrofilo leikocītu samazināšanos biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja Kineret, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

Dati par nevēlamajām blakusparādībām CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem pamatojas uz atklātu pētījumu 43 NOMID (jaundzimušo multisistēmu iekaisuma slimības)/CINCA (zīdaiņu hronisko neiroloģisko, ādas, locītavu sindromu) pacientiem, kas ārstēti ar Kineret līdz 5 gadiem, ar kopējo Kineret iedarbību 159,8 pacientgadus. 5 gadus ilgā pētījumā 14 pacientiem (32,6%) tika ziņots par 24 smagām nevēlamām parādībām. Tika konstatēts, ka ar Kineret lietošanu ir saistītas vienpadsmit smagas nevēlamas parādības 4 (9,3%) pacientiem. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu ar Kineret nevēlamu parādībām dēļ. Nedz šajā pētījumā, nedz arī pēcreģistrācijas ziņojumos par nevēlamajām parādībām nav norāžu, ka Kineret vispārējās drošības profils CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem atšķirtos no RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem. Turpmākajā tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības attiecas gan uz RA (reimatoīdā artrīta), gan arī CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem, kas ārstēti ar Kineret.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežumu. Biežuma kategorijas noteiktas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sagrupētas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA orgānu sistēma

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)

Smagas infekcijas

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)

Neitropēnija

traucējumi

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk (≥ 1/1 000 līdz

Alerģiskas reakcijas, ieskaitot

 

< 1/100)

anafilaktiskas reakcijas,

 

 

angioneirotisko tūsku, nātreni un

 

 

niezi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Galvassāpes

Aknu un/vai žults izvades

Retāk (≥ 1/1 000 līdz <

Paaugstināta aknu enzīmu

sistēmas traucējumi

1/100)

koncentrācija

 

Nav zināma:

Neinfekciozs hepatīts

 

(biežumu nevar noteikt pēc

 

 

pieejamiem datiem)

 

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Reakcija injekcijas vietā

bojājumi

Retāk (≥ 1/1 000 līdz

Izsitumi

 

< 1/100)

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Paaugstināta holesterīna

 

 

koncentrācija asinīs

Smagas infekcijas

Smagu infekciju sastopamība RA pētījumos, lietojot ieteicamo devu (100 mg dienā), bija 1,8% ar

Kineret ārstētiem pacientiem un 0,7% ar placebo ārstēto pacientu. Līdz 3 gadiem ilgos novērojumos nopietnu infekciju rādītājs laika gaitā nemainījās. Novērotās infekcijas galvenokārt bija bakteriālas infekcijas, piemēram, zemādas audu iekaisums, pneimonija un kaulu un locītavu infekcijas.

Vairākums pacientu turpināja lietot pētījuma zāles pēc infekcijas izārstēšanas.

Novērojot 43 CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientus līdz pat 5 gadiem, smagu infekcijas slimību biežums bija 0,1/gadā, visbiežākās bija pneimonija un gastroenterīts. Kineret lietošana uz laiku tika pārtraukta vienam pacientam, visi citi pacienti turpināja ārstēšanos ar Kineret infekcijas laikā.

RA (reimatoīdā artrīta) vai CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pētījumos nebija letālu iznākumu smagu infekciju dēļ.

Klīniskajos RA pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos novēroti reti oportūnistisku infekciju gadījumi, tostarp sēnīšu, mikobaktēriju, baktēriju un vīrusu infekcijas. Infekcijas novēroja visās orgānu sistēmās un par tām ziņoja pacientiem, kuri saņēma Kineret monoterapijā vai arī kombinācijā ar imūnsupresīvu līdzekli.

Neitropēnija

Placebo kontrolētos RA klīniskajos pētījumos Kineret terapija bija saistīta ar leikocītu un neitrofilo leikocītu absolūtā skaita (ANC) vidējās vērtības nelielu samazināšanos. Neitropēniju

(ANC < 1,5 x 109/l) konstatēja 2,4% pacientu, kuri saņēma Kineret, salīdzinot ar 0,4% placebo lietotāju. Nevienam no šim pacientiem nebija ar neitropēniju saistītas smagas infekcijas.

No 43 CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem, kas novēroti līdz 5 gadus, par neitropēniju tika ziņots 2 pacientiem. Turpinot ārstēšanu ar Kineret, abi neitropēnijas gadījumi laika gaitā normalizējās.

Trombocitopēnija

Klīniskos pētījumos ar RA pacientiem trombocitopēniju konstatēja 1,9% pacientu, kuri lietoja zāles, salīdzinājumā ar 0,3% pacientu placebo grupā. Trombocitopēnijas forma bija viegla, t.i., trombocītu skaits bija > 75 x109/l. Viegla trombocitopēnija tika novērota arī CAPS pacientiem.

Pēcreģistrācijas periodā lietojot Kineret, ir ziņots par trombocitopēniju, ieskaitot atsevišķus ziņojumus par smagu trombocitopēniju (t.i., trombocītu skaits < 10 x109/l).

Ļaundabīgas slimības

RA pacientiem var būt augstāks limfomas rašanās risks (vidēji 2–3 reizes). Klīniskos pētījumos, kamēr pacienti tika ārstēti ar Kineret, viņiem limfomas bija biežāk nekā tas gaidāms kopējā populācijā, šis biežums sakrīt ar to, kāds tas parasti ir RA slimniekiem.

Klīniskos pētījumos ļaundabīgu slimību sastopamības procents bija aptuveni vienāds pacientiem, kuri saņēma Kineret, un pacientiem, kas saņēma placebo; tas neatšķīrās no pārējo iedzīvotāju rādītājiem. Bez tam ļaundabīgu slimību kopējā sastopamība 3 gadus ilgā Kineret iedarbības laikā nepalielinājās.

Alerģiskas reakcijas

Lietojot Kineret, retāk novērotas alerģiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas, angioneirotisko tūsku, nātreni, izsitumus un niezi. Lielākā daļa šo reakciju bija makulopapulozi izsitumi vai nātrene.

Novērojot 43 CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientus līdz pat 5 gadiem, netika konstatētas smagas alerģiskas reakcijas, un nevienā gadījumā nebija nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar Kineret.

Imunogenitāte

RA klīniskos pētījumos līdz 3% pieaugušo vismaz vienu reizi pētījuma laikā bija seropozitīvs testa rezultāts, nosakot antivielas, kas neitralizē anakinras bioloģisko iedarbību. Parasti antivielu veidošanās bija pārejoša un nebija saistīta ar klīniskām blakusparādībām vai samazinātu efektivitāti. Turklāt klīniskā pētījumā 6% bērnu vismaz vienu reizi pētījuma laikā bija seropozitīvs testa rezultāts, nosakot antivielas, kas neitralizē anakinras bioloģisko iedarbību.

Vairumam CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientu pētījumā 03-AR-0298 veidojās pretzāļu antivielas pret anakinra. Tas nebija saistīts ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz farmakokinētiku, efektivitāti vai drošumu.

Aknu patoloģijas

Klīniskos pētījumos RA (reimatoīdā artrīta) un CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem retāk novēroja pārejošu aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanos. Šāda koncentrācijas paaugstināšanās nebija saistīta ar aknu šūnu bojājumu pazīmēm vai simptomiem. Pēcreģistrācijas lietošanas laikā saņemti ziņojumi par atsevišķiem neinfekcioza hepatīta gadījumiem. Par aknu patoloģijām pēcreģistrācijas lietošanas laikā galvenokārt ziņots pacientiem ar predisponējošiem faktoriem, piemēram, paaugstinātu transamināžu koncentrāciju anamnēzē pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kineret.

Reakcija injekcijas vietā

IVR bija visbiežāk sastopamā un konsekventi novērotā, ar Kineret terapiju saistītā nevēlamā blakusparādība RA pacientiem. Lielākā daļa (95%) IVR bija vieglas vai vidēji smagas. Parasti to raksturoja viens vai vairāki šādi simptomi: eritēma, ekhimoze, iekaisums un sāpes. Lietojot 100 mg dienā, 71% RA pacientu veidojās IVR salīdzinājumā ar 28% pacientu, kuri saņēma placebo. Novērojot 43 CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientus līdz 5 gadus, nevienam pacientam nebija nepieciešama nedz īslaicīga, nedz arī pastāvīga ārstēšanas ar Kineret pārtraukšana injekcijas vietas reakciju dēļ. IVR parasti parādījās pirmo 2 ārstēšanas nedēļu laikā un tās izzuda 4-6 nedēļu laikā. Pacientiem, kuriem iepriekš nebija IVR, vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas parasti IVR veidošanos nenovēroja.

Paaugstināta holesterīna koncentrācija asinīs

Klīniskos pētījumos ar RA pacientiem (775 pacienti katru dienu lietoja 30 mg, 75 mg, 150 mg,

1 mg/kg vai 2 mg/kg Kineret devu) 2 nedēļas pēc Kineret lietošanas uzsākšanas konstatēja kopējā holesterīna koncentrācijas paaugstinājumu par 2,4% līdz 5,3% neatkarīgi no devas. Līdzīga situācija tika novērota 24 nedēļas pēc Kineret lietošanas. Pacientiem, kuri lietoja placebo (n = 213), kopējā holesterīna koncentrācija bija pazeminājusies aptuveni par 2,2% 2. nedēļā un 2,3% 24. nedēļā. Dati par zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīnu nav pieejami.

Pediatriskā populācija

Kineret līdz pat 5 gadus tika pētīts 36 CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem, vecumā no 8 mēnešiem līdz < 18 gadiem. Izņemot infekcijas un ar tām saistītos simptomus, kas bija biežāk sastopami pacientiem < 2 gadu vecumā, drošības profils, bija līdzīgs visās bērnu vecuma grupās. Drošības profils pediatrijas pacientiem bija līdzīgs pieaugušo populācijās novērotajam, un jaunas klīniski nozīmīgas nevēlamās blakusparādības netika konstatētas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā pacientiem ar RA (reimatoīdo artrītu) vai CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) nenovēroja devas ierobežojošu toksicitāti.

Sepses pētījumos 1015 pacientu 72 stundu laikā i.v. saņēma Kineret devas, kas sasniedza 2 mg/kg stundā (~35 reizes pārsniedzot ieteicamo devu RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem). Nevēlamo blakusparādību profils šajos pētījumos kopumā neatšķīrās no reimatoīdā artrīta pētījumos novērotā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresants, interleikīna inhibitors, ATĶ kods: L04AC03

Anakinra neitralizē interleikīna-1α (IL-1α) un interleikīna-1ß (IL-1ß) bioloģisko aktivitāti, sekmīgi kavējot to saistīšanos ar interleikīna-1 tipa I receptoru (IL-1RI). Interleikīns-1 (IL-1RI) ir galvenais iekaisuma citokīns, kas darbojas kā starpnieks daudzās šūnu reakcijās, ieskaitot tās reakcijas, kam ir svarīga nozīme sinoviāla iekaisuma gadījumā.

IL-1 ir sastopams reimatoīdā artrīta pacientu plazmā un sinoviālajā šķidrumā, turklāt ir konstatēta korelācija starp IL-1 koncentrāciju plazmā un slimības aktivitāti.

Anakinra kavē IL-1 izraisītās reakcijas in vitro, ieskaitot slāpekļa (II) oksīda un prostaglandīna E2 indukciju un/vai kolagenāzes ražošanu sinoviālajās šūnās, fibroblastos un hondrocītos.

Vairumam CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientu konstatēja ārējo faktoru neizraisītas mutācijas CIAS1/NLRP3 gēnā. CIAS1/NLRP3 gēns kodē kriopirīnu, kas ir inflammasomas sastāvdaļa. Inflammasomas aktivizācija izraisa proteolītisko nobriešanu un IL-1β sekrēciju, kam ir plašs darbības spektrs, ieskaitot sistēmisko iekaisumu izraisīšanu. Neārstētiem CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem raksturīga paaugstināta CRP (C-reaktīvā proteīna), SAA (seruma amiloīda A) un IL-6 koncentrācija, salīdzinot ar šo vielu normālo koncentrāciju serumā. Novērots, ka Kineret ievadīšana izraisa akūtās fāzes darbīgo vielu koncentrāciju

samazināšanos un IL-6 iedarbības mazināšanos. Pirmo ārstēšanas nedēļu laikā konstatēta akūtās fāzes proteīnu koncentrāciju samazināšanās.

Klīniskā efektivitāte un drošība RA pacientiem

Anakinras drošība un efektivitāte kombinācijā ar metotreksātu ir pierādīta 1790 RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem ≥ 18 gadu vecumā ar atšķirīgu slimības smaguma pakāpi.

Klīnisko atbildes reakciju uz anakinru parasti novēroja 2 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas, un šo reakciju stabilizēja, turpinot lietot anakinru. Maksimālo klīnisko atbildes reakciju parasti

novēroja 12 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Kombinētā terapija ar anakinru un metotreksātu liecina par statistiski un klīniski nozīmīgu reimatoīdā artrīta pazīmju un simptomu smaguma pakāpes samazināšanos pacientiem, kuru atbildes reakcija uz metotreksāta terapiju ir bijusi neadekvāta (38%, salīdzinot ar 22% respondentu, izmantojot

ACR20 kritēriju). Būtisku uzlabošanos novēro attiecībā uz sāpēm, stīvo locītavu skaitu, fizisko darbību (HAQ punkti), akūtās fāzes reaģējošajām vielām un pacienta un ārsta vispārējo novērtējumu.

Vienā anakinras klīniskajā pētījumā veica rentgenapskati. Tā neuzrādīja kaitīgu ietekmi uz locītavu skrimšļiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem Kineret drošums un efektivitāte ir pierādīti CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem ar atšķirīgu slimības smaguma pakāpi. Klīniskajā pētījumā, iesaistot 43 pieaugušos un pediatrijas pacientus (36 pacientus vecumā no 8 mēnešiem līdz < 18 gadiem) ar smagu CAPS (ar kriopirīnu saistītiem periodiskiem sindromiem) (NOMID (jaundzimušo multisistēmu iekaisuma slimību)/CINCA (zīdaiņu hronisko neiroloģisko, ādas, locītavu sindromu) un MWS (Makla-Velsa sindromu)), klīnisko atbildes reakciju uz anakinru parasti visiem pacientiem novēroja 10 dienu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, un šī reakcija saglabājās, turpinot lietot Kineret līdz 5 gadiem.

Ārstēšana ar Kineret būtiski samazināja CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) izpausmes, tajā skaitā atvieglojot tādus bieži sastopamos simptomus kā drudzi, izsitumus, sāpes locītavās, galvassāpes, nespēku un acu apsārtumu. Konstatēta strauja un stabila iekaisuma biomarķieru - seruma amiloīda A(SAA), C-reaktīvā proteīna (CRP) koncentrācijas un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ) samazināšanās, kā arī iekaisuma hematoloģisko izmaiņu normalizēšanās. Smagu CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) formu gadījumos ilgstoša ārstēšana samazina sistēmiskā iekaisuma izpausmes orgānos - acīs, iekšējā ausī un CNS. Ārstēšanas laikā ar anakinra nenotika turpmāka dzirdes un redzes asuma pasliktināšanās.

Analizējot ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas klasificētas pēc CIAS1 mutācijas esamības, konstatēja, ka nepastāv būtiskas atšķirības ziņoto vispārējo blakusparādību rādītājā starp CIAS1 un ne-CIAS1 grupām, attiecīgi 7,4 un 9,2. Līdzīgi rādītāji tika iegūti, analizējot orgānu sistēmu klases, izņemot acu bojājumus, kur tika konstatētas 55 nevēlamās blakusparādības (rādītājs 0,5), no kurām 35 bija acu hiperēmijas gadījumi (kas varēja būt arī CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) simptoms) CIAS1 grupā un 4 nevēlamās blakusparādības ne-CIAS1 grupā (rādītājs 0,1).

Pediatriskā populācija

Kopumā Kineret efektivitātes un drošuma profils neatšķiras pieaugušajiem un pediatrijas CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Kineret visās pediatriskās populācijas apakšgrupās CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) un RA (reimatoīdā artrīta) (JIA (juvenīlā idiopātiskā artrīta)) pacientiem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

Drošums pediatriskiem RA (reimatoīdā artrīta) (JIA(juvenīlā idiopātiskā artrīta) pacientiem Kineret pētīja vienā randomizētā, maskētā, daudzcentru pētījumā 86 pacientiem ar poliartikulāru juvenīlo reimatoīdo artrītu (JRA; 2-17 gadu vecumā), ievadot subkutāni devu 1 mg/kg dienā, līdz

maksimālajai devai 100 mg. 50 pacienti ar klīnisku atbildes reakciju pēc 12 nedēļu atklātā pētījumu perioda, sākot no iepriekšējo zāļu izmantošanas beigām līdz nākamā zāļu uzsākšanai, tika randomizēti Kineret (25 pacienti) vai placebo (25 pacienti) grupā ievadīšanai vienu reizi dienā papildu 16 nedēļas. Pamata pētījumam sekoja paralēls papildu pētījums, kurā šī pacientu grupa turpināja atklātu ārstēšanu ar Kineret līdz 1 gadu ilgā laika periodā. Šajos pētījumos novērotais nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs pieaugušajiem RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem novērotajam. Tomēr šo pētījumu dati nav pietiekami efektivitātes pierādīšanai, un tādēļ Kineret nav ieteicams lietot juvenīlā reimatoīdā artrīta ārstēšanai bērniem.

Imunogenitāte

Skatīt 4.8 apakšpunktu.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Anakinras absolūtā biopieejamība pēc 70 mg zemādas bolus injekcijas veseliem cilvēkiem (n = 11) ir 95%. Absorbcijas process ir ierobežojošais faktors attiecībā uz anakinras izzušanu plazmā pēc zemādas injekcijas. Cilvēkiem ar reimatoīdo artrītu maksimālo anakinras koncentrāciju plazmā

novēroja 3–7 stundas pēc anakinras ievadīšanas zemādā klīniski atbilstošās devās (1–2 mg/kg; n = 18). Koncentrācija plazmā samazinājās bez izšķiramas izkliedes fāzes, un terminālais eliminācijas pusperiods bija 4–6 stundas. RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem nenovēroja negaidītu anakinras uzkrāšanos pat tad, ja 24 nedēļas katru dienu veica subkutānas injekcijas. Vidējais (SD) sagaidāmais klīrenss (CL/F) un izkliedes tilpums (Vd/F) divu FK pētījumu datu populācijas analīzē 35 RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem attiecīgi bija 105(27) ml/min un 18,5(11) l. No cilvēkiem un dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka galvenais orgāns, kas atbild par anakinras elimināciju, ir nieres. Palielinoties kreatinīna klīrensam, palielinājās anakinras klīrenss RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem.

Demogrāfisko kovarianču ietekmi uz anakinras farmakokinētiskajām īpašībām pētīja, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi, kas aptvēra 341 pacientu, kuram līdz pat 24 nedēļām katru dienu zemādā injicēja 30, 75 un 150 mg anakinras. Paredzētais anakinras klīrenss palielinājās, palielinoties kreatinīna klīrensam un ķermeņa masai. Populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka plazmas klīrensa vidējā vērtība pēc zemādas vienmomenta injekcijas ir aptuveni par 14% lielāka vīriešiem nekā sievietēm un par aptuveni 10% lielāka cilvēkiem, kas jaunāki par 65 gadiem salīdzinājumā ar cilvēkiem, kam ir 65 gadi un vairāk. Tomēr pēc korekcijas, kurā ņēma vērā kreatinīna klīrensu un ķermeņa masu, dzimums un vecums vairs nebija nozīmīgi faktori attiecībā uz plazmas vidējo klīrensu. Vecuma vai dzimuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Kopumā farmakokinētiskās īpašības CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem ir līdzīgas RA (reimatoīdā artrīta) pacientiem. CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem konstatēta aptuvena devas linearitāte ar nelielu tendenci būt augstākai nekā proporcionālajam palielinājumam. Farmakokinētiskie dati bērniem, kas jaunāki par 4 gadiem, trūkst, taču ir pieejama klīniskā pieredze bērniem no 8 mēnešu vecuma, un, uzsākot ieteicamās dienas devas 1-2 mg/kg lietošanu, nav konstatēti ar drošumu saistīti riski. Farmakokinētiskie dati par gados vecākiem CAPS (ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu) pacientiem trūkst. Nonākšana cerebrospinālajā šķidrumā nav pierādīta.

Aknu darbības traucējumi

Pētījums veikts, iekļaujot 12 pacientus ar aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh) un ievadot intravenozi vienu 1mg/kg devu. Farmakokinētiskie rādītāji būtiski neatšķīrās no rādītājiem veseliem brīvprātīgajiem, izņemot klīrensa samazināšanos par aptuveni 30%, ja salīdzina pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem iegūtos datus. Analoģisku kreatinīna klīrensa samazināšanos konstatēja aknu mazspējas pacientiem. Tādēļ klīrensa samazināšanās visticamākais izskaidrojums ir nieru funkcijas samazināšanās šajā pacientu grupā. Šie dati liecina, ka devas pielāgošana pacientiem ar B klases (pēc

Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama. Skatīt 4.2 apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumi

Vidējais Kineret plazmas klīrenss pacientiem ar vieglu (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) un vidēji smagu (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 16% un 50%.

Smagas nieru mazspējas un nieru slimības terminālās stadijas gadījumā (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vidējais plazmas klīrenss samazinājās attiecīgi par 70% un 75%. Mazāk nekā 2,5% no ievadītās Kineret devas tika izvadīta ar hemodialīzi vai nepārtrauktu ambulatoro peritoneālo dialīzi. Šie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLcr 50 līdz 80 ml/minūtē) deva nav jāpielāgo. Skatīt 4.2 apakšpunktu.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Anakinras ietekmi uz auglību, agrīno attīstību, embrija augļa attīstību vai perinatālo un postnatālo attīstību žurkām, kas saņēma devas, kas līdz pat 100 reižu pārsniedza cilvēkiem paredzēto devu, nenovēroja. To nenovēroja arī uz embrija augļa attīstību trušiem, kas saņēma devas, kuras līdz pat 100 reižu pārsniedza cilvēkiem paredzēto devu.

Standarta testu sērijās, kuru mērķis bija identificēt risku saistībā ar DNS, anakinra neierosināja baktēriju vai zīdītāju šūnu gēnu mutācijas. Anakinra arī nepalielināja hromosomu anomāliju sastopamību vai mikrokodolu sastopamību kaulu smadzeņu šūnās pelēm. Tā kā nav veikti ilgtermiņa pētījumi, nevar novērtēt anakinras kancerogēno potenciālu. Dati, kas iegūti pētījumos ar pelēm, izsakot kā IL-1ra un IL-1ra mutantu atlases peles, neliecināja par paaugstinātu audzēju attīstības risku.

Oficiālā toksikoloģisko un farmakokinētisko īpašību mijiedarbības pētījumā ar žurkām nekonstatēja, ka Kineret maina metotreksāta toksikoloģisko vai farmakokinētisko profilu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Bezūdens citronskābe Nātrija hlorīds

Dinātrija edetāta dihidrāts Polisorbāts 80

Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Ambulatorai lietošanai Kineret var izņemt no ledusskapja uz laiku līdz 12 stundām, temperatūrā līdz 25 °C, nepārsniedzot derīguma termiņu. Pēc dotā perioda zāles nedrīkst likt atpakaļ ledusskapī, un tās ir jāiznīcina.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,67 ml šķīdums injekcijām graduētā pilnšļircē (I klases stikls) ar gremdvirzuļa aizbāzni (bromobutila gumija) un 29 izmēra adatu. Pilnšļircei ir stingrs ārējais plastmasas adatas aizsargs, savienots ar adatas

iekšējo aizsargapvalku. Neviens no šļirces vai adatas aizsarga komponentiem nav pagatavots no dabīgās lateksa gumijas.

Iepakojumā pa 1, 7 vai 28 (vairāku kastīšu iepakojumā 4 kastītes pa 7 pilnšļircēm) pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kineret ir sterils šķīdums bez konservantiem. Tas ir paredzēts vienreizējai lietošanai.

Nekratīt. Pirms injicēšanas ļaut pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Pirms lietošanas jāpārbauda, vai šķīdumā nav sīkās daļiņas vai krāsas izmaiņas. Injicē tikai tādu šķīdumu, kas ir dzidrs, bezkrāsains līdz baltam un kurš var saturēt dažas ar zālēm saistītas caurspīdīgas vai baltas amorfas daļiņas.

Šādu daļiņu klātbūtne neietekmē zāļu kvalitāti.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stokholma

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/02/203/005 – Iepakojums pa 1

EU/1/02/203/006 – Iepakojums pa 7

EU/1/02/203/007 – Iepakojums pa 28

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Rreģistrācijas datums: 2002. gada 8. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 20. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas