Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kinzalkomb (telmisartan / hydrochlorothiazide) – Zāļu apraksts - C09DA07

Updated on site: 08-Oct-2017

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletes

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletes

Katra tablete satur 40 mg telmisartāna (telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletes

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra 40 mg/12,5 mg tablete satur 112 mg laktozes monohidrāta un 169 mg sorbitola (E420). Katra 80 mg/12,5 mg tablete satur 112 mg laktozes monohidrāta un 338 mg sorbitola (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1.apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletes

Sarkani balta ovāla divslāņaina 5,2 mm tablete ar iegravētu kodu 'H4'.

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletes

Sarkani balta ovāla divslāņaina 6,2 mm tablete ar iegravētu kompānijas logo un kodu 'H8'.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Kinzalkomb fiksēto devu kombināciju (40 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda un 80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) ordinē pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Kinzalkomb ordinē pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju:

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt ar Kinzalmono 40 mg

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt ar Kinzalmono 80 mg

Nieru darbības traucējumi

Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā vienu devu Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg dienā. Kinzalkomb ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem. Pacientiem ar traucētu aknu funkciju tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Kinzalkomb drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Kinzalkomb tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Kinzalkomb tabletes, to higroskopisko īpašību dēļ, ir jāuzglabā slēgtā blisteriepakojumā. Tabletes drīkst izņemt no blistera vienīgi pirms pašas lietošanas(skatīt 6.6 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu savienojumiem vai to atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem)

Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktus)

Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības

Smagi aknu bojājumi

Smagi nieru bojājumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min)

Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Kinzalkomb lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt AIIRA lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Kinzalkomb nedrīkst ordinēt pacientiem ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Šiem pacientiem telmisartāna dēļ iespējams pazemināts aknu klīrenss.

Bez tam Kinzalkomb uzmanīgi jāordinē pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes Kinzalkomb lietošanā slimniekiem ar aknu bojājumiem.

Renovaskulārā hipertensija

Ja pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošas nieres artērijas stenozi ordinē zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, palielinās smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Kinzalkomb nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav datu par Kinzalkomb lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze ordinējot Kinzalkomb pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem, tādēļ periodiski jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, ordinējot tiazīdus, ir iespējama azotēmija.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem ar šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Kinzalkomb ordinēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīgas galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, un, retos gadījumos, akūtu nieru mazspēju (skatīt apakšpunktu 4.8.).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Kinzalkomb ordinēt nav ieteicams.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citus vazodilatatorus, pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, jāordinē īpaši piesardzīgi.

Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu

Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai antidiabētiskas zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; insulīna vai antidiabētisko zāļu pielāgošana var būt nepieciešama.

Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt izteikts.

Diurētiskā terapija ar tiazīdu ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Kinzalkomb saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to praktiski neietekmē. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos.

Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausums mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tādi kā slikta dūša vai vemšana (skatīt apakšpunktu 4.8.).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt apakšpunktu 4.5.).

-Hiperkaliēmija

Pretējs efekts: Kinzalkomb sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izsaukt hiperkaliēmiju. Lai gan, ordinējot Kinzalkomb, klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru bojājumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Ordinējot Kinzalkomb kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.5.).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze

Nav pierādījumu tam, ka Kinzalkomb samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts ir galvenokārt viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un neregulāri un nedaudz paaugstināt kalcija līmeni serumā, kas neizraisa ar kalcija metabolismu saistītus zināmus traucējumus. Ievērojama hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc un jāveic epitēlijķermenīšu funkcijas testi.

-Hipomagniēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā ir iespējama hipomagniēmija (skatīt apakšpunktu 4.5.).

Sorbīts un laktozes monohidrāts

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu un sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību un/vai retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Etniskās atšķirības

Tāpat kā visi citi angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns, acīmredzami izrāda mazāku asinsspiediena pazeminošu iedarbību melnas ādas krāsas pacientiem, salīdzinot ar pārējām rasēm, iespējams, melnādaino pamatiedzīvotāju zemākas renīna aktivitātes dēļ.

Citi

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana ar telmisartānu pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārējie

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē.

Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Vienlaicīgi ordinējot litiju ar angiotenzīna konvertējošo enzīmu inhibitoriem ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Reti tiek ziņots par šādiem gadījumiem ordinējot kopā ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem (ieskaitot Kinzalkomb). Vienlaicīga litija un Kinzalkomb ordinēšana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, tad lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kas izraisa kālija izvadīšanu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi)

Ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šie medikamenti var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija seruma līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkalēmiju (piemēram, AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls)

Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi par citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, vienlaicīgu lietošanu ar iepriekšminētajām zālēm, iespējama kālija līmeņa serumā paaugstināšanās serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kuru iedarbību izmaina kālija līmenis serumā

Ordinējot vienlaicīgi Kinzalkomb un zāles, kuru iedarbību izmaina kālija līmenis serumā (piemēram, sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), periodiski rekomendē kontrolēt kālija seruma līmeni un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes lēkmes un norādītas zemāk uzskaitītajos punktos:

-I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds)

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds)

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols)

-citi: (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)

Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jāordinē uzmanīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilata AUC 0-24 un Cmax paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piemēram, noradrenalīns)

Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti jeb miorelaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piemēram, probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāsaskaņo.

Bēta-blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var izmainīt bēta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskās zāles (piemēram, atropīns, biperidēns) var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās tempu.

Amantadīns

Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusefektu risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvu zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns.

Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par Kinzalkomb lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju). (Skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto- placentāro perfūziju un radīt tādus efektus auglim un jaundzimušajam kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Sakarā ar informācijas trūkumu par Kinzalkomb lietošanu krūts barošanas laikā, Kinzalkomb nav rekomendējams krūts barošanas laikā un ieteicams piemeklēt alternatīvu ārstēšanu ar labāk zināmu drošuma profilu, īpaši, ja ar krūts pienu tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nonāk mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Kinzalkomb lietošana krūts barošanas periodā nav ieteicama. Ja Kinzalkomb tiek lietots krūts barošanas laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda efekti uz fertilitāti vīriešiem un sievietēm netika novēroti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kinzalkomb var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kinzalkomb lietošanas laikā dažkārt var rasties reibonis vai miegainība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna asinsvadu tūska var parādīties reti ( 1/10000 līdz <1/1000).

Visumā ziņojumus par Kinzalkomb blakusparādībām var salīdzināt ar telmisartāna randomizētu pētījumu ziņojumiem par blakusparādībām, kuros tika iesaistīti nejauši izvēlēti 1471 pacients, no kuriem daļa (835) saņēma telmisartānu plus hidrohlortiazīdu, bet daļa (636) telmisartānu vien. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu plus hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu ordinējot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Kinzalkomb terapijas laikā.

Blakusparādības sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100 līdz <1/10); retāk ( 1/1000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti

Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Sistēmiskās sarkanās vilkēdes1 paasinājums vai

Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

aktivizēšanās

 

Retāk

Hipokaliēmija

Reti

Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk

Trauksme

Reti

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvas reibonis

Retāk

Sinkope, parestēzija

Reti

Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

 

Reti

Redzes traucējumi, redzes miglošanās

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk

Reibonis (vertigo)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Reti

Ādas un zemādas audu bojājumi Reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Reti

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības Retāk

Tahikardija, aritmijas

Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Aizdusa

Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)

Caureja, sausums mutē, flatulence

Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2

Angioedēma (arī fatāli gadījumi), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

Retāk

Sāpes krūtīs

Reti

Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

 

Retāk

Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

 

paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs,

 

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1pamatojas pēcreģistrācijas pieredzi

2sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”

Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Iepriekšējie ziņojumi par katras no sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Kinzalkomb blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns

Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.

Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4 %) ir salīdzināmi ar placebo (43,9 %), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaitīto blakusparādību biežums

apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma risku.

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk

Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija,

 

ieskaitot cistītu

Reti

Sepse (ieskaitot fatālu iznākumu)3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Anēmija

Reti

Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Retāk

Hiperkaliēmija

Reti

Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti

Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

 

kurvja un videnes slimības

 

Retāk

Klepus

Ļoti reti

Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Reti

Nepatīkama sajūta kuņģī

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Reti

Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

Reti

Artroze, cīpslas sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Retāk

Nieru bojājums (arī akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Retāk

Astēnija

Izmeklējumi

 

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenis

3 sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir sekojošas:

Infekcijas un infestācijas

 

Nav zināmi

Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Reti

Trombocitopēnija (dažkārt ar purpuru)

Nav zināmi

Aplastiska anēmija, hemolītiskā anēmija, kaulu

 

smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija,

Imūnās sistēmas traucējumi

neitropēnija, agranulocitoze

 

Nav zināmi

Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Nekontrolēts cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Hipomagniēmija

Reti

Hiperkalciēmija

Ļoti reti

Hipohlorēmiskā alkaloze

Nav zināmi

Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu

 

līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija,

 

hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

 

Nav zināmi

Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti

Galvassāpes

Nav zināmi

Viegls reibonis

Acu bojājumi

 

Nav zināmi

Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta

Asinsvadu sistēmas traucējumi

glaukoma

 

Nav zināmi

Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Slikta dūša

Nav zināmi

Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nav zināmi

Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms,

 

fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts,

 

toksiska epidermāla nekrolīze, daudzformu

 

eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

Nav zināmi

Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Intersticiālais nefrīts, nieru bojājums,

 

glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Nav zināmi

Pireksija

Izmeklējumi

 

Nav zināmi

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas periodā japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rast šīs blakusparādības.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcreģistrācijas periodā, saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.

Simptomi

Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi ir hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika zāles ir ieņemtas, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09D A07

Kinzalkomb ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šo ingredientu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi.

Kinzalkomb lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.

Darbības mehānisms

Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1 apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotenzīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar

AT1 receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT2 un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības.

Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotenzīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētiskais līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu reabsorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās renīna aktivitāte plazmā, palielinās aldosterona sekrēcija, kas, savukārt, palielina kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazina kālija koncentrāciju serumā. Jādomā, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde, ko nodrošina telmisartāna vienlaicīgā lietošana, novērš šī diurētiskā līdzekļa radīto kālija zudumu. Hidrohlortiazīda diurētiskā iedarbība sākas apmēram pēc 2 stundām, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Esenciālās hipertensijas ārstēšana

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80%).

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas.

Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitorus.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET klīniskajā pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts, kā arī bija pierādījumi par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), tātad faktiski tā ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus nejaušināti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai telmisartāna 80 mg un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais uzraudzības laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas risku attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – saliktā galarezultāta (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults), kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga [0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND klīniskajā pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET klīniskā pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais uzraudzības ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) statiski nozīmīgas sastopamības atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)] nekonstatēja. Salīdzinot ar placebo, ieguva pierādījumus par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Bez tam kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums

telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,00- 2,06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) pret placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 % (95% ticamības intervāls 1,14-3,76)]. Novērotais

paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. Sīkāku informāciju skatīt augstāk „Kardiovaskulārā profilakse”.

VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju. Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Kinzalkomb visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: Pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5- 1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42 % un 58 %. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Kinzalkomb ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0-3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60 %.

Izkliede

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos.

Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68 % un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83- 1,14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C iezīmēta telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11 %. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms.

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97%) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60% perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10-15 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Telmisartāns: perorāli ordinējot 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos.

Hidrohlortiazīdam ir raksturīga lineāra farmakokinētika.

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2-3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.

Nieru funkcijas traucējumi

Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju deva īpaši nav jāpiemēro. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nemainās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskos drošuma pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.

Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un agiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās.

Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu.

Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6.. apakšpunktu

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Meglumīns

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K25)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Nātrija hidroksīds

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Sorbīts (E420)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija (PA/Al/PVH/Al vai PA/PA/Al/PVH/Al) blisteri pa 7 vai 10 tabletēm.

Iepakojuma lielums:

-Blisteri pa 14, 28, 56 vai 98 tabletēm vai

-28 tablešu blisteri ar perforējumu katrai devai.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kinzalkomb tabletes, to higroskopisko īpašību dēļ, ir jāuzglabā slēgtā blisteriepakojumā. Tabletes jāizņem no blistera vienīgi pirms pašas lietošanas.

Reizēm var novērot, ka blistera ārējā kārtiņa atdalās no iekšējā slāņa. Tādēļ nav jāveic nekādas papildus darbības.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletes

EU/1/02/214/001-005

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletes

EU/1/02/214/006-010

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 19. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (telmisartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 99 mg laktozes monohidrāta un 338 mg sorbitola (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Dzelteni balta ovāla 6,2 mm tablete ar iegravētu kodu 'H9'.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Kinzalkomb fiksēto devu kombināciju (80 mg telmisartāna/25 mg hidrohlortiazīda) ordinē pieaugušajiem, kuriem asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt ar Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) vai pieaugušajiem, kuriem asinsspiediens iepriekš stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Kinzalkomb jālieto pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju, katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju:

Kinzalkomb 80 mg/25 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg vai pacientiem, kuriem asinsspiediens iepriekš stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi.

Kinzalkomb ir pieejams arī 40 mg/12,5 mg un 80 mg/12,5 mg stiprumā.

Nieru darbības traucējumi

Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā vienu devu Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg dienā. Kinzalkomb ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem. Pacientiem ar traucētu aknu funkciju tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Kinzalkomb drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Kinzalkomb tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Kinzalkomb tabletes, to higroskopisko īpašību dēļ, ir jāuzglabā slēgtā blisteriepakojumā. Tabletes drīkst izņemt no blistera vienīgi pirms pašas lietošanas (skatīt 6.6 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu savienojumiem vai to atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).

Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktus).

Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

Smagi aknu bojājumi.

Smagi nieru bojājumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Kinzalkomb lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt AIIRA lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Kinzalkomb nedrīkst ordinēt pacientiem ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Šiem pacientiem telmisartāna dēļ iespējams pazemināts aknu klīrenss.

Bez tam Kinzalkomb uzmanīgi jāordinē pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes Kinzalkomb lietošanā slimniekiem ar aknu bojājumiem.

Renovaskulārā hipertensija

Ja pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošas nieres artērijas stenozi ordinē zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, palielinās smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Kinzalkomb nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav datu par Kinzalkomb lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze ordinējot Kinzalkomb pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem, tādēļ periodiski jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, ordinējot tiazīdus, ir iespējama azotēmija.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem ar šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Kinzalkomb ordinēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīgas galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, un, retos gadījumos, akūtu nieru mazspēju (skatīt apakšpunktu 4.8.).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Kinzalkomb ordinēt nav ieteicams.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citus vazodilatatorus, pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, jāordinē īpaši piesardzīgi.

Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu

Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai antidiabētiskas zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; insulīna vai antidiabētisko zāļu pielāgošana var būt nepieciešama.

Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt izteikts.

Diurētiskā terapija ar tiazīdu ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; tomēr Kinzalkomb saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to praktiski neietekmē. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos.

Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausums mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa -zarnu trakta traucējumi, tādi kā slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu AKTH (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiperkaliēmija

Pretējs efekts: Kinzalkomb sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II(AT1) receptoriem, var izsaukt hiperkaliēmiju. Lai gan, ordinējot Kinzalkomb klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru bojājumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Ordinējot Kinzalkomb kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze

Nav pierādījumu tam, ka Kinzalkomb samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts ir galvenokārt viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un neregulāri un nedaudz paaugstināt kalcija līmeni serumā, kas neizraisa ar kalcija metabolismu saistītus zināmus traucējumus. Ievērojama hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc un jāveic epitēlijķermenīšu funkcijas testi.

-Hipomagniēmija

Tiazīdi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kas var izraisīt hipomagniēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sorbīts un laktozes monohidrāts

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu un sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību un/vai retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Etniskās atšķirības

Tāpat kā visi citi angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns, acīmredzami izrāda mazāku asinsspiediena pazeminošu iedarbību melnas ādas krāsas pacientiem, salīdzinot ar pārējām rasēm, iespējams, melnādaino pamatiedzīvotāju zemākas renīna aktivitātes dēļ.

Citi: Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana ar telmisartānu pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārējie: Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē.

Ir dati, ka, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Vienlaicīgi ordinējot litiju ar angiotenzīna konvertējošo enzīmu inhibitoriem ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Par šādiem gadījumiem reti tiek ziņots ordinējot kopā ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem (tostarp Kinzalkomb). Vienlaicīga litija un Kinzalkomb ordinēšana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kas saistītas ar kālija izvadīšanu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi)

Ja šīs aktīvās vielas tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šie medikamenti var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija seruma līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piemēram, AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls)

Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ir ieteicams kontrolēt kālija līmenis plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kuru iedarbību izmaina kālija līmenis serumā

Ordinējot vienlaicīgi Kinzalkomb un zāles, kuru iedarbību izmaina kālija līmenis serumā (piemēram, sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), periodiski rekomendē kontrolēt kālija seruma līmeni un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir

hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes lēkmes un norādītas zemāk uzskaitītajos punktos:

-I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds)

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds)

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols)

-citi: (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Digoksīns

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)

Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jāordinē uzmanīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, natriurētisko un antihipertensīvo angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt nieru darbības turpmāku pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilata AUC 0-24 un Cmax paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piemēram, noradrenalīns)

Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti jeb miorelaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piemēram, probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozurisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

Bēta-blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var izmainīt bēta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskās zāles (piemēram, atropīns, biperidēns) var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās tempu.

Amantadīns

Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusefektu risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvu zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns.

Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par Kinzalkomb lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai

zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju). (Skatīt apakšpunktu 5.3.). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto- placentāro perfūziju un radīt tādus efektus auglim un jaundzimušajam kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Sakarā ar informācijas trūkumu par Kinzalkomb lietošanu krūts barošanas laikā, Kinzalkomb lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu krūts barošanas laikā, īpaši, barojot ar krūts pienu jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.

Hidrohlortiazīds nonāk mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Kinzalkomb lietošana krūts barošanas periodā nav ieteicama. Ja Kinzalkomb tiek lietots krūts barošanas laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda efekti uz fertilitāti vīriešiem un sievietēm netika novēroti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kinzalkomb var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kinzalkomb lietošanas laikā dažkārt var rasties reibonis vai miegainība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna asinsvadu tūska var parādīties reti ( 1/10 000 līdz <1/1000).

Kopumā blakusparādību sastopamība un raksturs, lietojot Kinzalkomb 80 mg/25 mg, bija līdzīgi, kā lietojot Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.

Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu plus hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu ordinējot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Kinzalkomb terapijas laikā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100 līdz <1/10); retāk ( 1/1000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Reti

Psihiskie traucējumi

Retāk

Reti

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

Reti

Acu bojājumi

Reti

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Reti

Bronhīts, faringīts, sinusīts

Sistēmiskās sarkanās vilkēdes1 paasinājums vai aktivizēšanās

Hipokaliēmija

Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Trauksme

Depresija

Galvas reibonis

Sinkope, parestēzija

Bezmiegs, miega traucējumi

Redzes traucējumi, redzes miglošanās

Reibonis (vertigo)

Tahikardija, aritmijas

Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Aizdusa

Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)

Caureja, sausums mutē, flatulence

Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības

 

traucējumi2

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Reti

Angioedēma tūska (arī fatāli gadījumi), eritēma,

 

nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

Retāki

Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija

Reti

Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

 

Retāk

Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

Retāk

Sāpes krūtīs

Reti

Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

 

Retāk

Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

 

paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs,

 

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1pamatojas pēcreģistrācijas pieredzi

2sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”

Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Iepriekšējie ziņojumi par katras no sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Kinzalkomb blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns

Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.

Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4 %) ir salīdzināmi ar placebo (43,9 %), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaitīto blakusparādību biežums apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma risku.

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk

Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija,

 

ieskaitot cistītu

Reti

Sepse (ieskaitot fatālu iznākumu)3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Anēmija

Reti

Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Retāk

Hiperkaliēmija

Reti

Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti

Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

 

kurvja un videnes slimības

 

Retāk

Klepus

Ļoti reti

Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Reti

Nepatīkama sajūta kuņģī

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Reti

Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

Reti

Artroze, cīpslas sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Retāk

Nieru bojājums (arī akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Retāk

Astēnija

Izmeklējumi

 

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenis

3 sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir sekojošas:

Infekcijas un infestācijas

 

Nav zināmi

Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Reti

Trombocitopēnija (dažkārt ar purpuru)

Nav zināmi

Aplastiska anēmija, hemolītiskā anēmija, kaulu

 

smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija,

Imūnās sistēmas traucējumi

neitropēnija, agranulocitoze

 

Nav zināmi

Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Nekontrolēts cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Hipomagniēmija

Reti

Hiperkalciēmija

Ļoti reti

Hipohlorēmiskā alkaloze

Nav zināmi

Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu

 

līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija,

 

hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

 

Nav zināmi

Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti

Galvassāpes

Nav zināmi

Viegls reibonis

Acu bojājumi

 

Nav zināmi

Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta

Asinsvadu sistēmas traucējumi

glaukoma

 

Nav zināmi

Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Slikta dūša

Nav zināmi

Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nav zināmi

Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms,

 

fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts,

 

toksiska epidermāla nekrolīze, daudzformu

 

eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

Nav zināmi

Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Intersticiālais nefrīts, nieru bojājums,

 

glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Nav zināmi

Pireksija

Izmeklējumi

 

Nav zināmi

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas periodā japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rast šīs blakusparādības.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcreģistrācijas periodā, saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.

Simptomi

Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika zāles ir ieņemtas, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu līmenis un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09D A07

Kinzalkomb ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šo ingredientu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi. Kinzalkomb lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.

Darbības mehānisms

Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1 apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotenzīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1 receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT2 un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī to

iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības.

Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotenzīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētiskais līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu reabsorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās renīna aktivitāte plazmā, palielinās aldosterona sekrēcija, kas, savukārt, palielina kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazina kālija koncentrāciju serumā. Jādomā, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde, ko nodrošina telmisartāna vienlaicīgā lietošana, novērš šī diurētiskā līdzekļa radīto kālija zudumu. Hidrohlortiazīda diurētiskā iedarbība sākas apmēram pēc 2 stundām, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Esenciālās hipertensijas ārstēšana

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas, un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80 %).

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Dubultmaskētā kontrolētā klīniskā pētījumā (n=687 pacientiem vērtēta efektivitāte) cilvēkiem bez atbildes reakcijas uz 80 mg/12,5 mg kombināciju sākotnējais 80 mg/25 mg kombinācijas asinsspiedienu pazeminošais efekts, salīdzinot ar turpmāku 80 mg/25 mg kombinācijas lietošanu, bija 2,7/1,6 mmHg (SAS/DAS) (pielāgoto vidējo pārmaiņu atšķirība, salīdzinot ar sākumstāvokli). Novērošanas pētījumā 80 mg/25 mg kombinācija vēl turpināja pazemināt asinsspiedienu (veidojot kopējo pazeminājumu par 11,5/9,9 mmHg (SAS/DAS)).

Apkopotā divu līdzīgu 8 nedēļu dubultmaskētu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu salīdzinājumā ar valsartānu/hidrohlortiazīdu 160 mg/25 mg (n=2121 pacientiem vērtēta efektivitāte) analīzē konstatēta nozīmīgi lielāka asinsspiediena pazemināšanās par 2,2/1,2 mmHg (SAS/DAS) (attiecīgi pielāgoto vidējo pārmaiņu no sākumstāvokļa atšķirība) par labu telmisartāna/hidrohlortiazīda 80 mg/25 mg kombinācijai).

Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas.

Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitorus.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET klīniskajā pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas

ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts, kā arī bija pierādījumi par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), tātad faktiski tā ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus nejaušināti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai telmisartāna 80 mg un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais uzraudzības laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas risku attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – saliktā galarezultāta (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults), kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga [0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND klīniskajā pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET klīniskā pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais uzraudzības ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) statiski nozīmīgas sastopamības atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)] nekonstatēja. Salīdzinot ar placebo, ieguva pierādījumus par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Bez tam kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums

telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1.43 (95 % ticamības intervāls 1.00- 2.06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0.33 %) pret placebo grupas pacientiem (0.16 %) [RR 2.07 % (95% ticamības intervāls 1.14-3.76)]. Novērotais paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. Sīkāku informāciju skatīt augstāk „Kardiovaskulārā profilakse”.

VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju. Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Kinzalkomb visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: Pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5- 1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42 % un 58 %. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Kinzalkomb ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0-3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60%.

Izkliede

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos.

Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68 % un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83- 1,14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C iezīmētas telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11 %. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir

>20 stundas.

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97%) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60% perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10-15 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Telmisartāns: perorāli ordinējot 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos.

Hidrohlortiazīdam ir raksturīga lineāra farmakokinētika.

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2-3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Tomēr šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.

Nieru funkcijas traucējumi

Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi par pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju deva īpaši nav jāpiemēro. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100%. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nemainās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Nav veikti papildus preklīnisko datu pētījumi ar fiksētās devas 80 mg/25 mg kombināciju. Līdzšinējos preklīnisko drošuma pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.

Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un agiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asins un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās.

Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze, izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā, nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu.

Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6.. apakšpunktā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Meglumīns

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K25)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Nātrija hidroksīds

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Sorbīts (E 420)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija (PA/Al/PVH/Al vai PA/PA/Al/PVH/Al) blisteri pa 7 vai 10 tabletēm.

Iepakojuma lielums:

-Blisteri pa 14, 28, 56 vai 98 tabletēm vai

-28 tablešu blisteri ar perforējumu katrai devai.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kinzalkomb tabletes, to higroskopisko īpašību dēļ, ir jāuzglabā slēgtā blisteriepakojumā. Tabletes jāizņem no blistera vienīgi pirms pašas lietošanas.

Reizēm var novērot, ka blistera ārējā kārtiņa atdalās no iekšējā slāņa. Tādēļ nav jāveic nekādas papildus darbības.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/214/011-015

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 19. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas