Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kivexa (abacavir / lamivudine) – Zāļu apraksts - J05AR02

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKivexa
ATĶ kodsJ05AR02
Vielaabacavir / lamivudine
RažotājsViiV Healthcare UK Limited 

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kivexa 600 mg/300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 600 mg abakavīra (Abacavir) (sulfāta veidā) un 300 mg lamivudīna

(Lamivudine).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: saulrieta dzeltenais FCF (E110) 1,7 mg / tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes (tabletes).

Oranžas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes ar iegravētu uzrakstu GS FC2 vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kivexa ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas kombinētai antiretrovīrusu terapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākšanas ar abakavīru visiem ar HIV inficētajiem pacientiem neatkarīgi no rases piederības nepieciešams veikt skrīningu par HLA-B*5701 alēles nēsāšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Abakavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuri ir apstiprināti HLA-B*5701 alēles nēsātāji.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju jānozīmē ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg

Ieteicamā Kivexa deva ir viena tablete vienu reizi dienā.

Bērniem ar ķermeņa masu līdz 25 kg

Kivexa nevajadzētu nozīmēt bērniem, kuru ķermeņa masa ir zem 25 kg, jo tā ir fiksētas devas tablete un deva nevar tikt samazināta.

Kivexa ir fiksētas devas tablete un to nevajadzētu nozīmēt pacientiem, kuriem nepieciešama devas pielāgošana. Gadījumiem, kad nepieciešams pārtraukt terapiju vai kādas aktīvās vielas devas pielāgošana, ir pieejami abakavīra un lamivudīna atsevišķi preparāti. Šādos gadījumos ārstam jāatsaucas uz šo zāļu individuālajiem zāļu aprakstiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Šajā vecuma grupā iesaka īpašu uzmanību sakarā ar vecuma izraisītajām izmaiņām, tādām kā nieru darbības pavājināšanās un novirzes hematoloģiskos parametros.

Nieru darbības traucējumi

Kivexa neiesaka lietot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, jo nevar tikt veikta nepieciešamā devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Nav klīnisku datu par Kivexa lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ tās lietošana nav ieteicama, ja vien tas nav atzīts par nepieciešamu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6) ir nepieciešama rūpīga novērošana, iekļaujot abakavīra plazmas koncentrācijas monitorēšanu, ja iespējams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kivexa lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg, nav pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, tomēr ieteikt devas nav iespējams.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kivexa var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šajā sadaļā ir iekļauti īpaši brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas attiecas uz abakavīru un lamivudīnu. Nav citu papildus brīdinājumu un piesardzības pasākumu, kas attiektos uz Kivexa.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hipersensitivitātes reakcijas (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)

Abakavīra lietošana ir saistīta ar hipersensitivitātes reakciju (HSR) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). HSR izpaužas ar drudzi un/vai izsitumiem kopā ar citiem simptomiem, kas liecina par daudzu orgānu bojājumu. Abakavīra lietošanas gadījumā novērotas HSR, kas reizēm apdraudējušas dzīvību un retos gadījumos, ja nav veikta atbilstoša terapija, beigušās letāli.

Liels abakavīra HSR risks ir pacientiem, kam pierādīta HLA-B*5701 alēles klātbūtne. Pacientiem, kuri nav šīs alēles nēsātāji, par abakavīra HSR ziņots retāk.

Tāpēc jāievēro turpmāk norādītais:

pirms terapijas sākšanas vienmēr jādokumentē HLA-B*5701 statuss;

Kivexa lietošanu nekādā gadījumā nedrīkst uzsākt pacientiem ar pozitīvu HLA-B*5701 atradi, kā arī pacientiem ar negatīvu HLA-B*5701 atradi, kuriem iepriekš pēc abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Ziagen, Trizivir, Triumeq) lietošanas bijušas aizdomas par abakavīra HSR;

ja rodas aizdomas par HSR, Kivexa lietošana nekavējoties jāpārtrauc, arī pacientiem bez

HLA-B*5701 alēles. Aizkavēta Kivexa lietošanas pārtraukšana, ja radusies paaugstināta jutība, var izraisīt dzīvībai bīstamu reakciju;

ja iespējamas HSR dēļ pārtraukta ārstēšana ar Kivexa, nekad nedrīkst atsākt Kivexa vai jebkādu citu abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Ziagen, Trizivir, Triumeq) lietošanu;

abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc iespējamas abakavīra HSR var izraisīt simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos;

lai izvairītos no abakavīra lietošanas atsākšanas, pacientiem, kuriem bijusi HSR, jānorāda iznīcināt atlikušās Kivexa tabletes.

Abakavīra HSR klīniskais apraksts

Abakavīra HSR labi aprakstītas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Simptomi parasti parādās pirmo sešu nedēļu laikā (laika mediāna līdz simptomu sākumam ir 11 dienas) pēc abakavīra lietošanas sākšanas, taču šīs reakcijas terapijas laikā var rasties jebkurā brīdī.

Gandrīz visas abakavīra HSR ietver drudzi un/vai izsitumus. Citas pazīmes un simptomi, kas novēroti abakavīra HSR gadījumā, arī elpceļu un kuņģa-zarnu trakta simptomi, sīkāk aprakstīti

4.8. apakšpunktā (Atsevišķu blakusparādību apraksts). Svarīgi, ka šo simptomu dēļ iespējams HSR vietā kļūdaini diagnosticēt elpceļu slimību (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gastroenterītu.

Simptomi, kas saistīti ar HSR, pastiprinās, turpinot ārstēšanu, un var apdraudēt pacienta dzīvību. Šie simptomi parasti izzūd, pārtraucot abakavīra lietošanu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri pārtraukuši abakavīra lietošanu ar HSR simptomiem nesaistītu iemeslu dēļ, dažu stundu laikā pēc abakavīra terapijas atsākšanas arī radušās dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktā “Atsevišķu blakusparādību apraksts”). Abakavīra lietošanas atsākšana šādiem pacientiem jāveic apstākļos, kur nekavējoties pieejama medicīniska palīdzība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ir bijuši ziņojumi par pankreatītu, bet tā cēloniskā sakarība ar lamivudīnu un abakavīru nav skaidra.

Virusoloģiskas neefektivitātes risks

- Terapija ar trīs nukleozīdu kombināciju: ir ziņojumi par lielu negatīvas virusoloģiskās atbildes gadījumu skaitu un agrīnu rezistences attīstību, lietojot abakavīru un lamivudīnu kopā ar tenofovira disoproksila fumarātu vienu reizi dienā.

- Lietojot Kivexa, virusoloģiskas neefektivitātes risks var būt augstāks, nekā izmantojot citus terapijas veidus (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu slimība

Nav noteikts Kivexa lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nopietniem aknu darbības traucējumiem. Kivexa lietošana nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu

darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts, kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā biežāk rodas aknu funkciju patoloģija, un šādi pacienti jākontrolē atbilstoši parastai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas izpausmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana uz laiku vai pilnīga pārtraukšana.

Pacienti ar hronisku B vai C hepatīta vīrusinfekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju ir paaugstināts ar aknām saistītu nopietnu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks. Gadījumos, kad vienlaicīgi tiek lietota pretvīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo medikamentu zāļu aprakstus.

Ja lamivudīns vienlaikus tiek lietots gan HIV, gan hepatīta B vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanai, papildu informāciju par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas terapijā var atrast HBV infekcijas ārstēšanai indicētu lamivudīnu saturošu zāļu aprakstos.

Pārtraucot Kivexa lietošanu pacientiem ar vienlaicīgu HBV infekciju, iesaka periodiski kontrolēt aknu funkcionālos rādītājus un HBV replikācijas marķierus, jo lamivudīna lietošanas pārtraukšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt HBV infekcijas ārstēšanai indicētu lamivudīnu saturošu zāļu aprakstus).

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovīrusu terapijas uzsākšanas laikā (combination antiretroviral therapy - CART), var attīstīties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem patogēniem un izraisīt nopietnus klīniskos stāvokļus vai pastiprināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART terapijas uzsākšanas. Kā piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Jebkuras infekcijas pazīmes ir jāizvērtē un, ja nepieciešams, jāārstē. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un šie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Oportūnistiskās infekcijas

Pacientiem jāpastāsta, ka Kivexa un jebkuras citas antiretrovīrusu zāles neārstē HIV infekciju un ka tiem joprojām var attīstīties oportūnistiskās infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

Miokarda infarkts

Novērojumi ir parādījuši saistību starp miokarda infarktu un abakavīra lietošanu. Pārsvarā novērojumos bija iekļauti pacienti, kas iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju. Klīnisko pētījumu datos miokarda infarkta gadījumu skaits ir ierobežots, un nevar izslēgt nelielu riska pieaugumu. Kopumā pieejamie dati no novērošanas grupām un nejaušinātiem pētījumiem ir nedaudz pretrunīgi, tāpēc nevar ne apstiprināt, ne noliegt cēloņsakarību starp abakavīra terapiju un miokarda infarkta risku. Līdz šim nav konstatēts bioloģiskais mehānisms, kas varētu izskaidrot potenciālo riska pieaugumu. Nozīmējot Kivexa, ir jāveic nepieciešamās darbības visu ietekmējamo riska faktoru (piemēram, smēķēšana, hipertensija, hiperlipidēmija) minimizēšanai.

Zāļu mijiedarbība

Kivexa nedrīkst lietot kopā ar citām lamivudīnu saturošām zālēm vai ar emtricitabīnu saturošām zālēm.

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Kivexa satur azokrāsvielu saulrieta dzeltenais (sunset yellow), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kivexa satur abakavīru un lamivudīnu, tādēļ jebkura mijiedarbība, kas attiecas uz katru atsevišķi, attiecas arī uz Kivexa. Klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka nav klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp abakavīru un lamivudīnu.

Abakavīru metabolizē UDP-glikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi un alkoholdehidrogenāze; abakavīra iedarbību varētu mainīt vienlaicīgi lietoti UGT enzīmus inducējoši vai inhibējoši līdzekļi vai savienojumi, kuri tiek eliminēti ar alkoholdehidrogenāzes starpniecību. Lamivudīns tiek izvadīts caur

nierēm. Lamivudīna aktīvā renālā sekrēcija urīnā notiek ar organisko katjonu transportvielu starpniecību (OKT); lamivudīna iedarbība var pastiprināties, ja to lieto vienlaikus ar OKT inhibitoriem.

Citohroma P450 enzīmu (tādu kā CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) nozīme abakavīra un lamivudīna metabolismā ir neliela, kā arī tie neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ ir maza iespējamība mijiedarbībai ar antiretrovīrusu proteāžu inhibitoriem, ne-nukleozīdiem un citām zālēm, kuras metabolizē lielākā daļa P450 enzīmu.

Kivexa nedrīkst lietot vienlaikus ar citām lamivudīnu saturošām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk sniegtais uzskaitījums nav uzskatāms par izsmeļošu, taču aptver pētītās zāļu grupas.

Zāles pēc terapeitiskās grupas

 

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

 

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

vienlaicīgu lietošanu

 

 

(%)

 

 

 

(Iespējamais mehānisms)

 

ANTIRETROVĪRUSU ZĀLES

 

 

Didanozīns/abakavīrs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Didanozīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

Zidovudīns/abakavīrs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Zidovudīns/lamivudīns

 

Lamivudīns: AUC ↔

 

Zidovudīns 300 mg vienreizēja

 

Zidovudīns: AUC ↔

 

deva

 

 

 

Lamivudīns 150 mg vienreizēja

 

 

 

deva

 

 

 

Emtricitabīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Līdzības dēļ Kivexa nedrīkst

 

 

 

lietot vienlaikus ar citiem

 

 

 

citidīna analogiem, piemēram,

 

 

 

emtricitabīnu.

 

 

 

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Trimetoprims/sulfametoksazols

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Kivexa devas pielāgošana nav

(kotrimoksazols)/abakavīrs

 

 

nepieciešama.

Trimetoprims/sulfametoksazols

 

Lamivudīns: AUC ↑40%

Ja nepieciešama lietošana

(kotrimoksazols)/lamivudīns

 

 

(160 mg/800 mg vienreiz dienā

 

Trimetoprims: AUC ↔

vienlaikus ar kotrimoksazolu,

5 dienas/300 mg vienreizēja

 

Sulfametoksazols: AUC ↔

pacienti klīniski jānovēro.

deva )

 

 

Lielas trimetoprima/

 

 

(organiskās katjonu

sulfametoksazola devas

 

 

transportvielas inhibīcija)

Pneumocystis jirovecii

 

 

 

pneimonijas (PCP) un

 

 

 

toksoplazmozes ārstēšanai nav

 

 

 

pētītas, un no to lietošanas

 

 

 

jāizvairās.

 

 

 

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

Rifampicīns/abakavīrs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

 

 

 

ieteikumus par devu

 

 

Iespējama neliela abakavīra

pielāgošanu.

 

 

koncentrācijas pazemināšanās

 

 

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

 

Rifampicīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Fenobarbitāls/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

 

 

ieteikumus par devu

 

Iespējama neliela abakavīra

pielāgošanu.

 

koncentrācijas pazemināšanās

 

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

 

Fenobarbitāls/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Fenitoīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

 

 

ieteikumus par devu

 

Iespējama neliela abakavīra

pielāgošanu.

 

koncentrācijas pazemināšanās

Jākontrolē fenitoīna

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Fenitoīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

koncentrācija plazmā.

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA H2 RECEPTORU

ANTAGONISTI)

Ranitidīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Ranitidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

 

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

 

 

maz ticama. Ranitidīns tikai

 

 

daļēji tiek eliminēts ar nieru

 

 

organiskās katjonu

 

 

transportsistēmas starpniecību.

 

Cimetidīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Cimetidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

 

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

 

 

maz ticama. Cimetidīns tikai

 

 

daļēji tiek eliminēts ar nieru

 

 

organiskās katjonu

 

 

transportsistēmas starpniecību.

 

CITOTOKSISKI LĪDZEKĻI

 

 

Kladribīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tādēļ lamivudīna lietošana

 

In vitro lamivudīns nomāc

vienlaikus ar kladribīnu nav

 

ieteicama (skatīt 4.4

 

kladribīna intracelulāro

apakšpunktu).

 

fosforilēšanos, kā rezultātā,

 

 

lietojot šādu kombināciju

 

 

klīniskos apstākļos, iespējams

 

 

kladribīna efektivitātes zuduma

 

 

risks. Arī dažas klīniskās atrades

 

 

liecina par iespējamu

 

 

mijiedarbību starp lamivudīnu

 

 

un kladribīnu.

 

OPIOĪDI

 

 

Metadons/abakavīrs

Abakavīrs: AUC

Kivexa devas pielāgošana nav

(40 līdz 90 mg vienreiz dienā 14

Cmax 35%

nepieciešama.

dienas/600 mg vienreizēja deva,

 

 

pēc tam 600 mg divreiz dienā 14

Metadons: CL/F 22%

Metadona devas pielāgošana

dienas)

 

vairumam pacientu maz ticama;

Metadons/ lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

dažkārt var būt nepieciešama

 

 

atkārtota metadona devas

 

 

titrēšana.

RETINOĪDI

Retinoīdu grupas savienojumi

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

(piem. izotretinoīns)/abakavīrs

 

ieteikumus par devu

 

Iespējama mijiedarbība, jo ir

pielāgošanu.

 

kopīgs eliminācijas ceļš, kurā

 

 

piedalās alkoholdehidrogenāze.

 

Retinoīdu grupas savienojumi

Mijiedarbība nav pētīta.

 

(piem. izotretinoīns)/lamivudīns

 

 

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav

 

 

veikti.

 

 

DAŽĀDI

 

 

Etanols/abakavīrs

Abakavīrs: AUC 41%

Devu pielāgošana nav

(0,7 g/kg vienreizēja deva

Etanols: AUC

nepieciešama.

/600 mg vienreizēja deva)

(Alkoholdehidrogenāzes

 

 

 

 

inhibīcija)

 

Etanols/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Saīsinājumi: = palielinājums; = samazinājums; = bez būtiskām izmaiņām; AUC = laukums zem koncentrācijas-laika līknes; Cmax = maksimālā novērotā koncentrācija; CL/F = šķietamais perorālais klīrenss

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai novērstu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā dzīvnieku pētījumu dati un klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā.

Ar abakavīru veiktos pētījumos dzīvniekiem konstatēta toksiska iedarbība uz embriju un augli žurkām, bet ne trušiem. Ar lamivudīnu veiktos pētījumos dzīvniekiem novērots agrīnas embrija bojāejas pieaugums trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kivexa aktīvās vielas var inhibēt DNS replikāciju šūnās, un abakavīram ir novērota kancerogenitāte dzīvnieku modeļos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma. Pierādīts, ka cilvēkam abakavīrs un lamivudīns

šķērso placentas barjeru.

Vairāk nekā 800 grūtniecības iznākumu, kad abakavīrs grūtniecēm lietots pirmajā trimestrī, un vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad tas lietots otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par malformatīvu toksicitāti un toksisku iedarbību uz augli/jaundzimušo. Vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad lamivudīns grūtniecēm lietots pirmajā trimestrī, un vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad tas lietots otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par malformatīvu toksicitāti un toksisku iedarbību uz augli/jaundzimušo. Nav datu par Kivexa lietošanu grūtniecēm, tomēr ņemot vērā šos esošos datus, malformāciju rašanās risks cilvēkam ir maz ticams.

Attiecībā uz pacientēm, kuras vienlaikus bijušas inficētas ar hepatītu, ārstētas ar lamivudīnu saturošām zālēm, piemēram, Kivexa, un kurām pēc tam iestājusies grūtniecība, jāņem vērā hepatīta atjaunošanās iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV-negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Abakavīrs un tā metabolīti izdalās žurku mātīšu pienā. Abakavīrs izdalās arī mātes pienā cilvēkam.

Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par abakavīra un lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.

HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā neiesaka barot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ne abakavīrs, ne lamivudīns nekādā veidā neietekmē fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāpatur prātā pacienta klīniskais stāvoklis un Kivexa nevēlamo blakusparādību profils.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām ziņots lietojot Kivexa, ir līdzīgas ar abakavīra un lamivudīna drošuma profilu, lietojot tos kā atsevišķas zāles. Par daudzām blakusparādībām nav zināms, vai tās ir saistāmas ar aktīvo vielu, citu HIV ārstēšanai lietojamo zāļu lietošanu vai pašu slimību.

Daudzas no tabulā uzskaitītajām blakusparādībām bieži (slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, letarģija, izsitumi) rodas pacientiem ar abakavīra hipersensitivitāti. Tādēļ pacienti ar jebkuru no šiem simptomiem rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz hipersensitivitātes reakcijas iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti reti ir ziņots par erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas nekrolīzi, kuru gadījumā nevarēja pilnīgi izslēgt abakavīra hipersensitivitāti. Šādos gadījumos abakavīru saturošu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam.

Blakusparādību kopsavilkuma tabula

Nevēlamās blakusparādības, par kurām uzskata, ka tās vismaz varētu būt saistītas ar abakavīru vai lamivudīnu ir uzskaitītas pa orgānu sistēmām, orgānu klasēm un absolūtā biežuma. To sastopamība tiek definēta kā: ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100 līdz <1/10), retāk (>1/1000 līdz <1/100), reti (>1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Orgānu sistēma

Abakavīrs

Lamivudīns

Asins un limfātiskās sistēmas

 

Retāk: neitropēnija un anēmija

traucējumi

 

(abas blakusparādības dažos

 

 

gadījumos izpaudās smagi),

 

 

trombocitopēnija

 

 

Ļoti reti: izolēta sarkano šūnu

 

 

aplāzija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: hipersensitivitāte

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži: anoreksija

Ļoti reti: laktacidoze

traucējumi

Ļoti reti: laktacidoze

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Bieži: galvassāpes, bezmiegs

 

 

Ļoti reti: ir ziņojumi par

 

 

perifēras neiropātijas (vai

 

 

parestēziju) gadījumiem

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Bieži: klepus, simptomi no

krūšu kurvja un videnes

 

deguna puses

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana,

Bieži: slikta dūša, vemšana,

 

diareja

sāpes vai spazmas vēderā,

 

Reti: ir ziņojumi par

diareja

 

pankreatītu, bet tā cēloniskā

Reti: seruma amilāzes līmeņa

 

saistība ar abakavīru ir

paaugstināšanās. Ir ziņojumi par

 

neskaidra

pankreatīta gadījumiem

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

Retāk: aknu enzīmu (AsAT,

sistēmas traucējumi

 

AlAT) līmeņu tranzitora

 

 

paaugstināšanās

 

 

Reti: hepatīts

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi (bez

Bieži: izsitumi, alopēcija

 

sistēmiskiem simptomiem)

Reti: angioedēma

 

Ļoti reti: erythema multiforme,

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms un

 

 

toksiskā epidermālā nekrolīze

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Bieži: artralģijas, muskuļu

sistēmas bojājumi

 

darbības traucējumi

 

 

Reti: rabdomiolīze

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži: drudzis, letarģija,

Bieži: nogurums, vājums,

reakcijas ievadīšanas vietā

nogurums

drudzis

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipersensitivitāte pret abakavīru

Turpmāk norādītas HSR pazīmes un simptomi. Tie atklāti vai nu klīniskos pētījumos, vai pēcreģistrācijas perioda laikā. Simptomi, par kuriem ziņots vismaz 10% pacientu ar hipersensitivitātes reakciju, atzīmēti treknrakstā.

Gandrīz visiem pacientiem, kuriem rodas hipersensitivitātes reakcija, sindroma sastāvdaļa ir drudzis un/vai izsitumi (parasti makulopapulozi vai urtikāri), tomēr ir bijušas arī reakcijas bez izsitumiem vai drudža. Citi galvenie simptomi ir kuņģa-zarnu trakta, elpošanas vai vispārēji simptomi, piemēram, letarģija un savārgums.

Āda

Izsitumi (parasti makulopapulozi vai nātrene)

Kuņģa- zarnu trakts

Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, čūlu veidošanās

 

mutes dobumā

Elpceļi

Apgrūtināta elpošana, klepus, kakla sāpes, pieaugušo respiratorā

 

distresa sindroms, elpošanas mazspēja

Dažādi

Drudzis, letarģija, savārgums, tūska, limfadenopātija, hipotensija,

 

konjunktivīts, anafilakse

Neiroloģija/Psihiatrija

Galvassāpes, parestēzijas

Hematoloģija

Limfopēnija

Aknas/aizkuņģa dziedzeris

Paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāju rezultāti, hepatīts,

 

aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu sistēma

Mialģija, retos gadījumos miolīze, artralģija, kreatinīna fosfokināzes

 

līmeņa paaugstināšanās

Uroloģija

Paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja

Ja ārstēšana tiek turpināta, ar šo HSR saistītie simptomi pastiprinās un var apdraudēt dzīvību, un retos gadījumos izraisīt nāvi.

Abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc abakavīra HSR izraisa simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos. Līdzīgas reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas retos gadījumos radušās arī pacientiem, kuriem pirms abakavīra lietošanas pārtraukšanas bija tikai viens no galvenajiem hipersensitivitātes simptomiem (skatīt iepriekš); un ļoti retos gadījumos tās novērotas arī pacientiem, kas atsākuši terapiju, ja iepriekš HSR simptomu nav bijis (t. i., pacientiem, kuriem iepriekš bijusi šķietami laba abakavīra panesamība).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovīrusu terapijas uzsākšanas laikā var attīstīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošuma datubāze, kas pamato lietošanu bērniem vienu reizi dienā, ir iegūta pētījumā ARROW (COL105677), kura laikā 669 bērni ar HIV-1 infekciju (vecumā no 12 mēnešiem līdz

≤17 gadiem), saņēma abakavīru un lamivudīnu vienu vai divas reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajā populācijā 104 bērni ar HIV-1 infekciju un ķermeņa masu vismaz 25 kg saņēma abakavīru un lamivudīnu Kivexa veidā vienu reizi dienā. Bērniem pēc zāļu lietošanas vienu vai divas reizes dienā netika novērotas ar drošumu saistītas papildu problēmas salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav noteikti īpaši simptomi vai pazīmes pēc akūtas abakavīra vai lamivudīna pārdozēšanas, izņemot tos, kas minēti kā blakusparādības.

Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam neparādās toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīnu var izdalīt ar dialīzes palīdzību, pārdozēšanas ārstēšanā var tikt izmantota nepārtraukta hemodialīze, tomēr tas nav pētīts. Nav zināms, vai abakavīru var izvadīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR02.

Darbības mehānisms: Abakavīrs un lamivudīns ir NRTI un spēcīgi selektīvi HIV-1 un HIV-2 replikācijas inhibitori (LAV2 un EHO). Gan abakavīru, gan lamivudīnu sekvenciāli metabolizē intracelulārās kināzes līdz attiecīgajam 5’-trifosfātam (TP), kas ir aktīvās vielas. Lamivudīna-TP un karbovir-TP (abakavīra aktīvā trifosfāta forma) ir HIV reversās transkriptāzes (RT) substrāti un konkurējoši inhibitori. Tomēr to galvenā pretvīrusu aktivitāte tiek sasniegta monofosfāta formā iekļaujoties vīrusa DNS ķēdē, kas rada ķēdes termināciju. Abakavīra un lamivudīna trifosfāti uzrāda ievērojami zemāku afinitāti pret saimnieka šūnu DNS polimerāzēm.

Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: didanozīns, nevirapīns un zidovudīns). Lietojot abakavīru kombinācijās ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) didanozīnu, emtricitabīnu, stavudīnu, tenofovīru vai zidovudīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) nevirapīnu vai proteāzes inhibitoru (PI) amprenaviru, abakavīra pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās netika antagonizēta.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Pierādīts, ka gan abakavīrs, gan lamivudīns nomāc HIV laboratorijas celmu un klīnisko izolātu vairošanos vairāku veidu šūnās, arī transformētās T šūnu līnijās, no monocītiem/makrofāgiem iegūtās līnijās un primārās aktivētu perifēro asiņu limfocītu (peripheral blood lymphocytes; PBL) un monocītu/makrofāgu kultūrās. Zāļu koncentrācija, kāda nepieciešama, lai ietekmētu vīrusu vairošanos par 50% (EC50), vai 50% inhibējošā koncentrācija (IC50) bija atkarīga no vīrusu un saimniekšūnu veida.

Abakavīra vidējā EC50 pret HIV-1IIIB un HIV-1HXB2 laboratorijas celmiem bija robežās no 1,4 līdz 5,8 M. Lamivudīna mediānās jeb vidējās EC50 vērtības pret HIV-1 laboratorijas celmiem bija robežās no 0,007 līdz 2,3 M. Vidējā EC50 pret HIV-2 laboratorijas celmiem (LAV2 un EHO) bija robežās no 1,57 līdz 7,5 M abakavīram un no 0,16 līdz 0,51 M lamivudīnam.

Abakavīra EC50 vērtības pret HIV-1 M grupas apakštipiem (A-G) bija robežās no 0,002 līdz 1,179 M, pret O grupu no 0,022 līdz 1,21 M un pret HIV-2 izolātiem no 0,024 līdz 0,49 M.

Lamivudīnam EC50 vērtības pret HIV-1 apakštipiem (A-G) bija robežās no 0,001 līdz 0,170 M, pret O grupu no 0,030 līdz 0,160 M un pret HIV-2 izolātiem no 0,002 līdz 0,120 M perifēro asiņu mononukleārās šūnās.

HIV-1 sākotnējos paraugus no iepriekš neārstētiem pacientiem bez aminoskābju substitūcijām, kas būtu saistītas ar rezistenci, novērtēja, izmantojot vairāku ciklu Virco Antivirogram™ testu (n=92 no COL40263) vai viena cikla Monogram Biosciences PhenoSense™ testu (n=138 no ESS30009).

Iegūtās mediānās EC50 vērtības abakavīram bija attiecīgi 0,912 M (diapazons: 0,493 – 5,017 M) un 1,26 µM (diapazons: 0,72 – 1,91 M), un mediānās EC50 vērtības lamivudīnam attiecīgi 0,429 M (diapazons: 0,200 – 2,007 M) un 2,38 M (1,37 – 3,68 M).

Visās fenotipiskā jutīguma analīzēs klīniskiem izolātiem, kas iegūti no pretretrovīrusu līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuri ir inficēti ar M grupas ne-B apakštipa HIV-1, trīs pētījumos konstatēja, ka visi vīrusi ir pilnībā jutīgi gan pret abakavīru, gan lamivudīnu; vienā pētījumā analizēja 104 izolātus, kuru vidū bija A un A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) apakštipu vīrusi un cirkulējošas rekombinantas formas (CRF) AD (n=9), CD (n=1) un salikts starpapakštipu rekombinants cpx variants

(n=1), otrā pētījumā analizēja 18 izolātus, to vidū G apakštipu (n=14) un CRF_AG (n=4) no Nigērijas, bet trešajā pētījumā analizēja sešus izolātus (n=4 CRF_AG, n=1 A un n=1 nenoteikts) no Abidžānas (Kotdivuārā).

HIV-1 izolāti (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; un C apakštips vai CRF_AC, n=13) no 37 neārstētiem pacientiem Āfrikā un Āzijā bija jutīgi pret abakavīru (IC50 izmaiņas <2,5 reizes) un lamivudīnu (IC50 izmaiņas <3,0 reizes), izņemot divus CRF02_AG izolātus ar 2,9 un 3,4 reižu lielām izmaiņām abakavīram. O grupas izolāti no pretvīrusu līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuriem pārbaudīja lamivudīna iedarbību, bija ļoti jutīgi.

Abakavīra un lamivudīna kombinācijai pierādīta pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrā pret ne-B apakštipa izolātiem un HIV-2 izolātiem ar līdzvērtīgu pretvīrusu aktivitāti kā B apakštipa izolātiem.

Rezistence

In vivo rezistence

In-vitro notika pret abakavīru rezistentu HIV-1 izolātu selekcija no dabīgiem HIV-1 (HXB2) celmiem, un tā saistīta ar specifiskām genotipa pārmaiņām RT kodona reģionā (kodoni M184V, K65R, L74V un Y115). Vispirms notika selekcija M184V mutācijai, un tā rezultātā IC50 palielinājās divas reizes.

Turpinot apstrādi ar zālēm pieaugošā koncentrācijā, notika vīrusu ar dubultu RT mutāciju 65R/184V un 74V/184V vai ar trīskāršu RT mutāciju 74V/115Y/184V selekcija. Divas mutācijas izraisīja abakavīra jutīguma pārmaiņas 7 – 8 reizes un, lai jutīgums mainītos vairāk nekā 8 reizes, bija nepieciešama trīs mutāciju kombinācija. Apstrādājot pret zidovudīnu rezistentu klīnisku izolātu RTMC, arī tika selektēta M184V mutācija.

Rezistence in vitro: HIV-1 rezistencē pret lamivudīnu iesaistās M184I vai, vēl biežāk, M184V aminoskābes maiņa tuvu vīrusa RT aktīvajai vietai. Apstrādājot HIV-1 (HXB2) ar pieaugošām 3TC koncentrācijām, savairojās vīrusi ar izteiktu (> 100 līdz > 500 reižu) rezistenci pret lamivudīnu, un ātri

tika selektēta RT M1841 vai V mutācija. IC50 dabīga tipa HXB2 ir 0,24 – 0,6 M, bet IC50 M184V saturošam HXB2 ir >100 - 500 M.

Pretvīrusu terapija atbilstoši genotipiskai/fenotipiskai rezistencei

In vivo rezistence (terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem)

M184V vai M184I varianti rodas ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju.

Vairumam pacientu, kam pivotālos klīniskos pētījumos, lietojot abakavīru saturošu shēmu, neradās viroloģiska atbildreakcija, iegūtos izolātos pierādīja vai nu ar NRTI nesaistītas pārmaiņas no sākumstāvokļa (45%) vai tikai M184V vai M184I selekciju (45%). Kopumā M184V vai M184I selekcijas biežums bija liels (54%), un L74V (5%), K65R (1%) un Y115F (1%) selekcija bija retāka (skatīt tabulu tālāk). Tika atklāts, ka zidovudīna iekļaušana shēmā mazināja L74V un K65R selekcijas biežumu abakavīra klātbūtnē (ar zidovudīnu: 0/40, bez zidovudīna: 15/192, 8%).

 

 

Abakavīrs +

Abakavīrs +

 

Terapija

Abakavīrs +

lamivudīns +

Kopā

lamivudīns +

PI (vai

 

Combivir1

NNRTI

 

 

 

 

PI/ritonavirs)

 

Pacientu skaits

 

Viroloģiskas

 

 

 

 

 

ārstēšanas

 

neveiksmju

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Genotipu

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

232 (100%)

skaits terapijas

laikā

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

TAM3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir ir lamivudīna un zidovudīna fiksētas devas kombinācija

2.Ietver trīs neviroloģiskas ārstēšanas neveiksmes un četras neapstiprinātas viroloģiskas ārstēšanas neveiksmes.

3.Pacientu skaits ar ≥1 timidīna analogu mutāciju (TAM).

TAM var tikt konstatētas, lietojot timidīna analogus kopā ar abakavīru. Vienā metaanalīzē no sešiem klīniskiem pētījumiem TAM netika atlasītas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru bez zidovudīna (0/127), bet tika atrastas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru un timidīna analogu zidovudīnu (22/86,

26%).

In vivo rezistence (pacientiem, kas iepriekš saņēmuši terapiju)

M184V vai M184I varianti rodas HIV-1 inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju un rada augsta līmeņa rezistenci pret lamivudīnu. In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI.

Klīniski nozīmīga jutības mazināšanās pret abakavīru novērota klīniskos izolātos, kas iegūti no pacientiem ar nekontrolētu vīrusa replikāciju, kas iepriekš ārstēti ar citiem nukleozīdu inhibitoriem un ir rezistenti pret tiem. Metaanalīzēs no pieciem klīniskiem pētījumiem, kur terapijas pastiprināšanai tika pievienots ABC, no 166 personām 123 (74%) bija M184V/I, 50 (30%) bija T215Y/F, 45 (27%)

bija M41L, 30 (18%) bija K70R un 25 (15%) bija D67N. K65R neradās un L74V un Y115F bija retāk

sastopami (≤3%). Paredzamās genotipa vērtības loģistiskās regresijas modelēšana (kas pielāgota HIV- 1RNS [vRNS] līmenim plazmā sākumstāvoklī, CD4+ šūnu skaitam, iepriekšējo pretretrovīrusa terapiju skaitam un ilgumam) pierādīja 3 vai vairākas ar NRTI rezistenci saistītas mutācijas, kas radīja

mazinātu atbildreakciju 4. nedēļā (p=0,015) vai 4 vai vairākas mutācijas vidēji 24. nedēļā (p≤0,012). Turklāt 69 ievietošanas komplekss vai Q151M mutācija, ko parasti konstatē kombinācijā ar A62V, V751, F77L un F116Y, izraisa augstu rezistenci pret abakavīru.

 

 

 

4. nedēļa

Reversās

 

 

(n = 166)

transkriptāzes

 

Vidējā

 

 

mutācija

n

pārmaiņa

 

Procenti ar

sākumstāvoklī

vRNS (log10

 

<400 kopijām/ml vRNS

 

 

 

 

c/ml)

 

 

Nav

-0,96

 

40%

Tikai M184V

-0,74

 

64%

Jebkura viena NRTI

-0,72

 

65%

mutācija

 

 

 

 

 

Jebkuras divas ar

-0,82

 

32%

NRTI saistītas

 

mutācijas

 

 

 

 

Jebkuras trīs ar

-0,30

 

5%

NRTI saistītas

 

mutācijas

 

 

 

 

Četras vai vairākas

-0,07

 

11%

ar NRTI saistītas

 

mutācijas

 

 

 

 

Fenotipiska rezistence un krusteniska rezistence

Lai rastos fenotipiska rezistence pret abakavīru, nepieciešama M184V klātbūtne kopā ar vismaz vēl vienu citu abakavīra selektētu mutāciju vai M184V klātbūtne kopā ar multiplām TAM. Fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NRTI ar atsevišķu M184V vai M184I mutāciju ir neliela.

Zidovudīnam, didanozīnam, stavudīnam un tenofoviram saglabājas pretretrovīrusu aktivitāte pret šādiem HIV-1 variantiem. Tomēr M184V klātbūtne kopā ar K65R izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, tenofoviru, didanozīnu un lamivudīnu, un M184V klātbūtne kopā ar L74V izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, didanozīnu un lamivudīnu. M184V klātbūtne kopā ar Y115F izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru un lamivudīnu. Viegli pieejamie genotipiskās zāļu rezistences interpretēšanas algoritmi un tirdzniecībā pieejamie jutīguma testi ļauj noteikt samazinātas aktivitātes klīniskās robežvērtības abakavīram un lamivudīnam kā atsevišķām zāļu vienībām, prognozējot jutīgumu, daļēju jutīgumu vai rezistenci, pamatojoties uz tiešu jutīguma mērījumu vai HIV-1 rezistences fenotipa aprēķinu pēc vīrusa genotipa. Šo pašlaik ieteikto rezistences algoritmu izmantošana var palīdzēt nodrošināt abakavīra un lamivudīna pareizu lietošanu.

Krusteniskā rezistence starp abakavīru vai lamivudīnu un citu grupu pretretrovīrusu līdzekļiem, piemēram, PI vai NNRTI, ir maz ticama.

Klīniskā pieredze

Klīniskā pieredze ar abakavīra un lamivudīna kombināciju, lietojot vienreiz dienā, galvenokārt balstīta uz četriem pētījumiem iepriekš neārstētiem pacientiem - CNA30021, EPZ104057 (HEAT pētījums), ACTG5202 un CNA109586 (ASSERT pētījums), un uz diviem pētījumiem iepriekš ārstētiem pacientiem - CAL30001 un ESS30008.

Pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši terapiju

Abakavīra un lamivudīna kombinācija vienu reizi dienā tika izmantota 48 nedēļas ilgā, daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā (CNA30021), kurā piedalījās 770 HIV inficēti, terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti. Tie bija primāri asimptomātiski HIV inficēti pacienti (CDC stadija A). Pacienti tika randomizēti saņemt vai nu abakavīru (ABC) 600 mg vienu reizi dienā vai 300 mg divas reizes dienā, kombinācijā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā un efavirenzu 600 mg vienu reizi dienā. Rezultāti atbilstoši apakšgrupai ir apkopoti sekojošā tabulā:

Efektivitātes iznākums 48. nedēļā CNA30021 pētījumā pēc sākotnējās HIV-1 RNS un CD4 kategorijas (ITTe TLOVR ART iepriekš nesaņēmuši pacienti).

 

ABC vienreiz

ABC divreiz dienā

 

dienā

+3TC+EFV

 

+3TC+EFV

(n=386)

 

(n=384)

 

 

 

 

ITT-E populācija

Proporcija ar HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

TLOVR analīze

 

 

 

 

 

Visi pacienti

253/384 (66%)

261/386 (68%)

 

 

 

Sākotnējā RNS kategorija

141/217 (65%)

145/217 (67%)

<100 000 kopijas/ml

 

 

 

 

 

Sākotnējā RNS kategorija

112/167 (67%)

116/169 (69%)

>=100 000 kopijas/ml

 

 

 

 

 

Sākotnējā CD4 kategorija <50

3/ 6 (50%)

4/6 (67%)

 

 

 

Sākotnējā CD4 kategorija 50-100

21/ 40 (53%)

23/37 (62%)

 

 

 

Sākotnējā CD4 kategorija 101-

57/ 85 (67%)

43/67 (64%)

 

 

Sākotnējā CD4 kategorija 201-

101/143 (71%)

114/170 (67%)

 

 

Sākotnējā CD4 kategorija >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

 

 

 

HIV RNS samazinājums par >1

372/384 (97%)

373/386 (97%)

log vai <50 kopijas/ml

 

 

Visi pacienti

 

 

Abos terapijas režīmos novēroja līdzīgu klīnisko efektu (terapijas atšķirības novērtējums: -1,7, 95% CI-8,4, 4,9). No šiem rezultātiem ar 95% ticamību var secināt, ka patiesā atšķirība nav lielāka par 8,4% par labu zāļu lietošanai divas reizes dienā. Šī iespējamā starpība ir pietiekami maza, lai izdarītu vispārējus secinājumus par abakavīra lietošanas priekšrocībām vienu vai divas reizes dienā.

Abās ārstēšanas grupās bija zems, līdzīgs vispārējās virusoloģiskās atbildes iztrūkums (vīrusa slodze >50 kopijām/ml) (attiecīgi 10% un 8%). Nelielā grupā, kas tika izmantota genotipiskai analizēšanai, bija tendence uz augstāku ar NRTI saistītu mutāciju daudzumu grupā, kura saņēma abakavīru vienu reizi dienā salīdzinot ar tiem, kas saņēma abakavīru divas reizes dienā. Konkrētus secinājumus no tā nevar izdarīt ierobežotā datu apjoma dēļ šajā pētījumā.

Dažos salīdzinošos Kivexa pētījumos, t.i., HEAT, ACTG5202 un ASSERT, iegūti pretrunīgi dati:

EPZ104057 (HEAT pētījums) bija nejaušināts, dubultmaskēts, ar pielāgotu placebo kontrolēts, 96 nedēļas ilgs daudzcentru pētījums, un tā primārais mērķis bija novērtēt abakavīra/lamivudīna (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) un tenofovira/emtricitabīna (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) relatīvo efektivitāti HIV inficētiem, iepriekš neārstētiem pieaugušajiem, katru no shēmām lietojot vienreiz dienā kombinācijā ar lopinaviru/ritonaviru (LPV/r, 800 mg/200 mg). Primāro efektivitātes analīzi veica pēc 48 nedēļām, pētījumu turpinot līdz 96. nedēļai, un pierādīja līdzvērtīgumu. Rezultāti apkopoti tālāk:

Virusoloģiskā atbildes reakcija, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni <50 kopijām/ml Terapiju saņēmusī ITT populācija, iekļaujot M=F terapijas maiņu

 

ABC/3TC +LPV/r

TDF/FTC + LPV/r

Virusoloģiskā atbildes reakcija

(N = 343)

(N = 345)

 

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

Kopējā atbildes reakcija (stratificēta pēc

231/343

205/343

232/345

200/345

sākotnējā HIV-1 RNS līmeņa)

(68%)

(60%)

(67%)

(58%)

Atbildes reakcija atbilstoši sākotnējam HIV-

134/188

118/188

141/205

119/205

1 RNS līmenim <100 000 kopijas/ml

(71%)

(63%)

(69%)

(58%)

Atbildes reakcija atbilstoši sākotnējam HIV-

97/155

87/155

91/140

81/140

1 RNS līmenim 100 000 kopijas/ml

(63%)

(56%)

(65%)

(58%)

Abām shēmām novēroja līdzīgu virusoloģisko atbildes reakciju (terapijas veidu atšķirību aprēķins 48. nedēļā: 0,39%, 95% TI: -6,63, 7,40).

ACTG 5202 pētījums bija daudzcentru, salīdzinošs, nejaušināts pētījums, kurā dubultmaskētā veidā lietoja abakavīru/lamivudīnu vai emtricitabīnu/tenofoviru kombinācijā ar atklātā veidā lietotu efavirenzu vai atazanaviru/ritonaviru iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem. Pacientus sadalīja grupās atlases laikā pēc HIV-1 RNS līmeņa - < 100 000 un ≥ 100 000 kopijas/ml.

ACTG 5202 pētījuma starpanalīze liecināja, ka pacientiem, kam atlases laikā vīrusu slodze bija ≥100 000 kopijas/ml, abakavīra/lamivudīna lietošana bija saistīta ar statistiski ticami lielāku virusoloģiskās neefektivitātes risku (definēts kā vīrusu slodze >1000 kopijas/ml pēc 16 nedēļām vai

vēlāk līdz 24 nedēļām, vai HIV-RNS līmenis >200 kopijas/ml pēc 24 nedēļām vai vēlāk), salīdzinot ar emtricitabīnu/tenofoviru (aprēķinātā riska attiecība: 2,33, 95% TI: 1,46, 3,72, p=0,0003). Datu drošuma uzraudzības padome (Data Safety Monitoring Board; DSMB) novēroto efektivitātes atšķirību dēļ ieteica apsvērt izmaiņas terapijā visiem pacientiem augstas vīrusu slodzes grupā. Pacienti zemas vīrusu slodzes grupā turpināja dalību pētījumā, saņemot terapiju maskētā veidā.

Analizējot datus zemas vīrusu slodzes grupas pacientiem, pierādāmas atšķirības starp nukleozīdu shēmām, vērtējot pacientu daļu, kam 96. nedēļā nav vērojama virusoloģiska neefektivitāte, nekonstatēja. Rezultāti parādīti tālāk:

-88,3%, lietojot ABC/3TC, salīdzinājumā ar 90,3%, lietojot TDF/FTC un atazanaviru/ritonaviru kā trešās zāles, terapijas atšķirība -2,0% (95% TI -7,5%, 3,4%),

-87,4%, lietojot ABC/3TC, salīdzinājumā ar 89,2%, lietojot TDF/FTC un efavirenzu kā trešās zāles, terapijas atšķirība -1,8% (95% TI -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (ASSERT pētījums), daudzcentru, atklāts, nejaušināts abakavīra/lamivudīna (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) un tenofovira/emtricitabīna (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) pētījums, katru shēmu lietojot vienreiz dienā kopā ar efavirenzu (EFV, 600 mg) ART nesaņēmušiem, HLA-B*5701 negatīviem, ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem. Virusoloģiskie rezultāti ir apkopoti tālāk tabulā:

Virusoloģiskā atbildes reakcija pēc 48 nedēļām terapiju saņēmušai ITT populācijai ar <50 kopijām/ml TLOVR

 

ABC/3TC + EFV

TDF/FTC + EFV

 

(N =192)

(N =193)

 

 

 

Kopējā atbildes reakcija

114/192

137/193

 

(59%)

(71%)

Atbildes reakcija

61/95

62/83

atbilstoši sākotnējam

(64%)

(75%)

HIV-1 RNS līmenim

 

 

<100 000 kopijas/ml

 

 

Atbildes reakcija

53/97

75/110

atbilstoši sākotnējam

(55%)

(68%)

HIV-1 RNS līmenim

 

 

≥100 000 kopijas/ml

 

 

48. nedēļā virusoloģisko atbildes reakciju ABC/3TC grupā novēroja retāk nekā TDF/FTC grupā (terapijas atšķirību aprēķins: 11,6%, 95% TI: 2,2, 21,1).

Pacienti, kas iepriekš ir saņēmuši terapiju

Divos pētījumos, CAL30001 un ESS30008, iegūtie dati pierādīja, ka Kivexa, lietojot vienreiz dienā, ir līdzīga virusoloģiskā efektivitāte kā lietojot 300 mg abakavīra divreiz dienā un 300 mg lamivudīna vienreiz dienā vai 150 mg divreiz dienā iepriekš ārstētiem pacientiem.

Pētījumā CAL30001 182 pacienti, kuri iepriekš virusoloģiski neveiksmīgi saņēmuši terapiju, tika randomizēti un saņēma vai nu Kivexa vienu reizi dienā vai abakavīru 300 mg divas reizes dienā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā, abus kombinācijā ar tenofoviru un PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Novēroja līdzīgu HIV-1 RNS līmeņa samazināšanos, nosakot to kā vidējais laukums zem līknes mīnus pamata līmenis, kas liecina, ka Kivexa grupā rezultāts nebija sliktāks kā grupai, kurā lietoja abakavīru un lamivudīnu divreiz dienā (AAUCMB, -1,65 log10 kopijas/ml pret -1,83 log10 kopijām/ml attiecīgi,

95% CI –0,013, 0,38). Pacientu proporcijas ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml (50% pret 47%) un

<400 kopijām/ml (54% pret 57%) 48. nedēļā arī bija līdzīgas abās grupās (ITT populācijai). Tomēr, tā kā iekļauti bija tikai pacienti ar vidēju pieredzi terapijas saņemšanā, nelīdzsvarotu sākotnējo vīrusa slodzi līdz iekļaušanai grupās, šie rezultāti jāinterpretē uzmanīgi.

Pētījumā ESS30008 260 pacienti ar vīrusa supresiju pēc pirmās izvēles terapijā saņemto abakavīru 300 mg plus lamivudīnu 150 mg, abus divas reizes dienā un PI vai NNRTI, tika randomizēti turpināt saņemt to pašu vai Kivexa ar PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Dati 48. nedēļā liecināja, ka Kivexa grupā ir līdzīgi rezultāti (ne sliktāki) salīdzinot ar abakavīra un lamivudīna grupu, pamatojoties uz pacientu ar HIV-1 RNS<50 kopijām/ml proporciju (attiecīgi 90% un 85%, 95% CI- -2,7, 13,5).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks nav noteicis genotipiskā jutīguma vērtējumu (genotypic sensitivity score; GSS) abakavīra/lamivudīna kombinācijai. Iepriekš ārstētu pacientu proporcija CAL30001 pētījumā ar HIV-RNS <50 kopijas/ml 48. nedēļā pēc genotipiskā jutīguma vērtējuma, lietojot optimizētu pamatterapiju (optimized background therapy; OBT), ir norādīta tabulā. Novērtēja arī lielo IAS-USA definēto mutāciju ietekmi uz rezistenci pret abakavīru vai lamivudīnu un ar multi-NRTI rezistenci saistīto mutāciju pret sākotnējo mutāciju skaita ietekmi uz atbildes reakciju. GSS ieguva no Monogram ziņojumiem, kuros jutīgiem vīrusiem piešķīra vērtības ‘1-4’, ņemot vērā shēmā iekļauto zāļu skaitu, un vīrusiem ar samazinātu jutīgumu piešķīra vērtību ‘0’. Genotipiskā jutīguma vērtējums pētījuma sākumā nebija iegūts visiem pacientiem. Līdzīgai pacientu daļai grupās, kas lietoja abakavīru

vienreiz dienā un divreiz dienā CAL30001 pētījumā, GSS vērtējums bija <2 vai 2, un vīrusu aktivitāte 48. nedēļā bija veiksmīgi samazināta līdz <50 kopijas/ml.

Pacientu proporcija CAL30001 pētījumā ar HIV RNS līmeni <50 kopijas/ml 48. nedēļā pēc genotipiskā jutīguma vērtējuma, veicot OBT, un sākotnējo mutāciju skaita

 

 

ABC/3TC FDC vienreiz dienā

 

ABC divreiz

 

 

(n=94)

 

dienā +3TC

 

 

Sākotnējo mutāciju skaits1

 

vienreiz

 

 

 

dienā

 

 

 

 

 

(n=88)

Genotipiskā

Visi

6+

Visi

jutīguma

 

 

 

 

 

vērtējums,

 

 

 

 

 

veicot OBT

 

 

 

 

 

≤2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

Nav zināms

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

Visi

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

1 Lielas IAS-USA definētas mutācijas pret abakavīru vai lamivudīnu un ar rezistenci pret vairākiem NRTI saistītas mutācijas

CNA109586 (ASSERT) un CNA30021 pētījumiem iepriekš neārstētiem pacientiem genotipa datus ieguva tikai pacientu apakšgrupai atlases laikā vai pētījuma sākumā, kā arī pacientiem, kuri atbilda virusoloģiski neveiksmīgas terapijas kritērijiem. Daļējā pacientu datu kopa, kas pieejama CNA30021 pētījumam, ir norādīta tālāk tabulā, bet tā jāinterpretē piesardzīgi. Zāļu jutīguma vērtējumu piešķīra katram pacienta vīrusu genotipam, izmantojot ANRS 2009 HIV-1 genotipiskās zāļu rezistences algoritmu. Katras shēmā iekļautās zāles, pret kurām vīruss bija jutīgs, saņēma vērtējumu 1, bet zāles, kurām ANRS algoritms paredz rezistenci, raksturoja ar vērtību ‘0’.

Pacientu proporcija CNA30021 pētījumā ar HIV RNS līmeni <50 kopijas/ml 48. nedēļā pēc genotipiskā jutīguma vērtējuma, veicot OBT, un sākotnējo mutāciju skaita

 

ABC vienreiz dienā + 3TC vienreiz dienā + EFV vienreiz

ABC divreiz

 

 

dienā

 

 

dienā + 3TC

 

 

(N=384)

 

 

vienreiz dienā

 

 

Sākotnējo mutāciju skaits1

 

+ EFV

 

 

 

 

 

 

vienreiz dienā

 

 

 

 

 

 

(N=386)

Genotipiskā

Visi

 

6+

Visi

jutīguma

 

 

 

 

 

 

vērtējums,

 

 

 

 

 

 

veicot OBT

 

 

 

 

 

 

≤2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

 

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

 

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

Visi

60/125 (48%)

59/125 (47%)

 

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

1 Lielas IAS-USA (2009. gada decembrī) definētas mutācijas abakavīram vai lamivudīnam

Pediatriskā populācija

Randomizētā kontrolētā daudzcentru pētījumā ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem tika salīdzinātas shēmas, kad lamivudīns un abakavīrs tiek lietots vienu vai divas reizes dienā. Pētījumā ARROW (COL105677) tika iekļauti 1206 bērni vecumā no trim mēnešiem līdz 17 gadiem, kuriem devas saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas ārstēšanas vadlīnijām par devām (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006) tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas grupām.

Pēc 36 nedēļām, kuru laikā tika izmantota shēma ar abakavīra un lamivudīna lietošanu divas reizes dienā, 669 piemērotie pacienti tika randomizēti vai nu turpināt zāļu lietošanu divas reizes dienā, vai pāriet uz abakavīra un lamivudīna lietošanu vienu reizi dienā vēl vismaz 96 nedēļas. Šajā populācijā

104 pacienti ar ķermeņa masu vismaz 25 kg saņēma pa 600 mg abakavīra un 300 mg lamivudīna Kivexa veidā vienu reizi dienā, un vidējais zāļu lietošanas ilgums bija 596 dienas.

Rezultāti dozēšanas grupās 669 randomizētajiem pētījuma dalībniekiem (vecumā no 12 mēnešiem līdz ≤17 gadiem) liecināja, ka abakavīra un lamivudīna lietošana vienu reizi dienā nav mazāk iedarbīga par lietošanu divas reizes dienā. Tas tika noteikts, izmantojot iepriekš definēto vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežu (-12%) attiecībā uz primāro mērķa kritēriju <80 kopiju/ml 48. nedēļā, kā arī

96. nedēļā (sekundārais mērķa kritērijs), un visām pārējām pārbaudītajām sliekšņa vērtībām (<200, <400 un 1000 kopiju/ml), kas visos gadījumos pārliecinoši iekļāvās šais vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežās. Apakšgrupu heterogenitātes ietekmes analīzes rezultāti, salīdzinot lietošanu vienu un divas reizes dienā, nav pierādījuši nozīmīgu ietekmi saistībā ar dzimumu, vecumu vai vīrusu slodzi randomizēšanas laikā. Secinājumi neatkarīgi no analīzes metodes pamatoja vismaz līdzvērtīgu efektivitāti.

Visiem 104 pacientiem, kuri saņēma Kivexa, tai skaitā arī pacientiem ar ķermeņa masu 25–40 kg, vīrusu nomākums bija līdzīgs.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fiksētu devu kombinācijas abakavīra/lamivudīna tabletes (FDK) ir bioekvivalentas lamivudīnam un abakavīram, ja tie nozīmēti kā atsevišķas zāles. Tas pierādīts vienas devas triju virzienu saistītā FDK bioekvivalences pētījumā tukšā dūšā, salīdzinot ar 2x300 mg abakavīra tabletēm un 2x150 mg lamivudīna tabletēm tukšā dūšā un salīdzinot ar FDK lietošanu ar treknu maltīti veseliem brīvprātīgajiem (n=30). Tukšā dūšā nebija nozīmīgas atšķirības uzsūkšanās apjomā, nosakot to kā laukumu zem plazmas koncentrācijas- laika līknes (AUC) un kā maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) katram komponentam. Netika novērota arī klīniski nozīmīga pārtikas ietekme uz FDK lietošanu tukšā dūšā vai kopā ar ēdienu. Tas parāda, ka FDK var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Lamivudīna un abakavīra farmakokinētiskās īpašības ir aprakstītas turpmāk.

Uzsūkšanās

Abakavīrs un lamivudīns ātri un labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta pēc perorālas ievades. Absolūtā perorāli ievadīta abakavīra un lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem ir attiecīgi aptuveni 83% un 80-85%. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax) līdz maksimālai abakavīra koncentrācijai serumā ir

apmēram 1,5 stundas un 1,0 stundas attiecīgi abakavīram un lamivudīnam Pēc vienreizējas 600 mg abakavīra devas vidējais (CV) Cmax bija 4,26 μg/ml (28%) un vidējais (CV) AUC~ bija 11,95 µg.h/ml (21%). Pēc iekšķīgas atkārtotu devu 300 mg lamivudīna devu lietošanas vienu reizi dienā septiņas dienas vidējais līdzsvara koncentrācijas (CV) Cmax bija 2,04 µg/ml (26%) un vidējais (CV) AUC24 bija 8,87 µg/ml (21%).

Izkliede

Pēc abakavīra un lamivudīna intravenozas ievades šķietamais izkliedes tilpums bija apmēram 0,8 l/kg un 1,3 l/kg attiecīgi. Pētot saistīšanos ar plazmas proteīniem in vitro, atklāts, ka abakavīrs terapeitiskās

koncentrācijās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās maz vai mēreni (49%).

Lamivudīns uzrāda lineāru farmakokinētiku terapeitiskajā devu spektrā un maz saistās ar plazmas proteīniem in vitro (<36%). Tas norāda, ka ir maz ticama mijiedarbība ar citiem medikamentiem, kas norit ar saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām.

Pētījumi ir pierādījuši, ka abakavīrs un lamivudīns labi penetrē centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Pētījumi ar abakavīru parāda cerebrospinālā šķidruma un plazmas AUC attiecību no 30 līdz 44%. Novērotās maksimālo koncentrāciju vērtības bija 9 reizes lielākas nekā IC50 abakavīram- 0,08 μg/ml vai 0,26 μM, ja abakavīrs tika lietots pa 600 mg divreiz dienā. Vidējā CSF/seruma lamivudīna koncentrācijas attiecība 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas bija aptuveni 12%. Patiesais lamivudīna CNS penetrācijas apjoms un tā saistība ar jebkādu klīnisko efektivitāti nav zināma.

Biotransformācija

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% ievadītās devas izdalās caur nierēm neizmainītā veidā. Primārais metabolisma ceļš cilvēka organismā ir alkohola dehidrogenāze un glikuronēšana, radot 5-karboksilskābi un 5-glikuronīdu, ko veido aptuveni 66% ieņemtās devas. Šie metabolīti tiek izdalīti ar urīnu.

Lamivudīna metabolisms ir tā eliminācijas mazākā daļa. Lamivudīns galvenokārt izdalās renālās ekskrēcijas ceļā neizmainīta lamivudīna veidā. Ir maz ticama lamivudīna metaboliska mijiedarbība ar citām zālēm tā zemā aknu metabolisma dēļ (5-10%).

Eliminācija

Abakavīra vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stundas. Pēc multiplām perorālā abakavīra devām pa 300 mg divas reizes dienā nerodas nozīmīga abakavīra akumulācija. Abakavīra eliminācija notiek ar aknu metabolisma palīdzību un sekojošu metabolītu ekskrēciju galvenokārt urīnā. Metabolīti un neizmainītais abakavīrs urīnā veido aptuveni 83% no ievadītās abakavīra devas, atlikumu izvada ar fēcēm.

Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (>70%) caur organisko katjonu transporta sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē

lamivudīna elimināciju. Kivexa neiesaka lietot pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min, jo nevar tikt veikta nepieciešamā devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Intracelulārā farmakokinētika

Pētījumā ar 20 HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma abakavīru 300 mg divas reizes dienā tikai vienu devu saņemot 24 stundas pirms paraugu ņemšanas, ģeometriskais vidējais karbovir-TP intracelulārais eliminācijas pusperiods līdzsvara koncentrācijā bija 20,6 stundas, salīdzinot ar abakavīra ģeometrisko vidējo plazmas eliminācijas pusperiodu šajā pētījumā, kas bija 2,6 stundas. Krustotā pētījumā 27 HIV inficētiem pacientiem lietojot 600 mg abakavīra vienu reizi dienā,

intracelulārā karbovir-TP koncentrācija bija augstāka (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % un Ctrough + 18 %) nekā lietojot 300 mg abakavīra divas reizes dienā. Pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu

300 mg vienu reizi dienā, galīgais intracelulārais lamivudīna-TP eliminācijas pusperiods bija pagarināts līdz 16-19 stundām, salīdzinot ar lamivudīna eliminācijas pusperiodu plazmā, kas ir 5-

7 stundas. Krustotā pētījumā 60 veseliem brīvprātīgajiem lietojot 300 mg lamivudīna vienu reizi dienā,

intracelulārā lamivudīna TP farmakokinētiskie parametri bija līdzīgi (AUC24,ss un Cmax24,ss) vai zemāki (Ctrough – 24 %) nekā lietojot 150 mg lamivudīna divas reizes dienā. Kopumā šie dati pamato lamivudīna 300 mg un abakavīra 600 mg lietošanu vienu reizi dienā HIV inficētu pacientu ārstēšanai.

Turklāt, šīs kombinācijas efektivitāte un drošums, lietojot to vienu reizi dienā, ir pierādīts pivotālā klīniskā pētījumā (CNA30021- skatīt Klīniskā pieredze).

Īpašas pacientu grupas

Aknu funkciju traucējumi

Farmakokinētiskie dati ir iegūti par abakavīru un lamivudīnu atsevišķi.

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Ir pētīta abakavīra farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pug rādītājs 5-6), kuri saņēma vienu 600 mg abakavīra devu; vidējā (diapazons) AUC vērtība bija 24,1 (10,4 līdz 54,8) μg.h/ml. Rezultāti rāda, ka abakavīra AUC vidēji (90%CI) bija 1,89 reizes lielāks [1,32; 2,70] un eliminācijas pusperiods 1,58 reizes ilgāks [1,22; 2,04]. Tomēr nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par devas samazināšanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, jo abakavīra koncentrācija ir ļoti variabla.

Dati, kas iegūti par pacientiem ar vidēji smagiem līdz nopietniem aknu funkciju traucējumiem parāda, ka aknu funkciju traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku.

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti par abakavīru, Kivexa nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkciju traucējumiem.

Nieru funkciju traucējumi

Farmakokinētiskie dati ir par abakavīru un lamivudīnu atsevišķi. Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Abakavīra farmakokinētika pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā ir līdzīga kā pacientiem ar normālām nieru funkcijām. Pētījumi ar lamivudīnu parāda, ka plazmas koncentrācija (AUC) pacientiem ar renālu disfunkciju ir paaugstināta samazinātā klīrensa dēļ. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min ir nepieciešama devas samazināšana.

Gados vecāki pacienti

Nav farmakokinētikas datu pacientiem vecumā virs 65 gadiem.

Bērni

Pēc perorālo zāļu formu lietošanas bērniem abakavīrs ātri un labi uzsūcas. Farmakokinētikas pētījumos ar bērniem ir novērots, ka vienādu kopējo dienas devu lietošana gan perorālā šķīduma, gan tablešu formā vienu reizi dienā nodrošina tādu pašu AUC24 kā to lietošana divas reizes dienā.

Pediatriskiem pacientiem līdz 12 gadu vecumam lamivudīna absolūtā biopieejamība (aptuveni 58– 66%) ir mazāka un mainīgāka. Tomēr pediatriskajos farmakokinētikas pētījumos ir novērots, ka, lietojot tabletes vienu reizi dienā, sasniegtais AUC24 ir tāds pats kā lietojot tabletes divas reizes dienā, ja kopējā dienas deva ir vienāda.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Izņemot negatīvo mikrokodolu pētījumu žurkām in vivo, nav datu par abakavīra un lamivudīna kombinācijas ietekmi uz dzīvniekiem.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Ne abakavīrs, ne lamivudīns, pētot baktērijas, nav bijuši mutagēni, bet, tāpat kā citi nukleozīdu analogi, veicot in vitro pētījumus ar zīdītāju šūnām, piemēram, peļu limfomas testā, tie inhibē DNS replikāciju šūnās. Mikrokodolu pētījumā žurkām in vivo ar abakavīra un lamivudīna kombināciju rezultāti bija negatīvi.

Lamivudīns nav uzrādījis nekādu genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40-50 reižu virs klīniskajiem plazmas līmeņiem. Abakavīram ir neliels hromosomu bojājuma izraisīšanas potenciāls gan in vitro, gan in vivo pie augstām pētījuma koncentrācijām.

Abakavīra un lamivudīna kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts. Ilgtermiņa perorāli lietota lamivudīna kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, lamivudīns neuzrādīja nekādu kancerogenitātes potenciālu. Perorāli lietota abakavīra kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām atklāja ļaundabīgu un labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanos. Abām sugām ļaundabīgie audzēji radās priekšādiņas dziedzeros tēviņiem un klitora dziedzeros mātītēm, bet žurkām arī vairogdziedzerī tēviņiem un aknās, urīnpūslī, limfmezglos un zemādas audos mātītēm.

Lielākā daļa šo audzēju radās pie augstākās abakavīra devas – 330 mg/kg/dienā pelēm un

600 mg/kg/dienā žurkām. Izņēmums bija audzējs priekšādiņas dziedzeros, kas pelēm radās pie devas 110 mg/kg/dienā. Sistēmiskā koncentrācija, pie kuras neizpaudās šie efekti, pelēm un žurkām bija

attiecīgi 3 un 7 reizes lielāka nekā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem terapijas laikā. Kaut arī šo atražu klīniskā nozīme nav zināma, šie dati liecina, ka iespējamais klīniskais ieguvums ir būtiskāks nekā kancerogenitātes risks cilvēkiem.

Atkārtotu devu toksicitāte

Toksikoloģijas pētījumos abakavīra terapija palielināja aknu svaru žurkām un pērtiķiem. Šīs atrades klīniskā nozīmība nav zināma. Klīniskos pētījumos nav atrasti pierādījumi, ka abakavīrs būtu hepatotoksisks. Bez tam cilvēkiem nav novērota abakavīra metabolisma autoindukcija vai citu aknās metabolizētu medikamentu vielmaiņas indukcija.

Pēc 2 gadus ilgas abakavīra lietošanas pelēm un žurkām tika novērota neliela miokarda deģenerācija. Sistēmiskās koncentrācijas bija 7 līdz 24 reizes lielākas nekā sagaidāmā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav noteikta.

Reproduktīvā toksikoloģija

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar dzīvniekiem noskaidrots, ka abakavīrs un lamivudīns šķērso placentu.

Pētījumos ar dzīvniekiem lamivudīns nav uzrādījis teratogēnu iedarbību, bet ir norādījumi, ka lamivudīns palielina embriju nāves biežumu agrīnās attīstības stadijās trušiem pie relatīvi zemas sistēmiskās ekspozīcijas, salīdzināmas ar to, kas tiek sasniegta cilvēkiem. Līdzīgu efektu nenovēro žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas.

Ir konstatēts abakavīra toksiskums uz embriju un augli žurkām, bet trušiem tas netika novērots. Tika konstatēts samazināts augļa svars, augļa tūska, skeleta variāciju/ malformāciju palielināšanās, agrīna intrauterīna nāve un nedzīvi dzimušo skaita palielināšanās. Nav iespējams veikt secinājumus attiecībā uz abakavīra teratogēno potenciālu sakarā ar tā embriofetālo toksiskumu.

Auglības pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka abakavīrs un lamivudīns neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols magnija stearāts

mikrokristāliskā celuloze nātrija cietes glikolāts

Tabletes apvalks

Opadry Orange YS-1-13065-A, kas satur: hipromelozi

titāna dioksīdu (E171) makrogolu 400 polisorbātu 80

saulrieta dzelteno FCF (E110)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

30 tabletes necaurspīdīgos, baltos (PVH/PVDH-alumīnijs/papīrs) bērniem neatveramos blisteriepakojumos.

Vairāku kastīšu iepakojums, kurās ir 90 (3 iepakojumi pa 30) tabletes necaurspīdīgos, baltos (PVH/PVDH-alumīnijs/papīrs) bērniem neatveramos blisteriepakojumos.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/298/002

EU/1/04/298/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 17. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 17. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas