Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Komboglyze (metformin hydrochloride /saxagliptin...) – Zāļu apraksts - A10BD10

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKomboglyze
ATĶ kodsA10BD10
Vielametformin hydrochloride /saxagliptin hydrochloride
RažotājsAstraZeneca AB 

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Komboglyze 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 2,5 mg saksagliptīna (saxagliptin) (hidrohlorīda veidā) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaiši brūnas līdz brūnas, abpusēji izliektas, apaļas apvalkotās tabletes ar zilas krāsas uzdruku “2.5/850” vienā pusē un “4246” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Komboglyze ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kā papildinājums diētai un fiziskai aktivitātei glikēmijas kontroles uzlabošanai:

pacientiem, kuriem 2. tipa cukura diabētu nav iespējams pietiekami kontrolēt ar maksimālo panesamo metformīna devu

kombinācijā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai, arī ar insulīnu,ieskaitot insulīnu, ja tie nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu, lai iepazītos ar pieejamiem datiem par dažādām kombinācijām);

pacientiem, kuri jau ārstēti ar saksagliptīnu un metformīna kombināciju, lietojot šīs zāles atsevišķu tablešu veidā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole, lietojot maksimālo panesamo metformīna monoterapijas devu

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole, lietojot tikai metformīnu, jāsaņem tāda šo zāļu deva, kas atbilst 5 mg saksagliptīna kopējai dienas devai, lietojot divas reizes dienā pa 2,5 mg, plus jau lietotā metformīna deva.

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām saksagliptīna un metformīna tabletēm

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām saksagliptīna un metformīna tabletēm, jāsaņem jau lietotās saksagliptīna un metformīna devas.

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole ar divkāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no insulīna un metformīna, vai pacientiem, kuriem sasniegta stāvokļa kontrole ar trīskāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no insulīna un atsevišķi lietotām metformīna un saksagliptīna tabletēm.

Šo zāļu devai jānodrošina 2,5 mg saksagliptīna divreiz dienā (5 mg kopējā dienas deva) un metformīna devu, kas atbilst jau lietotai devai. Ja šīs zāles lieto kombinācijā ar insulīnu, var būt nepieciešama mazāka insulīna deva, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole ar divkāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no sulfonilurīnvielas atvasinājuma un metformīna, vai pacientiem, kuri pāriet no trīskāršās kombinētās terapijas, kas sastāv no atsevišķi lietotām saksagliptīna, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma tabletēm.

Šo zāļu devai jānodrošina 2,5 mg saksagliptīna divreiz dienā (5 mg kopējā dienas deva) un metformīna devu, kas atbilst jau lietotai devai. Ja šīs zāles lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt nepieciešama mazāka sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole ar divkāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no dapagliflozīna un metformīna, vai pacientiem, kuri pāriet no trīskāršās kombinētās terapijas, kas sastāv no atsevišķi lietotām saksagliptīna, metformīna un dapagliflozīna tabletēm.

Šo zāļu devai jānodrošina 2,5 mg saksagliptīna divreiz dienā (5 mg kopējā dienas deva) un metformīna devu, kas atbilst jau lietotai devai.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (GFĀ 60-89 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama.

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos. Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ <60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Komboglyze, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

1. tabula. Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

GFĀ ml/min

Metformīns

Saksagliptīns

60–89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver

5 mg.

 

devas samazināšana.

 

 

 

 

45–59

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

2,5 mg.

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

30–44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

2,5 mg.

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

<30

Metformīns ir kontrindicēts

Saksagliptīns ir kontrindicēts

 

 

 

Aknu darbības traucējumi

Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Tā kā metformīns un saksagliptīns tiek izvadīti caur nierēm, šīs zāles piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem. Lai novērstu ar metformīnu saistīto laktacidozi, nepieciešama nieru darbības kontrole, jo īpaši gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Šo zāļu drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem no dzimšanas līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Komboglyze jālieto divas reizes dienā ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistītās blakusparādības kuņģa-zarnu traktā.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioneirotisko tūsku pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitoru (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu);

-jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze;

-diabētisks pirmskomas stāvoklis;

-smaga nieru mazspēja (GFĀ <30 ml/min) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu);

-akūtiem stāvokļiem, kas var izmainīt nieru darbību, piemēram:

-dehidratācija;

-smaga infekcija;

-šoks;

-akūtas vai hroniskas slimības, kas var izraisīt audu hipoksiju, piemēram, ar:

-sirds vai respiratoro mazspēju,

-nesen bijušu miokarda infarktu,

-šoku;

-aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

-akūta alkohola intoksikācija, alkoholismu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-barošanas ar krūti periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Komboglyze nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana tiek saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgākajiem simptomiem: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, šo zāļu lietošana jāpārtrauc; ja tiek diagnosticēts aktīvs pankreatīts, šo zāļu lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē, zāles jālieto piesardzīgi.

Saksagliptīna pēcreģistrācijas periodā spontāni ticis ziņots par blakusparādībām-akūta pankreatīta gadījumiem.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Nieru darbība

Tā kā metformīns no organisma tiek izvadīts caur nierēm, jāvērtē nieru darbība:

-pirms terapijas uzsākšanas un vēlāk vismaz reizi gadā (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu);

-ja nieru darbības pasliktināšanās dēļ GFĀ tuvojas līmenim, kas atbilst vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī gados vecākiem pacientiem nieru darbība jākontrolē vismaz 2–4 reizes gadā;

-pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kad GFĀ ir 59–30 ml/min, bet nav patoloģiju, kas var palielināt laktacidozes risku, deva ir 2,5 mg/1000 mg vai 2,5 mg/850 mg vienu reizi dienā. Šādiem pacientiem terapijas uzsākšana nav ieteicama. Terapiju var turpināt labi informētiem pacientiem, nodrošinot ciešu uzraudzību;

-GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem pavājinātu nieru darbību novēro bieži, un tā ir asimptomātiska. Īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad iespējama nieru darbības pasliktināšanās, piemēram, uzsākot antihipertensīvo vai diurētisko terapiju vai uzsākot ārstēšanu ar NPL.

Ķirurģiskas operācijas

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Ādas bojājumi

Neklīniskos saksagliptīna toksikoloģijas pētījumos ziņots par čūlainiem un nekrotiskiem pērtiķu ekstremitāšu ādas bojājumiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos palielinātu ādas bojājumu sastopamības biežumu nenovēroja. DPP4 inhibitora klasei ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par izsitumiem. Izsitumi ir norādīti arī kā saksagliptīna blakusparādība (BP) (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ, veicot standarta diabēta slimnieku aprūpi, ieteicams novērot, vai nerodas ādas pārmaiņas, piemēram, pūšļi, čūlas vai izsitumi.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Tā kā šīs zāles satur saksagliptīnu, to nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija pret dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitoru.

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā, ieskaitot spontānos ziņojumus un klīniskos pētījumus, lietojot saksagliptīnu, ziņots par šādām blakusparādībām: paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioedēmu. Ja šķiet, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc šo zāļu lietošana, jānovērtē gadījuma iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Izmaiņas tādu pacientu klīniskajā stāvoklī, kuriem iepriekš bijis kontrolēts 2. tipa diabēts

Tā kā šīs zāles satur metformīnu, pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuriem iepriekš, lietojot Komboglyze, stāvoklis tika labi kontrolēts un kuriem rodas laboratorisko vērtību novirzes vai klīniska saslimšana (jo īpaši neskaidra un nepietiekami definēta slimība), steidzami jāizvērtē, vai nav radusies ketoacidoze vai laktacidoze. Novērtējumā jābūt ietvertai elektrolītu un ketonu līmeņa noteikšanai serumā, glikozes līmeņa noteikšanai asinīs un, ja nepieciešams, asins pH vērtības noteikšanai, kā arī laktāta, piruvāta un metformīna līmeņa noteikšanai asinīs. Ja rodas acidoze jebkādā formā, šo zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši koriģējošie pasākumi.

Sirds mazspēja

Pētījumā SAVOR salīdzinājumā ar placebo lietotājiem ir novērota nedaudz biežāka ar saksagliptīnu ārstēto pacientu stacionēšana sirds mazspējas dēļ, lai gan tieša cēloņsakarība nav konstatēta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Papildanalīzes rezultāti neuzrāda atšķirīgu ietekmi uz pacientiem ar dažāda smaguma sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas). Piesardzība jāievēro, ja šīs zāles lieto pacientiem, kuriem ir zināmi sirds mazspējas hospitalizācijas riska faktori, tādi kā sirds mazspēja slimības vēsturē vai vidēji smagi līdz smagi nieru darbības bojājumi. Pacientiem jāsniedz norādījumi par raksturīgākajiem sirds mazspējas simptomiem un nepieciešamību nekavējoties ziņot, ja tādi parādās.

Artraļģija

DPP-4 inhibitoru lietošana pēcreģistrācijas ziņojumos ir bijusi saistīta ar locītavu sāpēm, kas var būt izteikti spēcīgas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas novērota simptomu izzušana un dažiem pacientiem novērota simptomu atkārtošanās pēc šī vai cita DPP-4 inhibitora lietošanas atsākšanas. Simptomu parādīšanās pēc zāļu lietošanas uzsākšanas var būt ļoti strauja vai paradīties ilgākā laika periodā pēc terapijas uzsākšanas. Ja pacientam novēro spēcīgas locītavu sāpes, terapijas turpināšana ir individuāli jāizvērtē.

Pacienti ar nomāktu imūnsistēmu

Saksagliptīna klīniskajā programmā nav piedalījušies pacienti ar nomāktu imūnsistēmu, piemēram, pacienti, kuriem veikta orgāna transplantācija, vai pacienti, kuriem noteikta cilvēka imūndeficīta sindroma diagnoze. Tādēļ saksagliptīna lietošanas efektivitāte un drošība šādiem pacientiem nav noskaidrota.

Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus kā karbamazepīns, deksametazons, fenobarbitāls, fenitoīns un rifampicīns, saksagliptīna hipoglikēmiskā iedarbība var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju.

Zināms, ka insulīns un sulfonilurīnvielas atvasinājumi izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar Komboglyze, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vairāku saksagliptīna (2,5 mg divas reizes dienā) un metformīna (1000 mg divas reizes dienā) devu vienlaicīga lietošana pacientiem ar 2. tipa diabētu būtiski nemainīja saksagliptīna vai metformīna farmakokinētiku.

Oficiāli Komboglyze mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tālāk minētie fakti atspoguļo informāciju, kāda pieejama par katru no aktīvajām vielām.

Saksagliptīns

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir neliels.

Saksagliptīna metabolismu galvenokārt mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In vitro pētījumos ne saksagliptīns, ne tā galvenais metabolīts neinhibēja CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 un neinducēja CYP1A2, 2B6, 2C9 vai 3A4. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem metformīns, glibenklamīds, pioglitazons, digoksīns, simvastatīns, omeprazols, antacīdi un famotidīns nozīmīgi neietekmēja ne saksagliptīna, ne tā galvenā metabolīta farmakokinētiku. Turklāt saksagliptīns būtiski neizmainīja metformīna, glibenklamīda, pioglitazona, digoksīna, simvastatīna, kombinēto perorālo kontraceptīvo līdzekļu aktīvo vielu (etinilestradiola un norgestimāta), diltiazema un ketokonazola farmakokinētiku.

Vienlaicīga saksagliptīna un mērena CYP3A4/5 inhibitora diltiazema lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 63% un 2,1-reizes un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 44% un 34%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 inhibitora ketokonazona lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 62% un 2,5-reizes un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 95% un 88%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 induktora rifampicīna lietošana samazināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 53% un 76%. Rifampicīns neietekmēja aktīvā metabolīta iedarbību un plazmas DPP4 aktivitātes inhibīciju devu intervālā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saksagliptīna un CYP3A4/5 induktoru (ne rifampicīna), piemēram, karbamazepīna, deksametazona, fenobarbitāla, fenitoīna vienlaikus lietošana nav pētīta un var izraisīt saksagliptīna koncentrācijas samazināšanos plazmā un palielināt tā galvenā metabolīta koncentrāciju. Lietojot saksagliptīnu vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, rūpīgi jākontrolē glikēmija.

Smēķēšanas, diētas, augu preparātu un alkohola lietošanas ietekme uz saksagliptīna farmakokinētiku nav specifiski pētīta.

Metformīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Katjonu dabas vielas, kas no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot uz kopējām nieru tubulārajām transporta sistēmām. Pētījumā, kurā piedalījās septiņi veseli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka cimetidīns, lietots 400 mg devā divas reizes dienā, par 50% palielināja metformīna sistēmisko iedarbību (AUC) un par 81% - Cmax. Tādēļ, ja vienlaikus tiek lietotas katjonu dabas zāles, kuras no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm, jāapsver glikēmiskās kontroles rūpīga novērošana, devu koriģēšana ieteicamo devu robežās un izmaiņas diabēta ārstēšanā.

Alkohols

Komboglyze aktīvās vielas metformīna dēļ akūta intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši pēc badošanās, nepietiekama uztura aknu darbības traucējumu gadījumos (skatīt

4.4. apakšpunktu). Tas jāņem vērā, šīs zāles nozīmējot pacientiem, kam ir pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas risks.

Jodu saturošas kontrastvielas

Jodu saturošu kontrastvielu intravaskulāra ievadīšana var izraisīt nefropātiju, kuras dēļ organismā uzkrājas metformīns un palielinās laktacidozes risks, pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un

to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Zāļu kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā nepieciešams ievērot piesardzībuGlikokortikoīdiem (sistēmiski un vietēji lietotiem), bēta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem ir iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Jāinformē pacients un biežāk jānosaka glikozes līmenis asinīs, jo īpaši, uzsākot ārstēšanu ar šāda veida zālēm. Ja nepieciešams, citu zāļu terapijas laikā un pēc tās beigām jākoriģē antihiperglikēmisko zāļu deva.

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Komboglyze vai saksagliptīna lietošana grūtniecēm nav pētīta. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas saksagliptīna devas lietojot vienas pašas vai kombinācijā ar metformīnu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Ierobežots daudzums datu liecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm nav saistīta ar palielinātu iedzimtu patoloģiju risku. Metformīna pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo vai augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēcdzemdību periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente vēlas grūtniecības iestāšanos vai ja tā jau ir iestājusies, ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc un, cik vien iespējams ātri, jāpāriet uz insulīna terapiju.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka gan saksagliptīns un/vai metabolīts, gan metformīns izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai saksagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam, taču metformīns nelielā daudzumā izdalās mātes pienā cilvēkam. Tādēļ šīs zāles nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Saksagliptīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Lietojot lielas devas žurku tēviņiem un mātītēm, novērota toksiska ietekme uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Metformīnam pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saksagliptīns vai metformīns var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka saksagliptīna pētījumos ir ziņots par reiboni. Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Komboglyze lieto kopā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem, kas, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju (piem., insulīns, sulfonilurīnvielas atvasinājumi).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Terapeitiski klīniskie pētījumi ar Komboglyze tabletēm nav veikti, taču ir pierādīta Komboglyze bioekvivalence vienlaikus lietotiem saksagliptīnam un metformīnam (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Saksagliptīns

Drošības profila kopsavilkums

Sešos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās drošības un efektivitātes pētījumos, kas tika veikti, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, tika nejaušināti iekļauti 4148 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 3021 pacients, kas ārstēts ar saksagliptīnu. Nejaušinātos, kontrolētos,

dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar saksagliptīnu ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts.

Apkopotā pētījumu analīzē par 1681 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts, arī 882 ar 5 mg lielām saksagliptīna devām ārstētiem pacientiem, kuri tika nejaušināti piecos dubultmaskētos ar placebo kontrolētos drošuma un efektivitātes pētījumos, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, kopējā blakusparādību (BP) sastopamība ar saksagliptīnu 5 mg ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā placebo grupā. Salīdzinot ar placebo, terapija BP dēļ biežāk tika pārtraukta pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīna (3,3% salīdzinājumā ar 1,8%).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas ≥ 5% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem un blakusparādības, kas novērotas ≥ 2% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un par ≥ 1% biežāk nekā placebo lietotājiem, ir parādītas 1. tabulā.

Blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un absolūtā sastopamības biežuma. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100); reti

( 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību biežums pēc orgānu sistēmu klasēm

Orgānu sistēmas klase

Blakusparādību biežums dažādu terapijas shēmu

Nevēlamā blakusparādība

gadījumā

 

Saksagliptīns ar metformīnu1

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Urīnceļu infekcija

Bieži

Gastroenterīts

Bieži

Sinusīts

Bieži

Nazofaringīts

Bieži2

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta

 

traucējumi

 

Vemšana

Bieži

1Tai skaitā saksagliptīns pievienojot metformīna terapijai un kombinācijā ar metformīnu jau no terapijas sākuma. 2Tikai kombinētā terapijā jau no terapijas sākuma.

Klīnisko pētījumu un spontāno ziņojumu pēcreģistrācijas uzraudzības pieredze

3. tabulā apkopotas papildu blakusparādības, par kurām ziņots saksagliptīna pēcreģistrācijas pieredzē. Blakusparādību biežums noteikts klīniskajos pētījumos.

3. tabula

Nevēlamo blakusparādību biežums pēc orgānu sistēmu klasēm

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Blakusparādību biežums1

Blakusparādība

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Slikta dūša

 

Bieži

Pankreatīts

 

Retāk

Aizcietējums

 

Nav zināms

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paaugstinātas jutības reakcijas2 (skatīt

Retāk

 

4.3. un 4.4. apakšpunktu)

 

 

Anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot

Reti

anafilaktisku šoku (skatīt

 

4.3. un 4.4. apakšpunktu )

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Angioedēma (skatīt 4.3. un

Reti

4.4. apakšpunktu)

 

Dermatīts

Retāk

Nieze

Retāk

Izsitumi2

Bieži

Nātrene

Retāk

1Biežums ir noteikts, apkopojot klīnisko pētījumu datus gan saksagliptīna monoterapijā, gan kombinācijā ar metformīnu jau no terapijas sākuma un pēc pievienošanas esošai terapijai, gan pievienojot sulfonilurīnvielas atvasinājumam, gan pievienojot tiazolidīndiona grupas līdzeklim.

2Šīs reakcijas tika arī novērotas pirms reģistrācijas klīniskajos pētījumos, bet neatbilst 1. tabulas kritērijiem.

Pētījumā SAVOR iegūtie rezultāti

Pētījumā SAVOR bija iekļauti 8240 pacientu, kas tika ārstēti ar 5 vai 2,5 mg lielām saksagliptīna devām vienu reizi dienā, un 8173 pacienti, kas saņēma placebo. Šajā pētījumā ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem BP kopējā sastopamība bija līdzīga tai, kas novērota pēc placebo lietošanas (attiecīgi 72,5 pret 72,2 % gadījumu).

Apstiprināta pankreatīta gadījumu sastopamība ārstētajā populācijā gan ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem bija 0,3 %.

Gan ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem paaugstinātas jutības reakciju sastopamība bija 1,1 %.

Katru dienu aizpildāmās pacientu dienasgrāmatās aprakstītas hipoglikēmijas sastopamība ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem bija 17,1 % un placebo saņēmējiem – 14,8 %. Saksagliptīna grupā to pacientu procentuālā daļa, kuriem ārstēšanas laikā aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi (definēti kā tādi, kuru dēļ nepieciešama cita cilvēka palīdzība), bija lielāka nekā placebo grupā

(2,1 pret 1,6 % gadījumu). Ar saksagliptīnu ārstētajā grupā novērotais palielinātais hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt bija tiem pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti ar sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumiem, bet ne pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti, izmantojot insulīna vai metformīna monoterapiju. Lielāks hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt tika novērots pacientiem, kam sākotnējais HbA1c līmenis bija < 7 %.

0,5 % ar saksagliptīnu ārstēto un 0,4 % placebo saņēmušo pacientu ir aprakstīts samazināts limfocītu skaits.

Saksagliptīna grupā pacienti sirds mazspējas dēļ tika stacionēti biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51; p = 0,007). Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

BP, kuras pētnieks uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar zāļu lietošanu un par kurām ziņots vismaz vēl diviem ar 5 mg saksagliptīna ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar kontroles grupu, ir aprakstītas turpmāk atbilstoši terapijas shēmai.

Monoterapijas veidā: reibonis (bieži) un nespēks (bieži).

Pievienojot metformīnam: dispepsija (bieži) un mialģija (bieži).

Sākotnējas kombinācijas veidā ar metformīnu: gastrīts (bieži), artralģija* (retāk), mialģija (retāk) un erektilā disfunkcija (retāk).

Pievienojot metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam: reibonis (bieži), nogurums (bieži) un gāzu uzkrāšanās (bieži).

* Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti arī ziņojumi par artraļģiju (skatīt 4.4 apakšapunktu).

Hipoglikēmija

Dati par nevēlamajām blakusparādībām, kas minētas kā hipoglikēmija, bija balstītas uz visiem ziņojumiem par hipoglikēmiju, vienlaikus veikti glikozes mērījumi nebija vajadzīgi. Ziņoto hipoglikēmijas gadījumu biežums, lietojot saksagliptīnu 5 mg devā papildus metformīnam, salīdzinājumā ar placebo bija 5,8% pret 5%. Ziņoto hipoglikēmijas gadījumu biežums bija 3,4% iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri lietoja saksagliptīnu 5 mg devā plus metformīnu, un 4,0% pacientiem, kuri lietoja tikai metformīnu. Pievienojot insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība saksagliptīna 5 mg grupā bija 18,4% un placebo grupā - 19,9%.

Pievienojot metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība saksagliptīna grupā bija 10,1% un placebo grupā – 6,3%.

Izmeklējumi

Klīniskos pētījumos ar 5 mg saksagliptīna ārstētiem pacientiem laboratorisko BP sastopamība bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika novērota neliela absolūtā limfocītu skaita samazināšanās. Placebo kontrolētu klīnisko pētījumu apkopotā analīzē, relatīvi salīdzinot ar placebo, tika konstatēta sākotnējā vidējā absolūtā limfocītu skaita (aptuveni 2200 šūnas/μl) samazināšanās vidēji par aptuveni 100 šūnām/μl. Lietojot zāles katru dienu līdz 102 nedēļām ilgi, vidējais absolūtais limfocītu skaits saglabājās stabils. Limfocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar klīniski nozīmīgām blakusparādībām. Šīs, relatīvi ar placebo salīdzinot, konstatētās limfocītu skaita samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Metformīns

Klīnisko pētījumu dati un dati no pēcreģistrācijas perioda

3.tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijas. Biežuma kategorijas ir balstītas uz pieejamo informāciju no Eiropas Savienības pieejamā zāļu apraksta metformīnam.

4.tabula. Metformīna nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajā pētījumā un

pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmas klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

Laktacidoze

Ļoti reti

B12 vitamīna deficīts1

Ļoti reti

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Metāliska garša

Bieži

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Gastrointestināli simptomi2

Ļoti bieži

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Aknu darbības traucējumi, hepatīts

Ļoti reti

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Nātrene, eritēma, nieze

Ļoti reti

1Ilgstoša ārstēšana ar metformīnu ir bijusi saistīta ar samazinātu B12 vitamīna uzsūkšanos, kas ļoti retos gadījumos var izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisko anēmiju).

2Gastrointestinālie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, vēdersāpes un ēstgribas zudums, biežāk rodas terapijas sākumā un vairumā gadījumu izzūd paši no sevis.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieejami dati par Komboglyze pārdozēšanu.

Saksagliptīns

Pierādīts, ka 2 nedēļas iekšķīgi lietojot saksagliptīnu līdz 400 mg lielās dienas devās (80 reizes lielāka deva par ieteicamo devu), tas ir labi panesams līdzeklis bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu vai sirdsdarbību. Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturoša terapija. Saksagliptīnu un tā galveno metabolītu var izvadīt ar hemodialīzi (23% no devas 4 stundu laikā).

Metformīns

Lielas metformīna devas pārdozēšanas vai papildu riska gadījumā var rasties laktacidoze. Laktacidoze ir ārkārtējs medicīniskais stāvoklis, ko nepieciešams ārstēt slimnīcā. Visefektīvākā metode laktāta un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretdiabēta līdzekļi, perorāli lietojamo glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD10.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Komboglyze ir kombinācija, ko veido divas antihiperglikēmiskās zāles ar savstarpēji papildinošu darbības mehānismu: dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitors saksagliptīns un biguanīdu klases pārstāvis metformīna hidrohlorīds, lai uzlabotu glikēmisko kontroli pacientiem ar 2. tipa diabētu.

Saksagliptīns

Saksagliptīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 1,3 nM), selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP4 inhibitors. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saksagliptīna lietošana izraisīja DPP4 enzīma aktivitātes nomākumu 24 stundas. Pēc perorālas glikozes slodzes šīs DPP4 inhibīcijas rezultātā 2 – 3 reizes palielinājās aktīvo inkretīno hormonu, to vidū glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un no glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda (GIP) līmenis, samazinājās glikagona koncentrācija un palielinājās no glikozes atkarīgo bēta šūnu spēja atbildēt, kas, savukārt, izraisīja insulīna un C-peptīda koncentrācijas palielināšanos. No aizkuņģa dziedzera bēta šūnām izdalītā insulīna daudzuma palielināšanās un no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām izdalītā glikagona daudzuma samazināšanās bija saistīta ar zemāku glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un samazinātām glikozes līmeņa svārstībām pēc perorālas glikozes slodzes vai maltītes. Saksagliptīns uzlabo glikēmijas kontroli, samazinot glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un postprandiālo glikozes koncentrāciju pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Metformīns

Metformīns ir biguanīds ar antihiperglikēmisku iedarbību, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tādējādi neizraisa hipoglikēmiju.

Metformīns var darboties saskaņā ar trīs mehānismiem:

-tas samazina glikozes veidošanos aknās, inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

-muskuļos tas nedaudz pastiprina jutīgumu pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes uzņemšanu un izmantošanu;

-kavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīns palielina noteikta veida membrānās esošo glikozes transportētāju (GLUT-1 un GLUT-4) transporta kapacitāti.

Cilvēkiem metformīns labvēlīgi iespaido lipīdu metabolismu neatkarīgi no tā ietekmes uz glikēmiju. Tas pierādīts kontrolētos vidēja ilguma vai ilgtermiņa klīniskajos pētījumos, lietojot terapeitiskas devas: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBLh un triglicerīdu līmeni.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar saksagliptīnu ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija 2. tipa diabēts.

Saksagliptīns kombinācijā ar metformīnu glikēmijas kontrolei

Saksagliptīna un metformīna vienlaicīga lietošana pētīta pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuriem nav panākta stāvokļa pietiekama kontrole, lietojot tikai metformīnu, kā arī iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem nav panākta stāvokļa pietiekama kontrole, izmantojot tikai diētu un fizisko slodzi. Ārstēšana ar 5 mg saksagliptīna vienu reizi dienā kombinācijā ar metformīnu (sākotnēji vai pievienojot terapijai) ļāva panākt klīniski būtisku un statistiski nozīmīgu A1c hemoglobīna (HbA1c), glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (FPG – fasting plasma glucose) un postprandiālā glikozes līmeņa plazmā (PPG – postprandial glucose) rādītāju uzlabojumu, salīdzinot ar placebo. A1c samazinājumu novēroja visās apakšgrupās, dalot pacientus pēc dzimuma, vecuma, rases un sākotnējā ĶMI. Ķermeņa masas samazinājums ārstēšanas grupās, kurās lietoja saksagliptīnu kombinācijā ar metformīnu, bija līdzīgs kā grupās, kurās lietoja tikai metformīnu. Salīdzinot ar metformīna monoterapiju, saksagliptīns plus metformīns nebija saistīti ar būtiskām seruma lipīdu parametru izmaiņām tukšā dūšā.

Saksagliptīnu pievienojot metformīna terapijai

24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un metformīna kombinācijas efektivitāti un drošību pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7% - 10%), lietojot tikai metformīnu. Saksagliptīns (n=186) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un FPG uzlabošanos, salīdzinot ar placebo (n=175). Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu HbA1c, PPG un FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 102. nedēļai. 102. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=31), salīdzinot ar placebo un metformīna grupu (n=15), bija -0,8%.

Divas reizes dienā lietotu saksagliptīnu pievienojot metformīna terapijai

12 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna (2,5 mg divas reizes dienā) un metformīna kombinācijas efektivitāti un drošību pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7–10 %), lietojot tikai metformīnu. Pēc 12 nedēļām saksagliptīna grupā (n=74) bija vērojams lielāks vidējās HbA1c vērtības samazinājums salīdzinājumā ar pētījuma sākumu nekā placebo grupā (n=86) (attiecīgi –0,6 %, salīdzinot ar –0,2 %, starpība –0,34%, vidējā sākotnējā HbA1c vērtība 7,9% saksagliptīna grupā un 8,0 % placebo grupā), un lielāks FPG samazinājums (-13,73 mg/dL pret –4,22 mg/dL, bet nebija statistiski ticams (p=0,12, 95% TI [-21,68; 2,66]).

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas preparāta un metformīna kombinēto terapiju

52 nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 858 pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 6,5%–10%) lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas (428 pacienti) efektivitāti un drošību salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas (5 mg glipizīda deva titrēta

pēc vajadzības līdz 20 mg, vidējā deva – 15 mg) un metformīna kombināciju (430 pacienti). Vidējā metformīna deva aptuveni 1900 mg katrā terapijas grupā. Analizējot atbilstoši protokolam, pēc

52 nedēļām vidējais HbA1c mazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija līdzīgs gan saksaglipīna, gan glipizīda terapijas grupās (–0,7%, salīdzinot ar –0,8%, attiecīgi vidējais sākotnējais HbA1c abās terapijas grupās sākot no 7,5%). Ārstēšanai paredzētās populācijas (intent-to-treat ITT) analīze uzrādīja konsekventus rezultātus. Saksagliptīna terapijas grupā bija nedaudz mazāks FPG samazinājums un lielāks skaits pacientu, kuri pārtrauca terapiju (3,5%, salīdzinot ar 1,2%), jo pētījuma pirmajās 24 nedēļās nenovēroja efektivitāti, nosakot pēc FPG. Saksagliptīna terapijas grupā novēroja mazāku pacientu skaitu ar hipoglikēmijas attīstību, t.i., 3% (19 gadījumi 13 pacientiem), salīdzinot ar 36,3% (750 gadījumi 156 pacientiem) glipizīda terapijas grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar saksagliptīnu, ievērojami samazinājās sākotnējā ķermeņa masa, salīdzinot ar svara pieaugumu pacientiem glipizīda terapijas grupā (–1,1, salīdzinot ar +1,1 kg).

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sitagliptīna un metformīna kombinēto terapiju

18 nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 801 pacientam ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas (403 pacienti) efektivitāti un drošību salīdzinājumā ar 100 mg sitagliptīna un metformīna terapijas kombināciju (398 pacienti). Pēc 18 nedēļām, izvērtējot atbilstoši protokolam un visu pilnās analīzes grupu, var secināt, ka saksagliptīna iedarbība ir līdzvērtīga sitagliptīna iedarbībai, nosakot pēc vidējā HbA1c samazinājuma. Pēc primāro atbilstoši protokolam vērtēto analīžu datiem, sākotnējais HbA1c samazinājums saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās attiecīgi bija –0,5% (vidējais un mediānais) un –0,6% (vidējais un mediānais). Pēc pilnās analīzes grupas datiem secina, ka vidējais samazinājums bija 0,4 % un –0,6 % attiecīgi saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās ar mediāno samazinājumu no –0,5 % abās grupās.

Saksagliptīna un metformīna kombinācija kā sākotnēja terapija

24 nedēļas ilgs pētījums tika veikts, lai novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas kā sākotnējās kombinētās terapijas efektivitāti un drošību iepriekš neārstētiem pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 8-12%). Sākotnējā terapija ar 5 mg saksagliptīna un metformīna kombināciju (n=306) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, FPG un PPG uzlabošanos salīdzinot ar sākotnēju saksagliptīna (n=317) vai metformīna monoterapiju (n=313). HbA1c samazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, 24. nedēļā bija novērojams visās vērtētajās grupās pēc HbA1c vērtības pētījuma sākumā, turklāt lielākā mērā tas bija samazinājies pacientiem, kuriem pētījuma sākumā HbA1c ≥10% (skatīt 5. tabulu). Pēc sākotnējās terapijas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu HbA1c, PPG un FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=177), salīdzinot ar metformīna un placebo grupu (n=147), bija –0,5%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā)

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 455 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna un stabilas insulīna devas

kombinācijas (sākotnēji vidēji 54,2 vienības) efektivitāti un drošību pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7,5% un ≤ 11%), lietojot tikai insulīnu (n=141) vai insulīnu kombinācijā ar stabilu metformīna devu (n=314). Pievienojot 5 mg saksagliptīna insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā, pēc 24 nedēļām nozīmīgi uzlabojās HbA1c un PPG rādītāji, salīdzinot ar placebo pievienošanu insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā. Līdzīgu HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar placebo, novēroja pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīna papildus insulīnam neatkarīgi no metformīna lietošanas (-0,4% abām apakšgrupām). 52. nedēļā HbA1c uzlabojums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pēc saksagliptīna pievienošanas insulīnam saglabājās, salīdzinot ar placebo pievienošanu insulīnam neatkarīgi no metformīna lietošanas. HbA1c izmaiņas 52. nedēļā saksagliptīna grupā (n=244), salīdzinot ar placebo grupu (n=124), bija -0,4%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 257 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna (5 mg vienu reizi dienā) un metformīna plus sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinētās terapijas efektivitāti un drošību

pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7% un ≤ 10%). Saksagliptīns (n=127) nodrošināja nozīmīgu HbA1c un PPG uzlabošanos, salīdzinot ar placebo grupu (n=128). 24. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas saksagliptīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija -0,7%.

Saksagliptīnu pievienojot dapagliflozīna un metformīna terapijai

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, ko veica pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, salīdzināja 5 mg saksagliptīna un placebo papildterapijā indivīdiem ar HbA1c 7-10,5%, kuri tika ārstēti ar dapagliflozīnu (SGLT2 inhibtoru) un metformīnu. Pacienti, kas pabeidza 24 nedēļu sākotnējo pētījuma periodu, varēja iesaistīties 28 nedēļu kontrolētā pētījuma pagarinājumā (52 nedēļas).

Ar dapagliflozīnam un metformīnam pievienotu saksagliptīnu ārstētie indivīdi (n=153) 24. nedēļā sasniedza statistiski nozīmīgi (p vērtība < 0,0001) lielāku HbA1c samazināšanos, salīdzinot ar grupu, kurā dapagliflozīnam un metformīnam bija pievienots placebo (n=162) (skatīt 2. tabulu). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā. Dapagliflozīnam un metformīnam pievienotā saksagliptīna drošuma profils ilgtermiņa terapijas periodā atbilda tam, kas bija novērots 24 nedēļu terapijas periodā šajā pētījumā, kā arī pētījumā, kurā saksagliptīns un dapagliflozīns tika ordinēti vienlaicīgi papildterapijā pacientiem, kas tika ārstēti ar metformīnu (skatīt tālāk tekstā).

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Pacientu daļa, kas 24. nedēļā sasniedza HbA1c līmeni <7 %, bija lielāka 5 mg saksagliptīna ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 35,3 % (95 % TI [28,2; 42,4]), nekā placebo ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 23,1 % (95 % TI [16,9; 29,3]). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā.

5. tabula. Svarīgākie efektivitātes rezultāti placebo kontrolētos kombinētas terapijas pētījumos ar saksagliptīnu un metformīnu

 

Vidējais

Vidējā HbA1c

Pēc placebo koriģēta

 

HbA1c

pārmaiņa1,

vidējā HbA1c

 

pētījuma

salīdzinot ar

pārmaiņa (%) (95 %

 

sākumā

pētījuma sākumu

TI)

 

(%)

(%)

 

 

Pētījumi par pievienošanu metformīna terapijai vai sākotnēji lietotu kombināciju

 

 

 

 

24. nedēļā

 

 

 

Saksagliptīnu 5 mg reizi dienā

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)

pievienojot metformīnam;

 

 

 

Pētījums CV181014 (n=186)

 

 

 

Saksagliptīns 5 mg reizi dienā

 

 

 

kombinācija ar metformīnu no terapijas

 

 

 

sākuma; Pētījums CV1810393:

 

 

-0,5 (-0,7, -0,4) 4

Visi pētījuma dalībnieki (n=306)

9,4

-2,5

Grupa, kurā pētījuma sākumā

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3) 5

HbA1c ≥ 10% (n=107)

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

Saksagliptīnu 2,5 mg 2 reizes dienā

 

 

 

pievienojot metformīnam; Pētījums

 

 

-0,3 (-0,6-0,1)6

CV181080 (n=74)

7,9

-0,6

Pētījumi par pievienošanu/kombinēšanu papildterapijai

 

 

Pievienošana insulīnterapijai

 

 

 

(+/- metformīnam)

 

 

 

Saksagliptīns 5 mg dienā;

 

 

 

Pētījums CV181057

 

 

-0,4 (-0,6-0,2)2

Kopējā populācija (n=300)

8,7

-0,7

24. nedēļā

Saksagliptīnu 5 mg reizi dienā

 

 

 

pievienojot metformīnam plus

 

 

 

sulfonilurīnvielas atvasinājumam;

 

 

-0,7 (-0,9, 0,5)2

Pētījums D1680L00006 (n=257)

8,4

-0,7

Pētījums CV181168: secīga pievienošana

7,9

-0,5

-0,4 (-0.5, - 0.2)7

dapagliflozīnam + metformīnam (n=315)

n=Nejaušināti iekļauti pacienti

1Koriģētā vidējā izmaiņa, salīdzinot ar terapijas sākumu un koriģējot pēc vērtības pētījuma sākumā (ANCOVA).

2p< 0,0001, salīdzinot ar placebo.

3Metformīna dienas deva tika titrēta no 500 līdz 2000 mg dienā atkarībā no tā panesamības.

4Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna 5 mg + metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība (p< 0,0001)

5Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna 5 mg + metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība.

6p vērtība = 0,0063 (būtiski salīdzinājumi starp grupām, kad α = 0,05)

7 Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+dapagliflozīna+metformīna un dapagliflozīna+metformīna grupu vērtības starpība (p< 0,0001).

Saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana metformīna terapijai

Kopā 534 pieauguši slimnieki ar 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu (HbA1c 8 %-12%), piedalījās šajā 24 nedēļu dubultmaskētā nejaušinātā, ar aktīvo salīdzināmo vielu kontrolētā pētījumā, lai saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas pievienošanu metformīnam salīdzinātu ar saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu metformīnam. Pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no trijām dubultmaskētas terapijas grupām, lai papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un 10 mg dapagliflozīna, papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un placebo vai papildus metformīnam saņemtu 10 mg dapagliflozīna un placebo.

Salīdzinājumā ar saksagliptīna vai dapagliflozīna grupu saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 24. nedēļā bija sasniegta ievērojami lielāka HbA1c līmeņa pazemināšanās (skatīt 6. tabulu).

6. tabula HbA1c 24. nedēļā ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, kurā saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana vienlaikus lietotam metformīnam tika salīdzināta ar saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu vienlaikus lietotam metformīnam

 

Saksagliptīns

 

 

 

5 mg

 

 

Efektivitāti raksturojošie

+ dapagliflozīns

Saksagliptīns

Dapagliflozīns

parametri

10 mg

5 mg

10 mg

 

+ metformīns

+ metformīns

+ metformīns

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) 24. nedēļā1

 

 

 

 

 

 

 

Sākumā (vidēji)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Sākotnējā līmeņa izmaiņas

 

 

 

(koriģēta vidējā vērtība3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % ticamības intervāls [TI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Atšķirība no saksagliptīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0.594

 

 

(95 % TI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Atšķirība no dapagliflozīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48; −0,05)

-

-

 

 

 

 

Atšķirība no dapagliflozīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1LRM = longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze, izmantojot vērtības pirms akūtās terapijas.

2Randomizētie un ārstētie pacienti ar sākuma vērtību un vismaz 1 efektivitātes mērījumu pēc terapijas sākuma.

3Mazāko kvadrātu vidējā vērtība, kas pielāgota sākotnējai vērtībai.

4p vērtība ir < 0,0001.

5p vērtība = 0,0166.

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 41,4 % (95 % TI [34,5; 48,2]) pacientu sasniedza HbA1c līmeni <7 %, salīdzinot ar 18,3 % (95 % TI [13,0; 23,5]) pacientu saksagliptīna grupā un 22,2 % (95 % TI [16,1; 28,3]) pacientu dapagliflozīna grupā.

Pētījums SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) – trombolīze pacientiem pēc miokarda infarkta

SAVOR bija pētījums par sirds-asinsvadu sistēmas jeb SAS patoloģiju iznākumiem 16 492 pacientiem ar HbA1c līmeni ≥ 6,5–< 12 % (12 959 pacientiem bija diagnosticēta SAS slimība, un

3533 pacientiem bija tikai vairāki riska faktori). Šiem pacientiem tika nejaušināti nozīmēts saksagliptīns (n = 8280) vai placebo (n = 8212) papildus reģionā izmantotajiem ar HbA1c līmeni vai SAS riska faktoriem saistītajiem aprūpes līdzekļiem. Pētījuma populācijā bija 8561 vismaz 65 gadus veci un vecāki pacienti un 2330 vismaz 75 gadus veci un vecāki pacienti ar normālu nieru darbību vai viegliem tās traucējumiem (n = 13 916), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 2240) un smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 336).

Primārais drošuma (vismaz līdzvērtība) un efektivitātes (pārākuma) vērtēšanas kritērijs bija apvienots mērķa kritērijs jeb laiks līdz jebkurai no šādām smagām ar SAS saistītajām blakusparādībām (MACE): SAS patoloģijas izraisītai nāvei, neletālam miokarda infarktam vai neletālam išēmiskam insultam.

Pēc vidēji divus gadus ilgas novērošanas pētījumā tika sasniegts primārais drošumu raksturojošais mērķa kritērijs – pierādījumi tam, ka saksagliptīns pēc pievienošanas izmantotajai fona terapijas shēmai salīdzinājumā ar placebo nepalielina risku 2. tipa diabēta slimnieku sirds-asinsvadu sistēmai.

Primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs netika sasniegts.

7. tabula. Primārie un sekundārie klīniskie mērķa kritēriji pētījumā SAVOR atkarībā no terapijas grupas*

 

Saksagliptīns

 

Placebo

 

 

(n = 8280)

 

(n = 8212)

 

 

Pacienti,

Gadījumu

Pacienti,

 

 

Riska

Mērķa kritērijs

kam novēroti

sastopamība

kam

 

Gadījumu

attiecība

gadījumi

100 pacientgados

novēroti

 

sastopamība

(95 % TI)†

 

n (%)

 

gadījumi

 

100 pacientgados

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

Primārais

3,76

 

3,77

1,00

apvienotais mērķa

(7,4)

 

(7,4)

 

 

(0,89, 1,12)‡,§,

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

#

 

 

 

 

 

 

Sekundārais

6,72

 

6,60

1,02

apvienotais mērķa

(12,8)

 

(12,6)

 

 

(0,94, 1,11)

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

Jebkura iemesla

2,50

 

2,26

1,11

izraisīta nāve

(5,1)

 

(4,6)

 

 

(0,96, 1,27)

* Ārstētā populācija.

Riska attiecība ir koriģēta pēc sākotnējās nieru darbības un sākotnējā SAS slimību riska.

p vērtība ir < 0,001 saistībā ar vismaz līdzvērtību (ja RA < 1,3) salīdzinājumā ar placebo.

§

p vērtība ir = 0,99 saistībā ar pārākumu (ja RA < 1,0) salīdzinājumā ar placebo.

 

#

Ar laiku kopējais gadījumu skaits palielinājās, un to sastopamība pēc saksagliptīna vai placebo lietošanas laika gaitā īpaši

 

neatšķīrās.

Nozīmība nav pārbaudīta.

Viens sekundārā apvienotā mērķa kritērijs – stacionēšana sirds mazspējas dēļ – saksagliptīna grupā bija biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51; p = 0,007). Saistībā ar saksagliptīna terapiju nebija iespējams identificēt klīniski nozīmīgus, nepārprotamus, prognostiskus relatīvā riska palielināšanās faktorus. Pacientus, kam neatkarīgi no terapijas veida ir lielāks risks tikt stacionētiem sirds mazspējas dēļ, iespējams, varētu identificēt, izmantojot zināmos sirds mazspējas riska faktorus, piemēram, sirds mazspēju anamnēzē pirms pētījuma sākuma vai nieru darbības traucējumus. Tomēr saksagliptīnu lietojušajiem pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē vai nieru darbības traucējumiem pētījuma sākumā salīdzinājumā ar placebo lietotājiem nebija lielāks risks saistībā ar apvienotajiem primārajiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem vai jebkura iemesla izraisītu nāvi.

Vēl viens sekundārais mērķa kritērijs, tas ir, jebkura iemesla izraisīta nāve, saksagliptīna un placebo grupā tika novērots attiecīgi 5,1 un 4,6% gadījumu (skatīt 7. tabulu). Visās terapijas grupās sirds- asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves gadījumu sastopamība bija līdzīga. Tika novērota skaitliska ar sirds-asinsvadu sistēmas patoloģijām nesaistītu nāves gadījumu sastopamība, un saksagliptīna grupā šādu gadījumu bija vairāk nekā placebo grupā (attiecīgi 1,8 un 1,4% gadījumu). RA = 1,27 (95% TI 1,00–1,62, p = 0,051).

Pētnieciskās analīzes laikā tika novērots, ka pēc saksagliptīna lietošanas HbA1c līmenis bija zemāks nekā pēc placebo lietošanas.

Metformīns

Prospektīvā nejaušinātā (UKPDS) pētījumā ir pierādīts ieguvums ilgtermiņā, kādu 2. tipa diabēta gadījumā rada intensīva glikozes līmeņa asinīs kontrole. Analizējot rezultātus pacientiem ar lieko svaru, kuri tika ārstēti ar metformīnu pēc tam, kad diēta vien bija izrādījusies nesekmīga, tika konstatēts:

-jebkādu ar diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska būtisks samazinājums metformīna grupā (29,8 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem), salīdzinot tikai ar diētu (43,3 gadījumi uz

1000 pacient-gadiem), p=0,0023, kā arī salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas un insulīna monoterapijas grupu kombinēto rezultātu (40,1 gadījums uz 1000 pacient-gadiem), p=0,0034;

-jebkādas ar diabētu saistītas mirstības absolūtā riska būtisks samazinājums: metformīns

- 7,5 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, tikai diēta - 12,7 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, p=0,017;

-kopējās mirstības absolūtā riska būtisks samazinājums: metformīns - 13,5 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, tikai diēta - 20,6 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem (p=0,011), kā arī salīdzinājumā ar kombinēto rādītāju sulfonilurīnvielas preparāta un insulīna monoterapijas grupās - 18,9 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem (p=0,021);

-miokarda infarkta absolūtā riska būtisks samazinājums: metformīns - 11 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, tikai diēta -18 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem (p=0,01).

Gados vecāku pacientu populācija

Pētījumā SAVOR par 65 un 75 gadiem vecāku pacientu apakšgrupās zāļu efektivitāte un drošums atbilda tam, kas novērots kopējā populācijā.

GENERATION bija 52 nedēļas ilgs glikēmijas kontroles pētījums ar 720 gados vecākiem pacientiem. Viņu vidējais vecums bija 72,6 gadi. 433 pacienti (60,1 %) bija jaunāki par 75 gadiem, un 287 pacienti (39,9 %) bija vismaz 75 gadus veci un vecāki. Primārais vērtēšanas kritērijs bija pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni < 7 % bez apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas. Uz terapiju reaģējošo pacientu procentuālā daļa neatšķīrās – primāro mērķa kritēriju saksagliptīna grupā sasniedza 37,9 % un glimepirīda grupā – 38,2 % pacientu. Saksagliptīna grupā HbA1c mērķa līmeni (7,0 %) sasniegušo pacientu daļa (44,7 %) bija mazāka nekā glimepirīda grupā (54,7 %). Saksagliptīna grupā to pacientu daļa (1,1%), kuriem novērots apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas gadījums, bija mazāka nekā glimepirīda grupā (15,3%).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Komboglyze visās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ar veseliem indivīdiem veikto bioekvivalences pētījumu rezultāti liecina, ka Komboglyze kombinētās tabletes ir bioekvivalentas attiecīgu saksagliptīna un metformīna hidrohlorīda devu lietošanai atsevišķu tablešu veidā.

Tālāk minētais atspoguļo katras Komboglyze aktīvās vielas farmakokinētiskās īpašības.

Saksagliptīns

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta farmakokinētika bija līdzīga veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Uzsūkšanās

Saksagliptīns pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā uzsūcās ātri, maksimālā saksagliptīna un galvenā metabolīta koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta attiecīgi 2 un 4 stundu laikā (Tmax). Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC vērtības palielinājās proporcionāli pieaugošajai saksagliptīna devai; šī devu proporcionalitāte tika novērota līdz pat 400 mg . Pēc 5 mg vienreizējas saksagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem saksagliptīna un tā galvenā metabolīta vidējais AUC plazmā bija attiecīgi 78 ng·h/ml un 214 ng·h/ml. Atbilstošās Cmax vērtības plazmā bija attiecīgi

24 ng/ml un 47 ng/ml. Saksagliptīna Cmax un AUC mainības koeficients vienam cilvēkam bija mazāks nekā 12%.

Saksagliptīna izraisītais plazmas DPP4 aktivitātes nomākums vismaz 24 stundas pēc perorālas saksagliptīna lietošanas ir saistīts ar lielu iedarbības spēku, augstu afinitāti un plašu saistīšanos ar aktīvo vietu.

Mijiedarbība ar uzturu

Ēdiens relatīvi mēreni ietekmēja saksagliptīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem. Lietojot treknas maltītes laikā, saksagliptīna Cmax nemainījās un par 27% palielinājās AUC, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lietojot ēšanas laikā, laiks līdz saksagliptīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai Cmax (Tmax) palielinājās par aptuveni 0,5 stundām, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šīs pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Izkliede

In vitro saksagliptīna un tā galvenā metabolīta saistīšanās ar cilvēka seruma olbaltumvielām ir niecīga. Tādējādi nav paredzams, ka olbaltumvielu līmeņa izmaiņas asinīs dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumu gadījumā) ietekmēs saksagliptīna izkliedi.

Biotransformācija

Saksagliptīna biotransformāciju galvenokārt mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Galvenais saksagliptīna metabolīts arī ir selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP4 inhibitors, divreiz mazāk iedarbīgs nekā saksagliptīns.

Eliminācija

Vidējais saksagliptīna un tā galvenā metabolīta terminālais plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir attiecīgi 2,5 stundas un 3,1 stunda, bet vidējā t1/2 vērtība DPP4 inhibēšanai plazmā bija 26,9 stundas. Saksagliptīns izdalās gan caur nierēm, gan caur aknām. Pēc vienreizējas 14C-saksagliptīna 50 mg devas lietošanas, 24%, 36% un 75% devas izdalījās ar urīnu attiecīgi saksagliptīna, tā galvenā metabolīta un kopējās radioaktivitātes veidā. Saksagliptīna vidējais nieru klīrenss ( 230 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums ( 120 ml/min), kas liecina par zināmu

aktīvu izdalīšanos caur nierēm. Galvenajam metabolītam nieru klīrensa vērtības bija līdzīgas aprēķinātajam glomerulārās filtrācijas ātrumam. Kopumā 22% no lietotās radioaktīvās vielas konstatēja izkārnījumos, kas atspoguļo saksagliptīna devas daļu, kas izdalās žultī un/vai neabsorbētu zāļu veidā no kuņģa-zarnu trakta.

Linearitāte

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC palielinājās proporcionāli saksagliptīna devai. Pēc atkārtotas devas lietošanas reizi dienā nevienā devu grupā netika novērota ievērojama saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta akumulēšanās. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta klīrenss 14 dienu laikā, kad saksagliptīns tika lietots reizi dienā devā no 2,5 mg līdz 400 mg, nebija atkarīgs no devas vai laika.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklāts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna 10 mg iekšķīgas devas farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Indivīdiem ar viegliem (> 50 līdz ≤ 80 ml/min), vidēji smagiem (≥ 30 līdz ≤ 50 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (19–30 ml/min) saksagliptīna iedarbība bija attiecīgi 1,2-, 1,4- un 2,1-reizi augstāka, un BMS-510849 iedarbība bija attiecīgi 1,7-, 2,9- un 4,5-reizes augstāka nekā indivīdiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem

(> 80 ml/min).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem saksagliptīna iedarbība bija attiecīgi 1,1-, 1,4- un 1,8-reizes spēcīgāka un BMS-510849 iedarbība bija par attiecīgi 22%, 7%, un 33% vājāka nekā veseliem cilvēkiem.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem (65 - 80 g.v.) saksagliptīna AUC bija par aptuveni 60% lielāks, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem (18 - 40 g.v.). Tam nav klīniskas nozīmes, tādēļ tikai vecuma dēļ šo zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc metformīna perorālas lietošanas tmax tiek sasniegts 2,5 h. Veseliem indivīdiem absolūtā biopieejamība 500 mg metformīna tabletēm ir aptuveni 50-60%. Pēc perorālas lietošanas fēcēs konstatētā neabsorbētā daļa bija 20-30%.

Pēc perorālas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra. Lietojot metformīnu parastajās devās un ievērojot parasto lietošanas shēmu, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24-48 h laikā, un parasti tā ir zemāka par 1 μg/ml. Kontrolētos klīniskajos pētījumos metformīna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) nepārsniedza 4 μg/ml, arī lietojot maksimālās devas.

Mijiedarbība ar uzturu

Pārtika samazina metformīna uzsūkšanās apjomu un nedaudz aizkavē to. Pēc 850 mg devas lietošanas novēroja par 40% zemāku maksimālo koncentrāciju plazmā, par 25% mazāku AUC un par 35 min ilgāku laiku, kādā tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā. Šāda samazinājuma klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir niecīga. Metformīns nodalās eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka par maksimālo koncentrāciju plazmā, un tās tiek sasniegtas aptuveni vienādā laikā. Domājams, ka eritrocīti ir sekundārais izkliedes telpa. Vidējais Vd svārstījās no 63 līdz 276 l.

Biotransformācija

Metformīns izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Metabolīti cilvēkiem nav konstatēti.

Eliminācija

Metformīna renālais klīrenss ir > 400 ml/min, kas liecina par to, ka metformīns tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc perorālas zāļu devas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 h. Ja ir traucēta nieru funkcija, renālais klīrenss ir samazināts proporcionāli kreatinīna klīrensam, un tādējādi paildzinās eliminācijas pusperiods, kā rezultātā palielinās metformīna koncentrācija plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Saksagliptīna un metforminīna vienlaicīga lietošana

Ar saksagliptīna un metformīna kombināciju veikts 3 mēnešus ilgs pētījums ar suņiem, kā arī embrija un augļa attīstības pētījums ar žurkām un trušiem.

Saksagliptīna un metformīna vienlaicīga lietošana grūsnām žurkām un trušiem organoģenēzes laikā nevienai no sugām nebija embrioletāla vai teratogēna; žurkām tika testētas devas, kuras deva tādu sistēmisko iedarbību, kas attiecīgi atbilda 100 un 10 reižu pārsniegtām maksimālajām ieteicamajām devām cilvēkiem (IDC; 5 mg saksagliptīna un 2000 mg metformīna), bet trušiem - 249 un 1,1 reizi pārsniegtām IDC. Žurkām nelielā attīstības toksicitāte aprobežojās ar palielinātu kavētas pārkaulošanās biežumu (“viļņotās ribas”); saistītā toksicitāte mātītei aprobežojās ar svara samazinājumu par 5-6% laikā no 13. līdz 18. gestācijas dienai un atbilstoši samazinātu uzņemtās barības apjomu. Trušiem daudzas mātītes vienlaicīgu lietošanu panesa slikti, kā rezultātā tika novēroti nāves gadījumi, mirstība vai spontānie aborti. Tomēr starp izdzīvojušajām mātītēm ar novērtējamiem mazuļu metieniem toksicitāte mātītēm aprobežojās ar nedaudz mazāku svaru laikā no 21. līdz

29. gestācijas dienai; saistītā attīstības toksicitāte viņu mazuļu metienos aprobežojās ar augļa svara samazinājumu par 7% un kavētu augļa mēles kaula pārkaulošanos, ko novēroja reti.

Ar saksagliptīna un metformīna kombināciju tika veikts 3 mēnešus ilgs pētījums ar suņiem. Pie AUC iedarbības, kas attiecīgi 68 un 1,5 reizes pārsniedz saksagliptīna un metformīna IDC, toksicitāte kombinācijai netika novērota.

Ar Komboglyze ietilpstošo zāļu kombināciju nav veikti pētījumi dzīvniekiem, lai novērtētu kanceroģenēzi, mutaģenēzi vai fertilitātes traucējumus. Tālāk minētie dati ir balstīti uz atradēm atsevišķos saksagliptīna un metformīna pētījumos.

Saksagliptīns

Pēc mazu devu ievadīšanas makaka sugas mērkaķiem saksagliptīns izraisīja atgriezeniskus ādas bojājumus (kreveles, čūlas un nekrozes) uz ekstremitātēm (astes, pirkstiem, sēklinieku maisiņiem un/vai deguna) pie devām ≥ 3 mg/kg/dienā. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta līmenis, kurā nerodas bojājumi (NOEL – no observed effect level) attiecīgi ir 1 un 2 reizes augstāks nekā iedarbības līmenis cilvēkam, lietojot cilvēka ieteicamo (CID) devu 5 mg/dienā.

Ādas bojājumu klīniskā nozīme nav zināma, taču saksagliptīna klīniskos pētījumos cilvēkiem nav novērotas pērtiķu ādas bojājumiem atbilstošas klīniskās pārmaiņas.

Imunoloģiskas atrades, kas izpaužas kā minimāla, neprogresējoša, limfoīda liesas, limfmezglu un kaulu smadzeņu hiperplāzija bez nelabvēlīgām sekām, novērota visām pārbaudītajām sugām, ja zāļu iedarbība cilvēkam ieteicamo devu (CID) pārsniedza vismaz 7 reizes.

Suņiem saksagliptīns radīja toksiskas izpausmes kuņģa un zarnu traktā, tai skaitā asiņainus/gļotainus izkārnījumus un enteropātiju, lietojot lielas devas, un NOEL 4 un 2 reizes pārsniedza saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID.

Parastajos genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo saksagliptīns nebija genotoksisks. Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos pelēm un žurkām netika novērots kancerogēns potenciāls.

Ievadot lielas devas, žurku tēviņiem un mātītēm novēroja ietekmi uz auglību, izraisot acīmredzamu toksicitāti. Saksagliptīns nebija teratogēns nevienā žurkām un trušiem vērtētā devā. Pēc lielu devu ievadīšanas žurkām, saksagliptīns mazināja augļa iegurņa kaulu pārkaulošanos (attīstības aizkavēšanās) un samazināja augļa ķermeņa masu (pie toksiskas ietekmes uz māti) un NOEL saksagliptīna un tā galvenajam metabolītam 303 un 30 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot CID. Trušiem saksagliptīns izraisīja tikai niecīgas skeleta pārmaiņas, kas radās lietojot tikai mātītei toksiskas devas (saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 158 un 224 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID). Pre- un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām, saksagliptīns izraisīja samazinātu mazuļu ķermeņa masu, lietojot mātei toksiskas devas, kad saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 488 un 45 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID. Ietekme uz mazuļu ķermeņa masu sievišķā un vīrišķā dzimuma dzīvniekiem bija novērojama līdz atbilstoši 92. un 120. dienai pēc dzimšanas.

Metformīns

Neklīniskajos metformīna standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Povidons K30

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Makrogols 3350

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte Šellaka

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alu/Alu blisteri.

Iepakojumu lielums: 14, 28, 56 un 60 apvalkotās tabletes neperforētos blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 112 (2 kastītes pa 56) un 196 (7 kastītes pa 28) apvalkotās tabletes neperforētos blisteros.

60x1 apvalkotās tabletes perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/731/001

EU/1/11/731/002

EU/1/11/731/003

EU/1/11/731/004

EU/1/11/731/005

EU/1/11/731/006

EU/1/11/731/013

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 24. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 15. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Komboglyze 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 2,5 mg saksagliptīna (saxagliptin) (hidrohlorīda veidā) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Bāli dzeltenas līdz gaiši dzeltenas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes ar zilas krāsas uzdruku “2.5/1000” vienā pusē un “4247” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Komboglyze ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kā papildinājums diētai un fiziskai aktivitātei glikēmijas kontroles uzlabošanai:

pacientiem, kuriem 2. tipa cukura diabētu nav iespējams pietiekami kontrolēt ar maksimālo panesamo metformīna devu

kombinācijā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai, arī ar insulīnu,ieskaitot insulīnu, ja tie nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu, lai iepazītos ar pieejamiem datiem par dažādām kombinācijām);

pacientiem, kuri jau ārstēti ar saksagliptīnu un metformīna kombināciju, lietojot šīs zāles atsevišķu tablešu veidā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole, lietojot maksimālo panesamo metformīna monoterapijas devu

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole, lietojot tikai metformīnu, jāsaņem tāda šo zāļu deva, kas atbilst 5 mg saksagliptīna kopējai dienas devai, lietojot divas reizes dienā pa 2,5 mg, plus jau lietotā metformīna deva.

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām saksagliptīna un metformīna tabletēm

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām saksagliptīna un metformīna tabletēm, jāsaņem jau lietotās saksagliptīna un metformīna devas.

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole ar divkāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no insulīna un metformīna, vai pacientiem, kuriem sasniegta stāvokļa kontrole ar trīskāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no insulīna un atsevišķi lietotām metformīna un saksagliptīna tabletēm

Šo zāļu devai jānodrošina 2,5 mg saksagliptīna divreiz dienā (5 mg kopējā dienas deva) un metformīna devu, kas atbilst jau lietotai devai. Ja šīs zāles lieto kombinācijā ar insulīnu, var būt nepieciešama mazāka insulīna deva, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole ar divkāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no sulfonilurīnvielas atvasinājuma un metformīna, vai pacientiem, kuri pāriet no trīskāršās kombinētās terapijas, kas sastāv no atsevišķi lietotām saksagliptīna, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma tabletēm.

Šo zāļu devai jānodrošina 2,5 mg saksagliptīna divreiz dienā (5 mg kopējā dienas deva) un metformīna devu, kas atbilst jau lietotai devai. Ja šīs zāles lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt nepieciešama mazāka sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem nav iespējama stāvokļa kontrole ar divkāršu kombinētu terapiju, kas sastāv no dapagliflozīna un metformīna, vai pacientiem, kuri pāriet no trīskāršās kombinētās terapijas, kas sastāv no atsevišķi lietotām saksagliptīna, metformīna un dapagliflozīna tabletēm.

Šo zāļu devai jānodrošina 2,5 mg saksagliptīna divreiz dienā (5 mg kopējā dienas deva) un metformīna devu, kas atbilst jau lietotai devai.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (GFĀ 60-89 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama.

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos. Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ <60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Komboglyze, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

1. tabula. Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

GFĀ ml/min

Metformīns

Saksagliptīns

60–89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver

5 mg.

 

devas samazināšana.

 

 

 

 

45–59

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

2,5 mg.

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

30–44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

2,5 mg.

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

<30

Metformīns ir kontrindicēts

Saksagliptīnsir kontrindicēts.

 

 

 

Aknu darbības traucējumi

Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Tā kā metformīns un saksagliptīns tiek izvadīti caur nierēm, šīs zāles piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem. Lai novērstu ar metformīnu saistīto laktacidozi, nepieciešama nieru funkcijas darbības, jo īpaši gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Šo zāļu drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem no dzimšanas līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Komboglyze jālieto divas reizes dienā ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistītās blakusparādības kuņģa-zarnu traktā.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioneirotisko tūsku pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitoru (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu);

-jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze;

-diabētisks pirmskomas stāvoklis;

-smaga nieru mazspēja (GFĀ <30 ml/min) (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu);

-akūtiem stāvokļiem, kas var izmainīt nieru funkciju, piemēram:

-dehidratācija;

-smaga infekcija;

-šoks;

-akūtas vai hroniskas slimības, kas var izraisīt audu hipoksiju, piemēram, ar:

-sirds vai respiratoro mazspēju,

-nesen bijušu miokarda infarktu,

-šoku;

-aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

-akūta alkohola intoksikācija, alkoholismu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-barošanas ar krūti periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Komboglyze nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana tiek saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgākajiem simptomiem: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, šo zāļu lietošana jāpārtrauc; ja tiek diagnosticēts aktīvs pankreatīts, šo zāļu lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē, zāles jālieto piesardzīgi.

Saksagliptīna pēcreģistrācijas periodā spontāni ticis ziņots par blakusparādībām-akūta pankreatīta gadījumiem.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Nieru darbība

Tā kā metformīns no organisma tiek izvadīts caur nierēm, jāvērtē nieru darbība:

-pirms terapijas uzsākšanas un vēlāk vismaz reizi gadā (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu);

-ja nieru darbības pasliktināšanās dēļ GFĀ tuvojas līmenim, kas atbilst vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī gados vecākiem pacientiem nieru darbība jākontrolē vismaz 2–4 reizes gadā;

-pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kad GFĀ ir 59–30 ml/min, bet nav patoloģiju, kas var palielināt laktacidozes risku, deva ir 2,5 mg/1000 mg vai 2,5 mg/850 mg vienu reizi dienā. Šādiem pacientiem terapijas uzsākšana nav ieteicama. Terapiju var turpināt labi informētiem pacientiem, nodrošinot ciešu uzraudzību;

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem pavājinātu nieru darbību novēro bieži, un tā ir asimptomātiska. Īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad iespējama nieru darbības pasliktināšanās, piemēram, uzsākot antihipertensīvo vai diurētisko terapiju vai uzsākot ārstēšanu ar NPL.

Ķirurģiskas operācijas

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Ādas bojājumi

Neklīniskos saksagliptīna toksikoloģijas pētījumos ziņots par čūlainiem un nekrotiskiem pērtiķu ekstremitāšu ādas bojājumiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos palielinātu ādas bojājumu sastopamības biežumu nenovēroja. DPP4 inhibitora klasei ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par izsitumiem. Izsitumi ir norādīti arī kā saksagliptīna blakusparādība (BP) (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ, veicot standarta diabēta slimnieku aprūpi, ieteicams novērot, vai nerodas ādas pārmaiņas, piemēram, pūšļi, čūlas vai izsitumi.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Tā kā šīs zāles satur saksagliptīnu, to nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija pret dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitoru.

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā, ieskaitot spontānos ziņojumus un klīniskos pētījumus, lietojot saksagliptīnu, ziņots par šādām blakusparādībām: paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioedēmu. Ja šķiet, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc šo zāļu lietošana, jānovērtē gadījuma iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Izmaiņas tādu pacientu klīniskajā stāvoklī, kuriem iepriekš bijis kontrolēts 2. tipa diabēts

Tā kā šīs zāles satur metformīnu, pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuriem iepriekš, lietojot Komboglyze, stāvoklis tika labi kontrolēts un kuriem rodas laboratorisko vērtību novirzes vai klīniska saslimšana (jo īpaši neskaidra un nepietiekami definēta slimība), steidzami jāizvērtē, vai nav radusies ketoacidoze vai laktacidoze. Novērtējumā jābūt ietvertai elektrolītu un ketonu līmeņa noteikšanai serumā, glikozes līmeņa noteikšanai asinīs un, ja nepieciešams, asins pH vērtības noteikšanai, kā arī laktāta, piruvāta un metformīna līmeņa noteikšanai asinīs. Ja rodas acidoze jebkādā formā, šo zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši koriģējošie pasākumi.

Sirds mazspēja

Pētījumā SAVOR salīdzinājumā ar placebo lietotājiem ir novērota nedaudz biežāka ar saksagliptīnu ārstēto pacientu stacionēšana sirds mazspējas dēļ, lai gan tieša cēloņsakarība nav konstatēta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Papildanalīzes rezultāti neuzrāda atšķirīgu ietekmi uz pacientiem ar dažāda smaguma sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas). Piesardzība jāievēro, ja šīs zāles lieto pacientiem, kuriem ir zināmi sirds mazspējas hospitalizācijas riska faktori, tādi kā sirds mazspēja slimības vēsturē vai vidēji smagi līdz smagi nieru darbības bojājumi. Pacientiem jāsniedz norādījumi par raksturīgākajiem sirds mazspējas simptomiem un nepieciešamību nekavējoties ziņot, ja tādi parādās.

Artraļģija

DPP-4 inhibitoru lietošana pēcreģistrācijas ziņojumos ir bijusi saistīta ar locītavu sāpēm, kas var būt izteikti spēcīgas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas novērota simptomu izzušana un dažiem pacientiem novērota simptomu atkārtošanās pēc šī vai cita DPP-4 inhibitora lietošanas atsākšanas. Simptomu parādīšanās pēc zāļu lietošanas uzsākšanas var būt ļoti strauja vai paradīties ilgākā laika periodā pēc terapijas uzsākšanas. Ja pacientam novēro spēcīgas locītavu sāpes, terapijas turpināšana ir individuāli jāizvērtē.

Pacienti ar nomāktu imūnsistēmu

Saksagliptīna klīniskajā programmā nav piedalījušies pacienti ar nomāktu imūnsistēmu, piemēram, pacienti, kuriem veikta orgāna transplantācija, vai pacienti, kuriem noteikta cilvēka imūndeficīta sindroma diagnoze. Tādēļ saksagliptīna lietošanas efektivitāte un drošība šādiem pacientiem nav noskaidrota.

Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus kā karbamazepīns, deksametazons, fenobarbitāls, fenitoīns un rifampicīns, saksagliptīna hipoglikēmiskā iedarbība var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju.

Zināms, ka insulīns un sulfonilurīnvielas atvasinājumi izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar Komboglyze, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vairāku saksagliptīna (2,5 mg divas reizes dienā) un metformīna (1000 mg divas reizes dienā) devu vienlaicīga lietošana pacientiem ar 2. tipa diabētu būtiski nemainīja saksagliptīna vai metformīna farmakokinētiku.

Oficiāli Komboglyze mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tālāk minētie fakti atspoguļo informāciju, kāda pieejama par katru no aktīvajām vielām.

Saksagliptīns

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir neliels.

Saksagliptīna metabolismu galvenokārt mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In vitro pētījumos ne saksagliptīns, ne tā galvenais metabolīts neinhibēja CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 un neinducēja CYP1A2, 2B6, 2C9 vai 3A4. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem metformīns, glibenklamīds, pioglitazons, digoksīns, simvastatīns, omeprazols, antacīdi un famotidīns nozīmīgi neietekmēja ne saksagliptīna, ne tā galvenā metabolīta farmakokinētiku. Turklāt saksagliptīns būtiski neizmainīja metformīna, glibenklamīda, pioglitazona, digoksīna, simvastatīna, kombinēto perorālo kontraceptīvo līdzekļu aktīvo vielu (etinilestradiola un norgestimāta), diltiazema un ketokonazola farmakokinētiku.

Vienlaicīga saksagliptīna un mērena CYP3A4/5 inhibitora diltiazema lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 63% un 2,1-reizes un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 44% un 34%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 inhibitora ketokonazona lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 62% un 2,5-reizes un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 95% un 88%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 induktora rifampicīna lietošana samazināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 53% un 76%. Rifampicīns neietekmēja aktīvā metabolīta iedarbību un plazmas DPP4 aktivitātes inhibīciju devu intervālā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saksagliptīna un CYP3A4/5 induktoru (ne rifampicīna), piemēram, karbamazepīna, deksametazona, fenobarbitāla, fenitoīna vienlaikus lietošana nav pētīta un var izraisīt saksagliptīna koncentrācijas samazināšanos plazmā un palielināt tā galvenā metabolīta koncentrāciju. Lietojot saksagliptīnu vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, rūpīgi jākontrolē glikēmija.

Smēķēšanas, diētas, augu preparātu un alkohola lietošanas ietekme uz saksagliptīna farmakokinētiku nav specifiski pētīta.

Metformīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Katjonu dabas vielas, kas no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot uz kopējām nieru tubulārajām transporta sistēmām. Pētījumā, kurā piedalījās septiņi veseli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka cimetidīns, lietots 400 mg devā divas reizes dienā, par 50% palielināja metformīna sistēmisko iedarbību (AUC) un par 81% - Cmax. Tādēļ, ja vienlaikus tiek lietotas katjonu dabas zāles, kuras no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm, jāapsver glikēmiskās kontroles rūpīga novērošana, devu koriģēšana ieteicamo devu robežās un izmaiņas diabēta ārstēšanā.

Alkohols

Komboglyze aktīvās vielas metformīna dēļ akūta intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, īpaši pēc badošanās vai nepietiekama uztura saņemšanas, kā arī aknu darbības traucējumu gadījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tas jāņem vērā, šīs zāles nozīmējot pacientiem, kam ir pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas risks.

Jodu saturošas kontrastvielas

Jodu saturošu kontrastvielu intravaskulāra ievadīšana var izraisīt nefropātiju, kuras dēļ organismā uzkrājas metformīns un palielinās laktacidozes risks, pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Zāļu kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā nepieciešams ievērot piesardzību

Glikokortikoīdiem (sistēmiski un vietēji lietotiem), bēta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem ir iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Jāinformē pacients un biežāk jānosaka glikozes līmenis asinīs, jo īpaši, uzsākot ārstēšanu ar šāda veida zālēm. Ja nepieciešams, citu zāļu terapijas laikā un pēc tās beigām jākoriģē antihiperglikēmisko zāļu deva.

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Komboglyze vai saksagliptīna lietošana grūtniecēm nav pētīta. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas saksagliptīna devas lietojot vienas pašas vai kombinācijā ar metformīnu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Ierobežots daudzums datu liecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm nav saistīta ar palielinātu iedzimtu patoloģiju risku. Metformīna pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo vai augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēcdzemdību periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente vēlas grūtniecības iestāšanos vai ja tā jau ir iestājusies, ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc un, cik vien iespējams ātri, jāpāriet uz insulīna terapiju.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka gan saksagliptīns un/vai metabolīts, gan metformīns izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai saksagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam, taču metformīns nelielā daudzumā izdalās mātes pienā cilvēkam. Tādēļ šīs zāles nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Saksagliptīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Lietojot lielas devas žurku tēviņiem un mātītēm, novērota toksiska ietekme uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Metformīnam pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saksagliptīns vai metformīns var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka saksagliptīna pētījumos ir ziņots par reiboni. Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Komboglyze lieto kopā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem, kas, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju (piem., insulīns, sulfonilurīnvielas atvasinājumi).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Terapeitiski klīniskie pētījumi ar Komboglyze tabletēm nav veikti, taču ir pierādīta Komboglyze bioekvivalence vienlaikus lietotiem saksagliptīnam un metformīnam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Saksagliptīns

Drošības profila kopsavilkums

Sešos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās drošības un efektivitātes pētījumos, kas tika veikti, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, tika nejaušināti iekļauti 4148 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 3021 pacients, kas ārstēts ar saksagliptīnu. Nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar saksagliptīnu ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts.

Apkopotā pētījumu analīzē par 1681 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts, arī 882 ar 5 mg lielām saksagliptīna devām ārstētiem pacientiem, kuri tika nejaušināti piecos dubultmaskētos ar placebo kontrolētos drošuma un efektivitātes pētījumos, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, kopējā blakusparādību (BP) sastopamība ar saksagliptīnu 5 mg ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā placebo grupā. Salīdzinot ar placebo, terapija BP dēļ biežāk tika pārtraukta pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīna (3,3% salīdzinājumā ar 1,8%).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas ≥ 5% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem un blakusparādības, kas novērotas ≥ 2% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un par ≥ 1% biežāk nekā placebo lietotājiem, ir parādītas 1. tabulā.

Blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un absolūtā sastopamības biežuma. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100); reti

( 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību biežums pēc orgānu sistēmu klasēm

Orgānu sistēmas klase

Blakusparādību biežums dažādu terapijas shēmu

Nevēlamā blakusparādība

gadījumā

 

Saksagliptīns ar metformīnu1

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Urīnceļu infekcija

Bieži

Gastroenterīts

Bieži

Sinusīts

Bieži

Nazofaringīts

Bieži2

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta

 

traucējumi

 

Vemšana

Bieži

1Tai skaitā saksagliptīnu pievienojot metformīna terapijai un kombinācijā ar metformīnu jau no terapijas sākuma. 2Tikai kombinētā terapijā jau no terapijas sākuma.

Klīnisko pētījumu un spontāno ziņojumu pēcreģistrācijas pieredze

3. tabulā apkopotas papildu blakusparādības, par kurām ziņots saksagliptīna pēcreģistrācijas pieredzē. Blakusparādību biežums noteikts klīniskajos pētījumos.

3. tabula

Nevēlamo blakusparādību biežums pēc orgānu sistēmu klasēm

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Blakusparādību biežums1

Blakusparādība

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Slikta dūša

 

Bieži

Pankreatīts

 

Retāk

Aizcietējums

 

Nav zināms

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstinātas jutības reakcijas2 (skatīt

Retāk

4.3. un 4.4. apakšpunktu)

 

Anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot

Reti

anafilaktisku šoku (skatīt

 

4.3. un 4.4. apakšpunktu)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Angioedēma (skatīt

Reti

4.3. un 4.4. apakšpunktu)

 

Dermatīts

Retāk

Nieze

Retāk

Izsitumi2

Bieži

Nātrene

Retāk

1Biežums ir noteikts, apkopojot klīnisko pētījumu datus gan saksagliptīna monoterapijā, gan kombinācijā ar metformīnu jau no terapijas sākuma un pēc pievienošanas esošai terapijai, gan pievienojot sulfonilurīnvielas atvasinājumam, gan pievienojot tiazolidīndiona grupas līdzeklim.

2Šīs reakcijas tika arī novērotas pirms reģistrācijas klīniskajos pētījumos, bet neatbilst 1. tabulas kritērijiem.

Pētījumā SAVOR iegūtie rezultāti

Pētījumā SAVOR bija iekļauti 8240 pacientu, kas tika ārstēti ar 5 vai 2,5 mg lielām saksagliptīna devām vienu reizi dienā, un 8173 pacienti, kas saņēma placebo. Šajā pētījumā ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem BP kopējā sastopamība bija līdzīga tai, kas novērota pēc placebo lietošanas (attiecīgi 72,5 pret 72,2 % gadījumu).

Apstiprināta pankreatīta gadījumu sastopamība ārstētajā populācijā gan ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem bija 0,3 %.

Gan ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem paaugstinātas jutības reakciju sastopamība bija 1,1 %.

Katru dienu aizpildāmās pacientu dienasgrāmatās aprakstītas hipoglikēmijas sastopamība ar saksagliptīnu ārstētajiem pacientiem bija 17,1 % un placebo saņēmējiem – 14,8 %. Saksagliptīna grupā to pacientu procentuālā daļa, kuriem ārstēšanas laikā aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi (definēti kā tādi, kuru dēļ nepieciešama cita cilvēka palīdzība), bija lielāka nekā placebo grupā

(2,1 pret 1,6 % gadījumu). Ar saksagliptīnu ārstētajā grupā novērotais palielinātais hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt bija tiem pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti ar sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumiem, bet ne pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti, izmantojot insulīna vai metformīna monoterapiju. Lielāks hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt tika novērots pacientiem, kam sākotnējais HbA1c līmenis bija < 7 %.

0,5 % ar saksagliptīnu ārstēto un 0,4 % placebo saņēmušo pacientu ir aprakstīts samazināts limfocītu skaits.

Saksagliptīna grupā pacienti sirds mazspējas dēļ tika stacionēti biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51; p = 0,007). Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

BP, kuras pētnieks uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar zāļu lietošanu un par kurām ziņots vismaz vēl diviem ar 5 mg saksagliptīna ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar kontroles grupu, ir aprakstītas turpmāk atbilstoši terapijas shēmai.

Monoterapijas veidā: reibonis (bieži) un nespēks (bieži).

Pievienojot metformīnam: dispepsija (bieži) un mialģija (bieži).

Sākotnējas kombinācijas veidā ar metformīnu: gastrīts (bieži), artralģija* (retāk), mialģija (retāk) un erektilā disfunkcija (retāk).

Pievienojot metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam: reibonis (bieži), nogurums (bieži) un gāzu uzkrāšanās (bieži).

* Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi arī par artraļģiju(skatīt 4.4 apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Dati par nevēlamajām blakusparādībām, kas minētas kā hipoglikēmija, bija balstītas uz visiem ziņojumiem par hipoglikēmiju, vienlaikus veikti glikozes mērījumi nebija vajadzīgi. Ziņoto hipoglikēmijas gadījumu biežums, lietojot saksagliptīnu 5 mg devā papildus metformīnam, salīdzinājumā ar placebo bija 5,8% pret 5%. Ziņoto hipoglikēmijas gadījumu biežums bija 3,4% iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri lietoja saksagliptīnu 5 mg devā plus metformīnu, un 4,0% pacientiem, kuri lietoja tikai metformīnu. Pievienojot insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība saksagliptīna 5 mg grupā bija 18,4% un placebo grupā - 19,9%.

Pievienojot metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība saksagliptīna grupā bija 10,1% un placebo grupā – 6,3%.

Izmeklējumi

Klīniskos pētījumos ar 5 mg saksagliptīna ārstētiem pacientiem laboratorisko BP sastopamība bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika novērota neliela absolūtā limfocītu skaita samazināšanās. Placebo kontrolētu klīnisko pētījumu apkopotā analīzē, relatīvi salīdzinot ar placebo, tika konstatēta sākotnējā vidējā absolūtā limfocītu skaita (aptuveni 2200 šūnas/μl) samazināšanās vidēji par aptuveni 100 šūnām/μl. Lietojot zāles katru dienu līdz 102 nedēļām ilgi, vidējais absolūtais limfocītu skaits saglabājās stabils. Limfocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar klīniski nozīmīgām blakusparādībām. Šīs, relatīvi ar placebo salīdzinot, konstatētās limfocītu skaita samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Metformīns

Klīnisko pētījumu dati un dati no pēcreģistrācijas perioda

4. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijas. Biežuma kategorijas ir balstītas uz pieejamo informāciju no Eiropas Savienības pieejamā zāļu apraksta metformīnam.

4. tabula. Metformīna nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajā pētījumā un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmas klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Laktacidoze

Ļoti reti

B12 vitamīna deficīts1

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

 

Metāliska garša

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Gastrointestināli simptomi2

Ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Aknu darbības traucējumi, hepatīts

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nātrene, eritēma, nieze

Ļoti reti

1Ilgstoša ārstēšana ar metformīnu ir bijusi saistīta ar samazinātu B12 vitamīna uzsūkšanos, kas ļoti retos gadījumos var izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisko anēmiju).

2Gastrointestinālie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, vēdersāpes un ēstgribas zudums, biežāk rodas terapijas sākumā un vairumā gadījumu izzūd paši no sevis.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejami dati par Komboglyze pārdozēšanu.

Saksagliptīns

Pierādīts, ka 2 nedēļas iekšķīgi lietojot saksagliptīnu līdz 400 mg lielās dienas devās (80 reizes lielāka deva par ieteicamo devu), tas ir labi panesams līdzeklis bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu vai sirdsdarbību. Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturoša terapija. Saksagliptīnu un tā galveno metabolītu var izvadīt ar hemodialīzi (23% no devas 4 stundu laikā).

Metformīns

Lielas metformīna devas pārdozēšanas vai papildu riska gadījumā var rasties laktacidoze. Laktacidoze ir ārkārtējs medicīniskais stāvoklis, ko nepieciešams ārstēt slimnīcā. Visefektīvākā metode laktāta un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretdiabēta līdzekļi, perorāli lietojamo glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD10.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Komboglyze ir kombinācija, ko veido divas antihiperglikēmiskās zāles ar savstarpēji papildinošu darbības mehānismu: dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitors saksagliptīns un biguanīdu klases pārstāvis metformīna hidrohlorīds, lai uzlabotu glikēmisko kontroli pacientiem ar 2. tipa diabētu.

Saksagliptīns

Saksagliptīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 1,3 nM), selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP4 inhibitors. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saksagliptīna lietošana izraisīja DPP4 enzīma aktivitātes nomākumu 24 stundas. Pēc perorālas glikozes slodzes šīs DPP4 inhibīcijas rezultātā 2 – 3 reizes palielinājās aktīvo inkretīno hormonu, to vidū glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un no glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda (GIP) līmenis, samazinājās glikagona koncentrācija un palielinājās no glikozes atkarīgo bēta šūnu spēja atbildēt, kas, savukārt, izraisīja insulīna un C-peptīda koncentrācijas palielināšanos. No aizkuņģa dziedzera bēta šūnām izdalītā insulīna daudzuma palielināšanās un no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām izdalītā glikagona daudzuma samazināšanās bija saistīta ar zemāku glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un samazinātām glikozes līmeņa svārstībām pēc perorālas glikozes slodzes vai maltītes. Saksagliptīns uzlabo glikēmijas kontroli, samazinot glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un postprandiālo glikozes koncentrāciju pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Metformīns

Metformīns ir biguanīds ar antihiperglikēmisku iedarbību, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tādējādi neizraisa hipoglikēmiju.

Metformīns var darboties saskaņā ar trīs mehānismiem:

-tas samazina glikozes veidošanos aknās, inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

-muskuļos tas nedaudz pastiprina jutīgumu pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes uzņemšanu un izmantošanu;

-kavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīns palielina noteikta veida membrānās esošo glikozes transportētāju (GLUT-1 un GLUT-4) transporta kapacitāti.

Cilvēkiem metformīns labvēlīgi iespaido lipīdu metabolismu neatkarīgi no tā ietekmes uz glikēmiju. Tas pierādīts kontrolētos vidēja ilguma vai ilgtermiņa klīniskajos pētījumos, lietojot terapeitiskas devas: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBLh un triglicerīdu līmeni.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar saksagliptīnu ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts.

Saksagliptīns kombinācijā ar metformīnu glikēmijas kontrolei

Saksagliptīna un metformīna vienlaicīga lietošana pētīta pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuriem nav panākta stāvokļa pietiekama kontrole, lietojot tikai metformīnu, kā arī iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem nav panākta stāvokļa pietiekama kontrole, izmantojot tikai diētu un fizisko slodzi. Ārstēšana ar 5 mg saksagliptīna vienu reizi dienā kombinācijā ar metformīnu (sākotnēji vai pievienojot terapijai), ļāva panākt klīniski būtisku un statistiski nozīmīgu A1c hemoglobīna (HbA1c), glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (FPG – fasting plasma glucose) un postprandiālā glikozes līmeņa plazmā (PPG – postprandial glucose) rādītāju uzlabojumu, salīdzinot ar placebo. A1c samazinājumu novēroja visās apakšgrupās, dalot pacientus pēc dzimuma, vecuma, rases un sākotnējā ĶMI. Ķermeņa masas samazinājums ārstēšanas grupās, kurās lietoja saksagliptīnu kombinācijā ar metformīnu, bija līdzīgs kā grupās, kurās lietoja tikai metformīnu. Salīdzinot ar metformīna monoterapiju, saksagliptīns plus metformīns nebija saistīti ar būtiskām seruma lipīdu parametru izmaiņām tukšā dūšā.

Saksagliptīnu pievienojot metformīna terapijai

24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un metformīna kombinācijas efektivitāti un drošību pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7% - 10%), lietojot tikai metformīnu. Saksagliptīns (n=186) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un FPGuzlabošanos, salīdzinot ar placebo (n=175). Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu HbA1c, PPG un FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 102. nedēļai. 102. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=31), salīdzinot ar placebo un metformīna grupu (n=15), bija -0,8%.

Divas reizes dienā lietotu saksagliptīnu pievienojot metformīna terapijai

12 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna (2,5 mg divas reizes dienā) un metformīna kombinācijas efektivitāti un drošību pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7–10 %), lietojot tikai metformīnu. Pēc 12 nedēļām saksagliptīna grupā (n=74) bija vērojams lielāks vidējā HbA1c vērtības samazinājums salīdzinājumā ar pētījuma sākumu nekā placebo grupā (n=86) (attiecīgi –0,6 %, salīdzinot ar –0,2 %, starpība –0,34%, vidējā sākotnējā HbA1c vērtība 7,9% saksagliptīna grupā un 8,0 % placebo grupā), un lielāks FPG samazinājums (-13,73 mg/dL pret – 4,22 mg/dL, bet nebija statistiski ticams (p=0,12, 95% TI [-21,68; 2,66]).

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas preparāta un metformīna kombinēto terapiju

52 nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 858 pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 6,5%–10%) lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas

(428 pacienti) efektivitāti un drošību salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas (5 mg glipizīda deva titrēta pēc vajadzības līdz 20 mg, vidējā deva – 15 mg) un metformīna kombināciju (430 pacienti). Vidējā metformīna deva aptuveni 1900 mg katrā terapijas grupā. Analizējot atbilstoši protokolam, pēc

52 nedēļām vidējais HbA1c mazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija līdzīgs gan saksaglipīna, gan glipizīda terapijas grupās (–0,7%, salīdzinot ar –0,8%, attiecīgi vidējais sākotnējais HbA1c abās terapijas grupās sākot no 7,5%). Ārstēšanai paredzētās populācijas (intent-to-treat ITT) analīze uzrādīja konsekventus rezultātus. Saksagliptīna terapijas grupā bija nedaudz mazāks FPG samazinājums un lielāks skaits pacientu, kuri pārtrauca terapiju (3,5%, salīdzinot ar 1,2%), jo pētījuma pirmajās 24 nedēļās nenovēroja efektivitāti, nosakot pēc FPG. Saksagliptīna terapijas grupā novēroja mazāku pacientu skaitu ar hipoglikēmijas attīstību, t.i., 3% (19 gadījumi 13 pacientiem), salīdzinot ar 36,3% (750 gadījumi 156 pacientiem) glipizīda terapijas grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar saksagliptīnu, ievērojami samazinājās sākotnējā ķermeņa masa, salīdzinot ar svara pieaugumu pacientiem glipizīda terapijas grupā (–1,1, salīdzinot ar +1,1 kg).

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sitagliptīna un metformīna kombinēto terapiju

18 nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 801 pacientam ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas (403 pacienti) efektivitāti un drošību salīdzinājumā ar 100 mg sitagliptīna un metformīna terapijas kombināciju (398 pacienti). Pēc 18 nedēļām, izvērtējot atbilstoši protokolam un visu pilnās analīzes grupu, var secināt, ka saksagliptīna iedarbība ir līdzvērtīga sitagliptīna iedarbībai, nosakot pēc vidējā HbA1c samazinājuma. Pēc primāro atbilstoši protokolam vērtēto analīžu datiem, sākotnējais HbA1c samazinājums saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās attiecīgi bija –0,5% (vidējais un mediānais) un –0,6% (vidējais un mediānais). Pēc pilnās analīzes grupas datiem secina, ka vidējais samazinājums bija 0,4 % un –0,6 % attiecīgi saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās ar mediāno samazinājumu no –0,5 % abās grupās.

Saksagliptīna un metformīna kombinācija kā sākotnēja terapija

24 nedēļas ilgs pētījums tika veikts, lai novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas kā sākotnējās kombinētās terapijas efektivitāti un drošību iepriekš neārstētiem pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 8-12%). Sākotnējā terapija ar 5 mg saksagliptīna un metformīna kombināciju (n=306) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, FPG un PPG uzlabošanos salīdzinot ar sākotnēju saksagliptīna (n=317) vai metformīna monoterapiju (n=313). HbA1c samazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, 24. nedēļā bija novērojams visās vērtētajās grupās pēc HbA1c vērtības pētījuma sākumā, turklāt lielākā mērā tas bija samazinājies pacientiem, kuriem pētījuma sākumā HbA1c ≥10% (skatīt 4. tabulu). Pēc sākotnējās terapijas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu HbA1c, PPG un FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=177), salīdzinot ar metformīna un placebo grupu (n=147), bija –0,5%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā)

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 455 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna un stabilas insulīna devas

kombinācijas (sākotnēji vidēji 54,2 vienības) efektivitāti un drošību pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7,5% un ≤ 11%), lietojot tikai insulīnu (n=141) vai insulīnu kombinācijā ar stabilu metformīna devu (n=314). Pievienojot 5 mg saksagliptīna insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā, pēc 24 nedēļām nozīmīgi uzlabojās HbA1c un PPG rādītāji, salīdzinot ar placebo pievienošanu insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā. Līdzīgu HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar placebo, novēroja pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīna papildus insulīnam neatkarīgi no metformīna lietošanas (-0,4% abām apakšgrupām). 52. nedēļā HbA1c uzlabojums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pēc saksagliptīna pievienošanas insulīnam saglabājās, salīdzinot ar placebo pievienošanu insulīnam neatkarīgi no metformīna lietošanas. HbA1c izmaiņas 52. nedēļā saksagliptīna grupā (n=244), salīdzinot ar placebo grupu (n=124), bija -0,4%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 257 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna (5 mg vienu reizi dienā) un metformīna plus sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinētās terapijas efektivitāti un drošību

pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7% un ≤ 10%). Saksagliptīns (n=127) nodrošināja nozīmīgu HbA1c un PPG uzlabošanos, salīdzinot ar placebo grupu (n=128). 24. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas saksagliptīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija –0,7%.

Saksagliptīnu pievienojot dapagliflozīna un metformīna terapijai

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, ko veica pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, salīdzināja 5 mg saksagliptīna un placebo papildterapijā indivīdiem ar HbA1c 7-10,5%, kuri tika ārstēti ar dapagliflozīnu (SGLT2 inhibtoru) un metformīnu. Pacienti, kas pabeidza 24 nedēļu sākotnējo pētījuma periodu, varēja iesaistīties 28 nedēļu kontrolētā pētījuma pagarinājumā (52 nedēļas).

Ar dapagliflozīnam un metformīnam pievienotu saksagliptīnu ārstētie indivīdi (n=153) 24. nedēļā sasniedza statistiski nozīmīgi (p vērtība < 0,0001) lielāku HbA1c samazināšanos, salīdzinot ar grupu, kurā dapagliflozīnam un metformīnam bija pievienots placebo (n=162) (skatīt 2. tabulu). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā. Dapagliflozīnam un metformīnam pievienotā saksagliptīna drošuma profils ilgtermiņa terapijas periodā atbilda tam, kas bija novērots 24 nedēļu terapijas periodā šajā pētījumā, kā arī pētījumā, kurā saksagliptīns un dapagliflozīns tika ordinēti vienlaicīgi papildterapijā pacientiem, kas tika ārstēti ar metformīnu (skatīt tālāk tekstā).

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Pacientu daļa, kas 24. nedēļā sasniedza HbA1c līmeni <7 %, bija lielāka 5 mg saksagliptīna ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 35,3 % (95 % TI [28,2; 42,4]), nekā placebo ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 23,1 % (95 % TI [16,9; 29,3]). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā.

5. tabula. Svarīgākie efektivitātes rezultāti placebo kontrolētos kombinētas terapijas pētījumos ar saksagliptīnu un metformīnu

 

Vidējais

Vidējā HbA1c

Pēc placebo koriģēta

 

HbA1c

pārmaiņa1,

vidējā HbA1c

 

pētījuma

salīdzinot ar

pārmaiņa (%) (95 %

 

sākumā

pētījuma sākumu

TI)

 

(%)

(%)

 

 

Pētījumi par pievienošanu metformīna terapijai vai sākotnēji lietotu kombināciju

 

 

 

 

24. nedēļā

 

 

 

Saksagliptīnu 5 mg reizi dienā

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)

pievienojot metformīnam;

 

 

 

Pētījums CV181014 (n=186)

 

 

 

Saksagliptīns 5 mg reizi dienā

 

 

 

kombinācija ar metformīnu no terapijas

 

 

 

sākuma; Pētījums CV1810393:

 

 

-0,5 (-0,7, -0,4) 4

Visi pētījuma dalībnieki (n=306)

9,4

-2,5

Grupa, kurā pētījuma sākumā

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3) 5

HbA1c ≥ 10% (n=107)

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

Saksagliptīnu 2,5 mg 2 reizes dienā

 

 

 

pievienojot metformīnam; Pētījums

 

 

-0,3 (-0,6-0,1)6

CV181080 (n=74)

7,9

-0,6

Pētījumi par pievienošanu/kombinēšanu papildterapijai

Pievienošana insulīnterapijai

 

 

 

(+/- metformīnam)

 

 

 

Saksagliptīns 5 mg dienā;

 

 

 

Pētījums CV181057

 

 

-0,4 (-0,6-0,2)2

Kopējā populācija (n=300)

8,7

-0,7

24.nedēļā

 

 

 

Saksagliptīnu 5 mg reizi dienā

 

 

 

pievienojot metformīnam plus

 

 

 

sulfonilurīnvielas atvasinājumam;

 

 

-0,7 (-0,9, 0,5)2

Pētījums D1680L00006 (n=257)

8,4

-0,7

Pētījums CV181168: secīga pievienošana

7,9

-0,5

-0,4 (-0.5, 0.2)7

dapagliflozīnam + metformīnam (n=315)

n=Nejaušināti iekļauti pacienti

1Koriģētā vidējā izmaiņa, salīdzinot ar terapijas sākumu un koriģējot pēc vērtības pētījuma sākumā (ANCOVA).

2p< 0,0001, salīdzinot ar placebo.

3Metformīna dienas deva tika titrēta no 500 līdz 2000 mg dienā atkarībā no tā panesamības.

4Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna 5 mg + metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība (p< 0,0001)

5Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna 5 mg + metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība.

6p vērtība = 0,0063 (būtiski salīdzinājumi starp grupām, kad α = 0,05)

7 Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+dapagliflozīna+metformīna un dapagliflozīna+metformīna grupu vērtības starpība (p< 0,0001).

Saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana metformīna terapijai

Kopā 534 pieauguši slimnieki ar 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu (HbA1c 8 %-12%), piedalījās šajā 24 nedēļu dubultmaskētā nejaušinātā, ar aktīvo salīdzināmo vielu kontrolētā pētījumā, lai saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas pievienošanu metformīnam salīdzinātu ar saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu metformīnam. Pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no trijām dubultmaskētas terapijas grupām, lai papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un 10 mg dapagliflozīna, papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un placebo vai papildus metformīnam saņemtu 10 mg dapagliflozīna un placebo.

Salīdzinājumā ar saksagliptīna vai dapagliflozīna grupu saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 24. nedēļā bija sasniegta ievērojami lielāka HbA1c līmeņa pazemināšanās (skatīt 6. tabulu).

6. tabula HbA1c 24. nedēļā ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, kurā saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana vienlaikus lietotam metformīnam tika salīdzināta ar saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu vienlaikus lietotam metformīnam

 

Saksagliptīns

 

 

 

5 mg

 

 

Efektivitāti raksturojošie

+ dapagliflozīns

Saksagliptīns

Dapagliflozīns

parametri

10 mg

5 mg

10 mg

 

+ metformīns

+ metformīns

+ metformīns

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) 24. nedēļā1

 

 

 

 

 

 

 

Sākumā (vidēji)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Sākotnējā līmeņa izmaiņas

 

 

 

(koriģēta vidējā vērtība3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % ticamības intervāls [TI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Atšķirība no saksagliptīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0.594

 

 

(95 % TI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Atšķirība no dapagliflozīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48; −0,05)

-

-

 

 

 

 

Atšķirība no dapagliflozīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1LRM = longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze, izmantojot vērtības pirms akūtās terapijas.

2Randomizētie un ārstētie pacienti ar sākuma vērtību un vismaz 1 efektivitātes mērījumu pēc terapijas sākuma.

3Mazāko kvadrātu vidējā vērtība, kas pielāgota sākotnējai vērtībai.

4p vērtība ir < 0,0001.

5p vērtība = 0,0166.

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 41,4 % (95 % TI [34,5; 48,2]) pacientu sasniedza HbA1c līmeni <7 %, salīdzinot ar 18,3 % (95 % TI [13,0; 23,5]) pacientu saksagliptīna grupā un 22,2 % (95 % TI [16,1; 28,3]) pacientu dapagliflozīna grupā.

Pētījums SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) – trombolīze pacientiem pēc miokarda infarkta

SAVOR bija pētījums par sirds-asinsvadu sistēmas jeb SAS patoloģiju iznākumiem 16 492 pacientiem ar HbA1c līmeni ≥ 6,5-< 12 % (12 959 pacientiem bija diagnosticēta SAS slimība, un 3533 pacientiem bija tikai vairāki riska faktori). Šiem pacientiem tika nejaušināti nozīmēts saksagliptīns (n = 8280) vai placebo (n = 8212) papildus reģionā izmantotajiem ar HbA1c līmeni vai SAS riska faktoriem saistītajiem aprūpes līdzekļiem. Pētījuma populācijā bija 8561 vismaz 65 gadus veci un vecāki pacienti un 2330 vismaz 75 gadus veci un vecāki pacienti ar normālu nieru darbību vai viegliem tās traucējumiem (n = 13 916), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 2240) un smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 336).

Primārais drošuma (vismaz līdzvērtība) un efektivitātes (pārākuma) vērtēšanas kritērijs bija apvienots mērķa kritērijs jeb laiks līdz jebkurai no šādām smagām ar SAS saistītajām blakusparādībām (MACE): SAS patoloģijas izraisītai nāvei, neletālam miokarda infarktam vai neletālam išēmiskam insultam.

Pēc vidēji divus gadus ilgas novērošanas pētījumā tika sasniegts primārais drošumu raksturojošais mērķa kritērijs – pierādījumi tam, ka saksagliptīns pēc pievienošanas izmantotajai fona terapijas shēmai salīdzinājumā ar placebo nepalielina risku 2. tipa diabēta slimnieku sirds-asinsvadu sistēmai.

Primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs netika sasniegts.

7. tabula. Primārie un sekundārie klīniskie mērķa kritēriji pētījumā SAVOR atkarībā no terapijas grupas*

 

Saksagliptīns

 

Placebo

 

 

(n = 8280)

 

(n = 8212)

 

 

Pacienti,

Gadījumu

Pacienti,

 

 

Riska

Mērķa kritērijs

kam novēroti

sastopamība

kam

 

Gadījumu

attiecība

gadījumi

100 pacientgados

novēroti

 

sastopamība

(95 % TI)†

 

n (%)

 

gadījumi

 

100 pacientgados

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

Primārais

3,76

 

3,77

1,00

apvienotais mērķa

(7,4)

 

(7,4)

 

 

(0,89, 1,12)‡,§,

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

#

 

 

 

 

 

 

Sekundārais

6,72

 

6,60

1,02

apvienotais mērķa

(12,8)

 

(12,6)

 

 

(0,94, 1,11)

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

Jebkura iemesla

2,50

 

2,26

1,11

izraisīta nāve

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96, 1,27)

* Ārstētā populācija.

Riska attiecība ir koriģēta pēc sākotnējās nieru darbības un sākotnējā SAS slimību riska.

p vērtība ir < 0,001 saistībā ar vismaz līdzvērtību (ja RA < 1,3) salīdzinājumā ar placebo.

§

p vērtība ir = 0,99 saistībā ar pārākumu (ja RA < 1,0) salīdzinājumā ar placebo.

 

#Ar laiku kopējais gadījumu skaits palielinājās, un to sastopamība pēc saksagliptīna vai placebo lietošanas laika gaitā īpaši neatšķīrās.

Nozīmība nav pārbaudīta.

Viens sekundārā apvienotā mērķa kritērijs – stacionēšana sirds mazspējas dēļ – saksagliptīna grupā bija biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51; p = 0,007). Saistībā ar saksagliptīna terapiju nebija iespējams identificēt klīniski nozīmīgus, nepārprotamus, prognostiskus relatīvā riska palielināšanās faktorus. Pacientus, kam neatkarīgi no terapijas veida ir lielāks risks tikt stacionētiem sirds mazspējas dēļ, iespējams, varētu identificēt, izmantojot zināmos sirds mazspējas riska faktorus, piemēram, sirds mazspēju anamnēzē pirms pētījuma sākuma vai nieru darbības traucējumus. Tomēr saksagliptīnu lietojušajiem pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē vai nieru darbības traucējumiem pētījuma sākumā salīdzinājumā ar placebo lietotājiem nebija lielāks risks saistībā ar apvienotajiem primārajiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem vai jebkura iemesla izraisītu nāvi.

Vēl viens sekundārais mērķa kritērijs, tas ir, jebkura iemesla izraisīta nāve, saksagliptīna un placebo grupā tika novērots attiecīgi 5,1 un 4,6% gadījumu (skatīt 7. tabulu). Visās terapijas grupās sirds- asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves gadījumu sastopamība bija līdzīga. Tika novērota skaitliska ar sirds-asinsvadu sistēmas patoloģijām nesaistītu nāves gadījumu sastopamība, un saksagliptīna grupā šādu gadījumu bija vairāk nekā placebo grupā (attiecīgi 1,8 un 1,4% gadījumu). RA = 1,27 (95% TI 1,00–1,62, p = 0,051).

Pētnieciskās analīzes laikā tika novērots, ka pēc saksagliptīna lietošanas HbA1c līmenis bija zemāks nekā pēc placebo lietošanas.

Metformīns

Prospektīvā nejaušinātā (UKPDS) pētījumā ir pierādīts ieguvums ilgtermiņā, kādu 2. tipa diabēta gadījumā rada intensīva glikozes līmeņa asinīs kontrole. Analizējot rezultātus pacientiem ar lieko svaru, kuri tika ārstēti ar metformīnu pēc tam, kad diēta vien bija izrādījusies nesekmīga, tika konstatēts:

-jebkādu ar diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska būtisks samazinājums metformīna grupā (29,8 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem), salīdzinot tikai ar diētu (43,3 gadījumi uz

1000 pacient-gadiem), p=0,0023, kā arī salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas un insulīna monoterapijas grupu kombinēto rezultātu (40,1 gadījums uz 1000 pacient-gadiem), p=0,0034;

-jebkādas ar diabētu saistītas mirstības absolūtā riska būtisks samazinājums: metformīns

- 7,5 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, tikai diēta - 12,7 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, p=0,017;

-kopējās mirstības absolūtā riska būtisks samazinājums: metformīns - 13,5 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, tikai diēta - 20,6 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem (p=0,011), kā arī salīdzinājumā ar kombinēto rādītāju sulfonilurīnvielas preparāta un insulīna monoterapijas grupās - 18,9 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem (p=0,021);

-miokarda infarkta absolūtā riska būtisks samazinājums: metformīns - 11 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem, tikai diēta - 18 gadījumi uz 1000 pacient-gadiem (p=0,01).

Gados vecāku pacientu populācija

Pētījumā SAVOR par 65 un 75 gadiem vecāku pacientu apakšgrupās zāļu efektivitāte un drošums atbilda tam, kas novērots kopējā populācijā.

GENERATION bija 52 nedēļas ilgs glikēmijas kontroles pētījums ar 720 gados vecākiem pacientiem. Viņu vidējais vecums bija 72,6 gadi. 433 pacienti (60,1 %) bija jaunāki par 75 gadiem, un 287 pacienti (39,9 %) bija vismaz 75 gadus veci un vecāki. Primārais vērtēšanas kritērijs bija pacientu daļa, kas

sasniedza HbA1c līmeni < 7 % bez apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas. Uz terapiju reaģējošo pacientu procentuālā daļa neatšķīrās – primāro mērķa kritēriju saksagliptīna grupā sasniedza 37,9 % un glimepirīda grupā – 38,2 % pacientu. Saksagliptīna grupā HbA1c mērķa līmeni (7,0 %) sasniegušo pacientu daļa (44,7 %) bija mazāka nekā glimepirīda grupā (54,7 %). Saksagliptīna grupā to pacientu daļa (1,1%), kuriem novērots apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas gadījums, bija mazāka nekā glimepirīda grupā (15,3%).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Komboglyze visās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ar veseliem indivīdiem veikto bioekvivalences pētījumu rezultāti liecina, ka Komboglyze kombinētās tabletes ir bioekvivalentas attiecīgu saksagliptīna un metformīna hidrohlorīda devu lietošanai atsevišķu tablešu veidā.

Tālāk minētais atspoguļo katras Komboglyze aktīvās vielas farmakokinētiskās īpašības.

Saksagliptīns

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta farmakokinētika bija līdzīga veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Uzsūkšanās

Saksagliptīns pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā uzsūcās ātri, maksimālā saksagliptīna un galvenā metabolīta koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta attiecīgi 2 un 4 stundu laikā (Tmax). Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC vērtības palielinājās proporcionāli pieaugošajai saksagliptīna devai; šī devu proporcionalitāte tika novērota līdz pat 400 mg . Pēc 5 mg vienreizējas saksagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem saksagliptīna un tā galvenā metabolīta vidējais AUC plazmā bija attiecīgi 78 ng·h/ml un 214 ng·h/ml. Atbilstošās Cmax vērtības plazmā bija attiecīgi

24 ng/ml un 47 ng/ml. Saksagliptīna Cmax un AUC mainības koeficients vienam cilvēkam bija mazāks nekā 12%.

Saksagliptīna izraisītais plazmas DPP4 aktivitātes nomākums vismaz 24 stundas pēc perorālas saksagliptīna lietošanas ir saistīts ar lielu iedarbības spēku, augstu afinitāti un plašu saistīšanos ar aktīvo vietu.

Mijiedarbība ar uzturu

Ēdiens relatīvi mēreni ietekmēja saksagliptīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem. Lietojot treknas maltītes laikā, saksagliptīna Cmax nemainījās un par 27% palielinājās AUC, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lietojot ēšanas laikā, laiks līdz saksagliptīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai Cmax (Tmax) palielinājās par aptuveni 0,5 stundām, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šīs pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Izkliede

In vitro saksagliptīna un tā galvenā metabolīta saistīšanās ar cilvēka seruma olbaltumvielām ir niecīga. Tādējādi nav paredzams, ka olbaltumvielu līmeņa izmaiņas asinīs dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumu gadījumā) ietekmēs saksagliptīna izkliedi.

Biotransformācija

Saksagliptīna biotransformāciju galvenokārt mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Galvenais saksagliptīna metabolīts arī ir selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP4 inhibitors, divreiz mazāk iedarbīgs nekā saksagliptīns.

Eliminācija

Vidējais saksagliptīna un tā galvenā metabolīta terminālais plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir attiecīgi 2,5 stundas un 3,1 stunda, bet vidējā t1/2 vērtība DPP4 inhibēšanai plazmā bija 26,9 stundas. Saksagliptīns izdalās gan caur nierēm, gan caur aknām. Pēc vienreizējas 14C-saksagliptīna 50 mg devas lietošanas, 24%, 36% un 75% devas izdalījās ar urīnu attiecīgi saksagliptīna, tā galvenā metabolīta un kopējās radioaktivitātes veidā. Saksagliptīna vidējais nieru klīrenss ( 230 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums ( 120 ml/min), kas liecina par zināmu aktīvu izdalīšanos caur nierēm. Galvenajam metabolītam nieru klīrensa vērtības bija līdzīgas aprēķinātajam glomerulārās filtrācijas ātrumam. Kopumā 22% no lietotās radioaktīvās vielas konstatēja izkārnījumos, kas atspoguļo saksagliptīna devas daļu, kas izdalās žultī un/vai neabsorbētu zāļu veidā no kuņģa-zarnu trakta.

Linearitāte

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC palielinājās proporcionāli saksagliptīna devai. Pēc atkārtotas devas lietošanas reizi dienā nevienā devu grupā netika novērota ievērojama saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta akumulēšanās. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta klīrenss 14 dienu laikā, kad saksagliptīns tika lietots reizi dienā devā no 2,5 mg līdz 400 mg, nebija atkarīgs no devas vai laika.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklāts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna 10 mg iekšķīgas devas farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Indivīdiem ar viegliem (> 50 līdz ≤ 80 ml/min), vidēji smagiem (≥ 30 līdz ≤ 50 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (19–30 ml/min) saksagliptīna iedarbība bija attiecīgi 1,2-, 1,4- un 2,1-reizi augstāka, un BMS-510849 iedarbība bija attiecīgi 1,7-, 2,9- un 4,5-reizes augstāka nekā indivīdiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem

(> 80 ml/min).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem saksagliptīna iedarbība bija attiecīgi 1,1-, 1,4- un 1,8-reizes spēcīgāka un BMS-510849 iedarbība bija par attiecīgi 22%, 7%, un 33% vājāka nekā veseliem cilvēkiem.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem (65 – 80 g.v.) saksagliptīna AUC bija par aptuveni 60% lielāks, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem (18 – 40 g.v.). Tam nav klīniskas nozīmes, tādēļ tikai vecuma dēļ šo zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc metformīna perorālas lietošanas tmax tiek sasniegts 2,5 h. Veseliem indivīdiem absolūtā biopieejamība 500 mg metformīna tabletēm ir aptuveni 50–60%. Pēc perorālas lietošanas fēcēs konstatētā neabsorbētā daļa bija 20–30%.

Pēc perorālas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra. Lietojot metformīnu parastajās devās un ievērojot parasto lietošanas shēmu, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24–48 h laikā, un parasti tā ir zemāka par 1 μg/ml. Kontrolētos klīniskajos pētījumos metformīna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) nepārsniedza 4 μg/ml, arī lietojot maksimālās devas.

Mijiedarbība ar uzturu

Pārtika samazina metformīna uzsūkšanās apjomu un nedaudz aizkavē to. Pēc 850 mg devas lietošanas novēroja par 40% zemāku maksimālo koncentrāciju plazmā, par 25% mazāku AUC un par 35 min ilgāku laiku, kādā tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā. Šāda samazinājuma klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir niecīga. Metformīns nodalās eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka par maksimālo koncentrāciju plazmā, un tās tiek sasniegtas aptuveni vienādā laikā. Domājams, ka eritrocīti ir sekundārais izkliedes telpa. Vidējais Vd svārstījās no 63 līdz 276 l.

Biotransformācija

Metformīns izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Metabolīti cilvēkiem nav konstatēti.

Eliminācija

Metformīna renālais klīrenss ir > 400 ml/min, kas liecina par to, ka metformīns tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc perorālas zāļu devas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 h. Ja ir traucēta nieru funkcija, renālais klīrenss ir samazināts proporcionāli kreatinīna klīrensam, un tādējādi paildzinās eliminācijas pusperiods, kā rezultātā palielinās metformīna koncentrācija plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Saksagliptīna un metforminīna vienlaicīga lietošana

Ar saksagliptīna un metformīna kombināciju veikts 3 mēnešus ilgs pētījums ar suņiem, kā arī embrija un augļa attīstības pētījums ar žurkām un trušiem.

Saksagliptīna un metformīna vienlaicīga lietošana grūsnām žurkām un trušiem organoģenēzes laikā nevienai no sugām nebija embrioletāla vai teratogēna; žurkām tika testētas devas, kuras deva tādu sistēmisko iedarbību, kas attiecīgi atbilda 100 un 10 reižu pārsniegtām maksimālajām ieteicamajām devām cilvēkiem (IDC; 5 mg saksagliptīna un 2000 mg metformīna), bet trušiem — 249 un 1,1 reizi pārsniegtām IDC. Žurkām nelielā attīstības toksicitāte aprobežojās ar palielinātu kavētas pārkaulošanās biežumu (“viļņotās ribas”); saistītā toksicitāte mātītei aprobežojās ar svara samazinājumu par 5–6% laikā no 13. līdz 18. gestācijas dienai un atbilstoši samazinātu uzņemtās barības apjomu. Trušiem daudzas mātītes vienlaicīgu lietošanu panesa slikti, kā rezultātā tika novēroti nāves gadījumi, mirstība vai spontānie aborti. Tomēr starp izdzīvojušajām mātītēm ar novērtējamiem mazuļu metieniem toksicitāte mātītēm aprobežojās ar nedaudz mazāku svaru laikā no 21. līdz

29. gestācijas dienai; saistītā attīstības toksicitāte viņu mazuļu metienos aprobežojās ar augļa svara samazinājumu par 7% un kavētu augļa mēles kaula pārkaulošanos, ko novēroja reti.

Ar saksagliptīna un metformīna kombināciju tika veikts 3 mēnešus ilgs pētījums ar suņiem. Pie AUC iedarbības, kas attiecīgi 68 un 1,5 reizes pārsniedza saksagliptīna un metformīna IDC, toksicitāte kombinācijai netika novērota.

Ar Komboglyze ietilpstošo zāļu kombināciju nav veikti pētījumi dzīvniekiem, lai novērtētu kanceroģenēzi, mutaģenēzi vai fertilitātes traucējumus. Tālāk minētie dati ir balstīti uz atradēm atsevišķos saksagliptīna un metformīna pētījumos.

Saksagliptīns

Pēc mazu devu ievadīšanas makaka sugas mērkaķiem saksagliptīns izraisīja atgriezeniskus ādas bojājumus (kreveles, čūlas un nekrozes) uz ekstremitātēm (astes, pirkstiem, sēklinieku maisiņiem un/vai deguna) pie devām ≥ 3 mg/kg/dienā. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta līmenis, kurā nerodas bojājumi (NOEL – no observed effect level) attiecīgi ir 1 un 2 reizes augstāks nekā iedarbības līmenis cilvēkam, lietojot cilvēka ieteicamo (CID) devu 5 mg/dienā.

Ādas bojājumu klīniskā nozīme nav zināma, taču saksagliptīna klīniskos pētījumos cilvēkiem nav novērotas pērtiķu ādas bojājumiem atbilstošas klīniskās pārmaiņas.

Imunoloģiskas atrades, kas izpaužas kā minimāla, neprogresējoša, limfoīda liesas, limfmezglu un kaulu smadzeņu hiperplāzija bez nelabvēlīgām sekām, novērota visām pārbaudītajām sugām, ja zāļu iedarbība cilvēkam ieteicamo devu (CID) pārsniedza vismaz 7 reizes.

Suņiem saksagliptīns radīja toksiskas izpausmes kuņģa un zarnu traktā, tai skaitā asiņainus/gļotainus izkārnījumus un enteropātiju, lietojot lielas devas, un NOEL 4 un 2 reizes pārsniedza saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID.

Parastajos genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo saksagliptīns nebija genotoksisks. Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos pelēm un žurkām netika novērots kancerogēns potenciāls.

Ievadot lielas devas, žurku tēviņiem un mātītēm novēroja ietekmi uz auglību, izraisot acīmredzamu toksicitāti. Saksagliptīns nebija teratogēns nevienā žurkām un trušiem vērtētā devā. Pēc lielu devu ievadīšanas žurkām, saksagliptīns mazināja augļa iegurņa kaulu pārkaulošanos (attīstības aizkavēšanās) un samazināja augļa ķermeņa masu (pie toksiskas ietekmes uz māti) un NOEL saksagliptīna un tā galvenajam metabolītam 303 un 30 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot CID. Trušiem saksagliptīns izraisīja tikai niecīgas skeleta pārmaiņas, kas radās lietojot tikai mātītei toksiskas devas (saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 158 un 224 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID). Pre- un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām, saksagliptīns izraisīja samazinātu mazuļu ķermeņa masu, lietojot mātei toksiskas devas, kad saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 488 un 45 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID. Ietekme uz mazuļu ķermeņa masu sievišķā un vīrišķā dzimuma dzīvniekiem bija novērojama līdz atbilstoši 92. un 120. dienai pēc dzimšanas.

Metformīns

Neklīniskajos metformīna standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Povidons K30

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Makrogols 3350

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte Šellaka

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alu/Alu blisteri.

Iepakojumu lielums: 14, 28, 56 un 60 apvalkotās tabletes neperforētos blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 112 (2 kastītes pa 56) un 196 (7 kastītes pa 28) apvalkotās tabletes neperforētos blisteros.

60x1 apvalkotās tabletes perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/11/731/007

EU/1/11/731/008

EU/1/11/731/009

EU/1/11/731/010

EU/1/11/731/011

EU/1/11/731/012

EU/1/11/731/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 24. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 15.jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas