Krystexxa (pegloticase) – Zāļu apraksts - M04AX02

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

KRYSTEXXA 8 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 8 mg peglotikāzes (pegloticase) (8 mg/ml koncentrāta). Stiprums norāda urikāzes daudzumu peglotikāzē, neņemot vērā pegilēšanu.

Aktīvā viela peglotikāze ir kovalents urikāzes konjugāts, ko iegūst no Escherichia coli ģenētiski modificēta celma un etilēnglikola.

Šo zāļu stiprumu nevar salīdzināt ar kādu citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu.

4.1Terapeitiskās indikācijas

Zāles KRYSTEXXA ir indicētas smaga , novājinavošas, hroniskas mezglainās podagras ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kam, iespējam , ir arī erozīvi locītavu bojājumi un kam neizdodas

Zāles jālieto veselības aprūpes iestādē, un tā ievade jāveic veselības aprūpes speciālistiem, kas ir atbilstoši apmācīti rīkoties anafilakses un reakciju pret infūziju gadījumos. Infūzijas laikā un vismaz 2 stundas pēc tās nepieciešama rūpīga uzraudzība. Jābūt pieejamām reanimācijas iekārtām. Tika novērotas arī vēlīna tipa hipersensitivitātes reakcijas.

Devas

Ieteicamā deva ir 8 mg peglotikāzes reizi divās nedēļās, ievadot intravenozas infūzijas veidā.

Pirms infūzijas pacientiem jāveic premedikācija, lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju risku, piemēram, iepriekšējā vakarā — antihistamīnu, un pirms infūzijas jāuzgaida aptuveni 30 minūtes, kā arī pirms katras infūzijas — paracetamols un kortikosteroīds (skatīt 4.4 apakšpunktu).

ievadīšanas laikā, pēc ārsta ieskatiem, infūziju var palēnināt vai pārtraukt un pēc tam atsākt ar lēnāku plūsmas ātrumu.

Lielākā daļa infūzijas izraisīto reakciju ir novērotas pēc terapeitiskās reakcijas zuduma antipeglotikāzes antivielu dēļ, t. i., ja urīnskābes līmeņa serumā vērtības ir virs 6 mg/dl (360 µmol/l). Tāpēc pirms katras infūzijas jāuzrauga urīnskābes līmenis serumā. Ja divas reizes pēc kārtas ir novērots līmenis virs 6 mg/dl, zāļu KRYSTEXXA lietošana ir jāpārtrauc.

Vienlaicīga iekšķīgas urāta līmeņa pazemināšanas terapijas lietošana var potenciāli maskēt urīnskābes līmeņa serumā paaugstināšanos, kas ir saistīta ar reakcijas zudumu, tāpēc pacientiem, kas vienlaicīgi lieto iekšķīgu urātu līmeņa pazemināšanas terapiju, var būt paaugstināts ar infūziju saistītu reakciju/anafilakses risks. Tāpēc pirms ārstēšanas uzsākšanas ir ieteicams pārtraukt iekšķīgu urāta līmeņa pazemināšanas zāļu lietošanu, kā arī zāļu KRYSTEXXA lietošanas laikā neindicēt terapiju ar iekšķīgām urātu līmeņa pazemināšanas zālēm.

Oficiāli pētījumi par zāļu KRYSTEXXA lietoš nu p cientiem ar sastrēguma sirds mazspēju nav veikti, taču klīniskajos pētījumos ir norādīts, ka eliel m skaitam pacientu ar esošām sirds un

asinsvadu slimībām, kas tika ārstēti ar peglotikāzi, saasinājās sastrēguma sirds mazspēja. Pacientiem

Ja pacientiem, kas lieto zālesvairsKRYSTEXXA, rodas hemolīze un/vai methemoglobinēmija, ārstēšana ir nekavējoties un neatgriezeni ki jāpārtrauc, kā arī jāveic atbilstoši to novēršanas pasākumi.

ar sastrēguma sirds mazspēju jāievēro pie ardzība, kā arī pēc infūzijas šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Hemolīze un/vai methemoglobinēm ja

Pacienti ar ķermeņa svaru virs 100 kg

optimāla, lai sasniegtu efektu. Turklāt augsts antipeglotikāzes antivielu titrs un infūzijas izraisītās reakcijas samazināja noslieci lielākajai daļai pacientu šajā svara grupā (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Atkārtota ārstēšana ar KRYSTEXXA

Ir pieejami ļoti ierobežoti dati par atkārtotu ārstēšanu pēc vairāk nekā četras nedēļas ilga terapijas pārtraukuma. Zāļu KRYSTEXXA imunogenitātes dēļ atkārtoti ārstējamiem pacientiem var būt paaugstināts infūzijas izraisīto reakciju risks, tostarp anafilakse. Tāpēc ieteicams rūpīgi uzraudzīt pacientus, kam pēc ārstēšanas pārtraukšanas tiek atkārtotas zāļu KRYSTEXXA infūzijas.

Nātrija lietošana

Viena zāļu KRYSTEXXA deva satur 4,2 mg nātrija (mazāk nekā 1 mmol) (būtībā — nesatur nātriju).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Klīniskajos pētījumos ir norādīts, ka 75 % pacientu, kas tika ārstēti ar zālēm KRYSTEXXA (8 mg reizi divās nedēļās), pirmo 3 mēšu laikā tika novēroti podagras saasinājumi, salīdzinot ar 54 % pacientu, kas tika ārstēti ar placebo. Podagras pakāpes attiecība šajās pašās grupās nākamajos

3 mēnešos ir 41 % pret 67 %, un podagras saasinājumi retāk tika novēroti tiem pacientiem, kas vienu gadu reizi divās nedēļās lietoja 8 mg peglotikāzes.

Imunogenitāte

Klīniskajos pētījumos antipeglotikāzes antivielas (IgM un IgG) veidojās 89 % pacientu, kas tika ārstēti ar zālēm KRYSTEXXA (8 mg reizi divās nedēļās), un 15 % pacientu no placebo grupas. 41 % pacientu, kas tika ārstēti ar KRYSTEXXA (8 mg reizi divās nedēļās), veidojās arī anti-PEG antivielas.

Augsts antipeglotikāzes antivielu titrs tiek pamatots ar nespēju normalizēt urīnskābes līmeni (< 6 mg/dl).

Pacientiem ar augstu antipeglotikāzes antivielu titru biežāk tika novērotas ar infūziju saistītās reakcijas: 46 % (18 no 39) pacientu, kas tika ārstēti ar zālēm KRYSTEXXA ik pēc 2 nedēļām, salīdzinājumā ar 9 % (4 no 46) to pacientu, kam ir zems antivielu titrs vai tāda vispār nav.

4.9 Pārdozēšana

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpod g s līdzekļi, citi pretpodagras līdzekļi, ATĶ kods: M04AX02

Peglotikāze ir urikāzes enzīms, kas ir konjugēts ar mPEG, ar proteīna mPEG/mol vidējo aizvietošanas pakāpi 40,8 moli (pieaugušoleshomotetramēra urikāzes proteīna mPEG/monomēra apakšvienības — 10,2 moli). Vidējā p glotikāzes molekulmasa ir aptuveni 545 kDa, no kuras aptuveni 137 kDa ir

olbaltuma daļa.

Darbības mehZnismsā

Peglotikāze katalizē urīnskābes pārvēršanu par iekšķīgu, ļoti labi ūdenī šķīstošu metabolīta alantoīnu ar oksidācijas blakusproduktiem: ūdeņraža peroksīdu un oglekļa dioksīdu. Alantoīna veidošanos novērš kā ekskrēciju caur nierēm, tādējādi pazeminot urīnskābes līmeni serumā. Tas izraisa urīnskābes līmeņa serumā un urāta mononātrija uzkrāšanās audos/locītavās koncentrāciju gradientu, kā rezultātā urāts migrē no audiem/locītavām, kas savukārt veicina pārvēršanos par alantoīnu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskajos pētījumos tika novērots, ka pacientiem, kas tika ārstēti ar zālēm KRYSTEXXA (8 mg reizi divās nedēļās), aptuveni 24 stundas pēc pirmās peglotikāzes devas vidējie urīnskābes līmeņi plazmā (USP) samazinājās līdz 0,7 mg/dl, salīdzinot ar vidējo USP līmeni 8,2 mg/dl pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo.

Palielinot peglotikāzes devu vai koncentrāciju, urīnskābes līmenis plazmā samazinājās. Ilgstoša urīnskābes līmeņa plazmā samazināšanās zem 6 mg/dl šķīdības koncentrācijas tika novērota ilgāk par 12 dienām, lietojot vienu 8 mg un 12 mg devu.

Klīniskā efektivitāte un drošība

Zāļu KRYSTEXXA lietošanas efektivitāte un drošība tika novērtēta divos atkārtotos III fāzes pamatpētījumos (PODAGRA 1 un PODAGRA 2), kuros tika iesaistīti 212 pieaugušie pacienti ar allopurinola terapijai nepakļāvīgu hronisku podagru.

Pacienti tika nejaušināti izvēlēti ar attiecību 2:2:1, lai ik pēc 2 vai 4 nedēļām saņemtu 8 mg zāļu vai

6 mēnešus saņemtu placebo. Vidējais sākotnējais USP bija 9,8 mg/dl. Septiņdesmit vienam procentam (71 %) pacientu tofu līmenis atbilda sākotnējiem rādītājiem. Vidējais podagras saasinājumu skaits

18 mēnešus pirms iekļaušanas šajā pētījumā uz pacientu bija 10.

Abu pētījumu primārais mērķa kritērijs bija to pacientu ar atbildes reakciju īpatsvars, kuriem vismaz 80 % laika 3. un 6. mēnesī urīnskābes līmenis plazmā (USP) bija zemāks par 0,36 mmol/l (6 mg/dl).

Kā redzams 2. tabulā, lielākajai daļai pacientu, kas tika ārstēti ar zālēm KRYSTEXXA (8 mg reizi divās nedēļās), bija atbildes reakcija, salīdzinot ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo. Pētījumā iesaistītajiem pacientiem ārstēšanas kursa 6. mēneša periodā USP vērtības saglabājās < 6 mg/dl robežās. Lai arī 4 nedēļu režīma laikā tika novērota primārā mērķa kritērija efektivitāte, šis režīms tika saistīts ar biežākām infūziju izraisītām reakcijām.

2 p-vērtība, kas iegūta,āsalīdzinotlespeglotikāzes grupu ar placebo grupu, izmantojot Fišera precīzo (Fisher Exact) testu 3PODAGRA —Zpodagras rezultāti un urāta līmeņa pazemināšanas terapija

Ārstēšanas ietekme uz tofiem tika novērtēta, izmantojot standartizētu digitālo fotoattēlu un attēla analīzi, izmantojot ārstēšanas grupai anonīmi noteikto galveno lasītāju. Kā redzams 3. tabulā,

6. mēnesī pacientu procentuālā daļa, kam novēroja pilnīgu reakciju uz tofu (noteikta kā vismaz viena mērķa tofa 100 % izšķīšana, nerodoties jaunam tofam vai nesākot progresēt esošam tofam), bija

29,0 % pacientu, kas tika ārstēti ar 8 mg peglotikāzes reizi divās nedēļās, salīdzinot ar 6,9 % pacientu, kas tika ārstēti ar placebo, izņemot tos pacientus, kuru dati nebija pieejami, tādējādi uzskatot tos par pētījumam neatbilstošiem.

3. tabula Vispārējie dati par pilnīgu tofa izšķīšanu (pētījumu PODAGRA 1 un PODAGRA 2 apkopotā analīze)

1 To pacientu skaits, kuru dati bija pieejami

2 To pacientu skaits, kuru dati nebija pieejami, tādējādi uzskatot tos par pētījumam neatbilstošiem

3 p-vērtība, kas iegūta, salīdzinot peglotikāzes grupu ar placebo grupu, izmantojot Fišera precīzo (Fisher Exact) testu

Pacientiem, kurus ārstēja ar peglotikāzi 8 mg reizi divās nedēļās, sākotnējo rādītāju HAQ-ĀVN punktu skaits bija 42,4 un 25. nedēļā — 27,1, salīdzinot ar placebo grupas pacientiem — attiecīgi 51,6

Pacientiem, kurus ārstēja ar peglotikāzi 8 mg reizi divās nedēļās, sākotnējoērādītasāju HAQ-DI punktu skaits bija 1,1 un 25. nedēļā — 0,84, salīdzinot ar placebo grupas pacienistriem — attiecīgi 1,2 un 1,3

(p≤0,001). Pacientiem, kurus ārstēja ar peglotikāzi 8 mg reizi divās nedēļā , sākotnējo sāpju rādītāju

punkti (iegūti, izmantojot vizuālo analogu skalu) bija 44,2 un 25. nedēļā — 28,4, salīdzinot ar placebo reğ Papildus citiem sekundārajiem mērķa kritērijiem, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, pietūkušu un

jutīgu locītavu skaita samazinājums tika novērots tiem pacientiem, kas tika ārstēti ar zālēm KRYSTEXXA ik pēc 2 nedēļām. Placebo grupasnavpacientiem šīs izmaiņas bija niecīgas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu ies iegt pētījumu rezultātus KRYSTEXXA vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupāsvairsattiecībā uz ar tumorolīzes sindromu saistītas hiperurikēmijas ārstēšanu un/vai profilaksi (informāc ju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2 Farmakokinētiskās īpašīb s

Zāles KRYSTEXXAlestika ievadītas, veicot intravenozo infūziju, kur Tmax = 2,25 h (sākumdevas diapazons: 1,92–4,25 h). P glotikāzes ilgstoša pusperioda dēļ, lietojot zāļu KRYSTEXXA 8 mg devu reizi divās nedēļās, var pastāvēt uzkrāšanās iespējamība (214 h; beigu pusperioda diapazons: 123– 444 h). Vidējā aprēķinā tā Cmax vērtība, veicot pēdējo infūziju, ir 2,17 µg/ml (diapazons: 1,25–4,77). Vidējais apgabalsZsaskaņā ar KRYSTEXXA plazmas koncentrāciju salīdzinājumā ar laika līkni līdzsvara stāvoklī (AUC0-t) ir 445 h*µg/ml (diapazons: 223–1040 h*µg/ml). Neklīniskos pētījumos pierādīts, ka peglotikāzes līmeņa samazināšanu nodrošina izvadīšana caur nierēm/urīnu. Izvade caur urīnu ir PEG daļas galvenais eliminācijas ceļš.

Populācijas farmakokinētiskajos pētījumos ir secināts, ka vecums, dzimums un svars neietekmē peglotikāzes farmakokinētiskās īpašības. Saskaņā ar sadalījuma analīzes rezultātiem antipeglotikāzes antivielu veidošanās ir saistīta ar CL un Vc palielinājumu. Klīrenss ir 0,0145 l/h ar diapazonu 0,00904– 0,0229, ja antipeglotikāzes antivielu daudzums nepieaug, un 0,0193 l/h ar diapazonu 0,00675–0,0340, ja antipeglotikāzes antivielu daudzums pieaug. Izkliedes tilpums ir 4,45 l ar diapazonu 2,62–5,89, ja antipeglotikāzes antivielu daudzums nepieaug, un 5,77 l ar diapazonu 2,77–10,6, ja antipeglotikāzes antivielu daudzums pieaug.

1. fāzes farmakokinētikā tika konstatēta devas intervāla (0,5–8 mg) proporcionalitāte, kas ir redzama Cmax vērtībās. Tomēr atšķirīgo AUC vērtību dēļ AUC proporcionalitāte netika konstatēta, kas varētu būt saistīts ar antivielu klīrensa atspoguļojumu daļai pētījumā iesaistīto pacientu.

Saskaņā ar farmakokinētikas/farmakodinamikas analīzes datiem augstākas devas tika saistītas ar zemākiem urīnskābes līmeņiem un straujāku šo līmeņu samazinājumu salīdzinājumā ar mazākām devām. Ar peglotikāzes klīrensu saistīto peglotikāzes antivielu veidošanās rezultātā tika novērota neliela urāta līmeņa samazināšanās stimulēšana. Tiem pētījumā iesaistītajiem pacientiem, kam neveidojās antipeglotikāzes antivielas, kas attīra no peglotikāzes, tika novērota ievērojama ietekme uz urāta līmeņa samazināšanās stimulēšanu. Ne ķermeņa svars, ne sākotnējais kreatīna klīrenss neietekmēja farmakodinamisko reakciju.

Īpašās populācijas

Oficiāli pētījumi, lai novērtētu nieru mazspējas ietekmi uz peglotikāzes farmakokinētiku, nav veikti. Kopā 32 % (27 no 85) pacientu, kas tika ārstēti ar zālēm KRYSTEXXA (8 mg reizi divās nedēļās), kreatīna klīrenss bija ≤ 62,5 ml/min.

Oficiāli pētījumi, lai novērtētu aknu mazspējas ietekmi uz peglotikāzes farmakokinētiku, nav veikti.

Zāļu KRYSTEXXA farmakokinētika attiecībā uz bērniem un pusaudžiem nav pētīta.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

audos tika novērotas peglotikāzi saturošas vakuolas. Tikarenovērots, ka vakuolizācijas pakāpe un skarto audu skaits ir atkarīgs gan no lietotās peglotikāzes de as, gan no iedarbības ilguma. Šo atklājumu iespējamā klīniskā nozīme pašlaik nav zināma; tomēr ne iena nevēlama blakusparādība netika saistīta ar vakuolām.

ğ Zāļu KRYSTEXXA atkārtotas devas toksicitātes pētījumos, kas tika veikti žurkām un suņiem, dažādos

nav Nav veikti neklīniski pētījumi,vairslai novērtētu mutagēno un kancerogēno potenciālu.

Grūsnu žurku pētījumos netika tklāta emb iotoksicitāte vai teratogenitāte, par 46 reizēm pārsniedzot klīnisko devu (AUC). Ietekme uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību netika konstatēta. Prenatālās un pēcnatālās attīstības pētījumi ar žurkām, kā arī embrija/augļa attīstības pētījumi ar trušiem vēl turpinās.

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot 6.6 apakšpunktā minētās.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Zāļu KRYSTEXXA, kas atšķaidītas ar 250 ml nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) vai 9 mg/ml (0,9 %), ķīmiskā un fizikālā stabilitāte tika novērota 4 stundas temperatūrā 2 °C–8 °C un istabas temperatūrā

(20 °C–25 °C), ja šķīdums ir sagatavots saskaņā ar 6.6 apakšpunktā sniegtajiem norādījumiem. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja atšķaidītais šķīdums netiek nekavējoties izlietots, to var uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā pēc atšķaidīšanas (skatīt 6.6 apakšpunktu).

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Nekratīt.

Flakonu uzglabāt ārējā kartona iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

2 ml flakons (I klases stikls), kas satur 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai, noslēgts ar aizbāzni (ar teflonu pārklāta brombutila gumija) un alumīnija aizvākojumu ar noņemamu polipropilēna vāciņu.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

•pirms zāļu KRYSTEXXA atšķaidīšanas un ievadīšanas ğflakons ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīkas daļiņas vai krāsas izmaiņas. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, caurspīdīgu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes;

•infūziju šķīduma pagatavošanas laikā ir jāizmanto atbilstošas aseptiskās metodes. Flakonu nedrīkst kratīt;istr

•1 ml zāļu KRYSTEXXA jāievada vie ā 250 ml nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) maisiņā vai 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma maisiņā injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai;

•infūzijas maisiņš ar atšķaidīto zāļu KRYSTEXXA šķīdumu vairākas reizes uzmanīginav

jāpavirpina, lai šķīdumu s m sītu. Infūzijas maisiņu ar atšķaidīto zāļu KRYSTEXXA šķīdumu nedrīkst kratīt;

•pirms ievadīšanas atšķaidītajam zāļu KRYSTEXXA šķīdumam jāļauj sasilt līdz istabas

temperatūrai. Zāļu KRYSTEXXA flakonu vai šķīdumu intravenozai infūzijai nekādā gadījumā nedrīkst uzsildīt māk līgi (piemēram, karstā ūdenī, mikroviļņu krāsnī utt.).vairs

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Crealta Pharmaceuticals Ireland Limited

Commercial House, Millbank Business Park, Lower Lucan Road, Lucan, Co. Dublin Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

EU/1/12/810/001

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 08/01/2013

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.