Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kuvan (sapropterin dihydrochloride) – Zāļu apraksts - A16AX07

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKuvan
ATĶ kodsA16AX07
Vielasapropterin dihydrochloride
RažotājsBioMarin International Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kuvan 100 mg šķīdināmās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra šķīdināmā tablete satur 100 mg sapropterīna dihidrohlorīda (sapropterin dihydrochloride) (atbilst 77 mg sapropterīna).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdināmā tablete

Gandrīz balta vai gaiši dzeltena šķīdināmā tablete, ar vienā pusē iespiestu „177”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kuvan ir paredzēts lietošanai hiperfenilalanīnēmijas (HPA) ārstēšanai pieaugušajiem un visu vecumu bērniem ar fenilketonūriju (PKU), kuriem ir pierādīta efektivitāte attiecībā uz šādu ārstēšanu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Kuvan ir arī paredzēts lietošanai hiperfenilalanīnēmijas (HPA) ārstēšanai pieaugušajiem un visu vecumu bērniem ar tetrahidrobiopterīna (BH4) deficītu, kuriem ir pierādīta efektivitāte attiecībā uz šādu ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Kuvan drīkst uzsākt un uzraudzīt ārsts ar pieredzi PKU un BK4 deficīta ārstēšanā.

Kuvan lietošanas laikā nepieciešams regulāri kontrolēt fenilalanīna un kopējo proteīnu uzņemšanu ar uzturu, lai nodrošinātu adekvātu asins fenilalanīna līmeni un uztures bilanci.

Ja HPA vai nu PKU vai BH4 deficīta dēļ ir hronisks stāvoklis, un reiz pierādīta efektivitāte, Kuvan paredzēts ilgstošai lietošanai. Taču, dati attiecībā uz Kuvan ilgstošu lietošanu ir ierobežoti.

Devas

Kuvan tiek piedāvāts 100 mg tablešu veidā. Aprēķinātā dienas deva, kas balstīta uz ķermeņa masu, jānoapaļo līdz tuvākajam skaitlim, kas dalās ar 100. Piemēram, aprēķinātā dienas deva 401 līdz

450 mg jānoapaļo līdz 400 mg, kas atbilst 4 tabletēm. Aprēķinātā deva 451 mg līdz 499 mg jānoapaļo līdz 500 mg, kas atbilst 5 tabletēm.

PKU

Kuvan sākuma deva pieaugušiem un bērniem ar PKU ir 10 mg/kg ķermeņa masas vienu reizi dienā. Deva tiek pielāgota parasti starp 5 un 20 mg/kg/dienā, lai sasniegtu un uzturētu adekvātu fenilalanīna līmeni asinīs, kā noteicis ārsts.

BH4 deficīts

Kuvan sākuma deva pieaugušiem un bērniem ar BH4 deficītu ir 2 līdz 5 mg/kg ķermeņa masas vienu reizi dienā. Devas var pielāgot līdz 20 mg/kg/dienā. Lai optimizētu terapeitisko iedarbību, var būt nepieciešams kopējo dienas devu sadalīt 2 vai 3 reizes devās, ko ordinē dienas laikā.

Pediatriskā populācija

Devas pieaugušajiem un bērniem neatšķiras.

Gados vecāki pacienti

Kuvan drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pierādīta. Izrakstot gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Kuvan drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju, nav pierādīta. Izrakstot šādiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Reakcijas noteikšana

Vissvarīgāk uzsākt Kuvan lietošanu, cik agri iespējams, lai izvairītos no neatgriezeniskiem nervu sistēmas traucējumu klīniskiem simptomiem bērniem un izziņas deficītu un psihiskiem traucējumiem pieaugušiem ilgstoša asins fenilalanīna līmeņa paaugstināšanās dēļ.

Kuvan efektivitāte tiek noteikta, izpētot asins fenilalanīna līmeņa samazināšanos.

Fenilalanīna līmenis asinīs jāpārbauda pirms Kuvan lietošanas uzsākšanas un 1 nedēļu pēc Kuvan lietošanas pie rekomendētām sākuma devām. Ja tiek novērota neapmierinoša fenilalanīna līmeņa samazināšanās asinīs, Kuvan devu ik nedēļas var paaugstināt līdz maksimālai devai 20 mg/kg/dienā, nepārtraukti viena mēneša laikā ik nedēļu kontrolējot fenilalanīna līmeni asinīs. Šī perioda laikā fenilalanīna uzņemšana ar barību jāsaglabā nemainīgā līmenī.

Kā apmierinoša reakcija tiek definēta ≥ 30 procentīga asins fenilalanīna līmeņa samazināšanās vai sasniegtais fenilalanīna līmenis asinīs, kādu noteicis ārstējošais ārsts individuāli pacientam. Pacienti, kuri nevar sasniegt šo reakcijas līmeni izvēlētajā vienu mēnesi ilgā pārbaudes periodā, jāvērtē kā nereaģējoši, un viņi nedrīkst tikt ārstēti ar Kuvan, un viņiem Kuvan lietošana ir jāpārtrauc.

Ja reiz noteikta reakcijas spēja attiecībā uz Kuvan, devu var pielāgot robežās 5 līdz 20 mg/kg/dienā atbilstoši reakcijai pret terapiju.

Rekomendē vienu vai divas nedēļas pēc katras devas pielāgošanas pārbaudīt fenilalanīna un tirozīna līmeņus asinīs un pēc tam tos bieži kontrolēt atbilstoši ārstējošā ārsta norādījumiem. Pacientiem, kurus ārstē ar Kuvan, jāturpina ierobežota fenilalanīna diēta un regulāri jāveic klīniska izvērtēšana (piemēram, fenilalanīna un tirozīna līmeņu asinīs, barības uzņemšanas un psihomotorās attīstības kontrole).

Devu pielāgošana

Ārstēšana ar Kuvan var samazināt fenilalanīna līmeni asinīs zem vēlamā terapeitiskā līmeņa. Lai sasniegtu un uzturētu asins fenilalanīna līmeni vēlamā terapeitiskā diapazonā, var būt nepieciešama sapropterīna devas pielāgošana, vai jāmaina ar uzturu uzņemtā fenilalanīna daudzums.

Pēc katras devas pielāgošanas vienu līdz divas nedēļas ilgi jākontrolē fenilalanīna un tirozīna līmeņi, īpaši bērniem, un pēc tam kontrole jāveic bieži pēc ārstējošā ārsta norādījuma.

Ja Kuvan lietošanas laikā tiek novērota neadekvāta asins fenilalanīna līmeņa kontrole, pirms apsvērt Kuvan devas pielāgošanu, jānovērtē, vai pacients pareizi lieto terapiju un ievēro diētu.

Kuvan terapijas atcelšana jāveic tikai ārsta uzraudzībā. Nepieciešama biežāka kontrole, jo var paaugstināties fenilalanīna līmenis asinīs. Lai uzturētu asins fenilalanīna līmeni vēlamajās terapeitiskās robežās, var būt nepieciešama diētas maiņa.

Lietošanas veids

Tabletes jālieto kā vienreizēja deva ēdienreizes laikā, lai palielinātu absorbciju, vienā un tajā pašā laikā katru dienu, ieteicams no rīta.

Pacientiem jānorāda, ka nedrīkst norīt žāvējošo kapsulu, kas atrodas pudelē.

Izrakstītais tablešu skaits jāievieto glāzē vai tasē ar ūdeni un jāmaisa, līdz izšķīst. Lai tabletes izšķīstu, nepieciešamas dažas minūtes. Lai tabletes ātrāk izšķīstu, tās var sasmalcināt. Šķīdumā var būt redzamas smalkas daļiņas, bet tās neietekmēs zāļu iedarbīgumu. Šķīdums jāizdzer 15 līdz 20 minūšu laikā.

Pieaugušiem

Izrakstīto tablešu skaits jāievieto glāzē vai tasē ar 120 līdz 240 ml ūdens un jāmaisa, līdz izšķīst.

Pediatriskā populācija

Bērni, kuriem ķermeņa masa pārsniedz 20 kg

Izrakstīto tablešu skaits jāievieto glāzē vai tasē ar 120 ml ūdens un jāmaisa, līdz izšķīst.

Bērni ar ķermeņa masu līdz 20 kg

Ierīces, kas nepieciešamas dozēšanai bērniem ar ķermeņa masu līdz 20 kg (t.i., zāļu mērkausiņš ar gradācijas iedaļām 20, 40, 60, 80 ml; 10 ml un 20 ml perorālās dozēšanas šļirces ar gradācijas iedaļām pa 1 ml) nav iekļautas Kuvan iepakojumā. Šīs ierīces tiek piegādātas pacientu aprūpētājiem specializētajos pediatrijas centros, kuros ārstē iedzimtus vielmaiņas traucējumus.

Atkarībā no devas (mg/kg/dienā) atbilstošais tablešu skaits jāizšķīdina ūdens tilpumā, kas norādīts no 1. līdz 4. tabulai; lietojamā šķīduma tilpums jāaprēķina, vadoties pēc izrakstītās dienas devas. Lai iegūtu devu 2, 5, 10 un 20 mg/kg/dienā, izrakstītais tablešu skaits jāievieto zāļu mērkausiņā (ar atbilstošām gradācijas iedaļām – 20, 40, 60 un 80 ml) kopā ar ūdens daudzumu, kas norādīts no 1. līdz 4. tabulai, un jāmaisa, līdz izšķīst.

Ja atbilstoši izrakstītajai dienas devai nepieciešams lietot daļu no šī šķīduma, jāizmanto perorālās dozēšanas šļirce, ar kuru no zāļu mērkausiņa ievelk vajadzīgo šķīduma tilpumu un pārvieto uz glāzi vai tasi zāļu lietošanai. Maziem bērniem, kuri vēl nespēj dzert no glāzes vai tases, dienas devai atbilstošo izrakstīto šķīduma daudzumu var ievadīt mutē, izmantojot perorālās dozēšanas šļirci. 10 ml perorālās dozēšanas šļirce jāizmanto ≤10 ml tilpuma ievadīšanai, bet 20 ml perorālās dozēšanas šļirce >10 ml tilpuma ievadīšanai.

1. tabulā sniegta dozēšanas informācija bērniem ar ķermeņa masu līdz 20 kg, lietojot devu 2 mg/kg dienā; 2. tabulā sniegta dozēšanas informācija, lietojot devu 5 mg/kg dienā; 3. tabulā sniegta dozēšanas informācija, lietojot devu 10 mg/kg dienā, un 4. tabulā sniegta dozēšanas informācija, lietojot devu

20 mg/kg dienā.

1. tabula: dozēšanas tabula, lietojot 2 mg/kg dienā bērniem ar ķermeņa masu līdz 20 kg

Ķermeņa

Kopējā deva

Izšķīdināto

Izķīdināšanas

Lietojamais

masa (kg)

(mg/dienā)

tablešu skaits

tilpums

šķīduma tilpums

 

 

 

(ml)

(ml)

 

 

 

 

(noapaļots)

2. tabula: dozēšanas tabula, lietojot 5 mg/kg dienā bērniem ar ķermeņa masu līdz 20 kg

Ķermeņa

Kopējā deva

Izšķīdināto

Izķīdināšanas

Lietojamais

masa (kg)

(mg/dienā)

tablešu skaits

tilpums

šķīduma tilpums

 

 

 

(ml)

(ml)

3. tabula: dozēšanas tabula, lietojot 10 mg/kg dienā bērniem ar ķermeņa masu līdz 20 kg

Ķermeņa

Kopējā deva

Izšķīdināto

Izķīdināšanas

Lietojamais

masa (kg)

(mg/dienā)

tablešu skaits

tilpums

šķīduma tilpums

 

 

 

(ml)

(ml)

4. tabula: dozēšanas tabula, lietojot 20 mg/kg dienā bērniem ar ķermeņa masu līdz 20 kg

Ķermeņa

Kopējā deva

Izšķīdināto

Izķīdināšanas

Lietojamais

masa (kg)

(mg/dienā)

tablešu skaits

tilpums

šķīduma tilpums

 

 

 

(ml)

(ml)

Pēc lietošanas: šķīduma atlikums jāizlej, jo to nedrīkst lietot, ja pagājušas vairāk nekā 20 minūtes.

Veicot tīrīšanu, perorālās dozēšanas šļirces virzulis jāizņem no šļirces cilindra. Abas perorālās dozēšanas šļirces daļas un zāļu mērkausiņš jāizmazgā siltā ūdenī un jāļauj tiem gaisā izžūt. Kad

perorālās dozēšanas šļirce ir sausa, virzulis jāievieto atpakaļ cilindrā. Perorālās dozēšanas šļirce un zāļu mērkausiņš jāuzglabā līdz nākamajai lietošanas reizei.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Uzņemšana ar diētu

Pacientiem, ko ārstē ar Kuvan, jāturpina ievērot ierobežota fenilalanīna diēta, un viņi regulāri klīniski jāpārbauda (piemēram, asins fenilalanīna un tirozīna līmeņu kontrole, barības uzņemšanas un psihomotorās attīstības kontrole).

Zems fenilalanīna un tirozīna līmenis asinīs

Ilgstoša vai atkārtota fenilalanīna-tirozīna-dihidroksi-L-fenilalanīna (DOPA) metaboliskā loka disfunkcija var izraisīt organisma proteīnu un neiromediatoru sintēzes nepietiekamību. Ilgstoša zemu fenilalanīna un tirozīna līmeņu ietekme bērnībā ir bijusi saistīta ar traucētu nervu sistēmas attīstību. Lai nodrošinātu adekvātu asins fenilalanīna un tirozīna līmeņu kontroli un sabalansētu diētu, Kuvan lietošanas laikā nepieciešama intensīva ar diētu uzņemtā fenilalanīna un kopējo proteīnu kontrole.

Veselības traucējumi

Slimības laikā rekomendē konsultēšanos ar ārstu, jo var paaugstināties fenilalanīna līmenis asinīs.

Krampji

Piesardzība jāievēro, ja izraksta Kuvan pacientiem, kuri saņem levodopu. Pacientiem ar BH-4 deficītu levodopa un sapropterīna vienlaicīgas lietošanas laikā ir novēroti krampji, krampju saasināšanās, paaugstināta uzbudināmība un kairināmība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Atcelšana var izpausties kā fenilalanīna līmeņa paaugstināšanās līdz vēl augstākam līmenim, nekā pirms ārstēšanas uzsākšanas.

Dati par ilgstošu Kuvan lietošanu ir ierobežoti.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lai gan vienlaicīga dihidrofolātreduktāzes inhibitoru (piemēram, metotreksāta, trimetoprīma) lietošana nav pētīta, šādas zāles var kavēt BH4 metabolismu. Lietojot šādas zāles vienlaicīgi ar Kuvan, rekomendē ievērot piesardzību.

BH4 ir slāpekļa oksīda sintetāzes kofaktors. Rekomendē ievērot piesardzību, vienlaicīgi ar Kuvan lietojot visas zāles, kas izraisa vazodilatāciju, ieskaitot tās, kuras lieto lokāli un, kas ietekmē slāpekļa oksīda (NO) metabolismu vai darbību, tajā skaitā klasiskos NO donorus (piemēram, gliceriltrinitrātu (GTN), izosorbīda dinitrātu (ISDN), nātrija nitroprusīdu (SNP), molsidomīnu), fosfodiesterāzes tipa 5 (PDE-5) inhibitorus un minoksidilu.

Piesardzība jāievēro, ja izraksta Kuvan pacientiem, kuri saņem levodopu. Pacientiem ar BH4 deficītu levodopa un sapropterīna vienlaicīgas lietošanas laikā ir novēroti krampji, krampju saasināšanās, paaugstināta uzbudināmība un kairināmība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Kuvan lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību.

Pieejamie dati par slimībām attiecībā uz risku mātei un/vai embrijam un auglim no Sadarbības pētījuma mātēm ar fenilketonūriju (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) par vidēju skaitu grūtniecībām un dzīvi piedzimušajiem bērniem (300 līdz 1 000) PKU skartajām sievietēm pierādīja, ka nekontrolēts fenilalanīna līmenis virs 600 μmol/l ir saistīts ar ļoti augstu risku saslimt ar neiroloģiskām, sirds un augšanas anomālijām un sejas dismorfismu.

Pirms grūtniecības un tās laikā tādēļ stingri jākontrolē mātes fenilalanīna līmenis asinīs. Ja mātes asins fenilalanīna līmenis pirms grūtniecības un grūtniecības laikā netiek stingri kontrolēts, tas varētu kaitēt mātei un auglim. Pirmās izvēles ārstēšana šai pacienšu grupai ir ārsta uzraudzīta diētas fenilalanīna ierobežošana pirms grūtniecības un visā tās laikā.

Kuvan lietošana jāapsver tikai tad, ja stingra diētas kontrole adekvāti nesamazina fenilalanīna līmeni asinīs. Izrakstot šīs zāles grūtniecēm, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sapropterīns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Kuvan nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos netika konstatēta sapropterīna ietekme uz mātīšu vai tēviņu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kuvan neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskos pētījumos ar Kuvan apmēram 35% no 579 pacientiem vecumā no 4 gadiem, kuri saņēma ārstēšanu ar sapropterīna dihidrohlorīdu (5 līdz 20 mg/kg/dienā), novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija galvassāpes un rinoreja.

Papildus klīniskajā pētījumā apmēram 30% no 27 bērniem vecumā līdz 4 gadiem, kuri saņēma ārstēšanu ar sapropterīna dihidrohlorīdu (10 vai 20 mg/kg/dienā), novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija „samazināts aminoskābju līmenis” (hipofenilalanīnēmija), vemšana un rinīts.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Galvenajos klīniskajos Kuvan pētījumos tika identificētas sekojošas blakusparādības.

Turpmāk izmantota šāda sastopamības biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/ 000), ļoti reti (< 1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

paaugstinātas jutības reakcijas (tostarp nopietnas alerģiskas reakcijas) un izsitumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

hipofenilalanīnēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

rinoreja

Bieži:

rīkles un balsenes sāpes, aizlikts deguns, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: caureja, vemšana, sāpes vēderā

Pediatriskā populācija

Bērniem sastopamais blakusparādību biežums, veids un smagums pēc būtības bija līdzīgs pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots, ka pēc sapropterīna dihidrohlorīda devu lietošanas, kas pārsniedz rekomendēto maksimālo devu 20 mg/kg dienā, novērotas galvassāpes un reibonis. Pārdozēšanas ārstēšanai jābūt simptomātiskai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti, dažādi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16AX07

Darbības mehānisms

Hiperfenilalanīnēmija (HPA) ir diagnosticēta kā nenormāla asins fenilalanīna līmeņu paaugstināšanās, un to parasti izraisa autosomāli recesīvas gēnu mutācijas, kas kodē enzīmu fenilalanīnhidroksilāzi (fenilketonūrijas, PKU gadījumā) vai enzīmus, kas iesaistīti 6R-tetrahidrobiopterīna (6R-BH4) biosintēzē vai reģenerācijā (BH4 deficīta gadījumā). BH4 deficīts ir traucējumu grupa, ko izraisa gēnu mutācijas vai izdzēšanas, kas kodē vienu no pieciem enzīmiem, kas iesaistīti BH4 biosintēzē vai reciklizācijā. Abos gadījumos fenilalanīns nevar tikt efektīvi transformēts par aminoskābi tirozīnu, izraisot fenilalanīna līmeņa paaugstināšanos asinīs.

Sapropterīns ir dabīgā 6R-BH4 sintētiskā versija, un ir fenilalanīna, tirozīna un triptofāna hidroksilāžu kofaktors.

Kuvan ordinēšanas loģiskais pamatojums pacientiem ar uz BH4-reaģējošu PKU ir paaugstināt nepietiekamo fenilalanīnhidrolāzes aktivitāti un tādā veidā pietiekoši palielināt vai atjaunot fenilalanīna oksidatīvo metabolismu, lai samazinātu vai uzturētu fenilalanīna līmeni asinīs, novērstu vai samazinātu tālāku fenilalanīna uzkrāšanos un palielinātu toleranci attiecībā uz fenilalanīna

uzņemšanu ar diētu. Kuvan ordinēšanas loģiskais pamatojums pacientiem ar BH4 deficītu ir aizvietot BH4 nepietiekošo līmeni, tādā veidā atjaunojot fenilalanīnhidroksilāzes aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte

Kuvan klīniskās attīstības programmas III fāze ietvēra 2 randomizētus placebo-kontrolētus pētījumus pacientiem ar PKU. Šo pētījumu rezultāti pierāda Kuvan efektivitāti, lai samazinātu asins fenilalanīna līmeni un palielinātu diētas fenilalanīna toleranci.

88 personām ar slikti kontrolētu PKU, kuriem skrīninga testos bija paaugstināts fenilalanīna līmenis asinīs, sapropterīns 10 mg/kg/dienā būtiski samazināja fenilalanīna līmeni asinīs, salīdzinot ar placebo. Sākuma stāvokļa asins fenilalanīna līmeņi ar Kuvan ārstētā grupā un placebo grupā bija līdzīgi, ar vidēju

± SD sākuma stāvokļa asins fenilalanīna līmeni atbilstoši 843 ± 300 µmol/l un 888 ± 323 µmol/l. No sākuma stāvokļa asins fenilalanīna līmeņa vidējā ± SD samazināšanās pētījuma perioda 6 nedēļas beigās bija 236 ± 257 µmol/l ar sapropterīnu ārstētā grupā (n=41), salīdzinot ar palielināšanos 2,9 ± 240 µmol/l placebo grupā (n=47) (p < 0,001). Pacientiem ar sākuma stāvokļa asins fenilalanīna līmeni ≥ 600 µmol/l, no kuriem 41,9% (13/31) tika ārstēti ar sapropterīnu un 13,2% (5/38) ar placebo, asins fenilalanīna līmenis pētījuma perioda 6. nedēļas beigās (p=0,012) bija < 600 µmol/l.

Atsevišķos, 10 nedēļas ilgos, placebo-kontrolētos pētījumos 45 PKU pacienti, kuru fenilalanīna līmenis tika kontrolēts ar stabilu fenilalanīnu ierobežojošu diētu (asins fenilalanīns ≤ 480 µmol/l pie reģistrācijas), tika randomizēti 3 : 1, lai ārstētu ar sapropterīna dihidrohlorīdu 20 mg/kg/dienā (n=33) vai placebo (n=12). Pēc 3 nedēļu ārstēšanas ar sapropterīna dihidrohlorīdu 20 mg/kg/dienā asins fenilalanīna līmenis bija būtiski samazinājies; vidējais ± SD fenilalanīna līmeņa samazinājums attiecībā pret sākuma stāvokli šajā grupā bija 149 ± 134 µmol/l (p < 0,001). Pēc 3 nedēļām gan sapropterīna, gan placebo grupas personas turpināja viņu fenilalanīnu ierobežojošās diētas, un fenilalanīna uzņemšanu palielināja vai samazināja, izmantojot standartizētus diētas papildinātājus ar mērķi uzturēt fenilalanīna līmeni < 360 µmol/l. Sapropterīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija būtiskas atšķirības diētas fenilalanīna tolerancē. Vidējā ± SD diētas fenilalanīna tolerances palielināšanās bija 17,5 ± 13,3 mg/kg/dienā grupā, ko ārstēja ar sapropterīnu 20 mg/kg/dienā, salīdzinot ar 3,3 ± 5,3 mg/kg/dienā placebo grupā (p=0,006). Ārstēšanas ar sapropterīnu grupā vidējā ± SD kopējā diētas fenilalanīna tolerance bija 38,4 ± 21,6 mg/kg/dienā ārstēšanas laikā ar sapropterīna dihidrohlorīdu 20 mg/kg/dienā, salīdzinot ar 15,7 ± 7,2 mg/kg/dienā pirms ārstēšanas.

Pediatriskā populācija

Kuvan drošums, efektivitāte un populācijas farmakokinētika tika pētīta daudzcentru, atklātā, randomizētā, kontrolētā pētījumā bērniem vecumā <4 gadiem ar apstiprinātu PKU diagnozi.

56 pediatriskās populācijas pacienti ar PKU vecumā <4 gadiem tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu Kuvan 10 mg/kg/dienā plus fenilalanīnu ierobežojošu diētu (n=27) vai tikai fenilalanīnu ierobežojošu diētu (n=29), 26 nedēļas ilgā pētījuma periodā.

Tika ieplānots, ka 26 nedēļas ilgā pētījuma periodā visiem pacientiem fenilalanīna līmenis asinīs saglabāsies 120-360 µmol/l intervālā (definēts kā ≥120 līdz <360 µmol/l), ievērojot diētu. Ja pēc aptuveni 4 nedēļām pacienta fenilalanīna tolerance nepalielinājās par >20% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, Kuvan devu palielināja vienā paņēmienā līdz 20 mg/kg/dienā.

Pētījuma rezultāti liecina, ka Kuvan dienas deva 10 vai 20 mg/kg/dienā plus fenilalanīnu ierobežojoša diēta izraisa statistiski ticamu ar diētu uzņemtā fenilalanīna tolerances uzlabošanos salīdzinājumā ar rezultātiem tikai pēc diētas ar ierobežotu fenilalanīna daudzumu, vienlaikus uzturot fenilalanīna līmeni asinīs mērķa intervālā (≥120 līdz <360 µmol/l). Koriģētā vidējā diētas fenilalanīna tolerance pacientu grupā, kas saņēma Kuvan plus fenilalanīnu ierobežojošu diētu, bija 80,6 mg/kg/dienā, un tā bija statistiski ticami lielāka (p<0,001) par koriģēto vidējo diētas fenilalanīna toleranci grupā, kas saņēma tikai fenilalanīnu ierobežojošo diētu (50,1 mg/kg/dienā).

Ir veikti ierobežoti pētījumi ar pacientiem līdz 4 gadu vecumam ar BH4 deficītu, izmantojot tās pašas aktīvās vielas (sapropterīna) citu formulējumu vai nereģistrētu BH4 preparātu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc šķīdināmās tabletes iekšķīgas lietošanas sapropterīns uzsūcās, un maksimālā koncentrācija asinīs (Cmax) tiek sasniegta 3 līdz 4 stundās pēc devas tukšā dūšā. Sapropterīna uzsūkšanās ātrumu un apjomu ietekmē barība. Sapropterīna uzsūkšanās ir izteiktāka pēc augsta tauku satura un augsta kaloriju satura barības, salīdzinot ar tukšu dūšu, kas izraisa par 40–85% augstākas koncentrācijas asinīs, kuras tiek sasniegtas 4 līdz 5 stundās pēc lietošanas.

Absolūtā bioloģiskā pieejamība vai bioloģiskā pieejamība cilvēkiem pēc iekšķīgas lietošanas nav zināma.

Izkliede

Neklīniskos pētījumos sapropterīns galvenokārt tiek izkliedēts nierēs, virsnieru dziedzeros un aknās, kā tas ir izvērtēts, nosakot kopējās un samazinātās biopterīna koncentrācijas. Žurkām pēc intravenozas radioloģiski iezīmēta sapropterīna injekcijas augļos tika konstatēta radioaktivitāte. Kopējā biopterīna izdalīšanās pienā tika pierādīta žurkām pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc 10 mg/kg sapropterīna dihidrohlorīda perorālas ievadīšanas žurkām netika novērota kopējās biopterīna koncentrācijas paaugstināšanās ne augļos, ne pienā.

Biotransformācija

Sapropterīna dihidrohlorīds galvenokārt tiek metabolizēts aknās līdz dihidrobiopterīnam un biopterīnam. Tā kā sapropterīna dihidrohlorīds ir dabīgā 6R-BH4 sintētiskā versija, cēloniski var paredzēt, ka tas tiks pakļauts tādam pašam metabolismam, ieskaitot 6R-BH4 reģenerāciju.

Eliminācija

Pēc intravenozas ievadīšanas žurkām, sapropterīna dihidrohlorīds galvenokārt tiek izdalīts urīnā. Pēc perorālas lietošanas tas galvenokārt tiek eliminēts ar fekālijām, bet nelielā daudzumā arī ar urīnu.

Populācijas farmakokinētika

Sapropterīna populācijas farmakokinētikas analīze, iekļaujot pacientus no dzimšanas līdz 49 gadu vecumam, uzrādīja, ka vienīgi ķermeņa masa nozīmīgi ietekmē klīrensu vai izkliedes tilpumu.

Zāļu mijiedarbība

Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, pastāv iespēja, ka Kuvan lietošana terapeitiskās devās varētu nomākt p-glikoproteīnu (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) zarnās. Šo konstatējumu klīniskā nozīme nav zināma. Vienlaicīga Kuvan lietošana var palielināt to zāļu sistēmisko iedarbību, kas ir P-gp vai BCRP substrāti. Lietojot in vitro, sapropterīns nenomāca CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4/5 un nestimulēja CYP1A2, 2B6 vai 3A4/5.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu (CNS, elpošanas sistēma, sirds un asinsvadu sistēma, uroģenitālā sistēma) un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Novērots palielināts izmainītas nieru mikroskopiskās morfoloģijas (bazofīlo savācējkanāliņu) sastopamības biežums žurkām pēc ilgstošas sapropterīna dihidrohlorīda perorālas ievadīšanas, izmantojot devas, kas nedaudz pārsniedza maksimālās rekomendētās devas cilvēkiem.

Konstatēts, ka sapropterīns ir nedaudz mutagēns baktēriju šūnās, un Ķīnas kāmju plaušu un olnīcu šūnās konstatēts hromosomu aberāciju pieaugums. Taču, netika pierādīta sapropterīna genotoksicitāte in vitro testos ar cilvēka limfocītiem, kā arī in vivo peļu mikrokodolu testos.

Kancerogenitātes pētījumos ar pelēm, perorāli ievadot devas līdz 250 mg/kg/dienā (12,5 līdz 50 reizes pārsniedz cilvēku terapeitiskās devas) netika novērota tumorogēna iedarbība.

Gan drošības farmakoloģijas, gan atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tika novērota vemšana. Tiek uzskatīts, ka vemšana varētu būt saistīta ar sapropterīnu saturošu šķīdumu pH.

Skaidri netika pierādīta teratogēna iedarbība žurkām un trušiem pie devām, kas apmēram 3 un 10 reizes pārsniedza maksimālās rekomendētās devas cilvēkiem attiecībā uz ķermeņa virsmu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Krospovidons, A tips

Askorbīnskābe (E300)

Nātrija stearilfumarāts

Riboflavīns (E101)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu aizdari. Pudeles ir aizzīmogotas ar alumīnija izolāciju. Katrā pudelē ir neliela plastmasas caurulīte ar mitrumu uzsūcošu vielu (silīcija dioksīda gels).

Katrā pudelē ir 30, 120 vai 240 tabletes.

Pudele ievietota kartona kārbā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Atkritumu likvidēšana

Nav īpašu prasību.

Norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Pacientam jānorāda, ka nedrīkst norīt pudelē esošo žāvējošo kapsulu.

Norādījumus par lietošanu skatīt 4.2. apakšpunktā: Devas un lietošanas veids.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork

Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 2. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 2. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Teksta pārskatīšanas datums: {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas