Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Zāļu apraksts - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKyntheum
ATĶ kodsL04AC12
Vielabrodalumab
RažotājsLEO Pharma A/S

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kyntheum 210 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 210 mg brodalumaba (brodalumab) 1,5 ml šķīduma. 1 ml šķīduma satur 140 mg brodalumaba.

Brodalumabs ir rekombinanta, humanizēta monoklonāla antiviela, kas iegūta no Ķīnas kāmja olnīcu (CHO) šūnām.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija)

Šķīdums ir dzidrs līdz gaiši opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens un nesatur daļiņas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kyntheum ir indicēts vidēji smagas un smagas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir kandidāti sistēmiskai terapijai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Kyntheum ir paredzēts lietošanai psoriāzes diagnostikā un ārstēšanā pieredzējuša ārsta vadībā un uzraudzībā.

Devas

Ieteicamā deva ir 210 mg, ko ievada subkutānas injekcijas veidā 0., 1. un 2. nedēļā un pēc tam 210 mg ik pēc 2 nedēļām.

Pacientiem, kuriem pēc 12–16 ārstēšanās nedēļām nenovēro atbildes reakciju, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana. Dažiem pacientiem, kuriem sākotnēji ir daļēja atbildes reakcija, turpinot ārstēšanu ilgāk par 16 nedēļām, stāvoklis var uzlaboties.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Kyntheum lietošana šajās pacientu grupās nav pētīta. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Pediatriskā populācija

Kyntheum drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Kyntheum tiek ievadīts subkutānas injekcijas veidā. Katra pilnšļirce ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai. Kyntheum nedrīkst injicēt vietās, kur ir radies asins izplūdums, āda ir jutīga, bojāta, apsārtusi, cieta, sabiezējusi, klāta ar zvīņām vai psoriāzes skarta. Pilnšļirci nedrīkst kratīt.

Pēc atbilstošas subkutānas injekcijas tehnikas apguves pacienti var injicēt Kyntheum sev paši, ja veselības aprūpes speciālists uzskata to par pieņemamu. Pacientiem ir jādod norādījumi injicēt visu Kyntheum apjomu saskaņā ar norādījumiem, kas iekļauti lietošanas instrukcijā. Vispusīgi norādījumi par ievadīšanu ir iekļauti lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva Krona slimība.

Klīniski nozīmīgas aktīvas infekcijas (piemēram, aktīva tuberkuloze, skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ievadāmo zāļu nosaukums un sērijas numurs ir skaidri jāpieraksta.

Krona slimība

Dati par pacientiem ar Krona slimību anamnēzē nav pietiekami. Parakstot Kyntheum pacientiem ar Krona slimību anamnēzē, jāievēro piesardzība. Pacienti ar Krona slimību anamnēzē jānovēro, vai tiem nerodas aktīvas Krona slimības pazīmes un simptomi. Ja pacientiem attīstās aktīva Krona slimība, ārstēšana pilnīgi jāpārtrauc.

Pašnāvības domas un pašnāvnieciska uzvedība

Ar Kyntheum ārstētiem pacientiem ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību, tajā skaitā realizēti pašnāvības mēģinājumi. Vairumam pacientu ar pašnāvniecisku uzvedību ir bijusi depresija un/vai pašnāvības domas vai mēģinājumi anamnēzē. Cēloņsakarība starp ārstēšanu ar Kyntheum un paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risku nav pierādīta.

Pacientiem ar depresiju un/vai pašnāvības domām vai mēģinājumiem, vai pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, ārstēšanas ar Kyntheum risks un ieguvums ir rūpīgi jāizvērtē. Pacienti, aprūpētāji un ģimenes locekļi ir jāinformē par nepieciešamību pievērst īpašu uzmanību, vai nerodas un vai nesaasinās depresija, pašnāvības domas, trauksme vai citas garastāvokļa svārstības, un viņiem ir jāsazinās ar veselības aprūpes speciālistu, ja šādi notikumi rodas. Ja pacientam parādās jauni depresijas simptomi vai esošie simptomi izpaužas smagāk un/vai ja pacientam konstatē pašnāvības domas vai pašnāvniecisku uzvedību, ārstēšanu ar Kyntheum ieteicams pārtraukt.

Infekcijas

Kyntheum var paaugstināt infekciju rašanās risku.

Placebo kontrolētā 12 nedēļu ilgā klīniskā pētījumā pacientiem ar psoriāzi nopietnas infekcijas tika novērotas 0,5 % pacientu, kas saņēma Kyntheum (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Apsverot Kyntheum lietošanu pacientiem ar hronisku infekciju vai recidivējošu infekciju anamnēzē, jāievēro piesardzība. Pacientiem jānorāda, ka jāmeklē medicīniska palīdzība, ja rodas pazīmes vai

simptomi, kas liecina par infekciju. Ja pacientam attīstās nopietna infekcija, viņš ir rūpīgi jānovēro, un Kyntheum lietošana jāpārtrauc, līdz infekcija ir izārstēta.

Klīniskajos pētījumos nav ziņots neviens aktīvas tuberkulozes gadījums. Tomēr Kyntheum nedrīkst saņemt pacienti ar aktīvu tuberkulozi. Pirms Kyntheum terapijas uzsākšanas pacientiem ar latentu tuberkulozi ir jāapsver prettuberkulozes terapijas uzsākšana.

Samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Ar placebo kontrolētā 12 nedēļu klīniskā pētījumā psoriāzes pacientiem samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu (absolute neutrophil count — ANC) skaits tika novērots 5,6 % pacientu, kas saņēma Kyntheum un kas parasti bija pārejošs un atgriezenisks. Reti tika novēroti 3. un 4. pakāpes gadījumi. Neviens no 3. un 4. pakāpes ANC samazināšanās gadījumiem pacientiem ar psoriāzi nebija saistīts ar nopietnu infekciju (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Vakcinācija

Pacientiem pirms Kyntheum terapijas uzsākšanas ieteicams saņemt visas vakcīnas atbilstoši pašreizējām vietējām vadlīnijām par vakcināciju. Dzīvās vakcīnas vienlaicīgi ar Kyntheum ievadīt nedrīkst (skatīt 4.5. apakšpunktu). Dati par atbildes reakciju uz dzīvām vakcīnām, infekcijas risku vai infekcijas pārnešanu pēc dzīvo vakcīnu ievadīšanas pacientiem, kas saņem Kyntheum, nav pieejami.

Zīdaiņu vakcinācija

Par tādu zīdaiņu vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām, kuru mātes pēc trešā grūtniecības trimestra ir saņēmušas Kyntheum, ir jākonsultējas ar ārstu (skatīt arī 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga imūnsupresīva terapija

Kyntheum drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar imūnsupresantiem, tajā skaitā bioloģiskiem preparātiem vai fototerapiju, nav novērtēta.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Dzīvās vakcīnas vienlaicīgi ar Kyntheum ievadīt nedrīkst (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP450 enzīmu veidošanos var nelabvēlīgi ietekmēt noteiktu citokīnu (piemēram, IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) līmeņa paaugstināšanās hroniska iekaisuma laikā. Lai gan nav ziņots par interleikīna (IL)-17A un IL-17RA nozīmi CYP450 enzīmu regulēšanas procesā, no slimības atkarīgas zāļu mijiedarbības pētījumā tika novērtēta brodalumaba ietekme uz CYP3A4/3A5 enzīmu aktivitāti.

Pacientiem ar vidēji smagu un smagu perēkļaino psoriāzi pēc vienas brodalumaba 210 mg devas subkutānas ievadīšanas midazolāma, CYP3A4/3A5 substrāta, iedarbība paaugstinājās par 24 %. Pamatojoties uz midazolāma iedarbības apjoma izmaiņām, CYP3A4/3A5 substrātu deva nav jāpielāgo, ja tie tiek ievadīti vienlaicīgi ar Kyntheum.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvajā vecumā

Sievietēm reproduktīvajā vecumā terapijas laikā un vismaz 12 nedēļas pēc tās pārtraukšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par brodalumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ir zināms, ka cilvēka IgG2 šķērso placentāro barjeru, un, tā kā brodalumabs ir cilvēka IgG2 antiviela, tas var tikt pārnests no mātes organisma uz augli. Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Kyntheum lietošanas grūtniecības laikā.

Tā kā nav zināms brodalumaba metabolisms zīdaiņiem, ir jākonsultējas ar ārstu par vakcinācijas ar dzīvo vakcīnu iedarbības ieguvumu un risku zīdainim pēc Kyntheum ievadīšanas trešajā trimestrī.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai brodalumabs izdalās cilvēka pienā. Brodalumabs ir monoklonāla antiviela, un ir paredzama tā klātbūtne cilvēka pienā pirmajā barošanas reizē un zemā līmenī arī pēc tam.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Kyntheum jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Dati par brodalumaba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda jebkādu ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvajiem orgāniem, kā arī uz spermatozoīdu skaitu, kustīgumu un morfoloģiju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kyntheum neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības visiem ar Kyntheum ārstētajiem pacientiembija artralģija (4,6 %), galvassāpes (4,3 %), nogurums (2,6 %), caureja (2,2 %) un orofaringeālas sāpes (2,1 %).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības (1. tabula) ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK). Katrā OSK grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši sastopamības biežumam, biežāk sastopamās reakcijas norādot pirmās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt atbilstošā sastopamības biežuma kategorija katrai nevēlamajai blakusparādībai ir noteikta, pamatojoties uz šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula. Klīniskos pētījumos novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gripa

 

 

Tinea infekcijas (tajā skaitā atlēta pēda, tinea

 

 

versicolor, tinea cruris)

 

 

 

 

Retāk

Candida infekcijas (tajā skaitā mutes dobuma,

 

 

dzimumorgānu un barības vada infekcijas)

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Neitropēnija

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Acu bojājumi

Retāk

Konjunktivīts

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Bieži

Orofaringeālas sāpes

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja

 

 

Slikta dūša

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Artralģija

sistēmas bojājumi

 

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nogurums

reakcijas ievadīšanas vietā

 

Reakcijas injekcijas vietā (tajā skaitā eritēma,

 

 

sāpes, nieze, asins izplūdums, asiņošana

 

 

injekcijas vietā)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Infekcijas

Placebo kontrolētā 12 nedēļu perēkļainās psoriāzes pētījumā par infekcijām ziņoja 25,4 % ar Kyntheum ārstētu pacientu, salīdzinot ar 23,4 % ar placebo ārstētu pacientu. Vairums infekciju bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija, faringīts, urīnceļu infekcijas, bronhīts un gripa, un to dēļ terapija nebija jāpārtrauc. Nopietnas infekcijas radās 0,5 % ar Kyntheum ārstētu pacientu un 0,2 % ar placebo ārstētu pacientu. Ar Kyntheum ārstētiem pacientiem novēroja augstākus sēnīšu infekciju rādītājus, galvenokārt ādas un gļotādas Candida infekcijas, kas nebija smagas, salīdzinot ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo, attiecīgi 1,8 %, salīdzinot ar 0,9 %. Klīniskajos pētījumos novēroja vienu nopietnu kriptokoku meningīta un vienu nopietnu kokcīdiju infekcijas gadījumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Līdz 52. nedēļai ar Kyntheum ārstētiem pacientiem iedarbības pielāgotie infekcijusastopamības rādītāji (uz 100 pacientgadiem) bija 114,6 un ar ustekinumabu ārstētiem pacientiem – 118,1. Iedarbības pielāgotie nopietnu infekciju sastopamības rādītāji (uz100 pacientgadiem) ar Kyntheum ārstētiem pacientiem

bija 1,3 un ar ustekinumabu ārstētiem pacientiem – 1,0.

Neitropēnija

Placebo kontrolētā 12 nedēļu pētījumā par neitropēniju ziņoja 0,8 % ar Kyntheum ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,5 % ar placebo ārstētu pacientu. Vairumā gadījumu ar Kyntheum lietošanu saistītās neitropēnijas blakusparādības bija vidēji smagas, pārejošas un atgriezeniskas.

Par 3. un 4. pakāpes neitropēniju ziņoja 0,4 % pacientu, kuri saņēma Kyntheum, salīdzinot ar 0,2 % pacientu, kuri saņēma ustekinumabu, un nevienam pacientam, kas saņēma placebo. Nopietnas infekcijas nebija saistītas ar neitropēniju.

Imūngenitāte

Psoriāzes klīniskajos pētījumos antivielas pret brodalumabu izveidojās 2,7 % (122/4 461) pacientu, kuri līdz pat 52 nedēļām tika ārstēti ar Kyntheum (0,3 % šo pacientu antivielas pret brodalumabu bija jau sākotnējā stāvoklī). Nevienam no šiem pacientiem neradās neitralizējošas antivielas.

Pierādījumi par izmainītu farmakokinētikas profilu, klīnisko atbildes reakciju vai drošuma datiem nebija saistīti ar antivielu pret brodalumabu izveidošanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos intravenozi tika ievadīta līdz pat 700 mg liela deva, negūstot pierādījumus par devu ierobežojošu toksicitāti. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams pacientu novērot, vai nerodas jebkādas nevēlamu blakusparādību pazīmes vai simptomi, un nekavējoties uzsākt atbilstošu simptomātisku ārstēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīna inhibitori, ATĶ kods: L04AC12

Darbības mehānisms

Brodalumabs ir rekombinanta pilnībā humanizēta monoklonāla imūnglobulīna IgG2 antiviela, kas saistās ar augstas afinitātes cilvēka IL-17RA un bloķē iekaisumu veicinošu citokīnu IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimēra un IL-25 bioloģisko iedarbību, izraisot ar psoriāzi saistītā iekaisuma un klīnisko simptomu inhibīciju. IL-17RA ir olbaltumviela, kas ir ekspresēta uz šūnas virsmas un obligāts to receptoru kompleksu elements, ko izmanto vairāki IL-17 grupas citokīni. Psoriāzes gadījumā ziņots par IL-17 grupas citokīnu koncentrācijas paaugstināšanos. IL-17A, IL-17F un

IL-17A/F heterodimēram ir raksturīga plejotrops iedarbība, tajā skaitā iekaisumu veicinošo mediatoru, piemēram, IL-6, GROα un G-CSF, indukcija no epitēlija šūnām, endotēlija šūnām un fibroblastiem, kas veicina audu iekaisumu. IL-17RA bloķēšana inhibē citokīnu inducēto IL-17 atbildes reakciju, izraisot ādas iekaisuma normalizēšanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Psoriāzes perēkļos ir konstatēts paaugstināts IL-17A, IL-17C un IL-17F gēnu ekspresijas līmenis. Psoriāzes perēkļos ir konstatēts arī paaugstināts IL-12B un IL-23A ekspresijas, IL-23 divu apakšvienību gēnu, IL-17A augšpusējā aktivatora un IL-17F ekspresijas līmenis. Psoriāzes pacientu ārstēšana ar Kyntheum liecināja par IL-17A un šūnu proliferācijas marķieru līmeņa, kā arī bojātās ādas biopsijas paraugu epidermas biezuma samazināšanos, salīdzinot ar veselās ādas biopsijas parauga līmeni, līdz pat 12 nedēļas pēc terapijas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kyntheum efektivitāte un drošums tika novērtēti 4373 pieaugušajiem perēkļainās psoriāzes pacientiem trīs starptautiskos, randomizētos, dubultmaskētos 3 fāzes placebo kontrolētos pētījumos (AMAGINE-1, AMAGINE-2 un AMAGINE-3). AMAGINE-2 un AMAGINE-3 bija arī aktīvu salīdzinājuma zāļu (ustekinumabs) kontrolēti pētījumi. Visi trīs pētījumi iekļāva 12 nedēļu ar placebo kontrolētu indukcijas fāzi, dubultmaskētu 52 nedēļu periodu un atklāta ilglaicīga pagarinājuma fāzi.

Pētījumā iesaistītie pacienti bija kandidāti sistēmiskajai terapijai, tajā skaitā fototerapijai, bioloģisku un nebioloģisku līdzekļu sistēmiskai terapijai. Aptuveni 21 % pacientu bija psoriātiskais artrīts anamnēzē. Aptuveni 30 % pacientu iepriekš bija saņēmuši bioloģisko terapiju, un 12 % pacientu bioloģiskā terapija bija neveiksmīga.

Pacienti pārsvarā bija vīrieši (69 %) un baltās rases pārstāvji (91 %) ar vidējo vecumu 45 gadi (18– 86 gadi), no kuriem 6,1 % bija >65 gadus veci un 0,3 % bija >75 gadus veci. Visās terapijas grupās

sākotnējā stāvokļa psoriāzes bojājuma laukuma un smaguma indeksa (Psoriasis Area Severity Index PASI) rādītājs bija robežās no 9,4 līdz 72 (mediāna: 17,4) un sākotnējā stāvoklī skartais

ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) rādītājs bija robežās no 10 līdz 97 (mediāna: 21). Sākotnējā stāvokļa ārsta statiskais vispārējais novērtējums (Physician Global Assessment sPGA) bija robežās

no 3 (vidēji smags stāvoklis) (58 %) līdz 5 (ļoti smags stāvoklis) (5 %).

Pētījumā AMAGINE-1 tika iesaistīts 661 pacients. Pētījums iekļāva dubultmaskētu, placebo kontrolētu 12 nedēļu indukcijas fāzi, kurai sekoja dubultmaskēta izstāšanās un atkārtotas ārstēšanās fāze līdz 52 nedēļām. Kyntheum terapijai randomizētie pacienti saņēma 210 mg

vai 140 mg 0. nedēļā (1. dienā), 1. un 2. nedēļā un pēc tam tādu pašu devu ik pēc 2 nedēļām. Sākotnēji Kyntheum terapijai randomizētie pacienti, kas sasniedza sPGA pozitīvu rādītāju (0 vai 1), 12. nedēļā tika atkārtoti randomizēti, lai saņemtu placebo vai turpinātu Kyntheum indukcijas devas lietošanu. Sākot ar 12. nedēļu, pacienti, kas sākotnēji bija randomizēti placebo saņemšanai, un tie, kas neatbilda atkārtotas randomizācijas kritērijiem, saņēma Kyntheum 210 mg devu ik pēc divām nedēļām. Pacientiem slimības recidīvu atkārtota ārstēšana bija pieejama, sākot ar 16. nedēļu vai vēlāk, un glābjošā terapija bija pieejama pēc atkārtotas ārstēšanas 12 nedēļām.

AMAGINE-2 un AMAGINE-3 bija identiski placebo un ustekinumaba kontrolēti pētījumi, kuros attiecīgi tika iesaistīts 1831 un 1881 pacients. Abi pētījumi iekļāva dubultmaskētu, placebo un ustekinumaba kontrolētu 12 nedēļu indukcijas fāzi, kurai sekoja dubultmaskēta uzturošās terapijas fāze līdz pat 52 nedēļām. Kyntheum terapijai randomizētie pacienti indukcijas fāzē saņēma 210 mg

vai 140 mg 0. nedēļā (1. dienā), 1. un 2. nedēļā un pēc tam tādu pašu devu ik pēc 2 nedēļām. Ustekinumaba terapijai randomizētie pacienti ar ķermeņa masu ≤100 kg saņēma 45 mg devu un pacienti ar ķermeņa masu >100 kg saņēma 90 mg devu 0., 4. un 16. nedēļā un pēc tam tādu pašu devu ik pēc 12 nedēļām. Sākotnēji Kyntheum terapijai randomizētie pacienti 12. nedēļā tika randomizēti atkārtoti, lai saņemtu vai nu 210 mg ik pēc 2 nedēļām, vai 140 mg ik pēc 2 nedēļām, vai 140 mg ik pēc 4 nedēļām, vai 140 mg ik pēc 8 nedēļām uzturošās terapijas fāzes laikā. Sākotnēji placebo terapijai randomizētie pacienti, sākot ar 12. nedēļu, saņēma Kyntheum 210 mg devu ik pēc 2 nedēļām. Pacienti ustekinumaba grupā 12. nedēļā turpināja lietot ustekinumabu, bet pēc tam 52. nedēļā pārgāja uz Kyntheum 210 mg devas lietošanu ik pēc 2 nedēļām. Pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju, atsevišķu sPGA rādītāju ≥3 vai pastāvīgu sPGA rādītāju 2 vismaz 4 nedēļu laikā, 16. nedēļā vai vēlāk bija pieejama glābjošā terapija.

2. tabula. Galveno efektivitātes rezultātu pārskats

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 un AMAGINE-3

 

Placebo

Kyntheum

Placebo

Kyntheum

Ustekinumabs

 

 

210 mg

 

210 mg

 

 

 

Q2W

 

Q2W

 

nrandomizēti

1 236

nbeidza dalību 12. nedēļā

1 205

nuzturošajā terapijā

NA

nbeidza dalību 52. nedēļā

NA

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASIrādītājs sākotnējā stāvoklī

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

(vidējais ± SN)

 

 

 

 

 

PASI 75, 12. nedēļa (%)

83*

86*

70*

PASI 75, 52. nedēļa (%)

87*

NA

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 vai 1, 12. nedēļa

76*

79*

59*

sPGA 0 vai 1, 52. nedēļa

83*

NA

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSIrādītājs sākotnējā stāvoklī

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

(vidējais ± SN)

 

 

 

 

 

PSIar atbildes reakciju 12. nedēļā (%)

61*

64*

54*

Q2W = ik pēc 2 nedēļām

 

 

 

 

 

PSI = Psoriāzes simptomu anketa (Psoriasis Symptom Inventory). PSI ar atbildes reakciju: kopējais punktu skaits — ≤8, bez novērtējumiem, kuros punktu skaits >1; SN: standarta novirze.

Trūkstošie dati ievadīti kā dati par pacientiem bez atbildes reakcijas. Tā kā pacienti tika atkārtoti randomizēti citu pētāmo devu shēmu saņemšanai, n uzturošajā terapijā ir ievērojami mazāks par n randomizētiem vairākās grupās. Pētījumu AMAGINE-2 un AMAGINE-3 uzturošās terapijas fāzēs placebo netika lietots.

*Stratifikācijas faktoriem pielāgota p vērtība salīdzinājumā ar atbilstošo placebo — <0,001.

PASI 75 atbildes reakcija pēc 2 nedēļām 3. fāzes pētījumos bija robežās no 20 līdz 25 %, salīdzinot ar placebo (0–0,6 %) un ustekinumaba (3–3,5 %) grupu.

1. attēls. PASI 100 indukcijas un uzturošās terapijas fāzē Kyntheum un ustekinumaba grupā (pētījuma AMAGINE-2 un AMAGINE-3 apvienotie dati)

N = pacientu skaits sākotnējā stāvoklī, 12. nedēļā un 52. nedēļā. Q2W = ik pēc 2 nedēļām

*Pacientiem tika ievadīts ustekinumabs indukcijas fāzē, un ustekinumaba terapija tika turpināta uzturošās terapijas fāzē.

**Pacientiem tika ievadīta Kyntheum 210 mg deva ik pēc 2 nedēļām indukcijas fāzē, un viņi tika atkārtoti randomizēti Kyntheum 210 mg devas saņemšanai ik pēc 2 nedēļām uzturošās terapijas fāzē.

NRI = dati, kas ievadīti kā pacienti bez atbildes reakcijas (Non-responder imputation)

Visos trīs pētījumos, izvērtējot vecumu, dzimumu un rasi, kā arī ar iepriekšējas sistēmiskas terapijas, fototerapijas, bioloģiskas terapijas saņemšanu vai ar tās neveiksmīgu rezultātu, neatklāja atbildes reakcijas uz Kyntheum atšķirības pēc visiem galvenajiem vērtētajiem kritērijiem (PASI 75, PASI 100, sPGA pozitīvs rādītājs (0 vai 1) un sPGA rādītājs — tīra āda (0)) visās šajās apakšgrupās.

Bez primāri vērtētajiem efektivitātes mērķa kritērijiem tika novērota klīniski svarīga galvas ādas psoriāzes smaguma indeksa (Psoriasis Scalp Severity Index — PSSI) uzlabošanās 12. nedēļā (AMAGINE-1) un nagu psoriāzes smaguma indeksa (Nail Psoriasis Severity Index — NAPSI) uzlabošanās 12. un 52. nedēļā (AMAGINE-1, AMAGINE-2 un AMAGINE-3).

Dzīves kvalitāte/pacientu ziņotie rezultāti

To pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem psoriāzes simptomu anketas (Psoriasis Symptom Inventory PSI) novērtējuma punktu skaits bija 0 (nav) vai 1 (viegli) attiecībā uz katru simptomu (niezi, dedzināšanu, svilinošu sajūtu, sāpēm, apsārtumu, zvīņošanos, ādas sprēgāšanu, plēkšņu veidošanos), 12. nedēļā norādīts 2. tabulā.

To pacientu procentuālais īpatsvars, kuru dermatoloģiskais dzīves kvalitātes indekss (Dermatology Life Quality Index — DLQI) bija 0 vai 1 punkts, 12. nedēļā bija 56 %, 61 % un 59 % Kyntheum 210 mg grupā un 5 %, 5 % un 7% placebo grupā attiecīgi pētījumā AMAGINE-1, AMAGINE-2 un

AMAGINE-3, (pielāgotā p-vērtība <0,001), un 44 % ustekinumaba grupās (pētījumā AMAGINE-2 un AMAGINE 3).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Kyntheum vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās perēkļainās psoriāzes indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanu, paredzams, ka pēc 20 nedēļu ilgas zāļu lietošanas uzkrāšanās koeficients palielinās 2,5 reizes. Pacientiem ar vidēji smagu vai smagu perēkļaino psoriāzi pēc subkutānas Kyntheum 210 mg devas ievadīšanas vidējā maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) bija 13,4 µg/ml (standarta novirze (SN) = 7,29 µg/ml). Laika mediāna līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 3,0 dienas (diapazons: 2,0–4,0 dienas), un vidējais laukums zem koncentrācijas un laika attiecības līknes līdz pēdējai izmērāmai koncentrācijai (AUClast) bija 111 µg*dienas/ml (SN = 64,4 µg*dienas/ml). Pēc populācijas farmakokinētikas modelēšanas aprēķinātā brodalumaba biopieejamība bija 54,7 % (relatīvā standartkļūda [relative standard error — RSE] = 4,25 %).

Līdzsvara stāvoklī novērotie farmakokinētiskie rādītāji (10.–12. nedēļa) bija šādi: vidējais laukums zem koncentrācijas un laika attiecības līknes līdzsvara stāvoklī, kas pārsniedza devas lietošanas intervālu (AUCtau), bija 227,4 µg*dienas/ml (SN = 191,7 µg*dienas/ml), kas atbilda vidējai

koncentrācijai (Cav,ss) 16,2 µg/ml; vidējais Cmax bija 20,9 µg/ml (SN = 17,0 mcg/ml) un vidējā koncentrācija serumā 12. nedēļā (Ctrough) bija 9,8 µg/ml (SN = 11,2 µg/ml).

Izkliede

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanu, paredzamais brodalumaba izkliedes vidējais tilpums līdzsvara stāvoklī bija aptuveni 7,24 l.

Biotransformācija

Tā kā brodalumabs ir cilvēka IgG2 monoklonālā antiviela, ir paredzams, ka, līdzīgi kā endogēna IgG gadījumā, tas katabolisma ceļā tiek sadalīts līdz maziem peptīdiem un aminoskābēm.

Eliminācija

Pēc subkutānas 210 mg devas ievadīšanas brodalumabs uzrāda no mērķa atkarīgam zāļu sadalījumam pakļautai monoklonālai antivielai raksturīgas nelineāras farmakokinētiskās īpašības.

Palielinot devu, brodalumaba klīrenss samazinās un iedarbības līmenis paaugstinās vairāk, nekā tas notiek devai proporcionālā veidā. Palielinot subkutānu brodalumaba devu 3 reizes no 70 līdz 210 mg, brodalumaba Cmax un AUC0-t serumā līdzsvara stāvoklī paaugstinājās attiecīgi

aptuveni 18 un 25 reizes.

Pēc vienas brodalumaba 210 mg devas subkutānas ievadīšanas perēkļainās psoriāzes pacientiem šķietamais klīrenss (CL/F) ir 2,95 l/dienā.

Populācijas farmakokinētikas modelēšanā ir prognozēts, ka 95 % pacientu 63 dienas pēc brodalumaba 210 mg devas ievadīšanas ik pēc 2 nedēļām pārtraukšanas līdzsvara stāvoklī brodalumaba koncentrācija serumā samazinās līdz līmenim, kas ir zemāks par kvantitatīvās noteikšanas robežvērtību (0,05 µg/ml). Tomēr brodalumaba koncentrācija, kas ir zemāka par apakšējo kvantitatīvās noteikšanas robežu (Lower Limit of Quantification LLOQ), bija saistīta ar līdz

pat 81 % saistīšanos ar IL-17 receptoru.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanu, paredzamais brodalumaba aprēķinātais eliminācijas pusperiods līdzsvara stāvoklī pēc subkutānas 210 mg devas ievadīšanas ik pēc divām nedēļām ir 10,9 dienas.

Ķermeņa masas ietekme uz farmakokinētiku

Populācijas farmakokinētikas modelēšanas dati liecina, ka, palielinoties ķermeņa masai, iedarbība samazinās. Devas pielāgošana nav ieteicama.

Gados vecāki pacienti

Populācijas farmakokinētikas modelēšanas dati, pamatojoties uz 259 (6 %) 65–74 gadus veciem pacientiem un 14 (0,3 %) ≥75 gadus veciem pacientiem no kopējās 4271 perēkļainās psoriāzes pacientu FK populācijas, liecināja, ka vecums neietekmē brodalumaba farmakokinētiku.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas dati pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Neizmainīta brodalumaba kā monoklonālas IgG antivielas eliminācija caur nierēm ir sagaidāma zemā līmenī bez būtiskām sekām. Paredzams, ka brodalumabs tiks izvadīts galvenokārt katabolisma ceļā, un nieru darbības traucējumu ietekme uz klīrensu nav sagaidāma.

Citas pacientu grupas

Brodalumaba farmakokinētika psoriāzes pacientiem, kas bija un nebija no Japānas, bija līdzīga.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē brodalumaba farmakokinētiku.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

Populācijas farmakokinētikas/farmakodinamiskas modelis, kas izveidots, izmantojot visus pieejamos datus, liecina, ka 210 mg devas ievadīšana ik pēc 2 nedēļām ļauj paredzēt, ka 90 % visu pacientu saglabāsies minimālā koncentrācija, kas ir lielāka par aprēķināto IC90 1,51 µg/ml vērtību. Pamatojoties uz izpētes aprakstošu analīzi, netika novērota saistība starp iedarbību un smagu infekciju un infestāciju, Candida un vīrusu infekciju, kā arī starp pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības notikumu sastopamību. Iedarbības un atbildes reakcijas analīze liecina, ka augstāka brodalumaba koncentrācija ir saistīta ar labāku PASI un sPGA atbildes reakciju.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti (tajā skaitā vērtētajiem drošuma farmakoloģijas mērķa kritērijiem un ar fertilitāti saistīto vērtēto mērķa kritēriju novērtējumu) un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kancerogenitātes pētījumi ar brodalumabu nav veikti. Tomēr makaka sugas pērtiķiem, kuriem katru nedēļu 6 mēnešus subkutāni ievadīja brodalumaba 90 mg/kg devu, nenovēroja proliferatīvas izmaiņas (AUC iedarbības līmenis 47 reizes augstāks nekā cilvēkiem, kas saņem Kyntheum 210 mg devu ik pēc 2 nedēļām). Brodalumaba iespējamā mutagēnā iedarbība nav novērtēta, tomēr nav sagaidāms, ka monoklonālu antivielu iedarbība izraisīs DNS vai hromosomu izmaiņas.

Makaka sugas pērtiķiem pēc brodalumaba ievadīšanas devās līdz pat 90 mg/kg katru nedēļu 6 mēnešus nenovēroja ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem orgāniem, kā arī spermatozoīdu skaitu, kustīgumu un morfoloģiju (AUC iedarbības līmenis 47 reizes augstāks nekā cilvēkiem, kas saņem Kyntheum 210 mg devu ik pēc 2 nedēļām).

Makaka sugas pērtiķiem, grūsnības laikā subkutāni ievadot brodalumaba devu, kuras iedarbība līdz pat 27 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkiem, kas saņem Kyntheum 210 mg devu ik

pēc 2 nedēļām, netika novērota ietekme uz embrija vai augļa attīstību vai pēcdzemdību attīstību (līdz pat 6 mēnešu vecumam), pamatojoties uz laukumu zem koncentrācijas līknes (AUC). Koncentrācijas līmenis pērtiķu jaundzimušo un trušu augļu serumā liecina par nozīmīgu brodalumaba nonākšanu no mātītes auglim grūsnības perioda beigās.

Makaka sugas pērtiķiem pēc brodalumaba subkutānas ievadīšanas līdz pat 90 mg/kg devās katru nedēļu 6 mēnešus ar brodalumaba lietošanu saistītās blakusparādības aprobežojās ar injekcijas vietas reakcijām un ādas un gļotādas iekaisumu, kas atbilda saimniekorganisma farmakoloģiskajai modulācijai ar nosacīti patogēno mikrofloru. Ietekmes uz perifēro asiņu imūnfenotipu noteikšanas un no T šūnām atkarīgās antivielu atbildes reakcijas testu nebija. Lokālas panesamības testā trušiem pēc brodalumabu saturoša preparāta ar klīnisku koncentrāciju 140 mg/ml subkutānas injekcijas novēroja vidēji smagu vai smagu tūsku.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Prolīns

Glutamāts Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Kyntheum var uzglabāt ārējā kastītē istabas temperatūrā (līdz pat 25 °C) uz laiku, kas nepārsniedz vienreizēju 14 dienu periodu. Ja Kyntheum ir izņemts no ledusskapja un ir sasilis līdz istabas temperatūrai (līdz pat 25 °C), tas ir vai nu jāizlieto 14 dienu laikā, vai jālikvidē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1,5 ml šķīdums 1. hidrolītiskās klases stikla pilnšļircē ar nerūsējošā tērauda 27. izmēra ½” adatu, kas pārklāta ar elastomēra gumijas adatas vāciņu.

Katrā iepakojumā ir 2 pilnšļirces.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kyntheum ir sterils šķīdums injekcijām pilnšļircē. Katra pilnšļirce ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai. Sīkākus norādījumus par Kyntheum ievadīšanu skatīt lietošanas instrukcijā.

Lai mazinātu nepatīkamu sajūtu injekcijas vietā, pirms injekcijas pilnšļircei 30 minūtes jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai. Pilnšļirces sildīšanai nedrīkst izmantot citas metodes. Pilnšļirci nedrīkst kratīt. Kamēr pilnšļirce sasilst līdz istabas temperatūrai, nedrīkst noņemt pelēko adatas vāciņu.

Pirms lietošanas Kyntheum vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas daļiņas un krāsas izmaiņas. Kyntheum ir dzidrs līdz gaiši opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums, kas nesatur daļiņas. Šīs zāles nedrīkst lietot, ja šķīdums ir duļķains, mainījis krāsu vai satur sabiezējumus, plēksnes vai daļiņas.

Pilnšļirci nedrīkst lietot, ja tā ir nokritusi uz cietas virsmas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1155/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas