Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyprolis (carfilzomib) – Zāļu apraksts - L01XX45

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKyprolis
ATĶ kodsL01XX45
Vielacarfilzomib
RažotājsAmgen Europe B.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 10 mg karfilzomiba (carfilzomib).

Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 30 mg karfilzomiba (carfilzomib).

Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 60 mg karfilzomiba (carfilzomib).

Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs ml atšķaidīta šķīduma satur 7 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Balts līdz pelēkbalts liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai deksametazonu vienu pašu ir paredzēts pieaugušu multiplās mielomas pacientu ārstēšanai, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju, (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Kyprolis jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža terapijas lietošanā.

Devas

Devu aprēķina, izmantojot pacienta sākotnējo ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL). Pacientiem ar ĶVL, kas lielāks nekā 2,2 m2, jāsaņem deva, pamatojoties uz 2,2 m2 ĶVL. Devas pielāgošana nav nepieciešama ķermeņa masas izmaiņām, kas mazākas vai vienādas ar 20%.

Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu

Ja Kyprolis kombinē ar lenalidomīdu un deksametazonu, to ievada intravenozi 10 minūtes ilgas infūzijas veidā divās secīgās dienās, katru nedēļu trīs nedēļas (1., 2., 8., 9., 15. un 16. dienā), kam seko 12 dienu atpūtas periods (no 17. līdz 28. dienai), kā norādīts 1. tabulā. Katrs 28 dienu periods tiek uzskatīts par vienu ārstēšanas ciklu.

Kyprolis ievada sākuma devā 20 mg/m2 (maksimālā deva ir 44 mg) 1. cikla 1. un 2. dienā. Ja panesamība ir laba, deva jāpalielina 1. cikla 8. dienā līdz 27 mg/m2 (maksimālā deva 60 mg). Sākot no 13. cikla 8. un 9. dienā Kyprolis devas izlaiž.

Ārstēšanu var turpināt līdz slimības progresēšanai vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Ārstēšana ar Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu ilgāk par 18 cikliem jāpamato ar individuālu ieguvuma un riska izvērtējumu, jo dati par karfilzomiba panesamību un toksicitāti, lietojot ilgāk par 18 cikliem, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kombinācijā ar Kyprolis lenalidomīdu lieto iekšķīgi 25 mg no 1. līdz 21. dienai, un deksametazonu lieto 40 mg iekšķīgi vai intravenozi katra 28 dienu cikla dienās 1., 8., 15. un 22. dienā. Atbilstoša lenalidomīda sākuma devas samazināšana jāapsver saskaņā ar ieteikumiem pašreizējā lenalidomīda zāļu aprakstā, piemēram, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī. Deksametazons jāievada no 30 minūtēm līdz 4 stundām pirms Kyprolis.

1. tabula. Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonua

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. cikls

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. nedēļa

 

 

 

2. nedēļa

 

 

 

3. nedēļa

 

4. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

2.

 

3.–7.

8.

 

9.

 

10.–14.

15.

16.

 

17.–21.

22.

23.-28.

 

diena

diena

 

diena

diena

 

 

diena

 

diena

 

diena

 

diena

 

diena

diena

diena

Kyprolis

 

-

 

 

-

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazons

-

 

-

 

-

 

-

-

 

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomīds

 

 

 

 

 

25 mg dienā

 

 

 

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

No 2. līdz 12. ciklam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. nedēļa

 

 

 

 

2. nedēļa

 

 

 

3. nedēļa

 

4. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

2.

 

3.–7.

8.

 

9.

 

10.–14.

 

15.

 

16.

 

17.–21.

22.

23.-28.

 

diena

diena

 

diena

diena

 

 

diena

diena

 

diena

 

diena

diena

diena

diena

Kyprolis

 

-

 

 

 

-

 

 

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazons

-

 

-

 

-

 

-

 

 

-

 

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomīds

 

 

 

 

 

25 mg dienā

 

 

 

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13. cikls un turpmākie cikli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. nedēļa

 

 

 

 

2. nedēļa

 

 

 

3. nedēļa

 

4. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

2.

 

3.–7.

8.

 

9.

 

10.–14.

 

15.

 

16.

 

17.–21.

22.

23.-28.

 

diena

diena

 

diena

diena

 

 

diena

diena

 

diena

 

diena

diena

diena

diena

Kyprolis

 

-

-

 

 

-

 

-

 

 

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazons

-

 

-

 

-

 

-

 

 

-

 

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomīds

 

 

 

 

 

25 mg dienā

 

 

 

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Infūzijas laiks ir 10 minūtes un paliek nemainīgs visā shēmas laikā.

 

Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu

Ja Kyprolis kombinē ar deksametazonu, to ievada intravenozi 30 minūtes ilgas infūzijas veidā divās secīgās dienās, katru nedēļu trīs nedēļas ilgi (1., 2., 8., 9., 15. un 16. dienā), kam seko 12 dienu atpūtas periods (no 17. līdz 28. dienai), kā norādīts 2. tabulā. Katrs 28 dienu periods tiek uzskatīts par vienu ārstēšanas ciklu.

Kyprolis ievada sākuma devā 20 mg/m2 (maksimālā deva 44 mg) 1. cikla 1. un 2. dienā. Ja panesamība ir laba, deva jāpalielina 1. cikla 8. dienā līdz 56 mg/m2 (maksimālā deva 123 mg).

Ārstēšanu var turpināt līdz slimības progresēšanai vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja Kyprolis kombinē tikai ar deksametazonu vienu pašu, deksametazonu lieto 20 mg iekšķīgi vai ievada intravenozi 28 dienu cikla 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. un 23. dienā. Deksametazons jāievada 30 minūtes līdz 4 stundas pirms Kyprolis.

2. tabula. Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu vienu pašua

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. cikls

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. nedēļa

 

 

2. nedēļa

 

 

3. nedēļa

 

 

4. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

2.

 

3.–7.

8.

9.

 

10.–14.

15.

16.

 

17.–21.

22.

23.

 

24.–28.

 

 

diena

diena

 

diena

diena

diena

 

diena

diena

diena

 

diena

diena

diena

 

diena

Kyprolis

 

-

 

-

 

-

-

-

 

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazons

 

-

 

-

 

-

 

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. cikls un visi turpmākie cikli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. nedēļa

 

 

2. nedēļa

 

 

3. nedēļa

 

 

4. nedēļa

 

 

 

1.

2.

 

3.–7.

8.

9.

 

10.–14.

15.

16.

 

17.–21.

22.

23.

 

24.–28.

 

 

diena

diena

 

diena

diena

diena

 

diena

diena

diena

 

diena

diena

diena

 

diena

Kyprolis

 

-

 

-

 

-

-

-

 

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazons

 

-

 

-

 

-

 

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Infūzijas laiks ir 30 minūtes un paliek nemainīgs visā shēmas laikā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vienlaicīgi lietojamās zāles

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Kyprolis, jāapsver pretvīrusu profilakse, lai samazinātu Herpes zoster reaktivācijas risku. Lielākā daļa Kyprolis pētījumos iekļauto pacientu saņēma pretvīrusu profilaksi; šī fakta dēļ nav iespējams aprēķināt patieso Herpes zoster infekcijas sastopamību ar Kyprolis ārstētiem pacientiem.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu vai ar lenalidomīdu un deksametazonu, ir ieteicama trombozes profilakse, un tai jāpamatojas uz pacienta esošo risku un klīniskā stāvokļa izvērtējumu. Par citām vienlaicīgi lietojamām zālēm, kas var būt nepieciešamas, piemēram, antacīdu profilaktiska lietošana, skatiet lenalidomīda un deksametazona pašreizējo zāļu aprakstu.

Hidratācija, šķidrumu un elektrolītu kontrole

1. ciklā pirms devas ievadīšanas nepieciešama pietiekama hidratācija, īpaši pacientiem ar augstu audzēja sabrukšanas sindroma vai nieru toksicitātes risku. Visi pacienti jākontrolē, vai nav pierādījumu par tilpuma pārslodzi, un nepieciešamais šķidruma daudzums jāpielāgo individuālām pacienta vajadzībām. Kopējo šķidruma tilpumu var pielāgot, kā klīniski indicēts pacientiem ar sirds mazspēju sākotnējā stāvoklī vai tiem, kuriem ir sirds mazspējas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamā hidratācija ietver gan iekšķīgi lietojamus šķidrumus (30 ml/kg/dienā 48 stundas pirms

1. cikla 1. dienas), gan intravenozus šķidrumus (no 250 ml līdz 500 ml atbilstoša intravenoza šķidruma pirms katras devas 1. ciklā). Dodiet pēc nepieciešamības papildus no 250 ml līdz 500 ml intravenoza šķidruma pēc Kyprolis ievadīšanas 1. ciklā. Turpmākajos ciklos pēc nepieciešamības jāturpina iekšķīga un/vai intravenoza hidratācija.

Ārstēšanas ar Kyprolis laikā kālija līmenis serumā jākontrolē vienu reizi mēnesī vai biežāk atkarībā no klīniskajām indikācijām vai atkarībā no kālija līmeņa, kas noteikts pirms ārstēšanas uzsākšanas, vienlaicīgi lietotajām zālēm (piem., zālēm, par kurām zināms, ka tās paaugstina hipokaliēmijas risku) un saistītām blakusslimībām.

Ieteicamās devas korekcijas

Devas jākoriģē, pamatojoties uz Kyprolis toksicitāti. Ieteicamās darbības un devas korekcijas ir norādītas 3. tabulā. Devas līmeņa samazināšana norādīta 4. tabulā.

3. tabula. Devas korekcijas ārstēšanas ar Kyprolis laikā

 

Hematoloģiskā toksicitāte

 

 

Ieteicamā darbība

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

 

Pārtrauciet devas lietošanu

 

skaits < 0,5 x 109/l (skatīt

 

-

ja uzlabojas līdz ≥ 0,5 x 109/l, turpiniet tajā pašā devas

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

līmenī

 

 

 

Turpmākās samazināšanās līdz < 0,5 x 109/l gadījumā,

 

 

 

ievērojiet tos pašus ieteikumus kā iepriekš un, atsākot

 

 

 

Kyprolis lietošanu, apsveriet 1 devas līmeņa samazināšanua

 

Febrīlā neitropēnija

 

Pārtrauciet devas lietošanu

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

 

Ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits atgriežas sākotnējā

 

skaits < 0,5 x 109/l un orālā

 

līmenī un drudzis beidzas, atsāciet lietošanu tajā pašā devas

 

temperatūra > 38,5°C vai divi

 

līmenī

 

 

secīgi mērījumi > 38,0°C 2 stundu

 

 

 

 

laikā

 

 

 

 

Trombocītu skaits < 10 x 109/l vai

 

Pārtrauciet devas lietošanu

 

pierādījumi par asiņošanu kopā ar

 

-

ja uzlabojas līdz ≥ 10 x 109/l un/vai asiņošana ir

 

trombocitopēniju (skatīt

 

 

kontrolēta, turpiniet tajā pašā devas līmenī

 

4.4. apakšpunktu)

 

Turpmākās samazināšanās līdz < 10 x 109/l gadījumā,

 

 

 

ievērojiet tos pašus ieteikumus iepriekš un, atsākot Kyprolis

 

 

 

lietošanu, apsveriet 1 devas līmeņa samazinājumua

 

Nehematoloģiska toksicitāte (nieru)

 

 

Ieteicamā darbība

 

Kreatinīns serumā vienāds vai

 

Pārtrauciet devas lietošanu un turpiniet kontrolēt nieru

 

lielāks kā 2 × sākotnējā stāvoklī;

 

darbību (kreatinīns serumā vai kreatinīna klīrenss)

 

vai

 

-

Kyprolis lietošana jāatsāk, kad nieru darbība

 

Kreatinīna klīrenss < 15 ml/min

 

 

uzlabojusies 25% apmērā no sākotnējā stāvokļa;

 

(vai kreatinīna klīrenss samazinās

 

 

apsveriet atsākšanu 1 devas līmeņa samazinājumāa

 

par ≤ 50% no sākotnējā stāvokļa)

 

Dialīzes pacientiem, kuri saņem Kyprolis, devu jāievada pēc

 

vai vajadzīga dialīze

 

dialīzes procedūras

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

Cita nehematoloģiska toksicitāte

 

Ieteicamā darbība

 

Visas citas 3. vai 4. pakāpes

 

Pārtrauciet lietošanu līdz atveseļošanās vai atgriešanās

 

nehematoloģiskas toksicitātes

 

sākotnējā stāvokļa līmenī

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

Apsveriet nākošās plānotās ārstēšanas atsākšanu 1 devas

 

 

 

līmeņa samazinājumāa

a

Devas līmeņa samazināšanu skatīt 4. tabulā.

 

 

 

4. tabula. Kyprolis devas līmeņa samazināšana

 

 

Pirmā Kyprolis

Otrā Kyprolis

Trešā Kyprolis

 

 

devas

devas

devas

Shēma

Kyprolis deva

samazināšana

samazināšana

samazināšana

Kyprolis, lenalidomīds un

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2 a

deksametazons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyprolis un deksametazons

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2 a

Ievērojiet: Kyprolis infūzijas laiki paliek nemainīgi devu samazināšanas (-u) laikā

 

a

Ja simptomi neizzūd, pārtrauciet ārstēšanu ar Kyprolis

 

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem tika iekļauti Kyprolis un deksametazona kombinācijas pētījumos, bet izslēgti no Kyprolis un lenalidomīda kombinācijas pētījumiem. Tādējādi dati par Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu ir ierobežoti pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl) < 50 ml/min. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī ir jāapsver atbilstoša lenalidomīda sākuma devas samazināšana saskaņā ar ieteikumiem lenalidomīda zāļu aprakstā.

Pamatojoties uz pieejamiem farmakokinētiskiem datiem, Kyprolis sākuma devas pielāgošana nav ieteicama pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī vai hroniskiem dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr 3. fāzes klīniskajos pētījumos blakusparādības – akūtas nieru mazspējas sastopamība bija lielāka pacientiem ar zemāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī nekā pacientiem ar augstāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī.

Nieru darbība jāizvērtē uzsākot ārstēšanu un jākontrolē vismaz vienu reizi mēnesī vai saskaņā ar pieņemtajām klīniskās prakses vadlīnijām, īpaši pacientiem ar zemu kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī (CrCl < 30 ml/min). Jāveic atbilstoša devas korekcija, pamatojoties uz toksicitāti (skatīt 3. tabulu). Efektivitātes un drošuma dati par pacientiem, kuriem sākotnējais kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min, ir ierobežoti.

Tā kā Kyprolis dialīzes klīrensa koncentrācijas nav pētītas, zāles jāievada pēc dialīzes procedūras.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem tika izslēgti no Kyprolis pētījumiem kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai deksametazonu vienu pašu.

Kyprolis farmakokinētika nav izvērtēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz pieejamiem farmakokinētiskiem datiem, sākuma devas pielāgošana nav ieteicama pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu aknu darbību ir ziņots par ≥ 3. pakāpes aknu darbības traucējumu un nopietnu blakusparādību sastopamību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Aknu enzīmi un bilirubīns jāizvērtē uzsākot ārstēšanu un jākontrolē vienu reizi mēnesī ārstēšanas ar karfilzomibu laikā, neatkarīgi no sākotnējām vērtībām, un jāveic atbilstoša devas korekcija, pamatojoties uz toksicitāti (skatīt 3. tabulu). Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, ņemot vērā ļoti ierobežotos efektivitātes un drošuma datus šai populācijai.

Gados vecāki pacienti

Kopējā noteiktu nevēlamo blakusparādību sastopamība (ieskaitot sirds mazspēju) klīniskajos pētījumos bija augstāka pacientiem, kuri bija ≥ 75 gadus veci salīdzinājumā ar pacientiem, kuri bija < 75 gadus veci (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kyprolis drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Kyprolis jāievada intravenozas infūzijas veidā. 20/27 mg/m2 deva ir jāievada 10 minūšu laikā. 20/56 mg/m2 deva ir jāievada 30 minūšu laikā.

Kyprolis nedrīkst ievadīt bolus veidā.

Intravenozās ievadīšanas sistēma jāizskalo ar fizioloģisko nātrija hlorīda šķīdumu vai 5% glikozes šķīdumu injekcijām tieši pirms un uzreiz pēc Kyprolis ievadīšanas.

Nesajauciet vai neievadiet Kyprolis infūzijas veidā kopā ar citām zālēm.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Tā kā Kyprolis ievada kombinācijā ar citām zālēm, papildu kontrindikācijas skatīt to zāļu aprakstos.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā Kyprolis ievada kombinācijā ar citām zālēm, pirms ārstēšanas ar Kyprolis uzsākšanas ir jāizskata šo citu zāļu apraksti. Tā kā lenalidomīdu drīkst lietot kombinācijā ar Kyprolis, īpaša uzmanība jāpievērš lenalidomīda grūtniecības testēšanai un grūtniecības nepieļaušanas prasībām (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Sirdsdarbības traucējumi

Jauna sirds mazspēja vai tās pasliktināšanās (piem., sastrēguma sirds mazspēja, plaušu tūska, samazināta izsviedes frakcija), miokarda išēmija un infarkts ir radušies pēc Kyprolis ievadīšanas. Nāve sirdsdarbības apstāšanās dēļ ir notikusi dienas laikā pēc Kyprolis ievadīšanas, un par letāliem iznākumiem ir ziņots sirds mazspējas un miokarda infarkta gadījumos.

Lai gan pietiekama hidratācija ir nepieciešama pirms devas lietošanas 1. ciklā, visi pacienti jākontrolē, vai nav pierādījumu par tilpuma pārslodzi, īpaši pacientiem, kuriem ir sirds mazspējas risks. Kopējo šķidruma tilpumu var pielāgot, kā klīniski indicēts pacientiem ar sirds mazspēju sākotnējā stāvoklī vai kuriem ir sirds mazspējas risks (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Pārtrauciet Kyprolis lietošanu 3. un 4. pakāpes kardiālo notikumu gadījumā līdz atlabšanai un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu ar 1 devas līmeņa samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds mazspējas risks ir augstāks gados vecākiem pacientiem (≥ 75 gadi). Pacienti ar III un IV klases sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (New York Heart Association – NYHA) klasifikācijas, nesenu miokarda infarktu un sirds vadīšanas traucējumiem, kas netiek kontrolēti ar zālēm, nebija

piemēroti dalībai klīniskajos pētījumos. Šiem pacientiem var būt lielāks kardiālu komplikāciju risks. Pacientiem ar NYHA III vai IV klases sirds mazspējas pazīmēm vai simptomiem, nesenu miokarda infarktu anamnēzē (pēdējos 4 mēnešos), un pacientiem ar nekontrolētu stenokardiju vai aritmijām pirms ārstēšanas ar Kyprolis uzsākšanas ir jāveic visaptveroša medicīniska izvērtēšana. Šai izvērtēšanai jāoptimizē pacienta stāvokli, īpašu uzmanību pievēršot asinsspiedienam un šķidrumu kontrolei. Pēc tam pacienti jāārstē, ievērojot piesardzību un rūpīgi novērojot.

Elektrokardiogrāfiskās izmaiņas

Klīniskajos pētījumos ir ziņots par QT intervāla pagarināšanās gadījumiem. Kyprolis ietekmi uz QT intervālu nevar izslēgt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Plaušu toksicitāte

Pacientiem, kuri saņem Kyprolis, ir radies akūts respirators distresa sindroms (ARDS), akūta elpošanas mazspēja un tādas akūtas difūzas infiltratīvas plaušu slimības kā pneimonīts un intersticiāla plaušu slimība. Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Novērtējiet situāciju, pārtrauciet Kyprolis lietošanu, līdz panākta atveseļošanās, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Plaušu hipertensija

Pacientiem, kuri ārstēti ar Kyprolis, ir ziņots par plaušu hipertensiju. Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Atbilstoši izvērtējiet. Pārtrauciet Kyprolis lietošanu plaušu hipertensijas gadījumā, līdz panākta atveseļošanās vai atgriešanās sākotnējā stāvoklī, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aizdusa

Pacientiem, kuri ārstēti ar Kyprolis, bieži ziņots par aizdusu. Izvērtējiet aizdusu, lai izslēgtu kardiopulmonālus stāvokļus, ieskaitot sirds mazspēju un pulmonālos sindromus. Pārtrauciet Kyprolis lietošanu 3. un 4. pakāpes aizdusas gadījumā, līdz panākta atveseļošanās vai atgriešanās sākotnējā stāvoklī, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Hipertensija

Lietojot Kyprolis, novēroja hipertensiju, ieskaitot hipertensīvo krīzi un hipertensīvus neatliekamos gadījumus. Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Visi pacienti regulāri jāizvērtē, vai nerodas hipertensija, un jāārstē, ja nepieciešams. Ja hipertensiju nav iespējams kontrolēt, Kyprolis deva jāsamazina. Hipertensīvo krīžu gadījumā pārtrauciet Kyprolis lietošanu, līdz panākta atveseļošanās vai atgriešanās sākotnējā stāvoklī, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Akūta nieru mazspēja

Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ir ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Par akūtu nieru mazspēju biežāk ziņots pacientiem ar progresējošu recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri saņēmuši Kyprolis monoterapijā. 3. fāzes klīniskajos pētījumos blakusparādības – akūtas nieru mazspējas sastopamība bija lielāka pētāmām personām ar zemāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī nekā pētāmām personām ar augstāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī. Lielākajai daļai pacientu kreatinīna klīrenss laika gaitā bija stabils. Nieru darbība jākontrolē vismaz vienu reizi mēnesī vai saskaņā ar pieņemtajām klīniskās prakses vadlīnijām, īpaši pacientiem ar zemu kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī. Atbilstoši samaziniet devu vai pārtrauciet tās lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas sindroms

Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ir ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) gadījumiem, ieskaitot gadījumus ar letālu iznākumu. Pacienti ar augstu audzēja slodzi jāuzskata par pacientiem ar augstāku ASS risku. Nodrošiniet, lai pacienti ir labi hidratēti pirms Kyprolis ievadīšanas 1. ciklā un turpmākajos ciklos pēc nepieciešamības (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar augstu ASS risku jāapsver urīnskābes līmeni pazeminošo zāļu lietošana. Ārstēšanas laikā jākontrolē, vai nav pierādījumu par ASS, ieskaitot regulāru elektrolītu noteikšanu serumā, un nekavējoties jāuzsāk ārstēšana. Pārtrauciet Kyprolis lietošanu, līdz ASS izzūd (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Infūzijas reakcijas

Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ir ziņots par infūzijas reakcijām, ieskaitot dzīvībai bīstamas reakcijas. Simptomi var būt drudzis, drebuļi, artralģija, mialģija, sejas pietvīkums, sejas tūska, vemšana, vājums, elpas trūkums, hipotensija, sinkope, spiedoša sajūta krūtīs vai stenokardija. Šīs reakcijas var rasties nekavējoties pēc Kyprolis ievadīšanas vai līdz pat 24 stundām pēc ievadīšanas. Deksametazons jāievada pirms Kyprolis, lai samazinātu reakciju sastopamību un smagumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Asiņošana un trombocitopēnija

Pacientiem, kurus ārstē ar Kyprolis, ziņots par hemorāģijas gadījumiem (piemēram, kuņģa-zarnu trakta, plaušu un intrakraniālu asiņošanu), kas bieži saistīti ar trombocitopēniju. Daži no šiem gadījumiem bija letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kyprolis izraisa trombocitopēniju, un zemāko trombocītu skaitu novēroja katra 28 dienu cikla 8. vai 15. dienā ar atgriešanos līdz sākotnējā stāvokļa trombocītu skaitam nākamā cikla sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšanas ar Kyprolis laikā trombocītu skaits bieži jākontrolē. Atbilstoši samaziniet devu vai pārtrauciet tās lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vēnu tromboze

Pacientiem, kuri saņēma Kyprolis, ziņots par venozas trombembolijas gadījumiem, ieskaitot dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju ar letālu iznākumu.

Pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem – ieskaitot iepriekšēju trombozi − rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus maināmos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot citus līdzekļus, kas var palielināt trombozes risku (piemēram, eritropoetīna līdzekļus vai hormonu aizstājterapiju). Pacientiem un ārstiem tiek ieteikts būt vērīgiem attiecībā uz trombembolijas pazīmēm un simptomiem. Pacienti jāinformē meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem rodas tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, hemoptoja, roku vai kāju pietūkums vai sāpes.

Jāapsver tromboprofilakse, pamatojoties uz individuālu ieguvuma/riska novērtējumu.

Aknu toksicitāte

Ziņots par aknu mazspējas gadījumiem, ieskaitot letālus gadījumus. Kyprolis var izraisīt transamināžu līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atbilstoši samaziniet devu vai pārtrauciet tās lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Aknu enzīmi un bilirubīns ir jākontrolē, uzsākot ārstēšanu un vienu reizi mēnesī ārstēšanas ar karfilzomibu laikā, neatkarīgi no sākotnējām vērtībām.

Trombotiska mikroangiopātija

Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ziņots par trombotiskas mikroangiopātijas gadījumiem, ieskaitot trombotisku trombocitopēnisku purpuru un hemolītiski urēmisku sindromu (TTP/HUS). Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Jākontrolē, vai neparādās TTP/HUS pazīmes un simptomi. Ja ir aizdomas par

diagnozi, pārtrauciet Kyprolis lietošanu un izvērtējiet pacientus saistībā ar iespējamu TTP/HUS. Ja TTP/HUS diagnoze tiek izslēgta, ārstēšanu ar Kyprolis var atsākt. Kyprolis atsākšanas drošums pacientiem, kuriem iepriekš bijusi TTP/HUS, nav zināms.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms

Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ziņots par atgriezeniskas mugurējas encefalopātijas sindroma (AMES) gadījumiem. AMES, agrāk saukts par atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindromu (AMLS), ir rets neiroloģisks traucējums, kas var izpausties kā krampji, galvassāpes, letarģija, apjukums, aklums, izmainīta apziņa un citi redzes un neiroloģiski traucējumi kopā ar hipertensiju, un diagnoze tiek apstiprināta ar neiroradioloģisku attēlu. Ja ir aizdomas par AMES, Kyprolis lietošana ir jāpārtrauc. Kyprolis ārstēšanas atsākšanas drošums pacientiem, kuriem iepriekš bijis AMES, nav zināms.

Kontracepcija

Pacientēm ar reproduktīvo potenciālu (un/vai viņu partneriem) ārstēšanas laikā un vienu mēnesi pēc ārstēšanas ir jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes. Pacientiem vīriešiem ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas, ja viņu partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu un neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt

4.6. apakšpunktu). Karfilzomibs var samazināt iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Zāles satur 0,3 mmol (7 mg) nātrija 1 ml sagatavotā šķīduma. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Karfilzomibs galvenokārt metabolizējas peptidāzes un epoksīda hidrolāzes aktivitātes ceļā, un tā rezultātā ir maz ticams, ka karfilzomiba farmakokinētisko profilu var ietekmēt vienlaicīga citohroma P450 inhibitoru un induktoru lietošana.

In vitro pētījumi liecināja, ka karfilzomibs neinducē cilvēka CYP3A4 audzētos cilvēka hepatocītos. Klīnisks pētījums, lietojot iekšķīgi midazolāmu kā CYP3A modeļa substrātu, ko veica ar karfilzomiba 27 mg/m2 devu (2-10 minūšu infūzija), demonstrēja, ka midazolāma farmakokinētiku neietekmē vienlaicīga karfilzomiba ievadīšana, norādot, ka nav sagaidāms, ka karfilzomibs inhibēs CYP3A4/5 substrātus, un tas nav CYP3A4 inducētājs cilvēkiem. Klīniski pētījumi ar 56 mg/m2 devu netika veikti. Taču nav zināms, vai karfilzomibs terapeitiskās koncentrācijās ir CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 un 2B6 induktors. Kombinējot karfilzomibu ar tādām zālēm, kas ir šo enzīmu substrāti, piemēram, perorālie kontracepcijas līdzekļi, ir jāievēro piesardzība. Lai nepieļautu grūtniecību, jāveic efektīvi pasākumi (skatīt 4.6. apakšpunktu un pašreiz spēkā esošo lenalidomīda zāļu aprakstu); ja pacients lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus, ir jālieto alternatīva efektīvas kontracepcijas metode.

Karfilzomibs neinhibē CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2D6 in vitro, un tādēļ nav sagaidāms, ka tas inhibīcijas rezultātā ietekmēs zāļu iedarbību, kas ir šo enzīmu substrāti.

Karfilzomibs ir P-glikoproteīns (P-gp), bet nav BCRP substrāts. Tomēr, ņemot vērā to, ka Kyprolis tiek ievadīts intravenozi un plaši metabolizēts, maz ticams, ka karfilzomiba farmakokinētisko profilu var ietekmēt P-gp vai BCRP inhibitori vai induktori. In vitro, koncentrācijās (3 µM), kas zemākās par sagaidāmajām, lietojot terapeitiskās devās, karfilzomibs inhibē digoksīna noplūdes transportvielu, P-gp substrātu, par 25%. Kombinējot karfilzomibu ar P-gp substrātiem (piem., digoksīnu, kolhicīnu), ir jāievēro piesardzība.

In vitro karfilzomibs inhibē OATP1B1 ar IC50 = 2,01 µM, turpretim nav zināms, vai karfilzomibs sistēmiskā līmenī var inhibēt citas transportvielas OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 un BSEP.

Karfilzomibs neinhibē cilvēka UGT2B7, bet inhibē cilvēka UGT1A1 ar 5,5 µM IC50. Tomēr, ņemot vērā karfilzomiba ātro elimināciju, ievērojami straujo sistēmiskās koncentrācijas pazemināšanos

5 minūtes pēc infūzijas beigām, klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar OATP1B1 un UGT1A1 substrātiem varbūt ir zems.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Pacientēm ar reproduktīvo potenciālu (un/vai viņu partneriem) ārstēšanas laikā un vienu mēnesi pēc ārstēšanas ir jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Nevar izslēgt, ka ārstēšanas ar karfilzomibu laikā perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Turklāt saistībā ar paaugstinātu venozās trombembolijas notikumu risku, saistītu ar karfilzomibu, sievietēm ārstēšanas ar karfilzomibu laikā ir jāizvairās no hormonālās kontracepcijas lietošanas, kas ir saistīta ar trombozes risku (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus vai hormonālu kontracepcijas metodi, kas ir saistīta ar trombozes risku, pacientei jāpāriet uz alternatīvas efektīvas kontracepcijas metodes izmantošanu.

Pacientiem vīriešiem ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas, ja viņu partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu un neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Datu par karfilzomiba lietošanu grūtniecēm nav.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Pamatojoties uz tā darbības mehānismu un atradnēm dzīvniekiem, Kyprolis var kaitēt auglim, ja tiek ievadīts grūtniecei. Kyprolis nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku auglim. Ja Kyprolis lieto grūtniecības laikā vai pacientei iestājas grūtniecība, lietojot šīs zāles, pacientei jāapzinās iespējamais risks auglim.

Lenalidomīds pēc uzbūves ir līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagas, dzīvībai bīstamas iedzimtas anomālijas. Ja lenalidomīdu lieto grūtniecības laikā, ir paredzama tā teratogēnā iedarbība cilvēkam. Lenalidomīda Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi jāizpilda visiem pacientiem, ja vien nav drošu pierādījumu, ka pacientam nav reproduktīvā potenciāla. Lūdzu, meklējiet informāciju spēkā esošajā lenalidomīda zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai karfilzomibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pamatojoties uz tā farmakoloģiskajām īpašībām, nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Līdz ar to piesardzības nolūkos bērna barošana ar krūti ārstēšanas ar Kyprolis laikā un vismaz 2 dienas pēc tās ir kontrindicēta.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kyprolis maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Klīniskajos pētījumos novēroja nogurumu, reiboni, ģīboni, neskaidru redzi, miegainību un/vai asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Kyprolis, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus vai neapkalpot mehānismus gadījumā, ja viņiem ir kāds no šiem simptomiem.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visnopietnākās blakusparādības, kas var rasties ārstēšanas ar Kyprolis laikā, ir sirds toksicitāte, plaušu toksicitātes, plaušu hipertensija, aizdusa, hipertensija, ieskaitot hipertensīvās krīzes, akūta nieru mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, infūzijas reakcijas, trombocitopēnija, aknu toksicitāte, AMES un TTP/HUS. Kyprolis klīniskajos pētījumos sirds toksicitāte un aizdusa parasti radās agri Kyprolis terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (radās

> 20% pētāmo personu) bija: anēmija, nogurums, caureja, trombocitopēnija, slikta dūša, drudzis, aizdusa, elpošanas ceļu infekcija, klepus un perifēriska tūska.

Pēc karfilzomiba sākotnējās devas 20 mg/m2 deva tika palielināta līdz 27 mg/m2 pētījumā PX-171-009 un līdz 56 mg/m2 pētījumā 2011-003 (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pētījuma 2011-003 Kyprolis un deksametazona (Kd) grupā radušos nevēlamo blakusparādību krustenisks pētniecisks salīdzinājums ar pētījuma PX-171-009 Kyprolis, lenalidomīda un deksametazona (KRd) grupu liecina, ka var būt iespējama šādu blakusparādību saistība ar devām: sirds mazspējas (Kd 8,2%, KRd 6,4%), aizdusas (Kd 30,9%, KRd 22,7%), hipertensijas (Kd 25,9%, KRd 15,8%) un plaušu hipertensijas (Kd 1,3%,

KRd 0,8%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas zemāk pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma kategorijas (5. tabula). Biežuma kategorijas noteiktas izmantojot neapstrādātas sastopamības biežuma vērtības ziņotas par katru nevēlamo blakusparādību ziņoto vispārējās sastopamības rādītāju apvienoto klīnisko pētījumu datu kopā (n = 2 044). Katrā orgānu sistēmu klasifikācijas un sastopamības biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu sistēmas

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz

(≥ 1/1 000 līdz

(≥ 1/10 000 līdz

klasifikācija

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1 000)

Infekcijas un

Pneimonija

Sepse

Plaušu infekcija

 

infestācijas

Elpošanas ceļu

Gripa

 

 

 

infekcija

Urīnceļu infekcija

 

 

 

Nazofaringīts

Bronhīts

 

 

 

 

Vīrusa infekcija

 

 

 

 

Rinīts

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

pret zālēm

 

Asins un

Trombocitopēnija

Febrilā neitropēnija

HUS

TTP

limfātiskās

Neitropēnija

Leikopēnija

 

Trombotiska

sistēmas

Anēmija

 

 

mikroangiopātija

traucējumi

Limfopēnija

 

 

 

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu sistēmas

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz

(≥ 1/1 000 līdz

(≥ 1/10 000 līdz

klasifikācija

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1 000)

Vielmaiņas un

Hipokaliēmija

Dehidratācija

Audzēja

 

uztures

Hiperglikēmija

Hiperkaliēmija

sabrukšanas

 

traucējumi

Samazināta

Hipomagniēmija

sindroms

 

 

ēstgriba

Hiponatriēmija

 

 

 

 

Hiperkalciēmija

 

 

 

 

Hipokalciēmija

 

 

 

 

Hipofosfatēmija

 

 

 

 

Hiperurikēmija

 

 

 

 

Hipoalbuminēmija

 

 

Psihiatriski

Bezmiegs

Trauksme

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Parestēzija

Intrakraniāla

AMES

traucējumi

Perifēriska

Hipoestēzija

asiņošana

 

 

neiropātija

 

Cerebrovaskulārs

 

 

Galvassāpes

 

gadījums

 

Acu traucējumi

 

Katarakta

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja

Sirdsdarbības

 

traucējumi

 

Priekškambaru

apstāšanās

 

 

 

fibrilācija

Miokarda infarkts

 

 

 

Tahikardija

Miokarda išēmija

 

 

 

Sirdsklauves

Izsviedes frakcijas

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

 

Perikardīts

 

 

 

 

Izsvīdums

 

 

 

 

perikardā

 

Asinsvadu

Hipertensija

Dziļo vēnu

Hipertensīvā krīze

Akūti

sistēmas

 

tromboze

Asiņošana

hipertensīvi

traucējumi

 

Hipotensija

 

traucējumi

 

 

Piesarkums

 

 

Elpošanas

Aizdusa

Plaušu embolija

ARDS

 

sistēmas

Klepus

Plaušu tūska

Akūta elpošanas

 

traucējumi, krūšu

 

Deguna asiņošana

mazspēja

 

kurvja un videnes

 

Orofaringeālas

Plaušu asiņošana

 

slimības

 

sāpes

Intersticiāla plaušu

 

 

 

Disfonija

slimība

 

 

 

Sēkšana

Pneimonīts

 

 

 

Pulmonāla

 

 

 

 

hipertensija

 

 

Kuņģa-zarnu

Vemšana

Gremošanas

Kuņģa-zarnu trakta

 

trakta traucējumi

Caureja

traucējumi

asiņošana

 

 

Aizcietējums

Zobu sāpes

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Vēdera sāpes

 

perforācija

 

 

Slikta dūša

 

 

 

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu sistēmas

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz

(≥ 1/1 000 līdz

(≥ 1/10 000 līdz

klasifikācija

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1 000)

Aknu un/vai žults

 

Paaugstināts alanīna

Aknu mazspēja

 

izvades sistēmas

 

aminotransferāzes

Holestāze

 

traucējumi

 

līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

aspartāt-

 

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

Paaugstināt gamma-

 

 

 

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

Hiperbilirubinēmija

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

 

audu traucējumi

 

Nieze

 

 

 

 

Eritēma

 

 

 

 

Hiperhidroze

 

 

Skeleta-muskuļu

Muguras sāpes

Muskuloskeletālas

 

 

un saistaudu

Artralģija

sāpes

 

 

sistēmas bojājumi

Sāpes

Muskuloskeletālas

 

 

 

ekstremitātē

krūšu sāpes

 

 

 

Muskuļu spazmas

Kaulu sāpes

 

 

 

 

Miaļģija

 

 

 

 

Muskuļu vājums

 

 

Nieru un

Paaugstināts

Akūta nieru

 

 

urīnizvades

kreatinīna līmenis

mazspēja

 

 

sistēmas

asinīs

Nieru mazspēja

 

 

traucējumi

 

Nieru darbības

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Samazināts

 

 

 

 

kreatinīna nieru

 

 

 

 

klīrenss

 

 

Vispārēji

Infūzijas reakcija

Sāpes krūtīs

Multiorgānu

 

traucējumi un

Drudzis

Sāpes

mazspēja

 

reakcijas

Perifēriska tūska

Infūzijas vietas

 

 

ievadīšanas vietās

Astēnija

reakcija

 

 

 

Nogurums

Drebuļi

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

 

 

 

 

c-reaktīvais proteīns

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

urīnskābes līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Sirds mazspēja, miokarda infarkts un miokarda išēmija

Kyprolis klīniskajos pētījumos sirds mazspēja ziņota aptuveni 7% pētāmo personu (< 5% personu bija

3. pakāpes gadījumi), miokarda infarkts ziņots aptuveni 2% pētāmo personu (< 1,5% personu bija

3. pakāpes gadījumi) un miokarda išēmija ziņota aptuveni 1% pētāmo personu (< 1% personu bija

3. pakāpes gadījumi). Šie gadījumi parasti radās agrīni Kyprolis terapijas laikā (< 5 cikliem). Informāciju par sirds traucējumu klīnisko ārstēšanu Kyprolis ārstēšanas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.

Aizdusa

Kyprolis klīniskajos pētījumos par aizdusu ziņots aptuveni 30% pētāmo personu. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību – aizdusas, nebija nopietnas (< 5% personu bija ≥ 3. pakāpes gadījumi), kas izzuda un reti izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, un sākās agrīni pētījuma gaitā (< 3 cikliem). Informāciju par aizdusas klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.

Hipertensija, ieskaitot hipertensīvo krīzi

Pēc Kyprolis ievadīšanas radās hipertensīvās krīzes (akūti hipertensīvi traucējumi). Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Klīniskajos pētījumos hipertensijas blakusparādības radās aptuveni

20% pētāmo personu un aptuveni 6% personu bija ≥ 3. pakāpes hipertensijas gadījumi, bet hipertensīvās krīzes radās < 0,5% pētāmo personu. Hipertensijas blakusparādību sastopamība bija līdzīga pētāmām personām ar vai bez iepriekšējas hipertensijas anamnēzē. Informāciju par hipertensijas klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.

Trombocitopēnija

Kyprolis klīniskajos pētījumos par trombocitopēniju ziņots apmēram 40% pētāmo personu un apmēram 20% personu bija ≥ 3. pakāpes gadījumi. Kyprolis izraisa trombocitopēniju, inhibējot trombocītu pumpurošanos no megakariocītiem, tas izraisa klasisku ciklisku trombocitopēniju ar zemāko trombocītu skaitu katra 28 dienu cikla 8. vai 15. dienā, un parasti saistās ar atlabšanu līdz sākotnējam līmenim nākošā cikla sākumā. Informāciju par trombocitopēnijas klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.

Venozās trombembolijas gadījumi

Pacientiem, kuri saņēma Kyprolis, ziņots par venozās trombembolijas gadījumiem, ieskaitot dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kopējā venozās trombembolijas gadījumu sastopamība bija augstāka divu 3. fāzes pētījumu Kyprolis grupās. Pētījumā PX-171-009 venozās trombembolijas gadījumu sastopamība bija 15,3% KRd grupā un 9,0% Rd grupā. Par ≥ 3. pakāpes venozās trombembolijas gadījumiem tika ziņots 5,6% pacientu KRd grupā un 3,9% pacientu Rd grupā. Pētījumā 2011 003 venozās trombembolijas gadījumu sastopamība bija 10,6% Kd grupā un 3,1% bortezomiba un deksametazona (Vd) grupā. Par ≥ 3. pakāpes venozās trombembolijas gadījumiem tika ziņots 3,0% pacientu Kd grupā un 1,5% pacientu Vd grupā.

Aknu mazspēja

Kyprolis klīniskajos pētījumos par aknu mazspējas gadījumiem, ieskaitot letālus gadījumus, ziņots < 1% pētāmo personu. Informāciju par aknu toksicitātes klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.

Perifēriskā neiropātija

Randomizētā, atklātā daudzcentru pētījumā pacientiem, kuri saņem Kyprolis 20/56 mg/m2, kas ievadīts 30 minūšu infūzijā kombinācijā ar deksametazonu (Kd, n = 464), salīdzinājumā ar bortezomibu un deksametazonu (Vd, n = 465), ziņots par 2. un augstākas pakāpes perifēriskās neiropātijas gadījumiem 6% pacientu ar recidivējošu multiplo mielomu Kd grupā, salīdzinot ar 32% Vd grupā.

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥ 75 gadi)

Kopumā noteiktu blakusparādību sastopamība (ieskaitot sirds aritmijas, sirds mazspēju (skatīt

4.4. apakšpunktu), aizdusu, leikopēniju un trombocitopēniju) klīniskajos pētījumos ar Kyprolis bija augstāka pacientiem, kuri bija ≥ 75 gadus veci salīdzinājumā ar pacientiem, kuri bija < 75 gadus veci.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Šobrīd nav pietiekamas informācijas, lai izdarītu secinājumus par tādu devu drošumu, kuras ir augstākas nekā izvērtētās klīniskajos pētījumos. Pēc kļūdas dēļ ievadītiem 200 mg Kyprolis ziņots par akūtu drebuļu sākumu, hipotensiju, nieru mazspēju, trombocitopēniju un limfopēniju.

Specifisks antidots karfilzomiba pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāuzrauga, īpaši attiecībā uz 4.8. apakšpunktā uzskaitītajām Kyprolis nevēlamajām blakusparādībām.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX45

Darbības mehānisms

Karfilzomibs ir tetrapeptīda epoksiketona proteasomas inhibitors, kas selektīvi un neatgriezeniski saistās pie N-terminālā treonīna, kas satur 20S proteasomas aktīvās vietas, proteolītiskā kodola daļiņas 26S proteasomā, un kam ir maza aktivitāte pret citu proteāžu klasēm vai tās nav. Karfilzomibam bija antiproliferatīva un proapoptotiska aktivitāte hematoloģisku audzēju preklīniskajos modeļos. Dzīvniekiem karfilzomibs inhibēja proteasomas aktivitāti asinīs un audos un aizkavēja audzēja augšanu multiplās mielomas modeļos. Konstatēts, ka in vitro karfilzomibam ir minimāla neirotoksicitāte un minimāla reakcija uz neproteasomālām proteāzēm.

Farmakodinamiskā iedarbība

Karfilzomiba intravenozas ievadīšanas rezultātā notika proteasomas himotripsīnam līdzīgās (CT-L) aktivitātes supresija, nosakot to asinīs 1 stundu pēc pirmās devas. Devas ≥ 15 mg/m2 konsekventi izraisīja proteasomas CT-L aktivitātes (≥ 80%) inhibīciju. Turklāt karfilzomiba ievadīšanas rezultātā notika latentā membrānas proteīna 2 (LMP2) un imūnproteasomas multikatalītiskās endopeptidāzes kompleksam līdzīgās 1 (MECL1) apakšvienības inhibīcija, sākot no 26% līdz 32% un 41% līdz 49% attiecīgi, lietojot 20 mg/m2. Proteasomas inhibīcija saglabājās ≥ 48 stundas pēc pirmās karfilzomiba devas katrā dozēšanas nedēļā. Kombinēta dozēšana ar lenalidomīdu un deksametazonu neietekmēja proteasomas inhibīciju.

Pie lielākas 56 mg/m2 devas bija ne tikai lielāka CT-L apakšvienību inhibīcija (≥ 90%), salīdzinot ar 15 līdz 20 mg/m2, bet arī lielāka citu proteasomas apakšvienību (LMP7, MECL1 un LMP2) inhibīcija. Lietojot 56 mg/m2 devu, LMP7, MECL1 un LMP2 apakšvienību inhibīcijas palielinājums bija attiecīgi par aptuveni 8%, 23% un 34% salīdzinājumā ar 15 līdz 20 mg/m2 devu. Līdzīga proteasomas inhibīcija tika panākta ar karfilzomiba 2 līdz 10 minūšu un 30 minūšu infūziju 2 devu līmeņos (20 un 36 mg/m2), kādos tas tika pārbaudīts.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu pacientu ar multiplās mielomas recidīvu ārstēšanai - pētījums PX-171-009 (ASPIRE)

Kyprolis drošums un efektivitāte tika izvērtēti randomizētā, atklātā, daudzcentru pētījumā

792 multiplās mielomas recidīva pacientiem, pētījumā izvērtēja Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu salīdzinājumā ar lenalidomīda un deksametazona monoterapiju, randomizētiem attiecībā 1:1.

Šajā pētījumā tika vērtēts Kyprolis sākotnējā 20 mg/m2 devā, kas tika palielināta līdz 27 mg/m2

1. cikla 8. dienā, lietojot divas reizes nedēļā 3 no 4 nedēļām 10 minūšu ilgas infūzijas veidā. Ārstēšana ar Kyprolis tika veikta maksimāli 18 ciklus, ja vien nebija jāpārtrauc agrāk slimības progresēšanas vai nepieņemamas toksicitātes dēļ. Lenalidomīda un deksametazona lietošanu varēja turpināt līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Pacienti ar šādiem kritērijiem tika izslēgti no pētījuma: kreatinīna klīrensa rādītāji < 50 ml/min, NYHA III līdz IV klases sastrēguma sirds mazspēja vai miokarda infarkts pēdējo 4 mēnešu laikā, slimības progresēšana ārstēšanas ar bortezomibu saturošas shēmas laikā vai progresēšana pirmo 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar lenalidomīdu un deksametazonu uzsākšanas, vai progresēšana jebkurā ārstēšanas ar lenalidomīdu un deksametazonu laikā, ja tā bija pētāmās personas jaunākā terapijas izvēle. Pētījuma iekļaušanas kritēriji atļāva iekļaut mazu, pret bortezomibu (n = 118) vai

lenalidomīdu (n = 57) refraktāras mielomas pacientu apakšgrupu. Iekļaujamās pētāmās personas tika definēti kā refraktāri pret terapiju, ja tiem bija kāds no 3 šādiem kritērijiem: nav atbildes reakcijas (< minimāla atbildes reakcija) uz jebkuru shēmu, progresēšana, lietojot jebkuru shēmu, vai progresēšana 60 dienu laikā pēc jebkuras shēmas lietošanas pabeigšanas. Šajā pētījumā neizvērtēja ieguvuma/riska attiecību plašākā refraktāro pacientu populācijā.

Slimības statuss un citi sākotnējā stāvokļa raksturlielumi bija labi līdzsvaroti divās terapijas grupās, ieskaitot vecumu (64 gadi, diapazons 31-91 gads), dzimumu (56% vīriešu), ECOG funkcionālo stāvokli (48% ar funkcionālā stāvokļa novērtējumu 1), augsta riska ģenētiskas mutācijas, sastāvošas no ģenētiskiem subtipiem t(4;14), t(14;16), vai delēciju 17p ≥ 60% plazmas šūnu, (13%) nezināma riska ģenētiskas mutācijas - ietvēra pētāmās personas, kuru rezultāti netika apkopoti un analizēti, (47%) un slimību III stadijā pēc ISS sākotnējā stāvoklī (20%). Pētāmās personas bija saņēmušas 1-3 iepriekšējas izvēles terapijas (mediāna - 2), ieskaitot iepriekšēju ārstēšanu ar bortezomibu (66%), talidomīdu (44%) un lenalidomīdu (20%).

Pētījuma PX-171-009 rezultāti ir apkopoti 6. tabulā un 1. un 2. attēlā.

6. tabula. Efektivitātes analīzes kopsavilkums multiplās mielomas recidīva pētījumā PX-171-009

 

KRd kombinētā terapija

 

 

KRd grupaa

Rd grupaa

 

(N = 396)

(N = 396)

PFS mēnešos, mediāna (95% TI)

26,3 (23,3; 30,5)

17,6 (15,0; 20,6)

RA (95% TI); vienpusēja p vērtībab

0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001

 

OS mēnešos, mediāna (95% TI)

NE (NE; NE)

NE (32,1; NE)

RA (95% TI); vienpusēja p vērtībac

0,79 (0,63; 0,99); 0,0182

 

ORR n (%)

345 (87,1)

(66,7)

sCR

56 (14,1)

(4,3)

CR

70 (17,7)

(5,1)

VGPR

151 (38,1)

(31,1)

PR

68 (17,2)

(26,3)

ORR 95% TI

83,4; 90,3

61,8; 71,3

Vienpusēja p vērtībac

< 0,0001

 

 

KRd = Kyprolis, lenalidomīds un deksametazons; Rd = lenalidomīds un deksametazons; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; OS = kopējā dzīvildze; ORR = kopējais atbildes reakcijas rādītājs; NE = nav novērtējams; sCR = noteikta pilnīga atbildes reakcija; CR = pilnīga atbildes reakcija; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IMWG = Starptautiskā mielomas darba grupa; EBMT = Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas biedrība.

aKā noteikusi Neatkarīgā pārskata komiteja, izmantojot IMWG/EBMT standarta objektīvos atbildes reakcijas kritērijus.

bStatistiski nozīmīgi.

cStarpposma OS analīze nesasniedza protokolā noteikto agrīnas pārtraukšanas robežu OS (p = 0,0051); tātad, pētījuma dizaina hierarhālo rakstura dēļ visas sekojošās p vērtības ir norādītas tikai aprakstošiem nolūkiem.

Pacientiem Kyprolis, lenalidomīda un deksametazona (KRd) terapijas grupā, salīdzinot ar pacientiem lenalidomīda un deksametazona (Rd) terapijas grupā, uzlabojās dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) (RA = 0,69, vienpusējā p vērtība < 0,0001), kas norāda uz PFS uzlabošanos par 45% vai notikumu riska samazināšanos par 31%, kā noteikts, Neatkarīgai pārskata komitejai (ICR) izmantojot standarta Starptautiskās mielomas darba grupas (IMWG)/Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas standarta objektīvos atbildes reakcijas kritērijus.

KRd PFS ieguvumu konsekventi novēroja visās apakšgrupās, ieskaitot pacientus ≥ 75 gadu vecumā

(n = 96), pacientus ar augstu risku (n = 100) vai ar nezināma (n = 375) riska ģenētiskām mutācijām, un pacientus ar sākotnējo kreatinīna klīrensu 30 - < 50 ml/min (n = 56).

1. attēls. Kaplan-Meier dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne multiplās mielomas recidīva gadījumāa

KRd = Kyprolis, lenalidomīds un deksametazons; Rd = lenalidomīds, deksametazons; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; IMWG = Starptautiskā mielomas darba grupa; EBMT = Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupa.

Piezīme: atbildes reakciju un PD iznākumus noteica, izmantojot IMWG/EBMT standarta objektīvos atbildes reakcijas kritērijus.

a Pētījums PX-171-009

Kaplan-Meier rādītājs OS bez notikumiem 24 mēnesī bija 73,3% (95% TI: no 68,6% līdz 77,5%) KRd grupā un 65,0% (95% TI: no 59,9% līdz 69,5%) Rd grupā.

2. attēls. Kaplan-Meier starpposma kopējās dzīvildzes līkne multiplās mielomas recidīva gadījumāa

KRd = Kyprolis, lenalidomīds un deksametazons; Rd = lenalidomīds un deksametazons; OS = kopējā dzīvildze; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls

Piezīme: starpposma OS analīze nesasniedza protokolā noteikto OS agrīnās pārtraukšanas robežu (p = 0,0051). a Pētījums PX-171-009

Pacienti, kuri ārstēti ar KRd, ziņoja par vispārējā veselības stāvokļa uzlabošanos ar augstāku Vispārējā veselības stāvokļa anketas/dzīves kvalitātes anketas (QoL) novērtējuma punktu skaitu, salīdzinot ar Rd pēc vairāk kā 18 ārstēšanas cikliem (pēc daudzveidības nekoriģētā vienpusējā p vērtība = 0,0001), nosakot ar EORTC QLQ-C30 anketu – multiplajai mielomai apstiprinātu vērtēšanas instrumentu. ORR p vērtības un Vispārējā veselības stāvokļa anketas/dzīves kvalitātes anketas (QoL) novērtējuma punktu skaits ir aprakstoši, pamatojoties uz iepriekš noteikto daudzveidības koriģēšanas plānu.

Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu pacientu ar recidivējošu multiplo mielomu ārstēšanai– pētījums 2011-003 (ENDEAVOR)

Kyprolis drošums un efektivitāte tika vērtēta 3. fāzes randomizētā, atklātā, daudzcentru pētījumā ar Kyprolis un deksametazonu (Kd) salīdzinājumā ar bortezomibu un deksametazonu (Vd). Kopumā pētījumā tika iekļauti un randomizēti 929 pacienti ar recidivējošu vai grūti ārstējamu multiplo mielomu, kas bija saņēmuši 1-3 iepriekšējās līnijas terapijas (464 Kd grupā; 465 Vd grupā).

Šajā pētījumā tika vērtēts Kyprolis sākotnējā 20 mg/m2 devā, kas 1. cikla 8. dienā tika palielināta līdz 56 mg/m2, kolietoja divas reizes nedēļā 3 no 4 nedēļām 30 minūšu ilgas infūzijas veidā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Vd grupā randomizētie pacienti bortezomibu varēja saņemt intravenozi (n = 108) vai zemādas injekcijas ceļā (n = 357). Pacienti ar šādiem rādītājiem tika izslēgti no pētījuma: kreatinīna klīrenss

< 15 ml/min, NYHA III-IV funkcionālās klases sastrēguma sirds mazspēja, miokarda infarkts pēdējo 4 mēnešu laikā vai ar kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) < 40%. Pētījuma atbilstības kritēriji ļāva iekļaut pacientus, kas iepriekš bija ārstēti ar karfilzomibu (n = 3) vai bortezomibu (n = 502), ja vien pacientiem bija vismaz daļēja atbildes reakcija (PR) uz iepriekšēju proteasomu inhibīcijas terapiju, tie nebija izslēgti no proteasomu inhibīcijas terapijas toksicitātes dēļ un tiem bija vismaz 6 mēnešus no proteasomu inhibīcijas ārstēšanas brīvs periods kopš pēdējās devas.

Pētījuma 2011-003 demogrāfiskie un sākotnējie rādītāji starp abām grupām bija labi līdzsvaroti, ieskaitot iepriekšējo ārstēšanu ar bortezomibu (54%), iepriekšējo ārstēšanu ar lenalidomīdu (38%), ar lenalidomīdu grūti ārstējamos (25%), vecumu (65 gadi, diapazons 30-89 gadi), dzimumu (51% vīriešu), ECOG veiktspējas statusu (45% ar vispārējo 1. statusu), augsta riska ģenētiskām mutācijām, kas sastāv no ģenētisku apakštipu t(4;14), t(14;16) vai delēcijas 17p ≥ 60% plazmas šūnās (23%) nezināma riska ģenētiskām mutācijām, kas iekļāva personas ar nesavāktiem rezultātiem vai kas nebija analizēti (9%) un ar sākumstāvokļa III stadijas slimību pēc ISS (international staging system – starptautiskā stadiju sistēma) (24%).

Pētījuma 2011-003 rezultāti apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. Efektivitātes analīzes kopsavilkums recidivējošas multiplās mielomas pētījumā

2011-003

 

Kd grupa

 

Vd grupa

 

(N = 464)

 

(N = 465)

 

 

 

 

PFS mēnešos, mediāna (95% TI)a

18,7 (15,6, NE)

 

9,4 (8,4; 10,4)

RA (95% TI); vienpusēja p vērtībab

0,533 (0,44; 0,65); < 0,0001

ORR n (%)a, c

357 (76,9)

 

(62,6)

≥ CRd

58 (12,5)

 

(6,2)

≥ VGPRe

252 (54,3)

 

(28,6)

ORR 95% TI

72,8; 80,7

 

58,0; 67,0

Vienpusēja p vērtībab

 

< 0,0001

 

Kd = Kyprolis un deksametazons; Vd = bortezomibs un deksametazons; TI = ticamības intervāls;

NE = nav novērtējams; RA = riska attiecība; ORR = kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR = pilnīga atbildes reakcija; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija.

aŠos mērķa kritērijus noteica neatkarīga revīzijas komiteja.

bStatistiski nozīmīgi.

cKopējā atbildes reakcija definēta kā vislabākās PR, VGPR, CR vai sCR kopējās atbildes reakcijas sasniegšana.

dStatistiski nozīmīgi, vienpusēja p vērtība = 0,0005.

eStatistiski nozīmīgi, vienpusēja p vērtība = 0,0001.

Pētījums liecināja par ievērojamu PFS uzlabojumu pacientiem Kd grupā salīdzinājumā ar Vd grupas pacientiem (RA: 0,53, 95% TI: 0,44, 0,65 [p vērtība < 0,0001]) (skatīt 3. attēlu).

Līdzīgus PFS rezultātus novēroja pacientiem, kuri bija saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu ar bortezomibu (RA 0,56, 95% TI: 0,44, 0,73), un pacientiem, kuri nebija saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu ar bortezomibu (RA 0,48, 95% TI: 0,36, 0,66).

PFS ieguvums konsekventi bija novērojams visās Kd apakšgrupās, ieskaitot pacientus ≥ 75 gadu vecumā (n = 143), pacientus ar augsta riska (n = 210) ģenētiskām mutācijām un pacientusar sākotnējo kreatinīna klīrensu 30 - < 50 ml/min (n = 128).

Pacientiem, kuri iepriekš saņēma bortezomibu (54%), mediānā PFS bija 15,6 mēneši Kd grupā, salīdzinot ar 8,1 mēnesi Vd grupā (RA = 0,56, 95% TI: 0,44, 0,73), ORR bija 71,2%, salīdzinot ar

60,3%.

Pacientiem, kuri iepriekš saņēma lenalidomīdu (38%), mediānā PFS bija 12,9 mēneši Kd grupā, salīdzinot ar 7,3 mēnešiem Vd grupā (RA = 0,69, 95% TI: 0,52, 0,92), ORR bija 70,1%, salīdzinot ar 59,3%. Pacientiem, kas bija grūti ārstējami ar lenalidomīdu (25%), mediānā PFS bija 8,6 mēneši Kd grupā, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem Vd grupā (RA = 0,80, 95% TI: 0,57, 1,11), ORR bija 61,9%, salīdzinot ar 54,9%.

3. attēls. Kaplan-Meier dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne, ko noteica IRC (neatkarīga pārskata komiteja) pētījumā 2011-003 (ārstēšanai paredzētā populācijā)

Kd = Kyprolis un deksametazons; Vd = bortezomibs un deksametazons; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; mo = mēneši; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls.

Dati starpposma analīzes brīdī liecina, ka 75 (16,2%) personas Kd grupā un 88 (18,9%) personas Vd grupā bija mirušas, kas atbilst 33% no kopumā 496 gadījumiem, kam bija nepieciešama galīgā analīze (RA = 0,786, 95% TI: 0,575, 1,075) (skatīt 4. attēlu).

4. attēls. Kaplan-Meier starpposma kopējās dzīvildzes līkne multiplās mielomas recidīva gadījumā pētījumā 2011-003

Kd = Kyprolis un deksametazons; Vd = bortezomibs un deksametazons; OS = kopējā dzīvildze; mo = mēneši;

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls.

Kyprolis monoterapija pacientiem ar recidīvējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu

Papildu klīniskā pieredze ar Kyprolis monoterapiju iegūta pacientiem ar recidīvējošu un refraktāru multiplo mielomu. Pētījums PX-171-011 bija atklāts, randomizēts 3. fāzes pētījums (N = 315; bija nepieciešama ≥ 3 iepriekšēju terapiju iedarbība). Pētījumā PX-171-011 iekļautie pacienti iepriekš bija intensīvāk ārstēti, ar vājāku orgānu un kaula smadzeņu funkciju salīdzinājumā ar tiem, kuri tika iekļauti pētījumā PX-171-009. PX-171-011 izvērtēja Kyprolis monoterapiju salīdzinājumā ar kontroles terapijas grupu (kortikosteroīdi un ciklofosfamīds). Pētījumā nesasniedza primāro efektivitātes mērķa kritēriju, kas apliecinātu Kyprolis monoterapijas pārākumu pār aktīvās kontroles terapijas grupu attiecībā uz kopējo dzīvildzi (RA = 0,975 [95% TI: 0,760-1,249]). PX-171-003A1 bija vienas terapijas grupas 2. fāzes pētījums (N = 266; nepieciešama ≥ 2 iepriekšēju terapiju iedarbība), kurā sasniedza tā primāro efektivitātes mērķa kritēriju – Neatkarīgās pārskata komitejas novērtēto ORR (22,9%).

Sirds elektrofizioloģija

Karfilzomiba iespējamo ietekmi uz sirds darbību izvērtēja analizējot centrāli novērtētos, maskētos trīskāršus EKG pierakstus 154 pētāmām personām ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot multiplo mielomu. Karfilzomiba ietekme uz sirds repolarizāciju, lietojot QT intervālu ar Fridericia korekciju (QTcF intervāls), un koncentrācijas-QTc saistības analīze neuzrādīja skaidru, no devas atkarīgu ietekmi. Prognozētās ietekmes uz QTcF, sasniedzot Cmax, vienpusēja 95% ticamības intervāla (TI) augšējā robeža bija 4,8 ms. Ar Bazeta korekciju (QTcB intervāls), prognozētās ietekmes uz QTcB, sasniedzot Cmax, vienpusēja 95% ticamības intervāla (TI) augšējā robeža bija 5,9 ms.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu Aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Kyprolis pētījumu rezultātus visās multiplās mielomas pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 2-10 minūšu ilgas 27 mg/m2 intravenozas infūzijas Cmax un AUC bija attiecīgi 4 232 ng/ml un 379 ng•h/ml. Pēc atkārtotu Kyprolis 15 un 20 mg/m2 devu ievadīšanas sistēmiskā iedarbība (AUC) un eliminācijas pusperiods bija līdzīgi 1. cikla 1. un 15. vai 16. dienā, liecinot, ka sistēmiska karfilzomiba uzkrāšanās nenotika. Devās no 20 līdz 56 mg/m2 notika no devas atkarīga iedarbības palielināšanās.

30 minūšu infūzija izraisīja līdzīgu ietekmi uz eliminācijas pusperiodu un AUC, bet 2 līdz 3 reizes mazāku Cmax salīdzinājumā ar to, kas novērots tadas pašas devas 2 līdz 10 minūšu infūzijā. Pēc 56 mg/m2 devas 30 minūšu infūzijas AUC (948 ng•h/ml) bija aptuveni 2,5 reizes lielāks nekā pie 27 mg/m2 līmeņa un Cmax (2 079 ng/ml) bija mazāka salīdzinājumā ar 27 mg/m2 infūziju 2 līdz 10 minūšu laikā.

Izkliede

Karfilzomiba 20 mg/m2 devas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 28 l. Pārbaudot in vitro, vidēji 97% karfilzomiba saistījās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām koncentrāciju diapazonā no 0,4 līdz 4 mikromoliem.

Biotransformācija

Karfilzomibs tika ātri un plaši metabolizēts. Dominējošie metabolīti, kas noteikti cilvēka plazmā un urīnā un kurus in vitro ģenerēja cilvēka hepatocīti, bija peptīdu fragmenti un karfilzomiba diols, liecinot, ka peptidāzes šķelšana un epoksīda hidrolīze bija galvenie metabolisma ceļi. Citohroma P450 mediētie mehānismiem bija minimāla loma kopējā karfilzomiba metabolismā. Metabolītiem nav zināmas bioloģiskās aktivitātes.

Eliminācija

Pēc ≥ 15 mg/m2 devu intravenozas ievadīšanas, karfilzomibs tika ātri izvadīts no sistēmiskās cirkulācijas ar eliminācijas pusperiodu ≤ 1 stundu 1. cikla 1. dienā. Sistēmiskais klīrenss variēja no 151 līdz 263 l/stundā un pārsniedza aknu asins plūsmu, liecinot, ka karfilzomibs lielākoties tika attīrīts ārpus aknām. Karfilzomibs galvenokārt eliminējas metabolizējoties ar sekojošu tā metabolītu ekskrēciju urīnā.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka vecumam, dzimumam vai rasei nav ietekmes uz karfilzomiba farmakokinētiku.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumā novērtēja 33 pacientus ar recidivējošiem vai progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem (norobežoti audzēji; n = 31 vai hematoloģiski ļaundabīgi audzēji; n = 2), kuriem bija normāla aknu darbība (bilirubīns ≤ augšējo normas robežu [ANR]; aspartātaminotransferāze

[ASAT] ≤ ANR, n = 10), viegli aknu darbības traucējumi (bilirubīns > 1-1,5 x ANR vai

ASAT > ANR, bet bilirubīns ≤ ANR, n = 14) vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīns

> 1,5-3 x ANR, jebkura ASAT vērtība, n = 9). Karfilzomiba farmakokinētika netika pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīns > 3 x ANR un jebkura ASAT vērtība). Kyprolis kā vienīgais līdzeklis tika ievadīts intravenozi 30 minūšu laikā 20 mg/m2 devā 1. cikla 1. un 2. dienā un 27 mg/m2 devā 8., 9., 15. un 16. dienā. Ja bija panesamība, sākot ar 2. ciklu pacienti saņēma 56 mg/m2. Sākotnējam aknu darbības stāvoklim nebija nozīmīgas ietekmes uz karfilzomiba kopējo sistēmisko iedarbību (AUClast (pēdējā nosakāmā koncentrācija)) pēc vienas vai atkārtotu devu ievadīšanas (AUClast ģeometriskā vidējā attiecīb a, lietojot 27 mg/m2 devu 1. cikla 16. dienā vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā, salīdzinot ar normālu aknu darbību, bija attiecīgi 144,4% un 126,1%;

un, lietojot 56 mg/m2 devu 2. cikla 1.dienā, bija 144,7% un 121,1%). Tomēr pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī, no kuriem visi bija ar norobežotiem audzējiem, bija lielāka aknu darbības traucējumu, ≥ 3. pakāpes blakusparādību un nopietnu blakusparādību sastopamība, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Karfilzomiba farmakokinētika tika pētīta divos speciālos nieru darbības traucējumu pētījumos.

Pirmais pētījums tika veikts 50 multiplās mielomas pacientiem ar normālu nieru darbību

(CrCl > 80 ml/min, n = 12), viegliem (CrCl 50-80 ml/min, n = 12), vidēji smagiem

(CrCl 30-49 ml/min, n = 10), un smagiem (CrCl < 30 ml/min, n = 8) nieru darbības traucējumiem un hroniskas dialīzes pacientiem (n = 8). Kyprolis kā vienīgais līdzeklis tika ievadīts intravenozi 2 līdz 10 minūšu laikā līdz 20 mg/m2 lielās devās. Farmakokinētiskie dati no pacientiem tika iegūti pēc

15 mg/m2 devas lietošanas 1. ciklā un 20 mg/m2 devas lietošanas 2. ciklā. Otrais pētījums tika veikts 23 pacientiem ar recidivējošu multiplo mielomu ar kreatinīna klīrensu ≥ 75 ml/min (n = 13) un pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama dialīze (n = 10). Farmakokinētiskie dati tika iegūti no pacientiem pēc 27 mg/m2 devas ievadīšanas 30 minūšu infūzijas veidā 1. cikla 16. dienā un 56 mg/m2 devas ievadīšanas 2. cikla 1. dienā.

Abu pētījumu rezultāti liecina, ka nieru darbības stāvoklim nebija nozīmīgas ietekmes uz karfilzomiba iedarbību pēc vienas vai atkārtotu devu lietošanas. AUClast ģeometriskā vidējā attiecība, lietojot

15 mg/m2 devu 1. cikla 1. dienā vieglu, vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu un hroniskas dialīzes gadījumā salīdzinājumā ar normālu nieru darbību bija attiecīgi 124,36%, 111,07%, 84,73% un 121,72%. AUClast ģeometriskā vidējā attiecība, lietojot 27 mg/m2 devu 1. cikla 16. dienā un 56 mg/m2 devu 2. cikla 1. dienā NSBS gadījumā, salīdzinot ar normālu nieru darbību, bija attiecīgi 139,72% un 132,75%. Pirmajā pētījumā M14 metabolīta, peptīda fragmenta un visvairāk cirkulējošā metabolīta, daudzums pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi 2 un 3 reizes, un 7 reizes pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze (pamatojoties uz AUClast). Otrajā pētījumā M14 daudzums pētāmajām personām ar NSBS bija lielāks (apmēram 4 reizes) nekā pētāmajām personām ar normālu nieru darbību. Šim metabolītam nav zināmas bioloģiskās aktivitātes. Ar nieru darbības pasliktināšanos saistītas nopietnas blakusparādības biežākas bija pētāmajām personām ar nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Karfilzomibs bija klastogēns in vitro hromosomu aberācijas testā perifēro asiņu limfocītos. Karfilzomibs nebija mutagēns in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā un nebija klastogēns in vivo peļu kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā.

Pērtiķiem, kuriem ievadīja vienu intravenozu karfilzomiba bolus devu 3 mg/kg (kas atbilst 36 mg/m2 un ir līdzīga cilvēkiem ieteiktajai devai 27 mg/m2, pamatojoties uz ĶVL), radās hipotensija, paātrināts sirdsdarbības ātrums un paaugstināts troponīna T līmenis serumā. Atkārtota intravenoza karfilzomiba bolus ≥ 2 mg/kg/deva žurkām un 2 mg/kg/deva pērtiķiem, izmantojot klīnikā lietotus dozēšanas plānus, izraisīja mirstību, kas saistīta ar toksicitātēm kardiovaskulārajā (sirds mazspēja, sirds fibroze, šķidruma uzkrāšanās perikardā, kardiāla asiņošana/deģenerācija), kuņģa-zarnu trakta (nekroze/asiņošana), nieru (glomerulonefropātija, tubulāra nekroze, disfunkcija) un elpošanas orgānu (asiņošana/iekaisums) sistēmā. Deva 2 mg/kg/devā žurkām ir aptuveni puse no cilvēkam ieteicamās devas 27 mg/m2, pamatojoties uz ĶVL. Lielākā deva bez smagas toksiskas ietekmes 0,5 mg/kg pērtiķiem izraisīja intersticiālu nieru iekaisumu kopā ar vieglu glomerulopātiju un vieglu sirds iekaisumu. Par šādu atradi ziņoja, lietojot 6 mg/m2 devu, kas ir zemāka par cilvēkam ieteicamo devu

27 mg/m2.

Fertilitātes pētījumi ar karfilzomibu nav veikti. 28 dienu atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem vai 6 mēnešu un 9 mēnešu hroniskas toksicitātes pētījumos attiecīgi ar žurkām un pētiķiem neatklāja ietekmi uz reproduktīvajiem audiem. Karfilzomibs izraisīja embriofetālu toksicitāti

trušiem grūtniecības laikā devās, kuras bija zemākas nekā pacientiem, kuri saņēma rekomendēto devu. Karfilzomibs, ievadīts grūsnām žurkām organoģenēzes periodā, nebija teratogēns devās līdz pat

2 mg/kg/dienā, kas ir aptuveni puse no cilvēkam ieteicamās devas 27 mg/m2, pamatojoties uz ĶVL.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls

Bezūdens citronskābe (E330)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm.

Kyprolis pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst sajaukt ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakons ar pulveri

3 gadi.

Pagatavotais šķīdums

Atšķaidīta šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā flakonā, šļircē vai intravenozā maisā ir pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā vai 4 stundas 25°C temperatūrā. Laiks, kas pagājis starp izšķīdināšanu un ievadīšanu, nedrīkst pārsniegt 24 stundas.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbild lietotājs, un tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2C – 8 C).

Nesasaldēt.

Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Informācijai par uzglabāšanas nosacījumiem pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktu.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

I klases stikla 10 ml flakons ar fluorpolimēra laminētu elastomēra aizbāzni un alumīnija pārklāju ar noņemamu gaiši zilu plastmasas vāciņu.

Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

I klases stikla 30 ml flakons ar fluorpolimēra laminētu elastomēra aizbāzni un alumīnija pārklāju ar noņemamu oranžu plastmasas vāciņu.

Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

I klases stikla 50 ml flakons ar fluorpolimēra laminētu elastomēra aizbāzni un alumīnija pārklāju ar noņemamu purpura krāsas plastmasas vāciņu.

Iepakojumā viens flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Izšķīdināšana un sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Kyprolis flakoni nesatur pretmikrobu konservantus un ir paredzēti vienreizējai lietošanai. Jāievēro atbilstoša aseptikas tehnika.

Sagatavotais šķīdums satur karfilzomibu 2 mg/ml koncentrācijā. Pirms izšķīdināšanas izlasiet visu sagatavošanas instrukciju.

1.Izņemiet flakonu no ledusskapja tieši pirms lietošanas.

2.Aprēķiniet devu (mg/m2) un nepieciešamo Kyprolis flakonu skaitu, izmantojot sākotnējo pacienta ĶVL. Pacientiem ar ĶVL lielāku par 2,2 m2 jāsaņem deva, pamatojoties uz 2,2 m2 ĶVL. Devas pielāgošanu nav nepieciešams veikt svara izmaiņām ≤ 20%.

3.Izmantojiet tikai 21. izmēra vai lielāka izmēra adatu (adatu ar 0,8 mm vai mazāku ārējo diametru), lai aseptiski izšķīdinātu katra flakona saturu, lēni injicējot 5 ml (10 mg flakonam), 15 ml (30 mg flakonam) vai 29 ml (60 mg flakonam) sterila ūdens injekcijām caur aizbāzni, virzot šķīdumu uz FLAKONA IEKŠĒJO SIENIŅU, lai samazinātu putošanos.

4.Maigi virpiniet un/vai lēni apgāziet flakonu aptuveni 1 minūti vai līdz pilnīgai izšķīšanai. NEKRATIET. Ja parādās putošanās, ļaujiet šķīdumam nostāvēties flakonā, līdz putošanās norimst (aptuveni 5 minūtes) un šķīdums ir dzidrs.

5.Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdumā nav vielas daļiņu un vai nav krāsas izmaiņu. Izšķīdinātajām zālēm jābūt dzidram, bezkrāsainam līdz viegli dzeltenam šķīdumam, un to nedrīkst ievadīt, ja novēro krāsas izmaiņas vai vielas daļiņas.

6.Iznīciniet jebkādu neizlietoto šķīduma daudzumu, kas palicis flakonā.

7.Pēc izvēles Kyprolis var ievadīt intravenozā maisā.

8.Ievadot intravenozā maisā, izmantojiet tikai 21. izmēra vai lielāka izmēra adatu (adatu ar

0,8 mm vai mazāku ārējo diametru), lai paņemtu aprēķināto devu no flakona un atšķaidiet 50 ml vai 100 ml intravenozā maisā, kas satur 5% glikozes šķīdumu injekcijām.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/15/1060/002

EU/1/15/1060/003

EU/1/15/1060/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācijai par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas