Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lantus (insulin glargine) – Zāļu apraksts - A10AE04

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLantus
ATĶ kodsA10AE04
Vielainsulin glargine
Ražotājssanofi-aventis Deutschland GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Lantus 100 vienības/ml šķīdums injekcijām flakonā Lantus 100 vienības/ml šķīdums injekcijām kārtridžā

Lantus SoloStar 100 vienības/ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs mililitrs satur 100 vienības glargīna insulīna* (Insulinum glarginum) (atbilst 3,64 mg).

Flakons

Katrā flakonā ir 5 ml šķīduma injekcijām, kas atbilst 500 vienībām, vai 10 ml šķīduma injekcijām, kas atbilst 1000 vienībām.

Kārtridžs, SoloStar pildspalvveida pilnšļirce

Katrā kārtridžā vai pildspalvveida pilnšļircē ir 3 ml šķīduma injekcijām, kas atbilst 300 vienībām.

* Glargīna insulīnu iegūst ar rekombinanto DNS tehnoloģiju palīdzību, izmantojot Escherichia coli.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Cukura diabēta ārstēšana pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 2 gadu vecuma.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lantus satur glargīna insulīnu, insulīna analogu, un tam ir ilgstoša darbība.

Lantus jāievada reizi dienā vienā un tajā pašā laikā katru dienu. To var ievadīt jebkurā diennakts laikā.

Lietošanas shēma (deva un devas ievadīšanas laiks) jāpielāgo individuāli. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Lantus var lietot arī kopā ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem.

Šo zāļu stiprums noteikts vienībās. Šīs vienības attiecas tieši uz Lantus un neatbilst SV vai vienībām, ko lieto, lai izteiktu citu insulīna analogu stiprumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Gados vecākiem cilvēkiem progresējoša nieru darbības pavājināšanās var izraisīt pastāvīgu vajadzības pēc insulīna samazināšanos.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vajadzība pēc insulīna var samazināties pavājināta insulīna metabolisma dēļ.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vajadzība pēc insulīna var samazināties mazākas glikoneoģenēzes spējas un pavājināta insulīna metabolisma dēļ.

Pediatriskā populācija

Pusaudži un bērni no 2 gadu vecuma, un vecāki pacienti

Lantus drošums un efektivitāte noskaidrota pusaudžiem un 2 gadus veciem un vecākiem bērniem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dozēšanas shēma (deva un lietošanas laiks) jāpielāgo individuāli.

Bērni līdz 2 gadu vecumam

Lantus lietošanas drošums un efektivitāte nav noteikta. Dati nav pieejami.

Pāreja no citiem insulīna preparātiem uz Lantus

Mainot ārstēšanas shēmu no vidēji ilgas darbības vai ilgstošas darbības insulīna preparāta uz Lantus lietošanu, var būt nepieciešama bazālā insulīna devas maiņa, kā arī vienlaikus lietoto pretdiabēta līdzekļu terapijas pielāgošana (papildu parastā insulīna vai ātras darbības insulīna analogu deva un ievadīšanas laiks vai perorālo pretdiabēta zāļu deva).

Pāreja no divas reizes dienā lietojama NPH insulīna uz Lantus

Lai mazinātu nakts un agro rīta stundu hipoglikēmijas risku, pacientiem, kuri nomaina bazālā insulīna shēmu no NPH insulīna divreiz dienā uz Lantus lietošanu reizi dienā, pirmajās ārstēšanas nedēļās par 20–30% jāsamazina bazālā insulīna dienas deva.

Pāreja no glargīna insulīna 300 vienību/ml uz Lantus

Lantus un Toujeo (glargīna insulīns 300 vienību/ml) nav bioekvivalenti, un tie nav tieši savstarpēji aizstājami. Lai mazinātu hipoglikēmijas risku, deva jāsamazina par aptuveni 20% pacientiem, kam bazālā insulīna shēmas ietvaros glargīna insulīna 300 vienību/ml lietošana vienu reizi dienā tiek aizstāta ar shēmu, kas paredz Lantus lietošanu vienu reizi dienā.

Pirmajās nedēļās devas samazināšana vismaz daļēji jākompensē ar ēdienreižu laikā ievadītā insulīna devas palielināšanu, bet vēlāk shēma jāpielāgo individuāli.

Pārejas periodā un lietošanas pirmajās nedēļās ieteicama rūpīga vielmaiņas kontrole.

Uzlabojoties vielmaiņas kompensācijai, un līdz ar to palielinoties jutībai pret insulīnu, var būt nepieciešama turpmāka lietošanas shēmas korekcija. Devas pielāgošana var būt nepieciešama arī, piemēram, ja mainās pacienta ķermeņa masa vai dzīvesveids, mainās insulīna devas ievadīšanas laiks vai citi apstākļi, kas palielina tieksmi uz hipo- vai hiperglikēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kam cilvēka insulīna antivielu rašanās dēļ jālieto lielas insulīna devas, Lantus lietošanas laikā var uzlaboties atbildreakcija uz insulīnu.

Lietošanas veids

Lantus ievada zem ādas.

Lantus nedrīkst ievadīt intravenozi. Paildzināto Lantus darbību nosaka injicēšana zemādas audos. Parastās subkutāni ievadāmās devas injicēšana vēnā var izraisīt smagu hipoglikēmiju.

Pēc Lantus ievadīšanas vēdera apvidū, deltveida muskulī (augšdelmā) vai augšstilbā nav vērojamas klīniski nozīmīgas insulīna vai glikozes līmeņa atšķirības serumā. Injekciju apvidus robežās injekcijas vietas jāmaina saskaņā ar ieteikto shēmu.

Lantus nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citu insulīnu, kā arī nedrīkst to atšķaidīt, kas var izmainīt zāļu laika/darbības profilu, kā arī var radīt nogulsnes.

Flakons, kārtridžs

Papildinformācija par rīkošanos ar zālēm minēta 6.6. apakšpunktā.

SoloStar pildspalvveida pilnšļirce

Pirms SoloStar lietošanas rūpīgi jāizlasa lietošanas instrukcijā ietvertie norādījumi par lietošanu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lantus nav izvēles insulīna līdzeklis diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai. Šādos gadījumos ieteicama parastā (regulārā) insulīna intravenoza ievadīšana.

Ja pacientam ir neapmierinoša glikēmijas kontrole vai nosliece uz hiper- vai hipoglikēmijas epizodēm, pirms devas koriģēšanas jāpārbauda, kā pacients ievēro ieteikto ārstēšanas shēmu, kā arī jāpārbauda injekcijas vietas un vai ir pareiza injicēšanas tehnika, kā arī citi nozīmīgi faktori.

Terapijas maiņa pacientam uz cita veida vai zīmola insulīna lietošanu jāveic stingrā medicīniskā uzraudzībā. Izvēloties cita stipruma, zīmola (ražotājs), veida (regulārais, NPH, lente, ilgstošas darbības u.c.), izcelsmes (dzīvnieku, cilvēka, cilvēka insulīna analogs) un/vai ražošanas metodes insulīnu, var būt nepieciešama devas maiņa.

Hipoglikēmija

Hipoglikēmijas attīstīšanās laiks ir atkarīgs no ievadītā insulīna darbības īpatnībām, tāpēc tas mainās līdz ar ārstēšanas shēmas maiņu. Tā kā Lantus bazālā insulīna darbība ir ilgstošāka, hipoglikēmija vairāk iespējama agrīnās rīta stundās nevis naktī.

Īpaša uzmanība un intensīvāka glikozes līmeņa kontrole asinīs ieteicama pacientiem, kuriem hipoglikēmija var būt klīniski īpaši nozīmīga, piemēram, pacientiem ar izteiktu koronāro artēriju vai smadzeņu asinsvadu stenozi (paaugstinās kardiālu vai cerebrālu hipoglikēmijas komplikāciju risks), kā arī pacientiem ar proliferatīvu retinopātiju, īpaši ja netiek veikta fotokoagulācija (pieaug pārejošas amaurozes risks pēc hipoglikēmijas).

Pacientiem jābūt informētiem par gadījumiem, kad hipoglikēmijas brīdinošie simptomi pavājinās. Noteiktu riska grupu pacientiem hipoglikēmijas brīdinošie simptomi var mainīties, būt vājāk izteikti vai vispār neizpausties. Tas iespējams šādiem pacientiem:

-kam stipri uzlabojas glikēmijas kontrole;

-kam hipoglikēmija attīstās pakāpeniski;

-gados vecākiem cilvēkiem;

-pēc pārejas no dzīvnieku insulīna uz cilvēku insulīnu;

-pacientiem ar autonomo neiropātiju;

-pacientiem ar ilgstošu cukura diabētu;

-psihiski slimiem pacientiem;

-pacientiem, kas vienlaikus lieto dažas citas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šādos gadījumos iespējama smagas hipoglikēmijas (ar bezsamaņu) attīstība pirms pacients sajūt hipoglikēmijas simptomus.

Ilgstošais darbības efekts, ko rada glargīna insulīna subkutāna ievadīšana, var aizkavēt pacienta atgūšanos no hipoglikēmijas stāvokļa.

Konstatējot normālu vai pazeminātu glikozētā hemoglobīna daudzumu, jāapsver atkārtotu, neatklātu (īpaši nakts) hipoglikēmijas epizožu iespējamība.

Lai mazinātu hipoglikēmijas risku, ļoti svarīgi, lai pacients ievērotu ieteikto zāļu devu un diētu, pareizi ievadītu insulīnu un apzinātos hipoglikēmijas simptomus. Īpaša uzmanība jāpievērš faktoriem, kas palielina noslieci uz hipoglikēmiju. Var būt nepieciešama devas pielāgošana. Šādi faktori var būt:

-injicēšanas apvidus maiņa;

-uzlabota jutība pret insulīnu (piemēram, novēršot stresa faktorus);

-nepierasta, pastiprināta vai ilgāka fiziska slodze;

-interkurenta slimība (piemēram, vemšana, caureja);

-nepietiekama uztura uzņemšana;

-izlaista ēdienreize;

-alkohola lietošana;

-noteikti nekompensēti endokrīni traucējumi (piemēram, hipotireoīdisms un hipofīzes priekšējās daivas vai virsnieru garozas mazspēja);

-vienlaicīga ārstēšana ar dažām citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Interkurenta slimība

Interkurentas slimības gadījumā nepieciešama intensificēta vielmaiņas kontrole. Daudzos gadījumos jāveic ketonvielu pārbaude urīnā, bieži jāmaina arī insulīna deva. Bieži palielinās nepieciešamība pēc insulīna. Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu jāturpina regulāri lietot uzturā vismaz nedaudz ogļhidrātu, pat, ja pacients spēj apēst tikai nedaudz vai vemj utt. Nekādā gadījumā nedrīkst vispār neievadīt insulīnu.

Insulīna antivielas

Insulīna lietošana var izraisīt insulīna antivielu veidošanos. Retos gadījumos šādu insulīna antivielu klātbūtnes dēļ var būt nepieciešama insulīna devas pielāgošana, lai koriģētu tendenci rasties hiperglikēmijai vai hipoglikēmijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar Lantus kārtridžiem lietojami pildspalvveida injektori

Lantus kārtridžus drīkst lietot tikai ar šādiem pildspalvveida injektoriem:

-JuniorSTAR, kas ļauj ievadīt Lantus ar 0,5 vienību devas palielinājumu;

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar un AllStar PRO, kas visi ļauj ievadīt Lantus ar 1 vienības devas palielinājumu.

Šos kārtridžus nedrīkst lietot ar kādu citu atkārtoti lietojamu pildsaplvveida injektoru, jo devu precizitāte noteikta tikai ar minētajiem pildspalvveida injektoriem.

Visi šie pildspalvveida injektori var nebūt pieejami Jūsu valstī.

Rīkošanās ar SoloStar pildspalvveida pilnšļirci

Pirms SoloStar lietošanas rūpīgi jāizlasa lietošanas instrukcijā ietvertie norādījumi par lietošanu. SoloStar jālieto saskaņā ar šiem norādījumiem (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Zāļu lietošanas kļūdas

Ziņots par zāļu lietošanas kļūdām, kuru gadījumā glargīna insulīna vietā nejauši lietots cits insulīns, īpaši īslaicīgas darbības insulīns. Pirms katras injekcijas vienmēr jāpārbauda insulīna etiķete, lai izvairītos no kļūdām glargīna insulīna un citu insulīnu lietošanā.

Lantus kombinācija ar pioglitazonu

Pioglitazonu lietojot kombinācijā ar insulīnu, ziņots par sirds mazspējas gadījumiem, īpaši pacientiem ar kardiālas sirds mazspējas rašanās riska faktoriem. Tas jāņem vērā, ja tiek apsvērta ārstēšana ar pioglitazona un Lantus kombināciju. Ja šāda kombinācija tiek lietota, jānovēro, vai pacientiem nerodas sirds mazspējas pazīmes un simptomi, ķermeņa masas palielināšanās un tūska. Ja rodas jebkāda sirds simptomātikas pastiprināšanās, pioglitazona lietošana jāpārtrauc.

Palīgvielas

Viena šo zāļu deva satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Daudzas vielas ietekmē glikozes vielmaiņu un var radīt nepieciešamību koriģēt glargīna insulīna devu.

Zāles, kas var pastiprināt glikozes līmeni pazeminošo darbību un palielināt noslieci uz hipoglikēmiju, ir perorālas pretdiabēta zāles, angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, dizopiramīds,

fibrāti, fluoksetīns, monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori, pentoksifilīns, propoksifēns, salicilāti un sulfanilamīdu grupas antibakteriālie līdzekļi.

Zāles, kas var pavājināt glikozes līmeni pazeminošo darbību, ir kortikosteroīdi, danazols, diazoksīds, diurētiskie līdzekļi, glikagons, izoniazīds, estrogēni un progestagēni, fenotiazīna atvasinājumi, somatotropīns, simpatomimētiskas zāles (piemēram, epinefrīns [adrenalīns], salbutamols, terbutalīns), vairogdziedzera hormoni, atipiskie antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, klozapīns un olanzapīns) un proteāzes inhibitori.

Beta blokatori, klonidīns, litija sāļi un alkohols var vai nu pastiprināt, vai pavājināt insulīna glikozes līmeni pazeminošo darbību. Pentamidīns var izraisīt hipoglikēmiju, pēc kuras reizēm iespējama hiperglikēmija.

Turklāt simpatolītisko zāļu līdzekļu, tādu kā beta blokatoru, klonidīna, guanetidīna un rezerpīna, ietekmē adrenerģiskās kontrregulācijas pazīmes var mazināties vai nebūt.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav klīnisku datu no kontrolētiem klīniskiem pētījumiem par glargīna insulīna ietekmi uz grūtniecību. Liels datu apjoms par grūtniecēm (vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu) liecina, ka glargīna insulīnam nav specifiskas nevēlamas ietekmes uz grūtniecību un glargīna insulīna lietošanas dēļ neveidojas specifiskas anomālijas un nav vērojama toksiska ietekme uz augli/jaundzimušo.

Dati par dzīvniekiem neliecina par reproduktīvo toksicitāti.

Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt Lantus lietošanu grūtniecības laikā.

Lai novērstu nevēlamu iznākumu, kas saistīts ar hiperglikēmiju, visā grūtniecības laikā pacientēm ar iepriekš eksistējošu vai grūtniecības laikā iegūtu diabētu, ir būtiski nodrošināt pietiekamu vielmaiņas kontroli. Pirmajā trimestrī nepieciešamība pēc insulīna var mazināties, bet otrajā un trešajā trimestrī tā parasti palielinās. Uzreiz pēc dzemdībām nepieciešamība pēc insulīna strauji mazinās (palielināts hipoglikēmijas risks). Ļoti svarīgi ir rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai glargīna insulīns izdalās mātes pienā. Nav sagaidāma norīta glargīna insulīna metaboliska ietekme uz jaundzimušo/zīdaini, kas tiek barots ar krūti, jo glargīna insulīns ir peptīds un cilvēka kuņģa-zarnu traktā tiek sagremots par aminoskābēm. Mātēm bērna zīdīšanas periodā var būt nepieciešama insulīna devas un diētas korekcija.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Hipoglikēmijas vai hiperglikēmijas ietekmē, piemēram, redzes traucējumu dēļ, var pasliktināties pacienta spēja koncentrēties un reaģēt. Tas var radīt risku situācijās, kad šīs spējas ir īpaši svarīgas (piemēram, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus).

Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas automašīnas vadīšanas laikā. Tas īpaši svarīgi ir pacientiem, kuri hipoglikēmijas raksturīgās brīdinošās pazīmes sajūt vājāk vai nejūt vispār, vai biežu hipoglikēmijas epizožu rašanās gadījumā. Jāapsver, vai šādos gadījumos ir ieteicams vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Hipoglikēmija (ļoti bieži) ir biežāk sastopamā insulīnterapijas blakusparādība, kas var rasties, ja insulīna deva attiecībā pret nepieciešamību ir pārāk liela (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Tālāk minētās blakusparādības, kas novērotas klīniskos pētījumos, uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmas grupai un pēc biežuma mazināšanās (ļoti bieži: 1/10; bieži: 1/100 līdz <1/10; retāk: 1/1000 līdz <1/100; reti: 1/10 000 līdz <1/1000; ļoti reti: <1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

grupas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Alerģiskas

 

traucējumi

 

 

 

reakcijas

 

Vielmaiņas un

Hipoglikēmija

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

Garšas

traucējumi

 

 

 

 

sajūtas

 

 

 

 

 

pārmaiņas

Acu bojājumi

 

 

 

Redzes

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Retinopātija

 

Ādas un

 

Lipohipertrofija

Lipoatrofija

 

 

zemādas audu

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

Mialģija

un saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Reakcijas

 

Tūska

 

traucējumi un

 

injekcijas vietā

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Smagas hipoglikēmijas lēkmes, īpaši, ja tās ir recidivējošas, var izraisīt neiroloģiskus bojājumus. Ilgstoša vai smaga hipoglikēmija var apdraudēt dzīvību.

Daudziem pacientiem pirms neiroglikopēnijas pazīmju un simptomu attīstības vērojamas adrenerģiskās kontrregulācijas pazīmes. Parasti, jo stiprāk un straujāk pazeminās glikozes līmenis asinīs, jo izteiktāks ir kontrregulācijas fenomens un tā simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas traucējumi

Agrīna tipa alerģiskas reakcijas pret insulīnu rodas reti. Šādas reakcijas pret insulīnu (arī glargīna insulīnu) vai palīgvielām varētu būt saistītas, piemēram, ar ģeneralizētām ādas reakcijām, angioneirotisku tūsku, bronhu spazmām, hipotensiju un šoku, un tās var apdraudēt dzīvību.

Acu bojājumi

Izteiktas glikēmijas kontroles pārmaiņas īslaicīgas lēcas elastības un līdz ar to refrakcijas indeksa pārmaiņu dēļ var radīt īslaicīgus redzes traucējumus.

Ilgstoši laba glikēmijas kontrole mazina diabētiskās retinopātijas progresēšanas risku. Tomēr insulīnterapijas intensifikācija ar pēkšņu glikēmijas kontroles uzlabošanos var izraisīt īslaicīgu diabētiskās retinopātijas paasinājumu. Pacientiem ar proliferatīvu retinopātiju, īpaši ja tā nav ārstēta ar fotokoagulāciju, smaga hipoglikēmija var izraisīt pārejošu amaurozi.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Iespējama lipodistrofija injekcijas vietā un vietējās insulīna uzsūkšanās aizkavēšanās. Pastāvīga dūriena vietas maiņa vienā injekcijas apvidū var mazināt vai novērst šīs reakcijas.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas injekcijas vietā ir apsārtums, sāpes, nieze, nātrene, pietūkums vai iekaisums. Vairums vieglo reakciju pret insulīnu injekcijas vietā parasti izzūd pāris dienu vai nedēļu laikā.

Reti insulīns var izraisīt nātrija aizturi un tūsku, īpaši gadījumā, ja iepriekš nepietiekama metaboliskā kompensācija tiek uzlabota ar intensificētu insulīnterapiju.

Pediatriskā populācija

Kopumā drošuma īpašības bērniem un pusaudžiem (≤18 gadus veciem) ir līdzīgas kā drošuma īpašības pieaugušajiem.

Ziņojumi par blakusparādībām, kas saņemti pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bērniem un pusaudžiem (≤18 gadus veciem) ietver relatīvi biežākas reakcijas injekcijas vietā (sāpes injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā) un ādas reakcijas (izsitumi, nātrene) nekā pieaugušajiem.

Klīnisko pētījumu drošuma dati par bērniem līdz 2 gadu vecumam nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Insulīna pārdozēšana var izraisīt smagas pakāpes un dažreiz ilgstošu un dzīvībai bīstamu hipoglikēmiju.

Ārstēšana

Vieglu hipoglikēmiju parasti var likvidēt ar iekšķīgu ogļhidrātu lietošanu. Var būt nepieciešama zāļu devas, ēšanas ieradumu vai fiziskās aktivitātes pielāgošana.

Smagākos gadījumos, kad ir koma, krampji vai neiroloģiski traucējumi, var intramuskulāri/ subkutāni ievadīt glikagonu vai intravenozi - koncentrētu glikozes šķīdumu. Var būt nepieciešama ilgstoša ogļhidrātu lietošana un pacienta novērošana, jo pēc šķietamas klīniskas uzlabošanās iespējama atkārtota hipoglikēmija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles cukura diabēta ārstēšanai, ilgstošas darbības insulīni un tā analogi injekcijām. ATĶ kods: A10AE04.

Darbības mehānisms

Glargīna insulīns ir cilvēka insulīna analogs, kas slikti šķīst neitrāla pH apstākļos. Tas pilnībā šķīst Lantus injekciju šķīduma skābajā vidē (pH 4). Pēc injicēšanas zemādas audos skābais šķīdums tiek neitralizēts, kas izraisa mikronogulšņu veidošanos, no kurām savukārt nepārtraukti atbrīvojas neliels glargīna insulīna daudzums, nodrošinot vienmērīgu, paredzamu koncentrācijas/ laika profilu ar paildzinātu darbību bez pacēlumiem.

Glargīna insulīns tiek metabolizēts 2 aktīvajos metabolītos, proti, M1 un M2 (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Saistīšanās pie insulīna receptoriem: pētījumi in vitro liecina, ka glargīna insulīna un tā metabolītu M1 un M2 afinitāte pret cilvēka insulīna receptoriem ir līdzīga kā cilvēka insulīnam.

Saistīšanās pie IGF-1 receptoriem: glargīna insulīna afinitāte pret cilvēka IGF-1 receptoriem ir aptuveni 5–8 reizes lielāka nekā cilvēka insulīnam (bet aptuveni 70–80 reižu mazāka nekā IGF-1), savukārt M1 un M2 saistās pie IGF-1 receptoriem ar nedaudz zemāku afinitāti nekā cilvēka insulīns.

Kopējā terapeitiskā insulīna (glargīna insulīna un tā metabolītu) koncentrācija pacientiem ar 1. tipa diabētu bija ievērojami zemāka par to, kāda būtu nepieciešama pusei no maksimālās IGF-1 receptoru aizņemšanas un sekojošai IGF-1 receptoru izraisītai mitogēni-proliferatīvā signālceļa iniciēšanai. Endogēnais IGF-1 fizioloģiskā koncentrācijā var aktivēt mitogēni-proliferatīvo signālceļu, tomēr terapeitiskā koncentrācija insulīna, tostarp Lantus, terapijas gadījumā, ir ievērojami zemāka par to farmakoloģisko koncentrāciju, kāda nepieciešama IGF-1 signālceļa aktivēšanai.

Insulīna, arī glargīna insulīna, primārā darbība ir glikozes vielmaiņas regulēšana. Insulīns un tā analogi pazemina glikozes līmeni asinīs, stimulējot glikozes izmantošanu perifēros audos, īpaši skeleta muskuļos un taukaudos, kā arī nomācot glikozes veidošanos aknās. Insulīns kavē lipolīzi adipocītos, proteolīzi un pastiprina olbaltumu sintēzi.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos novērots, ka intravenozi ievadītam glargīna insulīnam un cilvēka insulīnam vienādā devā ir vienādi spēcīga iedarbība. Tāpat kā visiem insulīniem, arī glargīna insulīna darbības parametrus var ietekmēt fiziskā aktivitāte un citi mainīgie lielumi.

Eiglikēmisku situāciju pētījumos ar veseliem indivīdiem vai pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu zemādā ievadīta glargīna insulīna darbība sākās vēlāk nekā cilvēka NPH insulīna darbība, darbība bija vienmērīgāka, bez darbības maksimumiem, un ilgstošāka.

Grafikā redzami pētījuma rezultāti pacientiem:

Darbības raksturlielumi pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu

*noteikts pēc infūzijā ievadītā glikozes daudzuma, kas nepieciešams, lai saglabātu nemainīgu glikozes līmeni plazmā (vidējie parametri ik pa stundai)

Ilgstošākā subkutāni ievadīta glargīna insulīna darbība tieši saistīta ar tā lēnāku uzsūkšanos, tādēļ zāles var ievadīt reizi dienā. Insulīna un insulīna analogu, piemēram, glargīna insulīna, darbības parametri laikā stipri var mainīties gan salīdzinot dažādiem indivīdiem, gan katram indivīdam atšķirīgās situācijās.

Klīniskā pētījumā novērots, ka hipoglikēmijas simptomi un kontrregulācijas hormonu atbildes reakcija veseliem brīvprātīgiem un pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu pēc intravenozas glargīna insulīna un cilvēka insulīna ievadīšanas bija līdzīga.

Klīniskajos pētījumos antivielas, kas krustoti reaģē ar cilvēka insulīnu un glargīna insulīnu, NPH insulīna un glargīna insulīna terapijas grupās ir novērotas vienādi bieži.

Glargīna insulīna (lietojot reizi dienā) ietekme uz diabētisku retinopātiju tika vērtēta atklātā 5 gadus ilgā ar NPH kontrolētā pētījumā (NPH insulīnu lietojot divreiz dienā), kurā piedalījās 1024 2. tipa cukura diabēta slimnieki un kurā pēc acs dibena fotografēšanas tika novērtēta retinopātijas

progresēšana par 3 vai vairāk soļiem pēc agrīnās diabētiskās retinopātijas ārstēšanas pētījuma (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study - ETDRS) skalas. Nav būtiskas atšķirības diabētiskās

retinopātijas progresēšanā, ja glargīna insulīns tiek salīdzināts ar NPH insulīnu.

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) pētījums bija daudzcentru, randomizēts, 2x2 faktoriāla plānojuma pētījums, kurā piedalījās 12 537 dalībnieki ar augstu kardiovaskulāru (KV) risku un glikozes līmeņa tukšā dūšā novirzēm (GTN) vai glikozes tolerances traucējumiem (GTT) (12% dalībnieku) vai 2. tipa cukura diabētu, kas ārstēts ar ≤1 perorālu pretdiabēta

līdzekli (88% dalībnieku). Dalībniekus randomizēja (1:1), lai saņemtu glargīna insulīnu (n=6264), kura deva titrēta, lai sasniegtu glikozes līmeni tukšā dūšā (GTD) ≤95 mg/dl (5,3 mmol), vai

standartaprūpi (n=6273).

Pirmais no primāriem efektivitātes iznākumiem bija laiks līdz pirmajam KV nāves, neletāla miokarda infarkta (MI) vai neletāla insulta gadījumam, otrais no primāriem efektivitātes iznākumiem bija laiks līdz jebkuram no pirmajiem gadījumiem vai revaskularizācijas procedūrai (koronārai, karotīdai vai perifērai), vai hospitalizācijai sirds mazspējas dēļ.

Sekundārie vērtētie mērķa kritēriji ietvēra jebkura cēloņa mirstību un saliktu mikrovaskulāru iznākumu.

Glargīna insulīns neietekmēja KV slimības relatīvo risku un KV mirstību, salīdzinot ar standartaprūpi. Starp glargīna insulīnu un standartaprūpi nebija atšķirību attiecībā uz diviem primāriem rezultātiem; jebkuru šos iznākumus ietveroša mērķa kritērija komponenti; jebkura cēloņa mirstību vai saliktu mikrovaskulāru iznākumu.

Glargīna insulīna vidējā deva pētījuma beigās bija 0,42 V/kg. Sākumā dalībniekiem vidējais HbA1c bija 6,4%, vidējais HbA1c ārstēšanas laikā bija 5,9 – 6,4% glargīna insulīna grupā un 6,2 – 6,6% standartaprūpes grupā visā novērošanas laikā.

Smagas hipoglikēmijas biežums (dalībnieku, kam tā radās, skaits uz 100 ārstēšanas pacientgadiem) bija 1,05 glargīna insulīna un 0,30 standartaprūpes grupā, apstiprinātas hipoglikēmijas, kas nebija smaga, biežums bija 7,71 glargīna insulīna un 2,44 standartaprūpes grupā. Šī 6 gadus ilgā pētījuma laikā 42% glargīna insulīna lietotāju neradās neviens hipoglikēmijas gadījums.

Pēdējā ārstēšanas apmeklējuma laikā vidējā ķermeņa masas palielināšanās no sākotnējās glargīna insulīna grupā bija 1,4 kg un vidējā samazināšanās starndartaprūpes grupā bija 0,8 kg.

Pediatriskā populācija

Randomizētā, kontrolētā klīniskā pētījumā bērni (6 - 15 gadus veci) ar 1. tipa cukura diabētu (n = 349) tika ārstēti 28 nedēļas ar bazāla-bolus insulīna shēmu, regulāro cilvēka insulīnu lietojot pirms katras ēdienreizes. Glargīna insulīns tika lietots reizi dienā pirms naktsmiera, un NPH cilvēka insulīns tika lietots reizi vai divas reizes dienā. Abās ārstēšanas grupās tika novērota līdzīga ietekme uz glikozēto hemoglobīnu un simptomātiskas hipoglikēmijas biežumu, tomēr glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, glargīna insulīna grupā samazinājās vairāk nekā NPH grupā. Glargīna insulīna grupā hipoglikēmija bija mazāk smaga. 143 pacienti, kas tika ārstēti ar glargīna insulīnu šajā pētījumā, turpināja ārstēšanos ar glargīna insulīnu nekontrolētā pētījuma pagarinājumā ar vidēji

2 gadus ilgu novērošanas periodu. Šīs paplašinātās ārstēšanas ar glargīna insulīnu laikā netika iegūti jauni dati par drošumu.

Tika veikts arī krustenisks pētījums, salīdzinot glargīna insulīnu, kas lietots kopā ar lispro insulīnu, un NPH, kas lietots kopā ar regulāro cilvēka insulīnu (katru ārstēšanu veica 16 nedēļas nejaušināti), divdesmit sešiem 12 – 18 gadus veciem pusaudžiem ar 1. tipa cukura diabētu. Tāpat kā iepriekš aprakstītajā pediatriskajā pētījumā, glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā samazināšanās no sākotnējā līmeņa glargīna insulīna grupā bija lielāka nekā NPH grupā. HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, ārstēšanas grupās bija līdzīgas; tomēr nakts laikā reģistrētais glikozes līmenis glargīna/lispro insulīna grupā bija krietni lielāks nekā NPH/regulārā insulīna grupā, ar vidējo mazāko vērtību 5,4 mM pret 4,1 mM. Attiecīgi nakts hipoglikēmijas biežums glargīna/lispro insulīna grupā bija 32%, salīdzinot ar 52% NPH/regulārā insulīna grupā.

24 nedēļas ilgā paralēlu grupu pētījumā, kurā piedalījās 125 bērni ar 1. tipa cukura diabētu vecumā no 2 līdz 6 gadiem, salīdzināja glargīna insulīnu, kas tika lietots reizi dienā no rīta, ar NPH insulīnu, kas tika lietots vienu vai divas reizes dienā kā bazālais insulīns. Abas grupas saņēma bolus insulīnu pirms ēdienreizēm.

Galvenais mērķis, pierādīt, ka glargīna insulīns nav sliktāks par NPH insulīnu jebkādas hipoglikēmijas ziņā, netika sasniegts un tika konstatēta tendence palielināties hipoglikēmijas gadījumiem, lietojot glargīna insulīnu [glargīna insulīna:NPH rādītāju attiecība (95% TI) = 1,18 (0,97 – 1,44)].

Glikozētā hemoglobīna un glikozes līmeņa svārstības bija līdzīgas abās ārstēšanas grupās. Šajā pētījumā netika atklāti jauni fakti par drošumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc subkutānas glargīna insulīna ievadīšanas salīdzinājumā ar cilvēka NPH insulīnu veseliem indivīdiem un cukura diabēta slimniekiem insulīna koncentrācija serumā liecināja par lēnāku un daudz ilgstošāku uzsūkšanos, kā arī par koncentrācijas maksimuma trūkumu. Tādējādi koncentrācija atbilda

glargīna insulīna farmakodinamiskās aktivitātes parametriem laikā. Iepriekš ievietotajā grafikā redzami glargīna insulīna un NPH insulīna darbības raksturlielumi laikā.

Injicējot glargīna insulīnu reizi dienā, līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 2 – 4 dienās pēc pirmās devas ievadīšanas.

Ievadot intravenozi, glargīna insulīna un cilvēka insulīna eliminācijas pusperiodi bija līdzīgi.

Pēc subkutānas Lantus injekcijas pacientiem ar diabētu glargīna insulīns tiek strauji metabolizēts par beta ķēdes karboksilgalu, veidojoties diviem aktīvajiem metabolītiem - M1 (21A-Gly-insulīns) un M2 (21A-Gly-dez-30B-Thr-insulīns). Galvenais plazmā cirkulējošais savienojums ir metabolīts M1. Līdz ar lietotās Lantus devas pieaugumu paaugstinās M1 iedarbības līmenis. Farmakokinētiskās un farmakodinamiskās atrades liecina, ka subkutānu Lantus injekciju ietekmi galvenokārt nosaka M1 iedarbība. Glargīna insulīns un metabolīts M2 vairumam pacientu nebija nosakāmi, savukārt gadījumos, kad tie bija nosakāmi, to koncentrācija nebija atkarīga no lietotās Lantus devas.

Klīniskos pētījumos pēc vecuma un dzimuma iedalīto apakšgrupu analīzēs nekonstatēja nekādas lietošanas drošuma un efektivitātes pārmaiņas ar glargīna insulīnu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar visiem pētījuma dalībniekiem.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētika 2 – 6 gadus veciem bērniem ar 1. tipa cukura diabētu novērtēta vienā klīniskā pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Bērniem, kurus ārstēja ar glargīna insulīnu, tika mērīts glargīna insulīna un tā galveno M1 un M2 metabolītu zemākais līmenis plazmā, atklājot līdzīgu koncentrāciju plazmā kā pieaugušajiem, un apliecinot, ka, ilgstoši lietojot, glargīna insulīns un tā metabolīti neuzkrājas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

5 ml flakons, kārtridžs, SoloStar pildspalvveida pilnšļirce Cinka hlorīds

Meta-krezols

Glicerīns

Sālsskābe (pH korekcijai)

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Ūdens injekcijām

10 ml flakons

Cinka hlorīds

Meta-krezols

Glicerīns

Sālsskābe (pH korekcijai)

Polisorbāts 20

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Flakons, kārtridžs

Ļoti svarīgi ir nodrošināt, lai šļirces nesaturētu nekāda cita materiāla paliekas.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakons

5 ml flakons

2 gadi.

10 ml flakons

3 gadi.

Uzglabāšanas laiks pēc pirmās flakona lietošanas reizes

5 ml flakons

Zāles drīkst uzglabāt maksimāli 4 nedēļas temperatūrā līdz 25°C, sargājot no tiešas siltuma vai gaismas ietekmes. Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

10 ml flakons

Zāles drīkst uzglabāt maksimāli 4 nedēļas temperatūrā līdz 30°C, sargājot no tiešas siltuma vai gaismas ietekmes. Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ieteicams flakona lietošanas sākšanas datumu atzīmēt uz etiķetes.

Kārtridžs, SoloStar pildspalvveida pilnšļirce

3 gadi.

Uzglabāšanas laiks pēc pirmās kārtridža vai pildspalvveida pilnšļirces lietošanas reizes

Zāles drīkst uzglabāt maksimāli 4 nedēļas temperatūrā līdz 30°C, sargājot no tiešas siltuma vai gaismas ietekmes.

Pildspalvveida pilnšļirci ar kārtridžu vai pildspalvveida pilnšļirci lietošanas laikā nedrīkst uzglabāt ledusskapī.

Pēc katras injekcijas uz pildspalvveida pilnšļirces jāuzliek uzgalis, lai pasargātu no gaismas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni, neatvērti kārtridži, nelietotas SoloStar pildspalvveida pilnšļirces Uzglabāt ledusskapī (2ºC – 8oC).

Nesasaldēt un nenovietot pie saldētavas nodalījuma vai aukstuma elementa. Uzglabāt flakonu ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Atvērti flakoni, kārtridži vai SoloStar pildspalvveida pilnšļirces lietošanas laikā Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakons

1. hidrolītiskās klases bezkrāsaina stikla flakons ar flancētu vāciņu (alumīnijs), aizbāzni (hlorbutila gumija (1. tips)) un noņemamu vāciņu (polipropilēns). Flakons satur 5 ml šķīduma.

Iepakojumā ir 1, 2, 5 vai 10 flakonu.

1. hidrolītiskās klases bezkrāsaina stikla flakons ar flancētu vāciņu (alumīnijs), aizbāzni (1. tipa, poliizoprēna un brombutila lamināta gumija) un noņemamu vāciņu (polipropilēns). Flakons satur 10 ml šķīduma.

Iepakojumā 1 flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Kārtridžs, SoloStar pildspalvveida pilnšļirce

1. hidrolītiskās klases bezkrāsaina stikla kārtridžs ar melnu virzuli (brombutila gumija) un flancētu vāciņu (alumīnijs) ar aizbāzni (brombutila vai poliizoprēna lamināts un brombutila gumija), kurā ir 3 ml šķīduma.

SoloStar pildspalvveida pilnšļirce

Kārtridžs iestrādāts vienreiz lietojamā pildspalvveida injektorā. Iepakojumā nav adatu.

Iepakojuma lielums

Iepakojumā ir 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 vai 10 kārtridžu.

Iepakojumā ir 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 vai 10 SoloStar pildspalvveida pilnšļirču.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms lietošanas pārbaudiet Lantus. To drīkst lietot tikai gadījumā, ja šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, nav redzamas cietas daļiņas un ja tam ir ūdenim līdzīga konsistence. Tā kā Lantus ir šķīdums, pirms lietošanas tas nav jāsakrata.

Lantus nedrīkst samaisīt ar kādu citu insulīnu vai atšķaidīt. Samaisīšana vai atšķaidīšana var mainīt tā laika/iedarbības profilu un samaisīšana var izraisīt nogulšņu veidošanos.

Pirms katras injekcijas vienmēr jāpārbauda insulīna etiķete, lai izvairītos no kļūdām glargīna insulīna un citu insulīnu lietošanā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lantus kārtridžā

Insulīna pildspalvveida injektors

Lantus kārtridžus lieto tikai kopā ar šiem pildspalvveida injektoriem: OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO vai JuniorSTAR (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visi šie pildspalvveida injektori var nebūt pieejami Jūsu valstī.

Pildspalvveida injektors jālieto, kā to iesaka šīs ierīces ražotājs pievienotajā lietošanas instrukcijā. Rūpīgi jāievēro ražotāja sniegtie norādījumi par pildspalvveida injektora lietošanu, kā ievietot kārtridžu, pievienot adatu un veikt insulīna injicēšanu.

Ja insulīna pildspalvveida injektors ir bojāts vai nedarbojas pareizi (mehāniska defekta dēļ), tas jāizmet un jālieto jauns insulīna pildspalvveida injektors.

Pildspalvveida injektora neapmierinošas darbības gadījumā (skatīt pildspalvveida injektora lietošanas instrukciju) šķīdumu no kārtridža var ņemt ar šļirci (kas piemērota insulīna koncentrācijai

100 vienības /ml) un injicēt.

Kārtridžs

Pirms ievietošanas pildspalvveida injektorā kārtridžs jāpatur istabas temperatūrā 1 – 2 stundas. Pirms injicēšanas no kārtridža jāizvada gaisa pūslīši (skatīt pildspalvveida injektora lietošanas instrukciju). Tukšos kārtridžus atkārtoti nedrīkst uzpildīt.

Lantus SoloStar pildspalvveida pilnšļircē

Pirms pirmās lietošanas pildspalvveida pilnšļircei 1 – 2 stundas jāatrodas istabas temperatūrā. Tukšu pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst lietot atkārtoti, tā jāizmet atbilstoši noteikumiem.

Lai novērstu iespējamo slimības pārnešanu, pildspalvveida pilnšļirci drīkst lietot tikai viens pacients. Pirms pildspalvveida pilnšļirces lietošanas uzmanīgi jāizlasa lietošanas instrukcijā iekļautie norādījumi par lietošanu.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Vācija.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/00/134/001-004

EU/1/00/134/005-007

EU/1/00/134/012

EU/1/00/134/013-017

EU/1/00/134/030-037

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 9. jūnijs

Pārreģistrācijas datums: 2015. gada 17. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas