Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Zāļu apraksts - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLartruvo
ATĶ kodsL01XC27
Vielaolaratumab
RažotājsEli Lilly Nederland B.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Lartruvo 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 10 mg olaratumaba (olaratumabum).

Katrs19 ml flakons satur 190 mg olaratumaba.

Katrs 50 ml flakons satur 500 mg olaratumaba.

Olaratumabs ir cilvēka IgG1 monoklonāla antiviela, iegūta peles (NS0) šūnās ar rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs19 ml flakons satur aptuveni 22 mg (1 mmol) nātrija.

Katrs 50 ml flakons satur aptuveni57 mg (2,5 mmol) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs un bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums bez redzamām daļiņām.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lartruvo kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir progresējusi mīksto audu sarkoma, kas nepakļaujas ārstējošai ķirurģiskai vai staru terapijai, un kuri iepriekš nav bijuši ārstēti ar doksorubicīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Olaratumaba terapija jāuzsāk un jāuzrauga onkoloģijā pieredzējušam ārstam. Ar reanimācijai nepieciešamo aprīkojumu apgādātos apstākļos infūzijas laikā jāraugās, vai pacientiem nerodas ar infūziju saistītu reakciju (IRR; infusion related reaction) pazīmes un simptomi (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Devas

Olaratumaba ieteicamā deva ir 15 mg/kg, ko ievada intravenozā infūzijā katra 3 nedēļu cikla 1. un 8. dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieļaujamai toksicitātei. Lartruvo lieto kombinācijā ar

doksorubicīnu līdz 8 ārstēšanas cikliem, pēc tam pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi, lieto Lartruvo monoterapijas veidā. Doksorubicīnu lieto katra cikla 1. dienā pēc Lartruvo infūzijas.

Premedikācija

30–60 minūtes pirms olaratumaba devas 1. cikla 1. un 8. dienā visiem pacientiem jāveic intravenoza premedikācija ar H1 antagonistu (piemēram, difenhidramīnu) un deksametazonu (vai ekvivalentām zālēm). Turpmākajos ciklos 30–60 minūtes pirms katras olaratumaba devas jāveic intravenoza premedikācija ar H1 antagonistu (piemēram, difenhidramīnu).

Pacientiem, kuriem rodas 1. vai 2. pakāpes IRR, infūzija jāpārtrauc un atbilstoši nepieciešamībai jāievada paracetamols, H1 antagonists un deksametazons (vai ekvivalentas zāles). Pirms visām turpmākajām infūzijām jāveic premedikācija ar šādām (vai ekvivalentām) zālēm: difenhidramīna hidrohlorīds (intravenozi), paracetamols un deksametazons.

Ja intravenoza H1 antagonista ievadīšana nav iespējama, jāveic ekvivalenta alternatīva premedikācija (piemēram, perorāli difenhidramīna hidrohlorīds vismaz 90 minūšu pirms infūzijas).

Olaratumaba devas pielāgošana

Ieteikumus par devas pielāgošanu saistībā ar doksorubicīnu skatīt aktuālajā doksorubicīna zāļu aprakstā.

Ar infūziju saistītas reakcijas (IRR)

Olaratumaba IRR novēršanas ieteikumi sniegti 1. tabulā.

1. tabula – Ar infūziju saistītu reakciju (IRR) novēršanas ieteikumi

Toksicitātes

 

Novēršanas ieteikumi

pakāpea

 

(jebkurā gadījumā)

1. – 2. pakāpe

Pārtraukt infūziju.

 

Atbilstoši nepieciešamībai jāievada paracetamols, H1

 

 

antagonists un deksametazons (skatīt sadaļu par

 

premedikāciju).

 

Kad reakcija izzudusi, infūziju atsāk, samazinot infūzijas

 

ātrumu par 50 %.b

 

Uzraudzīt, vai nepasliktinās pacienta stāvoklis.

 

Par turpmākām infūzijām lūdzu, skatīt sadaļā par

 

 

premedikāciju.

3. – 4. pakāpe

 

• Nekavējoties un pilnīgi pārtraukt ārstēšanu ar olaratumabu

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

aToksicitātes pakāpes norādītas saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem, 4.03 versiju (NCI CTCAE).

bTiklīdz infūzijas ātrums ir samazināts 1. vai 2. pakāpes ar infūziju saistītas reakcijas dēļ, ieteicams šo samazināto infūzijas ātrumu piemērot visu turpmāko infūziju laikā. Infūzijas ilgums nedrīkst pārsniegt 2 stundas.

Cita veida nehematoloģiska toksicitāte

Smagas > 3. pakāpes nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā, ko uzskata par saistītu ar olaratumabu, olaratumaba lietošana jāatliek līdz toksicitātes smagums ir ≤ 1. pakāpi vai ir atjaunojies sākotnējais stāvoklis, kāds bija pirms ārstēšanas. Turpmākās infūzijās deva jāsamazina līdz 12 mg/kg, ja ir bijusi smaga 3. pakāpes toksicitāte, un līdz 10 mg/kg, ja ir bijusi 4. pakāpes toksicitāte. Ja, neraugoties uz devas samazināšanu, atkal rodas 3. pakāpes toksicitāte, deva jāsamazina vēl līdz 10 mg/kg. Ja atkārtoti rodas 4. pakāpes toksicitāte, ārstēšana ar olaratumabu jāpārtrauc pilnībā.

Neitropēnija

Ja rodas neitropēnisks drudzis/infekcija vai 4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk par 1 nedēļu, olaratumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc, kamēr neitrofilo leikocītu absolūtais skaits nav 1000 / µl vai lielāks, un tad olaratumaba lietošana jāatsāk ar samazinātu devu 12 mg/kg. Ja, neraugoties uz devas samazināšanu, atkārtoti rodas neitropēnisks drudzis/infekcija vai 4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst ilgāk par 1 nedēļu, deva jāsamazina vēl līdz 10 mg/kg.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (> 65 g. v.)

Datu par ļoti veciem pacientiem (> 75 g. v.) ir ļoti maz (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Cita devas samazināšana, izņemot vispārējai pacientu populācijai ieteikto, nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti oficiāli pētījumi ar olaratumabu. PopPK dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) datu par olaratumaba lietošanu nav (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti oficiāli pētījumi ar olaratumabu. PopPK dati liecina, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Ir ļoti maz datu par olaratumaba lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olaratumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām olaratumabu ievada intravenozas infūzijas veidā aptuveni 60 minūtēs. Lai ievadītu lielāku infūzijas tilpumu, kas varētu būt nepieciešams pacientiem, kuriem vajadzīgas lielākas devas, infūzijas ilgums jāpalielina, lai nepārsniegtu maksimālo infūzijas ātrumu – 25 mg minūtē.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar infūziju saistītas reakcijas

Ar olaratumabu veiktos klīniskos pētījumos ziņots par reakcijām, kas saistītas ar infūziju (IRR), tai skaitā par anafilaktiskām reakcijām. Vairums šo reakciju radās olaratumaba pirmās infūzijas laikā vai pēc tās. IRR simptomi bija pietvīkums, elpas trūkums, bronhu spazmas vai drudzis/drebuļi, un dažos gadījumos bija stipra hipotensija, anafilaktisks šoks vai sirdsdarbības apstāšanās ar letālu iznākumu. Smagas IRR, piemēram, anafilaktiskas reakcijas, iespējamas, neraugoties uz premedikāciju. Ar reanimācijas aprīkojumu pieejamos apstākļos jānovēro, vai pacientiem infūzijas laikā nerodas IRR pazīmes un simptomi. Par pacientu, kuriem infūzijas laikā rodas 1. vai 2. pakāpes IRR, ārstēšanu un devas pielāgošanu skatīt 4.2. apakšpunktā. Pacientiem, kam agrāk radusies 1. vai 2. pakāpes IRR, ieteicama premedikācija ar difenhidramīna hidrohlorīdu (intravenozi), paracetamolu un

deksametazonu. Pacientiem, kuriem rodas 3. vai 4. pakāpes IRR, olaratumaba lietošana nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Neitropēnija

Pacientiem, kuri saņem olaratumabu un doksorubicīnu, ir neitropēnijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neitrofīlo leikocītu skaits jāpārbauda pirms olaratumaba lietošanas katra cikla 1. un 8. dienā. Neitrofīlo leikocītu skaits ārstēšanas laikā ar olaratumabu un doksorubicīnu ir jāuzrauga, un jāveic atbalstoša aprūpe, piemēram, jālieto antibiotikas vai G-KSF atbilstoši vietējām vadlīnijām. Informāciju par devas pielāgošanu saistībā ar neitropēniju skatīt 4.2. apakšpunktā.

Hemorāģiski traucējumi

Pacientiem, kuri saņem olaratumabu un doksorubicīnu, ir hemorāģisku traucējumu risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Trombocītu skaits jāpārbauda pirms olaratumaba lietošanas katra cikla 1. un 8. dienā. Pacientiem, kuriem ir apstākļi, kas rada noslieci uz asiņošanu, piemēram, antikoagulantu lietošanas gadījumā, jāuzrauga asinsreces rādītāji. Pētījumā, lietojot olaratumabu kombinācijā ar liposomālu doksorubicīnu, bija viens intrakraniālas asiņošanas gadījums ar letālu iznākumu pacientam, kurš ārstēšanas laikā pakrita.

Ar antraciklīnu iepriekš ārstēti pacienti

Kardiālās toksicitātes risks pieaug, palielinoties antraciklīnu, tajā skaitā doksorubicīna kumulatīvajām devām. Datu par olaratumaba lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ar antraciklīnu iepriekš ārstētiem pacientiem, tajā skaitā ar doksorubicīnu iepriekš ārstētiem pacientiem, nav (skatīt 4.1. apakšpunktu).

Diēta ar samazinātu nātrija daudzumu

Šīs zāles satur 22 mg nātrija katrā 19 ml flakonā un57 mg nātrija katrā 50 ml flakonā. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija dietu.

Kardiāla toksicitāte

Doksorubicīns var izraisīt kardiotoksicitāti. Toksicitātes risks palielinās līdz ar kumulatīvo devu, un tas ir lielāks indivīdiem ar kardiomiopātiju anamnēzē, videnes apstarošanu vai ar jau esošu sirds slimību. Lai mazinātu ar doksorubicīnu saistīto kardiotoksicitāti, visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas un tās laikā jāapsver un jāplāno atbilstoši kardioprotektīvi pasākumi (KKIF noteikšana, piemēram, veicot ECHO vai MUGA skenēšanu, EKG kontrole un/vai kardioprotektīvu līdzekļu lietošana).

Ieteikumus par sirdsdarbības uzraudzību, lūdzu, skatīt doksorubicīna zāļu aprakstā.

Otrās fāzes pētījumā pacienti abās ārstēšanas grupās, kuri saņēma 5 vai vairāk doksorubicīna ciklus, sākot no 5. cikla, pirms katras doksorubicīna devas, saņēma deksrazoksānu, lai mazinātu ar doksorubicīnu saistītas kardiotoksicitātes risku (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tā kā doksorubicīns tiek strauji metabolizēts un izvadīts galvenokārt ar žulti, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem doksorubicīna toksicitāte palielinās. Informāciju par aknu darbības atbilstošu uzraudzību un doksorubicīna devas pielāgošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem skatīt doksorubicīna zāļu aprakstā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Olaratumabs ir cilvēka monoklonāla antiviela. Īpaši plānotā zāļu mijiedarbības pētījumā pacientiem nenovēroja farmakokinētisku mijiedarbību starp olaratumabu un doksorubicīnu.

Citi oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar olaratumabu un zālēm, kuras bieži lieto vēža slimniekiem, tajā skaitā pacientiem ar mīksto audu sarkomu (piemēram, pretvemšanas, pretsāpju, pretcaurejas, perorāliem kontracepcijas līdzekļiem) nav veikti.

Tā kā citohroma P450 (CYP) vai citi zāles metabolizējoši enzīmi monoklonālās antivielas nemetabolizē, nav gaidāms, ka vienlaicīgi lietotu zāļu izraisītā šo enzīmu inhibīcija vai indukcija ietekmēs olaratumaba farmakokinētiku. Un otrādi, nav paredzams, ka olaratumabs ietekmēs vienlaicīgi lietoto zāļu farmakokinētiku.

Dzīvus vai dzīvus novājinātus mikroorganismu saturošu vakcīnu ievadīšana pacientiem, kuriem ir pavājināta imunitāte ķīmijterapijas līdzekļu, tai skaitā doksorubicīna lietošanas dēļ, var izraisīt smagas vai letālas infekcijas. Pacientiem, kuri saņem olaratumabu kombinācijā ar doksorubicīnu, jāizvairās no vakcinācijas ar dzīvus mikroorganismus saturošām vakcīnām.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanas laikā ar olaratumabu izsargāties no grūtniecības un jāinformē par iespējamo risku grūtniecībai un auglim. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās olaratumaba devas saņemšanas lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecība

Datu par olaratumaba lietošanu grūtniecēm nav vai to ir maz. Pelēm ar pretpeļu no trombocītiem iegūtā augšanas faktora receptora-α (platelet derived growth factor receptor-α - PDGFRα) antivielām veiktajā reproduktīvās un attīstības toksicitātes pētījumā konstatēja augļa anomālijas un skeleta izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ņemot vērā tā darbības mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), olaratumabs var kaitēt auglim. Olaratumabu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto pretapaugļošanās līdzekļus, ja vien iespējamais ieguvums neattaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai olaratumabs izdalās mātes pienā cilvēkam. Cilvēka IgG izdalās mātes pienā, tāpēc ārstēšanas laikā ar olaratumabu un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās devas barot ar krūti nav ieteicams.

Fertilitāte

Datu par olaratumaba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Olaratumabs var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Sakarā ar bieži novērojamo nespēku, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ar olaratumabu ārstētie pacienti no 2. fāzes pētījuma

Olaratumaba un doksorubicīna grupā novērotās visnopietnākās (≥3. pakāpes) zāļu nevēlamās blakusparādības (NBP) bija neitropēnija (54,7 %) un skeleta un muskuļu sāpes (7,8 %).

Visbiežāk novērotās NBP bija slikta dūša, skeleta un muskuļu sāpes, neitropēnija un mukozīts.

Ar pilnīgu terapijas pārtraukšanu saistītas visbiežākās NBP radās 3 (4,7 %) pacientiem, no kurām visbiežākās bija ar infūziju saistītas reakcijas (3,1 %) un mukozīts (1,6 %).

Saistībā ar doksorubicīnu ziņotā toksicitāte, kas novērota, lietojot olaratumaba un doksorubicīna kombināciju, ir nespēks, anēmija, trombocitopēnija un alopēcija. Visu ar doksorubicīna terapiju saistīto nevēlamo blakusparādību pilnīgu aprakstu skatīt doksorubicīna zāļu aprakstā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

NBP, par kurām ziņots pacientiem ar mīksto audu sarkomu, kuri 2. fāzes pētījumā ārstēti ar olaratumaba un doksorubicīna kombināciju, norādītas turpmāk 2. tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai, biežumam un smaguma pakāpei. Biežuma klasifikācijai izmantots tālāk norādītais iedalījums.

Ļoti bieži (1/10)

Bieži (1/100 līdz < 1/10) Retāk (1/1000 līdz < 1/100) Reti (1/10 000 līdz < 1/1000)

Ļoti reti (< 1/10 000)

Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma olaratumabu un doksorubicīnu mīksto audu sarkomas ārstēšanai 1.b/2. fāzes pētījuma 2. fāzes daļā

Orgānu sistēmu

Nevēlamā

Kopējais

3./4. pakāpes

grupa

traucējumu

blakusparādībaa

biežumsb

 

 

 

biežums

Asins un

Neitropēnija

Ļoti bieži

Ļoti bieži

limfātiskās

Limfopēnija

Ļoti bieži

Bieži

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Ļoti bieži

Nav ziņots

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja

Ļoti bieži

Bieži

trakta

Mukozīts

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Slikta dūša

Ļoti bieži

Bieži

 

Vemšana

Ļoti bieži

Nav ziņots

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu

Ļoti bieži

Bieži

un saistaudu

sāpesb

 

 

sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji

Ar infūziju

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi un

saistītas reakcijas

 

 

reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

aSkatīt NCI CTCAE kritērijus (Versija 4.03) par katru toksicitātes pakāpi

bSkeleta-muskuļu sāpes ietver artralģiju, muguras sāpes, kaulu sāpes, sāpes sānos, sāpes cirksnī, skeleta-muskuļu sāpes krūšu kurvī, skeleta-muskuļu sāpes, mialģiju, muskuļu spazmas, kakla sāpes un sāpes ekstremitātē.

Atsevišķu NBP apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas (IRR)

IRR ziņotas 12,5 % pacientu, un pārsvarā tās izpaudušās ar drebuļiem, drudzi vai aizdusu. Par smagām IRR, tai skaitā arī letāliem gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu), ziņots 3,1 % pacientu, un pārsvarā tās

izpaudušās ar elpas trūkumu, samaņas zudumu un hipotensiju. Visas smagās IRR radās pirmajā olaratumaba ievadīšanas reizē vai uzreiz pēc tam.

Neitropēnija

Otrās fāzes pētījumā neitropēnijas sastopamība bija 59,4 % (visas pakāpes) un 54,7 % (3. pakāpe) olaratumaba un doksorubicīna grupā un 38,5 % (visas pakāpes) un 33,8 % (3. pakāpe) tikai doksorubicīna grupā. Febrilas neitropēnijas rādītājs bija 12,5 % olaratumaba un doksorubicīna grupā un 13,8 % tikai doksorubicīna grupā. Informāciju par devas pielāgošanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Skeleta-muskuļu sāpes

Otrās fāzes pētījumā skeleta-muskuļu sāpju sastopamība bija 64,1 % (visas pakāpes) un 7,8 % (3. pakāpe) olaratumaba un doksorubicīna grupā un 24,6 % (visas pakāpes) un 1,5 % (3. pakāpe) tikai doksorubicīna grupā. Vairumam pacientu sāpes bija saistītas ar pacientam esošo vēzi vai metastāzēm vai arī pārslimotām vai vienlaicīgi esošām slimībām. Vairumā gadījumu šie traucējumi radās pirmo 4 ciklu laikā. Sāpes var ilgt no dažām līdz pat 200 dienām. Dažiem pacientiem sāpes radās atkārtoti. Sāpes laika gaitā vai atkārtotas rašanās gadījumā nepastiprinājās.

Kardiāla toksicitāte

Starp divām pētījuma ārstēšanas grupām nav novērota klīniski nozīmīga ar doksorubicīnu saistītās kardiotoksicitātes atšķirība. Sirds aritmiju biežums abās grupās bija līdzīgs (15,6 % pētāmajā grupā un 15,4 % kontrolgrupā). Ārstēšanas izraisītas sirds disfunkcijas biežums abās ārstēšanas grupās bija salīdzināms (7,8 % pētāmajā grupā un 6,2 % kontrolgrupā).

Hemorāģiski traucējumi

Otrās fāzes pētījumā hemorāģisku traucējumu, kurus uzskatīja par saistītiem ar kādām pētījuma zālēm, biežums bija 3,1 % katrā terapijas grupā. Visi šie traucējumi bija 1./2. pakāpes un tos ietekmēja vairāki faktori. Olaratumaba klīniskās izstrādes programmā ziņots par trijiem ≥ 3. pakāpes gadījumiem, tajā skaitā, vienu letālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Toksicitāte gados vecākiem cilvēkiem

Gados vecāku cilvēku populācijā, biežāk nekā kopējā pētījuma populācijā, bija ≥ 3. pakāpes nevēlamas blakusparādības, nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, un augstāks hematoloģiskās toksicitātes rādītājs (skatīt 4.2. apakšpunktu). Zāļu lietošanas pārtraukšanas biežums visās vecuma grupās ārstēšanas grupās bija salīdzināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos cilvēkam nav iegūta Lartruvo pārdozēšanas pieredze. Lartruvo 1. fāzes pētījumā lietots līdz 20 mg/kg 1. un 8. dienā 21 dienu ciklā, nesasniedzot maksimālo panesamo devu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic uzturoša terapija. Lartruvo pārdozēšanas gadījumā nav zināma antidota.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC27

Darbības mehānisms

Olaratumabs ir no trombocītiem iegūtā augšanas faktora receptora-α (PDGFR-α), kas ekspresēts uz audzēja un stromas šūnām, antagonists. Olaratumabs ir mērķēta, rekombinanta, pilnībā cilvēka imūnglobulīna G 1. apakšgrupas (IgG1) monoklonāla antiviela, kas specifiski saistās ar PDGFR-α, bloķējot PDGF AA, -BB un -CC saistīšanos un receptora aktivāciju. Tādējādi in vitro olaratumabs inhibē PDGFR-α ceļa signālu pārvadi audzēja un stromas šūnās. Turklāt konstatēts, ka in vivo olaratumabs pārtrauc PDGFR-α apmaiņu audzēja šūnās un inhibē audzēja augšanu.

Imūngenitāte

Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu lietošanas gadījumā, pastāv imūngenitātes iespējamība.

Kopumā klīniskā pētījuma paraugos atklāta neliela gan terapijas izraisītu antivielu pret zālēm, gan neitralizējošu antivielu veidošanās sastopamība.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Olaratumaba efektivitāte un drošums vērtēts 1.b/2. fāzes dauzcentru pētījumā antraciklīnu iepriekš neārstētiem pacientiem ar histoloģiski vai citoloģiski apstiprinātu progresējušu mīksto audu sarkomu, kas nav piemērota ķirurģiskai vai staru terapijai terapeitiskos nolūkos. Pacienti ar gastrointestināliem stromas audzējiem (GIST) vai Kapoši sarkomu nebija iekļauti. Pētījuma 2. fāzes daļa bija randomizēts, nemaskēts olaratumaba plus doksorubicīna pētījums salīdzinājumā ar tikai doksorubicīnu. Kopā bija randomizēti 133 pacienti, no tiem 129 saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu (64 olaratumaba plus doksorubicīna grupā un 65 doksorubicīna grupā). Pacientiem vajadzēja būt histoloģiski vai citoloģiski apstiprinātai progresējušai mīksto audu sarkomai un ECOG veiktspējas statusam 0-2. Randomizācija bija stratificēta pēc PDGFR-α ekspresijas (pozitīva pret negatīvu), iepriekšējo ārstēšanas ciklu skaita (0 pret 1 vai vairāk), histoloģiskā audzēja tipa (leiomiosarkoma, sinoviāla sarkoma un cits) un ECOG funkcionālo spēju statusa (0 vai 1 pret 2).

Pacienti tika randomizēti 1:1 attiecībā saņemt vai nu olaratumabu (15 mg/kg) katra 21 dienu cikla 1. dienā un 8. dienā plus doksorubicīnu (75 mg/m²) 1. dienā 8 ciklus, vai tikai doksorubicīnu

(75 mg/m2) katra 21 dienu cikla 1. dienā – arī līdz 8 kursiem. Olaratumabu un doksorubicīnu ievadīja intravenozā infūzijā. Abās grupās 5. līdz 8. cikla 1. dienā pēc pētnieka ieskatiem drīkstēja ievadīt deksrazoksānu (attiecībā 10:1 pret ievadīto doksorubicīna devu), lai mazinātu iespējamo ar doksorubicīnu saistīto kardiotoksicitāti. Visi pacienti, kuri saņēma vairāk par 4 doksorubicīna cikliem, saņēma deksrazoksānu. Pacienti olaratumaba plus doksorubicīna grupā varēja turpināt olaratumaba monoterapiju līdz slimības progresēšanai, nepieņemamai toksicitātei vai jebkuram citam iemeslam ārstēšanas pārtraukšanai.

Klīniskā pētījuma 2. fāzes daļā ārstēšanas grupās demogrāfiskie un sākotnējie raksturlielumi bija diezgan līdzīgi. Vecuma mediāna bija 58 gadi, 42 pacientiem pārsniedzot ≥ 65 gadu vecumu. 86,4 % pacientu bija baltās rases pārstāvji. Šajā pētījumā bija pārstāvēti vairāk nekā 25 dažādi mīksto audu sarkomas apakštipi, biežāk sastopamie bija leiomiosarkoma (38,4 %), nediferencēta pleomorfiska sarkoma (18,1 %) un liposarkoma (17,3 %). Citi apakštipi bija pārstāvēti reti. Pacienti bija saņēmuši 0- 4 iepriekšējus terapijas ciklus progresējušas slimības ārstēšanai, bet nebija iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar antraciklīniem. Pacientu skaits, kas saņēma sistēmisku terapiju pēc pētījuma, grupās bija līdzīgs. Desmit pacientu olaratumaba un doksorubicīna grupā un 5 pacienti doksorubicīna grupā pēc pētījuma saņēma tikai staru terapiju. 3 pacientiem olaratumaba un doksorubicīna grupā un 1 pacientam doksorubicīna grupā pēc pētījuma tika veikta tikai operācija. 2 pacientiem olaratumaba un doksorubicīna grupā pēc pētījuma tika veikta staru terapija un operācija, doksorubicīna grupā šādu pacientu nebija.

Doksorubicīna kumulatīvās devas mediāna bija 487,6 mg/m2 olaratumaba plus doksorubicīna grupā un 299,6 mg/m2 tikai doksorubicīna grupā. Primārais efektivitātes iznākums bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS; progression free survival) pēc pētnieka vērtējuma. Galvenie sekundārie efektivitātes iznākumi bija kopējā dzīvildze (OS; overall survival) un objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR; objective response rate) (skatīt 3. tabulu). Pētījumā tika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs (PFS). PFS saskaņā ar post-hoc, maskētu, neatkarīgu vērtējumu bija 8,2 mēneši salīdzinājumā

ar 4,4 mēnešiem; RA = 0,670; p = 0,1208. Olaratumaba plus doksorubicīna grupā novēroja statistiski nozīmīgu OS palielināšanos vispārējā populācijā salīdzinājumā ar ārstēšanu tikai ar doksorubicīnu. Galveno analīzi veica šādās divās apakšgrupās: leiomiosarkoma (LMS) un ne-LMS (cita). OS analīze apakšgrupās ir atainota 2. attēlā. Objektīvās atbildes reakcijas rādītāja [pilnīga atbildes reakcija (CR; complete response) + daļēja atbildes reakcija (PR; partial response)] atšķirība saskaņā ar pētnieka vērtējumu nebija statistiski ticama (18,2 % salīdzinājumā ar 11,9 % attiecīgi pacientiem, randomizētiem olaratumaba un doksorubicīna lietošanai, un pacientiem, randomizētiem doksorubicīna lietošanai).

Efektivitātes rezultāti parādīti 3. tabulā un 1. un 2. attēlā.

3. tabula. Dzīvildzes datu kopsavilkums – ITT populācija

 

Lartruvo plus

Tikai doksorubicīns

 

doksorubicīns

(n = 67)

 

(n = 66)

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mēneši*

 

Mediāna (95 % TI)

6,6 (4,1, 8,3)

4,1 (2,8, 5,4)

Riska attiecība (95 % TI)

0,672 (0,442, 1,021)

 

p vērtība

0,0615**

 

Kopējā dzīvildze, mēneši

 

 

Mediāna (95 % TI)

26,5 (20,9, 31,7)

14,7 (9,2, 17,1)

Riska attiecība (95 % TI)

0,463 (0,301, 0,710)

 

p vērtība

0,0003

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls

 

 

* Atbilstoši pētnieka vērtējumam

 

 

**Atbilda 2. fāzes protokolā definētajam nozīmīguma līmenim 0,19

1. attēls. Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes līknes Lartruvo plus doksorubicīna, salīdzinot ar tikai doksorubicīnu, lietošanas gadījumā

2. attēls. Izkliedes diagramma kopējās dzīvildzes apakšgrupu analīzei (ITT populācija)

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus olaratumabam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par mīksto audu sarkomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”.

Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Olaratumabu ievada tikai intravenozā infūzijā.

Izkliede

Populācijas farmakokinētikas (PopPK) modeļa vidējais (CV %) olaratumaba izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) bija 7,7 l (16 %).

Eliminācija

PopPK modeļa vidējais (CV %) olaratumaba klīrenss bija 0,56 l dienā (33 %). Tas atbilst vidējam terminālajam eliminācijas pusperiodam, kas ir aptuveni 11 dienas.

Īpašas pacientu grupas

Vecumam, dzimumam un rasei nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz olaratumaba FK, ņemot vērā PopPK analīzi. Klīrensam un izkliedes tilpumam bija pozitīva korelācija ar ķermeņa masu.

Nieru darbības traucējumi

Oficiāli pētījumi, lai izvērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz olaratumaba FK, nav veikti. Ņemot vērā PopPK analīzi, pacientiem ar viegliem (aprēķinātais kreatinīna klīrenss [CLcr] 60-

89 ml/min, n = 43) vai vidēji smagiem (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) nieru darbības traucējumiem nav novērotas klīniski nozīmīgas olaratumaba klīrensa atšķirības, salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (CLcr ≥90 ml/min, n = 85). Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 15-29 ml/min) nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Oficiāli pētījumi, lai izvērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz olaratumaba FK, nav veikti. Ņemot vērā PopPK analīzi, pacientiem ar viegliem (kopējais bilirubīns normas augšējās robežas ietvaros [NAR] un AsAT>NAR, vai kopējais bilirubīns > 1,0-1,5 reizes pārsniedz NAR un jebkāds AsAT līmenis, n = 16) vai vidēji smagiem (kopējais bilirubīns > 1,5-3,0 reizes pārsniedz NAR, n = 1) aknu darbības traucējumiem nav novērotas klīniski nozīmīgas olaratumaba klīrensa atšķirības salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (kopējais bilirubīns un AsAT ≤ NAR,

n = 126). Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns > 3,0 reizes pārsniedz NAR un jebkāds AsAT līmenis) nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam, ņemot vērā atkārtotu devu toksicitātes pētījumus pērtiķiem.

Pētījumi dzīvniekiem par olaratumaba iespējami izraisītās kancerogenitātes, genotoksicitātes vai fertilitātes traucējumu pārbaudi nav veikti. Pretpeļu PDGFR- α specifiskas antivielas lietošana grūsnām pelēm 50 un 150 mg/kg devā organoģenēzes laikā izraisīja vairāk malformāciju (patoloģiska plakstiņu veidošanās) un skeleta izmaiņas (papildu frontāla/parietāla pārkaulošanās vieta). Ietekme uz augli pelēm, kam ievadīta surogāta antiviela, konstatēta kopējās iedarbības gadījumā, kas bija mazāka nekā AUC kopējā iedarbība, lietojot olaratumaba maksimālo ieteikto devu cilvēkam – 15 mg/kg.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Glicīns (E640) Nātrija hlorīds

L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts L-histidīns

Polisorbāts 20 (E432) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst ievadīt vai sajaukt (lietot maisījumā) ar glikozi saturošiem šķīdumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas

Šīs zāles nesatur konservantu, tāpēc pagatavotais šķīdums jāievada nekavējoties. Ja to neievada nekavējoties, šķīdumu drīkst uzglabāt ledusskapī līdz 24 stundām 2 °C – 8 °C temperatūrā un pēc tam vēl papildu 8 stundas istabas temperatūrā (līdz 25 °C) ar nosacījumu, ka atšķaidīšana veikta aseptiskos apstākļos. Uzglabāšanas laiks ietver infūzijas laiku.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2° C - 8° C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

19 ml šķīduma flakonā (1. hidrolītiskās klases stikls) ar hlorbutila elastomēra aizbāzni, alumīnija aizzīmogojumu un polipropilēna vāciņu.

50 ml šķīduma flakonā (1. hidrolītiskās klases stikls) ar hlorbutila elastomēra aizbāzni, alumīnija aizzīmogojumu un polipropilēna vāciņu.

Iepakojumā ir 1 flakons pa 19 ml.

Iepakojumā ir 2 flakoni pa 19 ml.

Iepakojumā 1 flakons pa 50 ml.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums infūzijai jāpagatavo, izmantojot aseptisku tehniku, lai nodrošinātu pagatavotā šķīduma sterilitāti.

Flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Nekratīt flakonu. Pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai flakonā nav citu daļiņu un vai nav mainījusies krāsa (koncentrātam infūziju šķīduma pagatavošanai jābūt dzidram vai nedaudz opalescējošam un bezkrāsainam līdz gaiši dzeltenam, bez redzamām daļiņām). Ja konstatē cietas daļiņas vai krāsas maiņu, flakons jāizmet. Jāaprēķina infūzijas šķīduma pagatavošanai nepieciešamā olaratumaba deva un tilpums. Flakonā ir 190 mg vai 500 mg 10 mg/ml olaratumaba šķīduma veidā. Atšķaidīšanai izmantojiet tikai 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Ja tiek lietots jau iepriekš piepildīts intravenozās infūzijas konteiners

Ņemot vērā aprēķināto olaratumaba tilpumu, jāizvada atbilstošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām tilpums no iepriekš piepildītā 250 ml intravenozās infūzijas konteinera. Aprēķinātais olaratumaba tilpums aseptiski jāpārnes intravenozās infūzijas konteinerā. Kopējam beigu tilpumam konteinerā jābūt 250 ml. Infūzijas konteiners viegli jāpasvārsta, lai nodrošinātu pietiekamu samaisīšanos. Infūzijas šķīdumu NEDRĪKST SASALDĒT VAI KRATĪT.

Ja tiek lietots tukšs intravenozās infūzijas konteiners

Aprēķinātais olaratumaba tilpums aseptiski jāpārnes tukšā intravenozās infūzijas konteinerā. Konteineram jāpievieno pietiekams 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām tilpums, lai kopējais tilpums būtu 250 ml. Infūzijas konteiners viegli jāpasvārsta, lai nodrošinātu pietiekamu samaisīšanos. Infūzijas šķīdumu NEDRĪKST SASALDĒT VAI KRATĪT.

Olaratumaba šķīdums infūzijām jāievada caur intravenozo sistēmu un atsevišķu infūzijas sistēmu

60 minūtēs. Infūzijas beigās sistēma jāizskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Flakonā atlikusī olaratumaba daļa jāizlej, jo zāles nesatur nekādus antibakteriālus konservantus.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1143/001- 003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 9. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas