Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Latuda (lurasidone) – Zāļu apraksts - N05AE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLatuda
ATĶ kodsN05AE05
Vielalurasidone
RažotājsSunovion Pharmaceuticals Europe Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi, būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Latuda 18,5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 18,6 mg lurazidona (Lurasidone).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Latuda 18,5 mg apvalkotās tabletes: baltas līdz pelēkbaltas, 6 mm apvalkotās apaļas tabletes ar iespiestu ‘LA’

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Latuda ir paredzēts lietošanai šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem vecumā no 18 gadiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā lurazidona sākotnējā deva ir 37 mg vienu reizi dienā. Sākotnējā devas titrācija nav nepieciešama. Tas ir efektīvs devu robežās no 37 līdz 148 mg vienu reizi dienā. Devas palielināšana ir jāpamato ar ārsta slēdzienu un novēroto klīnisko atbildes reakciju. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 148 mg.

Pacientu, kam nozīmētās devas ir lielākas par 111 mg dienā un terapijas pārtraukums ir ilgāks par trim dienām, terapija jāatsāk ar vienu reizi dienā lietojamu 111 mg lielu devu, to pakāpeniski palielinot līdz optimālajai. Ja tiek lietotas jebkura cita lieluma devas, ārstēšanu var atsākt ar iepriekšējo devu, un pakāpeniska tās palielināšana nav nepieciešama.

Gados vecāki pacienti

Ieteicamās devas gados vecākiem pacientiem, ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 80 ml/min), ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar normālu nieru darbību. Tomēr gados vecākiem pacientiem bieži mēdz būt traucēta nieru funkcija, tāpēc devas pielāgošana jāveic atbilstoši konkrētiem nieru funkciju rādītājiem (skatīt zemāk "Nieru darbības traucējumi").

Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar lielākām lurazidona devām, ir ierobežoti. Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar 148 mg lielām Latuda devām, nav pieejami. Ar palielinātām Latuda devām ārstējot ≥ 65 gadus vecus pacientus, jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem lurazidona deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) ≥ 30 un < 50 ml/min), smagiem nieru

darbības traucējumiem (CrCL >15 un < 30 ml/min) un nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CrCl < 15 ml/min), ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā. Latuda nedrīkst lietot pacientiem ar NSBS, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz potenciālo risku. Ja lietots ar NSBS, ieteicama klīniskā novērošana.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lurazidona devas pielāgošana nav nepieciešama. Devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg. Maksimālajai dienas devai pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 74 mg un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 37 mg vienu reizi dienā.

Pediatriskā populācija

Lurazidona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 5.2. apakšpunktā, bet nevar sniegt ieteikumus par devām.

Devas pielāgošana mijiedarbību dēļ

Ir ieteicama 18,5 mg sākotnējā deva un lurazidona maksimālajai devai nevajadzētu pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem. Lurazidona devas pielāgošana var būt nepieciešama, lietojot kopā ar viegliem un mēreniem CYP3A4 induktoriem (skatīt

4.5. apakšpunktu). Informāciju par spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem skatīt 4.3. apakšpunktā.

Antipsihotisko zāļu nomaiņa

Antipsihotiskiem līdzekļiem ir atšķirīgas farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības, tāpēc gadījumos, kad nepieciešama klīniski pamatota pāreja no viena antipsihotiskā medicīniskā līdzekļa uz citu, nepieciešama rūpīga ārsta uzraudzība.

Lietošanas veids

Latuda apvalkotās tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, kas jāuzņem vienu reizi dienā kopā ar ēdienu.

Ja tās ir uzņemtas bez ēdiena, paredzams, ka lurazidona iedarbība būs ievērojami zemāka, nekā tad, ja zāles tiek lietotas kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Latuda tabletes jānorij veselas, lai maskētu rūgto garšu. Latuda tabletes jālieto vienā un tajā pašā laikā katru dienu, lai veicinātu iedarbību.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, boceprevīru, klaritromicīnu, kobicistatu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, posakonazolu, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, vorikonazolu) un spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) (skatīt 4.5. apakšpunktā).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc dažām dienām vai dažām nedēļām. Šajā periodā pacienti rūpīgi jānovēro.

Pašnāvības tieksme

Suicidāla rīcība ir raksturīga garīgām saslimšanām, un dažos gadījumos ir ziņota agrīni pēc antipsihotisko līdzekļu lietošanas uzsākšanas vai nomaiņas. Ārstējot ar antipsihotiskiem līdzekļiem augsta riska pacientus, tie rūpīgi jāuzrauga.

Parkinsona slimība

Ja ordinētas pacientiem ar Parkinsona slimību, antipsihotiskās zāles var saasināt parkinsonisma pamatsimptomus. Ordinējot Latuda pacientiem ar Parkinsona slimību, jāizvērtē gaidāmā labuma un potenciālā riska attiecība.

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)

Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa ekstrapiramidālas blakusparādības, ieskaitot rigiditāti, trīci, maskai līdzīgu seju, distonijas, siekalošanos, nošļukušu stāju un gaitas traucējumus. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju bija palielināti EPS pēc ārstēšanas ar lurasidone, salīdzinot ar placebo.

Tardīvā diskinēzija

Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa tardīvo diskinēziju, kam raksturīgas ritmiskas, neapzinātas kustības, galvenokārt mēles un/vai sejas apvidū. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm, visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot lurazidonu, lietošana jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu slimības / QT pagarināšanās

Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, parakstot lurazidonu pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību, QT intervāla pagarināšanos, hipokaliēmiju ģimenes anamnēzē, un lietojot kopā ar citām zālēm, kas var pagarināt QT intervālu.

Krampji

Pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem stāvokļiem, kas var potenciāli samazināt krampju slieksni, lurazidons jālieto piesardzīgi.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)

Antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ieskaitot lurazidonu, ziņots par ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma rašanos, kas izpaužas ar hipertermiju, muskuļu rigiditāti, autonomo labilitāti, mainītu apziņas stāvokli un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni serumā. Papildus var novērot tādas pazīmes, kā mioglobinūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Šādā gadījumā ir jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī lurazidona, lietošana.

Gados vecāki pacienti ar demenci

Lurazidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci.

Kopējā mirstība

17 kontrolētu klīnisko pētījumu meta-analīzē konstatēja, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci, kas lietoja citus atipiskus antipsihotiskus līdzekļus, tai skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, ir paaugstināts kopējās mirstības risks.

Cerebrovaskulāri traucējumi

Randomizētos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientiem, kas lietoja atipiskus antipsihotiskos līdzekļus, kā risperidons, ariprizols un olanzapīns, konstatēja apmēram 3 reizes lielāku cerebrovaskulāro blakusparādību risku. Palielināta riska rašanās mehānisms nav noskaidrots. Palielinātu risku nevar izslēgt ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem vai citās pacientu grupās. Gados vecākiem pacientiem ar demenci, kuriem ir insulta risks, lurazidons jālieto piesardzīgi

Venoza trombembolija

Venozas trombembolijas (VTE) gadījumi ir bijuši ziņoti ar antipsihotiskām zālēm. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži ir novērojami iegūti VTE riska faktori, vajadzētu identificēt visus VTE riska faktorus pirms un pēc ārstēšanas ar lurazidonu un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Hiperprolaktinēmija

Lurasidone paaugstina prolaktīna līmeni antagonisma ar dopamīna D2 receptoriem dēļ.

Svara pieaugums

Svara pieaugums ir novērots atipisku antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā. Ir ieteicama klīniska svara uzraudzība.

Hiperglikēmija

Klīniskos pētījumos ar lurazidonu ziņots par retām, ar glikozi saistītām blakusparādībām, piemēram, paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Cukura diabēta slimniekiem un pacientiem ar cukura diabēta riska faktoriem ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.

Ortostatiska hipotensija/sinkope

Lurazidons var izraisīt ortostatisku hipotensiju, iespējams, tā α1-adrenoreceptoru antagonisma dēļ. Jāapsver ortostatiskās hipotensijas pazīmju un simptomu novērošana pacientiem, kas var būt pakļauti hipotensijai.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS ieteicama devas pielāgošana. Lietošana pacientiem ar NSBS nav pētīta un tādējādi lurazidonu nevajadzētu lietot pacientiem ar NSBS, ja vien iespējamais ieguvums attaisno iespējamos riskus. Ja lietots pacientiem ar NSBS, ieteicama klīniskā novērošana (skatīt apakšpunktos 4.2. un 5.2.).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktos). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama piesardzība.

Mijiedarbība ar greipfrūtu sulu

Lurazidona lietošanas laikā jāizvairās dzert greipfrūtu sulu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskās mijiedarbības

Tā kā lurazidonam ir primāra ietekme uz centrālo nervu sistēmu, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu.

Ordinējot lurazidonu vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā hinidīns, disopiramīds), III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā amiodarons, sotalols), dažiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (kā meflohīns), jāievēro piesardzība.

Farmakokinētiska mijiedarbība

Lurazidona lietošana kopā ar greipfrūta sulu nav tikusi novērtēta. Greipfrūta sula inhibē CYP 3A4 un var palielināt lurazidona koncentrāciju serumā. Lurazidona terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.

Citu zāļu spēja ietekmēt lurazidonu

Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem. Lurazidonu un tā aktīvo metabolītu ID-14283 galvenokārt metabolizē CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Lurazidons ir kontrindicēts, ja tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, boceprevīrs, klaritromicīns, kobicistats, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs, posakonazols, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns, vorikonazols)(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidona un spēcīgā CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana attiecīgi deviņas un sešas reizes palielināja lurazidona un tā aktīvā metabolīta ID-14283 iedarbības intensitāti.

Lurazidona lietošana kopā ar zālēm, kas mēreni inhibē CYP3A4 (piemēram, diltiazemu, eritromicīnu, flukonazolu, verapamilu) var pastiprināt lurazidona iedarbību. Aprēķināts, ka vidēji spēcīgie CYP3A4 inhibitori divas līdz piecas reizes palielinās CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti.

Lurazidona un vidēji spēcīgā CYP3A4 inhibitora diltiazema (tā ilgstošās darbības formas) vienlaicīga lietošana attiecīgi 2,2 un 2,4 reizes palielināja lurazidona un ID-14283 iedarbības intensitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tūlītējas darbības diltiazema formas lietošana lurazidona iedarbības intensitāti var palielināt vēl vairāk.

CYP3A4 induktori

Lurazidona vienlaikus lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu vai asinszāles jeb Hypericum perforatum preparātiem) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidona lietošana vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4 induktoru rifampicīnu sešas reizes samazināja lurazidona iedarbības intensitāti.

Paredzams, ka lurazidona lietošana vienlaikus ar vājiem (piemēram, armodafinilu, amprenavīru, aprepitantu, prednizonu, rufinamīdu) vai vidēji spēcīgiem (piemēram, bosentānu, efavirenzu, etravirīnu, modafinilu, nafcilīnu) CYP3A4 induktoriem to vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz divām nedēļām pēc lietošanas pārtraukšanas lurazidona iedarbības intensitāti samazinās mazāk nekā divas reizes.

Ja lurazidonu lieto vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, rūpīgi jākontrolē lurazidona efektivitāte, kā arī var būt jāpielāgo tā deva.

Transportsistēmas

In vitro lurazidons ir P-gp un BCRP substrāts, tomēr nav zināms, cik tas ir nozīmīgi in vivo. Lurazidona lietošana vienlaikus ar P-gp un BCRP inhibitoriem var palielināt lurazidona iedarbības intensitāti.

Lurazidona spēja ietekmēt citas zāles

Lurazidona vienlaikus lietošana kopā ar midazolāmu, jutīgu CYP3A4 substrātu, izraisīja < 1,5-kārtīgu midazolāma ietekmes palielināšanos. Ieteicama novērošana vienlaikus lietojot lurazidonu un CYP3A4 substrātus, par kuriem zināms, ka tiem ir šaurs terapeitiskais indekss(piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]).

Lietojot lurazidonu kopā ar digoksīnu (P-gp substrātu) nepalielinājās digoksīna ietekme un tikai nedaudz palielinājās Cmax (1,3 –reizes) un tādējādi tiek pieņemts, ka lurazidons var tikt lietots kopā ar digoksīnu. In vitro lurazidons inhibē P-gp transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu P-gp inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaikus tiek lietots P-gp substrāts dabigatrāna eteksilāts, var palielināties dabigatrāna koncentrācija plazmā.

In vitro lurazidons inhibē BCRP transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu BCRP inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaikus tiek lietoti BCRP substrāti, var palielināties to koncentrācija plazmā.

Lurazidona lietošana kopā ar litiju norādīja, ka litijam bija klīniski neievērojama iedarbība uz lurazidona farmakokinētiku, tādēļ nav nepieciešams pielāgot lurazidona devu, ja to lieto kopā ar litiju. Lurazidons neietekmē litija koncentrāciju.

Klīnisks zāļu mijiedarbības pētījums, kas pētīja lurazidona lietošanas efektu pacientiem, kas lietoja iekšķīgi lietojamus kontracepcijas līdzekļus, ieskaitot norgestimātu un etinilestradiolu, norādīja, ka lurazidonam nebija klīniski vai statistiski nozīmīgas iedarbības uz kontracepcijas vai dzimumhormonus saistošo globulīna (SHBG) līmeni. Tādējādi lurazidonu var lietot kopā ar iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lurazidona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumi) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām un pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Lurazidonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.

Jaundzimušo pakļaušana antipsihotiskiem līdzekļiem (ieskaitot lurazidonu) trešā trimestra laikā rada blakusparādību risku, ieskaitot ekstrapiramidiālus/vai pārtraukšanas simptomus, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma pēc piedzimšanas. Ir bijuši ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu, vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušos rūpīgi jāuzrauga.

Barošana ar krūti

Lurazidons izdalījās žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai lurazidons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Barošanu ar krūti sievietēm, kas lieto Latuda, vajadzētu apsvērt tikai tad, ja ārstēšanas potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku bērnam.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši dažādu ietekmi uz fertilitāti, galvenokārt saistībā ar prolaktīna palielināšanos, kas netiek atzīti par nozīmīgiem attiecībā uz cilvēku reprodukciju (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lurazidonam ir maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp transportlīdzekļus, kamēr nav pārliecības, ka lurazidons viņus neietekmē nevēlami (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Lurazidona drošība ir tikusi izvērtēta ar 18,5–148 mg devām klīniskos pētījumos ar pacientiem ar šizofrēniju, kas tika ārstēti līdz pat 52 nedēļām un pēcreģistrācijas periodā. Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10%): akatīzija un miegainība, kas bija saistītas ar devām līdz 111 mg dienā.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamas blakusparādības (NBP), pamatojoties uz apkopotajiem datiem, ir parādītas ar sistēmu, orgānu un vēlamo terminu, ir uzskaitītas zemāk. Klīnisko izmēģinājumu laikā ziņoto NBP gadījumi ir

sakārtoti tabulā pēc biežuma kategorijām. Tiek pielietoti sekojošie termini un biežumi: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10,000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās parādības ir dotas smaguma pakāpes samazināšanās kārtībā.

1. tabula.

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Nazofaringīts

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Eozinofīlija

Leikopēnija****

limfātiskās

 

 

 

 

Neitropēnija****

sistēmas

 

 

 

 

Anēmija****

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

Hipersensitivitāte

sistēmas

 

 

 

 

#

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Palielināts svars

Samazināta ēstgriba

 

 

uztures

 

 

Paaugstināts glikozes

 

 

traucējumi

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Nakts murgi

 

Suicidālā

traucējumi

 

Uzbudinājums

Katalepsija

 

uzvedība****

 

 

Trauksme

 

 

Panikas

 

 

Nemiers

 

 

lēkme****

 

 

 

 

 

Miega

 

 

 

 

 

traucējumi****

Nervu sistēmas

Akatīzija

Parkinsonisms**

Letarģija

Ļaundabīgais

Krampji****

traucējumi

Miegainība

Reibonis

Dizartrija

neiroleptiskai

 

 

*

Distonija***

Tardīvā diskinēzija

s sindroms

 

 

 

Diskinēzija

 

(ĻNS)

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

 

 

 

Vertigo****

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Tahikardija

 

Stenokardija****

traucējumi

 

 

 

 

Pirmās pakāpes

 

 

 

 

 

AV blokāde****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Asinsvadu

 

 

Hipertensija

 

 

sistēmas

 

 

Hipotensija

 

 

traucējumi

 

 

Ortostatiska

 

 

 

 

 

hipotensija

 

 

 

 

 

Karstuma viļņi

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Slikta dūša

Vēdera pūšanās

 

Caureja****

trakta

 

Vemšana

 

 

Disfāgija****

traucējumi

 

Dispepsija

 

 

Gastrīts****

 

 

Siekalu dziedzeru

 

 

 

 

 

hipersekrēcija

 

 

 

 

 

Mutes sausums

 

 

 

 

 

Sāpes vēdera

 

 

 

 

 

augšdaļā

 

 

 

 

 

Nepatīkama sajūta

 

 

 

 

 

kuņģī

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Paaugstināta

 

 

žults izvades

 

 

alanīnaminotransferā

 

 

sistēmas

 

 

ze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Hiperhidroze

 

Izsitumi****

zemādas audu

 

 

 

 

Nieze****

bojājumi

 

 

 

 

Angioneirotiskā

 

 

 

 

 

tūska****

 

 

 

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms

Skeleta-muskuļ

 

Skeleta muskuļu

Locītavu stīvums

Rabdomiolīz

 

u un saistaudu

 

stīvums

Mialģija

e

 

sistēmas

 

Paaugstināts

Sāpes kaklā

 

 

bojājumi

 

kreatīnfosfokināze

Sāpes mugurā

 

 

 

 

s līmenis asinīs

 

 

 

Nieru un

 

Paaugstināts

Dizūrija

 

Nieru

urīnizvades

 

kreatinīna līmenis

 

 

mazspēja****

sistēmas

 

serumā

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traucējumi

 

 

 

 

Zāļu

grūtniecības,

 

 

 

 

pārtraukšanas

pēcdzemdību

 

 

 

 

sindroms

un perinatālajā

 

 

 

 

jaundzimušajiem

periodā

 

 

 

 

(skatīt 4.6)

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Palielināts prolaktīna

 

Krūšu

sistēmas

 

 

līmenis

 

palielināšanās***

traucējumi un

 

 

 

 

*

krūts slimības

 

 

 

 

Sāpes krūtīs****

 

 

 

 

 

Galaktoreja****

 

 

 

 

 

Erektilā

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

Amenoreja****

 

 

 

 

 

Dismenoreja****

Vispārēji

 

Nogurums

Gaitas traucējumi

 

Pēkšņa nāve

traucējumi un

 

 

 

 

saistīta ar pamata

reakcijas

 

 

 

 

sirds-asinsvadu

ievadīšanas

 

 

 

 

sistēmas slimību

vietā

 

 

 

 

novērota

 

 

 

 

 

klīniskās

 

 

 

 

 

izstrādes

 

 

 

 

 

programmā****

*Miegainība ietver blakusparādību terminus: pastiprināta miegainība, hipersomnolence, sedācija, un miegainība **Parkinsonisms ietver blakusparādību terminus: bradikinēzija, locītavu rigiditāte, siekalošanās, ekstrapiramidāli traucējumi, hipokinēzija, muskuļu stīvums, parkinsonisms, psihomotorā atpalicība, un trīce

***Distonija ietver blakusparādību terminus: distonija, okulogīriskā krīze, oromandibulāra distonija, mēles spazmas, greizais kakls, un trizms.

****NBP ievērotas 2. un 3. fāzes kontrolētos un nekontrolētos pētījumos; tomēr, šo parādīšanās gadījumu skaits ir pārāk zems, lai noteiktu biežumu.

# Paaugstināta jutība var izpausties kā rīkles pietūkums, mēles pietūkums, nātrene, angioedēmas simptomi, izsitumi vai nieze (sagrupētas sadaļā Ādas un zemādas audu bojājumi, 1. tabulā).

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēcreģistrācijas posmā saņemti ziņojumi par klīniski nopietnām ādas un citām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar lurazidona terapiju, tostarp atsevišķi ziņojumi par Stīvensa-Džonsona sindromu.

Ar zāļu klasi saistīti notikumi

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS): Īstermiņa placebo kontrolētos pētījumos ar EPS saistīto novēroto gadījumu skaits, izņemot akatīziju un nemieru, bija 13,5% ar lurazidonu ārstētiem subjektiem pret 5,8% ar placebo ārstētiem subjektiem. Akatīzijas gadījumu skaits ar lurazidonu ārstētiem subjektiem bija 12,9% pret 3,0% ar placebo ārstētiem subjektiem.

Distonija: Distonijas simptomi, ilgstošas, patoloģiskas kontrakcijas muskuļu grupās, var gadīties dažiem indivīdiem ārstēšanas pirmo dažu dienu laikā. Distoniskie simptomi ietver: kakla muskuļu spazmas, kas dažkārt progresē līdz spiediena sajūtai rīklē, rīšanas grūtības, elpošanas grūtības, un/vai mēles izgrūšanu. Lai gan šie simptomi var atgadīties pie mazām devām, tie notiek biežāk un smagākā pakāpē, ar augstāku potenci un lietojot lielākas devas pirmās paaudzes antipsihotiskās zāles. Paaugstināts akūtas distonijas risks ir novērots vīriešiem un jaunākām vecuma grupām.

Venoza trombembolija: Venozas trombembolijas gadījumi, ietverot plaušu emboliju un venozu trombozi un dziļo vēnu trombozi ir tikuši ziņoti saistībā ar antipsihotisko zāļu lietošanu -Biežums nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas ārstēšana

Lurazidonam nav specifiska antidota, tādējādi būtu jāveic atbilstošie atbalsta pasākumi un cieša medicīniska novērošana un kontrole jāturpina tik ilgi, līdz pacients atlabst.

Kardiovaskulārā uzraudzība jāsāk nekavējoties, ietverot nepārtrauktu elektrokardiogrāfisku kontroli, lai atklātu iespējamās aritmijas. Ja tiek veikta antiaritmijas terapija, dizopiramīds, prokaīnamīds, un hinidīns rada teorētiskus draudus QT-pagarinošiem efektiem, kad tiek lietots pacientiem ar akūtu lurazidona pārdozēšanu. Līdzīgi kā bretilija alfa bloķēšanas īpašība var papildināt lurazidona, radot problemātisku hipotensiju.

Hipotensiju un asinsrites kolapsu ārstē ar atbilstošiem līdzekļiem. Nelietojiet adrenalīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiķus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju lurazidona ierosinātā alfa blokādē. Smagu ekstrapiramidālu simptomu gadījumā jāievada antiholīnerģiski līdzekļi.

Jāapsver kuņģa skalošana (pēc intubācijas, ja pacients ir bezsamaņā) un aktivētās ogles un caurejas līdzekļu kopēja ievadīšana.

Apziņas aptumšošanās, krampju, vai galvas un kakla distoniskās reakcijas iespēja pēc pārdozēšanas var radīt aspirācijas risku ar izraisītu vemšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Psiholeptiskie, antipsihotiskie līdzekļi. ATĶ kods: N05AE05

Darbības mehānisms

Lurazidons ir selektīvs dopamīna un monoamīnoksidāzes ietekmes blokators. Lurazidons cieši saistās ar dopamīnerģiskiem receptoriem D2- un serotonīnerģiskiem receptoriem -5-HT2A un 5-HT7- ar augstu saistīšanās afinitāti attiecīgi 0,994, 0,47 un 0,495 nM. Tas arī bloķē α2c adrenoreceptorus un α2a adrenoreceptorus ar saistīšanās afinitāti attiecīgi 10,8 un 40,7 nM. Lurazidons arī uzrāda daļēju agonismu ar 5HT-1A receptoru ar saistīšanās afinitāti 6,38 nM. Lurazidons nesaistās ar histamīnerģiskajiem vai muskarīna receptoriem.

Lurazidona ID-14283 mazāk svarīgā metabolīta darbības mehānisms ir līdzīgs lurazidonam.

Lurazidona devas 9 līdz 74 mg diapazonā (10–80 mg lurazidona hidrohlorīda), ko ordinēja veseliem brīvprātīgiem, izraisīja no devas atkarīgu samazinātu 11C-rakloprīda, kas ir D2/D3 receptoru ligands, saistīšanos caudatum un putamen apvidū; to atklāja pozitronu emisijas tomogrāfijā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Galvenajos klīniskās efektivitātes pētījumos lurazidonu lietoja pa 37–148 mg (atbilst 40–160 mg lurazidona hidrohlorīda).

Klīniskā efektivitāte

Lurazidona efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā noteica daudzcentru, placebo kontrolētā, dubultaklā 6 nedēļas ilgā pētījumā, kurā tika iekļauti subjekti, kas atbilda Garīgo slimību diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas, ceturtā izdevuma (DSM-IV) šizofrēnijas kritērijiem. Lurazidona devas, kas visos piecos pētījumos bija atšķirīgas, bija robežās no 37 līdz 148 mg lurazidona (atbilst 40–160 mg lurazidona hidrohlorīda) vienu reizi dienā. Īstermiņa pētījumos, primārais efektivitātes mērķa parametrs bija definēts kā izmaiņas no pamata Pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kopējajiem rezultātiem, apstiprinātu vairāku vienību saraksta, kas sastāv no pieciem faktoriem, lai novērtētu pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, nesakārtotas domas, nekontrolētu naidīgumu/uztraukumu un nemieru/depresiju. Lurazidons uzrādīja pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar placebo 3. fāzes pētījumu laikā (skatīt 2. tabulu). Lurazidons uzrādīja ievērojamu atdalīšanos no placebo pat jau no 4. dienas. Turklāt lurazidons bija pārāks par placebo iepriekš izvirzītajos sekundārajos mērķa parametros Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skalā. Efektivitāte tika noteikta arī sekundārajā ārstēšanas atbildes reakcijā (definēta kā ≥ 30% samazinājums no pamata rādītājiem pēc PANSS kopējā rezultāta).

2. tabula.

Šizofrēnijas pētījumi: Šizofrēnijas Pozitīvā un negatīvā sindroma skala (PANSS) Kopējais rezultāts - izmaiņas no pamata 6. nedēļā- MMRM pētījumiem D1050229, D1050231, un D1050233: Ārstēšanai paredzēto analīžu kopums

Pētījuma statistika

Placebo

 

Lurazidona deva (b) (c)

 

Aktīvā

 

 

 

 

 

 

kontrole (a)

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

 

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Sākotnējā vidējā

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vērtība (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vērtība

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Pētījums D1050231

N= 114

N= 118

--

N= 118

--

N= 121

Bāzlīnijas vidējais

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījuma statistika

Placebo

 

Lurazidona deva (b) (c)

 

Aktīvā

 

 

 

 

 

 

kontrole (a)

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

 

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vērtība

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Pētījums D1050233

N= 120

--

N= 125

--

N= 121

N= 116

Bāzlīnijas vidējais

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vērtība

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapīns 15 mg Pētījumā D1050231, kvetiapīns ilgstošas iedarbības (XR) 600 mg Pētījumā D1050233. N ir subjektu skaits pēc modeļa aprēķina.

(b)p-vērtības lurazidonam pret placebo tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem. P-vērtības olanzapīnam un kvetiapīnam XR pret placebo netika pielāgotas.

(c)Lurazidona 37, 74, 111 un 148 mg devas atbilst 40, 80, 120 un 160 mg lurazidona hidrohlorīda.

Īslaicīgos pētījumos nenovēroja korelāciju starp devas lielumu un atbildes reakciju.

Lurazidona ilgtermiņa uzturošā efektivitāte (37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā (atbilst 40– 160 mg lurazidona hidrohlorīda) tika demonstrēta 12 mēnešu līdzvērtības pētījumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu (XR) (200 līdz 800 mg vienu reizi dienā). Lurazidons bija līdzvērtīgs kvetiapīnam XR šizofrēnijas laikā līdz recidīvam. Lurazidonam bija neliels palielinājums no sākotnējiem rādītājiem līdz 12. mēnesim ķermeņa svarā un ķermeņa masas indeksā (Vidējais (SD): Attiecīgi 0,73 (3,36) kg un 0,28 (1,17) kg/m2,) salīdzinājumā ar kvetiapīnu XR, (1,23 (4,56) kg un 0,45 (1,63) kg/m2attiecīgi). Kopumā, lurazidonam bija niecīga ietekme uz svaru un citiem vielmaiņas parametriem, ieskaitot kopējo holesterīna, triglicerīdu un glikozes līmeni.

Ilgstošā drošuma pētījumā klīniski stabili pacienti tika ārstēti ar 37-111 mg lurozidona ( atbilst 40– 120 mg lurazidona hidrohlorīda) vai 2–6 mg risperidona devām. Šī pētījuma 12 mēnešos recidīvu sastopamība lurazidona un risperidona grupā bija attiecīgi 20% un 16%. Atšķirība bija līdzīga, tomēr nesasniedza statistisku nozīmību.

Ilgstošā pētījumā par iedarbības saglabāšanos lurazidons efektīvāk nekā placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizofrēnijas recidīvus. Pacienti, kuri ar lurazidonu bija ārstēti akūtajā fāzē un kuru stāvoklis ar tā palīdzību bija stabilizēts vismaz 12 nedēļu garumā, tika dubultmaskēti randomizēti, lai turpinātu lurazidona vai placebo lietošanu līdz šizofrēnijas simptomu recidīvam. Veicot primāro analīzi, laiks līdz recidīvam pacientiem, kuriem līdz preparāta lietošanas pārtraukšanai nebija recidīvu, tika vērtēts pārtraukšanas laikā. Ar lurazidonu ārstētajiem pacientiem laiks līdz recidīvam bija ievērojami ilgāks nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (p = 0,039). Ar Kaplana-Meijera metodi aprēķinātā recidīvu iespējamība līdz 28. nedēļai lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 42,2% un 51,2%. Līdz 28. nedēļai iespējamība, ka jebkura iemesla dēļ preparāta lietošana tiks pārtraukta, lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 58,2% un 69,9% (p = 0,072).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar lurazidonu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās šizofrēnijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lurazidons sasniedz maksimālo koncentrāciju serumā aptuveni 1-3 stundās.

Ēdiena ietekmes pētījumā, lurazidona vidējais Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2-3 reizes un

1,5-2 reizes, kad tas uzņemts ar ēdienu, salīdzinājumā ar novērotajiem līmeņiem, kad tas uzņemts tukšā dūšā.

Izkliede

Pēc 37 mg lurazidona (atbilst 40 mg lurazidona hidrohlorīda) uzņemšanas vidējais aptuvenais šķietamais sadales tilpums bija 6000 L. Lurazidons izteikti saistās (~99%) ar seruma olbaltumvielām.

Biotransformācija

Lurazidons tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP3A4. Galvenās biotransformācijas ceļi ir oksidēšanās N-dealkilēšanās, norbornēna gredzena hidroksilēšana un S-oksidēšanās.

Lurazidons tiek metabolizēts divos aktīvos metabolītos (ID-14283 un ID-14326) un divos neaktīvos metabolītos (ID-20219 un ID-20220). Lurazidons un tā metabolīti ID-14283, ID-14326, ID-20219 un ID-20220 atbilst attiecīgi aptuveni 11,4, 4,1, 0,4, 24 un 11%, seruma radioaktivitātes.

CYP3A4 ir galvenais aktīvo metabolītu ID-14283 metabolizējošais enzīms.

Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem.

Balstoties uz in vitro lurazidons nav CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP2E1 enzīmu substrāts.

In vitro, lurazidonam nekonstatēja tiešu vai vāju citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4 enzīmu inhibīciju (tiešā vai no laika atkarīgā veidā) (IC50> 5,9 mikronu). Pamatojas uz šiem datiem, nav paredzams, ka lurazidons varētu ietekmēt zāļu, kas ir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 substrāti, farmakokinētiku. Par zāļu lietošanu, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu, skatīt 4.5. apakšpunktā.

In vitro lurazidons ir izplūdes transportsistēmu P-gp un BCRP substrāts. Lurazidons nav aktīvās transportsistēmas OATP1B1 vai OATP1B3 substrāts.

In vitro lurazidons ir P-gp, BCRP un OCT1 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, nav paredzams, ka lurazidons spētu klīniski nozīmīgi inhibēt transportsistēmas OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vai BSEP.

Eliminācija

Pēc lietošanas lurazidona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20-40 stundas Pēc radioaktīvi iezīmētas devas ievadīšanas aptuveni 67% devas izdalījās fēcēs un 19% urīnā. Urīnā pārsvarā bija vairāki metabolīti, un pamatvielas izdalīšanās caur nierēm bija minimāla.

Linearitāte/nelinearitāte

Lurazidona farmakokinētika ir proporcionāla devai ikdienas devu kopējā diapazonā no 18,5 līdz 148 mg (atbilst 20–160 mg lurazidona hidrohlorīda). Nemainīga stāvokļa lurazidona koncentrācijas tiek sasniegtas 7 dienu laikā pēc lurazidona lietošanas sākšanas.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti

Ir ievākti ierobežoti dati par veseliem subjektiem kam ir ≥ 65 gadiem. No iegūtajiem datiem tika iegūta līdzīga iedarbība salīdzinot ar pacientiem kam < 65 gadiem. Tomēr iedarbības pastiprināšanos

vecākiem cilvēkiem var sagaidīt pacientiem, ja viņi ir ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Lurazidona farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem tika pētīta 49 bērniem vecumā no 6-12 gadiem un 56 pusaudžiem vecumā no 13-17 gadiem. Lurazidonu ievadīja lurazidona hidrohlorīda veidā ar dienas devu vai nu 20, 40, 80, 120 mg (6-17 gadi) vai 160 mg (tikai 10-17 gadi) 7 dienu laikā. Nebija skaidra korelācija starp iegūto plazmas iedarbību un vecumu vai ķermeņa masu. Lurazidona farmakokinētika bērniem vecumā no 6-17 gadiem visumā bija līdzīga kā pieaugušajiem.

Aknu darbības traucējumi

Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar A, B un C klases pēc Child-Pugh klasifikācijas aknu darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,7 un 3 reizes palielinātu iedarbību.

Nieru darbības traucējumi

Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,9 un 2,0 reizes palielinātu iedarbību. Subjekti ar NSBS (CrCl<15 ml/min) nav tikuši pētīti.

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju.

Rase

Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju. Tika ievērots, ka aziātu subjektiem bija 1,5 kārtīgi palielināta lurazidona iedarbība salīdzinājumā ar kaukāziešu subjektiem.

Smēķēšana

Balstoties uz in vitro pētījumiem izmantojot cilvēka aknu enzīmus, lurazidons nav CYP1A2 substrāts, un tādējādi nav sagaidāms, ka smēķēšana ietekmē lurazidona farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Galvenie secinājumi lurazidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumos bija centralizēti mediētas endokrīnās sistēmas izmaiņas, kas izriet no seruma prolaktīna līmeņa paaugstināšanās žurkām, suņiem un pērtiķiem. Augsts seruma prolaktīna līmenis ilgtermiņa atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm bija saistīts ar ietekmi uz kauliem, virsnieru dziedzeri, un reproduktīvajiem audiem. Atkārtotu devu un ilgstošos pētījumos augsti seruma līmeņi tika saistīti ar ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem audiem.

Žurkām lurazidons neietekmēja tēviņu un mātīšu reprodukciju, lietojot iekšķīgi attiecīgi 150 un 0,1 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, vai agrīnās embrionālās attīstības laikā iekšķīgu devu 15 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā.

Žurku mātīšu auglības pētījums izraisīja ilgstošu riesta ciklu un aizkavētu pārošanos pie ≥1,5 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, kamēr pārošanās un auglības indeksi, un dzelteno ķermeņu skaits, implantāciju un dzīvo augļu skaits bija samazināts pie 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā. Šī ietekme bija saistīta ar hiperprolaktinēmiju, kas sekoja ārstēšanai ar lurazidonu, ietekmējot rieta ciklu un pārošanās uzvedību, kā arī dzelteno ķermeņu uzturēšanu žurku mātītēm, radot samazinātu implantāciju un dzīvo augļu skaitu. Šie ar prolaktīnu saistītie efekti netiek uzskatīti par svarīgiem cilvēka reprodukcijai.

Viena 10 mg/kg lurazidona hidrohlorīda deva grūsnām žurkām izraisīja ietekmi uz augli. Devu diapazona atklāšanas pētījumā ar grūsnām žurkām 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā izraisīja

kavētu augļa augšanu bez teratogēniskām pazīmēm. Lurazidons nebija teratogēnisks žurkām vai trušiem lietojot devas, kas līdzīgas vai zemākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (148 mg lurazidona, kas atbilst 160 mg lurazidona hidrohlorīda).

Lurazidons izdalījās žurku pienā zīdīšanas laikā.

Virknē testu lurazidonam nekonstatēja genotoksisku iedarbību. Piena dziedzeri un/vai hipofīzes audzēji tika novēroti pelēm un žurkām kancerogenitātes pētījumos, un, visticamāk, saistīti ar palielinātu prolaktīna līmeni asinīs. Šādi atklājumi ir bieži sastopami grauzējiem, kas pakļauti antipsohotisku medikamentu ar dopamīna D2 bloķēšanas aktivitāti terapijai un tiek atzīti par tikai uz grauzējiem attiecīgiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kodols

Mannīts (E 421)

Ciete, preželatinizēta

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Hipromeloze 2910 (E 464)

Magnija stearāts (E470B)

Tabletes apvalks

Hipromeloze 2910 (E 464)

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 8000

Karnaubas vasks (E 903)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kartona iepakojums satur 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 vai 98 x 1 tabletes alumīnija/alumīnija perforētos blisteros ar vienu devu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/913/001-007

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:2014. gada 21. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi, būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Latuda 37 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 37,2 mg lurazidona (Lurasidone).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Latuda 37 mg apvalkotās tabletes: baltas līdz pelēkbaltas, 8 mm apvalkotās apaļas tabletes ar iespiestu ‘LB’

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Latuda ir paredzēts lietošanai šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem vecumā no 18 gadiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā lurazidona sākotnējā deva ir 37 mg vienu reizi dienā. Sākotnējā devas titrācija nav nepieciešama. Tas ir efektīvs devu robežās no 37 līdz 148 mg vienu reizi dienā. Devas palielināšana ir jāpamato ar ārsta slēdzienu un novēroto klīnisko atbildes reakciju. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 148 mg.

Pacientu, kam nozīmētās devas ir lielākas par 111 mg dienā un terapijas pārtraukums ir ilgāks par trim dienām, terapija jāatsāk ar vienu reizi dienā lietojamu 111 mg lielu devu, to pakāpeniski palielinot līdz optimālajai. Ja tiek lietotas jebkura cita lieluma devas, ārstēšanu var atsākt ar iepriekšējo devu, un pakāpeniska tās palielināšana nav nepieciešama.

Gados vecāki pacienti

Ieteicamās devas gados vecākiem pacientiem, ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 80 ml/min), ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar normālu nieru darbību. Tomēr gados vecākiem pacientiem bieži mēdz būt traucēta nieru funkcija, tāpēc devas pielāgošana jāveic atbilstoši konkrētiem nieru funkciju rādītājiem (skatīt zemāk "Nieru darbības traucējumi").

Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar lielākām lurazidona devām, ir ierobežoti. Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar 148 mg lielām Latuda devām, nav pieejami. Ar palielinātām Latuda devām ārstējot ≥ 65 gadus vecus pacientus, jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem lurazidona deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) ≥ 30 un < 50 ml/min), smagiem nieru

darbības traucējumiem (CrCL >15 un < 30 ml/min) un nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CrCl < 15 ml/min), ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā. Latuda nedrīkst lietot pacientiem ar NSBS, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz potenciālo risku. Ja lietots ar NSBS, ieteicama klīniskā novērošana.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lurazidona devas pielāgošana nav nepieciešama. Devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg. Maksimālajai dienas devai pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 74 mg un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 37 mg vienu reizi dienā.

Pediatriskā populācija

Lurazidona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 5.2. apakšpunktā, bet nevar sniegt ieteikumus par devām.

Devas pielāgošana mijiedarbību dēļ

Ir ieteicama 18,5 mg sākotnējā deva un lurazidona maksimālajai devai nevajadzētu pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem. Lurazidona devas pielāgošana var būt nepieciešama, lietojot kopā ar viegliem un mēreniem CYP3A4 induktoriem (skatīt

4.5. apakšpunktu). Informāciju par spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem skatīt 4.3. apakšpunktā.

Antipsihotisko zāļu nomaiņa

Antipsihotiskiem līdzekļiem ir atšķirīgas farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības, tāpēc gadījumos, kad nepieciešama klīniski pamatota pāreja no viena antipsihotiskā medicīniskā līdzekļa uz citu, nepieciešama rūpīga ārsta uzraudzība.

Lietošanas veids

Latuda apvalkotās tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, kas jāuzņem vienu reizi dienā kopā ar ēdienu.

Ja tās ir uzņemtas bez ēdiena, paredzams, ka lurazidona iedarbība būs ievērojami zemāka, nekā tad, ja zāles tiek lietotas kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Latuda tabletes jānorij veselas, lai maskētu rūgto garšu. Latuda tabletes jālieto vienā un tajā pašā laikā katru dienu, lai veicinātu iedarbību.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, boceprevīru, klaritromicīnu, kobicistatu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, posakonazolu, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, vorikonazolu) un spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) (skatīt 4.5. apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc dažām dienām vai dažām nedēļām. Šajā periodā pacienti rūpīgi jānovēro.

Pašnāvības tieksme

Suicidāla rīcība ir raksturīga garīgām saslimšanām, un dažos gadījumos ir ziņota agrīni pēc antipsihotisko līdzekļu lietošanas uzsākšanas vai nomaiņas. Ārstējot ar antipsihotiskiem līdzekļiem augsta riska pacientus, tie rūpīgi jāuzrauga.

Parkinsona slimība

Ja ordinētas pacientiem ar Parkinsona slimību, antipsihotiskās zāles var saasināt parkinsonisma pamatsimptomus. Ordinējot Latuda pacientiem ar Parkinsona slimību, jāizvērtē gaidāmā labuma un potenciālā riska attiecība.

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)

Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa ekstrapiramidālas blakusparādības, ieskaitot rigiditāti, trīci, maskai līdzīgu seju, distonijas, siekalošanos, nošļukušu stāju un gaitas traucējumus. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju bija palielināti EPS pēc ārstēšanas ar lurasidone, salīdzinot ar placebo.

Tardīvā diskinēzija

Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa tardīvo diskinēziju, kam raksturīgas ritmiskas, neapzinātas kustības, galvenokārt mēles un/vai sejas apvidū. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm, visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot lurazidonu, lietošana jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu slimības / QT pagarināšanās

Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, parakstot lurazidonu pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību, QT intervāla pagarināšanos, hipokaliēmiju ģimenes anamnēzē, un lietojot kopā ar citām zālēm, kas var pagarināt QT intervālu.

Krampji

Pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem stāvokļiem, kas var potenciāli samazināt krampju slieksni, lurazidons jālieto piesardzīgi.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)

Antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ieskaitot lurazidonu, ziņots par ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma rašanos, kas izpaužas ar hipertermiju, muskuļu rigiditāti, autonomo labilitāti, mainītu apziņas stāvokli un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni serumā. Papildus var novērot tādas pazīmes, kā mioglobinūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Šādā gadījumā ir jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī lurazidona, lietošana.

Gados vecāki pacienti ar demenci

Lurazidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci.

Kopējā mirstība

17 kontrolētu klīnisko pētījumu meta-analīzē konstatēja, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci, kas lietoja citus atipiskus antipsihotiskus līdzekļus, tai skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, ir paaugstināts kopējās mirstības risks.

Cerebrovaskulāri traucējumi

Randomizētos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientiem, kas lietoja atipiskus antipsihotiskos līdzekļus, kā risperidons, ariprizols un olanzapīns, konstatēja apmēram 3 reizes lielāku cerebrovaskulāro blakusparādību risku. Palielināta riska rašanās mehānisms nav noskaidrots. Palielinātu risku nevar izslēgt ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem vai citās pacientu grupās. Gados vecākiem pacientiem ar demenci, kuriem ir insulta risks, lurazidons jālieto piesardzīgi

Venoza trombembolija

Venozas trombembolijas (VTE) gadījumi ir bijuši ziņoti ar antipsihotiskām zālēm. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži ir novērojami iegūti VTE riska faktori, vajadzētu identificēt visus VTE riska faktorus pirms un pēc ārstēšanas ar lurazidonu un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Hiperprolaktinēmija

Lurasidone paaugstina prolaktīna līmeni antagonisma ar dopamīna D2 receptoriem dēļ.

Svara pieaugums

Svara pieaugums ir novērots atipisku antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā. Ir ieteicama klīniska svara uzraudzība.

Hiperglikēmija

Klīniskos pētījumos ar lurazidonu ziņots par retām, ar glikozi saistītām blakusparādībām, piemēram, paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Cukura diabēta slimniekiem un pacientiem ar cukura diabēta riska faktoriem ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.

Ortostatiska hipotensija/sinkope

Lurazidons var izraisīt ortostatisku hipotensiju, iespējams, tā α1-adrenoreceptoru antagonisma dēļ. Jāapsver ortostatiskās hipotensijas pazīmju un simptomu novērošana pacientiem, kas var būt pakļauti hipotensijai.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS ieteicama devas pielāgošana. Lietošana pacientiem ar NSBS nav pētīta un tādējādi lurazidonu nevajadzētu lietot pacientiem ar NSBS, ja vien iespējamais ieguvums attaisno iespējamos riskus. Ja lietots pacientiem ar NSBS, ieteicama klīniskā novērošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktos).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktos). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama piesardzība.

Mijiedarbība ar greipfrūtu sulu

Lurazidona lietošanas laikā jāizvairās dzert greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskās mijiedarbības

Tā kā lurazidonam ir primāra ietekme uz centrālo nervu sistēmu, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu.

Ordinējot lurazidonu vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā hinidīns, disopiramīds), III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā amiodarons, sotalols), dažiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (kā meflohīns), jāievēro piesardzība.

Farmakokinētiska mijiedarbība

Lurazidona lietošana kopā ar greipfrūta sulu nav tikusi novērtēta. Greipfrūta sula inhibē CYP 3A4 un var palielināt lurazidona koncentrāciju serumā. Lurazidona terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.

Citu zāļu spēja ietekmēt lurazidonu

Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem. Lurazidonu un tā aktīvo metabolītu ID-14283 galvenokārt metabolizē CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Lurazidons ir kontrindicēts, ja tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, boceprevīrs, klaritromicīns, kobicistats, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs, posakonazols, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns, vorikonazols)(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidona un spēcīgā CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana attiecīgi deviņas un sešas reizes palielināja lurazidona un tā aktīvā metabolīta ID-14283 iedarbības intensitāti.

Lurazidona lietošana kopā ar zālēm, kas mēreni inhibē CYP3A4 (piemēram, diltiazemu, eritromicīnu, flukonazolu, verapamilu) var pastiprināt lurazidona iedarbību. Aprēķināts, ka vidēji spēcīgie CYP3A4 inhibitori divas līdz piecas reizes palielinās CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti.

Lurazidona un vidēji spēcīgā CYP3A4 inhibitora diltiazema (tā ilgstošās darbības formas) vienlaicīga lietošana attiecīgi 2,2 un 2,4 reizes palielināja lurazidona un ID-14283 iedarbības intensitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tūlītējas darbības diltiazema formas lietošana lurazidona iedarbības intensitāti var palielināt vēl vairāk.

CYP3A4 induktori

Lurazidona vienlaikus lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu vai asinszāles jeb Hypericum perforatum preparātiem) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidona lietošana vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4 induktoru rifampicīnu sešas reizes samazināja lurazidona iedarbības intensitāti.

Paredzams, ka lurazidona lietošana vienlaikus ar vājiem (piemēram, armodafinilu, amprenavīru, aprepitantu, prednizonu, rufinamīdu) vai vidēji spēcīgiem (piemēram, bosentānu, efavirenzu, etravirīnu, modafinilu, nafcilīnu) CYP3A4 induktoriem to vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz divām nedēļām pēc lietošanas pārtraukšanas lurazidona iedarbības intensitāti samazinās mazāk nekā divas reizes.

Ja lurazidonu lieto vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, rūpīgi jākontrolē lurazidona efektivitāte, kā arī var būt jāpielāgo tā deva.

Transportsistēmas

In vitro lurazidons ir P-gp un BCRP substrāts, tomēr nav zināms, cik tas ir nozīmīgi in vivo. Lurazidona lietošana vienlaikus ar P-gp un BCRP inhibitoriem var palielināt lurazidona iedarbības intensitāti.

Lurazidona spēja ietekmēt citas zāles

Lurazidona vienlaikus lietošana kopā ar midazolāmu, jutīgu CYP3A4 substrātu, izraisīja < 1,5-kārtīgu midazolāma ietekmes palielināšanos. Ieteicama novērošana vienlaikus lietojot lurazidonu un CYP3A4 substrātus, par kuriem zināms, ka tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]).

Lietojot lurazidonu kopā ar digoksīnu (P-gp substrātu) nepalielinājās digoksīna ietekme un tikai nedaudz palielinājās Cmax (1,3 –reizes) un tādējādi tiek pieņemts, ka lurazidons var tikt lietots kopā ar digoksīnu. In vitro lurazidons inhibē P-gp transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu P-gp inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaikus tiek lietots P-gp substrāts dabigatrāna eteksilāts, var palielināties dabigatrāna koncentrācija plazmā.

In vitro lurazidons inhibē BCRP transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu BCRP inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaikus tiek lietoti BCRP substrāti, var palielināties to koncentrācija plazmā.

Lurazidona lietošana kopā ar litiju norādīja, ka litijam bija klīniski neievērojama iedarbība uz lurazidona farmakokinētiku, tādēļ nav nepieciešams pielāgot lurazidona devu, ja to lieto kopā ar litiju. Lurazidons neietekmē litija koncentrāciju.

Klīnisks zāļu mijiedarbības pētījums, kas pētīja lurazidona lietošanas efektu pacientiem, kas lietoja iekšķīgi lietojamus kontracepcijas līdzekļus, ieskaitot norgestimātu un etinilestradiolu, norādīja, ka lurazidonam nebija klīniski vai statistiski nozīmīgas iedarbības uz kontracepcijas vai dzimumhormonus saistošo globulīna (SHBG) līmeni. Tādējādi lurazidonu var lietot kopā ar iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lurazidona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumi) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām un pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Lurazidonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.

Jaundzimušo pakļaušana antipsihotiskiem līdzekļiem (ieskaitot lurazidonu) trešā trimestra laikā rada blakusparādību risku, ieskaitot ekstrapiramidiālus/vai pārtraukšanas simptomus, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma pēc piedzimšanas. Ir bijuši ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu, vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušos rūpīgi jāuzrauga.

Barošana ar krūti

Lurazidons izdalījās žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai lurazidons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Barošanu ar krūti sievietēm, kas lieto Latuda, vajadzētu apsvērt tikai tad, ja ārstēšanas potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku bērnam.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši dažādu ietekmi uz fertilitāti, galvenokārt saistībā ar prolaktīna palielināšanos, kas netiek atzīti par nozīmīgiem attiecībā uz cilvēku reprodukciju (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lurazidonam ir maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp transportlīdzekļus, kamēr nav pārliecības, ka lurazidons viņus neietekmē nevēlami (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Lurazidona drošība ir tikusi izvērtēta ar 18,5–148 mg devām klīniskos pētījumos ar pacientiem ar šizofrēniju, kas tika ārstēti līdz pat 52 nedēļām un pēcreģistrācijas periodā. Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10%): akatīzija un miegainība, kas bija saistītas ar devām līdz 111 mg dienā.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamas blakusparādības (NBP), pamatojoties uz apkopotajiem datiem, ir parādītas ar sistēmu, orgānu un vēlamo terminu, ir uzskaitītas zemāk. Klīnisko izmēģinājumu laikā ziņoto NBP gadījumi ir

sakārtoti tabulā pēc biežuma kategorijām. Tiek pielietoti sekojošie termini un biežumi: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10,000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās parādības ir dotas smaguma pakāpes samazināšanās kārtībā.

1. tabula.

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Nazofaringīts

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Eozinofīlija

Leikopēnija****

limfātiskās

 

 

 

 

Neitropēnija****

sistēmas

 

 

 

 

Anēmija****

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

Hipersensitivitāte

sistēmas

 

 

 

 

#

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Palielināts svars

Samazināta ēstgriba

 

 

uztures

 

 

Paaugstināts glikozes

 

 

traucējumi

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Nakts murgi

 

Suicidālā

traucējumi

 

Uzbudinājums

Katalepsija

 

uzvedība****

 

 

Trauksme

 

 

Panikas

 

 

Nemiers

 

 

lēkme****

 

 

 

 

 

Miega

 

 

 

 

 

traucējumi****

Nervu sistēmas

Akatīzija

Parkinsonisms**

Letarģija

Ļaundabīgais

Krampji****

traucējumi

Miegainība

Reibonis

Dizartrija

neiroleptiskai

 

 

*

Distonija***

Tardīvā diskinēzija

s sindroms

 

 

 

Diskinēzija

 

(ĻNS)

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

 

 

 

Vertigo****

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Tahikardija

 

Stenokardija****

traucējumi

 

 

 

 

Pirmās pakāpes

 

 

 

 

 

AV blokāde****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Asinsvadu

 

 

Hipertensija

 

 

sistēmas

 

 

Hipotensija

 

 

traucējumi

 

 

Ortostatiska

 

 

 

 

 

hipotensija

 

 

 

 

 

Karstuma viļņi

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Slikta dūša

Vēdera pūšanās

 

Caureja****

trakta

 

Vemšana

 

 

Disfāgija****

traucējumi

 

Dispepsija

 

 

Gastrīts****

 

 

Siekalu dziedzeru

 

 

 

 

 

hipersekrēcija

 

 

 

 

 

Mutes sausums

 

 

 

 

 

Sāpes vēdera

 

 

 

 

 

augšdaļā

 

 

 

 

 

Nepatīkama sajūta

 

 

 

 

 

kuņģī

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Paaugstināta

 

 

žults izvades

 

 

alanīnaminotransferā

 

 

sistēmas

 

 

ze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Hiperhidroze

 

Izsitumi****

zemādas audu

 

 

 

 

Nieze****

bojājumi

 

 

 

 

Angioneirotiskā

 

 

 

 

 

tūska****

 

 

 

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms

Skeleta-muskuļ

 

Skeleta muskuļu

Locītavu stīvums

Rabdomiolīz

 

u un saistaudu

 

stīvums

Mialģija

e

 

sistēmas

 

Paaugstināts

Sāpes kaklā

 

 

bojājumi

 

kreatīnfosfokināze

Sāpes mugurā

 

 

 

 

s līmenis asinīs

 

 

 

Nieru un

 

Paaugstināts

Dizūrija

 

Nieru

urīnizvades

 

kreatinīna līmenis

 

 

mazspēja****

sistēmas

 

serumā

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traucējumi

 

 

 

 

Zāļu

grūtniecības,

 

 

 

 

pārtraukšanas

pēcdzemdību

 

 

 

 

sindroms

un perinatālajā

 

 

 

 

jaundzimušajiem

periodā

 

 

 

 

(skatīt 4.6)

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Palielināts prolaktīna

 

Krūšu

sistēmas

 

 

līmenis

 

palielināšanās***

traucējumi un

 

 

 

 

*

krūts slimības

 

 

 

 

Sāpes krūtīs****

 

 

 

 

 

Galaktoreja****

 

 

 

 

 

Erektilā

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

Amenoreja****

 

 

 

 

 

Dismenoreja****

Vispārēji

 

Nogurums

Gaitas traucējumi

 

Pēkšņa nāve

traucējumi un

 

 

 

 

saistīta ar pamata

reakcijas

 

 

 

 

sirds-asinsvadu

ievadīšanas

 

 

 

 

sistēmas slimību

vietā

 

 

 

 

novērota

 

 

 

 

 

klīniskās

 

 

 

 

 

izstrādes

 

 

 

 

 

programmā****

*Miegainība ietver blakusparādību terminus: pastiprināta miegainība, hipersomnolence, sedācija, un miegainība **Parkinsonisms ietver blakusparādību terminus: bradikinēzija, locītavu rigiditāte, siekalošanās, ekstrapiramidāli traucējumi, hipokinēzija, muskuļu stīvums, parkinsonisms, psihomotorā atpalicība, un trīce

***Distonija ietver blakusparādību terminus: distonija, okulogīriskā krīze, oromandibulāra distonija, mēles spazmas, greizais kakls, un trizms.

****NBP ievērotas 2. un 3. fāzes kontrolētos un nekontrolētos pētījumos; tomēr, šo parādīšanās gadījumu skaits ir pārāk zems, lai noteiktu biežumu.

# Paaugstināta jutība var izpausties kā rīkles pietūkums, mēles pietūkums, nātrene, angioedēmas simptomi, izsitumi vai nieze (sagrupētas sadaļā Ādas un zemādas audu bojājumi, 1. tabulā).

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēcreģistrācijas posmā saņemti ziņojumi par klīniski nopietnām ādas un citām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar lurazidona terapiju, tostarp atsevišķi ziņojumi par Stīvensa-Džonsona sindromu.

Ar zāļu klasi saistīti notikumi

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS): Īstermiņa placebo kontrolētos pētījumos ar EPS saistīto novēroto gadījumu skaits, izņemot akatīziju un nemieru, bija 13,5% ar lurazidonu ārstētiem subjektiem pret 5,8% ar placebo ārstētiem subjektiem. Akatīzijas gadījumu skaits ar lurazidonu ārstētiem subjektiem bija 12,9% pret 3,0% ar placebo ārstētiem subjektiem.

Distonija: Distonijas simptomi, ilgstošas, patoloģiskas kontrakcijas muskuļu grupās, var gadīties dažiem indivīdiem ārstēšanas pirmo dažu dienu laikā. Distoniskie simptomi ietver: kakla muskuļu spazmas, kas dažkārt progresē līdz spiediena sajūtai rīklē, rīšanas grūtības, elpošanas grūtības, un/vai mēles izgrūšanu. Lai gan šie simptomi var atgadīties pie mazām devām, tie notiek biežāk un smagākā pakāpē, ar augstāku potenci un lietojot lielākas devas pirmās paaudzes antipsihotiskās zāles. Paaugstināts akūtas distonijas risks ir novērots vīriešiem un jaunākām vecuma grupām.

Venoza trombembolija: Venozas trombembolijas gadījumi, ietverot plaušu emboliju un venozu trombozi un dziļo vēnu trombozi ir tikuši ziņoti saistībā ar antipsihotisko zāļu lietošanu -Biežums nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas ārstēšana

Lurazidonam nav specifiska antidota, tādējādi būtu jāveic atbilstošie atbalsta pasākumi un cieša medicīniska novērošana un kontrole jāturpina tik ilgi, līdz pacients atlabst.

Kardiovaskulārā uzraudzība jāsāk nekavējoties, ietverot nepārtrauktu elektrokardiogrāfisku kontroli, lai atklātu iespējamās aritmijas. Ja tiek veikta antiaritmijas terapija, dizopiramīds, prokaīnamīds, un hinidīns rada teorētiskus draudus QT-pagarinošiem efektiem, kad tiek lietots pacientiem ar akūtu lurazidona pārdozēšanu. Līdzīgi kā bretilija alfa bloķēšanas īpašība var papildināt lurazidona, radot problemātisku hipotensiju.

Hipotensiju un asinsrites kolapsu ārstē ar atbilstošiem līdzekļiem. Nelietojiet adrenalīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiķus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju lurazidona ierosinātā alfa blokādē. Smagu ekstrapiramidālu simptomu gadījumā jāievada antiholīnerģiski līdzekļi.

Jāapsver kuņģa skalošana (pēc intubācijas, ja pacients ir bezsamaņā) un aktivētās ogles un caurejas līdzekļu kopēja ievadīšana.

Apziņas aptumšošanās, krampju, vai galvas un kakla distoniskās reakcijas iespēja pēc pārdozēšanas var radīt aspirācijas risku ar izraisītu vemšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Psiholeptiskie, antipsihotiskie līdzekļi. ATĶ kods: N05AE05

Darbības mehānisms

Lurazidons ir selektīvs dopamīna un monoamīnoksidāzes ietekmes blokators. Lurazidons cieši saistās ar dopamīnerģiskiem receptoriem D2- un serotonīnerģiskiem receptoriem -5-HT2A un 5-HT7- ar augstu saistīšanās afinitāti attiecīgi 0,994, 0,47 un 0,495 nM. Tas arī bloķē α2c adrenoreceptorus un α2a adrenoreceptorus ar saistīšanās afinitāti attiecīgi 10,8 un 40,7 nM. Lurazidons arī uzrāda daļēju agonismu ar 5HT-1A receptoru ar saistīšanās afinitāti 6,38 nM. Lurazidons nesaistās ar histamīnerģiskajiem vai muskarīna receptoriem.

Lurazidona ID-14283 mazāk svarīgā metabolīta darbības mehānisms ir līdzīgs lurazidonam.

Lurazidona devas 9 līdz 74 mg diapazonā (10–80 mg lurazidona hidrohlorīda), ko ordinēja veseliem brīvprātīgiem, izraisīja no devas atkarīgu samazinātu 11C-rakloprīda, kas ir D2/D3 receptoru ligands, saistīšanos caudatum un putamen apvidū; to atklāja pozitronu emisijas tomogrāfijā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Galvenajos klīniskās efektivitātes pētījumos lurazidonu lietoja pa 37–148 mg (atbilst 40–160 mg lurazidona hidrohlorīda).

Klīniskā efektivitāte

Lurazidona efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā noteica daudzcentru, placebo kontrolētā, dubultaklā 6 nedēļas ilgā pētījumā, kurā tika iekļauti subjekti, kas atbilda Garīgo slimību diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas, ceturtā izdevuma (DSM-IV) šizofrēnijas kritērijiem. Lurazidona devas, kas visos piecos pētījumos bija atšķirīgas, bija robežās no 37 līdz 148 mg lurazidona (atbilst 40–160 mg lurazidona hidrohlorīda) vienu reizi dienā. Īstermiņa pētījumos, primārais efektivitātes mērķa parametrs bija definēts kā izmaiņas no pamata Pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kopējajiem rezultātiem, apstiprinātu vairāku vienību saraksta, kas sastāv no pieciem faktoriem, lai novērtētu pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, nesakārtotas domas, nekontrolētu naidīgumu/uztraukumu un nemieru/depresiju. Lurazidons uzrādīja pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar placebo 3. fāzes pētījumu laikā (skatīt 2. tabulu). Lurazidons uzrādīja ievērojamu atdalīšanos no placebo pat jau no 4. dienas. Turklāt lurazidons bija pārāks par placebo iepriekš izvirzītajos sekundārajos mērķa parametros Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skalā. Efektivitāte tika noteikta arī sekundārajā ārstēšanas atbildes reakcijā (definēta kā ≥ 30% samazinājums no pamata rādītājiem pēc PANSS kopējā rezultāta).

2. tabula.

Šizofrēnijas pētījumi: Šizofrēnijas Pozitīvā un negatīvā sindroma skala (PANSS) Kopējais rezultāts - izmaiņas no pamata 6. nedēļā- MMRM pētījumiem D1050229, D1050231, un D1050233: Ārstēšanai paredzēto analīžu kopums

Pētījuma statistika

Placebo

 

Lurazidona deva (b) (c)

 

Aktīvā

 

 

 

 

 

 

kontrole (a)

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

 

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Sākotnējā vidējā

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vērtība (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vērtība

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Pētījums D1050231

N= 114

N= 118

--

N= 118

--

N= 121

Bāzlīnijas vidējais

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījuma statistika

Placebo

 

Lurazidona deva (b) (c)

 

Aktīvā

 

 

 

 

 

 

kontrole (a)

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

 

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vērtība

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Pētījums D1050233

N= 120

--

N= 125

--

N= 121

N= 116

Bāzlīnijas vidējais

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vērtība

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapīns 15 mg Pētījumā D1050231, kvetiapīns ilgstošas iedarbības (XR) 600 mg Pētījumā D1050233. N ir subjektu skaits pēc modeļa aprēķina.

(b)p-vērtības lurazidonam pret placebo tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem. P-vērtības olanzapīnam un kvetiapīnam XR pret placebo netika pielāgotas.

(c)Lurazidona 37, 74, 111 un 148 mg devas atbilst 40, 80, 120 un 160 mg lurazidona hidrohlorīda.

Īslaicīgos pētījumos nenovēroja korelāciju starp devas lielumu un atbildes reakciju

Lurazidona ilgtermiņa uzturošā efektivitāte (37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā (atbilst 40– 160 mg lurazidona hidrohlorīda) tika demonstrēta 12 mēnešu līdzvērtības pētījumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu (XR) (200 līdz 800 mg vienu reizi dienā). Lurazidons bija līdzvērtīgs kvetiapīnam XR šizofrēnijas laikā līdz recidīvam. Lurazidonam bija neliels palielinājums no sākotnējiem rādītājiem līdz 12. mēnesim ķermeņa svarā un ķermeņa masas indeksā (Vidējais (SD): Attiecīgi 0,73 (3,36) kg un 0,28 (1,17) kg/m2,) salīdzinājumā ar kvetiapīnu XR, (1,23 (4,56) kg un 0,45 (1,63) kg/m2attiecīgi). Kopumā, lurazidonam bija niecīga ietekme uz svaru un citiem vielmaiņas parametriem, ieskaitot kopējo holesterīna, triglicerīdu un glikozes līmeni.

Ilgstošā drošuma pētījumā klīniski stabili pacienti tika ārstēti ar 37-111 mg lurozidona ( atbilst 40– 120 mg lurazidona hidrohlorīda) vai 2–6 mg risperidona devām. Šī pētījuma 12 mēnešos recidīvu sastopamība lurazidona un risperidona grupā bija attiecīgi 20% un 16%. Atšķirība bija līdzīga, tomēr nesasniedza statistisku nozīmību.

Ilgstošā pētījumā par iedarbības saglabāšanos lurazidons efektīvāk nekā placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizofrēnijas recidīvus. Pacienti, kuri ar lurazidonu bija ārstēti akūtajā fāzē un kuru stāvoklis ar tā palīdzību bija stabilizēts vismaz 12 nedēļu garumā, tika dubultmaskēti randomizēti, lai turpinātu lurazidona vai placebo lietošanu līdz šizofrēnijas simptomu recidīvam. Veicot primāro analīzi, laiks līdz recidīvam pacientiem, kuriem līdz preparāta lietošanas pārtraukšanai nebija recidīvu, tika vērtēts pārtraukšanas laikā. Ar lurazidonu ārstētajiem pacientiem laiks līdz recidīvam bija ievērojami ilgāks nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (p = 0,039). Ar Kaplana-Meijera metodi aprēķinātā recidīvu iespējamība līdz 28. nedēļai lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 42,2% un 51,2%. Līdz 28. nedēļai iespējamība, ka jebkura iemesla dēļ preparāta lietošana tiks pārtraukta, lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 58,2% un 69,9% (p = 0,072).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar lurazidonu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās šizofrēnijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lurazidons sasniedz maksimālo koncentrāciju serumā aptuveni 1-3 stundās.

Ēdiena ietekmes pētījumā, lurazidona vidējais Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2-3 reizes un

1,5-2 reizes, kad tas uzņemts ar ēdienu, salīdzinājumā ar novērotajiem līmeņiem, kad tas uzņemts tukšā dūšā.

Izkliede

Pēc 37 mg lurazidona (atbilst 40 mg lurazidona hidrohlorīda) uzņemšanas vidējais aptuvenais šķietamais sadales tilpums bija 6000 L. Lurazidons izteikti saistās (~99%) ar seruma olbaltumvielām.

Biotransformācija

Lurazidons tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP3A4. Galvenās biotransformācijas ceļi ir oksidēšanās N-dealkilēšanās, norbornēna gredzena hidroksilēšana un S-oksidēšanās.

Lurazidons tiek metabolizēts divos aktīvos metabolītos (ID-14283 un ID-14326) un divos neaktīvos metabolītos (ID-20219 un ID-20220). Lurazidons un tā metabolīti ID-14283, ID-14326, ID-20219 un ID-20220 atbilst attiecīgi aptuveni 11,4, 4,1, 0,4, 24 un 11%, seruma radioaktivitātes.

CYP3A4 ir galvenais aktīvo metabolītu ID-14283 metabolizējošais enzīms.

Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem.

Balstoties uz in vitro lurazidons nav CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP2E1 enzīmu substrāts.

In vitro, lurazidonam nekonstatēja tiešu vai vāju citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4 enzīmu inhibīciju (tiešā vai no laika atkarīgā veidā) (IC50> 5,9 mikronu). Pamatojas uz šiem datiem, nav paredzams, ka lurazidons varētu ietekmēt zāļu, kas ir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 substrāti, farmakokinētiku. Par zāļu lietošanu, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu, skatīt 4.5. apakšpunktā.

In vitro lurazidons ir izplūdes transportsistēmu P-gp un BCRP substrāts. Lurazidons nav aktīvās transportsistēmas OATP1B1 vai OATP1B3 substrāts.

In vitro lurazidons ir P-gp, BCRP un OCT1 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, nav paredzams, ka lurazidons spētu klīniski nozīmīgi inhibēt transportsistēmas OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vai BSEP.

Eliminācija

Pēc lietošanas lurazidona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20-40 stundas Pēc radioaktīvi iezīmētas devas ievadīšanas aptuveni 67% devas izdalījās fēcēs un 19% urīnā. Urīnā pārsvarā bija vairāki metabolīti, un pamatvielas izdalīšanās caur nierēm bija minimāla.

Linearitāte/nelinearitāte

Lurazidona farmakokinētika ir proporcionāla devai ikdienas devu kopējā diapazonā no 18,5 līdz 148 mg (atbilst 20–160 mg lurazidona hidrohlorīda). Nemainīga stāvokļa lurazidona koncentrācijas tiek sasniegtas 7 dienu laikā pēc lurazidona lietošanas sākšanas.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti

Ir ievākti ierobežoti dati par veseliem subjektiem kam ir ≥ 65 gadiem. No iegūtajiem datiem tika iegūta līdzīga iedarbība salīdzinot ar pacientiem kam < 65 gadiem. Tomēr iedarbības pastiprināšanos

vecākiem cilvēkiem var sagaidīt pacientiem, ja viņi ir ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Lurazidona farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem tika pētīta 49 bērniem vecumā no 6-12 gadiem un 56 pusaudžiem vecumā no 13-17 gadiem. Lurazidonu ievadīja lurazidona hidrohlorīda veidā ar dienas devu vai nu 20, 40, 80, 120 mg (6-17 gadi) vai 160 mg (tikai 10-17 gadi) 7 dienu laikā. Nebija skaidra korelācija starp iegūto plazmas iedarbību un vecumu vai ķermeņa masu. Lurazidona farmakokinētika bērniem vecumā no 6-17 gadiem visumā bija līdzīga kā pieaugušajiem.

Aknu darbības traucējumi

Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar A, B un C klases pēc Child-Pugh klasifikācijas aknu darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,7 un 3 reizes palielinātu iedarbību.

Nieru darbības traucējumi

Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,9 un 2,0 reizes palielinātu iedarbību. Subjekti ar NSBS (CrCl<15 ml/min) nav tikuši pētīti.

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju.

Rase

Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju. Tika ievērots, ka aziātu subjektiem bija 1,5 kārtīgi palielināta lurazidona iedarbība salīdzinājumā ar kaukāziešu subjektiem.

Smēķēšana

Balstoties uz in vitro pētījumiem izmantojot cilvēka aknu enzīmus, lurazidons nav CYP1A2 substrāts, un tādējādi nav sagaidāms, ka smēķēšana ietekmē lurazidona farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Galvenie secinājumi lurazidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumos bija centralizēti mediētas endokrīnās sistēmas izmaiņas, kas izriet no seruma prolaktīna līmeņa paaugstināšanās žurkām, suņiem un pērtiķiem. Augsts seruma prolaktīna līmenis ilgtermiņa atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm bija saistīts ar ietekmi uz kauliem, virsnieru dziedzeri, un reproduktīvajiem audiem. Atkārtotu devu un ilgstošos pētījumos augsti seruma līmeņi tika saistīti ar ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem audiem.

Žurkām lurazidons neietekmēja tēviņu un mātīšu reprodukciju, lietojot iekšķīgi attiecīgi 150 un 0,1 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, vai agrīnās embrionālās attīstības laikā iekšķīgu devu 15 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā.

Žurku mātīšu auglības pētījums izraisīja ilgstošu riesta ciklu un aizkavētu pārošanos pie ≥1,5 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, kamēr pārošanās un auglības indeksi, un dzelteno ķermeņu skaits, implantāciju un dzīvo augļu skaits bija samazināts pie 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā. Šī ietekme bija saistīta ar hiperprolaktinēmiju, kas sekoja ārstēšanai ar lurazidonu, ietekmējot rieta ciklu un pārošanās uzvedību, kā arī dzelteno ķermeņu uzturēšanu žurku mātītēm, radot samazinātu implantāciju un dzīvo augļu skaitu. Šie ar prolaktīnu saistītie efekti netiek uzskatīti par svarīgiem cilvēka reprodukcijai.

Viena 10 mg/kg lurazidona hidrohlorīda deva grūsnām žurkām izraisīja ietekmi uz augli. Devu diapazona atklāšanas pētījumā ar grūsnām žurkām 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā izraisīja

kavētu augļa augšanu bez teratogēniskām pazīmēm. Lurazidons nebija teratogēnisks žurkām vai trušiem lietojot devas, kas līdzīgas vai zemākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (148 mg lurazidona, kas atbilst 160 mg lurazidona hidrohlorīda).

Lurazidons izdalījās žurku pienā zīdīšanas laikā.

Virknē testu lurazidonam nekonstatēja genotoksisku iedarbību. Piena dziedzeri un/vai hipofīzes audzēji tika novēroti pelēm un žurkām kancerogenitātes pētījumos, un, visticamāk, saistīti ar palielinātu prolaktīna līmeni asinīs. Šādi atklājumi ir bieži sastopami grauzējiem, kas pakļauti antipsohotisku medikamentu ar dopamīna D2 bloķēšanas aktivitāti terapijai un tiek atzīti par tikai uz grauzējiem attiecīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols

Mannīts (E 421)

Ciete, preželatinizēta

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Hipromeloze 2910 (E 464)

Magnija stearāts (E470B)

Tabletes apvalks

Hipromeloze 2910 (E 464)

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 8000

Karnaubas vasks (E 903)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kartona iepakojums satur 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 vai 98 x 1 tabletes alumīnija/alumīnija perforētos blisteros ar vienu devu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/913/008-014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:2014. gada 21. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi, būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Latuda 74 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 74,5 mg lurazidona (Lurasidone).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Latuda 74 mg apvalkotās tabletes: baltas līdz pelēkbaltas, 12 mm x 7 mm apvalkotās ovālas tabletes ar iespiestu ‘LD’

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Latuda ir paredzēts lietošanai šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem vecumā no 18 gadiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā lurazidona sākotnējā deva ir 37 mg vienu reizi dienā. Sākotnējā devas titrācija nav nepieciešama. Tas ir efektīvs devu robežās no 37 līdz 148 mg vienu reizi dienā. Devas palielināšana ir jāpamato ar ārsta slēdzienu un novēroto klīnisko atbildes reakciju. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 148 mg.

Pacientu, kam nozīmētās devas ir lielākas par 111 mg dienā un terapijas pārtraukums ir ilgāks par trim dienām, terapija jāatsāk ar vienu reizi dienā lietojamu 111 mg lielu devu, to pakāpeniski palielinot līdz optimālajai. Ja tiek lietotas jebkura cita lieluma devas, ārstēšanu var atsākt ar iepriekšējo devu, un pakāpeniska tās palielināšana nav nepieciešama.

Gados vecāki pacienti

Ieteicamās devas gados vecākiem pacientiem, ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 80 ml/min), ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar normālu nieru darbību. Tomēr gados vecākiem pacientiem bieži mēdz būt traucēta nieru funkcija, tāpēc devas pielāgošana jāveic atbilstoši konkrētiem nieru funkciju rādītājiem (skatīt zemāk "Nieru darbības traucējumi").

Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar lielākām lurazidona devām, ir ierobežoti. Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar 148 mg lielām Latuda devām, nav pieejami. Ar palielinātām Latuda devām ārstējot ≥ 65 gadus vecus pacientus, jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem lurazidona deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) ≥ 30 un < 50 ml/min), smagiem nieru

darbības traucējumiem (CrCL >15 un < 30 ml/min) un nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CrCl < 15 ml/min), ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā. Latuda nedrīkst lietot pacientiem ar NSBS, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz potenciālo risku. Ja lietots ar NSBS, ieteicama klīniskā novērošana.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lurazidona devas pielāgošana nav nepieciešama. Devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg. Maksimālajai dienas devai pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 74 mg un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 37 mg vienu reizi dienā.

Pediatriskā populācija

Lurazidona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 5.2. apakšpunktā, bet nevar sniegt ieteikumus par devām.

Devas pielāgošana mijiedarbību dēļ

Ir ieteicama 18,5 mg sākotnējā deva un lurazidona maksimālajai devai nevajadzētu pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem. Lurazidona devas pielāgošana var būt nepieciešama, lietojot kopā ar viegliem un mēreniem CYP3A4 induktoriem (skatīt

4.5. apakšpunktu). Informāciju par spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem skatīt 4.3. apakšpunktā.

Antipsihotisko zāļu nomaiņa

Antipsihotiskiem līdzekļiem ir atšķirīgas farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības, tāpēc gadījumos, kad nepieciešama klīniski pamatota pāreja no viena antipsihotiskā medicīniskā līdzekļa uz citu, nepieciešama rūpīga ārsta uzraudzība.

Lietošanas veids

Latuda apvalkotās tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, kas jāuzņem vienu reizi dienā kopā ar ēdienu.

Ja tās ir uzņemtas bez ēdiena, paredzams, ka lurazidona iedarbība būs ievērojami zemāka, nekā tad, ja zāles tiek lietotas kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Latuda tabletes jānorij veselas, lai maskētu rūgto garšu. Latuda tabletes jālieto vienā un tajā pašā laikā katru dienu, lai veicinātu iedarbību.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, boceprevīru, klaritromicīnu, kobicistatu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, posakonazolu, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, vorikonazolu) un spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) (skatīt 4.5. apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc dažām dienām vai dažām nedēļām. Šajā periodā pacienti rūpīgi jānovēro.

Pašnāvības tieksme

Suicidāla rīcība ir raksturīga garīgām saslimšanām, un dažos gadījumos ir ziņota agrīni pēc antipsihotisko līdzekļu lietošanas uzsākšanas vai nomaiņas. Ārstējot ar antipsihotiskiem līdzekļiem augsta riska pacientus, tie rūpīgi jāuzrauga.

Parkinsona slimība

Ja ordinētas pacientiem ar Parkinsona slimību, antipsihotiskās zāles var saasināt parkinsonisma pamatsimptomus. Ordinējot Latuda pacientiem ar Parkinsona slimību, jāizvērtē gaidāmā labuma un potenciālā riska attiecība.

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)

Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa ekstrapiramidālas blakusparādības, ieskaitot rigiditāti, trīci, maskai līdzīgu seju, distonijas, siekalošanos, nošļukušu stāju un gaitas traucējumus. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju bija palielināti EPS pēc ārstēšanas ar lurasidone, salīdzinot ar placebo.

Tardīvā diskinēzija

Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa tardīvo diskinēziju, kam raksturīgas ritmiskas, neapzinātas kustības, galvenokārt mēles un/vai sejas apvidū. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm, visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot lurazidonu, lietošana jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu slimības / QT pagarināšanās

Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, parakstot lurazidonu pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību, QT intervāla pagarināšanos, hipokaliēmiju ģimenes anamnēzē, un lietojot kopā ar citām zālēm, kas var pagarināt QT intervālu.

Krampji

Pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem stāvokļiem, kas var potenciāli samazināt krampju slieksni, lurazidons jālieto piesardzīgi.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)

Antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ieskaitot lurazidonu, ziņots par ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma rašanos, kas izpaužas ar hipertermiju, muskuļu rigiditāti, autonomo labilitāti, mainītu apziņas stāvokli un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni serumā. Papildus var novērot tādas pazīmes, kā mioglobinūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Šādā gadījumā ir jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī lurazidona, lietošana.

Gados vecāki pacienti ar demenci

Lurazidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci.

Kopējā mirstība

17 kontrolētu klīnisko pētījumu meta-analīzē konstatēja, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci, kas lietoja citus atipiskus antipsihotiskus līdzekļus, tai skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, ir paaugstināts kopējās mirstības risks.

Cerebrovaskulāri traucējumi

Randomizētos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientiem, kas lietoja atipiskus antipsihotiskos līdzekļus, kā risperidons, ariprizols un olanzapīns, konstatēja apmēram 3 reizes lielāku cerebrovaskulāro blakusparādību risku. Palielināta riska rašanās mehānisms nav noskaidrots. Palielinātu risku nevar izslēgt ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem vai citās pacientu grupās. Gados vecākiem pacientiem ar demenci, kuriem ir insulta risks, lurazidons jālieto piesardzīgi

Venoza trombembolija

Venozas trombembolijas (VTE) gadījumi ir bijuši ziņoti ar antipsihotiskām zālēm. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži ir novērojami iegūti VTE riska faktori, vajadzētu identificēt visus VTE riska faktorus pirms un pēc ārstēšanas ar lurazidonu un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Hiperprolaktinēmija

Lurasidone paaugstina prolaktīna līmeni antagonisma ar dopamīna D2 receptoriem dēļ.

Svara pieaugums

Svara pieaugums ir novērots atipisku antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā. Ir ieteicama klīniska svara uzraudzība.

Hiperglikēmija

Klīniskos pētījumos ar lurazidonu ziņots par retām, ar glikozi saistītām blakusparādībām, piemēram, paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Cukura diabēta slimniekiem un pacientiem ar cukura diabēta riska faktoriem ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.

Ortostatiska hipotensija/sinkope

Lurazidons var izraisīt ortostatisku hipotensiju, iespējams, tā α1-adrenoreceptoru antagonisma dēļ. Jāapsver ortostatiskās hipotensijas pazīmju un simptomu novērošana pacientiem, kas var būt pakļauti hipotensijai.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS ieteicama devas pielāgošana. Lietošana pacientiem ar NSBS nav pētīta un tādējādi lurazidonu nevajadzētu lietot pacientiem ar NSBS, ja vien iespējamais ieguvums attaisno iespējamos riskus. Ja lietots pacientiem ar NSBS, ieteicama klīniskā novērošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktos).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktos). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama piesardzība.

Mijiedarbība ar greipfrūtu sulu

Lurazidona lietošanas laikā jāizvairās dzert greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskās mijiedarbības

Tā kā lurazidonam ir primāra ietekme uz centrālo nervu sistēmu, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu.

Ordinējot lurazidonu vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā hinidīns, disopiramīds), III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā amiodarons, sotalols), dažiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (kā meflohīns), jāievēro piesardzība.

Farmakokinētiska mijiedarbība

Lurazidona lietošana kopā ar greipfrūta sulu nav tikusi novērtēta. Greipfrūta sula inhibē CYP 3A4 un var palielināt lurazidona koncentrāciju serumā. Lurazidona terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.

Citu zāļu spēja ietekmēt lurazidonu

Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem. Lurazidonu un tā aktīvo metabolītu ID-14283 galvenokārt metabolizē CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Lurazidons ir kontrindicēts, ja tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, boceprevīrs, klaritromicīns, kobicistats, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs, posakonazols, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns, vorikonazols)(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidona un spēcīgā CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana attiecīgi deviņas un sešas reizes palielināja lurazidona un tā aktīvā metabolīta ID-14283 iedarbības intensitāti.

Lurazidona lietošana kopā ar zālēm, kas mēreni inhibē CYP3A4 (piemēram, diltiazemu, eritromicīnu, flukonazolu, verapamilu) var pastiprināt lurazidona iedarbību. Aprēķināts, ka vidēji spēcīgie CYP3A4 inhibitori divas līdz piecas reizes palielinās CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti.

Lurazidona un vidēji spēcīgā CYP3A4 inhibitora diltiazema (tā ilgstošās darbības formas) vienlaicīga lietošana attiecīgi 2,2 un 2,4 reizes palielināja lurazidona un ID-14283 iedarbības intensitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tūlītējas darbības diltiazema formas lietošana lurazidona iedarbības intensitāti var palielināt vēl vairāk.

CYP3A4 induktori

Lurazidona vienlaikus lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu vai asinszāles jeb Hypericum perforatum preparātiem) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidona lietošana vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4 induktoru rifampicīnu sešas reizes samazināja lurazidona iedarbības intensitāti.

Paredzams, ka lurazidona lietošana vienlaikus ar vājiem (piemēram, armodafinilu, amprenavīru, aprepitantu, prednizonu, rufinamīdu) vai vidēji spēcīgiem (piemēram, bosentānu, efavirenzu, etravirīnu, modafinilu, nafcilīnu) CYP3A4 induktoriem to vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz divām nedēļām pēc lietošanas pārtraukšanas lurazidona iedarbības intensitāti samazinās mazāk nekā divas reizes.

Ja lurazidonu lieto vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, rūpīgi jākontrolē lurazidona efektivitāte, kā arī var būt jāpielāgo tā deva.

Transportsistēmas

In vitro lurazidons ir P-gp un BCRP substrāts, tomēr nav zināms, cik tas ir nozīmīgi in vivo. Lurazidona lietošana vienlaikus ar P-gp un BCRP inhibitoriem var palielināt lurazidona iedarbības intensitāti.

Lurazidona spēja ietekmēt citas zāles

Lurazidona vienlaikus lietošana kopā ar midazolāmu, jutīgu CYP3A4 substrātu, izraisīja < 1,5-kārtīgu midazolāma ietekmes palielināšanos. Ieteicama novērošana vienlaikus lietojot lurazidonu un CYP3A4 substrātus, par kuriem zināms, ka tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]).

Lietojot lurazidonu kopā ar digoksīnu (P-gp substrātu) nepalielinājās digoksīna ietekme un tikai nedaudz palielinājās Cmax (1,3 –reizes) un tādējādi tiek pieņemts, ka lurazidons var tikt lietots kopā ar digoksīnu. In vitro lurazidons inhibē P-gp transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu P-gp inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaikus tiek lietots P-gp substrāts dabigatrāna eteksilāts, var palielināties dabigatrāna koncentrācija plazmā.

In vitro lurazidons inhibē BCRP transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu BCRP inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaikus tiek lietoti BCRP substrāti, var palielināties to koncentrācija plazmā.

Lurazidona lietošana kopā ar litiju norādīja, ka litijam bija klīniski neievērojama iedarbība uz lurazidona farmakokinētiku, tādēļ nav nepieciešams pielāgot lurazidona devu, ja to lieto kopā ar litiju. Lurazidons neietekmē litija koncentrāciju.

Klīnisks zāļu mijiedarbības pētījums, kas pētīja lurazidona lietošanas efektu pacientiem, kas lietoja iekšķīgi lietojamus kontracepcijas līdzekļus, ieskaitot norgestimātu un etinilestradiolu, norādīja, ka lurazidonam nebija klīniski vai statistiski nozīmīgas iedarbības uz kontracepcijas vai dzimumhormonus saistošo globulīna (SHBG) līmeni. Tādējādi lurazidonu var lietot kopā ar iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lurazidona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumi) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām un pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Lurazidonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.

Jaundzimušo pakļaušana antipsihotiskiem līdzekļiem (ieskaitot lurazidonu) trešā trimestra laikā rada blakusparādību risku, ieskaitot ekstrapiramidiālus/vai pārtraukšanas simptomus, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma pēc piedzimšanas. Ir bijuši ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu, vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušos rūpīgi jāuzrauga.

Barošana ar krūti

Lurazidons izdalījās žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai lurazidons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Barošanu ar krūti sievietēm, kas lieto Latuda, vajadzētu apsvērt tikai tad, ja ārstēšanas potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku bērnam.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši dažādu ietekmi uz fertilitāti, galvenokārt saistībā ar prolaktīna palielināšanos, kas netiek atzīti par nozīmīgiem attiecībā uz cilvēku reprodukciju (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lurazidonam ir maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp transportlīdzekļus, kamēr nav pārliecības, ka lurazidons viņus neietekmē nevēlami (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Lurazidona drošība ir tikusi izvērtēta ar 18,5–148 mg devām klīniskos pētījumos ar pacientiem ar šizofrēniju, kas tika ārstēti līdz pat 52 nedēļām un pēcreģistrācijas periodā. Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10%): akatīzija un miegainība, kas bija saistītas ar devām līdz 111 mg dienā.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamas blakusparādības (NBP), pamatojoties uz apkopotajiem datiem, ir parādītas ar sistēmu, orgānu un vēlamo terminu, ir uzskaitītas zemāk. Klīnisko izmēģinājumu laikā ziņoto NBP gadījumi ir

sakārtoti tabulā pēc biežuma kategorijām. Tiek pielietoti sekojošie termini un biežumi: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10,000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās parādības ir dotas smaguma pakāpes samazināšanās kārtībā.

1. tabula.

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Nazofaringīts

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Eozinofīlija

Leikopēnija****

limfātiskās

 

 

 

 

Neitropēnija****

sistēmas

 

 

 

 

Anēmija****

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

Hipersensitivitāte

sistēmas

 

 

 

 

#

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Palielināts svars

Samazināta ēstgriba

 

 

uztures

 

 

Paaugstināts glikozes

 

 

traucējumi

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Nakts murgi

 

Suicidālā

traucējumi

 

Uzbudinājums

Katalepsija

 

uzvedība****

 

 

Trauksme

 

 

Panikas

 

 

Nemiers

 

 

lēkme****

 

 

 

 

 

Miega

 

 

 

 

 

traucējumi****

Nervu sistēmas

Akatīzija

Parkinsonisms**

Letarģija

Ļaundabīgais

Krampji****

traucējumi

Miegainība

Reibonis

Dizartrija

neiroleptiskai

 

 

*

Distonija***

Tardīvā diskinēzija

s sindroms

 

 

 

Diskinēzija

 

(ĻNS)

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

 

 

 

Vertigo****

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Tahikardija

 

Stenokardija****

traucējumi

 

 

 

 

Pirmās pakāpes

 

 

 

 

 

AV blokāde****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Asinsvadu

 

 

Hipertensija

 

 

sistēmas

 

 

Hipotensija

 

 

traucējumi

 

 

Ortostatiska

 

 

 

 

 

hipotensija

 

 

 

 

 

Karstuma viļņi

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Slikta dūša

Vēdera pūšanās

 

Caureja****

trakta

 

Vemšana

 

 

Disfāgija****

traucējumi

 

Dispepsija

 

 

Gastrīts****

 

 

Siekalu dziedzeru

 

 

 

 

 

hipersekrēcija

 

 

 

 

 

Mutes sausums

 

 

 

 

 

Sāpes vēdera

 

 

 

 

 

augšdaļā

 

 

 

 

 

Nepatīkama sajūta

 

 

 

 

 

kuņģī

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Paaugstināta

 

 

žults izvades

 

 

alanīnaminotransferā

 

 

sistēmas

 

 

ze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Hiperhidroze

 

Izsitumi****

zemādas audu

 

 

 

 

Nieze****

bojājumi

 

 

 

 

Angioneirotiskā

 

 

 

 

 

tūska****

 

 

 

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms

Skeleta-muskuļ

 

Skeleta muskuļu

Locītavu stīvums

Rabdomiolīz

 

u un saistaudu

 

stīvums

Mialģija

e

 

sistēmas

 

Paaugstināts

Sāpes kaklā

 

 

bojājumi

 

kreatīnfosfokināze

Sāpes mugurā

 

 

 

 

s līmenis asinīs

 

 

 

Nieru un

 

Paaugstināts

Dizūrija

 

Nieru

urīnizvades

 

kreatinīna līmenis

 

 

mazspēja****

sistēmas

 

serumā

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traucējumi

 

 

 

 

Zāļu

grūtniecības,

 

 

 

 

pārtraukšanas

pēcdzemdību

 

 

 

 

sindroms

un perinatālajā

 

 

 

 

jaundzimušajiem

periodā

 

 

 

 

(skatīt 4.6)

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Palielināts prolaktīna

 

Krūšu

sistēmas

 

 

līmenis

 

palielināšanās***

traucējumi un

 

 

 

 

*

krūts slimības

 

 

 

 

Sāpes krūtīs****

 

 

 

 

 

Galaktoreja****

 

 

 

 

 

Erektilā

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

Amenoreja****

 

 

 

 

 

Dismenoreja****

Vispārēji

 

Nogurums

Gaitas traucējumi

 

Pēkšņa nāve

traucējumi un

 

 

 

 

saistīta ar pamata

reakcijas

 

 

 

 

sirds-asinsvadu

ievadīšanas

 

 

 

 

sistēmas slimību

vietā

 

 

 

 

novērota

 

 

 

 

 

klīniskās

 

 

 

 

 

izstrādes

 

 

 

 

 

programmā****

*Miegainība ietver blakusparādību terminus: pastiprināta miegainība, hipersomnolence, sedācija, un miegainība **Parkinsonisms ietver blakusparādību terminus: bradikinēzija, locītavu rigiditāte, siekalošanās, ekstrapiramidāli traucējumi, hipokinēzija, muskuļu stīvums, parkinsonisms, psihomotorā atpalicība, un trīce

***Distonija ietver blakusparādību terminus: distonija, okulogīriskā krīze, oromandibulāra distonija, mēles spazmas, greizais kakls, un trizms.

****NBP ievērotas 2. un 3. fāzes kontrolētos un nekontrolētos pētījumos; tomēr, šo parādīšanās gadījumu skaits ir pārāk zems, lai noteiktu biežumu.

# Paaugstināta jutība var izpausties kā rīkles pietūkums, mēles pietūkums, nātrene, angioedēmas simptomi, izsitumi vai nieze (sagrupētas sadaļā Ādas un zemādas audu bojājumi, 1. tabulā).

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēcreģistrācijas posmā saņemti ziņojumi par klīniski nopietnām ādas un citām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar lurazidona terapiju, tostarp atsevišķi ziņojumi par Stīvensa-Džonsona sindromu.

Ar zāļu klasi saistīti notikumi

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS): Īstermiņa placebo kontrolētos pētījumos ar EPS saistīto novēroto gadījumu skaits, izņemot akatīziju un nemieru, bija 13,5% ar lurazidonu ārstētiem subjektiem pret 5,8% ar placebo ārstētiem subjektiem. Akatīzijas gadījumu skaits ar lurazidonu ārstētiem subjektiem bija 12,9% pret 3,0% ar placebo ārstētiem subjektiem.

Distonija: Distonijas simptomi, ilgstošas, patoloģiskas kontrakcijas muskuļu grupās, var gadīties dažiem indivīdiem ārstēšanas pirmo dažu dienu laikā. Distoniskie simptomi ietver: kakla muskuļu spazmas, kas dažkārt progresē līdz spiediena sajūtai rīklē, rīšanas grūtības, elpošanas grūtības, un/vai mēles izgrūšanu. Lai gan šie simptomi var atgadīties pie mazām devām, tie notiek biežāk un smagākā pakāpē, ar augstāku potenci un lietojot lielākas devas pirmās paaudzes antipsihotiskās zāles. Paaugstināts akūtas distonijas risks ir novērots vīriešiem un jaunākām vecuma grupām.

Venoza trombembolija: Venozas trombembolijas gadījumi, ietverot plaušu emboliju un venozu trombozi un dziļo vēnu trombozi ir tikuši ziņoti saistībā ar antipsihotisko zāļu lietošanu -Biežums nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas ārstēšana

Lurazidonam nav specifiska antidota, tādējādi būtu jāveic atbilstošie atbalsta pasākumi un cieša medicīniska novērošana un kontrole jāturpina tik ilgi, līdz pacients atlabst.

Kardiovaskulārā uzraudzība jāsāk nekavējoties, ietverot nepārtrauktu elektrokardiogrāfisku kontroli, lai atklātu iespējamās aritmijas. Ja tiek veikt antiaritmijas terapija, dizopiramīds, prokaīnamīds, un hinidīns rada teorētiskus draudus QT-pagarinošiem efektiem, kad tiek lietots pacientiem ar akūtu lurazidona pārdozēšanu. Līdzīgi kā bretilija alfa bloķēšanas īpašība var papildināt lurazidona, radot problemātisku hipotensiju.

Hipotensiju un asinsrites kolapsu ārstē ar atbilstošiem līdzekļiem. Nelietojiet adrenalīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiķus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju lurazidona ierosinātā alfa blokādē. Smagu ekstrapiramidālu simptomu gadījumā jāievada antiholīnerģiski līdzekļi.

Jāapsver kuņģa skalošana (pēc intubācijas, ja pacients ir bezsamaņā) un aktivētās ogles un caurejas līdzekļu kopēja ievadīšana.

Apziņas aptumšošanās, krampju, vai galvas un kakla distoniskās reakcijas iespēja pēc pārdozēšanas var radīt aspirācijas risku ar izraisītu vemšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Psiholeptiskie, antipsihotiskie līdzekļi. ATĶ kods: N05AE05

Darbības mehānisms

Lurazidons ir selektīvs dopamīna un monoamīnoksidāzes ietekmes blokators. Lurazidons cieši saistās ar dopamīnerģiskiem receptoriem D2- un serotonīnerģiskiem receptoriem -5-HT2A un 5-HT7- ar augstu saistīšanās afinitāti attiecīgi 0,994, 0,47 un 0,495 nM. Tas arī bloķē α2c adrenoreceptorus un α2a adrenoreceptorus ar saistīšanās afinitāti attiecīgi 10,8 un 40,7 nM. Lurazidons arī uzrāda daļēju agonismu ar 5HT-1A receptoru ar saistīšanās afinitāti 6,38 nM. Lurazidons nesaistās ar histamīnerģiskajiem vai muskarīna receptoriem.

Lurazidona ID-14283 mazāk svarīgā metabolīta darbības mehānisms ir līdzīgs lurazidonam.

Lurazidona devas 9 līdz 74 mg diapazonā (10–80 mg lurazidona hidrohlorīda), ko ordinēja veseliem brīvprātīgiem, izraisīja no devas atkarīgu samazinātu 11C-rakloprīda, kas ir D2/D3 receptoru ligands, saistīšanos caudatum un putamen apvidū; to atklāja pozitronu emisijas tomogrāfijā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Galvenajos klīniskās efektivitātes pētījumos lurazidonu lietoja pa 37–148 mg (atbilst 40–160 mg lurazidona hidrohlorīda).

Klīniskā efektivitāte

Lurazidona efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā noteica daudzcentru, placebo kontrolētā, dubultaklā 6 nedēļas ilgā pētījumā, kurā tika iekļauti subjekti, kas atbilda Garīgo slimību diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas, ceturtā izdevuma (DSM-IV) šizofrēnijas kritērijiem. Lurazidona devas, kas visos piecos pētījumos bija atšķirīgas, bija robežās no 37 līdz 148 mg lurazidona (atbilst 40–160 mg lurazidona hidrohlorīda) vienu reizi dienā. Īstermiņa pētījumos, primārais efektivitātes mērķa parametrs bija definēts kā izmaiņas no pamata Pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kopējajiem rezultātiem, apstiprinātu vairāku vienību saraksta, kas sastāv no pieciem faktoriem, lai novērtētu pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, nesakārtotas domas, nekontrolētu naidīgumu/uztraukumu un nemieru/depresiju. Lurazidons uzrādīja pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar placebo 3. fāzes pētījumu laikā (skatīt 2. tabulu). Lurazidons uzrādīja ievērojamu atdalīšanos no placebo pat jau no 4. dienas. Turklāt lurazidons bija pārāks par placebo iepriekš izvirzītajos sekundārajos mērķa parametros Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skalā. Efektivitāte tika noteikta arī sekundārajā ārstēšanas atbildes reakcijā (definēta kā ≥ 30% samazinājums no pamata rādītājiem pēc PANSS kopējā rezultāta).

2. tabula.

Šizofrēnijas pētījumi: Šizofrēnijas Pozitīvā un negatīvā sindroma skala (PANSS) Kopējais rezultāts - izmaiņas no pamata 6. nedēļā- MMRM pētījumiem D1050229, D1050231, un D1050233: Ārstēšanai paredzēto analīžu kopums

Pētījuma statistika

Placebo

 

Lurazidona deva (b) (c)

 

Aktīvā

 

 

 

 

 

 

kontrole (a)

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

 

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Sākotnējā vidējā

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vērtība (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vērtība

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Pētījums D1050231

N= 114

N= 118

--

N= 118

--

N= 121

Bāzlīnijas vidējais

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījuma statistika

Placebo

 

Lurazidona deva (b) (c)

 

Aktīvā

 

 

 

 

 

 

kontrole (a)

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

 

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vērtība

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Pētījums D1050233

N= 120

--

N= 125

--

N= 121

N= 116

Bāzlīnijas vidējais

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidējās izmaiņas

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība pret

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Aptuvenais (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vērtība

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapīns 15 mg Pētījumā D1050231, kvetiapīns ilgstošas iedarbības (XR) 600 mg Pētījumā D1050233. N ir subjektu skaits pēc modeļa aprēķina.

(b)p-vērtības lurazidonam pret placebo tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem. P-vērtības olanzapīnam un kvetiapīnam XR pret placebo netika pielāgotas.

(c)Lurazidona 37, 74, 111 un 148 mg devas atbilst 40, 80, 120 un 160 mg lurazidona hidrohlorīda.

Īslaicīgos pētījumos nenovēroja korelāciju starp devas lielumu un atbildes reakciju

Lurazidona ilgtermiņa uzturošā efektivitāte (37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā (atbilst 40– 160 mg lurazidona hidrohlorīda) tika demonstrēta 12 mēnešu līdzvērtības pētījumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu (XR) (200 līdz 800 mg vienu reizi dienā). Lurazidons bija līdzvērtīgs kvetiapīnam XR šizofrēnijas laikā līdz recidīvam. Lurazidonam bija neliels palielinājums no sākotnējiem rādītājiem līdz 12. mēnesim ķermeņa svarā un ķermeņa masas indeksā (Vidējais (SD): Attiecīgi 0,73 (3,36) kg un 0,28 (1,17) kg/m2,) salīdzinājumā ar kvetiapīnu XR, (1,23 (4,56) kg un 0,45 (1,63) kg/m2attiecīgi). Kopumā, lurazidonam bija niecīga ietekme uz svaru un citiem vielmaiņas parametriem, ieskaitot kopējo holesterīna, triglicerīdu un glikozes līmeni.

Ilgstošā drošuma pētījumā klīniski stabili pacienti tika ārstēti ar 37-111 mg lurozidona ( atbilst 40– 120 mg lurazidona hidrohlorīda) vai 2–6 mg risperidona devām. Šī pētījuma 12 mēnešos recidīvu sastopamība lurazidona un risperidona grupā bija attiecīgi 20% un 16%. Atšķirība bija līdzīga, tomēr nesasniedza statistisku nozīmību.

Ilgstošā pētījumā par iedarbības saglabāšanos lurazidons efektīvāk nekā placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizofrēnijas recidīvus. Pacienti, kuri ar lurazidonu bija ārstēti akūtajā fāzē un kuru stāvoklis ar tā palīdzību bija stabilizēts vismaz 12 nedēļu garumā, tika dubultmaskēti randomizēti, lai turpinātu lurazidona vai placebo lietošanu līdz šizofrēnijas simptomu recidīvam. Veicot primāro analīzi, laiks līdz recidīvam pacientiem, kuriem līdz preparāta lietošanas pārtraukšanai nebija recidīvu, tika vērtēts pārtraukšanas laikā. Ar lurazidonu ārstētajiem pacientiem laiks līdz recidīvam bija ievērojami ilgāks nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (p = 0,039). Ar Kaplana-Meijera metodi aprēķinātā recidīvu iespējamība līdz 28. nedēļai lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 42,2% un 51,2%. Līdz 28. nedēļai iespējamība, ka jebkura iemesla dēļ preparāta lietošana tiks pārtraukta, lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 58,2% un 69,9% (p = 0,072).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar lurazidonu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās šizofrēnijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lurazidons sasniedz maksimālo koncentrāciju serumā aptuveni 1-3 stundās.

Ēdiena ietekmes pētījumā, lurazidona vidējais Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2-3 reizes un

1,5-2 reizes, kad tas uzņemts ar ēdienu, salīdzinājumā ar novērotajiem līmeņiem, kad tas uzņemts tukšā dūšā.

Izkliede

Pēc 37 mg lurazidona (atbilst 40 mg lurazidona hidrohlorīda) uzņemšanas vidējais aptuvenais šķietamais sadales tilpums bija 6000 L. Lurazidons izteikti saistās (~99%) ar seruma olbaltumvielām.

Biotransformācija

Lurazidons tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP3A4. Galvenās biotransformācijas ceļi ir oksidēšanās N-dealkilēšanās, norbornēna gredzena hidroksilēšana un S-oksidēšanās.

Lurazidons tiek metabolizēts divos aktīvos metabolītos (ID-14283 un ID-14326) un divos neaktīvos metabolītos (ID-20219 un ID-20220). Lurazidons un tā metabolīti ID-14283, ID-14326, ID-20219 un ID-20220 atbilst attiecīgi aptuveni 11,4, 4,1, 0,4, 24 un 11%, seruma radioaktivitātes.

CYP3A4 ir galvenais aktīvo metabolītu ID-14283 metabolizējošais enzīms.

Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem.

Balstoties uz in vitro lurazidons nav CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP2E1 enzīmu substrāts.

In vitro, lurazidonam nekonstatēja tiešu vai vāju citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4 enzīmu inhibīciju (tiešā vai no laika atkarīgā veidā) (IC50> 5,9 mikronu). Pamatojas uz šiem datiem, nav paredzams, ka lurazidons varētu ietekmēt zāļu, kas ir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 substrāti, farmakokinētiku. Par zāļu lietošanu, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu, skatīt 4.5. apakšpunktā.

In vitro lurazidons ir izplūdes transportsistēmu P-gp un BCRP substrāts. Lurazidons nav aktīvās transportsistēmas OATP1B1 vai OATP1B3 substrāts.

In vitro lurazidons ir P-gp, BCRP un OCT1 inhibitors (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, nav paredzams, ka lurazidons spētu klīniski nozīmīgi inhibēt transportsistēmas OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vai BSEP.

Eliminācija

Pēc lietošanas lurazidona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20-40 stundas Pēc radioaktīvi iezīmētas devas ievadīšanas aptuveni 67% devas izdalījās fēcēs un 19% urīnā. Urīnā pārsvarā bija vairāki metabolīti, un pamatvielas izdalīšanās caur nierēm bija minimāla.

Linearitāte/nelinearitāte

Lurazidona farmakokinētika ir proporcionāla devai ikdienas devu kopējā diapazonā no 18,5 līdz 148 mg (atbilst 20–160 mg lurazidona hidrohlorīda). Nemainīga stāvokļa lurazidona koncentrācijas tiek sasniegtas 7 dienu laikā pēc lurazidona lietošanas sākšanas.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti

Ir ievākti ierobežoti dati par veseliem subjektiem kam ir ≥ 65 gadiem. No iegūtajiem datiem tika iegūta līdzīga iedarbība salīdzinot ar pacientiem kam < 65 gadiem. Tomēr iedarbības pastiprināšanos

vecākiem cilvēkiem var sagaidīt pacientiem, ja viņi ir ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Lurazidona farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem tika pētīta 49 bērniem vecumā no 6-12 gadiem un 56 pusaudžiem vecumā no 13-17 gadiem. Lurazidonu ievadīja lurazidona hidrohlorīda veidā ar dienas devu vai nu 20, 40, 80, 120 mg (6-17 gadi) vai 160 mg (tikai 10-17 gadi) 7 dienu laikā. Nebija skaidra korelācija starp iegūto plazmas iedarbību un vecumu vai ķermeņa masu. Lurazidona farmakokinētika bērniem vecumā no 6-17 gadiem visumā bija līdzīga kā pieaugušajiem.

Aknu darbības traucējumi

Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar A, B un C klases pēc Child-Pugh klasifikācijas aknu darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,7 un 3 reizes palielinātu iedarbību.

Nieru darbības traucējumi

Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,9 un 2,0 reizes palielinātu iedarbību. Subjekti ar NSBS (CrCl<15 ml/min) nav tikuši pētīti.

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju.

Rase

Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju. Tika ievērots, ka aziātu subjektiem bija 1,5 kārtīgi palielināta lurazidona iedarbība salīdzinājumā ar kaukāziešu subjektiem.

Smēķēšana

Balstoties uz in vitro pētījumiem izmantojot cilvēka aknu enzīmus, lurazidons nav CYP1A2 substrāts, un tādējādi nav sagaidāms, ka smēķēšana ietekmē lurazidona farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Galvenie secinājumi lurazidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumos bija centralizēti mediētas endokrīnās sistēmas izmaiņas, kas izriet no seruma prolaktīna līmeņa paaugstināšanās žurkām, suņiem un pērtiķiem. Augsts seruma prolaktīna līmenis ilgtermiņa atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm bija saistīts ar ietekmi uz kauliem, virsnieru dziedzeri, un reproduktīvajiem audiem. Atkārtotu devu un ilgstošos pētījumos augsti seruma līmeņi tika saistīti ar ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem audiem.

Žurkām lurazidons neietekmēja tēviņu un mātīšu reprodukciju, lietojot iekšķīgi attiecīgi 150 un 0,1 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, vai agrīnās embrionālās attīstības laikā iekšķīgu devu 15 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā.

Žurku mātīšu auglības pētījums izraisīja ilgstošu riesta ciklu un aizkavētu pārošanos pie ≥1,5 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, kamēr pārošanās un auglības indeksi, un dzelteno ķermeņu skaits, implantāciju un dzīvo augļu skaits bija samazināts pie 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā. Šī ietekme bija saistīta ar hiperprolaktinēmiju, kas sekoja ārstēšanai ar lurazidonu, ietekmējot rieta ciklu un pārošanās uzvedību, kā arī dzelteno ķermeņu uzturēšanu žurku mātītēm, radot samazinātu implantāciju un dzīvo augļu skaitu. Šie ar prolaktīnu saistītie efekti netiek uzskatīti par svarīgiem cilvēka reprodukcijai.

Viena 10 mg/kg lurazidona hidrohlorīda deva grūsnām žurkām izraisīja ietekmi uz augli. Devu diapazona atklāšanas pētījumā ar grūsnām žurkām 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā izraisīja

kavētu augļa augšanu bez teratogēniskām pazīmēm. Lurazidons nebija teratogēnisks žurkām vai trušiem lietojot devas, kas līdzīgas vai zemākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (148 mg lurazidona, kas atbilst 160 mg lurazidona hidrohlorīda).

Lurazidons izdalījās žurku pienā zīdīšanas laikā.

Virknē testu lurazidonam nekonstatēja genotoksisku iedarbību. Piena dziedzeri un/vai hipofīzes audzēji tika novēroti pelēm un žurkām kancerogenitātes pētījumos, un, visticamāk, saistīti ar palielinātu prolaktīna līmeni asinīs. Šādi atklājumi ir bieži sastopami grauzējiem, kas pakļauti antipsohotisku medikamentu ar dopamīna D2 bloķēšanas aktivitāti terapijai un tiek atzīti par tikai uz grauzējiem attiecīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols

Mannīts (E 421)

Ciete, preželatinizēta

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Hipromeloze 2910 (E 464)

Magnija stearāts (E470B)

Tabletes apvalks

Hipromeloze 2910 (E 464)

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 8000

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Indigotīns (E 132)

Karnaubas vasks (E 903)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kartona iepakojums satur 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 vai 98 x 1 tabletes alumīnija/alumīnija perforētos blisteros ar vienu devu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/913/015-021

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:2014. gada 21. Marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas