Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Laventair (umeclidinium bromide / vilanterol) – Zāļu apraksts - R03AL03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLaventair
ATĶ kodsR03AL03
Vielaumeclidinium bromide / vilanterol
RažotājsGlaxo Group Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

LAVENTAIR 55 mikrogrami/22 mikrogrami inhalācijas pulveris, dalīts

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katras inhalācijas izdalītajā devā (devā, kas izdalās no iemutņa) ir 65 mikrogrami umeklidīnija bromīda, kas līdzvērtīgs 55 mikrogramiem umeklidīnija (umeclidinium), un 22 mikrogrami vilanterola (vilanterolum) (trifenatāta veidā). Tas atbilst iepriekš nodalītajai devai 74,2 mikrogrami umeklidīnija bromīda, kas līdzvērtīgs 62,5 mikrogramiem umeklidīnija, un 25 mikrogrami vilanterola (trifenatāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra izdalītā deva satur aptuveni 25 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, dalīts (inhalācijas pulveris).

Balts pulveris gaiši pelēkā inhalatorā (ELLIPTA) ar sarkanu iemutņa vāciņu un devu skaitītāju.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

LAVENTAIR indicēts bronhodilatējošai balstterapijai, lai atvieglotu simptomus pieaugušiem pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir viena LAVENTAIR 55/22 mikrogrami inhalācija vienreiz dienā.

LAVENTAIR jālieto vienreiz dienā, vienā un tajā pašā laikā katru dienu, lai saglabātu bronhodilatāciju. Maksimālā deva ir viena LAVENTAIR 55/22 mikrogrami inhalācija vienreiz dienā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma deva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. LAVENTAIR lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc viņiem tas lietojams piesardzīgi.

Pediatriskā populācija

LAVENTAIR nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā (līdz 18 gadu vecumam) HOPS indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

LAVENTAIR ir paredzēts tikai inhalācijām.

Norādījumi par rīkošanos

Tālāk aprakstītie norādījumi par 30 devu (zāles 30 dienām) inhalatora lietošanu ir attiecināmi arī uz 7 devu (zāles 7 dienām) inhalatoru.

ELLIPTA inhalators satur iepriekš nodalītas devas un ir gatavs lietošanai.

Inhalators ir iepakots veidnē, kas satur mitruma saistītāja paciņu, lai mazinātu mitrumu. Mitruma saistītāja paciņa ir jāizmet, un tās saturu nedrīkst atvērt, ēst vai inhalēt. Pacientus jābrīdina neatvērt veidni līdz brīdim, kamēr viņi ir gatavi inhalēt zāļu devu.

Pirmo reizi izņemot no slēgtās veidnes, inhalators būs aizvērtā stāvoklī. Uz inhalatora uzlīmes paredzētajā vietā ir jāuzraksta „Izmest līdz” datums. „Izmest līdz” datums ir 6 nedēļas pēc veidnes atvēršanas datuma. Pēc šī datuma inhalatoru vairs nedrīkst lietot. Veidni var izmest tūlīt pēc tās atvēršanas.

Ja atver un aizver inhalatora vāciņu, neinhalējot zāles, deva ies zudumā. Zaudētā deva tiks droši saglabāta inhalatorā, taču tā vairs nebūs pieejama inhalēšanai.

Nav iespējams vienā inhalācijā nejauši inhalēt pārāk daudz zāļu vai dubultu devu.

a)Sagatavojiet zāļu devu

Atveriet vāciņu, kad esat gatavs lietot devu. Inhalators nav jākrata.

Slidiniet vāciņu uz leju, līdz sadzirdams klikšķis. Tagad zāles ir gatavas inhalēšanai.

To apstiprina devu skaitītāja rādījums, kas samazinās par 1 devu. Ja devu skaitītāja rādījums nesamazinās, kad sadzirdams klikšķis, inhalators zāles neizdalīs; to jāaiznes atpakaļ farmaceitam un jālūdz padoms.

b)Kā inhalēt zāles

Inhalatoru jātur nost no mutes un jāizelpo tik dziļi, kamēr tas nerada grūtības. Nedrīkst izelpot inhalatorā.

Iemutni jāievieto starp lūpām un stingri ar lūpām to jāaptver. Lietošanas laikā nedrīkst aizklāt ar pirkstiem gaisa atveres.

Veiciet vienu ilgu, vienmērīgu un dziļu ieelpu. Tad elpu pēc iespējas ilgāk jāaiztur (vismaz 3 –

4 sekundes).

Attāliniet inhalatora iemutni no mutes.

Lēnām un mierīgi izelpojiet.

Pat lietojot inhalatoru pareizi, var nesagaršot un nesajust šīs zāles.

Inhalatora iemutni drīkst tīrīt ar sausu drāniņu pirms vāciņa aizvēršanas.

c)Aizveriet inhalatoru

Slidiniet vāciņu uz augšu līdz tas atduras, pārsedzot iemutni.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Astma

Umeklidīniju/vilanterolu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ir astma, jo tas nav pētīts šajā pacientu populācijā.

Paradoksālas bronhu spazmas

Tāpat kā citu inhalāciju terapiju gadījumā, umeklidīnija/vilanterola lietošana var izraisīt paradoksālas bronhu spazmas, kas var būt bīstamas dzīvībai. Paradoksālu bronhu spazmu gadījumā ārstēšana ar umeklidīniju/vilanterolu nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Nav paredzēts lietošanai akūtās situācijās

Umeklidīnijs/vilanterols nav paredzēts, lai ārstētu akūtas bronhu spazmu epizodes.

Slimības paasinājums

Pieaugoša īslaicīgas darbības bronhodilatatoru lietošana simptomu atvieglošanai liecina par kontroles pasliktināšanos. Ja ārstēšanas ar umeklidīniju/vilanterolu laikā rodas HOPS paasinājums, atkārtoti jāizvērtē pacienta stāvoklis un HOPS ārstēšanas shēma.

Kardiovaskulārā ietekme

Pēc muskarīna receptoru antagonistu un simpatomimētisko līdzekļu, tai skaitā umeklidīnija/vilanterola, lietošanas var novērot kardiovaskulāru ietekmi, piemēram, sirds aritmiju (priekškambaru mirdzaritmiju un tahikardiju). Pacienti ar klīniski nozīmīgu nekontrolētu sirds un asinsvadu slimību netika iekļauti klīniskajos pētījumos. Tādēļ pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību umeklidīnijs/vilanterols jālieto piesardzīgi.

Antimuskarīniskā aktivitāte

Ņemot vērā umeklidīnija/vilanterola antimuskarīnisko aktivitāti, tie piesardzīgi jālieto pacientiem ar urīna aizturi vai slēgta kakta glaukomu.

Hipokaliēmija

Bēta2 adrenerģiskie agonisti dažiem pacientiem var izraisīt vērā ņemamu hipokaliēmiju, kas var būt par iemeslu kardiovaskulārām blakusparādībām. Pazemināta kālija koncentrācija serumā parasti ir pārejoša, un papildu kālija lietošana nav nepieciešama.

Klīniskajos pētījumos ar ieteiktajām terapeitiskajām umeklidīnija/vilanterola devām nav novērots klīniski nozīmīgs hipokaliēmisks efekts. Jāievēro piesardzība, lietojot umeklidīniju/vilanterolu vienlaikus ar citām zālēm, kas arī potenciāli var izraisīt hipokaliēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Bēta2 adrenerģiskie agonisti dažiem pacientiem var izraisīt pārejošu hiperglikēmiju.

Klīniskajos pētījumos ar ieteiktajām terapeitiskajām umeklidīnija/vilanterola devām nav novērota klīniski nozīmīga ietekme uz glikozes koncentrāciju plazmā. Uzsākot ārstēšanu ar umeklidīniju/vilanterolu, pacientiem ar diabētu ir rūpīgāk jāseko glikozes līmenim plazmā.

Vienlaikus esoši stāvokļi

Umeklidīnijs/vilanterols piesardzīgi jālieto pacientiem, kam ir konvulsīvi traucējumi vai tireotoksikoze, kā arī pacientiem, kuriem ir neparasta jutība pret bēta2 adrenerģiskajiem agonistiem.

Palīgvielas

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Bēta adrenoreceptoru blokatori

Bēta adrenoreceptoru blokatorus saturošas zāles var pavājināt vai neitralizēt bēta2 adrenerģisko agonistu, piemēram, vilanterola, iedarbību. Jāizvairās gan no neselektīvo, gan selektīvo bēta adrenoreceptoru blokatoru vienlaicīgas lietošanas, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Mijiedarbība saistībā ar metabolismu un transportētājiem

Vilanterols ir citohroma P450 3A4 (CYP3A4) substrāts. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, klaritromicīna, itrakonazola, ritonavīra, telitromicīna) vienlaicīga lietošana var inhibēt vilanterola metabolismu un pastiprināt tā sistēmisko iedarbību. Lietošana vienlaikus ar ketokonazolu (400 mg) veseliem brīvprātīgajiem palielināja vilanterola vidējo AUC(0-t) un paaugstināja Cmax,, proti, attiecīgi par 65 % un 22 %. Vilanterola ekspozīcijas pieaugums nebija saistīts ar pastiprinātu bēta adrenerģiskā agonista sistēmisku ietekmi uz pulsu, kālija koncentrāciju asinīs vai QT intervālu (veikta korekcija, izmantojot Fridericia metodi). Ieteicams ievērot piesardzību, ja umeklidīniju/vilanterolu lieto kopā ar ketokonazolu un citiem zināmiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, jo ir iespējama palielināta vilanterola sistēmiskā ekspozīcija, kas varētu palielināt nevēlamo blakusparādību potenciālu. Verapamils, kas ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, būtiski neietekmēja vilanterola farmakokinētiku.

Umeklidīnijs ir citohroma P450 2D6 (CYP2D6) substrāts. Umeklīdinija farmakokinētiku līdzsvara fāzē vērtēja veseliem brīvprātīgajiem ar CYP2D6 iztrūkumu (vājie metabolizētāji). Lietojot 8 reizes lielāku devu, nekonstatēja ietekmi uz umeklidīnija AUC vai Cmax. Lietojot 16 reizes lielāku devu, konstatēja aptuveni

1,3 reizes lielāku umeklidīnija AUC, bet ne ietekmi uz umeklidīnija Cmax. Ņemot vērā šo izmaiņu apmēru, nav paredzama klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, lietojot umeklidīniju/vilanterolu kopā ar CYP2D6 inhibitoriem vai lietojot šīs zāles pacientiem ar ģenētiski nepietiekamu CYP2D6 aktivitāti (vājie metabolizētāji).

Gan umeklidīnijs, gan vilanterols ir P glikoproteīna transportētāja (P-gp) substrāti. Veseliem brīvprātīgajiem novērtēja vidēji stipra P-gp inhibitora verapamila (240 mg vienreiz dienā) ietekmi uz umeklidīnija un vilanterola farmakokinētiku līdzsvara fāzē. Verapamilam nekonstatēja ietekmi uz umeklidīnija vai vilanterola Cmax. Novērots umeklīdinija AUC pieaugums par aptuveni 1,4 reizēm bez ietekmes uz vilanterola AUC. Ņemot vērā šo izmaiņu apmēru, nav paredzama klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, lietojot umeklidīniju/vilanterolu kopā ar P-gp inhibitoriem.

Citi antimuskarīna un simpatomimētiskie līdzekļi

Vienlaicīga umeklidīnija/vilanterola lietošana ar citiem ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem, ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskajiem agonistiem vai zālēm, kuras satur kādu no minētajiem līdzekļiem, nav pētīta un nav ieteicama, jo var potencēt inhalējamo muskarīna antoagonistu vai bēta2 adrenerģisko agonistu zināmās blakusparādības (skatīt 4.4. un 4.9. apakšpunktu).

Hipokaliēmija

Vienlaicīga hipokaliēmiska ārstēšana ar metilksantīna atvasinājumiem, steroīdiem vai diurētiskiem līdzekļiem, kas nav kālijsaudzējoši, var pastiprināt bēta2 adrenerģisko agonistu iespējamo hipokaliēmisko iedarbību, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas zāles HOPS ārstēšanai

Lai gan formāli pētījumi par zāļu mijiedarbību in vivo nav veikti, umeklidīnijs/vilanterols inhalējamā zāļu formā ir lietots vienlaikus ar citām zālēm, kuras paredzētas HOPS ārstēšanai, tai skaitā ar īslaicīgas darbības

simpatomimētiskajiem bronhodilatatoriem un inhalējamiem kortikosteroīdiem, un klīniski pierādījumi par zāļu mijiedarbību nav konstatēti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par umeklidīnija/vilanterola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem klīniski nenozīmīgas ekspozīcijas gadījumā pēc vilanterola lietošanas konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Umeklidīniju/vilanterolu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tādā gadījumā, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai umeklidīnijs vai vilanterols izdalās mātes pienā cilvēkiem. Tomēr citi bēta2 adrenerģiskie agonisti ir konstatēti mātes pienā cilvēkiem. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Izvērtējot zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt umeklidīnija/vilanterola terapiju.

Fertilitāte

Datu par umeklidīnija/vilanterola ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina, ka umeklidīnijs vai vilanterols ietekmētu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Umeklidīnijs/vilanterols neietekmē vai tikai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Umeklidīnija/vilanterola nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots visbiežāk, ir nazofaringīts (9 %).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

LAVENTAIR drošuma profils ir balstīts uz pieredzi par umeklidīnija/vilanterola un abu atsevišķo sastāvdaļu drošumu klīniskās izstrādes programmā, kurā piedalījušies 6855 pacienti ar HOPS, un no spontāniem ziņojumiem. Klīniskās izstrādes programma ietvēra 2354 pacientus, kuri lietoja umeklidīniju/vilanterolu vienreiz dienā III fāzes klīniskos pētījumos 24 nedēļas vai ilgāk; no tiem 1296 pacienti 24 nedēļas ilgos pētījumos lietoja ieteikto 55/22 mikrogramu devu, 832 pacienti 24 nedēļas ilgos pētījumos lietoja lielāku - 113/22 mikrogramu devu, un 226 pacienti 12 mēnešus ilgā pētījumā lietoja 113/22 mikrogramu devu.

Tālāk esošajā tabulā norādītais nevēlamo blakusparādību biežums balstīts uz vispārīgās sastopamības rādītājiem, kas konstatēti, integrējot datus no pieciem 24 nedēļu pētījumiem un 12 mēnešu drošuma pētījuma.

Nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Sistēmas orgānu klase

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

Bieži

 

Sinusīts

Bieži

 

Nazofaringīts

Bieži

 

Faringīts

Bieži

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā:

 

 

izsitumi

Retāk

 

anafilakse, angioedēma un nātrene

Reti

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Trīce

Retāk

 

Garšas sajūtas izmaiņas

Retāk

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Reti

 

Glaukoma

Reti

 

Paaugstināts intraokulārais spiediens

Reti

Sirds funkcijas traucējumi

Priekškambaru mirdzaritmija

Retāk

 

Supraventrikulāra tahikardija

Retāk

 

Idioventrikulārs ritms

Retāk

 

Tahikardija

Retāk

 

Supraventrikulāras ekstrasistoles

Retāk

 

Sirdsklauves

Retāk

Elpošanas sistēmas

Klepus

Bieži

traucējumi, krūšu kurvja un

Orofaringeālas sāpes

Bieži

videnes slimības

Paradoksāla bronhospazma

Reti

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums

Bieži

traucējumi

Sausa mute

Bieži

Ādas un zemādas audu

Izsitumi

Retāk

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Urīna aizture

Reti

sistēmas traucējumi

Dizūrija

Reti

 

Urīnizvadkanāla obstrukcija

Reti

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Domājams, ka umeklidīnija/vilanterola pārdozēšanas gadījumā būs vērojamas pazīmes un simptomi, ko nosaka atsevišķo sastāvdaļu darbība un kas atbilst zināmajām inhalējamo muskarīna antagonistu nevēlamām blakusparādībām (piemēram, sausa mute, redzes akomodācijas traucējumi un tahikardija) vai citu bēta2 adrenerģisko agonistu pārdozēšanas izraisītām reakcijām (piemēram, aritmijas, trīce, galvassāpes, sirdsklauves, slikta dūša, hiperglikēmija un hipokaliēmija).

Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jānodrošina uzturoša ārstēšana ar atbilstošu kontroli pēc vajadzības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, adrenerģisku un antiholīnerģisku līdzekļu kombinācijas, ATĶ kods: R03AL03.

Darbības mehānisms

Umeklidīnijs/vilanterols ir inhalējamas kombinētās zāles, kas satur ilgstošas darbības muskarīna receptoru antagonistu un ilgstošas darbības bēta2 adrenoreceptoru agonistu (long-acting muscarinic receptor antagonist/long-acting beta2-adrenergic agonist; LAMA/LABA). Pēc perorālas inhalācijas abi savienojumi darbojas lokāli elpceļos, izraisot bronhodilatāciju, ko nodrošina atšķirīgi mehānismi.

Umeklidīnijs

Umeklidīnijs ir ilgstošas darbības muskarīna receptoru antagonists (ko sauc arī par antiholīnerģisku līdzekli). Tas ir hinuklidīna atvasinājums, kam piemīt aktivitāte pret vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Umeklidīnija bronhodilatatora darbības pamatā ir spēja konkurējoši bloķēt acetilholīna saistīšanos ar muskarīna receptoriem elpceļu gludajā muskulatūrā. In vitro tas uzrāda lēnu atgriezeniskumu pie cilvēka M3 apakštipa muskarīna receptoriem un ilgstošu darbību in vivo, lietojot tieši plaušās preklīniskajos modeļos.

Vilanterols

Vilanterols ir selektīvs ilgstošas darbības bēta2-adrenoreceptoru agonists (bēta2 adrenerģiskais agonists). Bēta2 adrenoceptoru agonistu, tai skaitā vilanterola, farmakoloģiskā darbība vismaz daļēji ir saistīta ar intracelulārās adenilciklāzes – enzīma, kas katalizē adenozīna trifosfāta (ATF) pārvēršanu cikliskajā 3’, 0,5’- adenozīna monofosfātā (cikliskajā AMF) – stimulāciju. Paaugstināts cikliskā AMF līmenis izraisa bronhu gludās muskulatūras relaksāciju un kavē tūlītējas paaugstinātas jutības mediatoru atbrīvošanos no šūnām, jo īpaši no tuklajām šūnām.

Farmakodinamiskā ietekme

Sešus mēnešus ilgos III fāzes pētījumos, salīdzinot ar placebo, umeklidīnijs/vilanterols pēc zāļu lietošanas vienreiz dienā nodrošināja klīniski nozīmīgus plaušu darbības uzlabojumus (vērtējot pēc forsētas izelpas tilpuma 1 sekundē [FEV1]) 24 stundu garumā, kas bija konstatējami 15 minūtes pēc pirmās devas (uzlabojums salīdzinājumā ar placebo 112 ml (p<0,0011). 24. nedēļā vidējais maksimālais FEV1 uzlabojums attiecībā pret placebo pirmo 6 stundu laikā pēc zāļu lietošanas bija 224 ml (p<0,001). Nebija pierādījumu par tahifilakses rašanos laika gaitā, lietojot LAVENTAIR.

Sirds elektrofizioloģija

Umeklidīnija/vilanterola ietekmi uz QT intervālu vērtēja ar placebo un aktīvu līdzekli (moksifloksacīnu) kontrolētā QT pētījumā, kurā bija ietverta umeklidīnija/vilanterola 113/22 mikrogramu vai

500/100 mikrogramu lietošana vienreiz dienā (nodalītā umeklidīnija deva astoņas reizes pārsniedz ieteicamo devu, bet vilanterola deva četras reizes pārsniedz ieteicamo devu), lietošana 103 veseliem brīvprātīgajiem 10 dienu garumā. Maksimālā vidējā QT intervāla pagarinājuma atšķirība (koriģējot pēc Fridericia metodes, QTcF) no placebo pēc sākotnējās koriģēšanas bija 4,3 (90 % TI= no 2,2 līdz 6,4) milisekundes, novērojot 10 minūtes pēc umeklidīnija/vilanterola 113/22 mikrogramu lietošanas, un 8,2 (90 % TI= no 6,2 līdz 10,2) milisekundes, novērojot 30 minūtes pēc umeklidīnija/vilanterola 500/100 mikrogramu lietošanas. Līdz ar to, lietojot umeklidīniju/vilanterolu 113/22 mikrogramu devā, nav novērots klīniski nozīmīgs proaritmiskais potenciāls, kas būtu saistīts ar QT intervāla pagarinājumu.

Novērota arī no devas atkarīga sirdsdarbības paātrināšanās. Sirdsdarbības ātruma maksimālā vidējā atšķirība, salīdzinot ar placebo lietotājiem, pēc sākotnējās koriģēšanas bija attiecīgi 8,4 (90 % TI=7,0 līdz

1 Šajā pētījumā tika izmantota pakāpeniskas samazināšanās (step-down) statistiskās testēšanas procedūra, un šis salīdzinājums bija zem salīdzinājuma, ar kādu netika panākta statistiskā ticamība. Tādēļ nevar izdarīt secinājumus par šī salīdzinājuma statistisko ticamību.

9,8) sitieni minūtē un 20,3 (90 % TI=18,9 līdz 21,7) sitieni minūtē, vērtējot 10 minūtes pēc umeklidīnija/vilanterola 113/22 mikrogramu un 500/100 mikrogramu devu lietošanas.

Turklāt, veicot 24 stundu Holtera monitoringu 53 pacientiem ar HOPS, kurus vienā sešu mēnešu pētījumā ārstēja ar umeklidīniju/vilanterolu 55/22 mikrogrami vienreiz dienā, un vēl 55 pacientiem, kuri saņēma umeklidīniju/vilanterolu 113/22 mikrogrami vienreiz dienā citā sešu mēnešu pētījumā, kā arī 226 pacientiem, kuri saņēma 113/22 mikrogramus vienreiz dienā 12 mēnešu pētījumā, nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz sirds ritmu.

Klīniskā efektivitāte

Umeklidīnija/vilanterola klīnisko efektivitāti, lietojot vienreiz dienā, vērtēja astoņos III fāzes klīniskajos pētījumos ar 6835 pieaugušiem pacientiem, kuriem bija HOPS klīniskā diagnoze; 5618 pacienti bija no pieciem 6 mēnešus ilgiem pētījumiem (divi ar placebo kontrolēti un trīs aktīvi salīdzinoši [ar tiotropiju] kontrolēti), 655 pacienti bija no diviem 3 mēnešus ilgiem slodzes izturības/plaušu funkcijas pētījumiem, un 562 pacienti bija no 12 mēnešus ilga atbalstošā pētījuma.

Ietekme uz plaušu funkciju

LAVENTAIR vairākos pētījumos nodrošināja plaušu funkcijas uzlabojumus (ko noteica pēc zāļu darbības laika beigu FEV1 vērtības izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem). Vienā sešus mēnešus ilgā III fāzes pētījumā ar LAVENTAIR panāca statistiski ticamu zāļu darbības laika beigu FEV1 vērtības uzlabojumu (primārais mērķa kritērijs) 24. nedēļā salīdzinājumā ar placebo un katras sastāvdaļas monoterapijas grupu. Turklāt LAVENTAIR nodrošināja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu zāļu darbības laika beigu FEV1 vērtības uzlabojumu salīdzinājumā ar tiotropiju divos no trim 6 mēnešu pētījumiem ar aktīvām salīdzinošajām zālēm un skaitliski lielāku uzlabojumu salīdzinājumā ar tiotropiju trešajā pētījumā ar aktīvām salīdzinošajām zālēm (skatīt 1. tabulu). Bronhodilatatora darbības pavājināšanos laika gaitā nekonstatēja.

Simptomātiskie rezultāti

Elpas trūkums

LAVENTAIR nodrošināja statistiski ticamu un klīniski būtisku elpas trūkuma samazinājumu, ko vērtēja pēc TDI fokālās indeksa vērtības pieauguma 24. nedēļā (būtisks sekundārais mērķa kritērijs) salīdzinājumā ar placebo (skatīt 1. tabulu.). TDI fokālās vērtības uzlabojums salīdzinājumā ar katru monoterapijas sastāvdaļu un tiotropiju nebija statistiski nozīmīgs (skatīt 1. tabulu).

Tādu pacientu īpatsvars, kuriem bija vērojama vismaz minimāla klīniski nozīmīga atšķirība (minimum clinically important difference, MCID), ko definēja kā TDI fokālās indeksa vērtības izmaiņas par 1 vienību, 24. nedēļā ar LAVENTAIR (58 %) bija lielāks nekā ar placebo (41 %) un katras sastāvdaļas monoterapiju

(53 % ar umeklidīniju un 51 % ar vilanterolu).

Ar veselību saistītā dzīves kvalitāte

LAVENTAIR nodrošināja arī labāku ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, ko vērtēja, izmantojot St. George Respiratoro anketu (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), un kas izpaudās kā mazāks kopējais SGRQ punktu skaits 24. nedēļā salīdzinājumā ar placebo un ar katru monoterapijas komponentu (skatīt

1. tabulu). LAVENTAIR nodrošināja statistiski nozīmīgu kopējā SGRQ punktu skaita samazinājumu salīdzinājumā ar tiotropiju vienā no trim pētījumiem ar aktīvām salīdzinošajām zālēm (skatīt 1. tabulu).

Tādu pacientu īpatsvars, kuriem bija vērojama vismaz MCID reakcija attiecībā uz SGRQ punktu skaitu (ko definēja kā samazinājumu par 4 vienībām salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), 24. nedēļā ar LAVENTAIR (49 %) bija lielāks nekā ar placebo (34 %) un katras sastāvdaļas monoterapiju (44 % ar umeklidīniju un 48 % ar vilanterolu). Vienā pētījumā ar aktīvām salīdzinošajām zālēm lielākam procentuālajam daudzumam pacientu, kuri saņēma LAVENTAIR, bija vērojams klīniski nozīmīgs SGRQ rādītāju uzlabojums 24. nedēļā (53 %), salīdzinot ar tiotropiju (46 %). Divos citos pētījumos ar aktīvām salīdzinošajām zālēm vismaz MCID ar LAVENTAIR un tiotropiju tika panākts līdzīgai daļai pacientu, proti,

49 % un 54 % ar LAVENTAIR 55/22 mikrogrami un 52 % un 55 % ar tiotropiju.

Glābšanas zāļu lietošana

LAVENTAIR samazināja glābšanas zāļu salbutamola lietošanu 1 – 24 nedēļās salīdzinājumā ar placebo un umeklidīniju (skatīt 1. tabulu) un nodrošināja tādu dienu skaita palielināšanos, salīdzinot ar sākumstāvokli, kad glābšanas zāļu lietošana nebija vajadzīga (vidēji 11,1 %), savukārt placebo lietotājiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, šādu dienu skaits samazinājās (vidēji 0,9 %).

Trīs 6 mēnešu pētījumos, kuros kontrolei izmantoja aktīvas salīdzinošas zāles, LAVENTAIR samazināja glābšanas zāļu salbutamola lietošanu salīdzinājumā ar tiotropiju; divos pētījumos novēroja statistiski ticamu samazinājumu (skatīt 1. tabulu). Visos trīs pētījumos ar LAVENTAIR panāca arī lielāku tādu dienu skaita pieaugumu, kad nebija vajadzīga glābšanas zāļu lietošana (vidēji 17,6 –21,5 % robežās), nekā ar tiotropiju (vidēji 11,7–13,4 % robežās), salīdzinot ar sākumstāvokli.

1. tabula. Plaušu funkcijas, simptomu un ar veselību saistītās dzīves kvalitātes rādītāji 24. nedēļā

 

Atšķirība starp ārstēšanas grupām1 (95 % ticamības intervāls, p

Ārstēšanas

 

vērtība)

 

salīdzinājums ar

 

 

 

 

LAVENTAIR

Zāļu darbības

TDI

SGRQ

Glābšanas zāļu

55/22 µg

laika beigu FEV1

Fokālā vērtība

Kopējā vērtība

lietošana3

 

(ml)

 

 

 

LAVENTAIR (N = 413)

1,2

-5,51

-0,8

salīdzinājumā ar

(128, 207)

(0,7, 1,7)

(-7,88, -3,13)

(-1,3, -0,3)

placebo (N = 280)

<0,001

<0,001

<0,001

0,001*

LAVENTAIR (N = 413)

0,3

-0,82

-0,6

salīdzinājumā ar

(17, 87)

(-0,2, 0,7)

(-2,90, 1,27)

(-1,0, -0,1)

umeklidīniju 55 µg

0,004

0,244

0,441

0,014

(N = 418)

 

 

 

 

LAVENTAIR (N = 413)

0,4

-0,32

0,1

salīdzinājumā ar

(60, 130)

(-0,1, 0,8)

(-2,41, 1,78)

(-0,3, 0,5)

vilanterolu 22 µg

<0,001

0,117

0,767

0,675

(N = 421)

 

 

 

 

LAVENTAIR (N = 454)

 

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

-2,10

-0,5

tiotropiju 18 µg

(81, 144)

n/v

(-3,61, -0,59)

(-0,7, -0,2)

(N = 451)

<0,001

 

0,006

<0,001

(pētījums ZEP117115)

 

 

 

 

LAVENTAIR (N = 207)

 

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

0,75

-0.7

tiotropiju 18 µg

(39, 141)

 

(-2,12, 3,63)

(-1.2, -0.1)

(N = 203)

<0,001

0,12

0,607

0.022

(pētījums DB2113360)

 

 

 

 

(-0,4, 0,5)

 

 

LAVENTAIR (N = 217)

 

 

 

 

0,817

-0,17

-0,6

salīdzinājumā ar

 

tiotropiju 18 µg

(10, 109)

 

(-2,85, 2,52)

(-1,2, 0,0)

(N = 215)

0,018

 

0,904

0,069

(pētījums DB2113374)

 

 

 

 

N = skaits Intent-to-treat populācijā

µg = mikrogrami n/v = nav vērtēts

1.Vidējā mazāko kvadrātu vērtība

2.Apkopoti dati no pētījuma DB2113360 un pētījuma DB2113374

3.Dienā lietoto aerosola devu vidējā skaita atšķirība laikā no 1. līdz 24. nedēļai

Placebo kontrolētā 24 nedēļu klīniskā pētījumā un divos no trim ar aktīvām salīdzinājuma zālēm kontrolētos 24 nedēļu klīniskos pētījumos tika pārbaudīta arī augstāka umeklidīnija/vilanterola deva -

113/22 mikrogrami. Rezultāti bija līdzīgi, kā lietojot LAVENTAIR devu, un sniedza papildu pierādījumus LAVENTAIR efektivitātei.

HOPS paasinājumi

LAVENTAIR samazināja HOPS paasinājuma risku par 50 % salīdzinājumā ar placebo (pamatojoties uz analīzi par laiku līdz pirmajam paasinājumam: riska attiecība (RA) 0,5, p=0,004*); par 20 % salīdzinājumā ar

Šajā pētījumā tika izmantota pakāpeniskas samazināšanās (step-down) statistiskās testēšanas procedūra, un šis salīdzinājums bija zem salīdzinājuma, ar kādu netika panākta statistiskā ticamība. Tādēļ nevar izdarīt secinājumus par šī salīdzinājuma statistisko ticamību.

umeklidīniju (RA 0,8, p=0,391); un par 30 % salīdzinājumā ar vilanterolu (RA 0,7, p=0,121). Trijos pētījumos ar aktīvām salīdzinājuma zālēm HOPS paasinājuma risks salīdzinājumā ar tiotropiju bija par 50 % mazāks (RA 0,5, p=0,044), un divos pētījumos tas bija par 20 % un par 90 % lielāks (attiecīgi RA 1,2, p=0,709 un RA 1,9, p=0,062). Šie pētījumi nebija īpaši plānoti tam, lai novērtētu ārstēšanas ietekmi uz HOPS paasinājumiem, un, rodoties paasinājumam, pacienti tika izslēgti no pētījuma.

Slodzes izturība un plaušu tilpums

LAVENTAIR 55/22 mikrogrami vienā pētījumā, bet ne otrā pētījumā salīdzinājumā ar placebo uzlaboja slodzes izturības laiku, vērtējot atspoles soļošanas izturības testu (endurance shuttle walk test, ESWT), un abos pētījumos salīdzinājumā ar placebo uzlaboja plaušu tilpuma rādītājus pieaugušiem pacientiem ar HOPS, kuriem bija hiperinflācija (atlikusī funkcionālā kapacitāte [functional residual capacity; FRC] >120 %). Pirmajā pētījumā LAVENTAIR 55/22 mikrogrami nodrošināja statistiski ticami un klīniski nozīmīgi labāku slodzes izturības laika (exercise endurance time, EET) rādītāju uzlabojumu (pamatojoties uz minimālo klīniski nozīmīgo atšķirību (MCID) no 45 līdz 85 sekundēm) salīdzinājumā ar placebo, vērtējot 3 stundas pēc zāļu lietošanas 12. nedēļā (69,4 sekundes [p=0,003]). EET uzlabojums salīdzinājumā ar placebo bija konstatējams 2. dienā un bija saglabājies arī 6. un 12. nedēļā. Otrajā pētījumā EET atšķirība, salīdzinot

LAVENTAIR 55/22 mikrogrami un placebo, 12. nedēļā bija 21,9 sekundes (p=0, 234).

Pirmajā pētījumā LAVENTAIR 55/22 mikrogrami 12. nedēļā nodrošināja arī statistiski ticamus uzlabojumus sākotnējā plaušu tilpuma izmaiņu rādītājos zāļu darbības laika beigās un 3 stundas pēc zāļu lietošanas salīdzinājumā ar placebo (ieelpas kapacitāte: attiecīgi no 237 ml un 316 ml, atlikušais tilpums: attiecīgi

- 466 ml un -643 ml un atlikusī funkcionālā kapacitāte: attiecīgi - 351 ml un -522 ml; visos gadījumos p<0,001). Otrajā pētījumā LAVENTAIR 55/22 mikrogrami 12. nedēļā nodrošināja uzlabojumus sākotnējā plaušu tilpuma izmaiņu rādītājos zāļu darbības laika beigās un 3 stundas pēc zāļu lietošanas salīdzinājumā ar placebo (ieelpas kapacitāte: attiecīgi 198 ml un 238 ml, atlikušais tilpums: attiecīgi -295 ml un -351 ml un atlikusī funkcionālā kapacitāte: attiecīgi -238 ml un -302 ml; visos gadījumos p<0,001 ).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par LAVENTAIR HOPS ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakškopās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Lietojot umeklidīnija un vilanterola kombināciju inhalāciju veidā, abu sastāvdaļu farmakokinētika bija līdzīga kā novērots tajos gadījumos, kad katru aktīvo vielu lietoja atsevišķi. Tādēļ no farmakokinētikas viedokļa abas sastāvdaļas var aplūkot atsevišķi.

Uzsūkšanās

Umeklidīnijs

Veseliem brīvprātīgajiem pēc umeklidīnija inhalācijas Cmax tika sasniegta 5 līdz 15 minūšu laikā. Inhalēta umeklidīnija absolūtā biopieejamība bija vidēji 13 % no devas, un perorālā uzsūkšanās veidoja niecīgu daļu. Līdzsvara stāvoklis pēc atkārtotām umeklidīnija inhalācijām tika sasniegts 7 līdz 10 dienu laikā ar 1,5 līdz 1,8-kārtīgu uzkrāšanos.

Vilanterols

Veseliem brīvprātīgajiem pēc vilanterola inhalācijas Cmax tika sasniegta 5 līdz 15 minūšu laikā. Inhalēta vilanterola absolūtā biopieejamība bija 27 %, un perorālā uzsūkšanās veidoja tikai niecīgu daļu. Līdzsvara stāvoklis pēc atkārtotām vilanterola inhalācijām tika sasniegts 6 dienu laikā ar 2,4 kārtīgu uzkrāšanos.

Šajā pētījumā tika izmantota pakāpeniskas samazināšanās (step-down) statistiskās testēšanas procedūra, un šis salīdzinājums bija zem salīdzinājuma, ar kādu netika panākta statistiskā ticamība. Tādēļ nevar izdarīt secinājumus par šī salīdzinājuma statistisko ticamību.

Izkliede

Umeklidīnijs

Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem vidējais izkliedes tilpums bija 86 litri. In vitro saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām bija vidēji 89 %.

Vilanterols

Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem vidējais izkliedes tilpums līdzsvara fāzē bija 165 litri. In vitro saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām bija vidēji 94 %.

Biotransformācija

Umeklidīnijs

In vitro pētījumi liecina, ka umeklidīnija metabolismu nosaka galvenokārt citohroms P450 2D6 (CYP2D6) un ka tas ir P-glikoproteīna (P-gp) transportētāja substrāts. Primārie umeklidīnija metabolisma ceļi ir oksidatīvi (hidroksilācija, O-dezalkilācija), kam seko konjugācija (glikuronizācija u.c.), kā rezultātā tiek iegūti dažādi metabolīti ar samazinātu vai nenoteiktu farmakoloģisko aktivitāti. Metabolītu sistēmiskā ekspozīcija ir zema.

Vilanterols

In vitro pētījumi liecina, ka vilanterola metabolismu nosaka galvenokārt citohroms P450 3A4 (CYP3A4) un ka tas ir P-gp transportētāja substrāts. Primārais vilanterola metabolisma ceļš ir O-dezalkilācija, veidojot virkni metabolītu ar būtiski samazinātu bēta1 un bēta2 adrenerģisko agonistu aktivitāti. Plazmas metabolītu profils pēc vilanterola perorālas lietošanas radiomarķieru pētījumā ar cilvēkiem atbilda izteiktam pirmā loka metabolismam. Metabolītu sistēmiskā ekspozīcija ir zema.

Eliminācija

Umeklidīnijs

Plazmas klīrenss pēc intravenozas ievadīšanas bija 151 litrs/stundā. Pēc intravenozas ievadīšanas aptuveni 58 % no ievadītās radioloģiski marķētās devas (jeb 73 % no konstatētās radioaktivitātes) 192 stundas pēc zāļu lietošanas bija izvadīti ar fēcēm. Ar urīnu 168 stundu laikā tika izvadīti 22 % no lietotās radioloģiski marķētās devas (27 % no konstatētās radioaktivitātes). Ar zālēm saistīta materiāla izvade ar fēcēm pēc intravenozas ievadīšanas norāda uz sekrēciju žultī. Pēc perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem kopējā radioaktivitāte galvenokārt bija izvadīta galvenokārt ar fēcēm 168 stundas pēc zāļu devas lietošanas (92 % no lietotās radioloģiski marķētās devas jeb 99 % no konstatētās radioaktivitātes). Mazāk nekā 1 % no perorāli lietotas devas (1 % no konstatētās radioaktivitātes) tika izvadīts ar urīnu, kas liecina par niecīgu uzsūkšanos pēc perorālas lietošanas. Umeklidīnija plazmas eliminācijas pusperiods pēc inhalāciju lietošanas veseliem brīvprātīgajiem 10 dienu garumā bija vidēji 19 stundas, un līdzsvara fāzē neizmainītā veidā ar urīnu tika izvadīti 3 līdz 4 %.

Vilanterols

Vilanterola plazmas klīrenss pēc intravenozas ievadīšanas bija 108 litri stundā. Pēc radioloģiski iezīmēta vilanterola perorālas lietošanas masas līdzsvars liecināja, ka 70 % no radioloģiski iezīmētās devas ir urīnā, bet 30 % — fēcēs. Primārā vilanterola eliminācija bija metabolisms, kam sekoja metabolītu izvade ar urīnu un fēcēm. Vilanterola plazmas eliminācijas pusperiods pēc inhalāciju lietošanas 10 dienu garumā bija vidēji

11 stundas.

Raksturojums īpašām veselu brīvprātīgo vai pacientu grupām

Gados vecāki pacienti

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka umeklidīnija un vilanterola farmakokinētika 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar HOPS bija līdzīga kā pacientiem, kuri bija jaunāki par 65 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja umeklidīnija vai vilanterola sistēmiskās ekspozīcijas (Cmax un AUC) palielināšanos pēc umeklidīnija/vilanterola lietošanas, kad umeklidīnija deva divas reizes pārsniedza ieteikto devu, bet vilanterols tika lietots ieteiktajā devā; nekonstatēja arī atšķirīgu saistīšanos ar proteīniem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) nekonstatēja umeklidīnija vai vilanterola sistēmiskās ekspozīcijas (Cmax un AUC) palielināšanos pēc umeklidīnija/vilanterola lietošanas, kad umeklidīnija deva divas reizes pārsniedza ieteikto devu, bet vilanterols tika lietots ieteiktajā devā; nekonstatēja arī atšķirīgu saistīšanās ar proteīniem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem. Umeklidīnijs/vilanterols nav vērtēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka umeklidīnija vai vilanterola devas pielāgošana, pamatojoties uz vecuma, rases, dzimuma, inhalējamo kortikosteroīdu lietošanas vai ķermeņa masas ietekmi, nav nepieciešama. Pētījumā ar vājiem CYP2D6 metabolizētājiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ģenētiskā CYP2D6 polimorfisma ietekmi uz umeklidīnija sistēmisko ekspozīciju.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos ar umeklidīniju un vilanterolu, lietojot tos atsevišķi un kombinācijā, raksturīgās atrades bija saistītas ar muskarīna receptoru antagonistu vai bēta2 adrenerģisko agonistu primāro farmakoloģiju un/vai lokālu kairināmību. Tālāk paustie apgalvojumi ir balstīti uz pētījumiem ar atsevišķajām sastāvdaļām.

Genotoksicitāte un kancerogenitāte

Umeklidīnijs nebija genotoksisks standarta pētījumu kopā, un tas nebija kancerogēns visa mūža garumā lietotu inhalāciju pētījumos pelēm vai žurkām, kad ekspozīcija, vērtējot pēc AUC, attiecīgi 26 vai 22 reizes pārsniedza klīnisko ekspozīciju cilvēkiem, lietojot umeklidīniju 55 mikrogrami.

Ģenētiskās toksicitātes pētījumos vilanterols (kā alfa fenilcinnamāts) un trifenilskābe nebija genotoksiski, kas liecina, ka vilanterols (trifenatāta veidā) nerada genotoksicitātes risku cilvēkiem. Atbilstoši atradēm ar citiem bēta2 adrenerģiskajiem agonistiem, vilanterola trifenatāts visa mūža garumā lietotu inhalāciju pētījumos izraisīja proliferatīvu ietekmi žurku un peļu mātīšu reproduktīvajā sistēmā un žurku hipofīzē. Žurkām un pelēm ar ekspozīciju, kas, vērtējot pēc AUC, attiecīgi atbilda 0,5 reizēm klīniskās vilanterola 22 mikrogramu ekspozīcijas cilvēkiem vai 1,3 reizes pārsniedza to, nenovēroja palielinātu audzēju sastopamību.

Reproduktīvā toksicitāte

Umeklidīnijs nebija teratogēns žurkām vai trušiem. Pre- un postnatālā pētījumā subkutāna umeklidīnija lietošana žurkām izraisīja mazāku mātītes dzīvsvara pieaugumu un mazāku barības uzņemšanu, kā arī nedaudz samazināja mazuļu dzīvsvaru pirms mātītes piena lietošanas beigām, ja mātītēm lietoja devu 180 mikrogrami/kg dienā (kas, vērtējot pēc AUC, aptuveni 80 reizes pārsniedz klīnisko umeklidīnija 55 mikrogrami ekspozīciju cilvēkiem).

Vilanterols nebija teratogēns žurkām. Inhalāciju pētījumos trušiem vilanterols izraisīja līdzīgu ietekmi, kāda novērota ar citiem bēta2 adrenerģiskajiem agonistiem (aukslēju šķeltne, vaļēji plakstiņi, krūškaula saaugšana un locekļu saliekums/sagriešanās), 6 reizes pārsniedzot klīnisko ekspozīciju cilvēkiem, vērtējot pēc AUC.

Ievadot subkutāni, nebija nekādas ietekmes, ja, vērtējot pēc AUC, bija 36 reizes pārsniegta vilanterola 22 mikrogrami klīniskā ekspozīcija cilvēkiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Uzglabāšanas laiks pēc veidnes atvēršanas un lietošanas uzsākšanas: 6 nedēļas

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Ja uzglabā ledusskapī, inhalators pirms lietošanas vismaz vienu stundu jāpatur istabas temperatūrā.

Uzglabāt inhalatoru slēgtajā veidnē, lai pasargātu no mitruma, un izņemt to tikai tieši pirms pirmās lietošanas reizes.

Izlietot 6 nedēļu laikā pēc pirmreizējas veidnes atvēršanas.

Uzrakstīt paredzētajā vietā uz uzlīmes datumu, kad inhalators ir jāizmet. Datums jāuzraksta tūlīt pēc inhalatora izņemšanas no veidnes.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ELLIPTA inhalators sastāv no gaiši pelēka korpusa, sarkana iemutņa vāciņa un devu skaitītāja. Inhalators iepakots folijas lamināta veidnē, kurā ir mitruma saistītāja paciņa. Veidne aizvalcēta ar noplēšamu folijas vāciņu.

Inhalatorā ir divi alumīnija folijas lamināta blisteri ar 7 vai 30 devām.

Inhalators ir ierīce no dažādiem materiāliem – polipropilēna, augsta blīvuma polietilēna, polioksimetilēna, polibutilēna tereftalāta, akrilnitrilbutadiēna stirola, polikarbonāta un nerūsējošā tērauda.

Iepakojuma lielums: 7 vai 30 devu inhalators.

Vairāku kastīšu iepakojums: 3 x 30 devu inhalatori.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumus par rīkošanos skatīt 4.2. apakšpunktā.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/899/001

EU/1/14/899/002

EU/1/14/899/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2014. gada 8. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas