Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leflunomide Teva (leflunomide) – Zāļu apraksts - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLeflunomide Teva
ATĶ kodsL04AA13
Vielaleflunomide
RažotājsTeva Pharma B.V.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide Teva 10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda (leflunomide).

 

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

tas

Katra tablete satur 97,25 mg laktozes monohidrāta un 3,125 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

ē

 

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

 

istr

 

 

 

Baltas, apaļas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “10” vi nā pusē un “L” otrā pusē.

 

 

ğ

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

re

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

 

Leflunomīds kā "slimību modificējošs pretreimatismanav līdzeklis" (SMPL) indicēts ar aktīvu reimatoīdo artrītu slimojošu p eaugušo ār tēšanai.

Vienlaicīga vai pirms neilga l ika veikta ārstēšana ar hepatotoksiskiem vai hematotoksiskiem SMPL (piemēram, metotreksātu) var palielināt smagu nevēlamo blakusparādību risku; šī

iemesla dēļ leflunomīda terapijas uzsākšana rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā šādus ieguvuma un

riska aspektus.

vairs

Turklāt smagu lesn vēlamo blakusparādību risku var palielināt arī pāreja no leflunomīda uz cita

SMPL terapiju bez organisma

attīrīšanas procedūras (skatīt 4.4 apakšpunktu); šādas

blakusparādībasāvar rasties arī ilgu laiku pēc terapijas maiņas.

Z

 

 

4.2 Devas un lietošanas veids

 

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga speciālistiem, kuriem ir pieredze reimatoīdā artrīta ārstēšanā.

Vienlaicīgi un ar vienādu biežumu jānosaka alanīna aminotransferāzes (AlAT) daudzums vai glutamopiruvāttransferāzes līmenis serumā (SGPT), kā arī pilna asinsaina, ieskaitot diferencētu leikocītu skaitu un trombocītu skaitu:

pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas;

ik pēc divām nedēļām pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Devas

Terapeitiskais efekts parasti parādās pēc 4–6 nedēļām, un tas var pastiprināties vēl 4 līdz 6 mēnešus.
Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devas pielāgošana netiek ieteikta.

Reimatoīdais artrīts: leflunomīda terapiju parasti jāsāk ar piesātinošo devu 100 mg vienu reizi dienā, kuru lieto 3 dienas. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1 apakšpunktu ).

Ieteicamā balstdeva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes).

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama.

tas

Pediatriskā populācija

 

 

Leflunomide Teva nav ieteicams lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, jo efektivitāte un

drošība juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav pierādīta (ska ītē5.1 un 5.2

apakšpunktus).

 

istr

 

Lietošanas veids

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Leflunomide Teva tabletes jānorij veselas un kopā ar pi ti kamu daudzumu šķidruma. Ja

leflunomīdu lieto ēdienreižu laikā, tā uzsūkšanās apmē s nemainās.

 

 

re

 

 

4.3 Kontrindikācijas

 

nav

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (īpaši, ja iepriekš bijis Stīvensa-Džonsona

 

sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze, erythema multiforme) vai jebkuru no

 

vairs

 

 

6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar aknu darbīb tr ucējumiem.

Pacienti ar smagu imūndeficītu, piemēram, AIDS.

Pacienti ar būti kiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju,ā n itropēniju vai trombocitopēniju, ja šiem traucējumiem ir cits cēlonis, ne reimatoīdais artrīts.

Pacienti ar smagu infekciju (skatīt 4.4 apakšpunktu ).

Pacienti ar vidēji smagu līdz smagu nieru mazspēju, jo nav pieejama klīniskā pieredze šajā pacientu grupā.

Pacienti ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, nefrotisko sindromu.

Grūtnieces vai reproduktīvā vecuma sievietes, kuras leflunomīda terapijas laikā un pēc tās beigām, kamēr aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā saglabājas augstāka par 0,02 mg/l, nelieto drošu kontracepciju (skatīt 4.6 apakšpunktu ). Pirms uzsākt ārstēšanu ar leflunomīdu, jāizslēdz grūtniecības iespējamība.

Sievietes zīdīšanas periodā (skatīt 4.6 apakšpunktu ).les

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nav ieteicams vienlaikus lietot ar hepatotoksiskas vai hematotoksiskas iedarbības SMPL

(piemēram, metotreksātu).

Leflunomīda aktīvajam metabolītam A771726 ir ilgs eliminācijas pusperiods — parasti 1 līdz 4 nedēļas. Var rasties smagas nevēlamās blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskās reakcijas — skatīt tālāk), arī tad, ja ārstēšana ar leflunomīdu ir pārtraukta. Tādēļ gadījumā, ja rodas šāda veida toksicitāte vai jebkādu iemeslu dēļ nepieciešama A771726 ātra izvadīšana no organisma, jāveic organisma attīrīšanas procedūra. Atkarībā no klīniskās nepieciešamības šo procedūru var atkārtot.

Informāciju par organisma attīrīšanas procedūru un citiem ieteicamajiem pasākumiem

vēlamas vai neplānotas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6 apakšpunktā .

tas

 

Aknu reakcijas

ē

 

Retos gadījumos leflunomīda terapijas laikā ir ziņots par smaga aknu bojājuma gadījumiem,

tostarp ar letālu iznākumu. Lielākā daļa šādu gadījumu radās pirmoistr6 ārstēšanas mēnešu laikā.

 

ğ

Bieži vienlaikus tika lietotas arī citas zāles ar hepatotoksisku iedarbību. Uzskata, ka ļoti

būtiski ir stingri ievērot ieteikumus par monitoringu.

re

 

Pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas un tikp t bieži kā pilna asins aina (ik pēc divām

nedēļām) pirmajos sešos mēnešos un ik pēc 8 nedēļām pēc tam jānosaka AlAT (SGPT).

nav

 

Ja AlAT (SGPT) vērtība 2–3 reizes pār iedz ormas augšējo robežvērtību, var apsvērt devas

ieteicams turpināt aknuvairsenzīmu vērtību monitoringu, līdz atjaunosies normāla aknu enzīmu koncentrācija.

samazināšanu no 20 mg uz 10 mg un eizi nedēļā jāveic monitorings. Ja AlAT vērtība, kas vairāk nekā 2 reizes pārsniedz no mas augšējo robežvērtību, saglabājas ilgstoši vai ja tā

normas augšējo robežvērtību pārsn edz vairāk nekā 3 reizes, leflunomīda terapija jāpārtrauc un jāuzsāk organisma attīrīš n procedūras. Pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas

Tā kā iespējamalesh patotoksiskās iedarbības summēšanās, leflunomīda terapijas laikā ieteicams izvairītiesā no alkohola lietošanas.

Tā kā leflunomīdaZ aktīvais metabolīts A771726 izteikti saistās ar olbaltumvielām un no organisma izdalās aknu metabolisma un žults sekrēcijas ceļā, pacientiem ar hipoproteinēmiju paredzama paaugstināta A771726 koncentrācija plazmā. Leflunomide Teva ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu ).

Hematoloģiskās reakcijas

Līdztekus AlAT pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmajos 6 mēnešos un ik pēc 8 nedēļām pēc tam, jānosaka pilna asins aina, ieskaitot diferencētu leikocītu skaitu un trombocītu skaitu.

Pacientiem, kuriem jau iepriekš ir bijusi anēmija, leikopēnija un/vai trombocitopēnija, kā arī pacientiem ar traucētu kaulu smadzeņu darbību vai kuriem ir kaula smadzeņu supresijas risks,

Ādas reakcijas

ir palielināts hematoloģisko traucējumu risks. Ja rodas šāda ietekme, jāapsver organisma attīrīšana (skatīt tālāk), lai pazeminātu A771726 koncentrāciju plazmā.

Smagu hematoloģisko reakciju, tostarp pancitopēnijas, gadījumā, Leflunomide Teva un jebkāda cita vienlaicīga kaulu smadzeņu darbību nomācoša terapija jāpārtrauc un jāuzsāk organisma attīrīšanas procedūra.

Kombinācijas ar cita veida ārstēšanu

Līdz šim nav veikti pētījumi par leflunomīda lietošanu kopā ar pretmalārijas līdzekļiem, kurus lieto reimatisku slimību gadījumā (piemēram, hlorokvīns un hidroksihlorokvīns), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tostarp audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir metotreksāts, sk īt 4.5

apakšpunktu ).. Ar kombinēto terapiju saistītais risks, jo īpaši ilgstošas ārst šanas gadījumā,

 

 

 

tas

nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama toksicitātes (piem am, hepato- vai

 

 

ē

hematotoksicitātes) summēšanās vai pat sinerģisms, kombinēšana ar ci u SMPL (piemēram,

metotreksātu) nav ieteicama.

 

istr

 

 

 

 

Jāievēro piesardzība, ja leflunomīdu lieto kopā ar citām zālēm, kuras nav NPL un kuras

 

ğ

 

metabolizē CYP2C9, piemēram, fenitoīnu, varfarīnu, f np okoumonu un tolbutamīdu.

Pāreja uz citām zālēm

re

 

 

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši,navpāreja uz cita SMPL lietošanu (piemēram,

metotreksātu) bez organisma attīrīšanas procedūras (skatīt tālāk) var palielināt papildu riska

(proti, kinētiskās mijiedarbības, orgānu toksicitātes) iespējamību arī ilgu laiku pēc pārejas. Tāpat pirms neilga laika veiktavairsā stēšana ar hepatotoksiskām vai hematotoksikām zālēm

(piemēram, metotreksātu) r p st prināt blakusparādības; šī iemesla dēļ leflunomīda terapijas uzsākšana rūpīgi jāaps er, ņemot vērā ieguvumu un risku, un pirmajā laikā pēc pārejas uz citām zālēm ieteicams rūpīgāks monitorings.

Čūlainā stomatītaālesgadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti retiZir ziņots par gadījumiem, kad ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem radies Stīvensa- Džonsona sindroms vai toksiskā epidermālā nekrolīze. Tiklīdz novēro reakcijas, kuras skar ādu un/vai gļotādu un rada aizdomas par minētajām smagajām reakcijām, Leflunomide Teva un jebkāda cita iespējami saistītā terapija jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk procedūra leflunomīda izvadīšanai no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski veikt pilnīgu organisma attīrīšanu. Atkārtota pakļaušana leflunomīda iedarbībai šādos gadījumos ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu ).

Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.

Infekcijas

Zināms, ka zāles ar imūnsistēmu nomācošu iedarbību, pie kādām pieder leflunomīds, var padarīt pacientus uzņēmīgākus pret infekcijām, tostarp oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt smagākas un prasīt savlaicīgāku un intensīvāku ārstēšanu. Ja rodas smagas, nekontrolētas infekcijas, var būt nepieciešams pārtraukt leflunomīda terapiju un pielietot organisma attīrīšanas procedūru, kā aprakstīts tālāk.

Retos gadījumos ir ziņots, ka pacientiem, kuri līdztekus citiem imūnsupresantiem saņēmuši leflunomīdu, ir radusies progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Jāievēro tuberkulozes risks. Pacientiem ar citiem tuberkulozes riska faktoriem jāapsver nepieciešamība veikt tuberkulīna testu.

Respiratorās reakcijas

palielināts.Intersticiālā plaušu slimība ir traucējums, kurš terapijas laikā var rasties akūti un

Ir ziņots par intersticiālu plaušu slimību leflunomīda terapijas laikā (skatīt 4.8 apakšpunktu ).

Tās rašanās risks pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir

tas

ē

istr

 

kuram ir iespējams letāls iznākums.

Pulmonārie simptomi, piemēram, klepus un dispnoja, var būt emesls terapijas pārtraukšanai

un, ja vajadzīgs, tālākiem izmeklējumiem.

ğ

 

Perifēra neiropātija

re

 

Pacientiem, kas saņēmuši Leflunomide Tev , ir prakstīti perifēras neiropātijas gadījumi.

nav

 

Vairumam pacientu stāvoklis pēc Leflunomide Teva lietošanas pārtraukšanas uzlabojās,

tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Teva , attīstās perifēra neiropātija, jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Teva un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Asinsspiediens

vairs

les

 

Pirms leflunomīda t rapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam jāpārbauda asinsspiediens. ā Bērnu Zradīšana (ieteikumi vīriešiem)

Pacientiem, kuri ir vīrieši, jābūt informētiem par iespējamo vīrieša mediēto toksisko ietekmi uz augli. Leflunomīda terapijas laikā arī obligāti jāizmanto drošas kontracepcijas metodes.

Specifiski dati par vīrieša mediētās toksiskās ietekmes uz augli risku nav pieejami. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu jebkādu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, jāapsver leflunomīda lietošanas pārtraukšana un holestiramīna lietošana 8 g devā 3 reizes dienā 11 dienas vai aktivētā ogle pulvera veidā 50 g devā 4 reizes dienā 11 dienas.

Abos gadījumos pēc tam pirmoreiz nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc tam A771726 koncentrācija plazmā jānosaka atkārtoti ar vismaz 14 dienu intervālu. Ja koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l un nogaidīti vismaz 3 mēneši, toksiskās ietekmes uz augli risks ir ļoti zems.

Organisma attīrīšanas procedūra

Lieto holestiramīnu 8 g devā 3 reizes dienā. Kā alternatīvu var lietot 50 g aktivētās ogles pulvera veidā 4 reizes dienā. Organisma pilnīgai attīrīšanai nepieciešamais laiks parasti ir 11 dienas. Taču tas var mainīties atkarībā no klīniskajiem vai laboratoriskajiem rādītājiem.

Laktoze

Leflunomide Teva satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

tas

 

 

ē

Ja vienlaikus tiek lietotas hepatotoksiskas vai hematotoksiskas zāles vai ja šādas zāles lieto

pēc leflunomīda terapijas, neveicot organisma attīrīšanu, var ra es pastiprinātas

blakusparādības (skatīt arī norādījumus par kombinēšanu ar c ta ve da ārstēšanu 4.4

apakšpunktā ). Tādēļ pirmajā laikā pēc pārejas uz citu t rapiju ieteicamsistrrūpīgāks aknu

enzīmu un hematoloģisko parametru monitorings.

ğ

re

 

Nelielā pētījumā (n=30), kurā leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) lietoja vienlaikus ar

metotreksātu (10–25 mg nedēļā), divkārtēju līdz trīskārtēju aknu enzīmu līmeņa

nav

 

paaugstināšanos novēroja 5 no 30 pacientiem. Visos gadījumos paaugstinātā koncentrācija

izzuda — 2 gadījumos turpinot lietot abas zāles, bet 3 gadījumos — pārtraucot lietot

leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem novēroja vairāk nekā trīskārtēju līmeņa paaugstināšanos. Arī

visos šajos gadījumos paaugstinātā koncentrācija izzuda — 2 gadījumos turpinot lietot abas zāles, bet 3 gadījumos — pārtraucot lietot leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdovairsrtrītu f rmakokinētiskā mijiedarbība starp leflunomīdu (10–20 mg dienā) un metotreksātu (10–25 mg nedēļā) netika pierādīta.

Ieteicams, lai paci nti, kuri saņem leflunomīdu, netiktu ārstēti ar holestiramīnu vai aktivēto ogli pulvera v idā, jo šīs zāles izraisa strauju un būtisku A771726 (leflunomīda aktīvais

metabolīts; skatīt arī apakšpunktu 5) koncentrācijas plazmā pazemināšanos. Uzskata, ka

 

les

mehānisms ir saistīts ar A771726 enterohepātiskās reciklēšanas un/vai gastrointestinālās

ā

dialīzes pārtraukšanu.

Z

 

Ja pacients jau saņem nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, to lietošanu var turpināt arī pēc tam, kad uzsākta leflunomīda lietošana.

Leflunomīda un tā metabolītu metabolismā iesaistītie enzīmi nav precīzi noskaidroti. In vivo pētījumā par mijiedarbību ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) ir pierādīts būtiskas mijiedarbības iztrūkums. Indivīdiem, kuri saņēma vairākas devas rifampicīna (nespecifisks citohroma P450 inducētājs), pēc vienlaicīgas leflunomīda lietošanas vienreizējas devas veidā A771726 maksimālā koncentrācija pieauga aptuveni par 40 %, savukārt AUC (zemlīknes laukums) būtiski nemainījās. Šīs ietekmes mehānisms nav noskaidrots.

Pētījumi in vitro liecina, ka A771726 inhibē citohroma P4502C9 (CYP2C9) aktivitāti. Klīniskajos pētījumos, vienlaikus lietojot leflunomīdu un NPL, kurus metabolizē CYP2C9, ar

drošību saistītas problēmas netika novērotas. Jāievēro piesardzība, ja leflunomīdu lieto kopā ar citām zālēm, kas nav NPL un ko metabolizē CYP2C9, piemēram, fenitoīnu, varfarīnu, fenprokoumonu un tolbutamīdu.

Pētījumā, kurā veselām brīvprātīgajām leflunomīdu lietoja vienlaikus ar trīsfāzu perorālo kontraceptīvo līdzekli, kas saturēja 30 μg, kontraceptīvā līdzekļa kontraceptīvās aktivitātes samazināšanos nenovēroja, un A771726 farmakokinētiskie rādītāji iekļāvās prognozētajās robežās.

Vakcinācija

Klīniskie dati leflunomīda terapijas laikā veiktas vakcinācijas efektivitāti untasdrošību nav

pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām, novājinātām vakcīnām nav ieteicama. Ja pēc tam, kad

pārtraukta Leflunomide Teva lietošana, tiek plānota vakcinācija ar dzīvu, novājinātu vakcīnu, jāņem vērā leflunomīda ilgais eliminācijas pusperiods.

ē

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

Ir aizdomas, ka leflunomīda aktīvais metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, var

 

 

re

 

izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomide Teva g ūtniecības laikā ir kontrindicēts

(skatīt 4.3 apakšpunktu ).

nav

 

 

 

 

 

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas l ikā un līdz 2 gadus (skatīt "nogaidīšanas laiks" tālāk) vai līdz 11 dienas (skatīt "organisma attīrīšanas periods") pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, ja kavējas menstruācija vai ja ir jelkāds pamats aizdomām par grūtniecību, viņām nek vējot es jāinformē ārsts, lai veiktu grūtniecības testu, un pozitīva rezultāta gadījumā ārstam p cienti jāpārrunā ar grūtniecību saistītais risks. Pastāv iespēja samazināt leflunomīda radīto risku auglim, ja menstruāciju kavēšanās gadījumā uzreiz strauji

pazemina aktīvā metabolīta koncentrāciju asinīs, uzsākot tālāk aprakstīto zāļu izvadīšanas

procedūru.

 

vairs

 

 

Nelielā retrospektīvā pētījumā par sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība

 

les

 

leflunomīda terapijas laikā, to turpinot ne ilgāk par trim nedēļām pēc apaugļošanās un pēc tam

ā

 

veicot Zzāļu izvadīšanas procedūru, netika novērotas būtiskas atšķirības (p=0,13) attiecībā uz būtisku strukturālu defektu kopējo biežumu (5,4 %) salīdzinājumā ar kādu salīdzinājumam izmantotajām grupām (4,2 % pēc slimības pielāgotajā grupā [n=108] un 4,2 % veselu grūtnieču grupā [n=78]).

Sievietēm, kuras saņem ārstēšanu ar leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams veikt vienu no tālāk aprakstītajām procedūrām, lai nodrošinātu, ka auglis netiek pakļauts toksiskas A771726 koncentrācijas iedarbībai (mērķa koncentrācija ir zem 0,02 mg/l).

Nogaidīšanas laiks

Paredzams, ka A771726 koncentrācija plazmā ilgāku laiku būs virs 0,02 mg/l. Koncentrācijas pazemināšanās zem 0,02 mg/l paredzama aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas.

Pēc nogaidīšanas 2 gadu garumā pirmoreiz nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc tam A771726 koncentrācija plazmā jānosaka atkārtoti ar vismaz 14 dienu intervālu. Ja koncentrācija plazmā ir zem 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav paredzams.
Lai saņemtu sīkāku informāciju par paraugu analīzēm, lūdzu, sazinieties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7 apakšpunktu ).
Organisma attīrīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas:

• holestiramīns 8 g devā 3 reizes dienā 11 dienu garumā;

• kā alternatīvu var lietot 50 g aktivētās ogles pulvera veidā 4 reizes dienā 11 dienu

garumā.

 

tas

 

 

Tomēr pēc jebkuras organisma attīrīšanas procedūras nepieciešams pā liecināties,ē

veicot

2 atsevišķas pārbaudes ar vismaz 14 dienu intervālu, un no brīža, kad asniegta par 0,02 mg/l

zemāka koncentrācija plazmā, līdz apaugļošanās dienai jāievēro pu otru mēnesi ilgs

nogaidīšanas periods.

istr

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Reproduktīvā vecuma sievietes jāinformē, ka pēc ā stēšanas pārtraukšanas jāievēro 2 gadus

ilgs nogaidīšanas periods, pirms pieļaujama grūtniecībasreiestāšanās. Ja, izmantojot drošas kontracepcijas metodes, nogaidīšanas periodu līdz aptuveni 2 gadu garumā uzskata par nepraktisku, var ieteikt profilaktisku organisma ttīrīšanas procedūras uzsākšanu.

Gan holestiramīns, gan aktivētā ogle pulvera veidā var ietekmēt estrogēnu un progestogēnu

uzsūkšanos, tādēļ organisma attīrīšanas procedūras laikā, lietojot holestiramīnu vai aktivēto

 

 

 

nav

ogli pulvera veidā, perorālie kont aceptīvie līdzekļi var negarantēt drošu kontracepciju.

Ieteicams izmantot alternatīvas kont acepcijas metodes.

Barošana ar krūti

vairs

 

 

 

 

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka leflunomīds vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Šī

iemesla dēļ si vi t zīdīšanas periodā nedrīkst lietot leflunomīdu.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

 

les

 

 

ā

 

 

Ja rodas blakusparādības, piemēram, reibonis, var būt traucēta pacienta spēja pienācīgi

Z

 

 

 

koncentrēties un reaģēt. Tādos gadījumos pacientiem jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošības īpašību apkopojums

Visbiežāk saistībā ar leflunomīdu ziņots par šādām blakusparādībām: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, čūlu veidošanās mutes dobumā), vēdersāpes, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tostarp makulo-papulozi izsitumi), nieze, sausa āda, tenosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un paaugstinātas

aknu parametru vērtības (transamināžu (īpaši AlAT) līmenis, retāk — paaugstināts gamma GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna līmenis)).

Paredzamā biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

Reti:

 

 

smagas infekcijas, tostarp sepse, kas var būt ar letālu iznākumu.

 

 

 

 

 

 

 

tas

Tāpat kā citi imūnsupresanti, leflunomīds var palielināt uzņēmību p et infekcijām, tostarp

 

 

 

 

 

 

ē

oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4 apakšpunktu ). Tādējādi var pieaugt kopējais

infekciju (jo īpaši rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums.

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Lietojot dažus imūnsupresantus, palielinās ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvo

traucējumu, risks.

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

 

leikopēnija (leikocītu kaits >2 G/l).

 

 

Retāk:

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

anēmija, viegla t ombocitopēnija (trombocītu skaits <100 G/l).

Reti:

 

 

pancitopēn ja ( espējams, saistībā ar antiproliferatīvo mehānismu),

 

 

 

leikopēnija (le kocītu skaits<2 G/l), eozinofīlija.

 

Ļoti reti:

 

 

agranulocitoze.

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

Nesena, vienlaicīga vai ekojoša potenciāli mielotoksisku līdzekļu lietošana var būt saistīta ar

palielinātu hematoloģi kās ietekmes risku.

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

Bieži:

ā

vieglas alerģiskās reakcijas.

 

 

 

Ļoti reti:Z

 

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, ieskaitot ādu

 

 

 

nekrotizējošu vaskulītu.

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

 

paaugstināts KFK līmenis.

 

 

 

Retāk:

 

 

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

 

Reti:

 

 

paaugstināts ZBH līmenis.

 

 

 

Nav zināmi:

 

hipourikēmija.

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Retāk: trauksmainība.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

 

 

nedaudz paaugstināts asinsspiediens.

 

 

 

Reti:

 

 

izteikti paaugstināts asinsspiediens.

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Reti:

 

 

intersticiālā plaušu slimība (tostarp intersticiāls pneimonīts), k m var būt

 

 

 

letāls iznākums.

 

 

 

 

tas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

 

caureja, slikta dūša, vemšana, mutes gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs

 

 

 

stomatīts, čūlu veidošanās mutes dobumā), vēdersāpes.

 

Retāk:

 

 

garšas traucējumi.

 

 

 

istr

 

Ļoti reti:

 

 

pankreatīts.

 

 

ğ

 

 

 

 

re

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

 

paaugstinātas aknu par metru vērtības (transamināžu [īpaši AlAT] līmenis,

 

 

 

retāk — gamma GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna līmenis).

Reti:

 

 

hepatīts, dzelte/hole tāze.

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

smags aknu bojājum , piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze ar

 

 

 

iespējami letālu znākumu.

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

pa tiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tostarp makulopapulozi

 

 

 

iz itumi), nieze, sausa āda.

 

 

 

 

Retāk:

 

 

nātrene.

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

toksiskā epidermālā nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

multiforme.

 

 

 

 

 

 

ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās.

Nav zināms:

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

 

tenosinovīts.

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

cīpslu plīsums.

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Nav zināmi:

 

nieru mazspēja.

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Nav zināmi:

kritiski (atgriezeniski) samazināta spermatozoīdu koncentrācija, kopējais

 

spermatozoīdu skaits un strauji progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

 

 

tas

Ir bijuši ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši leflunomīdu tādās

dienas devās, kas līdz piecas reizes pārsniegušas ieteicamo dienas devu, kā

rī ziņojumi par

akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņojumu par

pārdozēš

n

 

 

gadījumiem nevēlamas reakcijas nebija minētas. Ar leflunomīda drošības profilu saistītās

 

istr

nevēlamās reakcijas bija šādas: vēdersāpes, slikta dūša, caureja, paaugs ināts aknu enzīmu

līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

ğ

Ārstēšana

 

re 24 stundu garumā, A771726 koncentrācijunavplazmā 24 stundu laikā pazemināja aptuveni par

Pārdozēšanas vai toksicitātes gadījumā ieteicams lietot hol stiramīnu vai ogli, lai paātrinātu izvadīšanu. Veseliem brīvprātīgajiem holestiramīns, lietots perorāli 8 g devā trīs reizes dienā

40 %, bet 48 stundu laikā — par 49 % līdz 65 %.

Ir pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana ( o pulvera pagatavotas suspensijas veidā) perorāli vai caur nazogastrālo zondi (50 g ik pēc 6 stu dām 24 stundu garumā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 tundu laikā pazemina par 37 %, bet 48 stundu laikā — par 48 %.

Atkarībā no klīniskās nepiecieš mības šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

 

les

 

Pētījumi par hemodialīzivairsun HAPD (hroniska ambulatora peritoneālā dialīze) liecina, ka

A771726, kurš ir flunomīda galvenais metabolīts, nav dializējams.

5.

ā

 

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1

FarmakodinamiskāsZ

īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkiem

Leflunomīds ir slimību modificējošs pretreimatisma līdzeklis, kam piemīt antiproliferatīvas īpašības.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs dzīvnieku artrīta un citu autoimūno slimību, kā arī transplantācijas modeļos, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imūnmodulējošas/imūnsistēmu

nomācošas īpašības, tas darbojas kā antiproliferatīvs līdzeklis un tam piemīt pretiekaisuma īpašības. Vislabākā aizsargājošā iedarbība dzīvnieku autoimūno slimību moduļos leflunomīdam konstatējama, ja tas lietots agrīnā slimības progresēšanas fāzē.

In vivo tas strauji un gandrīz pilnībā metabolizējas līdz A771726, kurš ir aktīvs in vitro un kuru uzskata par terapeitisko iedarbību noteicošo savienojumu.

Darbības mehānisms

Leflunomīda aktīvais metabolīts A771726 inhibē cilvēka organisma enzīmu dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH), un tam piemīt antiproliferatīva aktivitāte.

Klīniskā efektivitāte un drošība

tas

Reimatoīdais artrīts

 

ē

Leflunomīda efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir pierādītaistr4 kon rolētos pētījumos (1 II fāzes pētījumā un 3 III fāzes pētījumos). II fāzes pētījumāğYU203 402 indivīdus ar aktīvu

reimatoīdo artrītu nejaušināja, lai viņi saņemtu placebo (n=102) vai leflunomīdu devā 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) vai 25 mg dienā (n=104). Ārstēšanasre ilgums bija 6 mēneši.

leflunomīdu devā 20 mg dienā (n=133), sulf s l zīnu devā 2 g dienā (n=133) vai placebo (n=92). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Visi ar leflunomīdu ārstētie pacienti III fāzes pētījumos 3 dienas lietoja 100 mg sākumdevu. Pētījumā MN301 358 indivīdi ar aktīvu reimnavtoīdo artrītu tika nejaušināti, lai saņemtu

Pētījums MN303 bija 6 mēnešusvairslgs MN301 izvēles pagarinājums bez placebo grupas, un

rezultātā bija iespējams salīdz nāt leflunomīda un sulfasalazīna lietošanu 12 mēnešu garumā.

Pētījumā MN302 999 indi īdi ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika nejaušināti, lai saņemtu leflunomīdu devāles20 mg dienā (n=501) vai metotreksātu devā 7,5 mg nedēļā, pēc tam devu palielinot līdz 15 mg nedēļā (n=498). Pēc izvēles papildus tika lietoti folāti, bet tos saņēma

tikai 10 % paci ntu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

PētījumāZUS301ā482 indivīdi ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika nejaušināti, lai saņemtu leflunomīdu devā 20 mg dienā (n=182), metotreksātu devā 7,5 mg nedēļā, pēc tam devu palielinot līdz 15 mg nedēļā (n=182), vai placebo (n=118). Visi pacienti saņēma folātu 1 mg devā divas reizes dienā. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos leflunomīds, lietots vismaz 10 mg lielā dienas devā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, mazinot reimatoīdā artrīta pazīmes un simptomus. Atbildes reakcijas biežums pēc ACR (American College of Rheumatology) kritērijiem pētījumā bija

YU203 27,7 %, lietojot placebo, 31,9 %, lietojot devu 5 mg, 50,5 %, lietojot devu 10 mg, un 54,5 %, lietojot devu 25 mg dienā. III fāzes pētījumos atbildes reakcijas biežums pēc ACR kritērijiem leflunomīdam devā 20 mg dienā pret placebo bija 54,6 % pret 28,6 % (pētījums MN301) un 49,4 % pret 26,3 % (pētījums US301). Pēc aktīvas ārstēšanas 12 mēnešu garumā atbildes reakcijas biežums pēc ACR kritērijiem starp pacientiem, kuri ārstēti ar leflunomīdu, bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301);

salīdzinājumam, starp pacientiem, kuri ārstēti ar sulfasalazīnu, tas bija 53,8 % (pētījumi MN301/303), bet starp pacientiem, kuri ārstēti ar metotreksātu — 64,8 % (pētījums MN302) un 43,9 % (pētījums US301). Pētījumā MN302 leflunomīds bija ievērojami mazāk efektīvs par metotreksātu. Tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes parametrus, būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu nenovēroja. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasalazīnu netika novērotas (pētījums MN301). Leflunomīda terapijas efektivitāte parādījās pēc 1 mēneša, stabilizējās pēc 3 līdz 6 mēnešiem un saglabājās visā ārstēšanas kursa laikā.

Nejaušinātā, dubultmaskētā paralēlo grupu vismaz līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā tika salīdzināta divu dažādu leflunomīda dienas balstdevu, proti, 10 mg un 20 mg, efektivitāte. No rezultātiem var secināt, ka 20 mg deva labākus rezultātus no efektivitātes viedokļa, taču drošības rezultāti liecina par labu balstdevai 10 mg dienā.

Pediatriskā populācija

 

tas

 

 

 

ē

Leflunomīds tika pētīts vienā vairākcentru, nejaušinātā, dubultmaskē ā, aktīvi kontrolētā

 

istr

 

pētījumā, kurā piedalījās 94 pacienti (47 katrā grupā) ar poliart kulāru juvenīlo reimatoīdo artrītu. Pacienti bija 3–17 gadus veci indivīdi ar aktīvu poliartğkulāru JRA neatkarīgi no slimības sākuma veida, kuri iepriekš nebija lietojuši ne metotreksātu, ne leflunomīdu. Šajā pētījumā leflunomīda sākumdeva un balstdeva tika notreikta atbilstoši trim ķermeņa masas kategorijām: <20 kg, 20–40 kg un >40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildes reakcijas biežuma atšķirība saskaņā ar JRA Definition of Imp ovement (DOI) kritērijiem statistiski nozīmīgi liecināja par labu metotreksātam:nav≥30 % (p = 0,02). Pacientiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tā saglabājās 48 nedēļu l ikā (sk tīt 4.2 apakšpunktu).

Nevēlamo gadījumu biežuma profils, lietojot leflunomīdu un metotreksātu, šķiet līdzīgs, taču deva, kas lietota indivīdiemvairsar mazāku ķermeņa masu, deva relatīvi zemu iedarbības līmeni (skatīt apakšpunktu 5.2). Šie dati neļauj sniegt efektīvus un drošus ieteikumus par devām.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā plesētījumā tika ērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk nesaņēmuši m pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā ākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodamāsekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēmaZpa 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu, lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošības dati atbilda zināmajām leflunomīda drošības īpašībām, tomēr pacientiem, kas saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu

koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Pirmā loka metabolismā (t.s. atvērtā gredzena tipa) zarnu sieniņās un aknās leflunomīds tiek strauji pārvērsts aktīvā metabolītā A771726. Pētījumā, kurā trim veseliem brīvprātīgajiem lietoja radioloģiski iezīmētu 14C-leflunomīdu, neizmainīts leflunomīds plazmā, urīnā un fēcēs netika konstatēts. Citos pētījumos retos gadījumos plazmā ir konstatēts neizmainīts leflunomīds, taču tā koncentrācija plazmā bija ng/ml līmenī. Vienīgais radioloģiski iezīmētais

metabolīts plazmā bija A771726. Šis metabolīts nosaka praktiski visu leflunomīdam piemītošo aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

14C pētījumā iegūtie dati par izdalīšanos liecināja, ka uzsūcas vismaz aptuveni 82 līdz 95 % devas. Laiks, kādā tiek sasniegta maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs; maksimālā koncentrācija plazmā var tikt sasniegta 1 līdz 24 stundu laikā pēc vienreizējas devas lietošanas. Leflunomīdu var lietot kopā ar uzturu, jo uzsūkšanās apjoms paēdušam cilvēkam un cilvēkam, kurš to lietojis tukšā dūšā, ir līdzīgs. Ļoti ilgā A771726 eliminācijas pusperioda (aptuveni 2 nedēļas) dēļ klīniskajos pētījumos, lai ātrāk tiktu sasniegta A771726 līdzsvara koncentrācija, 3 dienas tika lietota 100 mg piesātinošā deva. Tiek lēst , k , nelietojot

piesātinošo devu, līdzsvara koncentrācijas panākšanai varētu būt nepieciešami g ndrīz divi

 

 

 

ē

zāļu lietošanas mēneši. Vairāku devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo ar rī u A771726

farmakokinētiskie parametri 5 līdz 25 mg devu amplitūdā bija lineā . Šajos tasp tījumos

klīniskā iedarbība bija cieši saistīta ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas

devu. Lietojot devu 20 mg dienā, A771726 vidējā koncentrāc ja plazmā līdzsvara fāzē ir

 

 

 

ğ

aptuveni 35 μg/ml. Līdzsvara fāzē salīdzinājumā ar vienreizēju devu koncentrācija plazmā ir

aptuveni 33–35 reizes augstāka.

 

 

istr

Izkliede

nav

re

 

 

 

Cilvēka plazmā A771726 izteikti saistās ar olbaltum ielām (albumīniem). A771726 nesaistītā

frakcija ir aptuveni 0,62 %. Terapeitiskās koncentrācijas robežās A771726 saistīšanās ir

lineāra. Nedaudz samazināta A771726 saistīš

ās un mainīgāks tā daudzums plazmā novērots

pacientiem ar reimatoīdo artrītu vai hro isku

ieru mazspēju. Varētu domāt, ka A771726

vairs

 

 

 

izteiktā saistīšanās ar olbaltumvielām varētu izspiest citas zāles, kuras izteikti saistās ar olbaltumvielām. Tomēr in vitro pētījumā par saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām mijiedarbībā ar varfarīnu, kura koncentrācija bija klīniski nozīmīga, mijiedarbība netika

konstatēta. Līdzīgi pētījumi liecināja, ka ibuprofēns un diklofenaks neizspieda A771726, savukārt tolbutamīda klātbūtnē A771726 nesaistītā frakcija pieauga 2–3 reizes. A771726 izspieda ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, taču šo zāļu nesaistītā frakcija palielinās tikai par 10 līdzles50 %. Nav liecību par to, ka šī ietekme būtu klīniski nozīmīga. Atbilstoši izteiktajai spējai saistīties ar proteīniem A771726 ir mazs šķietamais izkliedes tilpums (aptuveni 11āitri). Primāra saistīšanās ar eritrocītiem nav vērojama.

BiotransformācijaZ

Leflunomīds tiek metabolizēts līdz vienam primārajam metabolītam (A771726) un daudziem nenozīmīgiem metabolītiem, tostarp TFMA (4-trifluormetilanilīns). Leflunomīda metabolo biotransformāciju uz A771726 un sekojošo A771726 metabolismu nekontrolē viens un tas pats enzīms, un šis savienojums ir konstatēts mikrosomālajās un citosola šūnu frakcijās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks citohroma P450 inducētājs) liecina, ka in vivo CYP enzīmi leflunomīda metabolismā ir iesaistīti tikai nelielā apmērā.

Eliminācija

A771726 eliminācija ir lēna, un tai raksturīgs šķietamais klīrenss aptuveni 31 ml/h. Eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radioloģiski iezīmētas

leflunomīda devas lietošanas radioaktivitāte vienādā apmērā tika izvadīta gan ar fēcēm (iespējams, žults eliminācijas ceļā), gan urīnu. A771726 joprojām bija nosakāms urīnā un fēcēs 36 dienas pēc vienreizējas lietošanas. Nozīmīgākie metabolīti urīnā bija no leflunomīda atvasinātie glikuronīda produkti (galvenokārt paraugos, kuri ņemti 0 līdz 24 stundu laikā) un A771726 oksanilīnlskābes atvasinājums. Galvenā komponente fēcēs bija A771726.

Ir pierādīts, ka suspensijas formā pagatavots aktivētās ogles pulveris vai holestiramīns, lietoti perorāli, cilvēka organismā strauji un būtiski paātrina A771726 izvadīšanu un pazemina tā koncentrāciju plazmā (skatīt 4.9 apakšpunktu ). Uzskata, ka tas tiek panākts gastrointestinālās dialīzes mehānisma un/vai enterohepātiskās reciklēšanas pārtraukšanas ceļā.

Nieru darbības traucējumi

Leflunomīds vienreizējas perorālas 100 mg devas veidā tika lietots 3 pacien iem, kuriem

veica hemodialīzi, un 3 pacientiem, kuriem veica pastāvīgu peritoneālo dialīzi (HAPD).

Indivīdiem, kuriem veica HAPD, A771726 farmakokinētika bija līdzīga kā veseliemtas

 

 

 

ē

brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, novēroja raujāku A771726

izvadīšanu, kuras iemesls nebija zāļu ekstrakcija dializātā.

istr

Aknu darbības traucējumi

 

 

 

Dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuriem ir aknu darbības traucējumi,ğ

nav pieejami. Aktīvais

metabolīts A771726 izteikti saistās ar olbaltumvielām un no organisma tiek izvadīts aknu

metabolisma un žults sekrēcijas ceļā. Aknu disfunkcija var ietekmēt šos procesus.

 

re

 

 

Pediatriskā populācijanav

A771726 farmakokinētika pēc perorālas lietoš s pētīta 73 pediatriskajiem pacientiem ar poliartikulāru juvenīlo reimatoīdo artrītu (JRA), kuru vecums bija no 3 līdz 17 gadiem. Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīžu rezultāti ir pierādījuši, ka pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa masu ≤40 kg pazemināts A771726 sistēmiskās iedarbības līmenis (ko nosaka pēc Css) salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt apakšpunktu 4.2).

les

vairs

Gados vecāki pacienti

Dati par farmakokinētiku gados vecākiem indivīdiem (>65 gadi) ir ierobežoti, taču tie saskan

ar datiem par farmakokinētiku gados jaunākiem pieaugušajiem.

ā

 

5.3 PreklīniskieZ dati par drošumu

Perorāli un intraperitoneāli lietots leflunomīds ir pētīts akūtās toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām. Atkārtoti perorāli lietojot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešu garumā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešu garumā un pērtiķiem līdz 1 mēneša garumā, tika atklāts, ka galvenie toksicitātes mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa-zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli. Nozīmīgākās parādības bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, un tie atspoguļo savienojuma pamata darbības mehānismu (DNS sintēzes inhibīciju). Žurkām un suņiem tika konstatēti Heinca ķermenīši un/vai Hovela-Džolija ķermenīši. Citas parādības, kas konstatētas sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt skaidrojamas kā infekcijas imūnsistēmas nomākuma dēļ. Toksicitāte dzīvniekiem tika konstatēta, lietojot devas, kuras bija ekvivalentas terapeitiskajām devām cilvēkiem.

Leflunomīds nebija mutagēns. Tomēr otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluormetilanilīns) izraisīja klastogenitāti un punktveida mutācijas in vitro, taču informācija par tā spēju izraisīt šādas parādības in vivo bija nepietiekama.

Kancerogenitātes pētījumā ar žurkām leflunomīdam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm lielākās devas grupā dzīvnieku tēviņiem novēroja palielinātu ļaundabīgas limfomas biežumu; domājams, ka cēlonis bija leflunomīda imūnsistēmu nomācošā darbība. Peļu mātītēm konstatēja no devas lieluma atkarīgu bronhu un alveolu adenomu un karcinomu biežuma pieaugumu. Šo, pelēm konstatēto, atražu nozīmīgums attiecībā pret leflunomīda klīnisko lietošanu ir neskaidrs.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nebija antigēns.

Makrogols 8000

Lietots cilvēkiem paredzēto terapeitisko devu robežās žurkām un trušiem, leflunomīds bija

embriotoksisks un teratogēns, un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tam tikataskonstatēta

 

 

 

 

ē

nelabvēlīga ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Fertili ā e nemazinājās.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

istr

ğ

6.1

Palīgvielu saraksts

 

 

re

Tabletes kodols:

 

nav

 

 

Laktozes monohidrāts

 

 

Povidons

 

 

A tipa krospovidons

 

 

Preželatinēta ciete (kukurūzas)

 

Talks

 

 

 

 

Koloidāls bezūdens silīcija d oksīds

 

 

Bezūdens laktoze

vairs

 

 

Magnija stearāts

 

 

Tabletes apvalks:

 

 

 

 

 

Titāna dioksīds (E171)

 

 

 

Polidekstroze (E1200)

 

 

 

Hipromeloze (E464)les

 

 

 

Trietilcitrātsā(E1505)

 

 

 

 

Z

 

 

 

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

ABPE iepakojumi: 2 gadi.

Blisteri: 2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

ABPE iepakojumi: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Blisteri: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

ABPE tablešu iepakojums ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu. Iepakojumu lielums: 30 un 100 apvalkotās tabletes.

OPA/Alu/PVH–alumīnija blisteri. Iepakojumu lielums: 28, 30 un 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

tas

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

ē

 

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Computerweg 10

 

istr

Teva Pharma B.V.

ğ

3542 DR Utrecht

re

 

Nīderlande

 

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBASnavNUMURS(I)EU/1/11/675/001-005

9.

REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 10.marts 2011.

 

vairs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

les

 

ā

SīkākaZinformācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide Teva 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg leflunomīda (leflunomide).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību::

Katra tablete satur 194,5 mg laktozes monohidrāta un 6,25 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā .

tas

 

 

ē

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

 

istr

 

 

Trijstūra formas apvalkotās tabletes tumšā smilškrāsā ar i spi dumu “20” vienā pusē un “L”

otrā pusē.

ğ

re

 

 

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

nav

vairs

 

Leflunomīds kā "slimību mod f cējošs pretreimatisma līdzeklis" (SMPL) indicēts ar aktīvu

reimatoīdo artrītu slimojošu p eaugušo ārstēšanai.

Vienlaicīga vai pirms neilga laika veikta ārstēšana ar hepatotoksiskiem vai hematotoksiskiem SMPL (piemēram, metotreksātu) var palielināt smagu nevēlamo blakusparādību risku; šī iemesla dēļ leflunomīda terapijas uzsākšana rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā šādus ieguvuma un riska aspektus.

Turklāt smagu nevēlamo blakusparādību risku var palielināt arī pāreja no leflunomīda uz cita

 

les

SMPL terapijuābez organisma attīrīšanas procedūras (skatīt 4.4 apakšpunktu ); šādas

blakusparādības var rasties arī ilgu laiku pēc terapijas maiņas.

Z

 

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga speciālistiem, kuriem ir pieredze reimatoīdā artrīta ārstēšanā.

Vienlaicīgi un ar vienādu biežumu jānosaka alanīna aminotransferāzes (AlAT) daudzums vai glutamopiruvāttransferāzes līmenis serumā (SGPT), kā arī pilna asinsaina, ieskaitot diferencētu leikocītu skaitu un trombocītu skaitu:

pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas;

ik pēc divām nedēļām pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4 apakšpunktu ).

Devas

Reimatoīdais artrīts: leflunomīda terapiju parasti jāsāk ar piesātinošo devu 100 mg

vienu reizi dienā, kuru lieto 3 dienas. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1 apakšpunktu ).

Ieteicamā balstdeva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes).

Terapeitiskais efekts parasti parādās pēc 4–6 nedēļām, un tas var pastiprināties vēl 4 līdz 6 mēnešus.

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devas pielāgošana netiek ieteikta.

 

tas

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

Pediatriskā populācija

 

 

 

 

 

ē

Leflunomide Teva nav ieteicams lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, jo efektivitāte un

drošība juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav pierādīta ( katīt 5.1 un 5.2

apakšpunktus ).

istr

 

 

 

Lietošanas veids

ğ

 

 

 

Leflunomide Teva tabletes jānorij veselas un kopā ar pietiekamure

daudzumu šķidruma. Ja

leflunomīdu lieto ēdienreižu laikā, tā uzsūkš nās pmērs nemainās.

 

 

 

nav

 

 

 

4.3 Kontrindikācijas

vairs

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (īpaši, ja iepriekš bijis Stīvensa-Džonsona

 

sindroms, toksiskā epide mālā nekrolīze, erythema multiforme) vai jebkuru no

 

6.1 apakšpunktā uzsk tīt jām palīgvielām.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem.

Pacienti lesar magu imūndeficītu, piemēram, AIDS.

Pacientiāar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju,Z neitropēniju vai trombocitopēniju, ja šiem traucējumiem ir cits cēlonis, ne reimatoīdais artrīts.

Pacienti ar smagu infekciju (skatīt 4.4 apakšpunktu ).

Pacienti ar vidēji smagu līdz smagu nieru mazspēju, jo nav pieejama klīniskā pieredze šajā pacientu grupā.

Pacienti ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, nefrotisko sindromu.

Grūtnieces vai reproduktīvā vecuma sievietes, kuras leflunomīda terapijas laikā un pēc tās beigām, kamēr aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā saglabājas augstāka par 0,02 mg/l, nelieto drošu kontracepciju (skatīt 4.6 apakšpunktu ). Pirms uzsākt ārstēšanu ar leflunomīdu, jāizslēdz grūtniecības iespējamība.

Sievietes zīdīšanas periodā (skatīt 4.6 apakšpunktu ).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nav ieteicams vienlaikus lietot ar hepatotoksiskas vai hematotoksiskas iedarbības SMPL

(piemēram, metotreksātu).

Leflunomīda aktīvajam metabolītam A771726 ir ilgs eliminācijas pusperiods — parasti 1 līdz 4 nedēļas. Var rasties smagas nevēlamās blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskās reakcijas — skatīt tālāk), arī tad, ja ārstēšana ar leflunomīdu ir pārtraukta. Tādēļ gadījumā, ja rodas šāda veida toksicitāte vai jebkādu iemeslu dēļ

nepieciešama A771726 ātra izvadīšana no organisma, jāveic organisma attīrīšanas procedūra.

Atkarībā no klīniskās nepieciešamības šo procedūru var atkārtot.

 

 

Informāciju par organisma attīrīšanas procedūru un citiem ieteicamajiem pasākumiem

vēlamas vai neplānotas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6 apakšpunk ā .

 

tas

ē

Aknu reakcijas

 

istr

 

 

 

 

Retos gadījumos leflunomīda terapijas laikā ir ziņots par smaga aknu bojājuma gadījumiem,

 

ğ

 

 

tostarp ar letālu iznākumu. Lielākā daļa šādu gadījumu adās pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.

Bieži vienlaikus tika lietotas arī citas zāles ar hepatotoksisku iedarbību. Uzskata, ka ļoti

būtiski ir stingri ievērot ieteikumus par monitoringu.

re

 

 

 

Pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas un tikp t bieži kā pilna asins aina (ik pēc divām

nedēļām) pirmajos sešos mēnešos un ik pēc 8 edēļām pēc tam jānosaka AlAT (SGPT).

Ja AlAT (SGPT) vērtība 2–3 reizes pā

nav

niedz normas augšējo robežvērtību, var apsvērt devas

samazināšanu no 20 mg uz 10 mg un

eizi nedēļā jāveic monitorings. Ja AlAT vērtība, kas

vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību, saglabājas ilgstoši vai ja tā

normas augšējo robež ērtību pārsniedz vairāk nekā 3 reizes, leflunomīda terapija jāpārtrauc

un jāuzsāk organisma attīrīšanas procedūras. Pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas

 

les

ieteicams turpināt aknu enzīmuvairsvērtību monitoringu, līdz atjaunosies normāla aknu enzīmu

koncentrācija.

 

 

ā

 

Tā kā iespējama hepatotoksiskās iedarbības summēšanās, leflunomīda terapijas laikā

ieteicams izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā leflunomīdaZ

aktīvais metabolīts A771726 izteikti saistās ar olbaltumvielām un no

organisma izdalās aknu metabolisma un žults sekrēcijas ceļā, pacientiem ar hipoproteinēmiju paredzama paaugstināta A771726 koncentrācija plazmā. Leflunomide Teva ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu ).

Hematoloģiskās reakcijas

Līdztekus AlAT pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmajos 6 mēnešos un ik pēc 8 nedēļām pēc tam, jānosaka pilna asins aina, ieskaitot diferencētu leikocītu skaitu un trombocītu skaitu.

Pacientiem, kuriem jau iepriekš ir bijusi anēmija, leikopēnija un/vai trombocitopēnija, kā arī pacientiem ar traucētu kaulu smadzeņu darbību vai kuriem ir kaula smadzeņu supresijas risks, ir palielināts hematoloģisko traucējumu risks. Ja rodas šāda ietekme, jāapsver organisma attīrīšana (skatīt tālāk), lai pazeminātu A771726 koncentrāciju plazmā.

Smagu hematoloģisko reakciju, tostarp pancitopēnijas, gadījumā, Leflunomide Teva un jebkāda cita vienlaicīga kaulu smadzeņu darbību nomācoša terapija jāpārtrauc un jāuzsāk organisma attīrīšanas procedūra.

Kombinācijas ar cita veida ārstēšanu

 

tas

Līdz šim nav veikti pētījumi par leflunomīda lietošanu kopā ar pretmalārijas līdzekļiem, kurus

lieto reimatisku slimību gadījumā (piemēram, hlorokvīns un hidroksihlorokvīns),

ē

intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D penicilamīnu, az ioprīnu un

citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tostarp audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem,

istr

 

randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir meto reksā s, skatīt 4.5

apakšpunktu ). Ar kombinēto terapiju saistītais risks, jo īpaši ilg ošas ārstēšanas gadījumā, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama toksicitātes (piemēram, hepato- vai hematotoksicitātes) summēšanās vai pat sinerģisms, kombinēšana ar citu SMPL (piemēram,

metotreksātu) nav ieteicama.

ğ

Jāievēro piesardzība, ja leflunomīdu lieto kopā ar citāmrezālēm, kuras nav NPL un kuras metabolizē CYP2C9, piemēram, fenitoīnu, varfarīnu, fenprokoumonu un tolbutamīdu.

Pāreja uz citām zālēm

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz cita SMPL lietošanu (piemēram

vairs

nav

metotreksātu) bez organisma attī īšanas procedūras (skatīt tālāk) var palielināt papildu riska (proti, kinētiskās mijiedarbības, o gānu toksicitātes) iespējamību arī ilgu laiku pēc pārejas.

Tāpat pirms neilga laika

eikta ārstēšana ar hepatotoksiskām vai hematotoksikām zālēm

(piemēram, metotreksātu)

ar pastiprināt blakusparādības; šī iemesla dēļ leflunomīda terapijas

 

les

 

uzsākšana rūpīgi jāap ver, ņemot vērā ieguvumu un risku, un pirmajā laikā pēc pārejas uz

ciām zālēm iet icams rūpīgāks monitorings.

ā

 

Ādas reakcijas

 

Z

 

 

Čūlainā stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti reti ir ziņots par gadījumiem, kad ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem radies Stīvensa- Džonsona sindroms vai toksiskā epidermālā nekrolīze. Tiklīdz novēro reakcijas, kuras skar ādu un/vai gļotādu un rada aizdomas par minētajām smagajām reakcijām, Leflunomide Teva un jebkāda cita iespējami saistītā terapija jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk procedūra leflunomīda izvadīšanai no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski veikt pilnīgu organisma attīrīšanu. Atkārtota pakļaušana leflunomīda iedarbībai šādos gadījumos ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu ).

Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.

Infekcijas

Zināms, ka zāles ar imūnsistēmu nomācošu iedarbību, pie kādām pieder leflunomīds, var padarīt pacientus uzņēmīgākus pret infekcijām, tostarp oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt smagākas un prasīt savlaicīgāku un intensīvāku ārstēšanu. Ja rodas smagas, nekontrolētas infekcijas, var būt nepieciešams pārtraukt leflunomīda terapiju un pielietot organisma attīrīšanas procedūru, kā aprakstīts tālāk.

Retos gadījumos ir ziņots, ka pacientiem, kuri līdztekus citiem imūnsupresantiem saņēmuši leflunomīdu, ir radusies progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Jāievēro tuberkulozes risks. Pacientiem ar citiem tuberkulozes riska faktoriem jāapsver nepieciešamība veikt tuberkulīna testu.

Respiratorās reakcijas

 

tas

 

 

Ir ziņots par intersticiālu plaušu slimību leflunomīda terapijas laikā (ska īt 4.8 apakšpunktu ).

 

ē

Tās rašanās risks pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir palielināts.

 

istr

 

Intersticiālā plaušu slimība ir traucējums, kurš terapijas laikā var ra ties akūti un kuram ir

iespējams letāls iznākums.

ğ

 

 

 

Pulmonārie simptomi, piemēram, klepus un dispnoja, var būt iemesls terapijas pārtraukšanai un, ja vajadzīgs, tālākiem izmeklējumiem.

Perifēra neiropātija

 

re

Pacientiem, kas saņēmuši Leflunomide Tev , ir prakstīti perifēras neiropātijas gadījumi.

Vairumam pacientu stāvoklis pēc Leflu

nav

 

omide Teva lietošanas pārtraukšanas uzlabojās,

tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažād , t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet

dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienla cīga neirotoksisku zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Teva, ttīstās perifēra neiropātija, jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Te un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4

apakšpunktu).

vairs

Asinsspiediens

 

Pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam jāpārbauda asinsspiediens.

 

les

ā

Bērnu radīšana (ieteikumi vīriešiem)

Z

 

Pacientiem, kuri ir vīrieši, jābūt informētiem par iespējamo vīrieša mediēto toksisko ietekmi uz augli. Leflunomīda terapijas laikā arī obligāti jāizmanto drošas kontracepcijas metodes.

Specifiski dati par vīrieša mediētās toksiskās ietekmes uz augli risku nav pieejami. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu jebkādu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, jāapsver leflunomīda lietošanas pārtraukšana un holestiramīna lietošana 8 g devā 3 reizes dienā 11 dienas vai aktivētā ogle pulvera veidā 50 g devā 4 reizes dienā 11 dienas.

Abos gadījumos pēc tam pirmoreiz nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc tam A771726 koncentrācija plazmā jānosaka atkārtoti ar vismaz 14 dienu intervālu. Ja koncentrācija plazmā

ir zemāka par 0,02 mg/l un nogaidīti vismaz 3 mēneši, toksiskās ietekmes uz augli risks ir ļoti zems.

Organisma attīrīšanas procedūra

Lieto holestiramīnu 8 g devā 3 reizes dienā. Kā alternatīvu var lietot 50 g aktivētās ogles pulvera veidā 4 reizes dienā. Organisma pilnīgai attīrīšanai nepieciešamais laiks parasti ir 11 dienas. Taču tas var mainīties atkarībā no klīniskajiem vai laboratoriskajiem rādītājiem.

Laktoze

Leflunomide Teva satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

tas

 

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

ē

Ja vienlaikus tiek lietotas hepatotoksiskas vai hematotoksiskasğzālesistrvai ja šādas zāles lieto pēc leflunomīda terapijas, neveicot organisma attīrīšanu, var rasties pastiprinātas blakusparādības (skatīt arī norādījumus par kombinēšanu ar cita veida ārstēšanu 4.4

apakšpunktā ). Tādēļ pirmajā laikā pēc pārejas uz citu te apiju ieteicams rūpīgāks aknu

enzīmu un hematoloģisko parametru monitorings.

re

nav

Nelielā pētījumā (n=30), kurā leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) lietoja vienlaikus ar metotreksātu (10–25 mg nedēļā), divkārtēju līdz trīskārtēju aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos novēroja 5 no 30 pacie tiem. Visos gadījumos paaugstinātā koncentrācija izzuda — 2 gadījumos turpinotvairslietot abas zāles, bet 3 gadījumos — pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem novē oja vairāk nekā trīskārtēju līmeņa paaugstināšanos. Arī visos šajos gadījumos paaugst nātā koncentrācija izzuda — 2 gadījumos turpinot lietot abas zāles, bet 3 gadījumos — pārtr ucot lietot leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdoles artrītu farmakokinētiskā mijiedarbība starp leflunomīdu (10–20 mg dienā) un metotr k ātu (10–25 mg nedēļā) netika pierādīta.

Ieteicams,ālai pacienti, kuri saņem leflunomīdu, netiktu ārstēti ar holestiramīnu vai aktivēto ogli pulveraZveid , jo šīs zāles izraisa strauju un būtisku A771726 (leflunomīda aktīvais metabolīts; skatīt arī apakšpunktu 5) koncentrācijas plazmā pazemināšanos. Uzskata, ka mehānisms ir saistīts ar A771726 enterohepātiskās reciklēšanas un/vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukšanu.

Ja pacients jau saņem nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, to lietošanu var turpināt arī pēc tam, kad uzsākta leflunomīda lietošana.

Leflunomīda un tā metabolītu metabolismā iesaistītie enzīmi nav precīzi noskaidroti. In vivo pētījumā par mijiedarbību ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) ir pierādīts būtiskas mijiedarbības iztrūkums. Indivīdiem, kuri saņēma vairākas devas rifampicīna (nespecifisks citohroma P450 inducētājs), pēc vienlaicīgas leflunomīda lietošanas vienreizējas devas veidā A771726 maksimālā koncentrācija pieauga aptuveni par 40 %, savukārt AUC (zemlīknes laukums) būtiski nemainījās. Šīs ietekmes mehānisms nav noskaidrots.

Pētījumi in vitro liecina, ka A771726 inhibē citohroma P4502C9 (CYP2C9) aktivitāti. Klīniskajos pētījumos, vienlaikus lietojot leflunomīdu un NPL, kurus metabolizē CYP2C9, ar drošību saistītas problēmas netika novērotas. Jāievēro piesardzība, ja leflunomīdu lieto kopā ar citām zālēm, kas nav NPL un ko metabolizē CYP2C9, piemēram, fenitoīnu, varfarīnu, fenprokoumonu un tolbutamīdu.

Pētījumā, kurā veselām brīvprātīgajām leflunomīdu lietoja vienlaikus ar trīsfāzu perorālo kontraceptīvo līdzekli, kas saturēja 30 μg, kontraceptīvā līdzekļa kontraceptīvās aktivitātes samazināšanos nenovēroja, un A771726 farmakokinētiskie rādītāji iekļāvās prognozētajās robežās.

Vakcinācija

tas

 

ē

Klīniskie dati leflunomīda terapijas laikā veiktas vakcinācijas efektivitāti un drošību nav

pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām, novājinātām vakcīnām nav ieteicama. Ja pēc tam, kad pārtraukta Leflunomide Teva lietošana, tiek plānota vakcinācijaistrar dzīvu, novājinātu vakcīnu, jāņem vērā leflunomīda ilgais eliminācijas pusperiods.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

ğ

Ir aizdomas, ka leflunomīda aktīvais metabolīts A771726,reja to lieto grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomide Teva grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu ).

tālāk) vai līdz 11 dienas (skatīt "o gani ma attīrīšanas periods") pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, ja kavējas menstruācija vai ja ir jelkāds pamats aizdomām

nav Sievietēm reproduktīvāvairsvecumā ār tēša as laikā un līdz 2 gadus (skatīt "nogaidīšanas laiks"

par grūtniecību, viņām neka ējoties jāinformē ārsts, lai veiktu grūtniecības testu, un pozitīva rezultāta gadījumā ār tam ar pacienti jāpārrunā ar grūtniecību saistītais risks. Pastāv iespēja samazināt leflunomīda radīto risku auglim, ja menstruāciju kavēšanās gadījumā uzreiz strauji

pazemina

 

 

m tabolīta koncentrāciju asinīs, uzsākot tālāk aprakstīto zāļu izvadīšanas

procedūru.

les

 

 

 

aktīvā

 

Nelielā retrospektīvā pētījumā par sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība

leflunomīdaZterapijas laikā, to turpinot ne ilgāk par trim nedēļām pēc apaugļošanās un pēc tam

veicot zāļu izvadīšanas procedūru, netika novērotas būtiskas atšķirības (p=0,13) attiecībā uz būtisku strukturālu defektu kopējo biežumu (5,4 %) salīdzinājumā ar kādu salīdzinājumam izmantotajām grupām (4,2 % pēc slimības pielāgotajā grupā [n=108] un 4,2 % veselu grūtnieču grupā [n=78]).

Sievietēm, kuras saņem ārstēšanu ar leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams veikt vienu no tālāk aprakstītajām procedūrām, lai nodrošinātu, ka auglis netiek pakļauts toksiskas A771726 koncentrācijas iedarbībai (mērķa koncentrācija ir zem 0,02 mg/l).

Nogaidīšanas laiks

Paredzams, ka A771726 koncentrācija plazmā ilgāku laiku būs virs 0,02 mg/l. Koncentrācijas pazemināšanās zem 0,02 mg/l paredzama aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas.

Pēc nogaidīšanas 2 gadu garumā pirmoreiz nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc tam A771726 koncentrācija plazmā jānosaka atkārtoti ar vismaz 14 dienu intervālu. Ja koncentrācija plazmā ir zem 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav paredzams.

Lai saņemtu sīkāku informāciju par paraugu analīzēm, lūdzu, sazinieties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7 apakšpunktu ).

Organisma attīrīšanas procedūra

tas

Pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas:

• holestiramīns 8 g devā 3 reizes dienā 11 dienu garumā;

 

• kā alternatīvu var lietot 50 g aktivētās ogles pulvera veidā 4 eizesēdienā 11 dienu

garumā.

 

Tomēr pēc jebkuras organisma attīrīšanas procedūras nepiec ešams pārliecināties, veicot

 

 

 

istr

2 atsevišķas pārbaudes ar vismaz 14 dienu intervālu, un no brīža, kad sasniegta par 0,02 mg/l

 

 

ğ

zemāka koncentrācija plazmā, līdz apaugļošanās dienai jāi vēro pusotru mēnesi ilgs

nogaidīšanas periods.

 

re

 

 

 

 

Reproduktīvā vecuma sievietes jāinformē, ka pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāievēro 2 gadus

 

nav

 

 

ilgs nogaidīšanas periods, pirms pieļaujama grūtniecības iestāšanās. Ja, izmantojot drošas kontracepcijas metodes, nogaidīšanas periodu līdz aptuveni 2 gadu garumā uzskata par nepraktisku, var ieteikt vairsprofilakti ku organisma attīrīšanas procedūras uzsākšanu.

Gan holestiramīns, gan aktivētā ogle pulvera veidā var ietekmēt estrogēnu un progestogēnu

uzsūkšanos, tādēļ organisma ttīrīšanas procedūras laikā, lietojot holestiramīnu vai aktivēto

ogli pulvera veidā, perorālie kontr ceptīvie līdzekļi var negarantēt drošu kontracepciju. Ieteicams izmantot alternatī as kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūtiles

PētījumiZarādzīvniekiem liecina, ka leflunomīds vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Šī

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ja rodas blakusparādības, piemēram, reibonis, var būt traucēta pacienta spēja pienācīgi koncentrēties un reaģēt. Tādos gadījumos pacientiem jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības īpašību apkopojums

Visbiežāk saistībā ar leflunomīdu ziņots par šādām blakusparādībām: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, čūlu veidošanās mutes dobumā),

vēdersāpes, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tostarp makulo-papulozi izsitumi), nieze, sausa āda, tenosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un paaugstinātas aknu parametru vērtības (transamināžu (īpaši AlAT) līmenis, retāk — paaugstināts gamma GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna līmenis)).

Paredzamā biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

tas

 

 

Reti:

 

ē

smagas infekcijas, tostarp sepse, kas var būt ar le ālu iznākumu.

Tāpat kā citi imūnsupresanti, leflunomīds var palielināt uzņēmību pret infekcijām, tostarp

oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4 apakšpunktu ). Tādējādiistrvar pieaugt kopējais

 

 

 

ğ

infekciju (jo īpaši rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

 

 

 

re

Lietojot dažus imūnsupresantus, palielinās ļ und bīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvo

traucējumu, risks.

 

nav

 

Asins un limfātiskās sistēmas t aucējumi

 

 

 

Bieži:

leikopēnija (le kocītu skaits >2 G/l).

Retāk:

anēmij , iegla trombocitopēnija (trombocītu skaits <100 G/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams, saistībā ar antiproliferatīvo mehānismu),

Ļoti reti:

leikopēnijavairs(leikocītu skaits <2 G/l), eozinofīlija.

agranulocitoze.

 

 

Nesena, vien aicīga vai sekojoša potenciāli mielotoksisku līdzekļu lietošana var būt saistīta ar

 

les

palielinātu hematoloģiskās ietekmes risku.

ā

ImūnāsZsistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskās reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, ieskaitot ādu

 

nekrotizējošu vaskulītu.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBH līmenis.

Nav zināmi:

hipourikēmija.

Sirds funkcijas traucējumi
parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.
Bieži:
Nervu sistēmas traucējumi
Retāk:
trauksmainība.
Psihiskie traucējumi

Bieži:

 

 

nedaudz paaugstināts asinsspiediens.

 

 

tas

Reti:

 

 

izteikti paaugstināts asinsspiediens.

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Reti:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticiālā plaušu slimība (tostarp intersticiāls pneimonīts), kam var būt

 

 

 

letāls iznākums.

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

caureja, slikta dūša, vemšana, mut s gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs

 

 

 

stomatīts, čūlu veidošanās mutes dobumā), vēdersāpes.

 

Retāk:

 

 

garšas traucējumi.

 

re

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

pankreatīts.

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

paaugstinātas aknu parametru vērtības (transamināžu [īpaši AlAT] līmenis,

 

 

 

retāk — gamma GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna līmenis).

Reti:

 

 

hepatīts, dzelte/holestāze.

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

smags knu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze ar

 

 

 

iespējami letālu iznākumu.

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

 

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tostarp makulopapulozi

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

izsitumi), nieze, sausa āda.

 

 

 

 

Retāk:

nātrene.

 

 

 

 

 

Ļoti reti:Z

 

toksiskā epidermālā nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema

 

 

 

multiforme.

 

 

 

 

 

Nav zināms:

 

ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

 

tenosinovīts.

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

cīpslu plīsums.

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Nav zināmi:

 

nieru mazspēja.

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi:

kritiski (atgriezeniski) samazināta spermatozoīdu koncentrācija, kopējais

 

spermatozoīdu skaits un strauji progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

tas

 

gadījumiem nevēlamas reakcijas nebija minētas. Ar leflunomīda drošības profilu saistītās

Ir bijuši ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši leflunomīdu tādās dienas devās, kas līdz piecas reizes pārsniegušas ieteicamo dienas devu,ēkā arī ziņojumi par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņojumuistrpar pā doz šanas

nevēlamās reakcijas bija šādas: vēdersāpes, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu

līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

ğ

Ārstēšana

re

 

nav

 

Pārdozēšanas vai toksicitātes gadījumā ieteicams lietot holestiramīnu vai ogli, lai paātrinātu izvadīšanu. Veseliem brīvprātīgajiem holestir mīns, lietots perorāli 8 g devā trīs reizes dienā 24 stundu garumā, A771726 koncentrāciju pl zmā 24 stundu laikā pazemināja aptuveni par 40 %, bet 48 stundu laikā — par 49 % līdz 65 %.

Ir pierādīts, ka aktivētās oglesvairslietošana (no pulvera pagatavotas suspensijas veidā) perorāli vai caur nazogastrālo zondi (50 g k pēc 6 stundām 24 stundu garumā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju pl zmā 24 stundu laikā pazemina par 37 %, bet 48 stundu laikā — par 48 %.

Atkarībā no klīnileskās nepieciešamības šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi par h modialīzi un HAPD (hroniska ambulatora peritoneālā dialīze) liecina, ka A771726, kurš ir eflunomīda galvenais metabolīts, nav dializējams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS

Z ĪPAŠĪBASā

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkiem

Leflunomīds ir slimību modificējošs pretreimatisma līdzeklis, kam piemīt antiproliferatīvas īpašības.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs dzīvnieku artrīta un citu autoimūno slimību, kā arī transplantācijas modeļos, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imūnmodulējošas/imūnsistēmu nomācošas īpašības, tas darbojas kā antiproliferatīvs līdzeklis un tam piemīt pretiekaisuma īpašības. Vislabākā aizsargājošā iedarbība dzīvnieku autoimūno slimību moduļos leflunomīdam konstatējama, ja tas lietots agrīnā slimības progresēšanas fāzē.

In vivo tas strauji un gandrīz pilnībā metabolizējas līdz A771726, kurš ir aktīvs in vitro un kuru uzskata par terapeitisko iedarbību noteicošo savienojumu.

Darbības mehānisms

Leflunomīda aktīvais metabolīts A771726 inhibē cilvēka organisma enzīmu dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH), un tam piemīt antiproliferatīva aktivitāte.

Klīniskā efektivitāte un drošība

tas

 

ē

Reimatoīdais artrīts

 

reimatoīdo artrītu nejaušināja, lai viņi saņemtu placebo (n=102) vai leflunomīdu devā 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) vai 25 mg dienā (n=104). Ā stēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Leflunomīda efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir pierādīta 4 kontrolētos pētījumos (1

 

istr

II fāzes pētījumā un 3 III fāzes pētījumos). II fāzes pētījumā YU203 402 indivīdus ar aktīvu

ğ

re

 

Visi ar leflunomīdu ārstētie pacienti III fāzesnavpētījumos 3 dienas lietoja 100 mg sākumdevu.

Pētījumā MN301 358 indivīdi ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika nejaušināti, lai saņemtu leflunomīdu devā 20 mgvairsdienā (n=133), ulfasalazīnu devā 2 g dienā (n=133) vai placebo (n=92). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Pētījums MN303 bija 6 mēnešus ilgs MN301 izvēles pagarinājums bez placebo grupas, un rezultātā bija iespējams salīdzināt leflunomīda un sulfasalazīna lietošanu 12 mēnešu garumā.

Pētījumā MN302les999 indivīdi ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika nejaušināti, lai saņemtu leflunomīdu d vā 20 mg dienā (n=501) vai metotreksātu devā 7,5 mg nedēļā, pēc tam devu palielinot līdzā15 mg nedēļā (n=498). Pēc izvēles papildus tika lietoti folāti, bet tos saņēma tikai 10Z% pacientu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Pētījumā US301 482 indivīdi ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika nejaušināti, lai saņemtu leflunomīdu devā 20 mg dienā (n=182), metotreksātu devā 7,5 mg nedēļā, pēc tam devu palielinot līdz 15 mg nedēļā (n=182), vai placebo (n=118). Visi pacienti saņēma folātu 1 mg devā divas reizes dienā. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos leflunomīds, lietot vismaz 10 mg lielā dienas devā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, mazinot reimatoīdā artrīta pazīmes un simptomus. Atbildes reakcijas biežums pēc ACR (American College of Rheumatology) kritērijiem pētījumā bija

YU203 27,7 %, lietojot placebo, 31,9 %, lietojot devu 5 mg, 50,5 %, lietojot devu 10 mg, un 54,5 %, lietojot devu 25 mg dienā. III fāzes pētījumos atbildes reakcijas biežums pēc ACR kritērijiem leflunomīdam devā 20 mg dienā pret placebo bija 54,6 % pret 28,6 % (pētījums MN301) un 49,4 % pret 26,3 % (pētījums US301). Pēc aktīvas ārstēšanas 12 mēnešu garumā

atbildes reakcijas biežums pēc ACR kritērijiem starp pacientiem, kuri ārstēti ar leflunomīdu, bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301); salīdzinājumam, starp pacientiem, kuri ārstēti ar sulfasalazīnu, tas bija 53,8 % (pētījumi MN301/303), bet starp pacientiem, kuri ārstēti ar metotreksātu — 64,8 % (pētījums MN302) un 43,9 % (pētījums US301). Pētījumā MN302 leflunomīds bija ievērojami mazāk efektīvs par metotreksātu. Tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes parametrus, būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu nenovēroja. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasalazīnu netika novērotas (pētījums MN301). Leflunomīda terapijas efektivitāte parādījās pēc 1 mēneša, stabilizējās pēc 3 līdz 6 mēnešiem un saglabājās visā ārstēšanas kursa laikā.

Nejaušinātā, dubultmaskētā paralēlo grupu vismaz līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā tika salīdzināta divu dažādu leflunomīda dienas balstdevu, proti, 10 mg un 20 mg, efektivitāte. No rezultātiem var secināt, ka deva 20 mg deva labākus rezultātus no efektivi ā es viedokļa, taču drošības rezultāti liecina par labu balstdevai 10 mg dienā.

 

tas

Pediatriskā populācija

ē

 

Leflunomīds tika pētīts vienā vairākcentru, nejaušinātā, dubultma kētā, aktīvi kontrolētā

 

istr

pētījumā, kurā piedalījās 94 pacienti (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenīlo reimatoīdo

re

 

 

artrītu. Pacienti bija 3–17 gadus veci indivīdi ar aktīvu poliartikulāruğ

JRA neatkarīgi no

slimības sākuma veida, kuri iepriekš nebija lietojuši ne m totreksātu, ne leflunomīdu. Šajā

biežuma atšķirība saskaņā ar JRA Definition of Improvement (DOI) kritērijiem statistiski

nozīmīgi liecināja par labu metotreksātam: ≥30 % (p = 0,02). Pacientiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tā saglabājās 48 nedēļu laikā (skatīt 4.2 apakšpunktu ).

pētījumā leflunomīda sākumdeva un balstdeva tika noteikta atbilstoši trim ķermeņa masas kategorijām: <20 kg, 20–40 kg un >40 kg.navPēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildes reakcijas

Nevēlamo gadījumu biežumavairsp of ls, lietojot leflunomīdu un metotreksātu, šķiet līdzīgs, taču

deva, kas lietota indivīdiem m zāku ķermeņa masu, deva relatīvi zemu iedarbības līmeni (skatīt 5.2 apakšpunktu ). Šie d ti neļauj sniegt efektīvus un drošus ieteikumus par devām.

Pētījumi pēcrelesģistrācijas periodā

Randomizēāt pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk nesaņēmušiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskZ ētā sākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma pa 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu, lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošības dati atbilda zināmajām leflunomīda drošības īpašībām, tomēr pacientiem, kas saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Pirmā loka metabolismā (t.s. atvērtā gredzena tipa) zarnu sieniņās un aknās leflunomīds tiek strauji pārvērsts aktīvā metabolītā A771726. Pētījumā, kurā trim veseliem brīvprātīgajiem lietoja radioloģiski iezīmētu 14C-leflunomīdu, neizmainīts leflunomīds plazmā, urīnā un fēcēs netika konstatēts. Citos pētījumos retos gadījumos plazmā ir konstatēts neizmainīts leflunomīds, taču tā koncentrācija plazmā bija ng/ml līmenī. Vienīgais radioloģiski iezīmētais

metabolīts plazmā bija A771726. Šis metabolīts nosaka praktiski visu leflunomīdam piemītošo aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

14C pētījumā iegūtie dati par izdalīšanos liecināja, ka uzsūcas vismaz aptuveni 82 līdz 95 % devas. Laiks, kādā tiek sasniegta maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs; maksimālā koncentrācija plazmā var tikt sasniegta 1 līdz 24 stundu laikā pēc vienreizējas devas lietošanas. Leflunomīdu var lietot kopā ar uzturu, jo uzsūkšanās apjoms paēdušam cilvēkam un cilvēkam, kurš to lietojis tukšā dūšā, ir līdzīgs. Ļoti ilgā A771726 eliminācijas pusperioda (aptuveni 2 nedēļas) dēļ klīniskajos pētījumos, lai ātrāk tiktu sasniegta A771726 līdzsvara koncentrācija, 3 dienas tika lietota 100 mg piesātinošā deva. Tiek lēst , k , nelietojot

piesātinošo devu, līdzsvara koncentrācijas panākšanai varētu būt nepieciešami g ndrīz divi

 

 

 

ē

zāļu lietošanas mēneši. Vairāku devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo ar rī u A771726

farmakokinētiskie parametri 5 līdz 25 mg devu amplitūdā bija lineā . Šajos tasp tījumos

klīniskā iedarbība bija cieši saistīta ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas

devu. Lietojot devu 20 mg dienā, A771726 vidējā koncentrāc ja plazmā līdzsvara fāzē ir

 

 

 

ğ

aptuveni 35 μg/ml. Līdzsvara fāzē salīdzinājumā ar vienreizēju devu koncentrācija plazmā ir

aptuveni 33–35 reizes augstāka.

 

 

istr

Izkliede

nav

re

 

 

 

Cilvēka plazmā A771726 izteikti saistās ar olbaltum ielām (albumīniem). A771726 nesaistītā

frakcija ir aptuveni 0,62 %. Terapeitiskās koncentrācijas robežās A771726 saistīšanās ir

lineāra. Nedaudz samazināta A771726 saistīš

ās un mainīgāks tā daudzums plazmā novērots

pacientiem ar reimatoīdo artrītu vai hro isku

ieru mazspēju. Varētu domāt, ka A771726

vairs

 

 

 

izteiktā saistīšanās ar olbaltumvielām varētu izspiest citas zāles, kuras izteikti saistās ar olbaltumvielām. Tomēr in vitro pētījumā par saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām mijiedarbībā ar varfarīnu, kura koncentrācija bija klīniski nozīmīga, mijiedarbība netika

konstatēta. Līdzīgi pētījumi liecināja, ka ibuprofēns un diklofenaks neizspieda A771726, savukārt tolbutamīda klātbūtnē A771726 nesaistītā frakcija pieauga 2–3 reizes. A771726 izspieda ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, taču šo zāļu nesaistītā frakcija palielinās tikai par 10 līdzles50 %. Nav liecību par to, ka šī ietekme būtu klīniski nozīmīga. Atbilstoši izteiktajai spējai saistīties ar proteīniem A771726 ir mazs šķietamais izkliedes tilpums (aptuveni 11āitri). Primāra saistīšanās ar eritrocītiem nav vērojama.

BiotransformācijaZ

Leflunomīds tiek metabolizēts līdz vienam primārajam metabolītam (A771726) un daudziem nenozīmīgiem metabolītiem, tostarp TFMA (4-trifluormetilanilīns). Leflunomīda metabolo biotransformāciju uz A771726 un sekojošo A771726 metabolismu nekontrolē viens un tas pats enzīms, un šis savienojums ir konstatēts mikrosomālajās un citosola šūnu frakcijās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks citohroma P450 inducētājs) liecina, ka in vivo CYP enzīmi leflunomīda metabolismā ir iesaistīti tikai nelielā apmērā.

Eliminācija

A771726 eliminācija ir lēna, un tai raksturīgs šķietamais klīrenss aptuveni 31 ml/h. Eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 2 nedēļas stundas. Pēc radioloģiski iezīmētas

Pediatriskā populācija

leflunomīda devas lietošanas radioaktivitāte vienādā apmērā tika izvadīta gan ar fēcēm (iespējams, žults eliminācijas ceļā), gan urīnu. A771726 joprojām bija nosakāms urīnā un fēcēs 36 dienas pēc vienreizējas lietošanas. Nozīmīgākie metabolīti urīnā bija no leflunomīda atvasinātie glikuronīda produkti (galvenokārt paraugos, kuri ņemti 0 līdz 24 stundu laikā) un A771726 oksanilīnskābes atvasinājums. Galvenā komponente fēcēs bija A771726.

Ir pierādīts, ka suspensijas formā pagatavots aktivētās ogles pulveris vai holestiramīns, lietoti perorāli, cilvēka organismā strauji un būtiski paātrina A771726 izvadīšanu un pazemina tā koncentrāciju plazmā (skatīt 4.9 apakšpunktu ). Uzskata, ka tas tiek panākts gastrointestinālās dialīzes mehānisma un/vai enterohepātiskās reciklēšanas pārtraukšanas ceļā.

Nieru darbības traucējumi

Leflunomīds vienreizējas perorālas 100 mg devas veidā tika lietots 3 pacien iem, kuriem

 

 

 

ē

veica hemodialīzi, un 3 pacientiem, kuriem veica pastāvīgu peritoneālo dialīzi (HAPD).

Indivīdiem, kuriem veica HAPD, A771726 farmakokinētika bija līdzīga kā veseliemtas

 

 

istr

brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, novēroja raujāku A771726

izvadīšanu, kuras iemesls nebija zāļu ekstrakcija dializātā.

 

 

Aknu darbības traucējumi

re

 

 

Dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuriem ir aknu darbības traucējumi,ğ

nav pieejami. Aktīvais

metabolīts A771726 izteikti saistās ar olbaltumvielām un no organisma tiek izvadīts aknu metabolisma un žults sekrēcijas ceļā. Aknu disfunkcija var ietekmēt šos procesus.

A771726 farmakokinētika pēc perorālas lietošanasnavpētīta 73 pediatriskajiem pacientiem ar poliartikulāru juvenīlo reimatoīdovairsartrītu (JRA), kuru vecums bija no 3 līdz 17 gadiem. Šo

pētījumu populācijas farmakok nēt kas analīžu rezultāti ir pierādījuši, ka pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa m su ≤40 kg pazemināts A771726 sistēmiskās iedarbības līmenis (ko nosaka pēc Css) salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.2 apakšpunktu ).

Gados vecāki pacilesnti

Dati par farmakokinētiku gados vecākiem indivīdiem (>65 gadi) ir ierobežoti, taču tie saskan ar datiem parāfarmakokinētiku gados jaunākiem pieaugušajiem.

5.3 PreklīniskieZ dati par drošumu

Perorāli un intraperitoneāli lietots leflunomīds ir pētīts akūtās toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām. Atkārtoti perorāli lietojot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešu garumā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešu garumā un pērtiķiem līdz 1 mēneša garumā, tika atklāts, ka galvenie toksicitātes mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa-zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli. Nozīmīgākās parādības bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, un tie atspoguļo savienojuma pamata darbības mehānismu (DNS sintēzes inhibīciju). Žurkām un suņiem tika konstatēti Heinca ķermenīši un/vai Hovela-Džolija ķermenīši. Citas parādības, kas konstatētas sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt skaidrojamas kā infekcijas imūnsistēmas nomākuma dēļ. Toksicitāte dzīvniekiem tika konstatēta, lietojot devas, kuras bija ekvivalentas terapeitiskajām devām cilvēkiem.

Leflunomīds nebija mutagēns. Tomēr otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluormetilanilīns) izraisīja klastogenitāti un punktveida mutācijas in vitro, taču informācija par tā spēju izraisīt šādas parādības in vivo bija nepietiekama.

Kancerogenitātes pētījumā ar žurkām leflunomīdam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm lielākās devas grupā dzīvnieku tēviņiem novēroja palielinātu ļaundabīgas limfomas biežumu; domājams, ka cēlonis bija leflunomīda imūnsistēmu nomācošā darbība. Peļu mātītēm konstatēja no devas lieluma atkarīgu bronhu un alveolu adenomu un karcinomu biežuma pieaugumu. Šo pelēm konstatēto atražu nozīmīgums attiecībā pret leflunomīda klīnisko lietošanu ir neskaidrs.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nebija antigēns.

Lietots cilvēkiem paredzēto terapeitisko devu robežās žurkām un trušiem, leflunomīds bija

embriotoksisks un teratogēns, un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tam tikataskonstatēta

 

 

 

 

ē

nelabvēlīga ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Fertili ā e nemazinājās.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

istr

ğ

6.1

Palīgvielu saraksts

 

 

re

Tabletes kodols:

 

nav

 

 

Laktozes monohidrāts

 

 

Povidons

 

 

A tipa krospovidons

 

 

Preželatinēta ciete (kukurūzas)

 

Talks

 

 

 

 

Koloidāls bezūdens silīcija d oksīds

 

 

Bezūdens laktoze

vairs

 

 

Magnija stearāts

 

 

Tabletes apvalks:

 

 

 

 

 

Titāna dioksīds (E171)

 

 

 

Hipromeloze (E464)

 

 

 

Makrogols 400les

 

 

 

Dzeltenaisādzelzs oksīds (E172)

 

 

Polisorbāts (E433)

 

 

 

 

Z

 

 

 

Hinolīna dzeltenā alumīnija laka (E104)

 

 

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

ABPE iepakojumi: 2 gadi.

Blisteri: 18 mēneši.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

ABPE iepakojumi: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Blisteri: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

ABPE tablešu iepakojums ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu. Iepakojumu lielums: 30 un 100 apvalkotās tabletes.

OPA/Alu/PVH–alumīnija blisteri. Iepakojumu lielums: 28, 30 un 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

 

tas

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

ē

istr

 

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

 

 

 

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

 

 

 

ğ

Teva Pharma B.V.

 

 

re

 

 

 

Computerweg 10

 

nav

 

3542 DR Utrecht

 

 

 

 

 

Nīderlande

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/11/675/006-010

vairs

 

 

 

 

 

9.

REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

les

 

 

 

Reģistrācijas datum : 10.marts 2011.

 

 

 

ā

 

 

 

10.

Z

 

 

 

 

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas