Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Leflunomide ratiopharm (leflunomide) – Zāļu apraksts - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLeflunomide ratiopharm
ATĶ kodsL04AA13
Vielaleflunomide
Ražotājsratiopharm GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide ratiopharm 10 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda (leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 76 mg laktozes un 0,06 mg sojas lecitīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Balta vai gandrīz balta, apaļa apvalkotā tablete aptuveni 6 mm diametrā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Leflunomīds indicēts pieaugušajiem:

aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošas antireimatiskas zāles” (DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs);

aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.

Hepatotoksisku vai hematotoksisku DMARD (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības, tādēļ pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ieguvumu aspekti.

Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādām citām DMARD, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks paaugstinās pat pēc ievērojama laika perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta ārstēšanā pieredzējušiem speciālistiem.

Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) vai seruma glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis un pilna asinsaina, tai skaitā diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits:

pirms leflunomīda lietošanas sākšanas;

ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas 100 mg vienu reizi dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ieteicamā uzturošā deva ir no 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes).

Psoriātiskā artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas 100 mg vienu reizi dienā.

Ieteicamā uzturošā deva ir 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu laikā.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devas pielāgošana nav ieteicama.

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Leflunomide ratiopharm nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un drošums juvenīla reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Leflunomide ratiopharm paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu.

Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacientiem ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisko epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu teriflunomīdu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar smagu imūndeficītu, piemēram, AIDS pacientiem.

pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais vai psoriātiskais artrīts.

Pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas pieredzes.

Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.

Grūtniecēm vai fertilā vecuma sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.

Sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskas vai hematotoksiskas DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.

Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš eliminācijas pusperiods, kas parasti ilgst no

1 līdz 4 nedēļām. Smagas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma, jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams.

Procedūras zāļu izvadei no organisma un citus ieteikumus plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.

Aknu reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumu, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti. Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika veikta ārstēšana ar citām hepatotoksiskām zālēm. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.

AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Ja AlAT koncentrācija no 2 līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, jāapsver nepieciešamība samazināt devu no 20 mg uz 10 mg, un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai, ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk zāļu izvadīšanas procedūras no organisma. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām, līdz to koncentrācija normalizējas.

Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek izvadīts aknu metabolisma ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju sagaidāms, ka paaugstināsies A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem Leflunomide ratiopharm ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kolīts

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ziņots par kolītu, tostarp mikroskopisku kolītu. Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem, kuriem novērojama neizskaidrojama hroniska caureja, jāveic attbilstošas diagnostiskas procedūras.

Hematoloģiskas reakcijas

Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tai skaitā diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits.

Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam, hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja palielinās. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt zāļu izvadīšanas procedūras no organisma (skatīt turpmāk).

Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide ratiopharm un jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk leflunomide izvadīšanas procedūra.

Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem

Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas līdzekļiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tai skaitā audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte (piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citām DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.

Teriflunomīdu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda sākotnējais savienojums.

Pāreja uz citām zālēm

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citām DMARD (piemēram, metotreksātu) bez zāļu izvades procedūras no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz citām zālēm ir ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).

Līdzīgā veidā nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram, metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.

Ādas reakcijas

Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas nekrolīzi un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide ratiopharm un cita ar šādām reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk leflunomīda izvades procedūra no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc leflunomīda lietošanas ir ziņots par pustulozu psoriāzi un psoriāzes saasināšanos. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.

Infekcijas

Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt daudz smagākas, tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā, var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto procedūru zāļu izvadei no organisma.

Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem atbilstoši vietējiem ieteikumiem ir jāizvērtē, vai pastāv aktīva un neaktīva (latenta) tuberkuloze. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna

testu un/vai gamma interferona atbrīvošanās testu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kuriem ir imūnās sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas atkārtotas aktivizēšanās iespēja.

Elpošanas sistēmas reakcijas

Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks var būt palielināts pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē. Intersticiāla plaušu slimība ir potenciāli letāls traucējums, kas var attīstīties akūti terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem izmeklējumiem, ja tas ir piemērots.

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir ziņots par perifēras neiropātijas gadījumiem. Vairumam pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras neiropātijas risku var paaugstināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto leflunomīdu, attīstās perifēra neiropātija, jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar leflunomīdu un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asinsspiediens

Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.

Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)

Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespējama toksiska ietekme uz augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto 8 g holestiramīna

3 reizes dienā vai 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Jebkurā gadījumā pēc tam pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti ne mazāk kā pēc 14 dienām. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes risks uz augli ir ļoti zems.

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Nozīmē 8 g holestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms var mainīties atkarībā no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Laktoze

Leflunomide ratiopharm satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Blakusparādības var būt biežākas nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas gadījumā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez zāļu izvadīšanas perioda (skatīt arī norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju, 4.4. apakšpunktā). Tādēļ pēc pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos rādītājus.

Metotreksāts

Nelielā (n=30) pētījumā, nozīmējot vienlaicīgi ar leflunomīdu (no10 līdz 20 mg dienā) metotreksātu (no 10 līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem no 2 līdz 3 reizēm paaugstinājās aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos paaugstināšanās izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis paaugstinājās vairāk kā 3 reizes. Arī šajos gadījumos paaugstināšanās izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu leflunomīda (no 10 līdz 20 mg dienā) un metotreksāta (no 10 līdz 25 mg nedēļā) farmakokinētiskā mijiedarbība netika reģistrēta.

Vakcinācija

Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc Leflunomide ratiopharm terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.

Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti

Lietojot vienlaicīgi leflunomīdu un varfarīnu, ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā tika novērota A771726 farmakodinamiska mijiedarbība ar varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskā standartizētā koeficienta (International normalised ratio - INR) novērošana un kontrole.

NPL/kortikosteroīdi

Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas uzsākšanas.

Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību

Kolestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktivētās ogles pulveri, jo rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī

5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās cirkulācijas un/vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.

CYP450 inhibitori un induktori

In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19 un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. In vivo leflunomīda un cimetidīna (nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) mijiedarbības pētījumā nenovēroja būtisku ietekmi uz A771726 darbību. Lietojot vienlaicīgi vienu leflunomīda devu pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu (nespecifisks citohroma P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija palielinājās par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šīs iedarbības mehānisms nav skaidrs.

Leflunomīda ietekme uz citām zālēm

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Pētījumā, kurā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās, un A771726 farmakokinētikas rādītāji saglabājās paredzētajās robežās. A771726 tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (skatīt turpmāk).

Turpmāk minētie farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā turpmāk minētie pētījuma rezultāti un ieteikumi pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu.

Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts)

Repaglinīda vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu, pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.

Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts)

Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo Cmax un AUC vērtību attiecīgi par 18 % un 55 %, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles, ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu efektivitāti.

Ietekme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem

Cefaklora vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu, ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un/vai organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem

Rosuvastatīna vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas A771726 devas. Tomēr nebija acīmredzamas šīs rosuvastatīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās ietekmes uz HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg vienu reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas zāļu pastiprinātas iedarbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība samazināt šo zāļu devu.

Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg levonorgestrela)

Etinilestradiola vidējā Cmax un AUC0-24 vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un levonorgestrela Cmax un AUC0-24 (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.

Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

A771726 atkārtotas devas neietekmēja S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novēroja Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) samazināšanos par 25 %, lietojot A771726 vienlaicīgi ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Leflunomīda aktīvais metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomide ratiopharm ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk “nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “ izvadīšanas periods”), jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic grūtniecības tests. Gadījumā, ja testa rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks. Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavēšanās uzsākot zāļu izvades procedūru, kas aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto risku auglim var samazināt.

Nelielā prospektīvā pētījumā, kurā piedalījās sievietes (n=64), kurām neparedzēti iestājusies grūtniecība, lietojot leflunomīdu ne ilgāk par trīs nedēļām pēc apaugļošanās, un kam sekoja zāļu izvadīšanas procedūra, netika novērotas nozīmīgas lielu strukturālu defektu kopējā rādītāja atšķirības (p=0,13) (5,4%), salīdzinot ar kādu no salīdzināmām grupām (4,2% līdzīgas slimības grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm [n=78]).

Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem 0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no tālāk minētajām procedūrām.

Nogaidīšanas periods

Gaidāms, ka A771726 koncentrācijas līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l. Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l sagaidāma aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas beigām.

Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.

Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. apakšpunktu).

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas beigām:

11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;

alternatīvi, 11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvadīšanas procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, un olšūnas apaugļošanu nepieciešams pusotru mēnesi ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu intervālu.

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot efektīvu kontracepcijas metodi uzskata par nepraktisku, var būt ieteicama profilaktiska zāļu izvadīšanas procedūras uzsākšana.

Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris var ietekmēt estrogēnu un progestogēnu absorbciju tādējādi, ka leflunomīda izvadīšanas procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktivētās ogles pulveri, efektīva kontracepcija ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādēļ sievietes, kas baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot leflunomīdu.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumu rezultāti nepierāda ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nelabvēlīgu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tādu blakusparādību kā reibonis gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas spēja. Šādos gadījumos pacientam jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) paaugstināšanās.

Paredzamā biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: smagas infekcijas, tai skaitā sepse, kas var būt letāla.

Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tādējādi kopējā infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) sastopamība var palielināties.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 x 109/l)).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 x 109/l).

Retāk: Ļoti reti:
Nav zināmi:
Retāk: Ļoti reti:

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

 

< 2 x 109/l), eozinofilija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar hematoloģiska rakstura parādību riska paaugstināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, tai skaitā nekrotizējošs ādas

 

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nav zināmi:

hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:

trauksme.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

izteikta asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāla. Nav zināmi: plaušu hipertensija

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Bieži: caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā; kolīts, tostarp mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks kolīts, kolagenozs kolīts.

garšas traucējumi. pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

 

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

 

letāla.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi), nieze, sausa āda.

nātrene.

toksiskā epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme. ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: margināla (atgriezeniska) spematozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita un ātri progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide ratiopharm pat piecas reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot kolestiramīnu vai aktivēto ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes dienā 8 g devā 24 stundu laikā, samazināja A771726 koncentrāciju plazmā par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 % -65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas iekšķīga lietošana vai ievadīšana caur nazogastrālo zondi (50 g ar 6 stundu intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) samazina aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā par 37 % un par 48 % – 48 stundu laikā.

Ja klīniski nepieciešams, šīs izvadīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kuriem tiek veikta vai nu hemodialīze, vai nepārtraukta ambulatora peritoneālā dialīze, liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkam

Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, arī transplantāciju gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imūnmodulējošas imūnsupresīvas īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo iedarbību novēro, ja to lieto slimības progresēšanas agrīnajā fāzē.

In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas nodrošina terapeitisko iedarbību.

Darbības mehānisms

A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts, inhibē cilvēka enzīma dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Leflunomide ratiopharm efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos (viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 randomizēja 402 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu placebo (n=102), leflunomīdu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) vai 25 mg/dienā (n=104). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienas.

Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=133), 2 g sulfasalazīna dienā (n=133) vai placebo (n=92). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši. Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo grupas, kurā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu.

Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvā reimatoīdā artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg nedēļā (n=498). Folātu papildu lietošana nebija obligāta, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg nedēļā (n=182), vai placebo (n=118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folātu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Leflunomīds, lietojot devā vismaz 10 mg dienā (no 10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanā visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ACR (American College of Rheumatology – Amerikas Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas rādītājs pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo, 31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda dienā.

III fāzes pētījumos ACR atbildes reakcijas rādītājs, lietojot 20 mg leflunomīda dienā, salīdzinot ar placebo, bija 54,6 % salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301) un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 % (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas ACR atbildes reakcijas rādītājs leflunomīda grupā bija

52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302) un 43,9 % (pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes rādītājus nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasazalīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskā iedarbība izpaudās pēc 1 mēneša, stabilizējās no 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.

Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu līdzvērtības pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus, var secināt, ka efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.

Pediatriskā populācija

Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvi kontrolētā pētījumā

94 pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17 gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šajā pētījumā leflunomīda piesātināšanas un uzturošo devu noteica, pamatojoties uz trim ķermeņa masas grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildes reakcijas rādītāju atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (DOI - Definition of Improvement) ≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildes reakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu un drošu devu.

Psoriātiskais artrīts

Leflunomīda efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā 3L01pētījumā 188 pacientiem ar psoriātisko artrītu, kas ārstēti ar 20 mg dienā. Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Leflunomīds 20 mg dienā bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisko artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritērijus (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas sasniedza 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 % placebo grupā (p < 0,0001). Leflunomīda ietekme uz funkcijas uzlabošanos un ādas bojājumu samazināšanos bija neliela.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas rādītājs agrāk ar slimības gaitu modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD – Disease Modifying Antirheumatic Drug) neārstētiem pacientiem (n=121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā sākumperiodā saņēma 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā, izmantojot piesātinošās devas lietošanas shēmu, netika novērots lielāks kopējais ieguvums. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām leflunomīda drošuma profilam, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Leflunomīds pirmā loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā zarnu sieniņās un aknās ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu 14C-leflunomīdu trijiem veseliem brīvprātīgajiem neizmainītu leflunomīdu plazmā, urīnā vai fekālijās nekonstatēja. Citos pētījumos neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai ng/ml līmenī.

Vienīgais konstatētais radioaktīvi iezīmētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide ratiopharm aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

Ekskrēcijas dati no pētījuma ar 14C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 – 95 % zāļu devas. Laiks līdz maksimālajai A771726 koncentrācijai plazmā ir ļoti atšķirīgs, un pēc vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst lietot ēšanas laikā, jo absorbcijas pakāpe tukšā dūšā un pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 100 mg dienā 3 dienas.

Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāles būtu jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskā iedarbība bija

cieši saistīta ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Lietojot devu 20 mg/dienā, A771726 vidējā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 35 μg/ml. Līdzsvara koncentrācijā plazmas līmeņa akumulācija 33 – 35-kārtīga, salīdzinot ar vienreizēju devu.

Izkliede

Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra. Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistīšanos plazmā konstatē reimatoīda artrīta pacientiem vai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistīšanās ar olbaltumvielām varētu izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistīšanās ar olbaltumvielām, izspiešanu. In vitro plazmas olbaltumvielu saistīšanās mijiedarbības pētījumā ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā A771726 daļa palielinājās no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo zāļu nesaistītā daļa palielinājās tikai par 10 – 50 %. Datu par šo parādību klīnisko nozīmi nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais šķietamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistīšanos ar eritrocītiem nenovēro.

Biotransformācija

Leflunomīds metabolizējas par vienu galveno (A771726) un daudziem otršķirīgiem metabolītiem, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajā A771726 metabolismā nav iesaistīts tikai viens enzīms, un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP grupas enzīmi ir tikai nedaudz iesaistīti leflunomīda metabolismā.

Eliminācija

A771726 eliminācija ir lēna, tā šķietamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/h. Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radioaktīvi iezīmētas leflunomīda devas lietošanas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās ar fēcēm, iespējams, žults ekskrēcijas ceļā, un ar urīnu. A771726 joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs 36 dienas pēc vienreizējas devas lietošanas. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726 oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.

Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 eliminācijas ātruma palielināšanos un tā koncentrācijas plazmā pazemināšanos (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar kuņģa-zarnu trakta dialīzes mehānismu un/vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 ilgstošas ambulatoras peritoneālas dialīzes (CAPD – continuous peritoneal dialysis) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem, kuriem tiek veikta CAPD, ir līdzīga kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija saistīta ar zāļu izdalīšanos dializātā.

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumiem ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726 galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā. Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.

Pediatriskā populācija

A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu ≤40 kg ir mazāka A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc CSS), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētisko pētījumu dati par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) ir ierobežoti, tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Leflunomīdu pētīja akūtās toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, ievadot perorāli un intraperitoneāli. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laikā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laikā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laikā, atklāja, ka galvenie toksicitātes mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa-zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli.

Galvenās toksiskā iedarbība bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, un tā atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija). Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Cita iedarbība, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojama ar infekciju sakarā ar imūnās sistēmas nomākumu. Dzīvniekiem toksicitāti dzīvniekiem konstatēja, lietojot devas, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.

Leflunomīds nav mutagēns. Taču otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja klastogenitāti un mutācijas in vitro. Tomēr informācija par šādu darbību in vivo nav pietiekama.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds neuzrādīja kancerogēnu potenciālu. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm tēviņiem novēroja palielinātu ļaundabīgas limfomas sastopamību, lietojot lielāko devu. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo aktivitāti. Mātītēm konstatēja no devas atkarīgu bronhu un alveolu adenomu, kā arī plaušu karcinomas sastopamības palielināšanos. Pētījumos ar pelēm iegūto rezultātu nozīme attiecībā uz leflunomīda klīnisko lietošanu nav skaidra.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns.

Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem, atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem.

Fertilitāti zāles nesamazina.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze, mazaizvietota

Vīnskābe

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Lecitīns (sojas pupiņu)

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Ksantāna sveķi

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

40 ml ABPE pudele ar platu kakliņu, uzskrūvējamu polipropilēna vāciņu un integrētu desikanta maisiņu (balts silikagels), kas satur vai nu 30, vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

EU/1/10/654/001

EU/1/10/654/002

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 29. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. jūnijā

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide ratiopharm 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg leflunomīda (leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 152 mg laktozes un 0,12 mg sojas lecitīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Balta vai gandrīz balta, apaļa apvalkotā tablete 8 mm diametrā ar dalījuma līniju vienā tabletes pusē. Tableti var sadalīt divās vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Leflunomīds indicēts pieaugušajiem:

aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošas antireimatiskas zāles” (DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs);

aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.

Hepatotoksisku vai hematotoksisku DMARD (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības, tādēļ pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ieguvumu aspekti.

Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādām citām DMARD, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks paaugstinās pat pēc ievērojama laika perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta ārstēšanā pieredzējušiem speciālistiem.

Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) vai seruma glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis un pilna asinsaina, tai skaitā diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits:

pirms leflunomīda lietošanas sākšanas;

ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas 100 mg vienu reizi dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ieteicamā uzturošā deva ir no 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes).

Psoriātiskā artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas 100 mg vienu reizi dienā.

Ieteicamā uzturošā deva ir 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu laikā.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devas pielāgošana nav ieteicama.

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Leflunomide ratiopharm nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un drošums juvenīla reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Leflunomide ratiopharm paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma.

Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacienti ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisko epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu teriflunomīdu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar smagu imūndeficītu, piemēram, AIDS pacientiem.

Pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais vai psoriātiskais artrīts.

Pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas pieredzes.

Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.

Grūtniecēm vai fertilā vecuma sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.

Sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskas vai hematotoksiskas DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.

Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš eliminācijas pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām. Smagas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma, jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams.

Procedūras zāļu izvadei no organisma un citus ieteikumus plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.

Aknu reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumu, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti. Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika veikta ārstēšana ar citām hepatotoksiskām zālēm. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.

AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Ja AlAT koncentrācija no 2 līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, jāapsver nepieciešamība samazināt devu no 20 mg uz 10 mg, un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai, ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk zāļu izvadīšanas procedūras no organisma. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām, līdz to koncentrācija normalizējas.

Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek izvadīts aknu metabolisma ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju sagaidāms, ka paaugstināsies A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem Leflunomide ratiopharm ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kolīts

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ziņots par kolītu, tostarp mikroskopisku kolītu. Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem, kuriem novērojama neizskaidrojama hroniska caureja, jāveic attbilstošas diagnostiskas procedūras.

Hematoloģiskas reakcijas

Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tai skaitā diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits.

Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam, hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja palielinās. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt zāļu izvadīšanas procedūras no organisma (skatīt turpmāk).

Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide ratiopharm un jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk leflunomide izvadīšanas procedūra.

Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem

Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas preparātiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tai skaitā audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte (piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citām DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.

Teriflunomīdu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda sākotnējais savienojums.

Pāreja uz citām zālēm

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citām DMARD (piemēram, metotreksātu) bez zāļu izvades procedūras no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz citām zālēm ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).

Līdzīgā veidā nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram, metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.

Ādas reakcijas

Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas nekrolīzi un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide ratiopharm un cita ar šādām reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk leflunomīda izvades procedūra no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc leflunomīda lietošanas ir ziņots par pustulozu psoriāzi un psoriāzes saasināšanos. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.

Infekcijas

Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt daudz smagākas, tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā, var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto procedūru zāļu izvadei no organisma.

Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem atbilstoši vietējiem ieteikumiem ir jāizvērtē, vai pastāv aktīva un neaktīva (latenta) tuberkuloze. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanās testu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus

negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kuriem ir imūnās sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas atkārtotas aktivizēšanās iespēja.

Elpošanas sistēmas reakcijas

Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks var būt palielināts pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē. Intersticiāla plaušu slimība ir potenciāli letāls traucējums, kas var attīstīties akūti terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem izmeklējumiem, ja tas ir piemērots.

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir ziņots par perifēras neiropātijas gadījumiem. Vairumam pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras neiropātijas risku var paaugstināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto leflunomīdu, attīstās perifēra neiropātija, jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar leflunomīdu un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asinsspiediens

Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.

Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīrieši)

Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespējama toksiska ietekme uz augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto 8 g holestiramīna

3 reizes dienā vai 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Jebkurā gadījumā pēc tam pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti ne mazāk kā pēc 14 dienām. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes risks uz augli ir ļoti zems.

Zāļua pilnīgas izvadīšanas procedūra

Nozīmē 8 g holestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms var mainīties atkarībā no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Laktoze

Leflunomide ratiopharm satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Blakusparādības var būt biežākas nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas gadījumā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez zāļu izvadīšanas perioda

(skatīt arī norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju, 4.4. apakšpunktā). Tādēļ pēc pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos rādītājus.

Metotreksāts

Nelielā (n=30) pētījumā, nozīmējot vienlaicīgi ar leflunomīdu (no 10 līdz 20 mg dienā) metotreksātu (no 10 līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem no 2-3 reizēm paaugstinājās aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos paaugstināšanās izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis paaugstinājās vairāk kā 3 reizes. Arī šajos gadījumos paaugstināšanās izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu leflunomīda (no 10 līdz 20 mg dienā) un metotreksāta (no 10 līdz 25 mg nedēļā) farmakokinētiska mijiedarbība netika reģistrēta.

Vakcinācija

Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc Leflunomide ratiopharm terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.

Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti

Lietojot vienlaicīgi leflunomīdu un varfarīnu, ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā tika novērota A771726 farmakodinamiska mijiedarbība ar varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskā standartizētā koeficienta (International normalised ratio - INR) novērošana un kontrole.

NPL/kortikosteroīdi

Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas uzsākšanas.

Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību

Kolestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktivētās ogles pulveri, jo rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī

5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās cirkulācijas un/vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.

CYP450 inhibitori un induktori

In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19 un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. In vivo leflunomīda un cimetidīna (nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) mijiedarbības pētījumā nenovēroja būtisku ietekmi uz A771726 darbību. Lietojot vienlaicīgi vienu leflunomīda devu pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu (nespecifisks citohroma P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija palielinājās par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šīs iedarbības mehānisms nav skaidrs.

Leflunomīda ietekme uz citām zālēm

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Pētījumā, kurā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās, un A771726 farmakokinētikas rādītāji saglabājās paredzētajās robežās. A771726 tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (skatīt turpmāk).

Turpmāk minētie farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā turpmāk minētie pētījuma rezultāti un ieteikumi pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu.

Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts)

Repaglinīda vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu, pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.

Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts)

Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo Cmax un AUC vērtību attiecīgi par 18 % un 55 %, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles, ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu efektivitāti.

Ietekme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem

Cefaklora vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu, ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un/vai organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem

Rosuvastatīna vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas A771726 devas. Tomēr nebija acīmredzamas šīs rosuvastatīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās ietekmes uz HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg vienu reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas zāļu pastiprinātas iedarbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība samazināt šo zāļu devu.

Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg levonorgestrela)

Etinilestradiola vidējā Cmax un AUC0-24 vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un levonorgestrela Cmax un AUC0-24 (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.

Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

A771726 atkārtotas devas neietekmēja S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novēroja Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) samazināšanos par 25 %, lietojot A771726 vienlaicīgi ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Leflunomīda aktīvais metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomide ratiopharm ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk “nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “ izvadīšanas periods”), jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic grūtniecības tests . Gadījumā, ja testa rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks. Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavēšanās uzsākot zāļu izvades procedūru, kas aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto risku auglim var samazināt.

Nelielā prospektīvā pētījumā, kurā piedalījās sievietes (n=64), kurām neparedzēti iestājusies grūtniecība, lietojot leflunomīdu ne ilgāk par trīs nedēļām pēc apaugļošanās, un kam sekoja zāļu izvadīšanas procedūra, netika novērotas nozīmīgas lielu strukturālu defektu kopējā rādītāja atšķirības (p=0,13) (5,4%), salīdzinot ar kādu no salīdzināmām grupām (4,2% līdzīgas slimības grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm [n=78]).

Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem 0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no tālāk minētajām procedūrām.

Nogaidīšanas periods

Gaidāms, ka A771726 koncentrācijas līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l. Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l sagaidāma aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas beigām.

Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.

Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. apakšpunktu).

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas beigām:

11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;

alternatīvi, 11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvadīšanas procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, un olšūnas apaugļošanu nepieciešams pusotru mēnesi ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu intervālu.

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot efektīvu kontracepcijas metodi uzskata par nepraktisku, var būt ieteicama profilaktiska zāļu izvadīšanas procedūras uzsākšana.

Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris var ietekmēt estrogēnu un progestogēnu absorbciju tādējādi, ka leflunomīda izvadīšanas procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktivētās ogles pulveri,

efektīva kontracepcija ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādēļ sievietes, kas baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot leflunomīdu.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumu rezultāti nepierāda ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nelabvēlīgu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tādu blakusparādību kā reibonis gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas spēja. Šādos gadījumos pacientam jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) paaugstināšanās.

Paredzamā biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: smagas infekcijas, tai skaitā sepse, kas var būt letāla.

Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām (skatīt

arī 4.4. apakšpunktu). Tādējādi kopējā infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) sastopamība var palielināties.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 x 109/l).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 x 109/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

 

< 2 x 109/l), eozinofilija.

Retāk: Ļoti reti:
Nav zināmi:
Retāk: Ļoti reti:

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar hematoloģiska rakstura parādību riska paaugstināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, tai skaitā nekrotizējošs ādas

 

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nav zināmi:

hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:

trauksme.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

izteikta asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāla. Nav zināmi: plaušu hipertensija

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Bieži: caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā; kolīts, tostarp mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks kolīts, kolagenozs kolīts.

garšas traucējumi. pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

 

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

 

letāla.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi), nieze, sausa āda.

nātrene.

toksiskā epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme. ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: margināla (atgriezeniska) spematozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita un ātri progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide ratiopharm pat piecas reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot kolestiramīnu vai aktivēto ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes dienā 8 g devā 24 stundu laikā, samazināja A771726 koncentrāciju plazmā par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 %-65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas iekšķīga lietošana vai ievadīšana caur nazogastrālo zondi (50 g ar 6 stundu intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) samazina aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā par 37 % un par 48 % – 48 stundu laikā.

Ja klīniski nepieciešams, šīs izvadīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kuriem tiek veikta vai nu hemodialīze, vai nepārtraukta ambulatora peritoneālā dialīze, liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkam

Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, arī transplantāciju gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imūnmudulējošas/imūnsupresīvas īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos

dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo iedarbību novēro, ja to lieto slimības progresēšanas agrīnajā fāzē.

In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas nodrošina terapeitisko iedarbību.

Darbības mehānisms

A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts, inhibē cilvēka enzīma dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Leflunomide ratiopharm efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos (viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 randomizēja 402 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu placebo (n=102), leflunomīdu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) vai 25 mg/dienā (n=104). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienas.

Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=133), 2 g sulfasalazīna dienā (n=133) vai placebo (n=92). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši. Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo grupas, kurā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu.

Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvā reimatoīdā artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg nedēļā (n=498). Folātu papildu lietošana nebija obligāta, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg nedēļā (n=182), vai placebo (n=118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folātu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Leflunomīds, lietojot devā vismaz 10 mg dienā (no 10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanā visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ACR (American College of Rheumatology – Amerikas Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas rādītājs pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo, 31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda dienā.

III. fāzes pētījumos ACR atbildes reakcijas rādītājs, lietojot 20 mg leflunomīda dienā, salīdzinot ar placebo, bija 54,6 %, salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301) un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 % (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas ACR atbildes reakcijas rādītājs leflunomīda grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302), un 43,9 % (pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes rādītājus nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasazalīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskā iedarbība izpaudās pēc 1 mēneša, stabilizējās no 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.

Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu līdzvērtības pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus, var secināt, ka efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.

Pediatriskā populācija

Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvi kontrolētā pētījumā

94 pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 –

17 gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šajā pētījumā leflunomīda piesātināšanas un uzturošo devu noteica, pamatojoties uz trim ķermeņa masas grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildes reakcijas rādītāju atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (DOI - Definition of Improvement) ≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildes reakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu un drošu devu.

Psoriātiskais artrīts

Leflunomīda efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā 3L01 pētījumā 188 pacientiem ar psoriātisko artrītu, kas ārstēti ar 20 mg dienā. Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Leflunomīds 20 mg dienā bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisko artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritērijus (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas sasniedza 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 % placebo grupā (p < 0,0001). Leflunomīda ietekme uz funkcijas uzlabošanos un ādas bojājumu samazināšanos bija neliela.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas rādītājs agrāk ar slimības gaitu modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD – Disease Modifying Antirheumatic Drug) neārstētiem pacientiem (n=121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā sākumperiodā saņēma 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā, izmantojot piesātinošās devas lietošanas shēmu, netika novērots lielāks kopējais ieguvums. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām leflunomīda drošuma profilam, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Leflunomīds pirmā loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā zarnu sieniņās un aknās ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu 14C-leflunomīdu trijiem veseliem brīvprātīgajiem neizmainītu leflunomīdu plazmā, urīnā vai fekālijās nekonstatēja. Citos pētījumos neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai ng/ml līmenī.

Vienīgais konstatētais radioaktīvi iezīmētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide ratiopharm aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

Ekskrēcijas dati no pētījuma ar 14C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 – 95 % zāļu devas. Laiks līdz maksimālajai A771726 koncentrācijai plazmā ir ļoti atšķirīgs, un pēc vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst lietot ēšanas laikā, jo absorbcijas pakāpe tukšā dūšā un pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminacijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 100 mg dienā 3 dienas.

Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāles būtu jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskā iedarbība bija cieši saistīta ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Lietojot devu

20 mg/dienā, A771726 vidējā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 35 μg/ml. Līdzsvara koncentrācijā plazmas līmeņa akumulācija 33 – 35-kārtīga, salīdzinot ar vienreizēju devu.

Izkliede

Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra. Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistīšanos plazmā konstatē reimatoīda artrīta pacientiem vai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistīšanās ar olbaltumvielām varētu izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistīšanās ar olbaltumvielām, izspiešanu. In vitro plazmas olbaltumvielu saistīšanās mijiedarbības pētījumā ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā A771726 daļa palielinājās no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo zāļu nesaistītā daļa palielinājās tikai par 10 – 50 %. Datu par šo parādību klīnisko nozīmi nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais šķietamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistīšanos ar eritrocītiem nenovēro.

Biotransformācija

Leflunomīds metabolizējas par vienu galveno (A771726) un daudziem otršķirīgiem metabolītiem, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajā A771726 metabolismā nav iesaistīts tikai viens enzīms, un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP grupas enzīmi ir tikai nedaudz iesaistīti leflunomīda metabolismā.

Eliminācija

A771726 eliminācija ir lēna, tā škietamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/h. Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radioaktīvi iezīmētas leflunomīda devas lietošanas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās ar fēcēm, iespējams, žults ekskrēcijas ceļā, un ar urīnu. A771726 joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs 36 dienas pēc vienreizējas devas lietošanas. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726 oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.

Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 eliminācijas ātruma palielināšanos un tā koncentrācijas plazmā pazemināšanos (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar kuņģa-zarnu trakta dialīzes mehānismu un/vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 ilgstošas ambulatoras peritoneālas dialīzes (CAPD – continuous peritoneal dialysis) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem, kuriem tiek veikta CAPD, ir līdzīga kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija saistīta ar zāļu izdalīšanos dializātā.

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumiem ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726 galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā. Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.

Pediatriskā populācija

A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas

farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu ≤40 kg ir mazāka A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc CSS), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētisko pētījumu dati par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) ir ierobežoti, tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Leflunomīdu pētīja akūtās toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, ievadot perorāli un intraperitoneāli. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laikā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laikā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laikā, atklāja, ka galvenie toksicitātes mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa-zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli.

Galvenās toksiskā iedarbība bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, un tā atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija). Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Cita iedarbība, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojama ar infekciju sakarā ar imūnās sistēmas nomākumu. Dzīvniekiem toksicitāti konstatēja, lietojot devas, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.

Leflunomīds nav mutagēns. Taču otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja klastogenitāti un mutācijas in vitro. Tomēr informācija par šādu darbību in vivo nav pietiekama.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds neuzrādīja kancerogēnu potenciālu. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm tēviņiem novēroja palielinātu ļaundabīgas limfomas sastopamību, lietojot lielāko devu. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo aktivitāti. Mātītēm konstatēja no devas atkarīgu bronhu un alveolu adenomu, kā arī plaušu karcinomas sastopamības palielināšanos. Pētījumos ar pelēm iegūto rezultātu nozīme attiecībā uz leflunomīda klīnisko lietošanu nav skaidra.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns.

Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem, atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem.

Fertilitāti zāles nesamazina.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze, mazaizvietota

Vīnskābe

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Lecitīns (sojas pupiņu)

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Ksantāna sveķi

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

40 ml ABPE pudele ar platu kakliņu, uzskrūvējamu polipropilēna vāciņu un integrētu desikanta maisiņu (balts silikagels), kas satur vai nu 30, vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/654/003

EU/1/10/654/004

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 29. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. jūnijā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas