Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Zāļu apraksts - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLemtrada
ATĶ kodsL04AA34
Vielaalemtuzumab
RažotājsGenzyme Therapeutics Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

LEMTRADA 12 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā 1,2 ml flakonā ir 12 mg alemtuzumaba (Alemtuzumabum) (10 mg/ml).

Alemtuzumabs ir monoklonāla antiviela, kas tiek ražota zīdītāju šūnu (Ķīnas kāmju olnīcu) suspensijas kultūru barotnēs, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs, bezkrāsains vai nedaudz iedzeltens koncentrāts ar pH 7,0–7,4.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

LEMTRADA ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (RRMS), kuriem ir klīniski vai attēldiagnostiski apstiprināta aktīva slimība (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar LEMTRADA drīkst sākt un uzraudzīt neirologs ar pieredzi multiplās sklerozes (MS) pacientu ārstēšanā. Jābūt pieejamiem speciālistiem un aprīkojumam, kas nepieciešams visbiežāk sastopamo blakusparādību, īpaši autoimūnu stāvokļu un infekciju, savlaicīgai diagnosticēšanai un ārstēšanai.

Jābūt pieejamiem paaugstinātas jutības un/vai anafilaktisku reakciju ārstēšanas resursiem.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar LEMTRADA, jāizsniedz pacienta kartīte un pacienta rokasgrāmata, kā arī viņi jāinformē par LEMTRADA lietošanas riskiem (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Devas

LEMTRADA ieteicamā deva ir 12 mg/dienā, kas tiek ievadīta ar intravenozu infūziju 2 ārstēšanas kursos.

Sākotnējais ārstēšanas kurss: 12 mg/dienā 5 dienas pēc kārtas (kopējā deva 60 mg)

Otrais ārstēšanas kurss: 12 mg/dienā 3 dienas pēc kārtas (kopējā deva 36 mg), ko ievada 12 mēnešus pēc sākotnējā ārstēšanas kursa.

Izlaistās devas nedrīkst ievadīt tajā pašā dienā, kad jāievada plānotā deva.

Pacientu kontrole

Terapija ieteicama kā 2 ārstēšanas kursi (skatīt sadaļu „Devas”) ar pacientu drošības kontroli no ārstēšanas sākuma līdz 48 mēnešiem pēc pēdējās infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iepriekšēja ārstēšana

Pirmajās trīs jebkura ārstēšanas kursa dienās tieši pirms LEMTRADA ievadīšanas pacientiem jāveic iepriekšēja ārstēšana ar kortikosteroīdiem. Klīniskos pētījumos katra LEMTRADA ārstēšanas kursa pirmajās trīs dienās pacienti iepriekš saņēma 1000 mg metilprednizolona.

Pirms LEMTRADA ievadīšanas papildus var arī apsvērt iepriekšēju ārstēšanu ar antihistamīniem un/vai antipirētiskiem līdzekļiem.

Sākot ar katra ārstēšanas kursa pirmo dienu visiem pacientiem jāveic perorāla herpes infekcijas profilakse, un tā jāturpina vismaz 1 mēnesi pēc ārstēšanas ar LEMTRADA (skatīt arī sadaļu „Infekcijas”

4.4. apakšpunktā). Klīniskos pētījumos pacientiem divas reizes dienā deva 200 mg aciklovira vai līdzvērtīgu zāļu.

Gados vecāki pacienti

Klīniskos pētījumos netika iekļauti pacienti, kas vecāki par 55 gadiem. Nav noteikts, vai viņu reakcija uz zālēm atšķiras no jaunākiem pacientiem.

Nieru un aknu darbības traucējumi

LEMTRADA nav pētīta pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

LEMTRADA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MS vecumā no 0 līdz 18 gadiem, pagaidām vēl nav noteikta. Alemtuzumaba lietošana nav paredzēta multiplās sklerozes ārstēšanai bērniem no dzimšanas līdz 10 gadu vecumam. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pirms infūzijas LEMTRADA ir jāatšķaida. Atšķaidītais šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā aptuveni 4 stundu laikā.

Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

LEMTRADA nav ieteicama pacientiem ar neaktīvu slimību vai tiem, kuriem pašreizējā terapija nodrošina stabilu stāvokli.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar LEMTRADA, jāizsniedz lietošanas instrukcija, pacienta kartīte un pacienta rokasgrāmata. Pirms ārstēšanas pacienti jāinformē par riskiem un ieguvumiem, kā arī kontroles vizīšu nepieciešamību 48 mēnešus pēc pēdējās LEMTRADA infūzijas.

Autoimunitāte

Ārstēšana var izraisīt autoantivielu veidošanos un paaugstināt autoimūni mediētu stāvokļu risku, tostarp imūnās trombocitopēniskas purpuras (ITP), vairogdziedzera darbības traucējumus vai reti — nefropātiju (piem., antiglomerulu bazālās membrānas slimības) riskus. Lai gan saskaņā ar pieejamiem datiem pēc ārstēšanas ar alemtuzumabu nav konstatēta iepriekšēju autoimūnu stāvokļu paasināšanās, pacientiem ar iepriekšējiem autoimūniem stāvokļiem (izņemot MS) ir jāievēro piesardzība.

Imūnā trombocitopēniskā purpura (ITP)

MS kontrolētos klīniskos pētījumos aptuveni 1% ārstēto pacientu tika novērotas ITP nopietnas nevēlamās blakusparādības. Kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar MS, vienam pacientam attīstījās ITP, kas netika konstatēta pirms ikmēneša asins analīžu veikšanas, un pacients nomira iekšējās smadzeņu asiņošanas rezultātā. ITP parasti sākās 14 līdz 36 mēnešu laikā pēc pirmās ievadīšanas reizes. ITP simptomi var būt (bet ne tikai) viegla zilumu veidošanās, petehijas, spontāna gļotādu asiņošana (piem., deguna asiņošana un asiņu spļaušana), smagāka nekā parasti vai neregulāra menstruālā asiņošana. Asiņu spļaušana var arī liecināt par anti-GBM slimību (skatiet tālāk), un jāveic atbilstoša diferenciāldiagnoze. Atgādiniet pacientam būt uzmanīgam pret simptomiem, kas var rasties, un nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas bažas.

Pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam reizi mēnesī līdz 48 mēnešiem pēc pēdējās infūzijas jānosaka pilna asins aina ar diferencēšanu. Pēc šī laika posma ir jāveic testēšana, pamatojoties uz klīniskās pārbaudes rezultātiem, kas liecina par ITP iespējamību. Ja ir aizdomas par ITP, pilna asins aina jānosaka nekavējoties.

Ja apstiprināta ITP sākšanās, nekavējoties jāsāk atbilstoša medicīniskā iejaukšanās, tostarp tūlītējs nosūtījums pie speciālista. MS klīnisko pētījumu dati liecina, ka asins ainas kontroles prasību stingra ievērošana un izglītošana par ITP pazīmēm un simptomiem, garantējusi ātrāku ITP noteikšanu un ārstēšanu, kad lielākā daļā gadījumu bijusi atbildes reakcija uz pirmās līnijas medicīnisko terapiju.

Nav zināms iespējamais risks, kas saistīts ar atkārtotu ārstēšanu ar LEMTRADA pēc ITP rašanās.

Nefropātijas

MS klīniskos pētījumos 0,3% pacientu novērotas nefropātijas, tostarp antiglomerulu bazālās membrānas (anti-GBM) slimība, un parasti tā radās 39 mēnešu laikā pēc pēdējās LEMTRADA ievadīšanas. Klīniskos pētījumos bija divi anti-GBM slimības gadījumi. Abi gadījumi bija nopietni, tika konstatēti agri ar klīnisko un laboratorisko uzraudzību un pēc ārstēšanas bija ar pozitīvu iznākumu.

Nefropātijas klīniskās izpausmes var būt seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, hematūrija un/vai proteinūrija. Lai gan klīniskos pētījumos nav novērots, alveolāra hemorāģija, kas izpaužas kā asiņu spļaušana, var rasties līdz ar anti-GBM slimību. Asiņu spļaušana var arī liecināt par ITP (skatiet iepriekš), un jāveic atbilstoša diferenciāldiagnoze. Pacientam jāatgādina būt uzmanīgam attiecībā uz simptomiem, kas var rasties, un nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas bažas. Anti-GBM slimība var izraisīt nieru mazspēju, kuras dēļ, ja to neārstē uzreiz, ir nepieciešama dialīze un/vai transplantācija, un tā var būt dzīvībai bīstama, ja netiek ārstēta.

Seruma kreatinīna līmeņi jānosaka pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam reizi mēnesī līdz 48 mēnešiem pēc pēdējās infūzijas. Urīnanalīze ar mikroskopiju jāveic pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ar mēneša intervālu līdz 48 mēnešiem pēc pēdējās infūzijas. Novērojot klīniski nozīmīgas izmaiņas no sākuma stāvokļa seruma kreatinīnā, neizskaidrotu hematūriju un/vai proteinūriju, nekavējoties jāveic sīkāka nefropātijas izvērtēšana, tostarp tūlītēja nosūtīšana pie speciālista. Nefropātijas agrīna noteikšana un ārstēšana var samazināt slikta rezultāta risku. Pēc šī perioda jāveic pārbaudes, pamatojoties uz klīniskām atradēm, kas liecina par nefropātijām.

Iespējamais risks, kas saistīts ar atkārtotu ārstēšanu ar LEMTRADA pēc nefropātijas rašanās, nav zināms.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

MS klīniskos pētījumos autoimūni vairogdziedzera darbības traucējumi ir novēroti novērtētiem 36% pacientu, kuri ārstēti ar LEMTRADA 12 mg, 48 mēnešu laikā pēc pirmās LEMTRADA ievadīšanas reizes. Abās, ar LEMTRADA un ar interferonu beta 1a (INFB-1a) ārstēto pacientu grupās, vairogdziedzera darbības traucējumu sastopamības biežums bija lielāks pacientiem, kuru anamnēzē bija vairogdziedzera slimības. Pacientiem ar esošiem vairogdziedzera darbības traucējumiem LEMTRADA jālieto, ja iespējamais ieguvums attaisno potenciālos riskus. Novērotie autoimūnie vairogdziedzera darbības traucējumi ietvēra hipertireozi vai hipotireozi. Vairums gadījumu attiecībā uz smagumu bija viegli vai vidēji. Pirms zāļu reģistrācijas nopietnas nevēlamās blakusparādības radās < 1% pacientu tikai ar Bazedova slimību (zināma arī kā Greivsa slimība), hipertireozi un hipotireozi, kas radās vairāk nekā 1 pacientam. Vairums vairogdziedzera darbības traucējumu tika ārstēts ar konvencionālu medicīnisko terapiju, taču dažiem pacientiem bija nepieciešama

ķirurģiska iejaukšanās. Klīniskajos pētījumos pacientiem, kam radās ar vairogdziedzera darbību saistītas blakusparādības, tika atļauts veikt atkārtotu ārstēšanu ar LEMTRADA. Lai gan pieredze ir ierobežota, pacientiem, kuriem tika veikta atkārtota ārstēšana, vairogdziedzera darbības traucējumu smaguma pakāpe parasti nepaaugstinājās. Lēmums par LEMTRADA lietošanas turpināšanu katrā individuālā gadījumā jāpieņem, ņemot vērā attiecīgā pacienta klīnisko stāvokli.

Vairogdziedzera funkcionālie testi, piemēram, vairogdziedzeri stimulējošā hormona (VSH, TSH - thyroid stimulating hormone) līmeņu noteikšana, jāveic pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ik pēc trim mēnešiem līdz 48 mēnešus pēc pēdējās infūzijas. Pēc šī laika perioda testi jāveic, pamatojoties uz klīniskām atradēm, kas norāda uz vairogdziedzera darbības traucējumiem.

Vairogdziedzera slimība rada īpašus riskus grūtniecēm (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos pacienta anti-tireoperoksidāzes (anti-TPO) antivielu statuss pirms ārstēšanas nebija noteicošs ar vairogdziedzera darbību saistītu nevēlamu blakusparādību attīstībai. Pusei pacientu, kuriem sākuma stāvoklī bija pozitīvs anti-TPO antivielu rezultāts, un ceturtdaļai pacientu, kuriem sākuma stāvoklī bija negatīvs anti-TPO antivielu rezultāts, radās ar vairogdziedzera darbību saistītas blakusparādības. Lielākai daļai (apmēram 80%) pacientu, kam pēc ārstēšanas radās ar vairogdziedzera darbību saistītas blakusparādības, sākuma stāvoklī bija negatīvs anti-TPO antivielu rezultāts. Tādēļ neatkarīgi no anti-TPO antivielu statusa pēc iepriekšējās ārstēšanas pacientiem var rasties ar vairogdziedzera darbību saistītas nevēlamas blakusparādības, un viņiem ir periodiski jāveic visi testi, kā aprakstīts iepriekš.

Citopēnija

MS klīniskos pētījumos reti ziņots par iespējamo autoimūno citopēniju, piemēram, neitropēniju, hemolītisko anēmiju un pancitopēniju. Lai kontrolētu citopēniju, jāizmanto pilnas asins ainas rezultāti (skatīt iepriekš sadaļu par ITP). Ja citopēnija ir apstiprināta, nekavējoties jāsāk atbilstoša medicīniskā iejaukšanās, tostarp nosūtījums pie speciālista.

Ar infūziju saistītās reakcijas (AISR)

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar infūziju saistītās reakcijas (AISR) tika definētas kā jebkura nevēlama blakusparādība, kas rodas 24 stundu laikā pēc LEMTRADA infūzijas. Lielākā daļa no tām var būt saistītas ar citokīnu izdalīšanos infūzijas laikā. MS kontrolētos klīniskos pētījumos vairumam pacientu, kuri ārstēti ar LEMTRADA, bija vieglas vai vidējas AISR LEMTRADA 12 mg ievadīšanas laikā un/vai līdz 24 stundām pēc tās, kas bieži bija galvassāpes, izsitumi, pireksija, slikta dūša, nātrene, nieze, bezmiegs, drebuļi, pietvīkums, nespēks, aizdusa, disgeizija, diskomforts krūšu apvidū, ģeneralizēti izsitumi, tahikardija, bradikardija, dispepsija, reibonis un sāpes. Nopietnas nevēlamās blakusparādības radās 3% pacientu, tostarp pireksija, nātrene, priekškambaru mirdzēšana, slikta dūša, diskomforts krūšu apvidū un hipotensija. Anafilakses klīniskās izpausmes var šķist līdzīgas ar infūziju saistīto reakciju klīniskajām izpausmēm, taču būs smagākas vai potenciāli apdraudēt dzīvību. Pretstatā ar infūziju saistītām reakcijām, par reakcijām, kas saistītas ar anafilaksi, ir ziņots reti.

Pacientiem ir jāveic iepriekšēja ārstēšana, lai uzlabotu infūzijas reakciju iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Vairums pacientu kontrolētos klīniskos pētījumos pirms vismaz vienas LEMTRADA infūzijas saņēma antihistamīnus un/vai antipirētiskos līdzekļus. AISR pacientiem var rasties, neraugoties uz premedikāciju. LEMTRADA infūzijas ievadīšanas laikā un 2 stundas pēc tam ieteicams novērot reakcijas uz infūziju. Ja rodas AISR, pēc nepieciešamības jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Ja ir slikta infūzijas panesamība, infūzijas ilgumu var pagarināt. Ja rodas smagas reakcijas uz infūziju, jāapsver tūlītēja intravenozās infūzijas pārtraukšana. Klīniskos pētījumos ļoti reti tika novērota anafilakse vai nopietnas reakcijas, kuru dēļ ārstēšana bija jāpārtrauc. Ārstiem ir jāņem vērā pacienta sirdsdarbības anamnēze, jo ar infūziju saistītās reakcijas var ietvert sirdsdarbības traucējumus, piemēram, tahikardiju.

Jābūt pieejamiem anafilakses vai nopietnu reakciju ārstēšanas resursiem.

Infekcijas

MS kontrolētos klīniskos pētījumos infekcijas radās 71% pacientu, kurus ārstēja ar LEMTRADA 12 mg, salīdzinājumā ar 53% pacientiem, kurus ārstēja subkutāni ar interferonu beta-1a [IFNB 1a] (44 mcg 3 reizes nedēļā) divu gadu garumā, un attiecībā uz smagumu tās bija galvenokārt vieglas vai vidējas. Infekcijas, kas biežāk radās ar LEMTRADA ārstētiem pacientiem nekā ar IFNB 1a ārstētiem pacientiem, bija nazofaringīts, urīnceļu infekcija, augšējo elpceļu infekcija, sinusīts, mutes dobuma herpes, gripa un bronhīts. MS kontrolētos klīniskos pētījumos nopietnas infekcijas radās 2,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar LEMTRADA, salīdzinājumā ar 1% pacientu, kurus ārstēja ar IFNB-1a. Nopietnas infekcijas LEMTRADA grupā bija, piemēram: apendicīts, gastroenterīts, plaušu karsonis, jostas roze un zobu infekcija. Infekcijām parasti bija tipisks ilgums, un tās izzuda pēc ierastās medicīniskās ārstēšanas.

Klīniskos pētījumos nopietnas varicella zoster vīrusa infekcijas, tostarp primāras vējbakas un varicella zoster reaktivācija, biežāk radās pacientiem, kuri tika ārstēti ar LEMTRADA 12 mg (0,3%), salīdzinājumā ar IFNB-1a (0%). Pacientiem, kuri ārstēti ar LEMTRADA 12 mg, ziņots arī par dzemdes kakla cilvēka papilomas vīrusa (CPV, HPV - human papilloma virus) infekciju (2%), tostarp cervikālo displāziju. Sievietēm katru gadu ieteicams veikt CPV skrīningu.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri ārstēti ar LEMTRADA un IFNB-1a, ir ziņots par tuberkulozi. Par aktīvo un latento tuberkulozi ir ziņots 0,3% pacientu, kuri ārstēti ar LEMTRADA, visbiežāk endēmiskos reģionos. Pirms terapijas sākšanas visi pacienti atbilstoši vietējām vadlīnijām jānovērtē attiecībā uz aktīvu vai neaktīvu (latentu) tuberkulozes infekciju.

Ir ziņots par listeriozi/Listeria meningitis ar LEMTRADA ārstētiem pacientiem, parasti viena mēneša laikā pēc LEMTRADA infūzijas. Lai šo risku mazinātu, pacientiem, kuri saņem LEMTRADA, vismaz mēnesi pēc LEMTRADA terapijas jāizvairās no jēlas vai nepietiekami pagatavotas gaļas, mīksto sieru un nepasterizētu piena produktu lietošanas uzturā.

MS kontrolētos klīniskos pētījumos virspusējas sēnīšu infekcijas, īpaši mutes dobuma un vagināla kandidoze, biežāk radās pacientiem (12%), kuri tika ārstēti ar LEMTRADA, nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar IFNB-1a (3%).

Ārstiem jāapsver LEMTRADA ievadīšanas atlikšana pacientiem, kuriem ir aktīva infekcija, līdz infekcija tiek pilnībā kontrolēta.

Sākot ar pirmo ārstēšanas dienu ar LEMTRADA, jāsāk profilakse ar iekšķīgi lietojamu pretherpes līdzekli, un tā jāturpina vismaz 1 mēnesi pēc katra ārstēšanas kursa. Klīniskos pētījumos pacientiem divas reizes dienā tika lietoti 200 mg aciklovira vai līdzvērtīgas zāles.

LEMTRADA nav ievadīta MS ārstēšanai vienlaikus ar antineoplastisku vai imūnsupresīvu terapiju vai pēc tās. Tāpat kā citām immunomodulārām terapijām, pieņemot lēmumu lietot LEMTRADA, ir jāņem vērā potenciālā kombinētā iedarbība uz pacienta imūnsistēmu. LEMTRADA vienlaicīga lietošana ar kādu no šīm terapijām var paaugstināt imūnsupresijas risku.

Nav pieejami dati par LEMTRADA saistību ar B hepatīta vīrusa (HBV) vai C hepatīta vīrusa (HCV) reaktivāciju, jo klīniskos pētījumos netika iesaistīti pacienti ar aktīvas vai hroniskas infekcijas pazīmēm. Pirms LEMTRADA lietošanas sākšanas jāapsver pacientu skrīnings, kuriem pastāv liels HBV un/vai HCV infekcijas risks, un jārīkojas piesardzīgi, parakstot LEMTRADA pacientiem, kas identificēti kā HBV un/vai HCV nēsātāji, jo šiem pacientiem pastāv neatgriezenisku aknu bojājumu risks saistībā ar iespējamu vīrusa reaktivāciju kā sekām iepriekš esošajam stāvoklim.

Ļaundabīgi audzēji

Tāpat kā citu immonumodulāru terapiju gadījumā, uzsākot LEMTRADA terapiju pacientiem ar iepriekš bijušiem vai esošiem ļaundabīgiem audzējiem, ir jāievēro piesardzība. Pašlaik nav zināms, vai alemtuzumabs

paaugstina vairogdziedzera ļaundabīgo audzēju attīstības risku, jo vairogdziedzera autoimunitāte pati var būt ļaundabīgu vairogdziedzera audzēju riska faktors.

Kontracepcija

Grūsnības laikā un pēc dzemdībām pelēm tika novērota LEMTRADA placentas šķērsošana un iespējama farmakoloģiskā aktivitāte. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas kursa ar LEMTRADA jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vakcīnas

Vismaz 6 nedēļas pirms ārstēšanas ar LEMTRADA uzsākšanas, ieteicams, ka pacienti ir izpildījuši visas vakcinācijas vietējās prasības. Nav pētīta spēja veidot imūno atbildes reakciju uz kādu no vakcīnām pēc ārstēšanas ar LEMTRADA.

MS kontrolētos klīniskos pētījumos nav formāli pētīta imunizācijas drošība ar dzīva vīrusa vakcīnu pēc ārstēšanas kursa ar LEMTRADA, tāpēc vakcīnas nedrīkst ievadīt MS pacientiem, kuri nesen saņēmuši LEMTRADA ārstēšanas kursu.

Vējbaku vīrusa antivielu pārbaude/vakcinēšana

Kā jebkuru imunitāti veidojošu zāļu gadījumā, pirms ārstēšanas kursa ar LEMTRADA sākšanas pacientiem, kuri nav pārslimojuši vējbakas vai nav vakcinēti pret vējbaku vīrusu (VZV - varicella zoster virus), jāveic antivielu pārbaude pret VZV. Pirms ārstēšanas sākšanas ar LEMTRADA, jāapsver pacientu VZV vakcinēšana, kuriem antivielu pārbaudes rezultāts pret VZV bijis negatīvs. Lai VZV vakcīna pilnībā iedarbotos, ārstēšana ar LEMTRADA pēc vakcinācijas jāatliek uz 6 nedēļām.

Ieteicamās laboratoriskās pārbaudes pacientu kontrolei

Laboratoriskie testi periodiski jāveic 48 mēnešus pēc pēdējā ārstēšanas kursa ar LEMTRADA, lai kontrolētu autoimūnas slimības agrīnās pazīmes:

Pilna asinsaina ar diferencēšanu (pirms ārstēšanas sākuma un pēc tam katru mēnesi)

Seruma kreatinīna līmeņa noteikšana (pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam katru mēnesi)

Urīnanalīze ar mikroskopiju (pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam katru mēnesi)

Vairogdziedzera funkcionālā pārbaude, piemēram, vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis (pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem)

Ja pēc šī perioda ir kādas klīniskas atrades, kas norāda uz nefropātijām vai vairogdziedzera darbības traucējumiem, nepieciešamas turpmākas pārbaudes.

Informācija par alemtuzumaba lietošanu pirms LEMTRADA reģistrācijas uzņēmuma nesponsorētos pētījumos

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības tika identificētas pirms LEMTRADA reģistrācijas alemtuzumaba lietošanas laikā, ārstējot B šūnu hronisku limfoleikozi (B-CLL), kā arī ārstējot citas slimības, parasti ar lielākām un biežāk lietotām devām (piem., 30 mg) nekā ieteicamā deva MS ārstēšanā. Tā kā par šīm reakcijām ir ziņots brīvprātīgi no nezināma lieluma populācijas, ne vienmēr iespējams ticami novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsaistību ar alemtuzumaba iedarbību.

Autoimūna slimība

Autoimūnie gadījumi, par kuriem ziņots ar alemtuzumabu ārstētiem pacientiem, ir, piemēram, neitropēnija, hemolītiskā anēmija (tostarp letāls gadījums), iegūta hemofīlija, anti-GBM slimība un vairogdziedzera slimība. Pacientiem, kuriem nav MS un kuri ārstēti ar alemtuzumabu, ir ziņots par nopietnām un dažkārt letālām autoimūna rakstura parādībām, tostarp autoimūnu hemolītisko anēmiju, autoimūnu trombocitopēniju, aplastisku anēmiju, Gijēna-Barē sindromu un hronisku iekaisīgu demielinizējošu poliradikuloneiropātiju. Onkoloģijas pacientam, kas ārstēts ar alemtuzumabu, ir ziņots par pozitīvu Kumbsa testa rezultātu.

Onkoloģijas pacientam, kas ārstēts ar alemtuzumabu, ir ziņots par letālu transfūzijas gadījumu, kas saistīts transplantāta atgrūšanas slimību.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Pacientiem, kuriem nav MS un kuri ārstēti ar alemtuzumabu lielākās un biežākās devās nekā lieto multiplās sklerozes gadījumā, novērotas nopietnas un dažkārt letālas AISR, tostarp bronhu spazmas, hipoksija, sinkope, plaušu infiltrāti, akūts respiratorā distresa sindroms, elpošanas apstāšanās, miokarda infarkts, aritmijas, akūta sirds mazspēja un sirdsdarbības apstāšanās. Ir ziņots arī par smagu anafilaksi un citām paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp anafilaktisko šoku un angioedēmu.

Infekcijas un infestācijas

Pacientiem, kuriem nav MS un kuri ārstēti ar alemtuzumabu lielākās un biežākās devās, nekā lieto multiplās sklerozes gadījumā, ziņots par nopietnām un dažkārt letālām vīrusu, baktēriju, protozoju un sēnīšu infekcijām, tostarp par tām, kas radušās latentu infekciju reaktivācijas rezultātā. Pacientiem ar B-CLL, kuri ārstēti ar alemtuzumabu vai bez tā, ziņots par progresīvu multifokālu leikoencefalopātiju (PML). PML biežums B-CLL pacientiem, kuri ārstēti ar alemtuzumabu, nav lielāks par fona biežumu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem bez MS ziņots par smagām asiņošanas reakcijām.

Sirdsdarbības traucējumi

Ar alemtuzumabu ārstētiem pacientiem bez MS, kuri iepriekš ārstēti ar potenciāli kardiotoksiskiem līdzekļiem, ziņots par sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju un samazinātu izsviedes frakciju.

Ar Epstein-Barr vīrusu saistīti limfoproliferatīvi traucējumi

Ar Epstein-Barr vīrusu saistīti limfoproliferatīvi traucējumi ir novēroti uzņēmuma nesponsorētos pētījumos.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti formāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar LEMTRADA, pacientiem ar MS lietojot ieteicamo devu. MS kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem, kuri nesen ārstēti ar beta interferonu vai glatiramēra acetātu, ārstēšana bija jāpārtrauc 28 dienas pirms terapijas uzsākšanas ar LEMTRADA.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Aptuveni 30 dienu laikā pēc katra ārstēšanas kursa seruma koncentrācija bija maza vai nenosakāma. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās kursa laikā ar LEMTRADA un līdz 4 mēnešiem pēc ārstēšanas kursa jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par LEMTRADA lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. LEMTRADA grūtniecēm drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.

Ir zināms, ka cilvēka IgG šķērso placentas barjeru; alemtuzumabs arī var šķērsot placentas barjeru un tādējādi iespējami radīt risku auglim. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai alemtuzumabs var kaitēt auglim, ja to ievada grūtniecēm, un vai tas var ietekmēt reproduktīvo spēju.

Vairogdziedzera slimība (skatīt 4.4. apakšpunktu Vairogdziedzera darbības traucējumi) īpašu risku rada grūtniecēm. Ja grūtniecības laikā netiek ārstēta hipotireoze, pastāv paaugstināts spontānā aborta un iedarbības uz augli risks, piemēram, garīga atpalicība vai pundurība. Mātēm ar Greivsa slimību mātes vairogdziedzeri stimulējošā hormona receptora antivielas var tikt pārnestas uz augošu augli un izraisīt pārejošu jaundzimušā Greivsa slimību.

Barošana ar krūti

Alemtuzumabs tika konstatēts laktējošu peļu pienā un pēcnācējos.

Nav zināms, vai alemtuzumabs izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim. Tāpēc barošana ar krūti ir jāpārtrauc ārstēšanās kursa laikā ar LEMTRADA un 4 mēnešus pēc katra ārstēšanas kursa pēdējās infūzijas. Tomēr ar krūti barotam zīdainim ar mātes pienu nodotās imunitātes ieguvumi var pārsniegt iespējamos alemtuzumaba iedarbības riskus.

Fertilitāte

Nav atbilstošu klīniskās drošības datu par LEMTRADA ietekmi uz fertilitāti. Apakšpētījumā ar 13 vīriešu dzimtes pacientiem, kuri ārstēti ar alemtuzumabu (ar 12 mg vai 24 mg devu), netika konstatēta aspermija, azoospermija, pastāvīgi samazināts spermatozoīdu skaits, motilitātes traucējumi vai spermatozoīdu morfoloģiskās patoloģijas palielināšanās.

Ir zināms, ka CD52 ir cilvēku un grauzēju reproduktīvajos audos. Datos par dzīvniekiem ir pierādīta ietekme uz humanizēto peļu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), tomēr, pamatojoties uz pieejamajiem datiem, potenciālā ietekme uz cilvēka fertilitāti iedarbības laikā nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par LEMTRADA ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Lielākajai daļai pacientu AISR rodas 24 stundu laikā pēc ārstēšanas ar LEMTRADA. Dažas AISR (piem., reibonis) var īslaicīgi ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un ir jāievēro piesardzība, kamēr tās netiek novērstas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Kopumā 1188 pacienti ar recidivējošu remitējošu multiplo sklerozi (RRMS), kas tika ārstēti ar LEMTRADA (12 mg vai 24 mg), bija drošības populācija kontrolētu klīnisku pētījumu apvienotā analīzē, kura ietvēra 2363 drošības apsekošanas pacientgadus un 24 mēnešu vidējo apsekošanu.

Vissvarīgākās nevēlamās blakusparādības ir autoimunitāte (ITP, vairogdziedzera darbības traucējumi, nefropātijas, citopēnijas), AISR un infekcijas. Tās ir aprakstītas 4.4. apakšpunktā.

Visbiežāk sastopamās nevēlamās LEMTRADA blakusparādības (≥ 20% pacientu) ir izsitumi, galvassāpes, pireksija un elpceļu infekcijas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Turpmākā tabula ir pamatota ar apkopotajiem drošības datiem līdz 24 mēnešiem par RRMS pacientiem, kas ārstēti ar LEMTRADA 12 mg/dienā 5 dienas pēc kārtas, sākot pētījumu, un 3 dienas pēc kārtas pētījuma 12. mēnesī. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 0,5% pacientu, ir uzskaitītas atbilstoši Normatīvām darbībām paredzētās medicīniskās vārdnīcas (MedDRA) orgānu sistēmas klasifikācijai (SOC) un ieteiktajiem terminiem (PT). Biežums definēts pēc šādas vienošanās: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: 1., 2. un 3. pētījuma nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ≥ 0,5% pacientu, kuri ārstēti ar 12 mg LEMTRADA

Orgānu sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Augšējo elpceļu

Apakšējo elpceļu

Zobu infekcija, ģenitāliju

infestācijas

infekcija, urīnceļu

infekcijas, jostas roze,

herpes, onihomikoze

 

infekcija

gastroenterīts, mutes

 

 

 

dobuma herpes, mutes

 

 

 

dobuma kandidoze,

 

 

 

vulvovagināla kandidoze,

 

 

 

gripa, auss infekcija

 

Asins un limfātiskās

Limfocitopēnija,

Limfadenopātija

Imūnā trombocitopēniskā

sistēmas traucējumi

leikopēnija

 

purpura,

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

pazemināts hemoglobīna

 

 

 

līmenis, pazemināts

 

 

 

hematokrīta līmenis

Imūnās sistēmas

 

Citokīnu izdalīšanās

 

traucējumi

 

sindroms

 

Endokrīnās sistēmas

 

Bazedova slimība,

 

traucējumi

 

hipertireoze, autoimūns

 

 

 

vairogdziedzera

 

 

 

iekaisums, hipotireoze,

 

 

 

palielināts

 

 

 

vairogdziedzeris,

 

 

 

pozitīvas antitireoīdās

 

 

 

antivielas

 

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs*, nemiers

Depresija

Nervu sistēmas

Galvassāpes*

MS recidīvs, reibonis*,

Jušanas traucējumi,

traucējumi

 

hipoestēzija, parestēzija,

hiperestēzija

 

 

trīce, disgeizija*

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra redze

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija*,

 

traucējumi

 

bradikardija*,

 

 

 

sirdsklauves

 

Asinsvadu sistēmas

Pietvīkums*

Hipotensija*, hipertensija

 

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Aizdusa*, klepus, deguna

Spiediena sajūta kaklā,

traucējumi, krūškurvja

 

asiņošana, orofaringeālas

žagas, rīkles kairinājums,

un videnes slimības

 

sāpes

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša*

Vēdersāpes, vemšana,

Aizcietējums,

traucējumi

 

caureja, dispepsija*,

gastroezofageāla refluksa

 

 

stomatīts

slimība, smaganu

 

 

 

asiņošana, disfāgija

Aknu un/vai žults

 

 

Paaugstināts

izvades sistēmas

 

 

aspartātaminotransferāzes

traucējumi

 

 

līmenis

Ādas un zemādas

Nātrene*, izsitumi*,

Ģeneralizēti izsitumi*,

Tulznas, svīšana naktīs

audu bojājumi

nieze*

eritēma, ekhimoze,

 

 

 

alopēcija, hiperhidroze,

 

 

 

akne

 

Skeleta-muskuļu un

 

Muskuļu sāpes, muskuļu

 

saistaudu sistēmas

 

vājums, artralģija, sāpes

 

bojājumi

 

mugurā, sāpes

 

 

 

ekstremitātē, muskuļu

 

 

 

spazmas, sāpes kaklā

 

Nieru un urīnizvades

 

Proteinūrija, hematūrija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

 

Menorāģijja, neregulārs

Cervikāla displāzija,

sistēmas traucējumi

 

menstruālais cikls

amenoreja

un krūts slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Pireksija*, nespēks*

Diskomforts krūšu

 

un reakcijas

 

apvidū*, drebuļi*, sāpes*,

 

ievadīšanas vietā

 

perifēra tūska, nespēks,

 

 

 

gripai līdzīga slimība,

 

 

 

savārgums, sāpes

 

 

 

infūzijas vietā

 

Izmeklējumi

 

 

Samazināts svars

Traumas, saindēšanās

 

Kontūzija

 

un ar manipulācijām

 

 

 

saistītas komplikācijas

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

 

1. tabulā ar zvaigznīti (*) atzīmētie termini ir nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots kā AISR. AISR ietver arī priekškambaru mirdzēšanu un anafilaksi, kas saistītajos gadījumos radās zem 0,5% (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kontrolētos klīniskajos pētījumos divi MS pacienti nejauši saņēma līdz 60 mg LEMTRADA (t.i., sākotnējā ārstēšanas kursa kopējo devu) vienā infūzijā, un viņiem radās nopietnas reakcijas (galvassāpes, izsitumi un vai nu hipotensija, vai sinusa tahikardija). LEMTRADA devas, kas lielākas par klīniskajos pētījumos pārbaudītajām, var palielināt ar infūziju saistīto nevēlamo blakusparādību vai to imūnās ietekmes intensitāti un/vai ilgumu.

Alemtuzumaba pārdozēšanas antidots nav zināms. Ārstēšana ietver zāļu lietošanas pārtraukšanu un balstterapiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA34.

Darbības mehānisms

Alemtuzumabs ir rekombinanta no DNS atvasināta humanizēta monoklonāla antiviela, kuras mērķis ir 21-28 kD šūnu virsmas glikoproteīns CD52. Alemtuzumabs ir IgG1 kapa antiviela ar cilvēka mainīgās daļas

un nemainīgiem rajoniem un komplementāri- noteicošiem rajoniem no peļveidīgo (žurkas) monoklonālās antivielas. Antivielas aptuvenais molekulārais svars ir 150 kD.

Alemtuzumabs piesaistās pie CD52, šūnu virsmas antigēna, kas lielā koncentrācijā atrodas uz T (CD3+) un B (CD19+) limfocītiem, un mazākā koncentrācijā uz galētājšūnām, monocītiem un makrofāgiem. Nedaudz vai nemaz CD52 nav konstatēts uz neitrofīliem, plazmas šūnām vai kaulu smadzeņu cilmes šūnām.

Alemtuzumabs darbojas caur antivielu atkarīgu šūnu izraisītu citolīzi un ar komplementu pastarpinātu sabrukšanu, kas seko pēc šūnu virsmas piesaistīšanās T un B limfocītiem.

Mehānisms, kādā izpaužas LEMTRADA terapeitiskā ietekme uz MS, nav pilnībā izskaidrots. Taču izmeklējumi liecina par imunomodulāru ietekmi, likvidējot un atjaunojot limfocītus, tostarp:

-Dažu limfocītu apakškopu skaita, proporciju un parametru izmaiņas pēc ārstēšanas

-Regulējošo T šūnu apakškopu palielinājums

-Atmiņas T un B limfocītu palielinājums

-Pārejoša ietekme uz iedzimtās imunitātes komponentiem (t.i, neitrofīliem, makrofāgiem, NK šūnām).

LEMTRADA izraisītā cirkulējošo B un T šūnu līmeņa pazemināšanās un turpmākā atjaunošanās var samazināt recidīva potenciālu, kas rezultātā aizkavē slimības progresēšanu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc katra ārstēšanas kursa LEMTRADA likvidē cirkulējošos T un B limfocītus ar zemākajām novērotajām vērtībām, kas rodas 1 mēnesi pēc ārstēšanas kursa (agrākais pēc-ārstēšanas laika punkts 3. fāzes pētījumos). Laika gaitā limfocīti atjaunojas ar B šūnu atjaunošanos, kas parasti tiek pabeigta 6 mēnešu laikā. CD3+ un CD4+ limfocītu skaits attiecībā uz normas robežām palielinās daudz lēnāk, bet sākuma stāvoklī parasti neatgriežas līdz 12 mēnešiem pēc ārstēšanas. Aptuveni 40% pacientu kopējais limfocītu skaits zemāko normas robežu (ZNR) sasniedza 6 mēnešos pēc katra ārstēšanas kursa, un aptuveni 80% pacientu kopējais limfocītu skaits ZNR sasniedza 12 mēnešos pēc katra kursa.

LEMTRADA tikai pārejoši ietekmē neitrofīlus, monocītus, eozinofīlus, bazofīlus un galētājšūnas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

LEMTRADA drošums un efektivitāte pacientiem ar RRMS tika novērtēta 3 randomizētos, vērtētājam slēptos, ar aktīvu vielu saturošu salīdzināmo zāļu klīniskos pētījumos.

1. un 2. pētījuma plāns/demogrāfiskie dati un rezultāti ir attiecīgi parādīti 2. un 3. tabulā.

2. tabula: klīniskā pētījuma plāns un 1. un 2. pētījuma sākuma stāvokļa raksturojums

 

1. pētījums

 

2. pētījums

Pētījuma nosaukums

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Pētījuma plāns

 

 

 

Slimības vēsture

Pacienti ar aktīvu MS, kas definēta kā vismaz 2 recidīvi

 

iepriekšējo 2 gadu laikā.

 

 

 

Apsekošana

2 gadi

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar neatbilstošu

Pētījuma populācija

Ārstēšanu nesaņēmuši pacienti

atbildes reakciju uz

 

 

 

iepriekšējo terapiju*

Sākuma stāvokļa raksturojums

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais vecums (gadi)

 

 

 

 

 

Vidējais/mediānais slimības

2/1,6 gadi

4,5/3,8 gadi

ilgums

 

 

 

Iepriekšējās MS terapijas

Nav

36 mēneši

vidējais ilgums (≥ 1 lietotās

zāles)

 

 

 

%, kas saņēma ≥ 2 iepriekšējās

Nav piemērojams

28%

MS terapijas

 

 

 

Vidējais PISS rādītājs sākuma

2,0

 

2,7

stāvoklī

 

 

 

 

*Definēts kā pacienti, kuriem ir bijis vismaz viens recidīvs ārstēšanas laikā ar beta interferonu vai glatiramēra acetātu pēc tam, kad ir veikta terapija ar zālēm vismaz 6 mēnešus.

3. tabula: 1. un 2. pētījuma galvenie klīniskie un MRI mērķa kritēriji

 

1. pētījums

2. pētījums

Pētījuma nosaukums

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N=187)

12 mg

 

(N=202)

Klīniskie mērķa kritēriji

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Recidīvu biežums1

 

 

 

 

 

Recidīvu biežums gadā (RBG)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(95% TI)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

 

 

 

 

 

Rādītāju attiecība (95% TI)

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Riska samazinājums

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Invaliditāte2

 

 

 

 

 

(invaliditātes ilgstoša akumulācija [IIA]1

 

 

 

 

 

≥ 6 mēneši)

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Pacienti ar 6 mēnešu IIA

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

(95% TI)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Pacientu, kuriem 2. gadā nav neviena

 

 

 

 

 

recidīva

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

(95% TI)

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

PISS izmaiņas no sākuma stāvokļa

 

 

 

 

 

2. gadā

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -0,05)

0,24 (0,07, 0,41)

Novērtējums (95% TI)

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

MRI mērķa kritēriji (0-2 gadi)

 

 

 

 

 

MRI-T2 bojātās vietas apjoma vidējās

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

izmaiņas (%)

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu daļa ar jauniem vai palielinātiem

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

T2 bojājumiem 2. gadā

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar gadolīnija pastiprinātiem

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

bojājumiem 2. gadā

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar jauniem T1 hipointensiem

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

bojājumiem 2. gadā

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās izmaiņas smadzeņu parenhīmas

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

daļā (%)

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Ko-primārie mērķa kritēriji: RBG un IIA. Pētījums tiek atzīts par veiksmīgu, ja tiek sasniegts vismaz viens no diviem ko-primārajiem mērķa kritērijiem.

2Laiks līdz IIA (invaliditātes ilgstoša akumulācija; SAD - sustained accumulation of disability) sākumam tika definēts kā vismaz viena punkta palielinājums paplašinātā invaliditātes statusa skalā (PISS, EDSS - expanded disability status scale) sākuma stāvokļa PISS rādītājam ≥ 1,0 (1,5 punktu palielinājums pacientiem ar 0 sākuma stāvokļa PISS), kas palika nemainīgs 6 mēnešus.

1. attēls: Laiks līdz 6 mēnešu invaliditātes ilgstošai akumulācijai 2. pētījumā

Alemtuzumab

SC IFNB-1a

Recidīva smagums

Salīdzinot ar recidīvu biežuma ietekmi, 1. pētījuma (CAMMS323) atbalsta analīzēs tika konstatēts, ka salīdzinājumā ar IFNB-1a lietojot LEMTRADA 12 mg/dienā, bija ievērojami mazāk ar LEMTRADA ārstētu pacientu ar smagiem recidīviem (61% samazinājums, p=0,0056) un ievērojami mazāk recidīvu, kam vajadzēja ārstēšanu ar steroīdiem (58% samazinājums, p<0,0001).

2. pētījuma (CAMMS32400507) atbalsta analīzēs tika konstatēts, ka salīdzinājumā ar IFNB-1a, lietojot LEMTRADA 12 mg/dienā, bija ievērojami mazāk ar LEMTRADA ārstētu pacientu ar smagiem recidīviem (48% samazinājums, p=0,0121) un ievērojami mazāk recidīvu, kam vajadzēja ārstēšanu ar steroīdiem (56% samazinājums, p<0,0001) vai hospitalizāciju (55% samazinājums, p=0,0045).

Invaliditātes ilgstoša samazināšana (IIS; SRD - sustained reduction of disability)

Laiks līdz IIS sākumam tika definēts kā vismaz viena punkta samazinājums paplašinātā invaliditātes statusa skalā (PISS) no sākuma stāvokļa rādītāja ≥ 2, kas saglabājās vismaz 6 mēnešus. IIS ir ilgstoša invaliditātes uzlabojuma rādītājs. 29% pacientu, kuri ārstēti ar LEMTRADA, sasniedza IIS 2. pētījumā, bet tikai 13% ar zemādas ievadītu IFNB-1a ārstēto pacientu sasniedza šo vērtējamo raksturlielumu. Atšķirība bija statistiski nozīmīga (p=0,0002).

3. pētījumā (2. fāzes pētījums CAMMS223) novērtēja LEMTRADA drošumu un efektivitāti pacientiem ar RRMS 5 gadu laikā. Pacientiem bija PISS 0-3,0, vismaz 2 klīniskās MS epizodes 2 iepriekšējos gados un ≥1 gadolīnija pastiprinātiem bojājumiem pētījuma sākumā. Pacienti nebija saņēmuši iepriekšēju MS terapiju. Pacienti tika ārstēti ar LEMTRADA 12 mg/dienā (N=108) vai 24 mg/dienā (N=108), kas ievadīta vienu reizi dienā 5 dienas 0 mēnesī un 3 dienas 12. mēnesī, vai ar zemādas ievadītu IFNB-1a 44 µg (N=107), kas ievadīts 3 reizes nedēļā 3 gadus. Četrdesmit seši pacienti saņēma ārstēšanas ar LEMTRADA trešo kursu devā 12 mg/dienā vai 24/mg dienā 3 dienas 24. mēnesī.

3 gados LEMTRADA samazināja 6 mēnešu IIA risku par 76% (riska attiecība 0,24 [95% TI: 0,110, 0,545], p<0,0006) un samazināja RBG par 67% (rādītāju attiecība 0,33 [95% TI: 0,196, 0,552], p<0,0001) salīdzinājumā ar zemādas ievadītu IFNB-1a. Alemtuzumaba deva 12 mg/dienā ievērojami samazināja PISS rādītājus (uzlaboti salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) 2 gadu laikā pēc apsekošanas salīdzinājumā ar IFNB-1a (p<0,0001).

5 gados LEMTRADA samazināja IIA risku par 69% (riska attiecība 0,31 [95% TI: 0,161, 0,598], p=0,0005) un samazināja RBG par 66% (rādītāju attiecība 0,34 [95% TI: 0,202, 0,569], p<0,0001) salīdzinājumā ar zemādas ievadītu IFNB-1a.

LEMTRADA klīnisko pētījumu atklātā apsekošanā daži pacienti saņēma papildu ārstēšanu “pēc nepieciešamības” ar LEMTRADA, ņemot vērā dokumentētos pierādījumus par atsākušos MS slimības aktivitāti. Papildu LEMTRADA kursos tika ievadīta deva 12 mg/dienā 3 dienas pēc kārtas (kopējā deva 36 mg) vismaz 12 mēnešus pēc sākotnējā ārstēšanas kursa. > 2 ārstēšanas kursu ieguvumi un riski nav

pilnībā noteikti, bet rezultāti liecina, ka drošības profils līdz ar papildu kursiem nemainās. Ja ir nepieciešami papildu ārstēšanas kursi, tie ir jāveic vismaz 12 mēnešus pēc iepriekšējā kursa.

Imunogenitāte

Tāpat kā visu terapeitisko proteīnu gadījumā, pastāv imunogenitātes potenciāls. Datos norādīts to pacientu skaits, kuru testu rezultāti tika uzskatīti par pozitīviem attiecībā uz antivielām pret alemtuzumabu, izmantojot enzīmsaistīto imunosorbenta analīzi (ELISA), un apstiprināti ar konkurējošu piesaistes analīzi. Pozitīvie paraugi tika izvērtēti sīkāk, lai noteiktu in vitro kavējumu, izmantojot plūsmas citometrijas analīzi. Pacientiem MS kontrolētos klīniskos pētījumos tika ņemti seruma paraugi 1., 3. un 12. mēnesī pēc katra ārstēšanas kursa, lai noteiktu antivielas pret alemtuzumabu. Aptuveni 85% pacientu, kuri tika ārstēti ar LEMTRADA, pētījuma laikā uzrādīja pozitīvu rezultātu uz antivielām pret alemtuzumabu; 92% no šiem pacientiem uzrādīja arī pozitīvu rezultātu uz antivielām, kas kavēja LEMTRADA saistīšanos in vitro. Pacientiem, kuriem attīstījās antivielas pret alemtuzumabu, tas notika 15 mēnešu laikā pēc sākotnējās pakļaušanas iedarbībai. Nebija saistības starp antivielu pret alemtuzumabu vai inhibējošo antivielu pret alemtuzumabu klātbūtni un efektivitātes samazinājumu, izmaiņām farmakodinamikā, vai nevēlamu blakusparādību rašanos, tostarp ar infūziju saistītām reakcijām.

Antivielu sastopamības biežuma vērtība ir ļoti atkarīga no analīzes jutīguma un specifiskuma. Turklāt novēroto antivielu (tostarp inhibējošo antivielu) pozitivitāti analīzēs var ietekmēt vairāki faktori, tostarp analīzes metodoloģija, paraugu apstrāde, paraugu savākšanas laiks, vienlaicīgi lietotas zāles un pamatslimība. Šo iemeslu dēļ antivielu pret LEMTRADA sastopamības biežuma salīdzinājums ar antivielu sastopamības biežumu pret citām zālēm var būt maldinošs.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar alemtuzumabu multiplās sklerozes ārstēšanai bērniem vecumā no dzimšanas līdz 10 gadiem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus LEMTRADA vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar RRMS (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

LEMTRADA farmakokinētika tika novērtēta kopumā 216 pacientiem ar RRMS, kuri saņēma intravenozas infūzijas 12 mg/dienā vai 24 mg/dienā 5 dienas pēc kārtas, kam sekoja 3 dienas pēc kārtas 12 mēnešus pēc sākotnējā ārstēšanas kursa. Seruma koncentrācija palielinājās ar katru sekojošo devu ārstēšanas kursa laikā; lielākā novērotā koncentrācija bija pēc pēdējās ārstēšanas kursa infūzijas. Pēc 12 mg/dienā ievadīšanas

vidējais Cmaks..3014 ng/ml bija sākotnējā ārstēšanas kursa 5. dienā un 2276 ng/ml otrā ārstēšanas kursa

3. dienā. Alfa pusperiods bija aptuveni 4–5 dienas un bija salīdzināms starp kursiem, pēc kuriem radās maza vai nenosakāma seruma koncentrācija aptuveni 30 dienu laikā pēc katra ārstēšanas kursa.

Alemtuzumabs ir proteīns, kura paredzamais metaboliskais ceļš ir sadalīšanās līdz maziem peptīdiem un atsevišķām aminoskābēm plaši izplatītu proteolītisku fermentu ietekmē. Klasiski biotransformācijas pētījumi nav veikti.

Pamatojoties uz pieejamiem datiem, nevar veikt secinājumus par rases un dzimuma ietekmi uz LEMTRADA farmakokinētiku. LEMTRADA farmakokinētika nav pētīta 55 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kanceroģenēze un mutaģenēze

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu alemtuzumaba kanceroģenēzes un mutaģenēzes potenciālu.

Fertilitāte un reproduktivitāte

Ārstēšana ar intravenozi ievadītu alemtuzumabu devās līdz 10 mg/kg/dienā, kas ievadītas 5 dienas pēc kārtas (AUC 7,1 reizes lielāks nekā pie iedarbības uz cilvēku, lietojot ieteicamo dienas devu), neatstāja nekādu ietekmi uz fertilitāti un reproduktivitāti vīriešu dzimtes huCD52 ģenētiski modificētām pelēm. Normālo spermatozoīdu skaits bija ievērojami samazināts (< 10%) salīdzinājumā ar kontroli un patoloģiskās spermas (atvienotām galviņām vai bez galviņām) daudzums procentuāli ievērojami palielināts (līdz 3%). Taču šīs izmaiņas neietekmēja fertilitāti un tāpēc tika uzskatītas par nekaitīgām.

Sieviešu dzimtes pelēm, kurām tika intravenozi lietota alemtuzumaba deva līdz 10 mg/kg/dienā (AUC 4,7 reizes lielāks nekā pie iedarbības uz cilvēku, lietojot ieteicamo dienas devu) 5 dienas pēc kārtas pirms pārošanās ar savvaļas vīriešu dzimtes pelēm, vidējais dzelteno ķermenīšu skaits un implantēšanas vietas uz vienu peli bija ievērojami samazinātas salīdzinājumā ar nesējvielu ārstētiem dzīvniekiem. Grūsnām pelēm, kurām tika lietota deva 10 mg/kg/dienā, tika novērots samazināts grūsnības svara pieaugums salīdzinājumā ar kontroli ar nesējvielu.

Grūsnu peļu, kas pakļautas alemtuzumaba intravenozu devu līdz 10 mg/kg/dienā (AUC 2,4 reizes lielāks nekā pie iedarbības uz cilvēku, lietojot ieteicamo devu 12 mg/dienā) iedarbībai 5 dienas pēc kārtas grūsnības laikā, reproduktīvās toksicitātes pētījumā konstatēja nozīmīgu mātīšu skaita palielinājumu ar mirušām vai resorbētām visām apaugļotām šūnām līdztekus mātīšu skaita samazinājumam ar dzīvotspējīgiem augļiem. Lietojot devas līdz 10 mg/kg/dienā, netika novērotas nekādas ārējas, mīksto audu vai skeleta kroplības vai izmaiņas.

Grūsnības laikā un pēc dzemdībām pelēm tika novērota alemtuzumaba placentas šķērsošana un iespējama farmakoloģiskā aktivitāte. Pētījumos ar pelēm, grūsnības laikā lietojot devu 3 mg/kg/dienā 5 dienas pēc kārtas (AUC 0,6 reizes lielāks nekā pie iedarbības uz cilvēku, lietojot ieteicamo devu 12 mg/dienā), mazuļiem novēroja limfocītu skaita izmaiņas. Laktācijas laikā alemtuzumaba iedarbībai pakļauto mazuļu kognitīvā, fiziskā un seksuālā attīstība netika ietekmēta, lietojot alemtuzumaba devas līdz 10 mg/kg/dienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts (E339) Dinātrija edetāta dihidrāts

Kālija hlorīds (E508)

Kālija dihidrogēnfosfāts (E340) Polisorbāts 80 (E433)

Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot

6.6.apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Koncentrāts 3 gadi.

Atšķaidīts šķīdums

Konstatēta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā 8 stundas 2 C - 8 C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ieteicams lietot nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par pagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 8 stundas 2 C - 8 C temperatūrā, pasargājot no gaismas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Koncentrāts.

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

LEMTRADA tiek piegādāta caurspīdīgā 2 ml stikla flakonā ar butilkaučuka aizbāzni un alumīnija blīvējumu ar plastmasas noraujamu vāciņu.

Iepakojuma lielums: kartona kastīte ar 1 flakonu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms lietošanas jāpārbauda, vai flakona saturā nav redzamas cietu vielu daļiņas vai krāsas izmaiņas. Nelietot, ja šķīdumā ir daļiņas vai koncentrātam mainījusies krāsa.

Nekratīt flakonus pirms lietošanas.

Intravenozai ievadīšanai ievelciet 1,2 ml LEMTRADA no flakona šļircē, izmantojot aseptisku metodi. Injicējiet 100 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā infūzijai vai glikozes (5%) šķīdumā infūzijai. Šīs zāles nedrīkst atšķaidīt ar citiem šķīdinātājiem. Maiss ir uzmanīgi jāapgriež, lai sajauktu šķīdumu.

LEMTRADA nesatur pretmikrobu konservantus, tāpēc ir jāievēro piesardzība, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Ieteicams atšķaidīto šķīdumu ievadīt nekavējoties. Katrs flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/13/869/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 12. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas