Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Levetiracetam ratiopharm (levetiracetam) – Zāļu apraksts - N03AX14

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLevetiracetam ratiopharm
ATĶ kodsN03AX14
Vielalevetiracetam
Ražotājsratiopharm GmbH     

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Levetiracetam ratiopharm 250 mg apvalkotās tabletes

Levetiracetam ratiopharm 500 mg apvalkotās tabletes

Levetiracetam ratiopharm 750 mg apvalkotās tabletes

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Levetiracetam ratiopharm 250 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 250 mg levetiracetāma (levetiracetam).

Levetiracetam ratiopharm 500 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg levetiracetāma (levetiracetam).

Levetiracetam ratiopharm 750 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 750 mg levetiracetāma (levetiracetam).

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 1000 mg levetiracetāma (levetiracetam).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Levetiracetam ratiopharm 250 mg apvalkotās tabletes

250 mg apvalkotās tabletes ir iegarenas formas, zilā krāsā ar dalījuma līniju vienā pusē.

Levetiracetam ratiopharm 500 mg apvalkotās tabletes

500 mg apvalkotās tabletes ir ovālas formas, dzeltenā krāsā ar dalījuma līniju vienā pusē.

Levetiracetam ratiopharm 750 mg apvalkotās tabletes

750 mg apvalkotās tabletes ir iegarenas formas, gaiši sarkanā krāsā ar dalījuma līniju abās pusēs.

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg apvalkotās tabletes

1000 mg apvalkotās tabletes ir iegarenas formas, baltā krāsā ar dalījuma līniju abās pusēs.

Tabletes var sadalīt vienādās daļās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Levetiracetam ratiopharm indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.

Levetiracetam ratiopharm indicēts papildterapijai šādos gadījumos:

-parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma;

-mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo mioklonisko epilepsiju;

-primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma

Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.

Papildterapija pieaugušajiem (≥ 18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk

Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.

Pārtraukšana

Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt par 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; zīdaiņiem, vecākiem par 6 mēnešiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām; zīdaiņiem (jaunākiem par 6 mēnešiem): devu samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)

Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).

Nieru darbības traucējumi

Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.

Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:

KLkr (ml/min) = [140-vecums(gadi)] x masa (kg)_ (x 0.85 sievietēm)

72 x seruma kreatinīns (mg/dl)

Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) sekojoši:

KLkr (ml/min/1.73 m2) = KLkr (ml/min)__ x 1.73

Personas ĶVL (m2)

Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar nieru darbības traucējumiem

Grupa

Kreatinīna klīrenss

Deva un lietošanas biežums

 

(ml/min/1,73m2)

 

Normāli

> 80

500 līdz 1500 mg divreiz dienā

Viegli

50-79

500 līdz 1000 mg divreiz dienā

Vidēji smagi

30-49

250 līdz 750 mg divreiz dienā

Smagi

< 30

250 līdz 500 mg divreiz dienā

Pacienti ar terminālu nieru

-

500 līdz 1,000 mg vienreiz

slimību, kam tiek veikta

 

dienā(2)

dialīze(1)

 

 

(1)Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.

(2)Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.

Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.

KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):

KLkr (ml/min/1.73 m2 =

Augums (cm) x ks____

 

Seruma Kreatinīns (mg/dl)

ks=0,45 laikā dzimušajiem bērniem līdz 1 gada vecumam; ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem .

Devas pielāgošana zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa mazāka par 50 kg ar nieru darbības traucējumiem:

Grupa

Kreatinīna klīrenss

Deva un lietošanas biežums (1)

 

(ml/min/1,73m2)

Zīdaiņi no 1 mēneša

Zīdaiņi no 6 līdz 23

 

 

un jaunāki par 6

mēnešiem, bērni un

 

 

mēnešiem

pusaudži, kuru

 

 

 

ķermeņa

 

 

 

masa ir mazāka par 50

 

 

 

kg

Normāli

> 80

7 līdz 21 mg/kg divreiz

10 līdz 30 mg/kg

 

 

dienā

divreiz dienā

Viegli

50-79

7 līdz 14 mg/kg divreiz

10 līdz 20 mg/kg

 

 

dienā

divreiz dienā

Vidēji smagi

30-49

3.5 līdz 10.5 mg/kg

5 līdz 15 mg/kg divreiz

 

 

divreiz dienā

dienā

Smagi

< 30

3.5 līdz 7 mg/kg divreiz

5 līdz 10 mg/kg divreiz

 

 

dienā

dienā

Pacienti ar terminālu

-

7 līdz 14 mg/kg

10 līdz 20 mg/kg

nieru slimību, kam tiek

 

vienreiz dienā (2) (4)

vienreiz dienā (3) (5)

veikta dialīze

 

 

 

(1)Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai devā līdz 125 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar tikt sasniegta, lietojot vairākas 125 mg tabletes, un pacientiem, kuriem ir grūtības norīt tabletes.

(2)Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) piesātinošā deva.

(3)Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva.

(4)Pēc dialīzes seansa ieteicama 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 ml/kg) papilddeva.

(5)Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi.

Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Pediatriskā populācija

Ārstam jāordinē pacienta vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.

Tabletes nav piemērotas zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem. Šai populācijai atbilstošāka zāļu forma ir šķīdums iekšķīgai lietošanai. Turklāt, pieejamie tablešu devu stiprumi nav piemēroti sākuma terapijai bērniem ar ķermeņa masu mazāku par 25 kg, pacientiem, kuriem ir grūtības norīt tabletes vai devas nozīmēšanai mazākai par 125 mg. Visos šajos gadījumos jālieto Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Monoterapija

Levetiracetāma drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Papildterapija 6-23 mēnešus veciem zīdaiņiem, bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru

ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg

Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērots lietošanai zīdaiņiem un bērniem līdz 6 gadiem.

Bērniem no 6 gadu vecuma un vecākiem Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto gadījumos, kad devas ir mazākas par 125 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar tikt sasniegta, lietojot vairākas 125 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.

Jālieto vismazākā efektīvā deva. Sākuma devai bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg, jābūt 250 mg divas reizes dienā līdz maksimālajai devai 750 mg divas reizes dienā.

Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.

Papildterapija 1-6 mēnešus veciem zīdaiņiem

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

ir piemērots lietošanai zīdaiņiem.

Lietošanas veids

Apvalkotās tabletes jālieto perorāli, norijot un uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu, kopā ar ēdienu vai bez tā. Dienas devu lieto divās vienādās reizes devās.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru darbības traucējumi

Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Akūts nieru bojājums

Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.

Asins šūnu skaits

Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība

Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Pediatriskā populācija

Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem.

Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pretepilepsijas līdzekļi

Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.

Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kuri saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā.

Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kuri lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par

20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Probenecīds

Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.

Metotreksāts

Ir ziņots, ka, vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis asinīs rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar abām zālēm.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un cita farmakokinētiskā mijiedarbība

Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.

Caurejas līdzekļi

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par pazeminātu levetiracetāma efektivitāti, ja vienlaicīgi lietots osmotiskas darbības caurejas līdzeklis makrogols un levetiracetāms iekšķīgi. Tādēļ makrogolu nedrīkst lietot iekšķīgi vienu stundu pirms un vienu stundu pēc levetiracetāma lietošanas.

Uzturs un alkohols

Levetiracetāma uzsūkšanās apjomu uzturs neietekmē, taču nedaudz mazinās uzsūkšanās ātrums. Nav pieejami dati par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pēcreģistrācijas datos no vairākiem prospektīviem grūtniecības reģistriem dokumentēti iznākumi par vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā.

Kopumā šie dati neliecina par būtisku lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu, lai gan teratogēnu risku nevar pilnībā izslēgt. Ārstēšana ar vairākiem pretepilepsijas līdzekļiem ir saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija, tādēļ jāapsver monoterapija. Pētījumos ar dzīvniekiem novērota toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktā).

Nerekomendē levetiracetāma lietošanu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kas nelieto kontracepciju, ja vien tas nav klīniski nepieciešams.

Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta trešā trimestra laikā ( līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levetiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe. Pretepilepsijas zāļu lietošanas pārtraukšana var izraisīt slimības pastiprināšanos, kas varētu kaitēt gan mātei, gan auglim.

Barošana ar krūti

Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama.Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā barošanas ar krūti nozīmīgumu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktā). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kuri veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3 416. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām.

Blakusparādību uzskaitījums

Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem >1 mēnesi) un lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži: (≥1/10); bieži: (≥1/100 līdz <1/10); retāk: (≥1/1000 līdz <1/100); reti: (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti: (<1/10 000).

MedDRA OSK

 

 

Biežuma kategorija

 

 

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

Reti

Infekcijas un

Nazofaringīts

 

 

 

Infekcija

infestācijas

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Trombocitopēnija,

Pancitopēnija,

limfātiskās

 

 

 

leikopēnija

neitropēnija,

sistēmas

 

 

 

 

agranulocitoze

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

Zāļu izraisītas

sistēmas

 

 

 

 

reakcijas ar

traucējumi

 

 

 

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

 

(DRESS),

 

 

 

 

 

paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

(tai skaitā,

 

 

 

 

 

angioedēma un

 

 

 

 

 

anafilakse)

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

 

Ķermeņa masas

Hiponatrēmija

uztures

 

 

 

zudums, ķermeņa

 

traucējumi

 

 

 

masas palielināšanās

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Depresija,

 

Pašnāvības

Pašnāvība,

traucējumi

 

naidīgums/

 

mēģinājums, domas

personības

 

 

agresivitāte,

 

par pašnāvību,

pārmaiņas,

 

 

trauksme,

 

psihotiski

domāšanas

 

 

bezmiegs,

 

traucējumi,

traucējumi

 

 

nervozitāte/

 

neparasta uzvedība,

 

 

 

aizkaitināmība

halucinācijas,

 

 

 

 

dusmas, apjukums,

 

 

 

 

panikas lēkme,

 

 

 

 

emocionāla

 

 

 

 

labilitāte/

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

svārstības,

 

 

 

 

uzbudinājums

 

Nervu sistēmas

Miegainība,

Krampji, līdzsvara

Amnēzija, atmiņas

Horeoatetoze,

traucējumi

galvassāpes

traucējumi,

pasliktināšanās,

diskinēzija,

 

 

reibonis, letarģija,

koordinācijas

hiperkinēze

 

 

trīce

traucējumi/ataksija,

 

 

 

 

parestēzijas,

 

 

 

 

uzmanības

 

 

 

 

traucējumi

 

Acu bojājumi

 

 

Redzes

 

 

 

 

dubultošanās,

 

 

 

 

neskaidra redze

 

Ausu un

 

Reibonis

 

 

labirinta

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Elpošanas

 

Klepus

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā,

 

Pankreatīts

trakta

 

caureja, dispepsija,

 

 

traucējumi

 

vemšana, slikta

 

 

 

 

dūša

 

 

Aknu un/vai

 

 

Izmainītas aknu

Aknu mazspēja,

žults izvades

 

 

proves

hepatīts

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

Akūts nieru

urīnizvades

 

 

 

bojājums

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un

 

Izsitumi

Alopēcija, ekzēma,

Toksiska

zemādas audu

 

 

nieze

epidermas

bojājumi

 

 

 

nekrolīze,

 

 

 

 

Stīvensa–

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

multiformā eritēma

Skeleta-

 

 

Muskuļu vājums,

Rabdomiolīze un

muskuļu un

 

 

mialģija

paaugstināts

saistaudu

 

 

 

kreatīnfosfokināze

sistēmas

 

 

 

s līmenis asinīs*

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Astēnija/nogurums

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traumas,

 

 

Traumas

 

saindēšanās un

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem.

Retos gadījumos pēc levetiracetāma lietošanas novēroja encefalopātiju. Šīs nevēlamās blakusparādības parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz daži mēneši) un tās bija atgriezeniskas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Minēto blakusparādību apraksts

Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot levetiracetāma lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija. Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.

Pediatriskā populācija

Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti vecumā no 4–16 gadiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.

Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.

Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kas veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka levetiracetāma nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā. Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāma ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kuras lietoja

levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Levetiracetāma pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.

Pārdozēšanas ārstēšana

Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot, veicot kuņģa skalošanu vai ierosinot vemšanu. Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60 % un primārajam metabolītam –

74 %.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX14.

Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (α-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda S- enantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.

Darbības mehānisms

Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju.

In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un b-karbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs.

Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo konstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma ar epilepsiju

Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kuri lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Pediatriskā populācija

Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās).

44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu.

Bērniem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 g.v.) levetiracetāma efektivitāte tika noteikta dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, iesaistot 116 pacientus un ar ārstēšanas ilgumu 5 dienas. Šajā pētījumā pacientiem tika noteikta šķīduma iekšķīgai lietošana dienas deva 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg vai 50 mg/kg, pamatojoties uz vecuma titrēšanas grafiku. Šajā pētījumā nepieciešamā devas titrēšana zīdaiņiem no viena mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem ir no 20 mg/kg/dienā līdz

40 mg/kg/dienā un zīdaiņiem un bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem no 25 mg/kg/dienā līdz 50 mg/kg/dienā. Kopējā dienas deva uzņemta divas reizes dienā.

Primārais efektivitātes rādītājs bija respondentu līmenis (pacientu procents, kam dienas vidējais parciālas auras lēkmju uznākšanas biezums salīdzinot ar izejas datiem samazinājās par 50%) novērtēts ar centrālo lasītāju izmantojot 48 stundu EEG. Efektivitātes analīzi veidoja 109 pacienti, kam bija vismaz 24 stundu video EEG abos –sākotnējās un vērtēšanas periodos. Par respondentiem tika uzskatīti 43, 6% ar levetiracetāmu ārstēti pacienti un 19, 6% pacienti ar placebo. Atbilstoši rezultāti ir visās vecuma grupās. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 8,6% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un

7,8% nebija krampju vismaz 1 gadu.

35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.

Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju

Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vai vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR).

Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas.

6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kas arstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).

Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).

Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju

Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsiju ar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem.

Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.

Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju

Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie, pusaudži un neliels skaits bērnu, kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās.

72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas pacientiem ir vienādas.

Pilnīgās un lineārās uzsūkšanās dēļ līmenis plazmā nosakāms pēc perorāli lietotās levetiracetāma devas, kas izteikta mg/kg ķermeņa masas. Tāpēc levetiracetāma līmenis plazmā nav jākontrolē.

Pieaugušiem un bērniem ir pierādīta nozīmīga korelācija starp koncentrāciju siekalās un plazmā (siekalu/plazmas koncentrācijas koeficients bija 1-1,7, ja tika lietotas tabletes, un 4 stundas pēc devas lietošanas, ja tika iedzerts šķīdums iekšķīgai lietošanai).

Pieaugušiem un pusaudžiem

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas levetiracetāms ātri uzsūcas. Perorālā absolūtā bioloģiskā pieejamība ir gandrīz 100 %.

Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc divu dienu lietošanas divreiz dienā.

Maksimālā koncentrācija (Cmax) pēc attiecīgi vienas 1000 mg devas un vairākām 1000 mg devām divreiz dienā parasti ir attiecīgi 31 un 43 μg/ml.

Uzsūkšanās apjoms nav atkarīgs no devas un to neietekmē uzturs.

Izkliede

Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos.

Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem (< 10%). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.

Biotransformācija

Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.

Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas).

Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.

In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.

In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6]) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju.

Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija. Tāpēc levetiracetāma un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods pieaugušajiem ir 7 ± 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg.

Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95 % devas (aptuveni 93 % devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3 % devas.

Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi

66 % and 24 % devas.

Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.

Gados vecākiem pacientiem

Gados vecākiem pacientiem eliminācijas pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šajā pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem levetiracetāma dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktā). Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda.

Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Bērniem (4 – 12 g.v.)

Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma eliminācijas pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30% lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.

Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.

Zīdaiņiem un bērniem (1 mēn. – 4 g.v.)

Pēc 100 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai vienreizējas devas (20 mg/kg) lietošanas ar epilepsiju slimiem bērniem (1 mēn. – 4 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts, un maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota apmēram 1 stundu pēc devas lietošanas. Farmakokinētikas pētījumu rezultāti liecināja, ka eliminācijas pusperiods bija īsāks (5,3 h) nekā pieaugušiem (7,2 h), un šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,5 ml/min/kg) nekā pieaugušiem (0,96 ml/min/kg).

Farmakokinētiskā analīze populācijā veikta pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem; ķermeņa masa nozīmīgi korelēja ar šķietamo klīrensu (paaugstinoties ķermeņa masai paaugstinās klīrens) un šķietamo izkliedes tilpumu. Abus parametrus iespaido arī vecums. Šis efekts ir izteiktāks jaunākiem zīdaiņiem un samazinājās vecumam pieaugot, kļūstot nenozīmīgs ap 4 gadu vecumu.

Farmakokinētiskās analīzes abās populācijās uzrādīja ap 20% levetiracetāma šķietamā klīrensa pieaugumu, kad tas tika nozīmēts kopā ar fermentus inducējošām pretepilepsijas līdzekļiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus.

Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm, lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.

Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2 ) vecākiem un F1 pēcnācējiem.

Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem.

Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2).

Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas,

bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).

Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

makrogols 6000; koloidāls bezūdens silīcijs; krospovidons A; celulozes pulveris; magnija stearāts.

Apvalks:

Levetiracetam ratiopharm 250 mg apvalkotās tabletes

Poli(vinilspirts), titāna dioksīds (E171), makrogols, talks, zila indigo karmīna alumīnija laka (E132)

Levetiracetam ratiopharm 500 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze (E464), mikrokristāliskā celuloze (E460), makrogols 40, I tipa stearāts, anatazs (titāna dioksīds, E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Levetiracetam ratiopharm 750 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze (E464), mikrokristāliskā celuloze (E460), makrogols 40, I tipa stearāts, anatazs (titāna dioksīds E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze (E464), mikrokristāliskā celuloze (E460), makrogols 40, I tipa stearāts, titāna dioksīds

(E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

36 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/ alumīnija blisteris.

Levetiracetam ratiopharm 250 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi, kas satur 20, 30, 50, 60 vai 100 apvalkotās tabletes, vai iepakojums ar 200 (2 iepakojumi pa 100) apvalkotām tabletēm.

Levetiracetam ratiopharm 500 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi, kas satur 10, 20, 30, 50, 60 vai 100 apvalkotās tabletes, vai iepakojums ar 120

(2 iepakojumi pa 60) vai 200 (2 iepakojumi pa 100) apvalkotām tabletēm.

Levetiracetam ratiopharm 750 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi, kas satur 20, 30, 50, 60, 80 vai 100 apvalkotās tabletes, vai iepakojums ar 200

(2 iepakojumi pa 100) apvalkotām tabletēm.

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi, kas satur 10, 20, 30, 50, 60 vai 100 apvalkotās tabletes, vai iepakojums ar 200

(2 iepakojumi pa 100) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm

Vācija

info@ratiopharm.de

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

Levetiracetam ratiopharm 250 mg apvalkotās tabletes

EU/1/11/702/004

EU/1/11/702/005

EU/1/11/702/006

EU/1/11/702/007

EU/1/11/702/008

EU/1/11/702/009

Levetiracetam ratiopharm 500 mg apvalkotās tabletes

EU/1/11/702/010

EU/1/11/702/011

EU/1/11/702/012

EU/1/11/702/013

EU/1/11/702/014

EU/1/11/702/015

EU/1/11/702/016

EU/1/11/702/017

Levetiracetam ratiopharm 750 mg apvalkotās tabletes

EU/1/11/702/018

EU/1/11/702/019

EU/1/11/702/020

EU/1/11/702/021

EU/1/11/702/022

EU/1/11/702/023

EU/1/11/702/024

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg apvalkotās tabletes

EU/1/11/702/025

EU/1/11/702/026

EU/1/11/702/027

EU/1/11/702/028

EU/1/11/702/029

EU/1/11/702/030

EU/1/11/702/031

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 26. augusts 2011

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 28. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 100 mg levetiracetāma (levetiracetam).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viens ml satur 1.4 mg metilparahidroksibenzoātu (E 218), 0.27 mg propilparahidroksibenzoātu (E

216) un 3.1 mg kālija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai. Dzidrs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Levetiracetam ratiopharm indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.

Levetiracetam ratiopharm indicēts papildterapijai šādos gadījumos:

-parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma;

-mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo mioklonisko epilepsiju;

-primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma

Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.

Papildterapija pieaugušajiem (≥ 18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk

Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.

Pārtraukšana

Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt par 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; zīdaiņiem, vecākiem par 6 mēnešiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām; zīdaiņiem (jaunākiem par 6 mēnešiem): devu samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)

Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).

Nieru darbības traucējumi

Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.

Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:

KLkr (ml/min) = [140-vecums(gadi)] x masa (kg)_ (x 0.85 sievietēm)

72 x seruma kreatinīns (mg/dl)

Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) sekojoši:

KLkr (ml/min/1.73 m2) = KLkr (ml/min)__ x 1.73

Personas ĶVL (m2)

Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar nieru darbības traucējumiem

Grupa

Kreatinīna klīrenss

Deva un lietošanas biežums

 

(ml/min/1,73m2)

 

Normāli

> 80

500 līdz 1500 mg divreiz dienā

Viegli

50-79

500 līdz 1000 mg divreiz dienā

Vidēji smagi

30-49

250 līdz 750 mg divreiz dienā

Smagi

< 30

250 līdz 500 mg divreiz dienā

Pacienti ar terminālu nieru

-

500 līdz 1000 mg vienreiz

slimību, kam tiek veikta dialīze(1)

 

dienā(2)

(1)Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.

(2)Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.

Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.

KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):

KLkr (ml/min/1.73 m2 = ____Augums (cm) x ks_

Seruma Kreatinīns (mg/dl)

ks=0,45 laikā dzimušajiem bērniem līdz 1 gada vecumam; ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un

pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem.

Devas korekcijas bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ar nieru darbības traucējumiem:

Grupa

Kreatinīna

Deva un lietošanas biežums (1)

 

klīrenss

 

 

 

(ml/min/1,73m2)

Zīdaiņi no 1 mēneša

Zīdaiņi no 6 līdz 23

 

 

un jaunāki par 6

mēnešiem, bērni un

 

 

mēnešiem

pusaudži, kuru ķermeņa

 

 

 

masa ir mazāka par 50 kg

Normāli

> 80

7 līdz 21 mg/kg (0.07 līdz

10 līdz 30 mg/kg (0.10 līdz

 

 

0.21 ml/kg) divreiz dienā

0.30 ml/kg) divreiz dienā

Viegli

50-79

7 līdz 14 mg/kg (0.07 līdz

10 līdz 20 mg/kg (0.10 līdz

 

 

0.14 ml/kg) divreiz dienā

0.20 ml/kg) divreiz dienā

Mēreni

30-49

3.5 līdz10.5 mg/kg (0.035 līdz

5līdz 15 mg/kg (0.05 līdz

 

 

0.105 ml/kg) divreiz dienā

0.15 ml/kg) divreiz dienā

 

 

 

 

Smagi

< 30

3.5 līdz7 mg/kg (0.035 līdz

5 līdz 10 mg/kg (0.05 līdz

 

 

0.07 ml/kg) divreiz dienā

0.10 ml/kg) divreiz dienā

Pacienti ar

--

7 līdz14 mg/kg (0.07 līdz

10 līdz 20 mg/kg (0.10 līdz

terminālu

 

0.14 ml/kg) vienreiz

0.20 ml/kg) vienreiz

nieru slimību,

 

dienā(2) (4)

dienā (3) (5)

kam tiek

 

 

 

veikta dialīze

 

 

 

(1)Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai devā līdz 125 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar tikt sasniegta, lietojot vairākas 125 mg tabletes, un pacientiem, kuriem ir grūtības norīt tabletes.

(2)Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) piesātinošā deva.

(3)Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva.

(4)Pēc dialīzes seansa ieteicama 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 ml/kg) papilddeva.

(5)Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi. Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Pediatriskā populācija

Ārstam jāordinē pacienta ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.

Tabletes nav piemērotas zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem. Šai populācijai atbilstošāka zāļu forma ir šķīdums iekšķīgai lietošanai. Turklāt, pieejamie tablešu devu stiprumi nav piemēroti sākuma terapijai bērniem ar ķermeņa masu mazāku par 25 kg, pacientiem, kuriem ir grūtības norīt tabletes vai devas nozīmēšanai mazākai par 125 mg. Visos šajos gadījumos jālieto Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Monoterapija

Levetiracetāma drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Papildterapija 6-23 mēnešus veciem zīdaiņiem, bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru

ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg

Terapeitiskā sākumdeva ir 10 mg/kg divas reizes dienā.

Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 30 mg/kg divas reizes dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc

2 nedēļām. Jālieto vismazākā efektīvā deva.

Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.

Ieteicamā deva zīdaiņiem no 6 mēnešu vecuma, bērniem un pusaudžiem:

Svars

Sākumdeva:

Maksimālā deva:

 

10 mg/kg divas reizes dienā

30 mg/kg divas reizes dienā

6 kg (1)

60 mg (0.6 ml) divreiz dienā

180 mg (1.8 ml) divreiz dienā

10 kg (1)

100 mg (1 ml) divreiz dienā

300 mg (3 ml)divreiz dienā

15 kg (1)

150 mg (1.5 ml) divreiz dienā

450 mg (4.5 ml) divreiz dienā

20 kg (1)

200 mg (2 ml) divreiz dienā

600 mg (6 ml) divreiz dienā

25 kg

250 mg divreiz dienā

750 mg divreiz dienā

No 50 kg (2)

500 mg divreiz dienā

1,500 mg divreiz dienā

(1)Lietojot bērniem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg vai mazāk, ārstēšanas sākumā priekšroka jādod 100 mg/ml šķīdumam iekšķīgai lietošanai.

(2)Bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.

Papildterapija 1-6 mēnešus veciem zīdaiņiem

Sākuma terapeitiskā deva ir 7 mg/kg divreiz dienā.

Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, zāļu devu var palielināt līdz 21 mg/kg divreiz dienā. Devas maiņas nedrīkst būt lielākas vai mazākas par 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām. Jālieto mazākā efektīvā deva.

Zīdaiņu ārstēšana jāsāk ar Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Ieteicamās devas zīdaiņiem, kuri jaunāki par 6 mēnešiem:

Svars

Sākumdeva:

Maksimālā deva:

 

7 mg/kg divreiz dienā

21 mg/kg divreiz dienā

4 kg

28 mg (0.3 ml) divreiz

84 mg (0.85 ml) divreiz

 

dienā

dienā

5 kg

35 mg (0.35 ml) divreiz

105 mg (1.05 ml divreiz

 

dienā

dienā

7 kg

49 mg (0.5 ml) divreiz

147 mg (1.5 ml) divreiz

 

dienā

dienā

Ir pieejami trīs iepakojumi:

-300 ml pudele ar 10 ml šļirci (nodrošina līdz pat 1000 mg levetiracetāma), graduēta ik pa 0,25 ml (atbilstoši 25 mg).

Šī zāļu forma jāizraksta bērniem, vecākiem par 4 gadiem, pusaudžiem un pieaugušajiem.

-150 ml pudele ar 3 ml šļirci (nodrošina līdz pat 300 mg levetiracetāma), graduēta ik pa 0,1 ml (atbilstoši 10 mg).

Lai nodrošinātu precīzu dozēšanu, vismazākā pudele (150 ml) un šļirce, graduēta no 0,1 līdz 3 ml, kur viena iedaļa atbilst 0,1 ml, jāizraksta zīdaiņiem vecākiem par 6 mēnešiem un maziem bērniem.

-150 ml pudele ar 1 ml šļirci (nodrošina līdz pat 100 mg levetiracetāma), graduēta ik pa 0,05 ml (atbilstoši 5 mg).

Lai nodrošinātu precīzu dozēšanu, vismazākā pudele (150 ml) un šļirce, graduēta no 0,05 līdz 1 ml, kur viena iedaļa atbilst 0,05 ml, jāizraksta zīdaiņiem jaunākiem par 6 mēnešiem.

Lietošanas veids

Šķīdumu iekšķīgai lietošanai var atšķaidīt glāzē ūdens un jālieto kopā ar ēdienu vai bez tā. Dienas devu lieto divās vienādās reizes devās.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru darbības traucējumi

Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Akūts nieru bojājums

Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.

Asins šūnu skaits

Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība

Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Pediatriskā populācija

Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.

Palīgvielas

Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu (E 218) un propilparahidroksibenzoātu (E 216), kas varētu izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, novēlotas).

Šīs zāles satur 1.2 mmol (or 46.65 mg) kālija15 ml. Tas jāņem vērā pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem ar kontrolētu kālija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pretepilepsijas līdzekļi

Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.

Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kuri saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā.

Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kuri lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par 20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Probenecīds

Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.

Metotreksāts

Ir ziņots, ka, vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis asinīs rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar abām zālēm.

Perorālie preatapaugļošanās līdzekļi un cita farmakokinētiskā mijiedarbība

Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.

Caurejas līdzekļi

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par pazeminātu levetiracetāma efektivitāti, ja vienlaicīgi lietots osmotiskas darbības caurejas līdzeklis makrogols un levetiracetāms iekšķīgi. Tādēļ makrogolu nedrīkst lietot iekšķīgi vienu stundu pirms un vienu stundu pēc levetiracetāma lietošanas.

Uzturs un alkohols

Levetiracetāma uzsūkšanās apjomu uzturs neietekmē, taču nedaudz mazinās uzsūkšanās ātrums. Nav pieejami dati par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pēcreģistrācijas datos no vairākiem prospektīviem grūtniecības reģistriem dokumentēti iznākumi par vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā.

Kopumā šie dati neliecina par būtisku lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu, lai gan teratogēnu risku

nevar pilnībā izslēgt. Ārstēšana ar vairākiem pretepilepsijas līdzekļiem ir saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija, tādēļ jāapsver monoterapija. Pētījumos ar dzīvniekiem novērota toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktā). Nerekomendē levetiracetāma lietošanu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju, ja vien tas nav klīniski nepieciešams.

Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta trešā trimestra laikā ( līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levatiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe. Pretepilepsijas līdzekļu lietošanas pārtraukšana var izraisīt slimības pastiprināšanos, kas varētu kaitēt gan mātei, gan auglim.

Barošana ar krūti

Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama. Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā

barošanas ar krūti nozīmīgumu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktā). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kuri veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3 416. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām.

Blakusparādību uzskaitījums

Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem) un lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk:(≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz

<1/1000) un ļoti reti (<1/10 000).

MedDRA OSK

 

 

Biežuma kategorija

 

 

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

Reti

Infekcijas un

Nazofaringīts

 

 

 

Infekcija

infestācijas

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

Trombocitopēnija,

Pancitopēnija,

limfātiskās

 

 

leikopēnija

neitropēnija,

sistēmas

 

 

 

agranulocitoze

traucējumi

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

Zāļu izraisītas

sistēmas

 

 

 

reakcijas ar

traucējumi

 

 

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS),

 

 

 

 

paaugstināta jutība

 

 

 

 

(tai skaitā,

 

 

 

 

angioedēma un

 

 

 

 

anafilakse)

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

Ķermeņa masas

Hiponatrēmija

uztures

 

 

zudums, ķermeņa

 

traucējumi

 

 

masas palielināšanās

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Depresija,

Pašnāvības

Pašnāvība,

traucējumi

 

naidīgums/

mēģinājums, domas

personības

 

 

agresivitāte,

par pašnāvību,

pārmaiņas,

 

 

trauksme,

psihotiski

domāšanas

 

 

bezmiegs,

traucējumi,

traucējumi

 

 

nervozitāte/

neparasta uzvedība,

 

 

 

aizkaitināmība

halucinācijas,

 

 

 

 

dusmas, apjukums,

 

 

 

 

panikas lēkme,

 

 

 

 

emocionāla

 

 

 

 

labilitāte/

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

svārstības,

 

 

 

 

uzbudinājums

 

Nervu sistēmas

Miegainība,

Krampji, līdzsvara

Amnēzija, atmiņas

Horeoatetoze,

traucējumi

galvassāpes

traucējumi,

pasliktināšanās,

diskinēzija,

 

 

reibonis, letarģija,

koordinācijas

hiperkinēze

 

 

trīce

traucējumi/ataksija,

 

 

 

 

parestēzijas,

 

 

 

 

uzmanības

 

 

 

 

traucējumi

 

Acu bojājumi

 

 

Redzes

 

 

 

 

dubultošanās,

 

 

 

 

neskaidra redze

 

Ausu un

 

Reibonis

 

 

labirinta

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Elpošanas

 

Klepus

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā,

 

Pankreatīts

trakta

 

caureja, dispepsija,

 

 

traucējumi

 

vemšana, slikta

 

 

 

 

dūša

 

 

Aknu un/vai

 

 

Izmainītas aknu

Aknu mazspēja,

žults izvades

 

 

proves

hepatīts

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

Akūts nieru

urīnizvades

 

 

 

bojājums

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un

 

Izsitumi

Alopēcija, ekzēma,

Toksiska

zemādas audu

 

 

nieze

epidermas

bojājumi

 

 

 

nekrolīze,

 

 

 

 

Stīvensa–

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

multiformā eritēma

Skeleta-

 

 

Muskuļu vājums,

Rabdomiolīze un

muskuļu un

 

 

mialģija

paaugstināts

saistaudu

 

 

 

kreatīnfosfokināze

sistēmas

 

 

 

s līmenis asinīs*

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Astēnija/nogurums

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traumas,

 

 

Traumas

 

saindēšanās un

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem.

Retos gadījumos pēc levetiracetāma lietošanas novēroja encefalopātiju. Šīs nevēlamās blakusparādības parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz daži mēneši) un tās bija atgriezeniskas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Minēto blakusparādību apraksts

Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot levetiracetāma lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija. Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.

Pediatriskā populācija

Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti vecumā no 4–16 gadiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.

Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.

Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kas veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka levetiracetāms nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā.

Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kuras lietoja levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Levetiracetāma pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.

Pārdozēšanas ārstēšana

Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60 % un primārajam metabolītam –

74 %.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX14. Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (α-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda S- enantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.

Darbības mehānisms

Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju.

In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un b-karbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs.

Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo konstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma ar epilepsiju

Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kuri lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Pediatriskā populācija

Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās).

44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu.

Bērniem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 g.v.) levetiracetāma efektivitāte tika noteikta dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, iesaistot 116 pacientus un ar ārstēšanas ilgumu 5 dienas. Šajā pētījumā pacientiem tika noteikta šķīduma iekšķīgai lietošana dienas deva 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg vai mg/kg, pamatojoties uz vecuma titrēšanas grafiku. Šajā pētījumā nepieciešamā devas titrēšana

zīdaiņiem no viena mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem ir no 20 mg/kg/dienā līdz

40 mg/kg/dienā un zīdaiņiem un bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem no 25 mg/kg/dienā līdz 50 mg/kg/dienā. Kopējā dienas deva uzņemta divas reizes dienā.

Primārais efektivitātes rādītājs bija respondentu līmenis (pacientu procents, kam dienas vidējais parciālas auras lēkmju uznākšanas biezums salīdzinot ar izejas datiem samazinājās par 50%) novērtēts ar centrālo lasītāju izmantojot 48 stundu EEG. Efektivitātes analīzi veidoja 109 pacienti, kam bija vismaz 24 stundu video EEG abos –sākotnējās un vērtēšanas periodos. Par respondentiem tika uzskatīti 43, 6% ar levetiracetāmu ārstēti pacienti un 19, 6% pacienti ar placebo. Atbilstoši rezultāti ir visās vecuma grupās. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 8,6% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un

7,8% nebija krampju vismaz 1 gadu.

35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.

Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju

Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vai vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR).

Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas.

6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kuri ārstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).

Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).

Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju

Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsiju ar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem.

Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.

Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju

Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie, pusaudži un neliels skaits bērnu, kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās.

72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas pacientiem ir vienādas.

Pilnīgās un lineārās uzsūkšanās dēļ līmenis plazmā nosakāms pēc perorāli lietotās levetiracetāma devas, kas izteikta mg/kg ķermeņa masas. Tāpēc levetiracetāma līmenis plazmā nav jākontrolē. Pieaugušiem un bērniem ir pierādīta nozīmīga korelācija starp koncentrāciju siekalās un plazmā (siekalu/plazmas koncentrācijas koeficients bija 1-1,7, ja tika lietotas tabletes, un 4 stundas pēc devas lietošanas, ja tika iedzerts šķīdums iekšķīgai lietošanai).

Pieaugušiem un pusaudžiem

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas levetiracetāms ātri uzsūcas. Perorālā absolūtā bioloģiskā pieejamība ir gandrīz 100 %.

Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc divu dienu lietošanas divreiz dienā.

Maksimālā koncentrācija (Cmax) pēc attiecīgi vienas 1000 mg devas un vairākām 1000 mg devām divreiz dienā parasti ir attiecīgi 31 un 43 μg/ml.

Uzsūkšanās apjoms nav atkarīgs no devas un to neietekmē uzturs.

Izkliede

Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos.

Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem (< 10 %). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.

Biotransformācija

Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.

Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas).

Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.

In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.

In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6]) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju.

Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un

varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija Tāpēc Leveticetam ratiopharm un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods pieaugušajiem ir 7 ± 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg.

Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95 % devas (aptuveni 93 % devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3 % devas.

Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi

66 % and 24 % devas.

Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.

Gados vecākiem pacientiem

Gados vecākiem pacientiem eliminācijas pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šajā pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem levetiracetāma dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda.

Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Bērniem (4 – 12 g.v.)

Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma eliminācijas pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30% lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.

Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.

Zīdaiņiem un bērniem (1 mēn. – 4 g.v.)

Pēc 100 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai vienreizējas devas (20 mg/kg) lietošanas ar epilepsiju slimiem bērniem (1 mēn. – 4 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts, un maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota apmēram 1 stundu pēc devas lietošanas. Farmakokinētikas pētījumu rezultāti liecināja, ka eliminācijas pusperiods bija īsāks (5,3 h) nekā pieaugušiem (7,2 h), un šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,5 ml/min/kg) nekā pieaugušiem (0,96 ml/min/kg).

Farmakokinētiskā analīze populācijā veikta pacieniem vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem; ķermeņa masa nozīmīgi korelēja ar šķietamo klīrensu (paaugstinoties ķermeņa masai paaugstinās klīrens) un šķietamo izkliedes tilpumu. Abus parametrus iespaido arī vecums. Šis efekts ir izteiktāks jaunākiem zīdaiņiem un samazinājās vecumam pieaugot, kļūstot nenozīmīgs ap 4 gadu vecumu.

Farmakokinētiskās analīzes abās populācijās uzrādīja ap 20% levetiracetāma šķietamā klīrensa pieaugumu, kad tas tika nozīmēts kopā ar fermentus inducējošām pretepilepsijas līdzekļiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus. Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm,

lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.

Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2 ) vecākiem un F1 pēcnācējiem.

Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem.

Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2).

Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas, bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2). Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Metilparahidroksibenzoāts (E218)

Propilparahidroksibenzoāts (E216)

Kālija acesulfāms (E950)

Vīnogu aromātviela

Citronskābes monohidrāts

Nātrija hidroksīds

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

36 mēneši

Pēc pirmās atvēršanas: 4 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt pudeli oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

300 ml brūnas krāsas stikla pudele (III klase) ar baltu (polipropilēna) bērniem neatveramu vāciņu. Pudele ievietota kartona kārbiņā, kurā ir arī graduēta 10 ml (polipropilēna, polietilēna) šļirce šķīduma iekšķīgai lietošanai un adapters šļircei (polietilēna).

150 ml brūnas krāsas stikla pudele (III klase) ar baltu (polipropilēna) bērniem neatveramu vāciņu. Pudele ievietota kartona kārbiņā, kurā ir arī graduēta 3 ml (polipropilēna, polietilēna) šļirce šķīduma iekšķīgai lietošanai un adapters šļircei (polietilēna).

150 ml brūnas krāsas stikla pudele (III klase) ar baltu (polipropilēna) bērniem neatveramu vāciņu. Pudele ievietota kartona kārbiņā, kurā ir arī graduēta 1 ml (polipropilēna, polietilēna) šļirce šķīduma iekšķīgai lietošanai un adapters šļircei (polietilēna).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm

Vācija

info@ratiopharm.de

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/702/001

EU/1/11/702/002

EU/1/11/702/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 26. augusts 2011

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 28. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas