Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Levitra (vardenafil) – Zāļu apraksts - G04BE09

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLevitra
ATĶ kodsG04BE09
Vielavardenafil
RažotājsBayer AG  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Levitra 5 mg apvalkotās tabletes

Levitra 10 mg apvalkotās tabletes

Levitra 20 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 5 mg apvalkotā tablete satur 5 mg vardenafila (vardenafilum) (hidrohlorīda veidā). Katra 10 mg apvalkotā tablete satur 10 mg vardenafila (vardenafilum) (hidrohlorīda veidā). Katra 20 mg apvalkotā tablete satur 20 mg vardenafila (vardenafilum) (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Levitra 5 mg apvalkotās tabletes

Oranžas, apaļas tabletes, kurām vienā pusē ir krustenisks uzraksts BAYER, otrā pusē rakstīts „5”.

Levitra 10 mg apvalkotās tabletes

Oranžas, apaļas tabletes, kurām vienā pusē ir krustenisks uzraksts BAYER, otrā pusē rakstīts „10”.

Levitra 20 mg apvalkotās tabletes

Oranžas, apaļas tabletes, kurām vienā pusē ir krustenisks uzraksts BAYER, otrā pusē rakstīts „20”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšana pieaugušiem vīriešiem. Erektilā disfunkcija ir nespēja sasniegt vai uzturēt pietiekamu dzimumlocekļa erekciju dzimumakta veikšanai.

Lai Levitra iedarbotos, nepieciešama seksuāla stimulācija.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušiem vīriešiem

Ieteicamā deva ir 10 mg pēc vajadzības aptuveni 25 līdz 60 minūtes pirms dzimumakta. Atkarībā no efektivitātes un panesamības deva var tikt palielināta līdz 20 mg vai samazināta līdz 5 mg. Maksimālā ieteicamā deva ir 20 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir vienu reizi dienā. Levitra var tikt lietots kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Tā iedarbības sākums var aizkavēties, ja to lieto kopā ar trekniem ēdieniem (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (>65 gadus veci)

Devas pielāgošana vecākiem pacientiem nav nepieciešama. Tomēr ir rūpīgi jāapsver devas palielināšana līdz maksimālajai 20 mg devai atkarībā no individuālas panesamības (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu).

Aknu bojājumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh A-B) jāapsver 5 mg sākotnējās devas lietošana. Atkarībā no panesamības un efektivitātes deva var vēlāk tikt palielināta. Maksimālā ieteicamā deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem (Child-Pugh B) ir 10 mg (skatīt 4.3 un 5.2 apakšpunktu).

Nieru bojājumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru bojājumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) jāapsver 5 mg sākotnējās devas lietošana. Atkarībā no panesamības un efektivitātes deva var tikt palielināta līdz 10 mg un 20 mg.

Pediatriskā populācija

Levitra nav paredzēts lietošanai personām līdz 18 gadu vecumam. Nepastāv piemērotas indikācijas Levitra lietošanai bērniem.

Lietošana pacientiem, kas lieto citas zāles

Vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu, vardenafila deva nedrīkst pārsniegt 5 mg (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vardenafila ordinēšana kopā ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.5 un 5.1 apakšpunktu).

Levitra ir kontrindicēts pacientiem, kam sakarā ar nearterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju ir radies redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar iepriekšēju fosfodiesterāzes 5 (PDE5) inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai nevajadzētu ordinēt vīriešiem, kuriem seksuāla aktivitāte nav ieteicama (piem., pacientiem ar smagām kardiovaskulārām slimībām, tādām kā nestabilā stenokardija vai smaga sirds mazspēja (New York Heart Association III vai IV pakāpe)).

Tālāk minētajām pacientu grupām vardenafila lietošanas drošība nav pētīta, tādēļ tā lietošana ir kontrindicēta līdz tālākas informācijas iegūšanai:

-pacienti ar smagu aknu bojājumu (Child-Pugh C);

-pacienti ar nieru slimībām terminālās stadijās, kam nepieciešama dialīze;

-pacienti ar hipotensiju (asinsspiediens <90/50 mm Hg);

-pacienti, kas nesen (pēdējo 6 mēnešu laikā) pārcietuši insultu vai miokarda infarktu;

-pacienti ar nestabilo stenokardiju un pacienti ar zināmām pārmantotām deģeneratīvām tīklenes saslimšanām, piemēram, pigmentozo retinītu.

Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, kontrindicēta vienlaicīga vardenafila un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tādu kā ketokonazola un itrakonazola (perorālās formas), lietošana.

Vardenafila lietošana vienlaicīgi ar HIV proteāzes inhibitoriem, tādiem kā ritonavirs un indinavirs, ir kontrindicēta, jo tie ir ļoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā vardenafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iepējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms farmakoloģiskās terapijas apsvēršanas, jāuzzina pacienta slimību anamnēze un jāveic fizikāla izmeklēšana, lai diagnosticētu erektilo disfunkciju un noteiktu tās iespējamos cēloņus.

Pirms tiek uzsākta jebkāda erektilās disfunkcijas ārstēšana, ārstam jāapsver pacienta kardiovaskulārais stāvoklis, jo pastāv zināms kardioloģiskas dabas risks, kas saistīts ar seksuālām aktivitātēm (skatīt 4.3 apakšpunktu). Vardenafilam ir vazodilatatora īpašības, kuru ietekmē notiek viegla un pārejoša asinsspiediena pazemināšanās (skatīt 5.1 apakšpunktu). Pacienti ar kreisā kambara izejas daļas obstrukciju, piem., aortas stenozi vai idiopātisku hipertrofisku subaortālu stenozi, var būt jutīgi pret vazodilatatoru, tajā skaitā 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbību.

Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomiskām dzimumlocekļa deformācijām (piemēram, angulāciju, kavernozu fibrozi vai Peyrony slimību) vai pacientiem, kuru slimības var izraisīt priapisma predispozīciju (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multipla mieloma vai leikēmija).

Levitra apvalkoto tablešu un Levitra mutē disperģējamo tablešu vai citu erektilās disfunkcijas zāļu kombināciju drošība un efektivitāte nav pētīta. Tādēļ šādu kombināciju lietošana nav ieteicama. Gados vecākiem pacientiem (≥65 gadus veciem) maksimālās 20 mg devas panesība var būt sliktāka (skatīt 4.2 un 4.8 apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar alfa blokatoriem

Vienlaicīga vardenafila un alfa blokatoru lietošana dažiem pacientiem var izraisīt simptomātisku hipotensiju, jo tie abi ir vazodilatatori. Vienlaicīga lietošana ar vardenafilu uzsākama tikai, ja pacienta terapija ar alfa blokatoriem ir nostabilizēta. Tiem pacientiem, kuriem ir nostabilizēta terapija ar alfa blokatoriem, vardenafila lietošana jāuzsāk ar zemāko ieteicamo devu- 5 mg apvalkotām tabletēm. Vardenafils var tikt lietots jebkurā laikā, lietojot to kopā ar tamsulosīnu vai alfuzosīnu. Lietojot citus alfa blokatorus, ja vienlaikus ordinēts vardenafils, jāapsver to lietošana dažādos laikos (skatīt 4.5 apakšpunktu). Pacientiem, kuri jau lieto optimizētu vardenafila devu, alfa blokatoru terapija jāuzsāk, lietojot zemākās devas. Pakāpeniska alfa blokatoru devas paaugstināšana pacientiem, kas lieto vardenafilu, var būt saistīta ar tālāku asinsspiediena pazemināšanos.

Vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inhibitoriem

Jāizvairās no vienlaicīgas vardenafila un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tādu kā itrakonazola un ketokonazola (perorālās formas) lietošanas, jo, šos medikamentus kombinējot, tiek sasniegta ļoti augsta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.5 un 4.3 apakšpunktu).

Var būt nepieciešama vardenafila devas pielāgošana, ja vienlaicīgi tiek lietoti vidēji stipri CYP3A4 inhibitori, piemēram, eritromicīns un klaritromicīns (skatīt 4.5 un 4.2 apakšpunktu).

Ir paredzams, ka vienlaicīga greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana palielinās vardenafila koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Ietekme uz QTc intervālu

Vienreizējas iekšķīgi lietotas 10 mg un 80 mg vardenafila devas izraisīja QTc intervāla pagarināšanos attiecīgi par 8 ms un 10 ms. Atsevišķas 10 mg vardenafila devas, kas lietotas vienlaicīgi ar 400 mg gatifloksacīna – aktīvās vielas ar līdzīgu ietekmi uz QT intervālu, radīja aditīvu ietekmi uz QTc intervālu par 4 ms, salīdzinot ar šo aktīvo vielu monoterapiju. Šo QT pārmaiņu klīniskā ietekme nav zināma (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma un nevar tikt attiecināta uz visiem pacientiem visos apstākļos, jo tas ir atkarīgs no individuāliem riska faktoriem un jutības, kas var būt jebkuram pacientam jebkurā laikā. Pacientiem ar attiecīgiem riska faktoriem, piemēram, hipokaliēmiju, iedzimtu QT intervāla pagarinājumu, vienlaicīgu 1A klases antiaritmisko preparātu (hinidīns, prokainamīds) vai 3. klases antiaritmisko preparātu (amiodarons, sotalols) lietošanu, labāk izvairīties no QTc intervālu pagarinošu zāļu, tajā skaitā vardenafila, lietošanas.

Ietekme uz redzi

Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un nearterītisku išēmisku priekšēju optisko neiropātiju, kas tika saistīta ar Levitra un citu PDE5 inhibitoru lietošanu. Pacientiem jāpaskaidro, ka piepeša redzes defekta gadījumā jāpārtrauc Levitra lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Ietekme uz asinsreci

In vitro pētījumi ar cilvēka trombocītiem norāda, ka vardenafilam pašam nav antiagreganta efekta, bet augstās koncentrācijās (virs terapeitiskajām) vardenafils potencē slāpekļa oksīdu radošā nātrija nitroprusīda antiagreganta iedarbību. Cilvēkiem vardenafils neietekmē asinsteces laiku ne viens pats, ne kombinācijā ar acetilsalicilskābi (skatīt 4.5 apakšpunktu). Nav pieejama informācija par vardenafila lietošanas drošību pacientiem ar asinsreces traucējumiem vai aktīvām peptiskām čūlām. Tādējādi šiem pacientiem vardenafils var tikt ordinēts tikai pēc rūpīgas iespējamā ieguvuma un riska izvērtēšanas.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu medikamentu ietekme uz vardenafilu

In vitro pētījumi

Vardenafilu galvenokārt metabolizē aknu enzīmi ar citohroma P450 (CYP) izoformas 3A4 palīdzību; procesā piedalās arī izoformas CYP3A5 un CYP2C. Tādējādi šo izoenzīmu inhibitori var samazināt vardenafila klīrensu.

In vivo pētījumi

Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora- HIV proteāzes inhibitora indinavira (800 mg 3 reizes dienā) un vardenafila (10 mg apvalkotā tablete) lietošana izraisīja sešpadsmitkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un septiņkārtīgu vardenafila Cmax palielināšanos. Pēc 24 stundām vardenafila līmenis plazmā samazinājās līdz aptuveni 4 % no maksimālā vardenafila līmeņa plazmā (Cmax).

Vardenafila vienlaicīga lietošana ar ritonaviru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja trīspadsmitkārtīgu vardenafila Cmax paaugstināšanos un 49 kārtīgu AUC0-24 paaugstināšanos, lietojot 5 mg vardenafila. Mijiedarbība rodas tādēļ, kā ritonavirs, būdams spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas inhibē arī CYP2C9, bloķē vardenafila aknu metabolismu. Ritonavirs stipri paildzina vardenafila eliminācijas pusperiodu līdz 25,7 stundām (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola (200 mg) un vardenafila (5 mg) lietošana izraisīja desmitkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un četrkārtīgu vardenafila Cmax palielināšanos (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Kaut arī nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi, ir paredzams, ka vienlaicīga citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, itrakonazola) lietošana izraisīs vardenafila līmeņa palielināšanos plazmā līdzīgā apjomā, kā lietojot ketokonazolu. Jāizvairās no vienlaicīgas vardenafila un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tādu kā itrakonazola un ketokonazola (perorālai lietošanai) lietošanas (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu). Ir kontrindicēta vardenafila lietošana vienlaicīgi ar itrakonazolu vai ketokonazolu vīriešiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaicīga CYP3A4 inhibitora - eritromicīna (500 mg 3 reizes dienā) un vardenafila (5 mg) lietošana izraisīja četrkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un trīskārtīgu vardenafila Cmax palielināšanos. Lai gan nav veikts specifisks mijiedarbības pētījums, paredzams, ka vienlaicīga klaritromicīna lietošana rada līdzīgu ietekmi uz vardenafila AUC un Cmax. Lietojot kombinācijā ar vidēji stipru CYP 3A4 inhibitoru, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu, var būt nepieciešama vardenafila devas pielāgošana (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktu). Nespecifiskam citohroma P450 inhibitoram cimetidīnam (400 mg 2 reizes dienā) nebija ietekmes uz vardenafila AUC un Cmax, lietojot to kopā ar vardenafilu (20 mg) veseliem brīvprātīgajiem.

Greipfrūtu sula, kas ir vājš CYP3A4 zarnu sieniņu metabolisma inhibitors, var izraisīt mērenu vardenafila līmeņa palielināšanos plazmā (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Vardenafila (20 mg) farmakokinētiku neietekmēja vienlaicīga H2 antagonista ranitidīna (150 mg

2 reizes dienā), digoksīna, varfarīna, glibenklamīda, alkohola (vidējais maksimālais alkohola līmenis asinīs 73 mg/dl) vai vienas antacīda (magnija hidroksīda/ alumīnija hidroksīda) devas lietošana.

Kaut arī nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi ar visiem medikamentiem, populācijas farmakokinētiskā analīze rāda, ka vardenafila farmakokinētiku neietekmē šādi vienlaicīgi lietoti medikamenti: acetilsalicilskābe, AKE inhibitori, beta blokatori, vāji CYP3A4 inhibitori, diurētiskie līdzekļi un medikamenti diabēta ārstēšanai (sulfonilurīnvielas atvasinājumi un metformīns).

Vardenafila ietekme uz citiem medikamentiem

Nav datu par mijiedarbību starp vardenafilu un nespecifiskiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, piemēram, teofilīnu un dipiridamolu.

In vivo pētījumi

Pētījumā ar 18 veselām vīriešu dzimuma personām netika novērota sublingvāli lietota nitroglicerīna (0.4 mg) asinsspiedienu pazeminošā efekta potencēšana, lietojot vardenafilu (10 mg) dažādos laika intervālos (no 1 līdz 24 stundām) pirms nitroglicerīna devas saņemšanas. Vardenafils 20 mg devā potencēja sublingvāli lietota nitroglicerīna (0,4 mg) hipotensīvo efektu 1 un 4 stundas pēc vardenafila lietošanas veselām vidēja vecuma personām. Lietojot nitroglicerīnu 24 stundas pēc vienreizējas 20 mg vardenafila devas lietošanas, ietekme uz asinsspiedienu netika konstatēta. Tomēr trūkst informācijas par vardenafila iespējamo nitrātu hipotensīvā efekta potencēšanu pacientiem, tādēļ vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nikorandils ir kālija kanālu aktivatora un nitrāta hibrīds. Nitrāta komponentes dēļ tam ir potenciāli iespējama nopietna mijiedarbība ar vardenafilu. Tā kā alfa blokatori monoterapijā var izraisīt ievērojamu asinsspiediena pazemināšanos, īpaši posturālu hipotensiju un sinkopi, tika veikti mijiedarbības pētījumi ar vardenafilu. Divos mijiedarbības pētījumos ar veseliem, normotensīviem brīvprātīgajiem pēc alfa blokatoru tamsulosīna vai terazosīna forsētas titrēšanas līdz augstām devām tika ziņots par hipotensiju (dažos gadījumos simptomātisku) ievērojamam skaitam pacientu pēc vienlaicīgas vardenafila lietošanas. Pacientiem, kas tika ārstēti ar terazozīnu, hipotensija biežāk tika novērota gadījumos, kad vardenafils un terazozīns tika lietoti vienlaicīgi, nevis lietojot tos atsevišķi ar 6 stundu intervālu.

Saskaņā ar rezultātiem, kas iegūti mijiedarbības pētījumos ar vardenafilu pacientiem, kuriem ir labdabīga prostatas hiperplāzija (LPH) un kuri saņem stabilu tamsulosīna terazosīna vai alfuzosīna terapiju:

lietojot vardenafilu (apvalkotās tabletes) 5, 10 vai 20 mg devās uz stabilas tamsulosīna terapijas fona, netika novērota simptomātiska asinsspiediena samazināšanās, kaut arī 3 pacientiem no 21 ar tamsulosīnu ārstēta pacienta radās pārejoša sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās zem

85 mmHg vertikālā stāvoklī.

lietojot 5 mg vardenafila (apvalkotās tabletes) vienlaicīgi ar 5 mg vai 10 mg terazosīna, vienam no 21 pacienta novēroja simptomātisku ortostatisku hipotensiju. Hipotensiju nenovēroja, ja

5 mg vardenafila un terazozīnu lietoja ar sešu stundu starplaiku.

lietojot vardenafilu (apvalkotās tabletes) 5 vai 10 mg devās uz stabilas alfuzosīna terapijas fona, netika novērota simptomātiska asinsspiediena samazināšanās, salīdzinot ar placebo.

Tādējādi vienlaicīga lietošana uzsākama tikai, ja pacienta terapija ar alfa blokatoriem ir nostabilizēta. Tiem pacientiem, kam ir nostabilizēta terapija ar alfa blokatoriem, vardenafila lietošana jāuzsāk ar zemāko ieteicamo devu - 5 mg. Levitra var tikt lietots jebkurā laikā, lietojot to kopā ar tamsulosīnu vai alfuzosīnu. Lietojot citus alfa blokatorus, ja vienlaikus ordinēts vardenafils, jāapsver to lietošana dažādos laikos (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot varfarīnu (25 mg), ko metabolizē CYP2C9, vai digoksīnu (0.375 mg) kopā ar vardenafilu (20 mg apvalkotās tabletes). Glibenklamīda (3.5 mg) relatīvā biopieejamība netika ietekmēta, lietojot to kopā ar vardenafilu (20 mg). Īpašā pētījumā, kurā pacientiem ar hipertensiju vienlaicīgi tika lietots vardenafils (20 mg) un lēnas darbības nifedipīns

(30 mg vai 60 mg), tika novērota papildus sistoliskā asinsspiediena samazināšanās guļus stāvoklī par 6 mm Hg un diastoliskā asinsspiediena samazināšanās guļus stāvoklī par 5 mm Hg, kā arī sirdsdarbības ātruma palielināšanās par 4 sitieniem minūtē.

Lietojot vardenafilu (20 mg apvalkotās tabletes) kopā ar alkoholu (vidējais maksimālais alkohola līmenis asinīs 73 mg/dl), vardenafils nepotencēja alkohola ietekmi uz asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu, un vardenafila farmakokinētika netika traucēta.

Vardenafils (10 mg) nepotencēja asinsteces laika palielināšanos, ko izraisīja acetilsalicilskābe (2x81 mg).

Riociguāts

Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā vardenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Levitra lietošana sievietēm nav indicēta. Nav pētījumu par vardenafila lietošanu grūtniecēm. Nav pieejami dati par fertilitāti.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā klīniskajos pētījumos ar vardenafilu ir ziņots par reiboni un redzes traucējumiem, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas jāpārliecinās par savu reakciju uz Levitra lietošanu.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, par kurām ziņoja klīniskajos pētījumos ar Levitra apvalkotām tabletēm vai 10 mg mutē disperģējamām tabletēm, kopumā bija pārejošas un vieglas līdz vidēji smagas. Visbiežāk ziņotā

blakusparādība bija galvassāpes, ko novēroja ≥ 10 % pacientu.

Blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA sastopamības biežuma klasifikācijai: ļoti bieži

(≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ziņots par šādām blakusparādībām:

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

klasifikācija

(≥1/10)

(≥1/100 un

(≥1/1000 un

(≥1/10 000 un

(nevar noteikt

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

pēc pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

Infekcijas un

 

 

 

Konjunktivīts

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Alerģiska tūska un

Alerģiska reakcija

 

traucējumi

 

 

angioedēma

 

 

Psihiskie

 

 

Miega traucējumi

Trauksme

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

klasifikācija

(1/10)

(1/100 un

(1/1000 un

(1/10 000 un

(nevar noteikt

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

pēc pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība

Sinkope

 

traucējumi

 

 

Parestēzijas un

Krampji

 

 

 

 

dizestēzija

Amnēzija

 

Acu slimības

 

 

Redzes traucējumi

Paaugstināts

Nearterītiska

 

 

 

Acu apsārtums

intraokulārais

išēmiska

 

 

 

Krāsu redzes

spiediens

priekšējā

 

 

 

traucējumi

Pastiprināta

optiskā

 

 

 

Sāpes acīs un

asarošana

neiropātija

 

 

 

diskomforts acīs

 

Redzes

 

 

 

Fotofobija

 

traucējumi

Ausu un

 

 

Troksnis ausīs

 

Pēkšņs dzirdes

labirinta

 

 

Vertigo

 

zudums

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves

Miokarda infarkts

 

traucējumi

 

 

Tahikardija

Ventrikulāras

 

 

 

 

 

tahiaritmijas

 

 

 

 

 

Stenokardija

 

Asinsvadu

 

Pietvīkums

 

Hipertensija

 

sistēmas

 

 

 

Hipotensija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Respiratorās,

 

Aizlikts

Aizdusa

Deguna asiņošana

 

krūšu kurvja un

 

deguns

Aizlikti deguna

 

 

videnes slimības

 

 

blakusdobumi

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Dispepsija

Gastroezofageālā

 

 

trakta

 

 

refluksa slimība

 

 

traucējumi

 

 

Gastrīts

 

 

 

 

 

Sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

traktā un vēderā

 

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

 

Vemšana

 

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

 

 

Sausuma sajūta

 

 

 

 

 

mutē

 

 

Aknu un/vai

 

 

Paaugstināta

Paaugstināta gamma

 

žults izvades

 

 

transamināžu

glutamiltransferāzes

 

sistēmas

 

 

koncentrācija

koncentrācija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Eritēma

Fotosensitivitātes

 

zemādas audu

 

 

Izsitumi

reakcija

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

Muguras sāpes

 

 

un saistaudu

 

 

Paaugstināta

 

 

sistēmas

 

 

kreatīnfosfokināzes

 

 

bojājumi

 

 

koncentrācija

 

 

 

 

 

Mialģija

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

muskuļu tonuss un

 

 

 

 

 

krampji

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

klasifikācija

(1/10)

(1/100 un

(1/1000 un

(1/10 000 un

(nevar noteikt

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

pēc pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

Nieru un

 

 

 

 

Hematūrija

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Pastiprināta

Priapisms

Dzimumlocekļa

sistēmas un

 

 

erekcija

 

asiņošana

krūts slimības

 

 

 

 

Hemato-

 

 

 

 

 

spermija

Vispārēji

 

 

Slikta pašsajūta

Sāpes krūškurvī

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Visu PDE5 inhibitoru, tai skaitā vardenafila, lietošanas gadījumā klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda spontānajos ziņojumos ziņots par asiņošanu no dzimumlocekļa, hematospermiju un hematūriju.

Lietojot 20 mg devu Levitra apvalkotās tabletes, vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) bija biežāk sastopamas galvassāpes (16.2 % pret 11,8 %) un galvas reiboņi (3,7 % pret 0,7%) nekā jaunākiem pacientiem (<65 gadus veciem).Kopumā blakusparādību (īpaši, reiboņa) sastopamības biežums bija nedaudz lielāks pacientiem ar hipertensiju anamnēzē.

Pēcreģistrācijas ziņojumi par citiem šīs klases medikamentiem

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pēc produktu tirdzniecības uzsākšanas ir bijuši ziņojumi par smagām kardiovaskulārām blakusparādībām, ieskaitot cerebrovaskulāru hemorāģiju, pēkšņu nāvi, pārejošu išēmijas lēkmi, nestabilo stenokardiju un ventrikulāru aritmiju, kas laika ziņā ir saistīti ar citu šīs klases medikamentu lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādejādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pētījumos ar brīvprātīgajiem, kuros tika lietota vienreizēja deva, devas līdz pat 80 mg vardenafila (apvalkotās tabletes) tika panestas bez smagiem blakusefektiem.

Lietojot vardenafilu lielākās devās un biežāk nekā tiek ieteikts (40 mg apvalkotās tabletes 2 reizes dienā), ir bijuši ziņojumi par stiprām muguras sāpēm. Tās nebija saistītas ar toksisku ietekmi uz muskuļiem vai nerviem.

Pārdozēšanas gadījumos pēc nepieciešamības jāpiemēro standarta balstterapija. Nav domājams, ka renāla dialīze paātrinātu klīrensu, jo vardenafils lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem un tā izvadīšana ar urīnu nav nozīmīga.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski līdzekļi, zāļu preparāti erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ATĶ kods G04B E09.

Vardenafils ir perorāli lietojams medikaments erektilās funkcijas uzlabošanai vīriešiem ar erektilu disfunkciju. Dabiskos apstākļos, t.i., kopā ar seksuālu stimulāciju, tas atjauno traucēto erektilo funkciju, palielinot asins plūsmu dzimumloceklī.

Dzimumlocekļa erekcija ir hemodinamisks process. Seksuālas stimulācijas laikā izdalās slāpekļa oksīds. Tas aktivizē enzīmu guanilātciklāzi, kā rezultātā palielinās cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) līmenis kavernozajā ķermenī. Tas, savukārt, izraisa gludo muskuļu atslābšanu, ļaujot palielināties dzimumloceklī ieplūstošo asiņu daudzumam. cGMP līmeni nosaka sintēzes ātrums ar guanilātciklāzes palīdzību un sabrukšanas ātrums ar cGMP hidrolizējošo fosfodiesterāžu (PDE) palīdzību.

Vardenafils spēcīgi un selektīvi inhibē cGMP specifisko 5. tipa fosfodiesterāzi (PDE5), kas ir galvenā PDE cilvēka kavernozajos ķermeņos. Vardenafils, inhibējot PDE5, stipri palielina endogēnā slāpekļa oksīda iedarbību kavernozajos ķermeņos. Kad, atbildot uz seksuālu stimulāciju, izdalās slāpekļa oksīds, vardenafilam raksturīgās PDE5 inhibīcijas rezultātā palielinās cGMP līmenis kavernozajos ķermeņos. Tādēļ ir nepieciešama seksuāla stimulācija, lai vardenafils izraisītu terapeitisko efektu.

In vitro pētījumi rāda, ka vardenafils uz PDE5 iedarbojas stiprāk nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzēm (>15 reizes stiprāk nekā uz PDE6, >130 reizes stiprāk nekā uz PDE1, >300 reizes stiprāk nekā uz PDE11 un >1000 reizes stiprāk nekā uz PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 un PDE10).

Dzimumlocekļa pletismogrāfijas (RigiScan) pētījumā 20 mg vardenafila dažiem vīriešiem jau

15 minūtes pēc devas ieņemšanas izraisīja erekciju, kas tiek uzskatīta par pietiekamu dzimumlocekļa ievadīšanai (60 % stīvums pēc RigiScan). Kopējā šo pacientu reakcija uz vardenafilu, salīdzinot ar placebo, kļuva statistiski nozīmīga 25 minūtes pēc devas ieņemšanas.

Vardenafils izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kam lielākajā daļā gadījumu nav klīnisku izpausmju. Vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums guļus stāvoklī, salīdzinot ar placebo, pēc 20 mg un 40 mg vardenafila lietošanas bija 6,9 mm Hg staba pēc 20 mg un 4,3 mm Hg staba pēc 40 mg vardenafila lietošanas. Šī ietekme ir saistīta ar PDE5 inhibitoru vazodilatējošo efektu un, jādomā, rodas sakarā ar cGMP līmeņa palielināšanos asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem vienreizēja vai atkārtotas perorāli lietota vardenafila devas līdz pat 40 mg neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas EKG.

Vienreizējas devas, dubultmaskētā, krusteniskā, randomizētā pētījumā tika salīdzināta vardenafila (10 mg un 80 mg), sildenafila (50 mg un 400 mg) un placebo ietekme uz QT intervālu 59 veseliem vīriešiem. Kā aktīva iekšējā kontrole tika izmantots moksifloksacīns (400 mg). Ietekmi uz QT intervālu noteica 1 stundu pēc devas ieņemšanas (vardenafila vidējais tmax ). Šī pētījuma galvenais mērķis bija izslēgt ietekmi, kas lielāka par 10 ms, (t.i., demonstrēt ietekmes trūkumu) uz QTc

intervālu, lietojot vienreizēju 80 mg vardenafila devu, salīdzinot ar placebo, aprēķinot pēc Fredericiasa korekcijas formulas (QTcF=QT/RR1/3) no sākuma rādītājiem 1 stundu pēc devas ieņemšanas. Vardenafila rezultāti parādīja QTc pieaugumu (Fredericiasa) par 8 ms (90 % CI: 6-9) un 10 ms (905 CI 8-11), lietojot attiecīgi 10 mg un 80 mg devas un salīdzinot tās ar placebo un QTci pieaugumu par 4 ms (90 % CI: 3-6) un 6 ms (90 % CI 4-7), lietojot attiecīgi 10 mg un 80 mg, salīdzinot ar placebo 1 stundu pēc devas ieņemšanas. tmax punktā tikai QTcF izmaiņas, lietojot vardenafilu 80 mg, pārsniedza pētījuma noteikto līmeni (vidēji 10 ms, 90 % CI: 8-11). Lietojot individuālas korekcijas formulas, neviena vērtība nepārsniedza normu.

Atsevišķā pēcreģistrācijas pētījumā, kurā piedalījās 44 veseli brīvprātīgie, atsevišķas 10 mg vardenafila vai 50 mg sildenafila devas tika lietotas vienlaikus ar 400 mg gatifloksacīna, zālēm ar

līdzīgu ietekmi uz QT intervālu. Gan vardenafila, gan sildenafila ietekme uz QTc intervālu (pēc Fridericiasa) palielinājās par 4 ms (vardenafils) un 5 ms (sildenafils), salīdzinot ar šo zāļu lietošanu atsevišķi. Šo QT izmaiņu patiesā klīniskā nozīme nav zināma.

Papildus informācija par klīniskajiem pētījumiem ar Levitra 10 mg mutē disperģējamām tabletēm Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu efektivitāte un drošība tika atsevišķi pierādīta lielai populācijai divos pētījumos, kas ietvēra 701 randomizētu pacientu ar erektilo disfunkciju, kas terapiju saņēma līdz 12 nedēļām. Pacientu sadalījums iepriekš definētās apakšgrupās ietvēra gados vecākus pacientus (51 %), pacientus ar cukura diabētu (29 %), dislipidēmiju (39 %) un hipertensiju (40 %) anamnēzē.

Analizējot apkopotos datus no diviem Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu pētījumiem, būtiski augstāks starptautiskais erektilās funkcijas (International Index of Erectile Function – Erectile Function – IIEF-EF) indekss tika konstatēts Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu grupā salīdzinājumā ar placebo grupu.

Klīniskajos pētījumos dzimumlocekļa ievadīšana bija veiksmīga 71 % gadījumu no visiem dzimumakta mēģinājumiem, salīdzinot ar 44 % no visiem mēģinājumiem placebo grupā. Līdzīgus rezultātus novēroja arī pacientu apakšgrupās – no visiem dzimumakta mēģinājumiem dzimumlocekļa ievadīšana bija veiksmīga 65 % gados vecāku pacientu, 63 % pacientu ar cukura diabētu anamnēzē, 66 % pacientu ar dislipidēmiju anamnēzē un 70 % pacientu ar hipertensiju anamnēzē.

Lietojot Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes, aptuveni 63 % no visiem dzimumakta mēģinājumiem bija veiksmīgi attiecībā uz spēju saglabāt erekciju, salīdzinot ar aptuveni 26 % no visiem dzimumakta mēģinājumiem placebo grupā. Iepriekš definētajās pacientu apakšgrupās, lietojot Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes, 57 % (gados vecāki pacienti), 56 % (pacienti ar cukura diabētu anamnēzē), 59 % (pacienti ar dislipidēmiju anamnēzē) un 60 % (pacienti ar hipertensiju anamnēzē) no visiem mēģinājumiem bija veiksmīgi attiecībā uz spēju saglabāt erekciju.

Papildus informācija par klīniskajiem pētījumiem

Klīniskajos pētījumos vardenafils tika ordinēts vairāk nekā 17 000 vīriešiem ar erektilu disfunkciju (ED) vecumā no 18 - 89 gadiem, daudziem no viņiem bija arī dažādas blakusslimības. Vairāk nekā 2 500 pacienti tika ārstēti ar vardenafilu sešus mēnešus vai ilgāk. No tiem 900 tika ārstēti vienu gadu vai ilgāk.

Tika pētītas šādas pacientu grupas: gados vecāki vīrieši (22 %), pacienti ar hipertensiju (35 %), cukura diabētu (29 %), koronāro sirds slimību un citām kardiovaskulārām slimībām (7 %), hronisku plaušu slimību (5 %), hiperlipidēmiju (22 %), depresiju (5 %), radikālu prostatektomiju (9 %). Tālākminētās grupas nebija labi pārstāvētas klīniskajos pētījumos: gados vecāki cilvēki (>75 gadiem, 2,4 %) un pacienti ar noteiktām kardiovaskulārām slimībām (skatīt 4.3 apakšpunktu). Nav veikti klīniski pētījumi ar pacientiem, kam ir CNS slimības (izņemot muguras smadzeņu traumu), pacientiem ar smagu nieru vai aknu bojājumu, pacientiem, kam veikta operācija iegurnī (izņemot nervu saglabājošo prostatektomiju) vai radiācijas terapija, pacientiem, kuriem ir bijusi iegurņa trauma, pacientiem, kam ir samazināta dzimumtieksme vai dzimumlocekļa anatomiskas deformācijas.

Pivotālos pētījumos ārstēšana ar vardenafilu (apvalkotajām tabletēm) izraisīja erektilās funkcijas uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Nelielam skaitam pacientu, kuri veica dzimumaktu pat četras līdz piecas stundas pēc devas ieņemšanas, dzimumlocekļa ievadīšana un erekcijas uzturēšana nemainīgi izdevās veiksmīgāk nekā pēc placebo.

Trīs mēnešus ilgos pētījumos ar fiksētu devu (apvalkotās tabletes) plašai vīriešu populācijai ar erektilu disfunkciju 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) un 80 % (20 mg) pacientu izdevās veiksmīga dzimumlocekļa ievadīšana (SEP2), salīdzinot ar 49 % pēc placebo lietošanas. Spēja saglabāt erekciju (SEP3) šajā plašajā ED populācijā bija 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) un 65 % (20 mg), salīdzinot ar 29 % pēc placebo lietošanas.

Saskaņā ar apkopotajiem datiem no galvenajiem efektivitātes pētījumiem, pacientu īpatsvars, kuri, lietojot vardenafilu, varēja sekmīgi veikt dzimumlocekļa ievadīšanu, bija sekojošs: psihogēna erektila

disfunkcija (77-87 %), jaukta erektila disfunkcija (69-83 %), organiska erektila disfunkcija (64-75 %), gados veci pacienti (52-75 %), koronārā sirds slimība (70-73 %), hiperlipidēmija (62-73 %), hroniska plaušu slimība (74-78 %), depresija (59-69 %), pacienti, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar antihipertensīviem preparātiem (62-73 %).

Klīniskā pētījumā pacientiem ar cukura diabētu vardenafils 10 mg un 20 mg devās, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un saglabāt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa stīvumu. Pacientiem, kas saņēma terapiju trīs mēnešus, reakcijas līmenis uz vardenafilu attiecībā uz spēju panākt un saglabāt erekciju bija 61 % un 49 %, lietojot 10 mg, un 64 % un 54 %, lietojot 20 mg, salīdzinot ar 36 % un 23 %, lietojot placebo.

Klīniskā pētījumā pacientiem pēc prostatektomijas vardenafils 10 mg un 20 mg devās, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un saglabāt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa stīvumu. Pacientiem, kas saņēma terapiju trīs mēnešus, reakcijas līmenis uz vardenafilu attiecībā uz spēju panākt un saglabāt erekciju bija 47 % un 37 %, lietojot 10 mg, un 48 % un 34 %, lietojot 20 mg, salīdzinot ar 22 % un 10 %, lietojot placebo.

Klīniskā elastīgu devu pētījumā pacientiem ar muguras smadzeņu traumu vardenafils, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un uzturēt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa rigiditāti. Pacientu īpatsvars, kam atjaunojās starptautiskā erektilās funkcijas indeksa (International Index of Erectile Function- IIEF) normālā vērtība (>26), vardenafila grupā bija 53 %, salīdzinot ar 9 % placebo grupā. Atbilde uz terapiju attiecībā uz spēju sasniegt un uzturēt erekciju pacientiem, kas saņēmuši 3 mēnešus ilgu terapiju, bija 76 % un 59 % vardenafila grupā, salīdzinot ar 41 % un 22 % placebo grupā; šī atšķirība bija klīniski un statistiski nozīmīga (p<0,001).

Vardenafila drošība un efektivitāte saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektīlās disfunkcijas ārstēšanā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Bioekvivalences pētījumos konstatēts, ka Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes nav Levitra 10 mg apvalkotās tables bioekvivalents; tādēļ mutē disperģējamo tablešu zāļu formu nedrīkst lietot kā Levitra 10 mg apvalkoto tablešu aizstājēju.

Uzsūkšanās

Levitra apvalkotajās tabletēs vardenafils tiek strauji absorbēts, dažiem vīriešiem sasniedzot maksimālās novērotās plazmas koncentrācijas jau 15 minūtes pēc perorālas ievadīšanas. Tomēr 90 % gadījumu maksimālās plazmas koncentrācijas tiek sasniegtas 30 līdz 120 minūšu laikā (vidēji 60 minūtēs) pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā. Vidējā absolūtā perorālā biopieejamība ir 15%. Pēc perorālas vardenafila lietošanas tā AUC un Cmax palielinās gandrīz proporcionāli devai, lietojot vairāk par ieteicamajām devām (5-20 mg).

Lietojot Levitra apvalkotās tabletes kopā ar trekniem ēdieniem (tauku saturs 57 %), absorbcijas ātrums ir samazināts, tmax vidēji palielinoties par 1 stundu un Cmax samazinoties vidēji par 20 %. Vardenafila AUC netiek ietekmēts. Pēc maltītes, kas satur 30 % tauku, vardenafila absorbcijas ātrums un apjoms (tmax, Cmax un AUC), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, nemainās.

Vardenafils tiek strauji absorbēts pēc Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes ieņemšanas, neuzdzerot ūdeni. Vidējais laiks līdz Cmax sasniegšanai bija diapazonā no 45 līdz 90 minūtēm, un tas bija līdzīgs vai nedaudz mazāks (par 8 līdz 45 minūtēm) salīdzinājumā ar apvalkoto tablešu rādītāju. Lietojot 10 mg mutē disperģējamās tabletes, vidējais vardenafila AUC palielinājās par 21 % līdz 29 % (vidēja vecuma un gados vecākiem ED pacientiem) vai par 44 % (jauniem, veseliem vīriešiem)

salīdzinājumā ar apvalkoto tablešu rādītāju; šādas izmaiņas izraisīja neliela zāļu daudzuma lokāla absorbcija mutes dobumā. Netika novērota vidējā Cmax konsekventa atšķirība starp mutē disperģējamām tabletēm un apvalkotajām tabletēm.

Personām, kas lietoja Levitra 10 g mutē disperģējamās tabletes kopā ar trekniem ēdieniem, netika novērota ietekme uz vardenafila AUC un tmax, bet vardenafila Cmax paēdušam pacientam samazinājās par 35 %. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Ja Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes lieto kopā ar ūdeni, AUC samazinās par 29 %, Cmax nemainās un vidējais tmax samazinās par 60 minūtēm salīdzinājumā ar lietošanu, neuzdzerot ūdeni. Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes jālieto, neuzdzerot šķidrumu.

Izkliede

Vardenafila vidējais plato fāzes distribūcijas tilpums ir 208l, kas norāda uz izplatīšanos audos.

Vardenafils un tā galvenais asinsritē esošais metabolīts (M1) lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem (aptuveni 95 % vardenafila vai M1). Gan vardenafilam, gan M1 saistīšanās ar proteīniem nav atkarīga no medikamenta kopējās koncentrācijas.

Balstoties uz vardenafila koncentrācijas mērījumiem veselu vīriešu spermā 90 minūtes pēc devas ieņemšanas, pacientu spermā var nokļūt ne vairāk kā 0.00012 % lietotās devas.

Biotransformācija

Vardenafils apvalkotajās tabletēs galvenokārt tiek metabolizēts aknu metabolisma ceļā ar citohroma P450 (CYP) izoformas 3A4 palīdzību; procesā piedalās arī izoformas CYP3A5 un CYP2C.

Cilvēkiem galvenais asinsritē esošais vardenafila metabolīts (M1) rodas vardenafila dezetilācijas procesā un tas tiek tālāk metabolizēts. M1 plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4 stundas. M1 daļas atrodas sistēmiskā cirkulācijā glikuronīda formā. Metabolīta M1 selektivitātes profils attiecībā uz fosfodiesterāzēm ir līdzīgs kā vardenafilam un tā ietekme uz 5. tipa fosfodiesterāzi in vitro ir aptuveni 28 %, salīdzinot ar vardenafila iedarbību, tādējādi tas nodrošina apmēram 7 % terapeitiskā efekta.

Vardenafila vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem, kas lietoja Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes, bija diapazonā no 4 – 6 stundām. Metabolīta M1 eliminācijas pusperiods bija diapazonā no 3 līdz 5 stundām, līdzīgs kā neizmainītai zāļu vielai.

Izvadīšana

Kopējais vardenafila klīrenss no organisma ir 56 l stundā, tā galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4-5 stundas. Pēc perorālas ievadīšanas vardenafils metabolītu veidā tiek izvadīts galvenokārt ar fēcēm (aptuveni 91-95 % no ievadītās devas) un mazākā mērā ar urīnu (aptuveni 2-6 % no ievadītās devas).

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki cilvēki

Vardenafila hepatiskais klīrenss veseliem gados veciem brīvprātīgajiem (65 gadi un vairāk) bija samazināts, salīdzinot ar veseliem jaunākiem brīvprātīgajiem (18-45 gadi). Vidēji vecākiem vīriešiem, kas lietoja Levitra apvalkotās tabletes, AUC bija par 52 % augstāks un Cmax par 34 % augstāks nekā jaunākiem vīriešiem (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Vardenafila AUC un Cmax gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem un vecākiem), kas lietoja Levitra mutē disperģējamās tabletes, palielinājās par attiecīgi 31 līdz 39 % un 16 līdz 21 % salīdzinājumā ar 45 gadus veciem un jaunākiem pacientiem. Netika konstatēts, ka vardenafils akumulējas plazmā 45 gadus veciem un jaunākiem pacientiem vai 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem pēc Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu desmit dienu ilgas lietošanas vienu reizi dienā.

Nieru bojājumi

Brīvprātīgajiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru bojājumiem (kreatinīna klīrenss 30-80 ml/min) vardenafila farmakokinētika bija līdzīga kā kontrolgrupā ar normālām nieru funkcijām. Brīvprātīgajiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vidējais AUC bija palielināts par 21 % un vidējais Cmax samazināts par 23 %, salīdzinot ar brīvprātīgajiem bez nieru bojājuma. Netika novērota statistiski nozīmīga korelācija starp kreatinīna klīrensu un vardenafila ekspozīciju (AUC un Cmax) (skatīt 4.2 apakšpunktu). Vardenafila farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kam nepieciešama dialīze (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Aknu bojājumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh A un B) vardenafila klīrenss bija samazināts proporcionāli aknu bojājuma pakāpei. Pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem (Child-Pugh A) vidējais AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 17 % un 22 %, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh B) vidējais AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 160 % un 133 %, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem (skatīt 4.2 apakšpunktu). Vardenafila farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C) nav pētīta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: krospovidons, magnija stearāts,

mikrokristāliskā celuloze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds.

Tabletes apvalks: makrogols 400, hipromeloze,

titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs pa 2, 4, 8, 12 un 20 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/248/001-004, 021

EU/1/03/248/005-008, 022

EU/1/03/248/009-012, 023

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 6. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 6. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur 10 mg vardenafila (vardenafilum) (hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas:

viena mutē disperģējamā tablete satur 7,96 mg sorbīta (E420) un 1,80 mg aspartāma (E951).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes.

Baltas, apaļas tabletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšana pieaugušiem vīriešiem. Erektilā disfunkcija ir nespēja sasniegt vai uzturēt pietiekamu dzimumlocekļa erekciju dzimumakta veikšanai.

Lai Levitra iedarbotos, nepieciešama seksuāla stimulācija.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Levitra 10 mg mutē disperģējamā tablete nav Levitra 10 mg apvalkotās tabletes bioekvivalents (skatīt 5.1 apakšpunktu). Maksimālā Levitra mutē disperģējamo tablešu deva ir 10 mg/dienā.

Lietošana pieaugušiem vīriešiem

Levitra 10 mg mutē disperģējamo tableti ieņem pēc vajadzības aptuveni 25 līdz 60 minūtes pirms dzimumakta.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki vīrieši (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana vecākiem pacientiem nav nepieciešama. Tomēr ir rūpīgi jāapsver devas palielināšana līdz maksimālajai Levitra 20 mg apvalkoto tablešu devai atkarībā no individuālas panesamības (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu).

Aknu bojājumi

Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes nav indicētas kā sākotnējā deva pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem (Child-Pugh A).

Pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem ārstēšana jāuzsāk ar Levitra 5 mg apvalkotām tabletēm. Atkarībā no panesamības un efektivitātes devu var palielināt līdz Levitra 10 mg un 20 mg apvalkotām tabletēm vai Levitra 10 mg mutē disperģējamām tabletēm.

Maksimālā ieteicamā deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem (Child-Pugh B) ir Levitra 10 mg apvalkotās tabletes (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes nav paredzētas lietošanai pacientiem ar vidēji smagiem (Child-Pugh B) un smagiem aknu funkciju traucējumiem (Child-Pugh C; skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nieru bojājumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru bojājumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) jāapsver Levitra 5 mg apvalkoto tablešu sākotnējās devas lietošana. Atkarībā no panesamības un efektivitātes deva var tikt palielināta līdz Levitra 10 mg un 20 mg apvalkotām tabletēm vai Levitra 10 mg mutē disperģējamām tabletēm. Levitra mutē disperģējamās tabletes nav paredzētas lietošanai pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Levitra mutē disperģējamo tablešu lietošana nav indicēta personām, kas ir jaunākas par 18 gadiem. Nav atbilstošas indikācijas Levitra mutē disperģējamo tablešu lietošanai bērniem un pusaudžiem.

Lietošana pacientiem, kas lieto citas zāles

Vienlaicīga vidēji spēcīgu vai spēcīgu CYP 3A4 inhibitoru lietošana

Vardenafila deva jāpielāgo, ja vienlaicīgi tiek lietoti vidēji spēcīgi vai spēcīgi CYP 3A4 inhibitori (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Lietošanas veids Perorālai lietošanai.

Mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, uz mēles, kur tā ātri sadalīsies, un pēc tam jānorij. Levitra mutē disperģējamās tabletes jāieņem nekavējoties pēc izspiešanas no blistera, un tām nedrīkst uzdzert šķidrumu.

Levitra mutē disperģējamās tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vardenafila ordinēšana kopā ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.5 un 5.1 apakšpunktu).

Levitra ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar nearterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju ir radies redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar iepriekšēju fosfodiesterāzes 5 (PDE5) inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai nevajadzētu ordinēt vīriešiem, kuriem seksuāla aktivitāte nav ieteicama (piem., pacientiem ar smagām kardiovaskulārām slimībām, tādām kā nestabilā stenokardija vai smaga sirds mazspēja (New York Heart Association III vai IV pakāpe)).

Tālāk minētajām pacientu grupām vardenafila lietošanas drošība nav pētīta, tādēļ tā lietošana ir kontrindicēta līdz tālākas informācijas iegūšanai:

-pacienti ar smagu aknu bojājumu (Child-Pugh C);

-pacienti ar nieru slimībām terminālās stadijās, kam nepieciešama dialīze;

-pacienti ar hipotensiju (asinsspiediens <90/50 mm Hg);

-pacienti, kas nesen (pēdējo 6 mēnešu laikā) pārcietuši insultu vai miokarda infarktu;

-pacienti ar nestabilo stenokardiju un pacienti ar zināmām pārmantotām deģeneratīvām tīklenes slimībām, piemēram, pigmentozo retinītu.

Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, kontrindicēta vienlaicīga vardenafila un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tādu kā ketokonazola un itrakonazola (perorālās formas), lietošana.

Vardenafila lietošana vienlaicīgi ar HIV proteāzes inhibitoriem, tādiem kā ritonavirs un indinavirs, ir kontrindicēta, jo tie ir ļoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā vardenafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iepējamība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms farmakoloģiskās terapijas apsvēršanas, jāuzzina pacienta slimību anamnēze un jāveic fizikāla izmeklēšana, lai diagnosticētu erektilo disfunkciju un noteiktu tās iespējamos cēloņus.

Pirms tiek uzsākta jebkāda erektilās disfunkcijas ārstēšana, ārstam jāapsver pacienta kardiovaskulārais stāvoklis, jo pastāv zināms kardioloģiskas dabas risks, kas saistīts ar seksuālām aktivitātēm (skatīt 4.3 apakšpunktu). Vardenafilam ir vazodilatatora īpašības, kuru ietekmē notiek viegla un pārejoša asinsspiediena pazemināšanās (skatīt 5.1 apakšpunktu). Pacienti ar kreisā kambara izejas daļas obstrukciju, piem., aortas stenozi vai idiopātisku hipertrofisku subaortālu stenozi, var būt jutīgi pret vazodilatatoru, tajā skaitā 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbību.

Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomiskām dzimumlocekļa deformācijām (piemēram, angulāciju, kavernozu fibrozi vai Peyrony slimību) vai pacientiem, kuru slimības var izraisīt priapisma predispozīciju (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multipla mieloma vai leikoze).

Levitra mutē disperģējamo tablešu un Levitra apvalkoto tablešu vai citu erektilās disfunkcijas zāļu kombināciju drošība un efektivitāte nav pētīta. Tādēļ šādu kombināciju lietošana nav ieteicama.

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) var būt sliktāka Levitra 20 mg apvalkoto tablešu maksimālās devas panesamība (skatīt 4.2 un 4.8 apakšpunktu).

Vienlaicīga alfa blokatoru lietošana

Vienlaicīga vardenafila un alfa blokatoru lietošana dažiem pacientiem var izraisīt simptomātisku hipotensiju, jo tie abi ir vazodilatatori. Vienlaicīga lietošana ar vardenafilu uzsākama tikai, ja pacienta terapija ar alfa blokatoriem ir nostabilizēta. Tiem pacientiem, kuriem ir nostabilizēta terapija ar alfa blokatoriem, vardenafila lietošana jāuzsāk ar zemāko ieteicamo devu- 5 mg apvalkotām tabletēm. Pacienti, kas ārstēšanā saņem alfa blokatorus, nedrīkst lietot Levitra 10 mg mutē disperģējamo tableti kā sākuma devu. Vardenafils var tikt lietots jebkurā laikā, lietojot to kopā ar tamsulosīnu vai alfuzosīnu. Lietojot citus alfa blokatorus, ja vienlaikus ordinēts vardenafils, jāapsver to lietošana dažādos laikos (skatīt 4.5 apakšpunktu). Pacientiem, kuri jau lieto optimizētu vardenafila devu, alfa blokatoru terapija jāuzsāk, lietojot zemākās devas. Pakāpeniska alfa blokatoru devas paaugstināšana pacientiem, kas lieto vardenafilu, var būt saistīta ar tālāku asinsspiediena pazemināšanos.

Vienlaicīga CYP 3A4 inhibitoru lietošana

Jāizvairās no vienlaicīgas vardenafila un spēcīgu CYP 3A4 inhibitoru, tādu kā itrakonazola un ketokonazola (perorālās formas) lietošanas, jo, šīs zāles kombinējot, tiek sasniegta ļoti augsta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.5 un 4.3 apakšpunktu).

Var būt nepieciešama vardenafila devas pielāgošana, ja vienlaicīgi tiek lietoti vidēji stipri CYP 3A4 inhibitori, piemēram, eritromicīns un klaritromicīns (skatīt 4.2 un 4.5 apakšpunktu).

Ir paredzams, ka vienlaicīga greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana palielinās vardenafila koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Ietekme uz QTc intervālu

Vienreizējas iekšķīgi lietotas 10 mg un 80 mg vardenafila devas izraisīja QTc intervāla pagarināšanos attiecīgi par 8 ms un 10 ms. Atsevišķas 10 mg vardenafila devas, kas lietotas vienlaicīgi ar 400 mg gatifloksacīna, aktīvās vielas ar līdzīgu ietekmi uz QT intervālu, radīja aditīvu ietekmi uz QTc

intervālu par 4 ms, salīdzinot ar šo aktīvo vielu monoterapiju. Šo QT pārmaiņu klīniskā ietekme nav zināma (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma un nevar tikt attiecināta uz visiem pacientiem visos apstākļos, jo tas ir atkarīgs no individuāliem riska faktoriem un jutības, kas var būt jebkuram pacientam jebkurā laikā. Pacientiem ar attiecīgiem riska faktoriem, piemēram, hipokaliēmiju, iedzimtu QT intervāla pagarinājumu, vienlaicīgu IA klases antiaritmisko zāļu (hinidīns, prokainamīds) vai III klases antiaritmisko zāļu (amiodarons, sotalols) lietošanu, labāk izvairīties no QTc intervālu pagarinošu zāļu, tajā skaitā vardenafila, lietošanas.

Ietekme uz redzi

Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un nearterītisku išēmisku priekšēju optisko neiropātiju, kas tika saistīta ar Levitra un citu PDE5 inhibitoru lietošanu. Pacientiem jāpaskaidro, ka pēkšna redzes defekta gadījumā jāpārtrauc Levitra mutē disperģējamo tablešu lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Ietekme uz asins recēšanu

In vitro pētījumi ar cilvēka trombocītiem norāda, ka vardenafilam pašam nav antiagreganta efekta, bet augstās koncentrācijās (virs terapeitiskajām) vardenafils potencē slāpekļa oksīdu radošā nātrija nitroprusīda antiagreganta iedarbību. Cilvēkiem vardenafils neietekmē asinsteces laiku ne viens pats, ne kombinācijā ar acetilsalicilskābi (skatīt 4.5 apakšpunktu). Nav pieejama informācija par vardenafila lietošanas drošību pacientiem ar asinsreces traucējumiem vai aktīvām peptiskām čūlām. Tādējādi šiem pacientiem vardenafils var tikt ordinēts tikai pēc rūpīgas iespējamā ieguvuma un riska izvērtēšanas.

Aspartāms

Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes satur aspartāmu – fenilalanīna avotu, kas var būt kaitīgs pacientiem ar fenilketonūriju.

Sorbīts

Levitra 10 mutē disperģējamās tabletes satur sorbītu. Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz vardenafilu

In vitro pētījumi

Vardenafilu galvenokārt metabolizē aknu enzīmi ar citohroma P450 (CYP) izoformas 3A4 palīdzību; procesā piedalās arī izoformas CYP3A5 un CYP2C. Tādējādi šo izoenzīmu inhibitori var samazināt vardenafila klīrensu.

In vivo pētījumi

Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora- HIV proteāzes inhibitora indinavira (800 mg 3 reizes dienā) un vardenafila (10 mg apvalkotās tabletes) lietošana izraisīja sešpadsmitkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un septiņkārtīgu vardenafila Cmax palielināšanos. Pēc 24 stundām vardenafila līmenis plazmā samazinājās līdz aptuveni 4 % no maksimālā vardenafila līmeņa plazmā (Cmax).

Vardenafila vienlaicīga lietošana ar ritonaviru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja trīspadsmitkārtīgu vardenafila Cmax paaugstināšanos un 49kārtīgu AUC0-24 paaugstināšanos, lietojot 5 mg vardenafila. Mijiedarbība rodas tādēļ, kā ritonavirs, būdams spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas inhibē arī CYP2C9, bloķē vardenafila aknu metabolismu. Ritonavirs stipri paildzina vardenafila eliminācijas pusperiodu līdz 25,7 stundām (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola (200 mg) un vardenafila (5 mg) lietošana izraisīja desmitkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un četrkārtīgu vardenafila Cmax palielināšanos (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Kaut arī nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi, ir paredzams, ka vienlaicīga citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, itrakonazola) lietošana izraisīs vardenafila līmeņa palielināšanos plazmā līdzīgā

apjomā, kā lietojot ketokonazolu. Jāizvairās no vienlaicīgas vardenafila un spēcīgu CYP 3A4 inhibitoru, tādu kā itrakonazola un ketokonazola (perorālai lietošanai) lietošanas (skatīt 4.3. un 4.4 apakšpunktu). Ir kontrindicēta vardenafila lietošana vienlaicīgi ar itrakonazolu vai ketokonazolu vīriešiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaicīga CYP3A4 inhibitora- eritromicīna (500 mg 3 reizes dienā) un vardenafila (5 mg) lietošana izraisīja četrkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un trīskārtīgu vardenafila Cmax palielināšanos. Lai gan nav veikts specifisks mijiedarbības pētījums, paredzams, ka vienlaicīga klaritromicīna lietošana rada līdzīgu ietekmi uz vardenafila AUC un Cmax. Lietojot kombinācijā ar vidēji stipru CYP 3A4 inhibitoru, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu, var būt nepieciešama vardenafila devas pielāgošana (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktu).

Nespecifiskam citohroma P450 inhibitoram cimetidīnam (400 mg 2 reizes dienā) nebija ietekmes uz vardenafila AUC un Cmax, lietojot to kopā ar vardenafilu (20 mg) veseliem brīvprātīgajiem.

Greipfrūtu sula, kas ir vājš CYP3A4 zarnu sieniņu metabolisma inhibitors, var izraisīt mērenu vardenafila līmeņa palielināšanos plazmā (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Vardenafila (20 mg) farmakokinētiku neietekmēja vienlaicīga H2 antagonista ranitidīna (150 mg

2 reizes dienā), digoksīna, varfarīna, glibenklamīda, alkohola (vidējais maksimālais alkohola līmenis asinīs 73 mg/dl) vai vienas antacīda (magnija hidroksīda/ alumīnija hidroksīda) devas lietošana.

Kaut arī nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi ar visām zālēm, populācijas farmakokinētiskā analīze rāda, ka vardenafila farmakokinētiku neietekmē šādas vienlaicīgi lietotas zāles: acetilsalicilskābe, AKE inhibitori, beta blokatori, vāji CYP3A4 inhibitori, diurētiskie līdzekļi un zāles diabēta ārstēšanai (sulfonilurīnvielas atvasinājumi un metformīns).

Vardenafila ietekme uz citiem medikamentiem

Nav datu par mijiedarbību starp vardenafilu un nespecifiskiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, piemēram, teofilīnu un dipiridamolu.

In vivo pētījumi

Pētījumā ar 18 veselām vīriešu dzimuma personām netika novērota sublingvāli lietota nitroglicerīna (0,4 mg) asinsspiedienu pazeminošā efekta potencēšana, lietojot vardenafilu (10 mg) dažādos laika intervālos (no 1 līdz 24 stundām) pirms nitroglicerīna devas saņemšanas. Vardenafila 20 mg apvalkotās tabletes potencēja sublingvāli lietota nitroglicerīna (0,4 mg) hipotensīvo efektu 1 un

4 stundas pēc vardenafila lietošanas veselām vidēja vecuma personām. Lietojot nitroglicerīnu 24 stundas pēc vienreizējas 20 mg vardenafila apvalkoto tablešu devas lietošanas, ietekme uz asinsspiedienu netika konstatēta. Tomēr trūkst informācijas par vardenafila iespējamo nitrātu

hipotensīvā efekta potencēšanu pacientiem, tādēļ vienlaicīga Levitra mutē disperģējamo tablešu un nitroglicerīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nikorandils ir kālija kanālu aktivatora un nitrāta hibrīds. Nitrāta komponentes dēļ tam ir potenciāli iespējama nopietna mijiedarbība ar vardenafilu.

Tā kā alfa blokatori monoterapijā var izraisīt ievērojamu asinsspiediena pazemināšanos, īpaši posturālu hipotensiju un sinkopi, tika veikti mijiedarbības pētījumi ar vardenafilu. Divos mijiedarbības pētījumos ar veseliem, normotensīviem brīvprātīgajiem pēc alfa blokatoru tamsulosīna vai terazosīna forsētas titrēšanas līdz augstām devām tika ziņots par hipotensiju (dažos gadījumos simptomātisku) ievērojamam skaitam pacientu pēc vienlaicīgas vardenafila lietošanas. Pacientiem, kas tika ārstēti ar terazosīnu, hipotensija biežāk tika novērota gadījumos, kad vardenafils un terazosīns tika lietoti vienlaicīgi, nevis lietojot tos atsevišķi ar 6 stundu intervālu.

Saskaņā ar rezultātiem, kas iegūti mijiedarbības pētījumos ar vardenafilu pacientiem, kuriem ir labdabīga prostatas hiperplāzija (LPH) un kuri saņem stabilu tamsulosīna, terazosīna vai alfuzosīna terapiju:

lietojot vardenafilu (apvalkotās tabletes) 5, 10 vai 20 mg devās uz stabilas tamsulosīna terapijas fona, netika novērota simptomātiska asinsspiediena samazināšanās, kaut arī 3 pacientiem no 21 ar tamsulosīnu ārstēta pacienta radās pārejoša sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās zem

85 mmHg vertikālā stāvoklī.

lietojot 5 mg vardenafila (apvalkotās tabletes) vienlaicīgi ar 5 mg vai 10 mg terazosīna, vienam no 21 pacienta novēroja simptomātisku ortostatisku hipotensiju. Hipotensiju nenovēroja, ja

5 mg vardenafila un terazosīnu lietoja ar sešu stundu starplaiku.

lietojot vardenafilu (apvalkotās tabletes) 5 vai 10 mg devās uz stabilas alfuzosīna terapijas fona, netika novērota simptomātiska asinsspiediena samazināšanās, salīdzinot ar placebo.

Tādējādi vienlaicīga lietošana uzsākama tikai, ja pacienta terapija ar alfa blokatoriem ir nostabilizēta. Tiem pacientiem, kam ir nostabilizēta terapija ar alfa blokatoriem, vardenafila lietošana jāuzsāk ar zemāko ieteicamo devu- 5 mg. Levitra var tikt lietots jebkurā laikā, lietojot to kopā ar tamsulosīnu vai alfuzosīnu. Lietojot citus alfa blokatorus, ja vienlaikus ordinēts vardenafils, jāapsver to lietošana dažādos laikos (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes nedrīkst izmanto kā sākuma devu pacientiem, kas ārstēšanā lieto alfa blokatorus (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot varfarīnu (25 mg), ko metabolizē CYP2C9, vai digoksīnu (0,375 mg) kopā ar vardenafilu (20 mg apvalkotās tabletes). Glibenklamīda (3,5 mg) relatīvā biopieejamība netika ietekmēta, lietojot to kopā ar vardenafilu (20 mg). Īpašā pētījumā, kurā pacientiem ar hipertensiju vienlaicīgi tika lietots vardenafils (20 mg) un lēnas darbības nifedipīns (30 mg vai 60 mg), tika novērota papildus sistoliskā asinsspiediena samazināšanās guļus stāvoklī par 6 mm Hg un diastoliskā asinsspiediena samazināšanās guļus stāvoklī par 5 mm Hg, kā arī sirdsdarbības ātruma palielināšanās par 4 sitieniem minūtē.

Lietojot vardenafilu (20 mg apvalkoto tableti) kopā ar alkoholu (vidējais maksimālais alkohola līmenis asinīs 73 mg/dl), vardenafils nepotencēja alkohola ietekmi uz asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu, un vardenafila farmakokinētika netika traucēta.

Vardenafils (10 mg) nepotencēja asinsteces laika palielināšanos, ko izraisīja acetilsalicilskābe (2x81 mg).

Riociguāts

Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā vardenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Levitra lietošana sievietēm nav indicēta. Nav pētījumu par vardenafila lietošanu grūtniecēm. Dati par fertilitāti nav pieejami.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā klīniskajos pētījumos ar vardenafilu ir ziņots par reiboni un redzes traucējumiem, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāpārliecinās par savu reakciju uz Levitra mutē disperģējamo tablešu lietošanu.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Levitra apvalkoto tablešu vai 10 mg mutē disperģējamo tablešu klīniskajos pētījumos blakusparādības parasti bija pārejošas un vieglas līdz vidēji smagas. Visbiežāk novērotā zāļu blakusparādība, kas radās

≥10 % pacientu, bija galvassāpes.

Blakusparādības uzskaitītas, atbilstoši MedDRA sastopamības biežuma klasifikācijai: ļoti bieži

(≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusefekti sakārtoti to nopietnības samazinājuma secībā.

Ziņots par šādām blakusparādībām:

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

klasifikācija

(≥1/10)

(≥1/100 un

(≥1/1 000 un

(≥1/10 000 un

(nevar noteikt

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1 000)

pēc pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

 

Konjunktivīts

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Alerģiska tūska un

Alerģiska

 

traucējumi

 

 

angioedēma

reakcija

 

Psihiskie

 

 

Miega traucējumi

Trauksme

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība

Sinkope

 

traucējumi

 

 

Parestēzijas un

Krampji

 

 

 

 

dizestēzija

Amnēzija

 

Acu slimības

 

 

Redzes traucējumi

Paaugstināts

Nearterītiska

 

 

 

Acu apsārtums

intraokulārais

išēmiska

 

 

 

Krāsu redzes

spiediens

priekšējā

 

 

 

traucējumi

Pastiprināta

optiskā

 

 

 

Sāpes acīs un

asarošana

neiropātija

 

 

 

diskomforts acīs

 

Redzes

 

 

 

Fotofobija

 

traucējumi

Ausu un

 

 

Troksnis ausīs

 

Pēkšņs dzirdes

labirinta

 

 

Vertigo

 

zudums

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves

Miokarda

 

traucējumi

 

 

Tahikardija

infarkts

 

 

 

 

 

Ventrikulāras

 

 

 

 

 

tahiaritmijas

 

 

 

 

 

Stenokardija

 

Asinsvadu

 

Pietvīkums

 

Hipotensija

 

sistēmas

 

 

 

Hipertensija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Respiratorās,

 

Aizlikts

Aizdusa

Deguna

 

krūšu kurvja un

 

deguns

Aizlikti deguna

asiņošana

 

videnes slimības

 

 

blakusdobumi

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

klasifikācija

(1/10)

(1/100 un

(1/1 000 un

(1/10 000 un

(nevar noteikt

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1 000)

pēc pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Dispepsija

Gastroezofageālā

 

 

trakta

 

 

refluksa slimība

 

 

traucējumi

 

 

Gastrīts

 

 

 

 

 

Sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

traktā un vēderā

 

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

 

Vemšana

 

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

 

 

Sausuma sajūta

 

 

 

 

 

mutē

 

 

Aknu un/vai

 

 

Paaugstināta

Paaugstināta

 

žults izvades

 

 

transamināžu

gamma

 

sistēmas

 

 

koncentrācija

glutamiltransferā

 

traucējumi

 

 

 

zes

 

 

 

 

 

koncentrācija

 

Ādas un zemādas

 

 

Eritēma

Fotosensitivitāte

 

audu bojājumi

 

 

Izsitumi

s reakcija

 

Skeleta-muskuļu

 

 

Muguras sāpes

 

 

un saistaudu

 

 

Paaugstināta

 

 

sistēmas

 

 

kreatīnfosfokināze

 

 

bojājumi

 

 

s koncentrācija

 

 

 

 

 

Mialģija

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

muskuļu tonuss un

 

 

 

 

 

krampji

 

 

Nieru un

 

 

 

 

Hematūrija

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Pastiprināta

Priapisms

Dzimumlocekļa

sistēmas un krūts

 

 

erekcija

 

asiņošana

slimības

 

 

 

 

Hemato-

 

 

 

 

 

spermija

Vispārēji

 

 

Slikta pašsajūta

Sāpes krūškurvī

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Visu PDE5 inhibitoru, tai skaitā vardenafila, lietošanas gadījumā klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda spontānajos ziņojumos ziņots par asiņošanu no dzimumlocekļa, hematospermiju un hematūriju.

Lietojot 20 mg Levitra apvalkoto tablešu devu, vecākiem pacientiem (65 gadus veciem) bija biežāk sastopamas galvassāpes (16,2 % pret 11,8 %) un galvas reiboņi (3,7 % pret 0,7%) nekā jaunākiem pacientiem (<65 gadus veciem).

Kopumā blakusparādību (īpaši „reiboņa”) sastopamības biežums bija nedaudz augstāks pacientiem ar hipertensiju anamnēzē.

Pēcreģistrācijas ziņojumi par citiem šīs klases zālēm

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pēc produktu tirdzniecības uzsākšanas ir bijuši ziņojumi par smagiem kardiovaskulārām blakusparādībām, ieskaitot cerebrovaskulāru hemorāģiju, pēkšņu nāvi, pārejošu išēmijas lēkmi, nestabilo stenokardiju un ventrikulāru aritmiju, kas laika ziņā ir saistīti ar citu šīs klases zāļu lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādejādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pētījumos ar brīvprātīgajiem, kuros tika lietota vienreizēja deva, devas līdz pat 80 mg vardenafila (apvalkotās tabletes) tika panestas bez smagām blakusparādībām.

Lietojot vardenafilu lielākās devās un biežāk nekā tiek ieteikts (40 mg apvalkotās tabletes 2 reizes dienā), ir bijuši ziņojumi par stiprām muguras sāpēm. Tās nebija saistītas ar toksisku ietekmi uz muskuļiem vai nerviem.

Pārdozēšanas gadījumos pēc nepieciešamības jāpiemēro standarta balstterapija. Nav domājams, ka renāla dialīze paātrinātu klīrensu, jo vardenafils lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem un tā izvadīšana ar urīnu nav nozīmīga.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski līdzekļi, zāļu preparāti erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ATĶ kods G04B E09.

Vardenafils ir perorāli lietojamas zāles erektilās funkcijas uzlabošanai vīriešiem ar erektilu disfunkciju. Dabiskos apstākļos, t.i., kopā ar seksuālu stimulāciju, tas atjauno traucēto erektilo funkciju, palielinot asins plūsmu dzimumloceklī.

Dzimumlocekļa erekcija ir hemodinamisks process. Seksuālas stimulācijas laikā izdalās slāpekļa oksīds. Tas aktivizē enzīmu guanilātciklāzi, kā rezultātā palielinās cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) līmenis kavernozajā ķermenī. Tas, savukārt, izraisa gludo muskuļu atslābšanu, ļaujot palielināties dzimumloceklī ieplūstošo asiņu daudzumam. cGMP līmeni nosaka sintēzes ātrums ar guanilātciklāzes palīdzību un sabrukšanas ātrums ar cGMP hidrolizējošo fosfodiesterāžu (PDE) palīdzību.

Vardenafils spēcīgi un selektīvi inhibē cGMP specifisko 5. tipa fosfodiesterāzi (PDE5), kas ir galvenā PDE cilvēka kavernozajos ķermeņos. Vardenafils, inhibējot PDE5, stipri palielina endogēnā slāpekļa oksīda iedarbību kavernozajos ķermeņos. Kad, atbildot uz seksuālu stimulāciju, izdalās slāpekļa oksīds, vardenafilam raksturīgās PDE5 inhibīcijas rezultātā palielinās cGMP līmenis kavernozajos ķermeņos. Tādēļ ir nepieciešama seksuāla stimulācija, lai vardenafils izraisītu terapeitisko efektu.

In vitro pētījumi rāda, ka vardenafils uz PDE5 iedarbojas stiprāk nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzēm (>15 reizes stiprāk nekā uz PDE6, >130 reizes stiprāk nekā uz PDE1, >300 reizes stiprāk nekā uz PDE11 un >1 000 reizes stiprāk nekā uz PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 un PDE10).

Dzimumlocekļa pletismogrāfijas (RigiScan) pētījumā 20 mg vardenafila dažiem vīriešiem jau

15 minūtes pēc devas ieņemšanas izraisīja erekciju, kas tiek uzskatīta par pietiekamu dzimumlocekļa

ievadīšanai (60 % stīvums pēc RigiScan). Kopējā šo pacientu reakcija uz vardenafilu, salīdzinot ar placebo, kļuva statistiski nozīmīga 25 minūtes pēc devas ieņemšanas.

Vardenafils izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kam lielākajā daļā gadījumu nav klīnisku izpausmju. Vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums guļus stāvoklī, salīdzinot ar placebo, pēc 20 mg un 40 mg vardenafila lietošanas bija 6,9 mm Hg staba pēc 20 mg un 4,3 mm Hg staba pēc 40 mg vardenafila lietošanas. Šī ietekme ir saistīta ar PDE5 inhibitoru vazodilatējošo efektu un, jādomā, rodas sakarā ar cGMP līmeņa palielināšanos asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem vienreizēja vai atkārtotas perorāli lietota vardenafila devas līdz pat 40 mg neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas EKG.

Vienreizējas devas, dubultmaskētā, krusteniskā, randomizētā pētījumā tika salīdzināta vardenafila (10 mg un 80 mg), sildenafila (50 mg un 400 mg) un placebo ietekme uz QT intervālu 59 veseliem vīriešiem. Kā aktīva iekšējā kontrole tika izmantots moksifloksacīns (400 mg). Ietekmi uz QT intervālu noteica 1 stundu pēc devas ieņemšanas (vardenafila vidējais tmax). Šī pētījuma galvenais mērķis bija izslēgt ietekmi, kas lielāka par 10 ms, (t.i., demonstrēt ietekmes trūkumu) uz QTc

intervālu, lietojot vienreizēju 80 mg vardenafila devu, salīdzinot ar placebo, aprēķinot pēc Fredericiasa korekcijas formulas (QTcF=QT/RR1/3) no sākuma rādītājiem 1 stundu pēc devas ieņemšanas. Vardenafila rezultāti parādīja QTc pieaugumu (Fredericiasa) par 8 ms (90 % CI: 6-9) un 10 ms

(90 % CI: 8-11), lietojot attiecīgi 10 mg un 80 mg devas un salīdzinot tās ar placebo un QTci pieaugumu par 4 ms (90 % CI: 3-6) un 6 ms (90 % CI: 4-7), lietojot attiecīgi 10 mg un 80 mg, salīdzinot ar placebo 1 stundu pēc devas ieņemšanas. tmax punktā tikai QTcF izmaiņas, lietojot vardenafilu 80 mg, pārsniedza pētījuma noteikto līmeni (vidēji 10 ms, 90 % CI: 8-11). Lietojot individuālas korekcijas formulas, neviena vērtība nepārsniedza normu.

Atsevišķā pēcreģistrācijas pētījumā, kurā piedalījās 44 veseli brīvprātīgie, atsevišķas 10 mg vardenafila vai 50 mg sildenafila devas tika lietotas vienlaikus ar 400 mg gatifloksacīna, zālēm ar līdzīgu ietekmi uz QT intervālu. Gan vardenafila, gan sildenafila ietekme uz QTc intervālu (pēc Fridericiasa) palielinājās par 4 ms (vardenafils) un 5 ms (sildenafils), salīdzinot ar šo zāļu lietošanu atsevišķi. Šo QT izmaiņu patiesā klīniskā nozīme nav zināma.

Papildu informācija par klīniskajiem pētījumiem ar Levitra 10 mg mutē disperģējamām tabletēm Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu efektivitāte un drošība tika atsevišķi pierādīta lielai populācijai divos pētījumos, kas ietvēra 701 randomizētu pacientu ar erektilo disfunkciju, kas terapiju saņēma līdz 12 nedēļām. Pacientu sadalījums iepriekš definētās apakšgrupās ietvēra gados vecākus pacientus (51 %), pacientus ar cukura diabētu (29 %), dislipidēmiju (39 %) un hipertensiju (40 %) anamnēzē.

Analizējot apkopotos datus no diviem Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu pētījumiem, iegūtais IIEF-EF domēna punktu skaits bija būtiski augstāks Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu grupā salīdzinājumā ar placebo grupu.

Klīniskajos pētījumos dzimumlocekļa ievadīšana bija veiksmīga 71 % gadījumu no visiem dzimumakta mēģinājumiem, salīdzinot ar 44 % no visiem mēģinājumiem placebo grupā. Līdzīgus rezultātus novēroja arī pacientu apakšgrupās – no visiem dzimumakta mēģinājumiem dzimumlocekļa ievadīšana bija veiksmīga 65 % gados vecāku pacientu, 63 % pacientu ar cukura diabētu anamnēzē, 66 % pacientu ar dislipidēmiju anamnēzē un 70 % pacientu ar hipertensiju anamnēzē.

Lietojot Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes, aptuveni 63 % no visiem dzimumakta mēģinājumiem bija veiksmīgi attiecībā uz spēju saglabāt erekciju, salīdzinot ar aptuveni 26 % no visiem dzimumakta mēģinājumiem placebo grupā. Iepriekš definētajās pacientu apakšgrupās, lietojot Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes, 57 % (gados vecāki pacienti), 56 % (pacienti ar cukura diabētu anamnēzē), 59 % (pacienti ar dislipidēmiju anamnēzē) un 60 % (pacienti ar hipertensiju anamnēzē) no visiem mēģinājumiem bija veiksmīgi attiecībā uz spēju saglabāt erekciju.

Papildu informācija par klīniskajiem pētījumiem

Klīniskajos pētījumos vardenafils tika ordinēts vairāk nekā 17 000 vīriešiem ar erektilu disfunkciju (ED) vecumā no 18 līdz 89 gadiem, daudziem no viņiem bija arī dažādas blakusslimības. Vairāk nekā 2 500 pacienti tika ārstēti ar vardenafilu 6 mēnešus vai ilgāk. No tiem 900 pacienti tika ārstēti vienu gadu vai ilgāk. Tika pētītas šādas pacientu grupas: gados vecāki vīrieši (22 %), pacienti ar hipertensiju

(35 %), cukura diabētu (29 %), koronāro sirds slimību un citām kardiovaskulārām slimībām (7 %), hronisku plaušu slimību (5 %), hiperlipidēmiju (22 %), depresiju (5 %), radikālu prostatektomiju (9 %). Tālākminētās grupas nebija labi pārstāvētas klīniskajos pētījumos: gados vecāki cilvēki (>75 gadiem, 2,4 %) un pacienti ar noteiktām kardiovaskulārām slimībām (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nav veikti klīniski pētījumi ar pacientiem, kam ir CNS slimības (izņemot muguras smadzeņu traumu), pacientiem ar smagu nieru vai aknu bojājumu, pacientiem, kam veikta operācija iegurnī (izņemot nervu saglabājošo prostatektomiju) vai radiācijas terapija, pacientiem, kuriem ir bijusi iegurņa trauma, pacientiem, kam ir samazināta dzimumtieksme vai dzimumlocekļa anatomiskas deformācijas.

Pivotālos pētījumos ārstēšana ar vardenafilu (apvalkotās tabletes) izraisīja erektilās funkcijas uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Nelielam skaitam pacientu, kuri veica dzimumaktu pat četras līdz piecas stundas pēc devas ieņemšanas, dzimumlocekļa ievadīšana un erekcijas uzturēšana nemainīgi izdevās veiksmīgāk nekā pēc placebo.

Trīs mēnešus ilgos pētījumos ar fiksētu devu (apvalkotās tabletes) plašai vīriešu populācijai ar erektilu disfunkciju 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) un 80 % (20 mg) pacientu izdevās veiksmīga dzimumlocekļa ievadīšana (SEP2), salīdzinot ar 49 % pēc placebo lietošanas. Spēja saglabāt erekciju (SEP3) šajā plašajā ED populācijā bija 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) un 65 % (20 mg), salīdzinot ar 29 % pēc placebo lietošanas.

Saskaņā ar apkopotajiem datiem no galvenajiem efektivitātes pētījumiem, pacientu īpatsvars, kuri, lietojot vardenafilu, varēja sekmīgi veikt dzimumlocekļa ievadīšanu, bija sekojošs: psihogēna erektila disfunkcija (77-87 %), jaukta erektila disfunkcija (69-83 %), organiska erektila disfunkcija (64-75 %), gados veci pacienti (52-75 %), koronārā sirds slimība (70-73 %), hiperlipidēmija (62-73 %), hroniska plaušu slimība (74-78 %), depresija (59-69 %), pacienti, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar antihipertensīvām zālēm (62-73 %).

Klīniskā pētījumā pacientiem ar cukura diabētu vardenafils 10 mg un 20 mg devās, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un saglabāt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa stīvumu. Pacientiem, kas saņēma terapiju trīs mēnešus, reakcijas līmenis uz vardenafilu attiecībā uz spēju panākt un saglabāt erekciju bija 61 % un 49 %, lietojot 10 mg, un 64 % un 54 %, lietojot 20 mg, salīdzinot ar 36 % un 23 %, lietojot placebo.

Klīniskā pētījumā pacientiem pēc prostatektomijas vardenafils 10 mg un 20 mg devās, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un saglabāt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa stīvumu. Pacientiem, kas saņēma terapiju trīs mēnešus, reakcijas līmenis uz vardenafilu attiecībā uz spēju panākt un saglabāt erekciju bija 47 % un 37 %, lietojot 10 mg, un 48 % un 34 %, lietojot 20 mg, salīdzinot ar 22 % un 10 %, lietojot placebo.

Klīniskā elastīgu devu pētījumā pacientiem ar muguras smadzeņu traumu vardenafils, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un uzturēt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa rigiditāti. Pacientu īpatsvars, kam atjaunojās starptautiskā erektilās funkcijas indeksa (International Index of Erectile Function- IIEF) normālā vērtība (>26), vardenafila grupā bija 53 %, salīdzinot ar 9 % placebo grupā. Atbilde uz terapiju attiecībā uz spēju sasniegt un uzturēt erekciju pacientiem, kas saņēmuši 3 mēnešus ilgu terapiju, bija 76 % un 59 % vardenafila grupā, salīdzinot ar 41 % un 22 % placebo grupā; šī atšķirība bija klīniski un statistiski nozīmīga (p<0,001).

Vardenafila drošība un efektivitāte saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektīlās disfunkcijas ārstēšanā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Bioekvivalences pētījumos konstatēts, ka Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes nav Levitra 10 mg apvalkotās tables bioekvivalents; tādēļ mutē disperģējamo tablešu zāļu formu nedrīkst lietot kā Levitra 10 mg apvalkoto tablešu aizstājēju.

Uzsūkšanās

Levitra apvalkotajās tabletēs vardenafils tiek strauji absorbēts, dažiem vīriešiem sasniedzot maksimālās novērotās plazmas koncentrācijas jau 15 minūtes pēc perorālas ievadīšanas. Tomēr 90 % gadījumu maksimālās plazmas koncentrācijas tiek sasniegtas 30 līdz 120 minūšu laikā (vidēji 60 minūtēs) pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā. Vidējā absolūtā perorālā biopieejamība ir 15 %. Pēc perorālas vardenafila lietošanas tā AUC un Cmax palielinās gandrīz proporcionāli devai, lietojot vairāk par ieteicamajām devām (5-20 mg).

Lietojot Levitra apvalkotās tabletes kopā ar trekniem ēdieniem (tauku saturs 57 %), absorbcijas ātrums ir samazināts, tmax vidēji palielinoties par 1 stundu un Cmax samazinoties vidēji par 20 %. Vardenafila AUC netiek ietekmēts. Pēc maltītes, kas satur 30 % tauku, vardenafila absorbcijas ātrums un apjoms (tmax, Cmax un AUC), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, nemainās.

Vardenafils tiek strauji absorbēts pēc Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes ieņemšanas, neuzdzerot ūdeni. Vidējais laiks līdz Cmax sasniegšanai bija diapazonā no 45 līdz 90 minūtēm, un tas bija līdzīgs vai nedaudz mazāks (par 8 līdz 45 minūtēm) salīdzinājumā ar apvalkoto tablešu rādītāju. Lietojot 10 mg mutē disperģējamās tabletes, vidējais vardenafila AUC palielinājās par 21 % līdz 29 % (vidēja vecuma un gados vecākiem ED pacientiem) vai par 44 % (jauniem, veseliem vīriešiem) salīdzinājumā ar apvalkoto tablešu rādītāju; šādas izmaiņas izraisīja neliela zāļu daudzuma lokāla absorbcija mutes dobumā. Netika novērota vidējā Cmax konsekventa atšķirība starp mutē disperģējamām tabletēm un apvalkotajām tabletēm.

Personām, kas lietoja Levitra 10 g mutē disperģējamās tabletes kopā ar trekniem ēdieniem, netika novērota ietekme uz vardenafila AUC un tmax, bet vardenafila Cmax paēdušam pacientam samazinājās par 35 %. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Ja Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes lieto kopā ar ūdeni, AUC samazinās par 29 %, Cmax nemainās un vidējais tmax samazinās par 60 minūtēm salīdzinājumā ar lietošanu, neuzdzerot ūdeni. Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes jālieto, neuzdzerot šķidrumu.

Izkliede

Vardenafila vidējais plato fāzes distribūcijas tilpums ir 208 l, kas norāda uz izplatīšanos audos.

Vardenafils un tā galvenais asinsritē esošais metabolīts (M1) lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem (aptuveni 95 % vardenafila vai M1). Gan vardenafilam, gan M1 saistīšanās ar proteīniem nav atkarīga no zāļu kopējās koncentrācijas.

Balstoties uz vardenafila koncentrācijas mērījumiem veselu vīriešu spermā 90 minūtes pēc devas ieņemšanas, pacientu spermā var nokļūt ne vairāk kā 0,00012 % lietotās devas.

Biotransformācija

Vardenafils apvalkotajās tabletēs galvenokārt tiek metabolizēts aknu metabolisma ceļā ar citohroma P450 (CYP) izoformas 3A4 palīdzību; procesā piedalās arī izoformas CYP3A5 un CYP2C.

Cilvēkiem galvenais asinsritē esošais vardenafila metabolīts (M1) rodas vardenafila dezetilācijas procesā un tas tiek tālāk metabolizēts. M1 plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4 stundas. M1 daļas atrodas sistēmiskā cirkulācijā glikuronīda formā. Metabolīta M1 selektivitātes profils attiecībā uz fosfodiesterāzēm ir līdzīgs kā vardenafilam un tā ietekme uz 5. tipa fosfodiesterāzi in vitro ir aptuveni 28 %, salīdzinot ar vardenafila iedarbību, tādējādi tas nodrošina apmēram 7 % terapeitiskā efekta.

Vardenafila vidējais terminālais pusperiods pacientiem, kas lietoja Levitra 10 mg mutē disperģējamās tabletes, bija diapazonā no 4-6 stundām. Metabolīta M1 eliminācijas pusperiods bija diapazonā no

3 līdz 5 stundām, līdzīgs kā neizmainītai zāļu vielai.

Izvadīšana

Kopējais vardenafila klīrenss no organisma ir 56 l stundā, tā galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4-5 stundas. Pēc perorālas ievadīšanas vardenafils metabolītu veidā tiek izvadīts galvenokārt ar fēcēm (aptuveni 91-95 % no ievadītās devas) un mazākā mērā ar urīnu (aptuveni 2-6 % no ievadītās devas).

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki cilvēki

Vardenafila hepatiskais klīrenss veseliem gados veciem brīvprātīgajiem (65 gadi un vairāk) bija samazināts, salīdzinot ar veseliem jaunākiem brīvprātīgajiem (18-45 gadi). Vidēji vecākiem vīriešiem, kas lietoja Levitra apvalkotās tabletes, AUC bija par 52 % augstāks un Cmax par 34 % augstāks nekā jaunākiem vīriešiem (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Vardenafila AUC un Cmax gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem un vecākiem), kas lietoja Levitra mutē disperģējamās tabletes, palielinājās par attiecīgi 31 līdz 39 % un 16 līdz 21 % salīdzinājumā ar 45 gadus veciem un jaunākiem pacientiem. Netika konstatēts, ka vardenafils akumulējas plazmā 45 gadus veciem un jaunākiem pacientiem vai 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem pēc Levitra 10 mg mutē disperģējamo tablešu desmit dienu ilgas lietošanas vienu reizi dienā.

Nieru funkcijas traucējumi

Brīvprātīgajiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru bojājumiem (kreatinīna klīrenss 30-80 ml/min) vardenafila farmakokinētika bija līdzīga kā kontrolgrupā ar normālām nieru funkcijām. Brīvprātīgajiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vidējais AUC bija palielināts par 21 % un vidējais Cmax samazināts par 23 %, salīdzinot ar brīvprātīgajiem bez nieru bojājuma. Netika novērota statistiski nozīmīga korelācija starp kreatinīna klīrensu un vardenafila ekspozīciju (AUC un Cmax) (skatīt 4.2 apakšpunktu). Vardenafila farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kam nepieciešama dialīze (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh A un B) vardenafila klīrenss bija samazināts proporcionāli aknu bojājuma pakāpei. Pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem (Child-Pugh A) vidējais AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 17 % un 22 %, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh B) vidējais AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 160 % un 133 %, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem (skatīt 4.2 apakšpunktu). Vardenafila farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C) nav pētīta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

aspartāms (E951), piparmētru garša, magnija stearāts, krospovidons, mannīts (E421),

koloidālais hidrētais silīcija dioksīds, sorbīts (E420).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma un gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

1 x 1 mutē disperģējamā tablete alumīnija/alumīnija perforētā vienas devas blisterī,

2 x 1 mutē disperģējamās tabletes alumīnija/alumīnija perforētos vienas devas blisteros, 4 x 1 mutē disperģējamās tabletes alumīnija/alumīnija perforētos vienas devas blisteros, 8 x 1 mutē disperģējamās tabletes alumīnija/alumīnija perforētos vienas devas blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/248/013-016

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 6. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 6. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas