Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Litak (cladribine) – Zāļu apraksts - L01BB04

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLitak
ATĶ kodsL01BB04
Vielacladribine
RažotājsLipomed GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

LITAK 2 mg/ml šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs šķīduma ml satur 2 mg kladribīna (2-CdA). Katrs 5 ml šķīduma flakons satur 10 mg kladribīna (cladribine).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

LITAK lieto matšūnu leikozes ārstēšanai.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar LITAK ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze vēža ķīmijterapijā.

Devas

Ieteicamās devas matšūnu leikozes ārstēšanai ir vienreizējs LITAK kurss, ievadot zemādā bolus injekcijas devu 0,14 mg//kg ķermeņa svara dienā piecas dienas pēc kārtas.

Nav ieteicamas novirzes no iepriekš norādītajām devām.

Gados vecāki pacienti

Informācija par lietošanu pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Vecāka gadagājuma pacienti jāārstē individuāli, uzmanīgi pārbaudot asins sastāvu un nieru un aknu funkciju rādītājus. Risks nosaka nepieciešamību novērtēt katru gadījumu atsevišķi (skatīt apakšpunktu 4.4).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav datu par LITAK lietošanu pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem. LITAK ir kontrindicēts pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. (kreatinīna klīrenss ≤ 50ml/min) vai ar vidējiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klasifikācija > 6) (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.2).

Lietošana bērniem

LITAK ir kontrindicēts pacientiem līdz 18 gadu vecumam (skatīt apakšpunktu 4.3).

Lietošanas veids

LITAK tiek piegādāts kā ievadīšanai gatavs šķīdums injekcijām. Ieteicamo devu ievelk šļircē un injicē zemādas bolus injekcijas veidā neatšķaidot. Pirms ievadīšanas LITAK vizuāli jāpārbauda, vai tas nesatur piemaisījumus un vai tam nav mainījusies krāsa. Pirms ievadīšanas LITAK jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

Patstāvīga ievadīšana, ko veic pacients

LITAK var ievadīt pacients patstāvīgi. Pacientiem jāsaņem atbilstoši norādījumi un apmācība. Sīkāki norādījumi sniegti lietošanas instrukcijā.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

Grūtniecība vai zīdīšana.

Pacienti līdz 18 gadu vecumam.

Pacienti ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 50ml/min) vai vidējiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klasifikācija > 6) (skatīt arī apakšpunktu 4.4).

Vienlaicīga lietošana ar citām mielosupresīvām zālēm.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kladribīns ir pretaudzēju un imūnsupresīva viela, kas var izraisīt izteiktas, toksiski nelabvēlīgas reakcijas, piemēram, mielo- un imūnsupresiju, ilgstošu limfocitopēniju un oportūniskas infekcijas. Pacientiem, kuri ārstējas ar kladribīnu, regulāri jākontrolē hematoloģiskās un nehematoloģiskās toksiskās iedarbības pazīmes.

Izrakstot kladribīnu pacientiem ar paaugstinātu inficēšanās risku, manifestējušos kaulu smadzeņu mazspēju vai infiltrāciju, iepriekš saņemtu mielosupresīvu terapiju, kā arī pacientiem ar aizdomām uz vai manifestējušos nieru un aknu mazspēju, ieteicams ievērot īpašu piesardzību un uzmanīgi novērtēt risku/ieguvumu attiecību. Pacientiem ar akūtām infekcijas slimībām pirms kladribīna terapijas uzsākšanas jāārstē pamatslimība. Lai gan pretinfekciju profilakse pirms kladribīna lietošanas visumā nav ieteicama, tā var būt lietderīga pacietiem ar imūnsistēmas traucējumiem vai agranulocitozi anamnēzē.

Ja parādās smaga toksiska iedarbība, ārstam jāapsver terapijas ar šīm zālēm atlikšana vai pārtraukšana, līdz kamēr nopietnās komplikācijas ir novērstas. Infekciju gadījumos ir jāuzsāk antibiotiku terapija.

Pacientiem, kas saņem kladribīnu, ieteicams saņemt apstarotas asins šūnas/produktus, lai novērstu “transplantāta reakcijas pret saimnieku” (graft-versus-host disease -Ta-GVHD) attīstību.

Sekundārie audzēji

Līdzīgi citiem nukleozīda analogiem ārstēšana ar kladribīnu izraisa mielosupresiju un smagu un ilgstošu imūnsupresiju. Ārstēšana ar šīm zālēm var izraisīt otras ļaundabīgas slimības attīstību. Pacientiem ar matšūnu leikozi var rasties sekundāri audzēji. To biežums ir ļoti mainīgs un svārstās robežās no 2% līdz 21%. Augstākais risks ir divus gadus pēc diagnozes noteikšanas, vidēji no 40 līdz 66 mēnešiem. Kumulatīvais sekundāro audzēju biežums ir 5%, 10-12% un 13-14%, attiecīgi pēc 5, 10 un 15 gadiem pēc matšunu leikozes diagnosticēšanas. Pēc kladribīna lietošanas sekundāro audzēju biežums svārstās no 0% līdz 9,5% pēc vidēji 2,8 līdz 8,5 gadu novērošanas perioda. Pēc LITAK terapijas sekundāro audzēju biežums visiem 10 gadu laikā ārstētiem 232 matšunu leikozes pacientiem bija 3,4%. Lietojot LITAK, vislielākā sekundāro audzēju sastopamība bija 6,5% pēc vidēji 8,4 gadu novērošanas. Tāpēc regulāri jānovēro pacienti, kas tiek ārstēti ar kladribīnu.

Hematoloģiskā toksicitāte

Pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas mielosupresija ir visizteiktākā, un var būt nepieciešama eritrocītu vai trombocītu masas pārliešana. Pacientiem ar kaulu smadzeņu nomākuma simptomiem ārstēšanā jāievēro piesardzība, jo iespējama turpmāka kaulu smadzeņu funkciju supresija. Pacientiem ar esošām infekcijām vai ar aizdomām uz infekciju rūpīgi jānovērtē ārstēšanas riski un ieguvumi. Pacientiem ar slimības izraisītu kaulu smadzeņu infitrāciju vai pēc iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas ir paaugstināts smagas mielotoksicitātes un ilgstošas imūnsupresijas risks. Šādos gadījumos jāsamazina

zāļu deva un regulāri jākontrolē pacienta veselības stāvoklis. Pancitopēnija parasti ir atgriezeniska, un kaulu smadzeņu aplāzija ir atkarīga no ievadītās devas. Kladribīna terapijas laikā un 6 mēnešus pēc tās iespējamas biežākas oportūnistiskās infekcijas. Ārstēšanās laikā un turpmākos divus līdz četrus mēnešus pēc tās ir svarīgi rūpīgi un regulāri kontrolēt asins sastāvu, lai noteiktu potenciālās nevēlamās blakusparādības un sekojošas komplikācijas (anēmiju, neitropēniju, trombocitopēniju, infekcijas, hemolīzi vai asiņošanu) un panāktu hematoloģisku atveseļošanos. Pacientiem ar matšūnu leikozi ārstēšanas gaitā bieži parādās neskaidras izcelsmes drudzis, kas izpaužas galvenokārt pirmajās četrās ārstēšanas nedēļās. Drudža izcelsme jānoskaidro, veicot atbilstošus laboratoriskus un radioloģiskus izmeklējumus. Mazāk nekā trešā daļa drudža epizožu ir saistītas ar diagnosticētām infekcijām. Ja drudzi izraisījusi infekcija vai agranulocitoze, ārstēšanā jālieto antibiotikas.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav informācijas par LITAK lietošanu pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Klīniskie novērojumi ir ļoti ierobežoti, un LITAK lietošanas drošība šiem pacientiem nav skaidri zināma (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.2). Pacientiem ar diagnosticētiem nieru vai aknu darbības traucējumiem vai ar aizdomām uz tiem zāles jālieto piesardzīgi. Visiem pacientiem, kurus ārstē ar LITAK, ieteicams periodiski pārbaudīt nieru un aknu funkcijas, pamatojoties uz klīniskajām indikācijām.

Gados vecāki pacienti

Vecāka gadagājuma pacienti jāārstē individuāli, uzmanīgi pārbaudot asins sastāvu un nieru un aknu funkciju rādītājus. Risks nosaka nepieciešamību novērtēt katru gadījumu atsevišķi (skatīt apakšpunktu 4.4).

Audzēja sabrukšanas sindroma profilakse

Pacientiem ar liela apjoma, aktīviem audzējiem, 24 stundas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas jāsāk profilaktiska allopurinola terapija kopā ar atbilstošu vai palielinātu hidratāciju, lai kontrolētu urīnskābes līmeni plazmā. Ieteicamā perorālā allopurinola deva ir 100 mg dienā divas nedēļas. Gadījumos, kad urīnskābe serumā uzkrājas virs normas, allupurinola devu var paaugstināt līdz 300 mg/dienā.

Fertilitāte

Vīriešiem, kas saņem kladribīnu, jāiesaka neplānot bērnu ātrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanās un konsultēties par spermas kriokonservēšanas iespēju pirms ārstēšanas uzsākšanas, jo kladribīns var izraisīt neauglību (skatīt apakšpunktus 4.6 un 5.3).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā potenciālu hematoloģiskās toksicitātes palielināšanos un kaulu smadzeņu supresiju, kladribīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām mielosupresīvām zālēm. Nav novērota kladribīna ietekme uz citu pretaudzēju līdzekļu aktivitāti in vitro (piem., doksorubicīnu, vinkristīnu, citarabīnu, ciklofosfamīdu) un in vivo. Tomēr pētījums in vitro atklāja krustenisko rezistenci starp kladribīnu un slāpekļa iprītu (hlormetīnu); viens autors ir aprakstījis krustenisko reakciju in vivo ar citarabīnu bez aktivitātes zuduma.

Ņemot vērā līdzīgo intracelulāro metabolismu, var rasties krusteniska rezistence ar citiem nukleozīdu analogiem, tādiem kā fludarabīns vai 2’-dezoksikoformicīns. Tāpēc nav ieteicama vienlaicīga nukleozīdu analogu un kladribīna lietošana.

Ir pierādīts, ka, lietojot kladribīnu kombinācijā ar kortikosteroīdiem, tie veicina smagu infekciju attīstības risku un tos nedrīkst lietot vienlaicīgi ar kladribīnu.

Tā kā ir iespējama intracelulārās fosforilācijas procesā iesaistīto zāļu, tādu kā pretvīrusu līdzekļu vai adenozīna uzsūkšanas inhibitoru savstarpēju mijiedarbību, nav ieteicama to vienlaicīga lietošana ar kladribīnu.

4.6Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība

Kladribīns, ja to lieto grūtniecības laikā, izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēku šūnu līnijām in vitro pierādīja kladribīna teratogenitāti un mutagenitāti. Kladribīns grūtniecības laikā ir kontrindicēts.

Sievietēm reproduktīvā vecumā kladribīna terapijas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās kladribīna devas, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja kladribīna terapijas laikā sievietei iestājas grūtniecība, viņa jāinformē par potenciālo risku auglim.

Zīdīšana

Nav zināms, vai kladribīns nokļūst mātes pienā. Ņemot vērā potenciāli kaitīgo ietekmi uz zīdaiņiem, zīdīšana ir kontrindicēta kladribīna terapijas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās kladribīna devas.

Fertilitāte

Kladribīna ietekme uz fertilitāti dzīvniekiem nav pētīta. Tomēr toksicitātes pētījumā Macaca fascicularis pērtiķiem tika konstatēts, ka kladribīns nomāc strauji augošo šūnu, tai skaitā sēklinieku šūnu, nobriešanu. Ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma. Pretaudzēju līdzekļiem, kas ietekmē DNS, RNS un proteīnu sintēzi, piemēram, kladribīnam, var būt nelabvēlīga ietekme uz cilvēka gametoģenēzi (skatīt apakšpunktu 5.3).

Vīriešiem, kas saņem kladribīnu, jāiesaka neplānot bērnu ātrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanās un konsultēties par spermas kriokonservēšanas iespēju pirms ārstēšanas uzsākšanas, jo kladribīns var izraisīt neauglību (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

LITAK būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja parādās atsevišķas nevēlamas blakusparādības, kas varētu ietekmēt spēju darboties (piem., reibonis, ļoti bieži, vai miegainība, kas var rasties ļoti bieži sastopamās anēmijas dēļ), pacientam jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži sastopamas nevēlamas blakusparādības, ko novēroja trīs klīniskajos pētījumos ar kladribīnu 279 pacientiem ar dažādām indikācijām un 62 pacientiem ar matšūnu leikozi (HCL), bija mielosupresija, smaga neitropēnija (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), smaga trombocitopēnija (21% (58/279), HCL 50% (31/62)), smaga anēmija (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), kā arī smaga imūnsupresija/limfopēnija (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infekcijas (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) un drudzis (līdz 64%).

Neinfekciozs drudzis pēc kladribīna terapijas sastopams 10-40% gadījumu pacientiem ar matšūnu leikozi un reti tiek novērots pacientiem ar citām onkoloģiskām slimībām. Izsitumi uz ādas (2-31%) tiek novēroti galvenokārt pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto citas zāles, kas zināmas kā izsitumus izraisošas (antibiotikas un/vai allopurinols). Kladribīna terapijas laikā tika aprakstītas tādas nelabvēlīgas kuņģa un zarnu trakta blakusparādības, kā slikta dūša (5-28%), vemšana (1-13%) un caureja (3-12%), kā arī nogurums (2-48%), galvassāpes (1-23%) un pazemināta apetīte (1-22%). Maz ticams, ka kladribīns izraisa alopēciju; 4/532 pacientiem novēroja vieglu, pārejošu alopēciju terapijas laikā, bet to nevarēja saistīt tikai ar kladribīnu.

Nevēlamo blakusparādību izpausmes, par kurām ir ziņots, parādītas zemāk redzamajā tabulā, atbilstoši sastopamības biežuma kategorijai un orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Aprakstu par smaguma pakāpi, lūdzu, lasiet tekstā zem tabulas.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcijas* (piem., pneimonija*, septicēmija*)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži: sekundāri audzēji *

neprecizēti audzēji (ieskaitot

Reti: audzēja sabrukšanas sindroms *

cistas un polipus)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži: pancitopēnija/mielosupresija *, neitropēnija,

traucējumi

trombocitopēnija, anēmija, limfopēnija

 

Retāk: hemolītiskā anēmija *

 

Reti: hipereozinofīlija

 

Ļoti reti: amiloidoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: immunosupresija *

 

Reti: slimība “transplantāta reakcija pret saimnieku”*

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži: pazemināta apetīte

traucējumi

Retāk: kaheksija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes, reibonis

 

Bieži: bezmiegs, nemiers

 

Retāk: miegainība, parestēzijas, letarģija, polineiropātija,

 

apjukums, ataksija

 

Reti: apopleksija, neiroloģiski runas un rīšanas traucējumi

 

Ļoti reti: depresija, epilepsijas lēkmes

Acu bojājumi

Retāk: konjunktivīts

 

Ļoti reti: blefarīts

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: tahikardija, trokšņi sirdī, hipotensija, deguna asiņošana,

 

miokarda išēmija *

 

Reti: sirds mazspēja, priekškambaru fibrilācija, sirds

 

dekompensācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: purpura

 

Bieži: petehijas, asins izplūdumi *

 

Retāk: flebīts

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Ļoti bieži: trokšņi elpojot, trokšņi auskultējot krūšu kurvi, klepus

krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: elpas trūkums, pārsvarā infekciozas izcelsmes intersticiāli

 

infiltrāti plaušu audos, mukozīts

 

Retāk: faringīts

 

Ļoti reti: plaušu embolija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana, aizcietējums un caureja

 

Bieži: sāpes kuņģa un zarnu traktā, vēdera uzpūšanās

 

Reti: ileuss

Aknu un/vai žults izvades

Bieži: atgriezeniski, pārsvarā nedaudz paaugstināti bilirubīna un

sistēmas traucējumi

transamināžu rādītāji

 

Reti: aknu mazspēja

 

Ļoti reti: holecistīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: izsitumi, lokalizēta ekzantēma, pārmērīga svīšana

 

Bieži: nieze, ādas sāpīgums, eritēma, nātrene

 

Reti: Stīvensa-Džonsona sindroms/Laiela sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži: mialģija, artralģia, artrīts, sāpes kaulos

sistēmas traucējumi

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Reti: nieru mazspēja

traucējumi

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži: reakcija injekcijas vietā, drudzis, nogurums, drebuļi,

ievadīšanas vietā

astēnija

 

Bieži: tūska, savārgums, sāpes

*Sk. aprakstošo daļu zemāk

 

Nehematoloģiskās blakusparādības

Nehematoloģiskās blakusparādības parasti izpaužas vieglā vai vidēji smagā pakāpē. Sliktas dūšas ārstēšana ar pretvemšanas līdzekļiem parasti nav nepieciešama. Ar ādu un zemādas audiem saistītās blakusparādības pārsvarā ir vieglas vai vidēji smagas un pāriet 30 dienu laikā.

Asins šūnu skaits

Tā kā aktīvas matšūnu leikozes pacientiem pārsvarā ir samazināts asins šūnu skaits, īpaši neitrofīlu skaits, vairāk kā 90% gadījumu parādās smaga pārejoša neitropēnija (< 1,0 x 109/l). Hemopoēzes augšanas faktoru lietošana neatjauno neitrofīlu skaitu un nemazina drudža biežumu. Smagas trombocitopēnijas (< 50 x 109/l) novēro apmēram 20% līdz 30% visu pacientu. Iespējama vairākus mēnešus ilga limfocitopēnija un imūnsupresija ar paaugstinātu infekciju risku. Citotoksisko T-limfocītu un dabisko galētājšūnu atjaunošanās notiek 3 līdz 12 mēnešu laikā. Pilnīga T-helperu šūnu un B-limfocītu atjaunošanās tiek aizkavēta līdz pat 2 gadiem.

Kladribīns izraisa smagu un ilgstošu T-limfocītu CD4+ un CD8+ skaita samazināšanos. Patreiz nav datu par šīs imūnsupresijas iespējamām ilgtermiņa sekām.

Infekcijas

Reti ir ziņots par smagas, ilgstošas limfocitopēnijas gadījumiem, kurus tomēr nevar uzskatīt par vēlīnām infekciozām komplikācijām. Ļoti biežas smagas komplikācijas, dažos gadījumos ar fatālām sekām, ir oportūnistikās infekcijas (piem., Pnemocystis carinii, Toxoplasma gondii, listeria, candida, herpes vīrusi, citomegalovīruss un atipiskā mikobaktērija). Četrdesmit procentiem pacientu, kuri ārstēšanas cikla laikā saņēma LITAK devu 0,7mg/kg ķermeņa svara, attīstījās infekcijas. Vidēji tās bija daudz smagākas nekā infekcijas, kas manifestējās 27% visu pacientu, kuri cikla laikā saņēma samazinātu devu 0,5mg/kg ķermeņa svara. Četrdesmit trim procentiem matšūnu leikozes pacientu bija infekciozas komplikācijas, ārstējoties standarta devu režīmā. Vienu trešo daļu šo infekciju var uzskatīt par ļoti smagām (piem., septicēmija, pneimonija). Ir ziņots vismaz par 10 akūtās autoimūnās hemolītiskās anēmijas gadījumiem. Visi pacienti tika veiksmīgi izārstēti ar kortikosteroīdiem.

Retas nopietnas nevēlamas blakusparādības

Nopietnas nevēlamas blakusparādības, tādas kā ileuss, smaga aknu mazspēja, nieru mazspēja, sirds mazspēja, sirds priekškambaru fibrillācija, kardiāla dekompensācija, apopleksija, neiroloģiski runas un rīšanas traucējumi, audzēja sabrukšanas sindroms ar akūtu nieru mazspēju, ar transfūzijām saistītā slimība “transplantāta reakcija pret saimnieku”, Stīvensa-Džonsona sindroms/Laiela sindroms (toksiskā epidermas nekrolīze), hemolītiskā anēmija, hipereozinofīlija (ar eritematoziem ādas izsitumiem un sejas tūsku), ir reti sastopamas.

Fatāls iznākums

Vairums nāves gadījumu, kas saistīti ar šīm zālēm, ir infekciozo komplikāciju rezultāts. Ir ziņots par retiem fatāliem ar LITAK ķīmijterapiju saistītiem gadījumiem, ko izraisīja sekundāri audzēji, cerebrāls un kardiovaskulārs infarkts, vairākkārtēja neapstarotu asins pārliešanu izraisīta slimība “transplantāta reakcija pret saimnieku” (graft-versus-host disease), kā arī audzēja sabrukšanas sindroms ar hiperurikēmiju, metaboliskā acidoze un akūta nieru mazspēja.

4.9Pārdozēšana

Bieži novērotie pārdozēšanas simptomi ir slikta dūša, vemšana, caureja, smags kaulu smadzeņu nomākums (ieskaitot anēmiju, trombocitopēniju, leikopēniju un agranulocitozi), akūta nieru mazspēja un toksiskas neiroloģiskas reakcijas (paraparēze/tetraparēze), Džuliana-Barrē (Guillan-Barré) sindroms un Brauna-Sekvarda (Brown-Séquard) sindroms. Ir aprakstīti atsevišķi akūtas, neatgriezeniskas neiro- un nefrotoksicitātes gadījumi pacientiem, kas ārstēti ar devām, kas ≥ 4 reizes augstākas nekā norādīts matšūnu leikozes ārstēšanas ieteicamajā režīmā.

Nav specifiska antidota. Kladribīna pārdozēšanas gadījumos indicēta tūlītēja terapijas pārtraukšana, rūpīga novērošana, un atbilstošas palīdzības sniegšana (asins pārliešanas, hemofiltrācijas, pretinfekciju terapija, u.c.). Pēc kladribīna pārdozēšanas vismaz četras nedēļas pacientiem jākontrolē hematoloģiskie raksturlielumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: purīna analogi, ATĶ kods: L01BB04

Kladribīns ir purīna nukleozīda analogs, kas darbojas kā antimetabolīts. Tikai ar ūdeņradi aizvietota hlora molekula 2. pozīcijā atšķir kladribīnu no tā dabiskā duplikāta 2’-dezoksiadenozīna, kā rezultātā rodas molekula, rezistenta pret adenozīna deamināzes izraisītu deamināciju.

Darbības mehānisms

Kladribīns ir priekšzāles, kas ātri nonāk šūnās pēc parenterālas ievadīšanas un kuru dezoksicitidīna kināze (dCK) intracellulāri fosforilē par aktīvo nukleotīda 2-hlordezoksiadenozīna-5'-trifosfātu (2-chlorodeoxyadenosine-5'-triphosphate, CdATP). Aktīvā CdATP kumulācija ir novērota galvenokārt šūnās ar augstu dCK aktivitāti un zemu dezoksinukleotidāzes aktivitāti, īpaši limfocītos un citās asinsrades šūnās. Kladribīna citotoksicitāte atkarīga no devas. Nehematoloģiskie audi, šķiet, netiek skarti, ko var izskaidrot ar kladribīna zemo nehematopoētisko toksicitāti.

Atšķirībā no citiem nukleozīda analogiem, kladribīns ir toksisks ātri proliferējošām šūnām un neaktīvām šūnām. Nav novērota kladribīna citotoksiskā iedarbība uz norobežotu audzēju šūnu līnijām. Kladribīna darbības mehānisms tiek saistīts ar CdATP iekļūšanu DNS šķiedrās: tiek bloķēta jaunu DNS sintēze šūnās, kuras dalās un tiek nomākts DNS replikācijas mehānisms, kā rezultātā notiek DNS šķiedru fragmentu kumulācija un samazinās NAD (nikotīnamīda adenīna dinukleotīda) un ATP koncentrācija pat neaktīvās šūnās. Turklāt, CdATP nomāc ribonukleotīda reduktāzi, fermentu, kas nodrošina ribonukleotīdu pārvēršanos dezoksiribonukleotīdos. Šūna iet bojā no enerģijas izsīkuma un apoptozes.

Klīniskā efektivitāte

Klīniskajā pētījumā, kurā tika izmantotas subkutānas LITAK injekcijas, tika ārstēti 63 pacienti ar matšūnu leikozi (33 pacienti ar pirmreizēju diagnozi un 30 pacienti ar slimības recidīvu vai progresējošu slimību). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 97% ar ilgstošu remisiju, 73% pacientu pēc četru gadu novērošanas saglabājās pilnīga remisija.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Parenterāli ievadīts, kladribīns uzrāda pilnīgu biopieejamību; vidējie plazmas koncentrācijas un laika zemlīknes laukumi (Area Under the Curve- AUC) pēc nepārtrauktas vai intermitējošas divu stundu intravenozas infūzijas un pēc subkutānas injekcijas ir salīdzināmi.

Izkliede

Pēc kladribīna devas 0,14 mg/kg ķermeņa svara zemādas bolus injekcijas Cmax 91 ng/ml tiek sasniegts apmēram jau pēc 20 minūtēm. Citā pētījumā, izmantojot devu 0,10 mg/kg ķermeņa svara/dienā, maksimālā plazmas koncentrācija Cmax pēc nepārtrauktas intravenozas infūzijas bija 5,1 ng/ml (tmax: 12 stundas), salīdzinot ar 51 ng/ml pēc zemādas bolus injekcijas (tmax: 25 minūtes).

Intracelulārā kladribīna koncentrācija pārsniedz tā koncentrāciju plazmā 128 līdz 375 reizes.

Vidējais kladribīna šķietamais tilpuma sadalījums ir 9,2 l/kg. Kladribīna piesaiste plazmas proteīniem ir vidēji 25%, ar individuālām svārstībām (5-50%).

Metabolisms

Dezoksicitidīna kināze intracelulāri metabolizē priekšzāles kladribīnu par 2-hlordezoksiadenozīna-5’-monofosfātu, ko nukleozīda monofosfāta kināze tālāk fosforilē disfosfātā un nukleozīda difosfāta kināze fosforilē 2-hlordezoksiadenozīna-5’-trifosfātā.

Eliminācija

Farmokokinētiskie pētījumi ar cilvēkiem parādīja, ka kladribīna koncentrācijas līkne atbilst 2 vai

3 fāžu modelim ar vidējo α- un β-pusperiodu, attiecīgi, 35 minūtes un 6,7 stundas. Kladribīna seruma koncentrācijas biekspotenciālo mazināšanos pēc zemādas bolus injekcijas var salīdzināt ar eliminācijas rādītājiem pēc 2 stundu intravenozas infūzijas ar sākuma un nobeiguma pusperiodu, attiecīgi, apmēram 2 stundas un 11 stundas. Kladribīna nukleotīdu intracellulārās retences laiks in vivo ir izteikti garāks, salīdzinot ar plazmas retences laiku: pusperiods t1/2leikozes šūnām tika mērīts pirmajās

15 stundās un sekojošās vairāk kā 30 stundās.

Kladribīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Nemetabolizētā kladribīna izvadīšana caur nierēm notiek 24 stundu laikā un sasniedz 15% un 18% devas, attiecīgi pēc 2 stundu intravenozas ievadīšanas un ievadīšanas zemādā. Nav zināms, kas notiek ar atlikušo devu. Vidējais plazmas klīrenss sasniedz 794 ml/min pēc intravenozas infūzijas un līdz 814ml/min pēc zemādas bolus injekcijas, ievadot devu 0,10 mg/kg ķermeņa svara/dienā.

Īpašas populācijas

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav pētījumu par kladribīna terapiju pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem (skatīt arī apakšpunktu 4.2 un apakšpunktu 4.4). Klīniskā pieredze ir ļoti ierobežoti, un LITAK drošība šiem pacientiem nav noskaidrota. LITAK ir kontrindicēts pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem vai ar vidējiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

Lietošana bērniem

LITAK lietošana bērniem nav pētīta (skatīt apakšpunktu 4.2).

Gados vecāki pacienti

Dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem ir ierobežoti. Vecāka gadagājuma pacientiem ārstēšana jānosaka individuāli, rūpīgi kontrolējot asins ainu un nieru un aknu funkciju rādītājus.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Kladribīnam piemīt mērena akūta toksicitāte pelēm, LD50, ir 150mg/kg, ievadot intraperitoniāli.

Pētījumos ar Macaca fascicularis pērtiķiem, veicot intravenozas infūzijas 7 līdz 14 dienas, mērķa orgāni bija imūnā sistēma (≥ 0,3 mg/kg/dienā), kaulu smadzenes, āda, gļotādas, nervu sistēma, sēklinieki (≥ 0,6 mg/kg/dienā) un nieres (≥ 1mg/kg/dienā). Ja vien rezultāts nebija fatāls, izrādījās, ka lielākā daļa vai visas sekas bija atgriezeniskas un lēni pārgāja pēc preparāta ievadīšanas pārtraukšanas.

Kladribīns ir teratogēns pelēm (deva 1,5-3,0 mg/kg/dienā, ievadot pelēm grūtniecības 6.-15. dienā). Ievadot devu 1,5 un 3,0 mg/kg/dienā novēroja iedarbību uz sternālo osifikāciju. Ievadot devu

3,0 mg/kg/dienā, novēroja palielinātu rezorbciju, skaitliski mazākus metienus, samazinātu augļa svaru, augļa galvas, ķermeņa un locekļu defektus. Trušiem kladribīns ir teratogēns devā 3,0 mg/kg/dienā (ievadot grūtniecības 7.-19. dienā). Ievadot šo devu, novēroja iedzimtas locekļu anomālijas un stipri samazinātu augļa vidējo svaru. Samazinātu osifikāciju novēroja, lietojot devu 1,0 mg/kg/dienā.

Kanceroģenēze/mutaģenēze

Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu kladribīna kancerogēno iedarbību, nav veikti. Pieejamie dati nedod iespēju novērtēt kladribīna kancerogēno risku cilvēkiem.

Kladribīns ir citotoksiskas zāles ar mutagēnu iedarbību uz zīdītāju šūnu kultūrām. Kladribīns iekļūst DNS šķiedrās, nomācot DNS sintēzi un replikāciju. Saskare ar kladribīnu 5nM līdz 20µM koncentrācijā izraisa DNS fragmentāciju un dažādu normālo šūnu, leikozes šūnu un šūnu līniju bojāeju.

Fertilitāte

Kladribīna ietekme uz dzīvnieku auglību nav pētīta. Tomēr toksicitātes pētījumi ar Macaca fascicularis pērtiķiem liecina, ka kladribīns nomāc ātri ģenerējošu šūnu, ieskaitot sēklinieku šūnu

nobriešanu. Ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma. Tādi pretaudzēju līdzekļi kā kladribīns, kas iedarbojas uz DNS, RNS un proteīnu sintēzi, var nelabvēlīgi ietekmēt cilvēka gametoģenēzi (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.6).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Sālsskābe (pH korekcijai)

Ūdens injekcijām

6.2Nesaderība

LITAK nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

No mikrobioloģijas viedokļa, zāles jāizlieto uzreiz pēc atvēršanas, izņemot gadījumus, kad atvēršana neizraisa mikrobioloģiskas inficēšanās risku. Ja tas netiek uzreiz izlietots, par uzglabāšanu pēc atvēršanas un uzglabāšanas apstākļiem atbild pats lietotājs.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C).

Nesasaldēt.

6.5Iepakojuma veids un saturs

10 ml I hidrolītiskās klases stikla flakons ar gumijas aizbāzni (bromobutils) un alumīnija vāciņu ar noņemamu virsmu.

Iepakojumā 1 vai 5 flakoni pa 5 ml. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Jāievēro pretaudzēju zāļu pareizas lietošanas un iznīcināšanas noteikumi. Citotoksiskās zāles jālieto, ievērojot piesardzību. Nedrīkst pieļaut grūtnieču kontaktu ar zālēm.

Sagatavojot LITAK ievadīšanai, ieteicams izmantot vienreizējās lietošanas cimdus un aizsargtērpu. Ja LITAK nonāk saskarē ar ādu vai gļotādām, kontakta vieta jāskalo ar lielu daudzumu ūdens.

Pirms lietošanas vizuāli novērtē, vai parenterāli ievadāmo zāļu šķīdumos nav parādījušās nogulsnes vai krāsas maiņa.

Flakoni paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/04/275/001

EU/1/04/275/002

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 14/04/2004

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 19/04/2009

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas