Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lojuxta (lomitapide) – Zāļu apraksts - C10AX12

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLojuxta
ATĶ kodsC10AX12
Vielalomitapide
RažotājsAegerion Pharmaceuticals

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Lojuxta 5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur lomitapīda mesilātu, kas atbilst 5 mg lomitapīda (lomitapidum)

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 70,12 mg laktozes (monohidrāta veidā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsula ir 19,4 mm gara, tai ir oranžs vāciņš/oranžs korpuss un melnas tintes uzdruka “5 mg” uz korpusa un “A733” uz vāciņa.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lojuxta ir indicētas kā papildterapijas līdzeklis maztauku diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm kopā ar zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzi vai bez tās pieaugušiem pacientiem ar homozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (HoPH).

Ja iespējams, HoPH diagnoze jāapstiprina ģenētiski. Indikācija neietver citas primāras hiperholesterinēmijas formas un sekundārus hiperholesterinēmijas cēloņus (piemēram, nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Lojuxta jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze lipīdu vielmaiņas traucējumu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg vienreiz dienā. Ja drošums un panesība ir pieņemami, pēc divām nedēļām devu var palielināt līdz 10 mg un vēlāk ar vismaz četras nedēļas ilgiem starplaikiem līdz 20 mg, 40 mg un maksimālai ieteicamai devai 60 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Deva jāpalielina pakāpeniski, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi un aminotransferāžu līmeņa pieaugumu. Lietošana kopā ar uzturu var palielināt Lojuxta iedarbību. Lojuxta jālieto tukšā dūšā vismaz divas stundas pēc vakara ēdienreizes, jo nesenas maltītes tauku saturs var nelabvēlīgi ietekmēt panesību kuņģa-zarnu traktā.

Ievērojot maztauku diētu, kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe Lojuxta lietošanas laikā mazinās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Lojuxta pacientiem jāievēro diēta, kas nodrošina mazāk nekā 20 % enerģijas no taukiem, un šīs diētas ievērošana jāturpina ārstēšanas laikā. Jāsniedz konsultācija par diētu.

Pacientiem jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem atorvastatīnu:

deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu

VAI

Lojuxta deva jāsamazina uz pusi.

Pacientiem, kuri lieto 5 mg, jāturpina lietot 5 mg.

Pēc tam, ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju un drošumu/panesību, var apsvērt rūpīgu devas titrēšanu. Pārtraucot lietot atorvastatīnu, Lojuxta deva jāpalielina atbilstoši ZBL-H atbildes reakcijai un drošumam/panesībai.

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, zāļu devas (Lojuxta un vāju CYP3A4 inhibitoru) jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

Ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju, apsver Lojuxta maksimālās devas ierobežošanu. Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru, jāievēro papildu piesardzība.

Pamatojoties uz klīniskos pētījumos veikto novērojumu par pazeminātu esenciālo taukskābju un E vitamīna līmeni, pacientiem visu Lojuxta terapijas laiku katru dienu jālieto pārtikas piedevas, kas nodrošina 400 SV E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 100 mg eikozapentaēnskābes (EPS), 210 mg alfa linolēnskābes (ALS) un 80 mg dokozaheksaēnskābes (DHS) dienā.

Gados vecāki cilvēki

Pieredze par Lojuxta lietošanu 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ir ierobežota. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība.

Tā kā ieteicamā dozēšanas shēma ietver mazu sākumdevu un piesardzīgu devas palielināšanu, ņemot vērā pacienta individuālo panesību, gados vecākiem cilvēkiem dozēšanas shēma nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Lojuxta ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, to vidū arī pacientiem ar neizskaidrojamām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi, deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lojuxta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta un tādēļ šo zāļu lietošana bērniem nav ieteicama. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un neizskaidrotām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas.

Pacienti, kuriem ir diagnosticēta nozīmīga vai hroniska zarnu slimība, piemēram, zarnu iekaisuma slimība vai malabsorbcija.

Lietošana vienlaicīgi ar vairāk nekā 40 mg simvastatīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, itrakonazolu, flukonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu; makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu; ketolīdu grupas antibiotikām, piemēram, telitromicīnu; HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija kanālu blokatoriem diltiazemu un verapamilu un antiaritmisko līdzekli dronedaronu [skatīt 4.5. apakšpunktu]).

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas un aknu darbības uzraudzība

Lomitapīds var izraisīt alanīna aminotransferāzes [ALAT] un aspartāta aminotransferāzes [ASAT] līmeņa paaugstināšanos un aknu steatozi. Apjoms, kādā ar lomitapīdu saistītā aknu steatoze veicina aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos, nav zināms. Lai gan nav saņemti ziņojumi par aknu disfunkcijas (paaugstināts aminotransferāžu līmenis ar bilirubīna vai starptautiskā standartizētā koeficienta [INR]) palielināšanos) vai aknu mazspējas gadījumiem, ir bažas, ka lomitapīds varētu izraisīt steatohepatītu, kas vairāku gadu laikā var progresēt līdz cirozei. Ņemot vērā šī nevēlamā iznākuma apmēru un ilgumu, klīniskajos pētījumos, kas apliecina lomitapīda drošumu un efektivitāti HoPH gadījumā, tos nevarētu atklāt.

Ar lomitapīda lietošanu ir saistīta aminotransferāžu (ALAT un/vai ASAT) līmeņa paaugstināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vienlaicīgu vai secīgu klīniski nozīmīgu bilirubīna līmeņa serumā, INR vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Aknu enzīmu pārmaiņas visbiežāk rodas devas palielināšanas laikā, bet var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā.

Aknu funkcionālo testu uzraudzība

Pirms ārstēšanas ar Lojuxta uzsākšanas jānosaka ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna, gamma glutamiltransferāzes (gamma GT) un albumīna līmenis serumā. Zāles ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un tiem, kam ir neizskaidrotas pastāvīgas aknu funkcionālo testu rezultātu patoloģiskas izmaiņas. Ja pirms zāļu lietošanas aknu testu rezultāti uzrāda novirzi no normas, jāapsver zāļu lietošanas uzsākšana pēc atbilstošas hepatologa konsultācijas un novirzes izskaidrošanas vai novēršanas.

Pirmā gada laikā ar aknām saistītās pārbaudes (kā minimums ALAT un ASAT) jāveic pirms katra devas palielinājuma vai reizi mēnesī, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Pēc pirmā gada šīs pārbaudes jāveic vismaz reizi trijos mēnešos un pirms devas palielināšanas. Ja tiek novērota aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanās, jāsamazina Lojuxta deva un pastāvīgas vai klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā ārstēšana jāpārtrauc (īpašus ieteikumus skatīt 1. tabulā).

Devas pielāgošana, ņemot vērā paaugstināto aknu aminotransferāžu līmeni

1. tabula apkopoti ieteikumi par devas pielāgošanu un uzraudzību pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Lojuxta paaugstinās aminotransferāžu līmenis.

1. tabula.

Devas pielāgošana un uzraudzība pacientiem ar paaugstinātu aminotransferāžu

 

līmeni

 

 

 

ALAT vai ASAT

Ārstēšanas un uzraudzības ieteikumi*

 

 

Augšējo normas

• Apstiprināt pieaugumu ar atkārtotu mērījumu vienas nedēļas laikā.

robežu (ANR)

 

Ja tas ir apstiprināts, mazināt devu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja

pārsniedz ≥3 x un <5 x

tās vēl nav veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un

reizes

 

 

INR).

 

 

 

 

Atkārtot pārbaudes reizi nedēļā un pārtraukt lietošanu, ja konstatētas

 

 

aknu funkcijas novirzes no normas (bilirubīna koncentrācijas vai INR

 

 

palielināšanās), ja aminotransferāžu līmenis ANR pārsniedz piecas

 

 

reizes vai ja aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā

 

 

nekļūst zemāks par 3 x ANR. Pacientus, kuriem aminotransferāžu

 

 

līmenis pastāvīgi paaugstināts >3 x ANR, jānosūta pie hepatologa

 

 

papildu izmeklējumu veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3 x ANR, jāapsver devas samazināšana un ar aknām saistītās

 

 

pārbaudes jāveic biežāk.

 

 

 

≥5x ANR

 

Pārtraukt lietošanu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja tās vēl nav

 

 

veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un INR). Ja

 

 

aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā nekļūst mazāks par

 

 

3 x ANR, pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu

 

 

veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3 x ANR, jāsamazina deva un ar aknām saistītās pārbaudes jāveic

 

 

biežāk.

*Ieteikumi, pieņemot, ka ANR ir aptuveni 30–40 starptautiskās vienības/l.

Ja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma klīniskie simptomi (piemēram, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, dzelte, letarģija, gripai līdzīgi simptomi), bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 2 x ANR vai aktīva aknu slimība, ārstēšana ar Lojuxta jāpārtrauc un pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu veikšanai.

Atsākt ārstēšanu var, ja uzskata, ka ieguvumi pārsniedz ar potenciālo aknu slimību saistīto risku.

Aknu steatoze un progresējošas aknu slimības risks

Ņemot vērā lomitapīda darbības mehānismu, lielākajai daļai ārstēto pacientu konstatēja tauku daudzuma palielināšanos aknās. Atklātā 3. fāzes pētījumā 18 no 23 pacientiem ar HoPH attīstījās aknu steatoze (taukainā hepatoze >5,56 %), novērtējot ar kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju (MRS) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vidējais absolūtais tauku daudzuma pieaugums aknās bija 6 % gan pēc 26, gan pēc 78 ārstēšanas nedēļām, no 1 % pētījuma sākumā, vērtējot ar MRS. Aknu steatoze ir progresējošas aknu slimības, arī steatohepatīta un cirozes riska faktors. Ar Lojuxta terapiju saistītās aknu steatozes ilgtermiņa sekas nav zināmas. Klīniskie dati liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska pēc ārstēšanas ar Lojuxta pārtraukšanas, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas, īpaši pēc ilgstošas lietošanas.

Progresējošas aknu slimības pazīmju uzraudzība

Regulāri jāpārbauda steatohepatīta/fibrozes esamība pētījuma sākumā un reizi gadā, izmantojot šādus attēldiagnostikas un biomarķieru novērtējumus:

attēldiagnostika audu elastības noteikšanai, piemēram, Fibroscan, akustiskā starojuma spēka impulss (ASSI) vai magnētiskās rezonanses (MR) elastogrāfija

gamma GT un albumīna līmenis serumā, lai konstatētu iespējamu aknu bojājumu

vismaz viens marķieris katrā no šīm kategorijām:

ļoti jutīgs C reaktīvais olbaltums (ļj-CRO), eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), CK-18 fragments, NashTest (aknu iekaisums)

aknu fibrozes tests (ELF), fibrometrs, ASAT/ALAT attiecība, Fib-4 indekss, Fibrotest (aknu fibroze)

Veicot šīs pārbaudes un interpretējot to rezultātus, ārstējošam ārstam jāsadarbojas ar hepatologu. Pacientiem, kuriem iegūtie rezultāti liecina par steatohepatītu vai fibrozi, jāapsver aknu biopsija.

Ja pacientam ir ar biopsiju apstiprināts steatohepatīts vai fibroze, vēlreiz jānovērtē ieguvums un risks un ārstēšana nepieciešamības gadījumā jāpārtrauc.

Dehidratācija

Pēcreģistrācijas ziņojumos sniegta informācija par dehidratāciju un hospitalizāciju pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu. Pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu, jābūt informētiem par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām un jāveic piesardzības pasākumi, lai novērstu šķidruma samazināšanos.

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana

Lomitapīds ir jutīgs CYP3A4 metabolisma substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina lomitapīda iedarbību, spēcīgi inhibitori palielina iedarbību aptuveni 27 reizes. Vidēji spēcīgu vai spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar Lojuxta ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lomitapīda klīniskajos pētījumos vienam pacientam ar HoPH aminotransferāžu līmenis būtiski paaugstinājās (ALAT 24 x ANR, ASAT 13 x ANR) dažu dienu laikā pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora klaritromicīna lietošanas sākšanas. Ja no ārstēšanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav iespējams izvairīties, Lojuxta lietošana ārstēšanas kursa laikā jāpārtrauc.

Paredzams, ka vāji CYP3A4 inhibitori, kad tos lieto vienlaicīgi, var palielināt lomitapīda iedarbību. Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

CYP3A4 induktoru vienlaicīga lietošana

Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A4, palielinās lomitapīda metabolisma ātrumu un apjomu. CYP3A4 induktoru iedarbība ir laika atkarīgā veidā un maksimālais efekts pēc lietošanas var tikt sasniegts vismaz pēc divām nedēļām. Turpretim, pārtraucot zāļu lietošanu, CYP3A4 indukcija var mazināties tikai pēc divām nedēļām.

Paredzams, ka lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoru mazinās Lojuxta iedarbīgumu. Ietekme uz efektivitāti var būt mainīga. Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu, nafcilīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, fenobarbitālu, rifampicīnu, karbamazepīnu, pioglitazonu, glikokortikoīdiem, modafinilu un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti ietekmējošas zāļu mijiedarbības iespējamība. Jāizvairās no divšķautņu asinszāles lietošanas vienlaikus ar Lojuxta.

Šādas vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-H novērtēšanas biežumu un apsvērt Lojuxta devas palielināšanu, lai nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir paredzēts ilgstošai lietošanai. Pārtraucot CYP3A4 induktora lietošanu, jāapsver pastiprinātas iedarbības iespējamība un var būt nepieciešama Lojuxta devas samazināšana.

Lietošana vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem)

Lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Jāuzrauga, vai pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, nerodas nevēlamas blakusparādības, kas ir saistītas ar lielu statīnu devu lietošanu. Statīni dažkārt izraisa miopātiju. Retos gadījumos miopātija var izpausties kā rabdomiolīze ar mioglobinūrijas izraisītu akūtu nieru mazspēju vai bez tās un izraisīt nāvi. Visiem pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, jāsniedz informācija par iespējami paaugstinātu miopātijas risku un jānorāda nekavējoties ziņot par neskaidrām sāpēm muskuļos, muskuļu jutīgumu vai vājumu. Par

40 mg lielākas simvastatīna devas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Lojuxta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula

Ārstēšanas laikā ar Lojuxta greipfrūtu sula no uztura ir jāizslēdz.

Supraterapeitiskas vai subterapeitiskas antikoagulācijas risks, lietojot kumarīnu grupas antikoagulantus

Lomitapīds paaugstina varfarīna koncentrāciju plazmā. Lojuxta devas palielināšana var izraisīt supraterapeitisku antikoagulāciju, un devas mazināšana var izraisīt subterapeitisku antikoagulāciju. Apgrūtinātā INR kontrole veicināja agrīnu izstāšanos no 3. fāzes pētījuma vienam no pieciem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu. Pacientiem, kuri lieto varfarīnu, regulāri jākontrolē INR, īpaši pēc Lojuxta devas maiņas. Varfarīna deva jāpielāgo atbilstoši klīniskām indikācijām.

Alkohola lietošana

Alkohols var palielināt tauku daudzumu aknās un izraisīt vai pastiprināt aknu bojājumu. 3. fāzes pētījumā trīs no četriem pacientiem, kuriem ALAT koncentrācija bija paaugstināta > 5 x ANR, ziņoja par alkohola lietošanu, pārsniedzot protokolā minēto daudzumu. Alkohola lietošana ārstēšanas laikā ar Lojuxta nav ieteicama.

Hepatotoksiskās zāles

Jāievēro piesardzība, lietojot Lojuxta kopā ar citām zālēm, kurām ir hepatotoksicitāte, piemēram, ar izotretinoīnu, amiodaronu, acetaminofēnu (>4 g dienā ≥3 dienas nedēļā), metotreksātu, tetraciklīniem un tamoksifēnu. Ietekme, ko rada Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar citām hepatotoksiskām zālēm, nav zināma. Var būt nepieciešama biežāka aknu testu rezultātu kontrole.

Samazināta taukos šķīstošo vitamīnu un seruma taukskābju uzsūkšanās

Ņemot vērā darbības mehānismu tievajā zarnā, lomitapīds var samazināt taukos šķīstošo uzturvielu uzsūkšanos. 3. fāzes pētījumā pacientiem katru dienu nodrošināja E vitamīna, linoleīnskābes, ALS, EPS un DHS pārtikas piedevas. Šajā pētījumā vidējais E vitamīna, ALS, linoleīnskābes, EPS, DHS un arahidonskābes līmenis serumā laikā no pētījuma sākuma līdz 26 nedēļai pazeminājās, bet saglabājās virs atsauces diapazona apakšējās robežas. Veicot ārstēšanu ar lomitapīdu līdz 78 nedēļām ilgi, šīs samazināšanās nevēlamas klīniskas sekas nekonstatēja. Ar Lojuxta ārstētiem pacientiem katru dienu jālieto piedevas, kas satur 400 starptautiskās vienības E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 210 mg ALS, 110 mg EPS un 80 mg DHS.

Kontracepcijas līdzekļi reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto perorālus estrogēnu saturošus kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Estrogēnus saturoši perorālie kontracepcijas līdzekļi ir vāji CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientēm jāiesaka nekavējoties sazināties ar ārstu un pārtraukt Lojuxta lietošanu, ja viņām iestājas grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Lojuxta satur laktozi, tādēļ to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu un glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz Lojuxta un citi mijiedarbības veidi

2. tabula.

Mijiedarbība ar Lojuxta un citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

 

 

 

 

Zāles

 

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

 

Lojuxta

CYP3A4 inhibitori

Lietojot 60 mg lomitapīda

Spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A4

 

 

vienlaicīgi ar 200 mg spēcīga

inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar Lojuxta

 

 

CYP3A4 inhibitora

ir kontrindicēta. Ja nav iespējams

 

 

ketokonazola divreiz dienā,

izvairīties no ārstēšanas vienlaikus ar

 

 

lomitapīda AUC palielinājās

azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem

 

 

aptuveni 27 reizes un Cmax

(piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu,

 

 

paaugstinājās aptuveni 15 reižu.

flukonazolu, vorikonazolu,

 

 

Mijiedarbība starp vidēji

pozakonazolu); antiaritmisko līdzekli

 

 

dronedaronu; makrolīdu grupas

 

 

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

 

 

antibiotikām (piemēram, eritromicīnu,

 

 

un lomitapīdu nav pētīta.

 

 

klaritromicīnu); ketolīdu grupas

 

 

Paredzams, ka vidēji spēcīgi

 

 

antibiotikām (piemēram, telitromicīnu);

 

 

CYP3A4 inhibitori būtiski

HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija

 

 

ietekmē lomitapīda

kanālu blokatoriem diltiazemu un

 

 

farmakokinētiku. Pamatojoties

verapamilu, ārstēšanas kursa laikā

 

 

uz pētījuma ar spēcīgu CYP3A4

Lojuxta terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.3.

 

 

inhibitoru ketokonazolu

un 4.4. apakšpunktu).

 

 

rezultātiem un uz midazolāma

Greipfrūtu sula ir vidēji spēcīgs CYP3A4

 

 

CYP3A4 izmēģinājuma modeļa

 

 

inhibitors un paredzams, ka tā nozīmīgi

 

 

vēsturiskajiem datiem,

 

 

palielinās lomitapīda iedarbību.

 

 

paredzams, ka vidēji spēcīgu

 

 

Pacientiem, kuri lieto Lojuxta, jāizvairās

 

 

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīgi

 

 

no greipfrūtu sulas lietošanas.

 

 

lietošana palielinās lomitapīda

 

 

Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva

 

 

iedarbību 4 – 10 reizes.

 

 

Paredzams, ka vāji CYP3A4

jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai

 

 

jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2.

 

 

inhibitori, kad tos lieto

 

 

apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi ar

 

 

vienlaicīgi, var palielināt

 

 

jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

lomitapīda iedarbību.

 

 

Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

 

 

intervālu. Vāji CYP3A4 inhibitori ir,

 

 

vienlaicīgi ar atorvastatīnu, vāju

piemēram, alprazolāms, amiodarons,

 

 

CYP3A4 inhibitoru, lomitapīda

amlodipīns, atorvastatīns, azitromicīns,

 

 

AUC un Cmax palielinājās

bikalutamīds, cilostazols, cimetidīns,

 

 

aptuveni 2 reizes. Lietojot

ciklosporīns, klotrimazols, fluoksetīns,

 

 

lomitapīda devu ar atorvastatīnu,

fluvoksamīns, fosaprepitants, ginks,

 

 

ievērojot 12 stundu intervālu,

zeltsakne, izoniazīds, ivakaftors,

 

 

klīniski nozīmīgu lomitapīda

lacidipīns, lapatinibs, linagliptīns,

 

 

iedarbību nekonstatēja.

nilotinibs, estrogēnu saturoši perorālie

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

kontracepcijas līdzekļi, pazopanibs,

 

 

piparmētras eļļa, propiverīns, ranitidīns,

 

 

vienlaicīgi vai, ievērojot12

 

 

ranolazīns, roksitromicīns, Seviļas

 

 

stundu intervālu, ar

 

 

 

Zāles

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

Lojuxta

 

etinilestradiolu/norgestimātu,

apelsīni, takrolims, tikagrelors un

 

vāju CYP3A4 inhibitoru, klīniski

tolvaptāns. Šis saraksts nav pilnīgs un

 

nozīmīgu lomitapīda iedarbības

zāļu parakstītājiem jāpārbauda, vai

 

pastiprināšanos nekonstatēja.

vienlaikus ar Lojuxta lietotās zāles nevar

 

 

izraisīt CYP3A4 mediētu mijiedarbību.

 

 

Ietekme, ko rada vairāk nekā viena vāja

 

 

CYP3A4 inhibitora lietošana, nav

 

 

pārbaudīta, bet paredzams, ka ietekme uz

 

 

lomitaptīda iedarbību būs lielāka nekā

 

 

lietojot vienlaikus ar atsevišķiem

 

 

lomitaptīda inhibitoriem.

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk

 

 

nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

jāievēro papildu piesardzība.

 

 

 

CYP3A4 induktori

Paredzams, ka zāles, kas inducē

Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4

 

CYP3A4, palielinās lomitapīda

induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu,

 

metabolisma ātrumu un apjomu.

nafcilīnu, nenukleozīdu reversās

 

Līdz ar to mazinātos lomitapīda

transkriptāzes inhibitoriem,

 

ietekme. Ietekme uz efektivitāti

fenobarbitālu, rifampicīnu,

 

var būt mainīga.

karbamazepīnu, pioglitazonu, divšķautņu

 

 

asinszāli, glikokortikoīdiem, modafinilu

 

 

un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti

 

 

ietekmējošas zāļu mijiedarbības

 

 

iespējamība. Šādas vienlaicīgas

 

 

lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-

 

 

H novērtēšanas biežumu un apsvērt

 

 

Lojuxta devas palielināšanu, lai

 

 

nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa

 

 

saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir

 

 

paredzēts ilgstošai lietošanai.

 

 

 

Žultsskābju

Lomitapīda mijiedarbība ar

Tā kā žultsskābju sekvestranti var

sekvestranti

žultsskābju sekvestrantiem

ietekmēt iekšķīgi lietotu zāļu

 

(rezīniem, piemēram,

uzsūkšanos, žultsskābju sekvestranti

 

kolesevelāmu un holestiramīnu)

jālieto vismaz četras stundas pirms vai

 

nav pārbaudīta.

vismaz četras stundas pēc Lojuxta.

 

 

 

Lomitapīda ietekme uz citām zālēm

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni): lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms 40 mg simvastatīna, simvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 68 % un 57 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms

20 mg atorvastatīna, atorvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 52 % un 63 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijāpirms 20 mg rosuvastatīna, rosuvastatīna Tmax palielinājās no 1 līdz 4 stundām, AUC palielinājās par 32 % un tā Cmax nemainījās. Miopātijas risks, lietojot simvastatīnu, ir atkarīgs no devas. Lojuxta lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kurus ārstē ar lielām simvastatīna devām (> 40 mg) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Kumarīna grupas antikoagulanti: lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā un sešas dienas pēc 10 mg varfarīna lietošanas, INR palielinājās 1,26 reizes. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna AUC palielinājās attiecīgi par 25 % un 30 %. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna Cmax palielinājās attiecīgi par 14 % un 15 %. Pacientiem, kuri lieto kumarīnus (piemēram, varfarīnu) vienlaicīgi ar Lojuxta, INR

jānosaka pirms Lojuxta lietošanas sākšanas un regulāri jāuzrauga, pielāgojot kumarīnu devu atbilstoši klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fenofibrāts, niacīns un ezetimibs: lietojot lomitapīdu līdzsvara koncentrācijā pirms 145 mg mikronizēta fenofibrāta, 1000 mg ilgstošas darbības niacīna vai 10 mg ezetimiba, nenovēroja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kādu šo zāļu iedarbību. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, deva nav jāpielāgo.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi: lietojot 50 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā vienlaikus ar estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, nenovēroja ne klīniski, ne statistiski nozīmīgu ietekmi uz perorālā kontracepcijas līdzekļa sastāvdaļām (etinilestradiolu un 17-deacetilnorgestimātu, norgestimāta metabolītu). Nav paredzams, ka lomitapīds tieši ietekmēs estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tomēr caureja un/vai vemšana var mazināt hormona uzsūkšanos. Ilgstošas vai smagas par divām dienām ilgākas caurejas un/vai vemšanas gadījumā septiņas dienas pēc simptomu izzušanas jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi.

P-gp substrāti: lomitapīds nomāc P-gp in vitro un var palielināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lojuxta lietošana vienlaikus ar P-gp substrātiem (piemēram, aliskirēnu, ambrisentānu, kolhicīnu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, everolimu, feksofenadīnu, imatinibu, lapatinibu, maraviroku, nilotinibu, pozakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sirolimu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu, topotekānu) var pastiprināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, jāapsver P-gp substrāta devas samazināšana.

Zāļu mijiedarbības novērtēšana in vitro: lomitapīds inhibē CYP3A4. Lomitapīds neinducē CYP 1A2, 3A4 vai 2B6 un neinhibē CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1. Lomitapīds nav P-gp substrāts, bet tas nomāc P-gp. Lomitapīds neinhibē krūts vēža rezistences proteīnu (breast cancer resistance protein; BCRP).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lojuxta ir kontrindicētas grūtniecības laikā. Nav drošu datu par to lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz attīstību (teratogenitāti, embriotoksicitāti, skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Lietošana reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāpārliecinās, vai nav iestājusies grūtniecība, jāsniedz atbilstošs padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto estrogēnu saturošus perorālos kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ. Jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi, līdz simptomi ir izzuduši (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lomitapīds izdalās mātes pienā. Tā kā, ņemot vērā ar lomitapīdu dzīvniekiem veikto pētījumu atrades, iespējamas nevēlamas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu), jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai zāļu lietošanu, ņemot vērā zāļu nozīmību mātei.

Fertilitāte

Žurku tēviņiem un mātītēm, kas saņēma lomitapīdu ar sistēmiskās iedarbības līmeni (AUC), kas 4–5 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lojuxta var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Būtiskākās nevēlamās blakusparādības ārstēšanas laikā bija aknu transamināžu novirzes no normas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Biežākās nevēlamās blakusparādības ietekmēja kuņģa-zarnu traktu. Par kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņojuši 27 (93 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā. Caureja radās 79 % pacientu, slikta dūša – 65 %, dispepsija – 38 % un vemšana – 34 %. Citas reakcijas, par kurām ziņoja vismaz 20 % pacientu, ir sāpes vēderā, nepatīkama sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, aizcietējums un flatulence. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības biežāk radās pētījuma devas palielināšanas fāzē un mazinājās, kad pacientiem tika noteikta maksimālā panesamā lomitapīda deva.

Par smagām kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņoja 6 (21 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā, visbiežāk par caureju (četri pacienti, 14 %); vemšanu (trīs pacienti, 10 %) un sāpēm vēderā, vēdera uzpūšanos un/vai diskomforta sajūtu vēderā (divi pacienti, 7 %). Kuņģa-zarnu trakta reakcijas bija starp iemesliem, kuru dēļ četri pacienti (14 %) agrīni izstājās no pētījuma.

Biežāk ziņotās ļoti smagās nevēlamās blakusparādības bija caureja (četras personas, 14 %), vemšana (trīs pacienti, 10 %) un vēdera uzpūšanās un ALAT līmeņa paaugstināšanās (divas personas katrai no reakcijām, 7 %).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula uzskaitītas visas paziņotās nevēlamās blakusparādības 35 pacientiem, kurus ārstēja 2. fāzes pētījumā UP1001, kā arī 3. fāzes pētījumā UP1002/AEGR-733-005 vai tā pagarinājumā AEGR-733-012.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums HoPH pacientiem

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gastroenterīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Nav zināmi

Dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

 

 

Galvassāpes

 

 

 

Migrēna

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Flatulence

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Bieži

Gastrīts

 

 

 

Rektāli tenesmi

 

 

 

Aerofāgija

 

 

 

Neatliekama defekācijas vajadzība

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Kuņģa darbības traucējumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Hemoroīdu asiņošana

 

 

 

Regurgitācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Aknu steatoze

traucējumi

 

 

Hepatotoksicitāte

 

 

 

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Ekhimoze

 

 

 

Papulas

 

 

 

Eritematozi izsitumi

 

 

 

Ksantoma

 

 

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Nav zināmi

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Bieži

Palielināts starptautiskais

 

 

 

standartizētais koeficients

 

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts kālija līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts karotīna līmenis

 

 

 

Starptautiskais standartizētais

 

 

 

koeficients – novirze no normas

 

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

 

patoloģiskas izmaiņas

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

 

 

Pazemināts E vitamīna līmenis

 

 

Pazemināts K vitamīna līmenis

4. tabulā norādītas visas nevēlamās blakusparādības pētāmām personām ar paaugstinātu ZBL-H līmeni (N=462), kuras 2. fāzes pētījumos saņēma lomitapīda monoterapiju (N=291).

4. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem ar paaugstinātu ZBL-H līmeni

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gastroenterīts

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta infekcija

 

 

 

Gripa

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

Sinusīts

Asins un limfātiskās sistēmas

Retāk

Anēmija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Retāk

Dehidratācija

 

 

 

Palielināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Parestēzijas

 

 

 

Miegainība

Acu bojājumi

 

Retāk

Acu pietūkums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

Rīkles bojājums

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Flatulence

 

 

Bieži

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

Retāk

Sausums mutē

 

 

 

Cieti izkārnījumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Jutīgs vēders

 

 

 

Nepatīkama sajūta epigastrijā

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Asins vemšana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta apakšdaļas

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Atviļņa ezofagīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Retāk

Hepatomegālija

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Bulozi izsitumi

 

 

 

Sausa āda

 

 

 

Hiperhidroze

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Muskuļu spazmas

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija

 

 

Mialģija

 

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

Locītavu pietūkums

 

 

Muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Hematūrija

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

Astēnija

 

Retāk

Sāpes krūtīs

 

 

Drebuļi

 

 

Agrīna sāta sajūta

 

 

Gaitas traucējumi

 

 

Nespēks

 

 

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

līmenis

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Samazināts

 

 

neitrofilo leikocītu skaits

 

 

Samazināts balto asins šūnu skaits

 

Retāk

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

 

Paaugstināts gamma

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Palielināts neitrofilo leikocītu

 

 

procentuālais daudzums

 

 

Olbaltumvielas urīnā

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Plaušu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Palielināts balto

 

 

asins šūnu skaits

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Konkrētas informācijas par ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav. Grauzējiem vienreizējas perorālas lopamīda devas, kas ≥600 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (1 mg/kg), panesība bija laba. Klīniskos pētījumos maksimālā cilvēkiem lietotā deva bija 200 mg vienreizējas devas veidā; nevēlamas blakusparādības nekonstatēja.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdus modificējoši līdzekļi, atsevišķi. ATĶ kods: C10AX12

Darbības mehānisms

Lomitapīds ir mikrosomālā pārneses proteīna (microsomal transfer protein – MTP) selektīvs inhibitors. MTP ir intracelulārs lipīdu pārneses proteīns, kas atrodas endoplazmātiskā tīkla lūmenā un nodrošina atsevišķu lipīdu molekulu saistīšanos un pārvietošanos uz priekšu un atpakaļ starp membrānām. MTP ir galvenā nozīme apo B saturošu lipoproteīnu veidošanās procesā aknās un zarnās. MTP inhibīcija mazina lipoproteīnu sekrēciju un lipoproteīnu pārnesto lipīdu, arī holesterīna un triglicerīdu koncentrāciju asinsritē.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vienas grupas atklātā pētījumā (UP1002/AEGR-733-005) vērtēja lomitapīda efektivitāti un drošumu, lietojot to vienlaicīgi ar maztauku diētu un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pieaugušiem pacientiem ar HoPH. Pacientiem norādīja turpināt ievērot maztauku diētu (< 20 % kaloriju no taukiem) un iekļaušanas brīdī izmantoto lipīdu līmeni pazeminošo terapijas līdzekļu lietošanu, ietverot arī aferēzi, ja piemērojams, sākot sešas nedēļas pirms pētījuma sākuma un turpinot vismaz līdz

26. nedēļai. Lomatipīda devu palielināja no 5 mg līdz individuāli noteiktai maksimāli panesamai devai līdz pat 60 mg. Pēc 26. nedēļas pacienti turpināja lietot lomitapīdu, lai noteiktu ilgstošas ārstēšanas ietekmi, un viņiem bija atļauts mainīt fona lipīdu līmeni pazeminošo terapiju. Pētījumā veica kopumā 78 nedēļas ilgu ārstēšanu.

Bija iekļauti divdesmit deviņi pacienti, no tiem 23 pētījumā piedalījās 78 nedēļas. Bija iekļauti sešpadsmit vīrieši (55 %) un 13 sievietes (45 %), vidējais vecums bija 30,7 gadi, robežās no 18 līdz 55 gadiem. Lomitapīda vidējā deva bija 45 mg 26. nedēļā un 40 mg 78. nedēļā. 26. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H pārmaiņas, salīdzinot ar ZBL-H līmeni pētījuma sākumā, ārstēt paredzētajā (ITT) populācijā bija -40 % (p<0,001). 1. attēlā ir parādīta katra vērtējuma vidējā procentuālā pārmaiņa no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai, izmantojot pēdējā veiktā novērojuma pārnešanu uz priekšu (last observation carried forward; LOCF).

1. attēls.

Vidējā procentuālā ZBL-H pārmaiņa lielā efektivitātes pētījumā

 

 

 

 

 

UP1002/AEGR-733-005 no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai (primārais mērķa

 

 

 

kritērijs), izmantojot LOCF pieeju katram novērtējumam (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

nopētījuma

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

procentuālāspaŗmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-25

 

 

-25

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

-35

 

 

 

 

 

 

 

-40

 

 

 

-38

 

 

 

vidējās

 

 

 

 

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

-H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL

 

-50

 

 

 

 

 

 

 

 

0. nedēļa

2. nedēļa

6, nedēļa

10. nedēļa

14. nedēļa

18. nedēļa

22. nedēļa

26. nedēļa

 

 

 

 

 

Pētījuma nedēļa

 

 

 

Lipīdu un lipoproteīnu pārmaiņas līdz 26. un 78. lomitapīda terapijas nedēļai ir parādītas 5. tabula.

5. tabula.

Lipīdu un lipoproteīnu absolūtās vērtības un procentuālās pārmaiņas no

 

 

pētījuma sākuma līdz 26. un 78. nedēļai (plašs efektivitātes pētījums

 

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums

Sākotnēji

26. nedēļa/LOCF (N=29)

78. nedēļa (N=23)

(vienības)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidēji

Vidēji

pārmai

p

Vidēji

pārmai

p

 

 

(SN)

(SN)

ņas

vērtībab

(SN)

ņas

vērtībab

ZBL-H, tiešais

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(114)

(104)

-40

<0,001

(132)

-38

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais holesterīns

 

 

 

 

(KH) (mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

<0,001

(149)

-35

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Apolipoproteīns B (apo

 

 

 

 

B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

<0,001

(89)

-43

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Triglicerīdi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Ne-augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ne-ABL-H) (mg/dl)

(132)

(113)

-40

<0,001

(146)

-39

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti zema blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ĻZBL-H) (mg/dl)

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoproteīns (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)

 

-13

0,094

-4

<0,842

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ABL-H) (mg/dl)

(11)

(13)

-7

0,072

(12)

-4,6

0,246

a Vidējā vērtība norādīta TG un Lp(a). p vērtība noteikta, balstoties uz vidējām procentuālām pārmaiņām

b p vērtība vidējām procentuālām pārmaiņām, salīdzinot ar sākumstāvokli un balstoties uz Stjūdenta t- testu

Gan 26., gan 78. nedēļā konstatēja nozīmīgu ZBL-H, KH, apo B, TG, ne-ABL-H, ĻZBL-H līmeņa pazemināšanos, ABL-H līmeņa pārmaiņas 26. nedēļā bija mazākas, un 78. nedēļā atjaunojās sākotnējais līmenis.

Lojuxta ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību nav noteikta.

Pētījuma sākumā 93 % pacientu lietoja statīnu, 76 % - ezetimibu, 10 % - niacīnu, 3 % - žultsskābju sekvestrantu, bet 62 % veica aferēzi. Piecpadsmit no 23 pacientiem (65 %) lipīdu līmeni pazeminošā terapija 78. nedēļā bija samazināta, ietverot gan plānotu, gan neplānotu terapijas mazināšanu/pārtraukšanu. Aferēzi pārtrauca 3 no 13 pacientiem, kuriem to veica 26. nedēļā, tās biežumu samazināja trim pacientiem, saglabājot zemu ZBL-H līmeni līdz 78. nedēļai. Klīniskais ieguvums no fona lipīdu līmeni pazeminošās terapijas, arī aferēzes izmantošanas mazināšanas nav skaidrs.

No 23 pacientiem, kuri piedalījās pētījumā 26 nedēļas, 19 (83 %) ZBL-H līmenis bija pazeminājies par 25 %, astoņiem (35 %) ZBL-H līmenis bija < 100 mg/dl un vienam ZBL-H līmenis šajā brīdī bija

< 70 mg/dl.

Šajā pētījumā 10 pacientiem ASAT un/vai ALAT paaugstinājās >3 x ANR (skatīt 6. tabula).

6. tabula.

Augstākais aknu funkcionālā testa rezultāts pēc pirmās devas (liels efektivitātes

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums/novirze no normas

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(20,7)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(10,3)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

ASAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(17,2)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

ALAT un/vai ASAT paaugstināšanos >5 x ANR ārstēja ar devas samazināšanu vai īslaicīgu lomitapīda lietošanas pārtraukšanu, un visi pacienti varēja turpināt ārstēšanu ar pētāmām zālēm. Klīniski nozīmīgu kopējā bilirubīna vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Tauku daudzumu aknās klīniskā pētījuma laikā, izmantojot MRS, prospektīvi mērīja visiem piemērotiem pacientiem (7. tabula. Dati par personām, kurām bija veikti atkārtoti mērījumi pēc lomitapīda lietošanas pārtraukšanas, liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas.

7. tabula.

Tauku daudzuma aknās maksimālā kategoriskā pārmaiņa (%) (liels efektivitātes

 

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauku daudzuma aknās

Efektivitātes

Drošuma fāze

Viss

 

 

maksimālais absolūtais

fāze

26.-78. nedēļa

pētījums

 

 

pieaugums (%)

0.-26. nedēļa

N (%)

0.-78. nedēļa

 

 

 

 

N (%)

 

 

N (%)

 

 

Novērtējamo pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤5 %

 

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >5 % līdz ≤10 %

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >10 % līdz ≤15 %

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >15 % līdz ≤20 %

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >20 % līdz ≤25 %

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>25 %

 

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lojuxta vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HpPH gadījumā (informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lomitapīda absolūtā perorālā biopieejamība ir 7 %. Zāļu penetrācija caur zarnu barjeru neierobežo uzsūkšanos, bet to ietekmē galvenokārt plašais pirmā loka metabolisms. Lomitapīda maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 4-8 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Lomitapīda farmakokinētika ir aptuveni proporcionāla devai – proporcionāla perorālām vienreizējām devām terapeitiskā diapazonā. Par 60 mg lielākas devas liecina par noslieci uz nelinearitāti un nav ieteicamas.

Pēc vairāku devu lietošanas Cmax un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli lomitapīda devai. Cmax un AUC palielinājās vai nu pēc treknas maltītes (attiecīgi par 77 % un 58 %) vai pēc liesas maltītes (attiecīgi par 70 % un 28 %). Lomitapīda uzkrāšanās plazmā pēc perorālas lietošanas vienreiz dienā par 25 mg lielākā devā līdz četrām nedēļām ilgi atbilda tam, kāda uzkrāšanās paredzēta pēc vienreizējas devas. Lomitapīda AUC mainīgums pētījumā iekļautajām personām bija aptuveni 50 %.

Līdzsvara koncentrācijā lomitapīda uzkrāšanās apjoms bija 2,7 reizes, lietojot 25 mg, un 3,9 reizes, lietojot 50 mg.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas lomitapīda izkliedes tilpums bija liels (vidēji 1200 litru), neraugoties uz izteiktu (> 99,8 %) saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Pētījumos ar dzīvniekiem lomitapīds izteikti (200 reižu) koncentrējās aknās.

Biotransformācija

Lomitapīds tiek plaši metabolizēts, galvenokārt CYP3A4 ietekmē. CYP izoformas 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 un 2C19 ir iesaistītas mazākā mērā un izoformas 2D6 un 2C9 nav iesaistītas lomitapīda metabolismā.

Eliminācija

Pēc radioloģiski iezīmētas perorālā šķīduma devas lietošanas veselām pētāmām personām 93 % lietotās devas izdalījās urīnā un izkārnījumos. Aptuveni 33 % radioaktivitātes konstatēja urīnā metabolītu veidā. Pārējā daļa izdalījās ar izkārnījumiem, galvenokārt oksidētu metabolītu veidā. Lomitapīda eliminācijas pusperiods bija aptuveni 29 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pivotālā klīniskā pētījuma datus analizēja, ņemot vērā iespējamo kovariāciju ietekmi uz lomitapīda iedarbību. No pārbaudītajiem parametriem (rase, ķermeņa masas indekss (ĶMI), dzimums, ķermeņa masa, vecums) tikai ĶMI var klasificēt kā potenciālu kovariāciju.

Vecums un dzimums

Klīniski nozīmīgu vecuma (18–64 gadi) vai dzimuma ietekmi uz lomitapīda farmakokinētiku nekonstatēja.

Rase

Baltās rases vai Latīņamerikas izcelsmes pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu, vai citu rasu pārstāvjiem ir jāpielāgo Lojuxta deva. Tomēr, tā kā zāļu devu palielina pakāpeniski, izvērtējot drošumu un panesību konkrētam pacientam, dozēšanas shēma rases dēļ nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Nieru darbības traucējumu gadījumā lomitapīdu pētīja vienīgi pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS). Farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar NSTS, kuriem veic hemodialīzi, pierādīja vidējās lomitapīda koncentrācijas plazmā paaugstināšanos par 36 %, salīdzinot ar atbilstošām veselām kontroles grupas personām. Lomitapīda terminālais pusperiods nemainījās.

Aknu mazspēja

Vienreizējas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu 60 mg lomitapīda farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, salīdzinot ar pacientiem ar viegliem (A grupa pēc Child- Pugh klasifikācijas) un vidēji smagiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 164 % lielāks un Cmax par 361 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 47 % lielāks un Cmax par 4 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Lojuxta nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums 1–15 pēc Child-Pugh skalas).

Pediatriskā populācija

Lojuxta nav pētītas bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Gados vecāki cilvēki

Lojuxta nav pētītas 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu perorālās toksicitātes pētījumos grauzējiem un suņiem galvenās ar zālēm saistītās atrades bija lipīdu uzkrāšanās tievajā zarnā un/vai aknās saistībā ar holesterīna un/vai triglicerīdu līmeņa pazemināšanos serumā. Šīs pārmaiņas rodas lomitapīda darbības mehānisma dēļ. Citas ar aknām saistītās pārmaiņas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem bija paaugstināts aminotransferāžu līmenis serumā, subakūts iekaisums (tikai žurkām) un atsevišķu šūnu nekroze. Vienu gadu ilgā atkārtotu devu pētījumā suņiem mikroskopiskas pārmaiņas aknās nekonstatēja, lai gan mātītēm ASAT līmenis serumā bija minimāli paaugstināts.

Grauzējiem novēroja plaušu histiocitozi. Suņiem novēroja samazinātus sarkano asins šūnu rādītājus, kā arī poikilocitozi un/vai anizocitozi. Toksisku ietekmi uz sēkliniekiem suņiem novēroja pie iedarbības līmeņa, kas 205 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam (AUC), lietojot 60 mg sešus mēnešus ilgā pētījumā. Vienu gadu ilgā pētījumā suņiem pie iedarbības līmeņa, kas 64 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz sēkliniekiem.

Uztura kancerogenitātes pētījumā pelēm lomitapīdu lietoja līdz 104 nedēļām ilgi devās no 0,3 līdz 45 mg/kg dienā. Lietojot ≥1,5 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 2 reizes pārsniedz iedarbību

cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un ≥7,5 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 9 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), konstatēja statistiski nozīmīgi palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Lietojot ≥15 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 26 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un 15 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 22 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), nozīmīgi palielinājās tievo zarnu karcinomu un/vai kombinētu adenomu un karcinomu (pelēm reti sastopamu audzēju) sastopamība.

Perorālas kancerogenitātes pētījumā žurkām lomitapīdu lietoja līdz 99 nedēļām ilgi devā līdz 7,5 mg/kg dienā tēviņiem un 2,0 mg/kg dienā mātītēm. Fokālu aknu fibrozi novēroja tēviņiem un mātītēm, un aknu cistisku deģenerāciju novēroja tikai tēviņiem. Lietojot lielu devu tēviņiem, pie

iedarbības līmeņa, kas pēc AUC sešas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, novēroja palielinātu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu adenomu sastopamību.

Lomitapīds nebija mutagēns vai kancerogēns vairākos in vitro un in vivo pētījumos.

Lomitapīds neietekmēja reproduktīvo funkciju žurku mātītēm, lietojot līdz 1 mg/kg lielas devas, un žurku tēviņiem, lietojot līdz 5 mg/kg lielas devas. Aprēķināja, ka pēc AUC lomitapīda sistēmiskā iedarbība, lietojot šīs devas, ir četras (mātītēm) un piecas reizes (tēviņiem) augstāka nekā iedarbība cilvēkam, lietojot 60 mg.

Lomitapīds bija teratogēns žurkām, neradot toksicitāti mātēm, pie iedarbības līmeņa (AUC), kas divas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, kāda rodas, lietojot 60 mg. Nebija pierādījumu par embriofetālu toksicitāti trušiem, lietojot devu, kas trīs reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Embriofetālu toksicitāti novēroja trušiem bez toksiskas ietekmes uz mātīti, lietojot devu, kas MCID pārsniedz ≥6,5 reizes. Baltajiem seskiem lomitapīds radīja gan toksisku ietekmi uz mātīti, gan teratogēnu ietekmi, MCID pārsniedzot <1 reizi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Nātrija cietes glikolāts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Sargāt no mitruma.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar poliestera/alumīnija folijas/kartona indukcijas aizdari un skrūvējamu polipropilēna vāciņu.

Iepakojuma lielums: 28 kapsulas

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/851/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 31. jūlijs 2013

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lojuxta 10 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur lomitapīda mesilātu, kas atbilst 10 mg lomitapīda (lomitapidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 140,23 mg laktozes (monohidrāta veidā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsula ir 19,4 mm gara, tai ir oranžs vāciņš/balts korpuss un melnas tintes uzdruka “10 mg” uz korpusa un “A733” uz vāciņa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lojuxta ir indicētas kā papildterapijas līdzeklis maztauku diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm kopā ar zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzi vai bez tās pieaugušiem pacientiem ar homozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (HoPH).

Ja iespējams, HoPH diagnoze jāapstiprina ģenētiski. Indikācija neietver citas primāras hiperholesterinēmijas formas un sekundārus hiperholesterinēmijas cēloņus (piemēram, nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Lojuxta jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze lipīdu vielmaiņas traucējumu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg vienreiz dienā. Ja drošums un panesība ir pieņemami, pēc divām nedēļām devu var palielināt līdz 10 mg un vēlāk ar vismaz četras nedēļas ilgiem starplaikiem līdz 20 mg, 40 mg un maksimālai ieteicamai devai 60 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Deva jāpalielina pakāpeniski, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi un aminotransferāžu līmeņa pieaugumu. Lietošana kopā ar uzturu var palielināt Lojuxta iedarbību. Lojuxta jālieto tukšā dūšā vismaz divas stundas pēc vakara ēdienreizes, jo nesenas maltītes tauku saturs var nelabvēlīgi ietekmēt panesību kuņģa-zarnu traktā.

Ievērojot maztauku diētu, kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe Lojuxta lietošanas laikā mazinās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Lojuxta pacientiem jāievēro diēta, kas nodrošina mazāk nekā 20 % enerģijas no taukiem, un šīs diētas ievērošana jāturpina ārstēšanas laikā. Jāsniedz konsultācija par diētu.

Pacientiem jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem atorvastatīnu:

deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu

VAI

Lojuxta deva jāsamazina uz pusi.

Pacientiem, kuri lieto 5 mg, jāturpina lietot 5 mg.

Pēc tam, ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju un drošumu/panesību, var apsvērt rūpīgu devas titrēšanu. Pārtraucot lietot atorvastatīnu, Lojuxta deva jāpalielina atbilstoši ZBL-H atbildes reakcijai un drošumam/panesībai.

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, zāļu devas (Lojuxta un vāju CYP3A4 inhibitoru) jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

.

Ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju, apsver Lojuxta maksimālās devas ierobežošanu. Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru, jāievēro papildu piesardzība.

Pamatojoties uz klīniskos pētījumos veikto novērojumu par pazeminātu esenciālo taukskābju un E vitamīna līmeni, pacientiem visu Lojuxta terapijas laiku katru dienu jālieto pārtikas piedevas, kas nodrošina 400 SV E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 100 mg eikozapentaēnskābes (EPS), 210 mg alfa linolēnskābes (ALS) un 80 mg dokozaheksaēnskābes (DHS) dienā.

Gados vecāki cilvēki

Pieredze par Lojuxta lietošanu 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ir ierobežota. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība.

Tā kā ieteicamā dozēšanas shēma ietver mazu sākumdevu un piesardzīgu devas palielināšanu, ņemot vērā pacienta individuālo panesību, gados vecākiem cilvēkiem dozēšanas shēma nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Lojuxta ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, to vidū arī pacientiem ar neizskaidrojamām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi, deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lojuxta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta un tādēļ šo zāļu lietošana bērniem nav ieteicama. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un neizskaidrotām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas.

Pacienti, kuriem ir diagnosticēta nozīmīga vai hroniska zarnu slimība, piemēram, zarnu iekaisuma slimība vai malabsorbcija.

Lietošana vienlaicīgi ar vairāk nekā 40 mg simvastatīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, itrakonazolu, flukonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu; makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu; ketolīdu grupas antibiotikām, piemēram, telitromicīnu; HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija kanālu blokatoriem diltiazemu un verapamilu un antiaritmisko līdzekli dronedaronu [skatīt 4.5. apakšpunktu]).

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas un aknu darbības uzraudzība

Lomitapīds var izraisīt alanīna aminotransferāzes [ALAT] un aspartāta aminotransferāzes [ASAT] līmeņa paaugstināšanos un aknu steatozi. Apjoms, kādā ar lomitapīdu saistītā aknu steatoze veicina aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos, nav zināms. Lai gan nav saņemti ziņojumi par aknu disfunkcijas (paaugstināts aminotransferāžu līmenis ar bilirubīna vai starptautiskā standartizētā koeficienta [INR]) palielināšanos) vai aknu mazspējas gadījumiem, ir bažas, ka lomitapīds varētu izraisīt steatohepatītu, kas vairāku gadu laikā var progresēt līdz cirozei. Ņemot vērā šī nevēlamā iznākuma apmēru un ilgumu, klīniskajos pētījumos, kas apliecina lomitapīda drošumu un efektivitāti HoPH gadījumā, tos nevarētu atklāt.

Ar lomitapīda lietošanu ir saistīta aminotransferāžu (ALAT un/vai ASAT) līmeņa paaugstināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vienlaicīgu vai secīgu klīniski nozīmīgu bilirubīna līmeņa serumā, INR vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Aknu enzīmu pārmaiņas visbiežāk rodas devas palielināšanas laikā, bet var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā.

Aknu funkcionālo testu uzraudzība

Pirms ārstēšanas ar Lojuxta uzsākšanas jānosaka ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna, gamma glutamiltransferāzes (gamma GT) un albumīna līmenis serumā. Zāles ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un tiem, kam ir neizskaidrotas pastāvīgas aknu funkcionālo testu rezultātu patoloģiskas izmaiņas. Ja pirms zāļu lietošanas aknu testu rezultāti uzrāda novirzi no normas, jāapsver zāļu lietošanas uzsākšana pēc atbilstošas hepatologa konsultācijas un novirzes izskaidrošanas vai novēršanas.

Pirmā gada laikā ar aknām saistītās pārbaudes (kā minimums ALAT un ASAT) jāveic pirms katra devas palielinājuma vai reizi mēnesī, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Pēc pirmā gada šīs pārbaudes jāveic vismaz reizi trijos mēnešos un pirms devas palielināšanas. Ja tiek novērota aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanās, jāsamazina Lojuxta deva un pastāvīgas vai klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā ārstēšana jāpārtrauc (īpašus ieteikumus skatīt 1. tabulā).

Devas pielāgošana, ņemot vērā paaugstināto aknu aminotransferāžu līmeni

1. tabula apkopoti ieteikumi par devas pielāgošanu un uzraudzību pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Lojuxta paaugstinās aminotransferāžu līmenis.

1. tabula.

Devas pielāgošana un uzraudzība pacientiem ar paaugstinātu aminotransferāžu

 

līmeni

 

 

 

ALAT vai ASAT

Ārstēšanas un uzraudzības ieteikumi*

 

 

Augšējo normas

• Apstiprināt pieaugumu ar atkārtotu mērījumu vienas nedēļas laikā.

robežu (ANR)

 

Ja tas ir apstiprināts, mazināt devu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja

pārsniedz ≥3x un <5x

tās vēl nav veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un

reizes

 

 

INR).

 

 

 

 

Atkārtot pārbaudes reizi nedēļā un pārtraukt lietošanu, ja konstatētas

 

 

aknu funkcijas novirzes no normas (bilirubīna koncentrācijas vai INR

 

 

palielināšanās), ja aminotransferāžu līmenis ANR pārsniedz piecas

 

 

reizes vai ja aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā

 

 

nekļūst zemāks par 3x ANR. Pacientus, kuriem aminotransferāžu

 

 

līmenis pastāvīgi paaugstināts >3x ANR, jānosūta pie hepatologa

 

 

papildu izmeklējumu veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3x ANR, jāapsver devas samazināšana un ar aknām saistītās pārbaudes

 

 

jāveic biežāk.

 

 

 

≥5x ANR

 

Pārtraukt lietošanu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja tās vēl nav

 

 

veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un INR). Ja

 

 

aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā nekļūst mazāks par

 

 

3x ANR, pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu

 

 

veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3x ANR, jāsamazina deva un ar aknām saistītās pārbaudes jāveic

 

 

biežāk.

*Ieteikumi, pieņemot, ka ANR ir aptuveni 30–40 starptautiskās vienības/l.

Ja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma klīniskie simptomi (piemēram, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, dzelte, letarģija, gripai līdzīgi simptomi), bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 2x ANR vai aktīva aknu slimība, ārstēšana ar Lojuxta jāpārtrauc un pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu veikšanai.

Atsākt ārstēšanu var, ja uzskata, ka ieguvumi pārsniedz ar potenciālo aknu slimību saistīto risku.

Aknu steatoze un progresējošas aknu slimības risks

Ņemot vērā lomitapīda darbības mehānismu, lielākajai daļai ārstēto pacientu konstatēja tauku daudzuma palielināšanos aknās. Atklātā 3. fāzes pētījumā 18 no 23 pacientiem ar HoPH attīstījās aknu steatoze (taukainā hepatoze > 5,56 %), novērtējot ar kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju (MRS) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vidējais absolūtais tauku daudzuma pieaugums aknās bija 6 % gan pēc 26, gan pēc 78 ārstēšanas nedēļām, no 1 % pētījuma sākumā, vērtējot ar MRS. Aknu steatoze ir progresējošas aknu slimības, arī steatohepatīta un cirozes riska faktors. Ar Lojuxta terapiju saistītās aknu steatozes ilgtermiņa sekas nav zināmas. Klīniskie dati liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska pēc ārstēšanas ar Lojuxta pārtraukšanas, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas, īpaši pēc ilgstošas lietošanas.

Progresējošas aknu slimības pazīmju uzraudzība

Regulāri jāpārbauda steatohepatīta/fibrozes esamība pētījuma sākumā un reizi gadā, izmantojot šādus attēldiagnostikas un biomarķieru novērtējumus:

attēldiagnostika audu elastības noteikšanai, piemēram, Fibroscan, akustiskā starojuma spēka impulss (ASSI) vai magnētiskās rezonanses (MR) elastogrāfija

gamma GT un albumīna līmenis serumā, lai konstatētu iespējamu aknu bojājumu

vismaz viens marķieris katrā no šīm kategorijām:

ļoti jutīgs C reaktīvais olbaltums (ļj-CRO), eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), CK-18 fragments, NashTest (aknu iekaisums)

aknu fibrozes tests (ELF), fibrometrs, ASAT/ALAT attiecība, Fib-4 indekss, Fibrotest (aknu fibroze)

Veicot šīs pārbaudes un interpretējot to rezultātus, ārstējošam ārstam jāsadarbojas ar hepatologu. Pacientiem, kuriem iegūtie rezultāti liecina par steatohepatītu vai fibrozi, jāapsver aknu biopsija.

Ja pacientam ir ar biopsiju apstiprināts steatohepatīts vai fibroze, vēlreiz jānovērtē ieguvums un risks un ārstēšana nepieciešamības gadījumā jāpārtrauc.

Dehidratācija

Pēcreģistrācijas ziņojumos sniegta informācija par dehidratāciju un hospitalizāciju pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu. Pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu, jābūt informētiem par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām un jāveic piesardzības pasākumi, lai novērstu šķidruma samazināšanos.

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana

Lomitapīds ir jutīgs CYP3A4 metabolisma substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina lomitapīda iedarbību, spēcīgi inhibitori palielina iedarbību aptuveni 27 reizes. Vidēji spēcīgu vai spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar Lojuxta ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lomitapīda klīniskajos pētījumos vienam pacientam ar HoPH aminotransferāžu līmenis būtiski paaugstinājās (ALAT 24x ANR, ASAT 13x ANR) dažu dienu laikā pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora klaritromicīna lietošanas sākšanas. Ja no ārstēšanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav iespējams izvairīties, Lojuxta lietošana ārstēšanas kursa laikā jāpārtrauc.

Paredzams, ka vāji CYP3A4 inhibitori, kad tos lieto vienlaicīgi, var palielināt lomitapīda iedarbību. Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

CYP3A4 induktoru vienlaicīga lietošana

Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A4, palielinās lomitapīda metabolisma ātrumu un apjomu. CYP3A4 induktoru iedarbība ir laika atkarīgā veidā un maksimālais efekts pēc lietošanas var tikt sasniegts vismaz pēc divām nedēļām. Turpretim, pārtraucot zāļu lietošanu, CYP3A4 indukcija var mazināties tikai pēc divām nedēļām.

Paredzams, ka lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoru mazinās Lojuxta iedarbīgumu. Ietekme uz efektivitāti var būt mainīga. Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu, nafcilīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, fenobarbitālu, rifampicīnu, karbamazepīnu, pioglitazonu, glikokortikoīdiem, modafinilu un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti ietekmējošas zāļu mijiedarbības iespējamība. Jāizvairās no divšķautņu asinszāles lietošanas vienlaikus ar Lojuxta.

Šādas vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-H novērtēšanas biežumu un apsvērt Lojuxta devas palielināšanu, lai nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir paredzēts ilgstošai lietošanai. Pārtraucot CYP3A4 induktora lietošanu, jāapsver pastiprinātas iedarbības iespējamība un var būt nepieciešama Lojuxta devas samazināšana.

Lietošana vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem)

Lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Jāuzrauga, vai pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, nerodas nevēlamas blakusparādības, kas ir saistītas ar lielu statīnu devu lietošanu. Statīni dažkārt izraisa miopātiju. Retos gadījumos miopātija var izpausties kā rabdomiolīze ar mioglobinūrijas izraisītu akūtu nieru mazspēju vai bez tās un izraisīt nāvi. Visiem pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, jāsniedz informācija par iespējami paaugstinātu miopātijas risku un jānorāda nekavējoties ziņot par neskaidrām sāpēm muskuļos, muskuļu jutīgumu vai vājumu. Par

40 mg lielākas simvastatīna devas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Lojuxta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula

Ārstēšanas laikā ar Lojuxta greipfrūtu sula no uztura ir jāizslēdz.

Supraterapeitiskas vai subterapeitiskas antikoagulācijas risks, lietojot kumarīnu grupas antikoagulantus

Lomitapīds paaugstina varfarīna koncentrāciju plazmā. Lojuxta devas palielināšana var izraisīt supraterapeitisku antikoagulāciju, un devas mazināšana var izraisīt subterapeitisku antikoagulāciju. Apgrūtinātā INR kontrole veicināja agrīnu izstāšanos no 3. fāzes pētījuma vienam no pieciem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu. Pacientiem, kuri lieto varfarīnu, regulāri jākontrolē INR, īpaši pēc Lojuxta devas maiņas. Varfarīna deva jāpielāgo atbilstoši klīniskām indikācijām.

Alkohola lietošana

Alkohols var palielināt tauku daudzumu aknās un izraisīt vai pastiprināt aknu bojājumu. 3. fāzes pētījumā trīs no četriem pacientiem, kuriem ALAT koncentrācija bija paaugstināta > 5x ANR, ziņoja par alkohola lietošanu, pārsniedzot protokolā minēto daudzumu. Alkohola lietošana ārstēšanas laikā ar Lojuxta nav ieteicama.

Hepatotoksiskās zāles

Jāievēro piesardzība, lietojot Lojuxta kopā ar citām zālēm, kurām ir hepatotoksicitāte, piemēram, ar izotretinoīnu, amiodaronu, acetaminofēnu (> 4 g dienā ≥3 dienas nedēļā), metotreksātu, tetraciklīniem un tamoksifēnu. Ietekme, ko rada Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar citām hepatotoksiskām zālēm, nav zināma. Var būt nepieciešama biežāka aknu testu rezultātu kontrole.

Samazināta taukos šķīstošo vitamīnu un seruma taukskābju uzsūkšanās

Ņemot vērā darbības mehānismu tievajā zarnā, lomitapīds var samazināt taukos šķīstošo uzturvielu uzsūkšanos. 3. fāzes pētījumā pacientiem katru dienu nodrošināja E vitamīna, linoleīnskābes, ALS, EPS un DHS pārtikas piedevas. Šajā pētījumā vidējais E vitamīna, ALS, linoleīnskābes, EPS, DHS un arahidonskābes līmenis serumā laikā no pētījuma sākuma līdz 26 nedēļai pazeminājās, bet saglabājās virs atsauces diapazona apakšējās robežas. Veicot ārstēšanu ar lomitapīdu līdz 78 nedēļām ilgi, šīs samazināšanās nevēlamas klīniskas sekas nekonstatēja. Ar Lojuxta ārstētiem pacientiem katru dienu jālieto piedevas, kas satur 400 starptautiskās vienības E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 210 mg ALS, 110 mg EPS un 80 mg DHS.

Kontracepcijas līdzekļi reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto perorālus estrogēnu saturošus kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Estrogēnus saturoši perorālie kontracepcijas līdzekļi ir vāji CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientēm jāiesaka nekavējoties sazināties ar ārstu un pārtraukt Lojuxta lietošanu, ja viņām iestājas grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Lojuxta satur laktozi, tādēļ to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu un glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz Lojuxta un citi mijiedarbības veidi

2. tabula.

Mijiedarbība ar Lojuxta un citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

 

 

 

 

Zāles

 

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

 

Lojuxta

CYP3A4 inhibitori

Lietojot 60 mg lomitapīda

Spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A4

 

 

vienlaicīgi ar 200 mg spēcīga

inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar Lojuxta

 

 

CYP3A4 inhibitora

ir kontrindicēta. Ja nav iespējams

 

 

ketokonazola divreiz dienā,

izvairīties no ārstēšanas vienlaikus ar

 

 

lomitapīda AUC palielinājās

azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem

 

 

aptuveni 27 reizes un Cmax

(piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu,

 

 

paaugstinājās aptuveni 15 reižu.

flukonazolu, vorikonazolu,

 

 

Mijiedarbība starp vidēji

pozakonazolu); antiaritmisko līdzekli

 

 

dronedaronu; makrolīdu grupas

 

 

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

 

 

antibiotikām (piemēram, eritromicīnu,

 

 

un lomitapīdu nav pētīta.

 

 

klaritromicīnu); ketolīdu grupas

 

 

Paredzams, ka vidēji spēcīgi

 

 

antibiotikām (piemēram, telitromicīnu);

 

 

CYP3A4 inhibitori būtiski

HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija

 

 

ietekmē lomitapīda

kanālu blokatoriem diltiazemu un

 

 

farmakokinētiku. Pamatojoties

verapamilu, ārstēšanas kursa laikā

 

 

uz pētījuma ar spēcīgu CYP3A4

Lojuxta terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.3.

 

 

inhibitoru ketokonazolu

un 4.4. apakšpunktu).

 

 

rezultātiem un uz midazolāma

Greipfrūtu sula ir vidēji spēcīgs CYP3A4

 

 

CYP3A4 izmēģinājuma modeļa

 

 

inhibitors un paredzams, ka tā nozīmīgi

 

 

vēsturiskajiem datiem,

 

 

palielinās lomitapīda iedarbību.

 

 

paredzams, ka vidēji spēcīgu

 

 

Pacientiem, kuri lieto Lojuxta, jāizvairās

 

 

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīgi

 

 

no greipfrūtu sulas lietošanas.

 

 

lietošana palielinās lomitapīda

 

 

Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva

 

 

iedarbību 4 – 10 reizes.

 

 

Paredzams, ka vāji CYP3A4

jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai

 

 

jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2.

 

 

inhibitori, kad tos lieto

 

 

apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi ar

 

 

vienlaicīgi, var palielināt

 

 

jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

lomitapīda iedarbību.

 

 

Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

 

 

intervālu. Vāji CYP3A4 inhibitori ir,

 

 

vienlaicīgi ar atorvastatīnu, vāju

piemēram, alprazolāms, amiodarons,

 

 

CYP3A4 inhibitoru, lomitapīda

amlodipīns, atorvastatīns, azitromicīns,

 

 

AUC un Cmax palielinājās

bikalutamīds, cilostazols, cimetidīns,

 

 

aptuveni 2 reizes. Lietojot

ciklosporīns, klotrimazols, fluoksetīns,

 

 

lomitapīda devu ar atorvastatīnu,

fluvoksamīns, fosaprepitants, ginks,

 

 

ievērojot 12 stundu intervālu,

zeltsakne, izoniazīds, ivakaftors,

 

 

klīniski nozīmīgu lomitapīda

lacidipīns, lapatinibs, linagliptīns,

 

 

iedarbību nekonstatēja.

nilotinibs, estrogēnu saturoši perorālie

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

kontracepcijas līdzekļi, pazopanibs,

 

 

piparmētras eļļa, propiverīns, ranitidīns,

 

 

vienlaicīgi vai, ievērojot12

 

 

ranolazīns, roksitromicīns, Seviļas

 

 

stundu intervālu, ar

 

 

 

Zāles

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

Lojuxta

 

etinilestradiolu/norgestimātu,

apelsīni, takrolims, tikagrelors un

 

vāju CYP3A4 inhibitoru, klīniski

tolvaptāns. Šis saraksts nav pilnīgs un

 

nozīmīgu lomitapīda iedarbība

zāļu parakstītājiem jāpārbauda, vai

 

pastiprināšanos nekonstatēja.

vienlaikus ar Lojuxta lietotās zāles nevar

 

 

izraisīt CYP3A4 mediētu mijiedarbību.

 

 

Ietekme, ko rada vairāk nekā viena vāja

 

 

CYP3A4 inhibitora lietošana, nav

 

 

pārbaudīta, bet paredzams, ka ietekme uz

 

 

lomitaptīda iedarbību būs lielāka nekā

 

 

lietojot vienlaikus ar atsevišķiem

 

 

lomitaptīda inhibitoriem.

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk

 

 

nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

jāievēro papildu piesardzība.

 

 

 

CYP3A4 induktori

Paredzams, ka zāles, kas inducē

Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4

 

CYP3A4, palielinās lomitapīda

induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu,

 

metabolisma ātrumu un apjomu.

nafcilīnu, nenukleozīdu reversās

 

Līdz ar to mazinātos lomitapīda

transkriptāzes inhibitoriem,

 

ietekme. Ietekme uz efektivitāti

fenobarbitālu, rifampicīnu,

 

var būt mainīga.

karbamazepīnu, pioglitazonu, divšķautņu

 

 

asinszāli, glikokortikoīdiem, modafinilu

 

 

un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti

 

 

ietekmējošas zāļu mijiedarbības

 

 

iespējamība. Šādas vienlaicīgas

 

 

lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-

 

 

H novērtēšanas biežumu un apsvērt

 

 

Lojuxta devas palielināšanu, lai

 

 

nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa

 

 

saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir

 

 

paredzēts ilgstošai lietošanai.

 

 

 

Žultsskābju

Lomitapīda mijiedarbība ar

Tā kā žultsskābju sekvestranti var

sekvestranti

žultsskābju sekvestrantiem

ietekmēt iekšķīgi lietotu zāļu

 

(rezīniem, piemēram,

uzsūkšanos, žultsskābju sekvestranti

 

kolesevelāmu un holestiramīnu)

jālieto vismaz četras stundas pirms vai

 

nav pārbaudīta.

vismaz četras stundas pēc Lojuxta.

 

 

 

Lomitapīda ietekme uz citām zālēm

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni): lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijāpirms 40 mg simvastatīna, simvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 68 % un 57 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms

20 mg atorvastatīna, atorvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 52 % un 63 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijāpirms 20 mg rosuvastatīna, rosuvastatīna Tmax palielinājās no 1 līdz 4 stundām, AUC palielinājās par 32 % un tā Cmax nemainījās. Miopātijas risks, lietojot simvastatīnu, ir atkarīgs no devas. Lojuxta lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kurus ārstē ar lielām simvastatīna devām (> 40 mg) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Kumarīna grupas antikoagulanti: lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā un sešas dienas pēc 10 mg varfarīna lietošanas, INR palielinājās 1,26 reizes. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna AUC palielinājās attiecīgi par 25 % un 30 %. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna Cmax palielinājās attiecīgi par 14 % un 15 %. Pacientiem, kuri lieto kumarīnus (piemēram, varfarīnu) vienlaicīgi ar Lojuxta, INR

jānosaka pirms Lojuxta lietošanas sākšanas un regulāri jāuzrauga, pielāgojot kumarīnu devu atbilstoši klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fenofibrāts, niacīns un ezetimibs: lietojot lomitapīdu līdzsvara koncentrācijā pirms 145 mg mikronizēta fenofibrāta, 1000 mg ilgstošas darbības niacīna vai 10 mg ezetimiba, nenovēroja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kādu šo zāļu iedarbību. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, deva nav jāpielāgo.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi: lietojot 50 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā vienlaikus ar estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, nenovēroja ne klīniski, ne statistiski nozīmīgu ietekmi uz perorālā kontracepcijas līdzekļa sastāvdaļām (etinilestradiolu un 17-deacetilnorgestimātu, norgestimāta metabolītu). Nav paredzams, ka lomitapīds tieši ietekmēs estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tomēr caureja un/vai vemšana var mazināt hormona uzsūkšanos. Ilgstošas vai smagas par divām dienām ilgākas caurejas un/vai vemšanas gadījumā septiņas dienas pēc simptomu izzušanas jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi.

P-gp substrāti: lomitapīds nomāc P-gp in vitro un var palielināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lojuxta lietošana vienlaikus ar P-gp substrātiem (piemēram, aliskirēnu, ambrisentānu, kolhicīnu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, everolimu, feksofenadīnu, imatinibu, lapatinibu, maraviroku, nilotinibu, pozakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sirolimu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu, topotekānu) var pastiprināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, jāapsver P-gp substrāta devas samazināšana.

Zāļu mijiedarbības novērtēšana in vitro: lomitapīds inhibē CYP3A4. Lomitapīds neinducē CYP 1A2, 3A4 vai 2B6 un neinhibē CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1. Lomitapīds nav P-gp substrāts, bet tas nomāc P-gp. Lomitapīds neinhibē krūts vēža rezistences proteīnu (breast cancer resistance protein; BCRP).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lojuxta ir kontrindicētas grūtniecības laikā. Nav drošu datu par to lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz attīstību (teratogenitāti, embriotoksicitāti, skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Lietošana reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāpārliecinās, vai nav iestājusies grūtniecība, jāsniedz atbilstošs padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto estrogēnu saturošus perorālos kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ. Jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi, līdz simptomi ir izzuduši (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lomitapīds izdalās mātes pienā. Tā kā, ņemot vērā ar lomitapīdu dzīvniekiem veikto pētījumu atrades, iespējamas nevēlamas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu), jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai zāļu lietošanu, ņemot vērā zāļu nozīmību mātei.

Fertilitāte

Žurku tēviņiem un mātītēm, kas saņēma lomitapīdu ar sistēmiskās iedarbības līmeni (AUC), kas 4–5 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lojuxta var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Būtiskākās nevēlamās blakusparādības ārstēšanas laikā bija aknu transamināžu novirzes no normas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Biežākās nevēlamās blakusparādības ietekmēja kuņģa-zarnu traktu. Par kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņojuši 27 (93 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā. Caureja radās 79 % pacientu, slikta dūša – 65 %, dispepsija – 38 % un vemšana – 34 %. Citas reakcijas, par kurām ziņoja vismaz 20 % pacientu, ir sāpes vēderā, nepatīkama sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, aizcietējums un flatulence. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības biežāk radās pētījuma devas palielināšanas fāzē un mazinājās, kad pacientiem tika noteikta maksimālā panesamā lomitapīda deva.

Par smagām kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņoja 6 (21 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā, visbiežāk par caureju (četri pacienti, 14 %); vemšanu (trīs pacienti, 10 %) un sāpēm vēderā, vēdera uzpūšanos un/vai diskomforta sajūtu vēderā (divi pacienti, 7 %). Kuņģa-zarnu trakta reakcijas bija starp iemesliem, kuru dēļ četri pacienti (14 %) agrīni izstājās no pētījuma.

Biežāk ziņotās ļoti smagās nevēlamās blakusparādības bija caureja (četras personas, 14 %), vemšana (trīs pacienti, 10 %) un vēdera uzpūšanās un ALAT līmeņa paaugstināšanās (divas personas katrai no reakcijām, 7 %).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula uzskaitītas visas paziņotās nevēlamās blakusparādības 35 pacientiem, kurus ārstēja 2. fāzes pētījumā UP1001, kā arī 3. fāzes pētījumā UP1002/AEGR-733-005 vai tā pagarinājumā AEGR-733-012.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums HoPH pacientiem

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gastroenterīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Nav zināmi

Dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

 

 

Galvassāpes

 

 

 

Migrēna

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Flatulence

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Bieži

Gastrīts

 

 

 

Rektāli tenesmi

 

 

 

Aerofāgija

 

 

 

Neatliekama defekācijas vajadzība

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Kuņģa darbības traucējumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Hemoroīdu asiņošana

 

 

 

Regurgitācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Aknu steatoze

traucējumi

 

 

Hepatotoksicitāte

 

 

 

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Ekhimoze

 

 

 

Papulas

 

 

 

Eritematozi izsitumi

 

 

 

Ksantoma

 

 

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Nav zināmi

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Bieži

Palielināts starptautiskais

 

 

 

standartizētais koeficients

 

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts kālija līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts karotīna līmenis

 

 

 

Starptautiskais standartizētais

 

 

 

koeficients – novirze no normas

 

 

 

Aknu funkcijas testu rezultātu novirze

 

 

 

no normas

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

 

 

Pazemināts E vitamīna līmenis

 

 

Pazemināts K vitamīna līmenis

4. tabulā norādītas visas nevēlamās blakusparādības pētāmām personām ar paaugstinātu ZBL-H līmeni (N=462), kuras 2. fāzes pētījumos saņēma lomitapīda monoterapiju (N=291).

4. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem ar paaugstinātu ZBL-H līmeni

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gastroenterīts

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta infekcija

 

 

 

Gripa

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

Sinusīts

Asins un limfātiskās sistēmas

Retāk

Anēmija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Retāk

Dehidratācija

 

 

 

Palielināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Parestēzijas

 

 

 

Miegainība

Acu bojājumi

 

Retāk

Acu pietūkums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

Rīkles bojājums

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Flatulence

 

 

Bieži

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

Retāk

Sausums mutē

 

 

 

Cieti izkārnījumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Jutīgs vēders

 

 

 

Nepatīkama sajūta epigastrijā

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Asins vemšana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta apakšdaļas

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Atviļņa ezofagīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Retāk

Hepatomegālija

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Bulozi izsitumi

 

 

 

Sausa āda

 

 

 

Hiperhidroze

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Muskuļu spazmas

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija

 

 

Mialģija

 

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

Locītavu pietūkums

 

 

Muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Hematūrija

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

Astēnija

 

Retāk

Sāpes krūtīs

 

 

Drebuļi

 

 

Agrīna sāta sajūta

 

 

Gaitas traucējumi

 

 

Nespēks

 

 

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

līmenis

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Samazināts

 

 

neitrofilo leikocītu skaits

 

 

Samazināts balto asins šūnu skaits

 

Retāk

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

 

Paaugstināts gamma

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Palielināts neitrofilo leikocītu

 

 

procentuālais daudzums

 

 

Olbaltumvielas urīnā

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Plaušu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Palielināts balto

 

 

asins šūnu skaits

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Konkrētas informācijas par ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav. Grauzējiem vienreizējas perorālas lopamīda devas, kas ≥600 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (1 mg/kg), panesība bija laba. Klīniskos pētījumos maksimālā cilvēkiem lietotā deva bija 200 mg vienreizējas devas veidā; nevēlamas blakusparādības nekonstatēja.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdus modificējoši līdzekļi, atsevišķi. ATĶ kods: C10AX12

Darbības mehānisms

Lomitapīds ir mikrosomālā pārneses proteīna (microsomal transfer protein – MTP) selektīvs inhibitors. MTP ir intracelulārs lipīdu pārneses proteīns, kas atrodas endoplazmātiskā tīkla lūmenā un nodrošina atsevišķu lipīdu molekulu saistīšanos un pārvietošanos uz priekšu un atpakaļ starp membrānām. MTP ir galvenā nozīme apo B saturošu lipoproteīnu veidošanās procesā aknās un zarnās. MTP inhibīcija mazina lipoproteīnu sekrēciju un lipoproteīnu pārnesto lipīdu, arī holesterīna un triglicerīdu koncentrāciju asinsritē.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vienas grupas atklātā pētījumā (UP1002/AEGR-733-005) vērtēja lomitapīda efektivitāti un drošumu, lietojot to vienlaicīgi ar maztauku diētu un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pieaugušiem pacientiem ar HoPH. Pacientiem norādīja turpināt ievērot maztauku diētu (< 20 % kaloriju no taukiem) un iekļaušanas brīdī izmantoto lipīdu līmeni pazeminošo terapijas līdzekļu lietošanu, ietverot arī aferēzi, ja piemērojams, sākot sešas nedēļas pirms pētījuma sākuma un turpinot vismaz līdz

26. nedēļai. Lomatipīda devu palielināja no 5 mg līdz individuāli noteiktai maksimāli panesamai devai līdz pat 60 mg. Pēc 26. nedēļas pacienti turpināja lietot lomitapīdu, lai noteiktu ilgstošas ārstēšanas ietekmi, un viņiem bija atļauts mainīt fona lipīdu līmeni pazeminošo terapiju. Pētījumā veica kopumā 78 nedēļas ilgu ārstēšanu.

Bija iekļauti divdesmit deviņi pacienti, no tiem 23 pētījumā piedalījās 78 nedēļas. Bija iekļauti sešpadsmit vīrieši (55 %) un 13 sievietes (45 %), vidējais vecums bija 30,7 gadi, robežās no 18 līdz 55 gadiem. Lomitapīda vidējā deva bija 45 mg 26. nedēļā un 40 mg 78. nedēļā. 26. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H pārmaiņas, salīdzinot ar ZBL-H līmeni pētījuma sākumā, ārstēt paredzētajā (ITT) populācijā bija -40 % (p<0,001). 1. attēlā ir parādīta katra vērtējuma vidējā procentuālā pārmaiņa no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai, izmantojot pēdējā veiktā novērojuma pārnešanu uz priekšu (last observation carried forward; LOCF).

1. attēls.

Vidējā procentuālā ZBL-H pārmaiņa lielā efektivitātes pētījumā

 

 

 

 

 

UP1002/AEGR-733-005 no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai (primārais mērķa

 

 

 

kritērijs), izmantojot LOCF pieeju katram novērtējumam (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

nopētījuma

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

procentuālāspaŗmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-25

 

 

-25

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

-35

 

 

 

 

 

 

 

-40

 

 

 

-38

 

 

 

vidējās

 

 

 

 

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

-H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL

 

-50

 

 

 

 

 

 

 

 

0. nedēļa

2. nedēļa

6, nedēļa

10. nedēļa

14. nedēļa

18. nedēļa

22. nedēļa

26. nedēļa

 

 

 

 

 

Pētījuma nedēļa

 

 

 

Lipīdu un lipoproteīnu pārmaiņas līdz 26. un 78. lomitapīda terapijas nedēļai ir parādītas 5. tabula.

5. tabula.

Lipīdu un lipoproteīnu absolūtās vērtības un procentuālās pārmaiņas no

 

 

pētījuma sākuma līdz 26. un 78. nedēļai (plašs efektivitātes pētījums

 

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums

Sākotnēji

26. nedēļa/LOCF (N=29)

78. nedēļa (N=23)

(vienības)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidēji

Vidēji

pārmai

p

Vidēji

pārmai

p

 

 

(SN)

(SN)

ņas

vērtībab

(SN)

ņas

vērtībab

ZBL-H, tiešais

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(114)

(104)

-40

<0,001

(132)

-38

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais holesterīns

 

 

 

 

(KH) (mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

<0,001

(149)

-35

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Apolipoproteīns B (apo

 

 

 

 

B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

<0,001

(89)

-43

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Triglicerīdi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Ne-augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ne-ABL-H) (mg/dl)

(132)

(113)

-40

<0,001

(146)

-39

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti zema blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ĻZBL-H) (mg/dl)

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoproteīns (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)

 

-13

0,094

-4

<0,842

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ABL-H) (mg/dl)

(11)

(13)

-7

0,072

(12)

-4,6

0,246

a Vidējā vērtība norādīta TG un Lp(a). p vērtība noteikta, balstoties uz vidējām procentuālām pārmaiņām

b p vērtība vidējām procentuālām pārmaiņām, salīdzinot ar sākumstāvokli un balstoties uz Stjūdenta t- testu

Gan 26., gan 78. nedēļā konstatēja nozīmīgu ZBL-H, KH, apo B, TG, ne-ABL-H, ĻZBL-H līmeņa pazemināšanos, ABL-H līmeņa pārmaiņas 26. nedēļā bija mazākas, un 78. nedēļā atjaunojās sākotnējais līmenis.

Lojuxta ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību nav noteikta.

Pētījuma sākumā 93 % pacientu lietoja statīnu, 76 % - ezetimibu, 10 % - niacīnu, 3 % - žultsskābju sekvestrantu, bet 62 % veica aferēzi. Piecpadsmit no 23 pacientiem (65 %) lipīdu līmeni pazeminošā terapija 78. nedēļā bija samazināta, ietverot gan plānotu, gan neplānotu terapijas mazināšanu/pārtraukšanu. Aferēzi pārtrauca 3 no 13 pacientiem, kuriem to veica 26. nedēļā, tās biežumu samazināja trim pacientiem, saglabājot zemu ZBL-H līmeni līdz 78. nedēļai. Klīniskais ieguvums no fona lipīdu līmeni pazeminošās terapijas, arī aferēzes izmantošanas mazināšanas nav skaidrs.

No 23 pacientiem, kuri piedalījās pētījumā 26 nedēļas, 19 (83 %) ZBL-H līmenis bija pazeminājies par 25 %, astoņiem (35 %) ZBL-H līmenis bija < 100 mg/dl un vienam ZBL-H līmenis šajā brīdī bija < 70 mg/dl.

Šajā pētījumā 10 pacientiem ASAT un/vai ALAT paaugstinājās > 3 x ANR (skatīt 6. tabula).

6. tabula.

Augstākais aknu funkcionālā testa rezultāts pēc pirmās devas (liels efektivitātes

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums/novirze no normas

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(20,7)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(10,3)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

ASAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(17,2)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

ALAT un/vai ASAT paaugstināšanos >5 x ANR ārstēja ar devas samazināšanu vai īslaicīgu lomitapīda lietošanas pārtraukšanu, un visi pacienti varēja turpināt ārstēšanu ar pētāmām zālēm. Klīniski nozīmīgu kopējā bilirubīna vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Tauku daudzumu aknās klīniskā pētījuma laikā, izmantojot MRS, prospektīvi mērīja visiem piemērotiem pacientiem (7. tabula. Dati par personām, kurām bija veikti atkārtoti mērījumi pēc lomitapīda lietošanas pārtraukšanas, liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas.

7. tabula.

Tauku daudzuma aknās maksimālā kategoriskā pārmaiņa (%) (liels efektivitātes

 

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauku daudzuma aknās

Efektivitātes

Drošuma fāze

Viss

 

 

maksimālais absolūtais

fāze

26.-78. nedēļa

pētījums

 

 

pieaugums (%)

0.-26. nedēļa

N (%)

0.-78. nedēļa

 

 

 

 

N (%)

 

 

N (%)

 

 

Novērtējamo pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤5 %

 

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >5 % līdz ≤10 %

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >10 % līdz ≤15 %

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >15 % līdz ≤20 %

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >20 % līdz ≤25 %

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>25 %

 

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lojuxta vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HpPH gadījumā (informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lomitapīda absolūtā perorālā biopieejamība ir 7 %. Zāļu penetrācija caur zarnu barjeru neierobežo uzsūkšanos, bet to ietekmē galvenokārt plašais pirmā loka metabolisms. Lomitapīda maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 4-8 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Lomitapīda farmakokinētika ir aptuveni proporcionāla devai – proporcionāla perorālām vienreizējām devām terapeitiskā diapazonā. Par 60 mg lielākas devas liecina par noslieci uz nelinearitāti un nav ieteicamas.

Pēc vairāku devu lietošanas Cmax un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli lomitapīda devai. Cmax un AUC palielinājās vai nu pēc treknas maltītes (attiecīgi par 77 % un 58 %) vai pēc liesas maltītes (attiecīgi par 70 % un 28 %). Lomitapīda uzkrāšanās plazmā pēc perorālas lietošanas vienreiz dienā par 25 mg lielākā devā līdz četrām nedēļām ilgi atbilda tam, kāda uzkrāšanās paredzēta pēc vienreizējas devas. Lomitapīda AUC mainīgums pētījumā iekļautajām personām bija aptuveni 50 %.

Līdzsvara koncentrācijā lomitapīda uzkrāšanās apjoms bija 2,7 reizes, lietojot 25 mg, un 3,9 reizes, lietojot 50 mg.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas lomitapīda izkliedes tilpums bija liels (vidēji 1200 litru), neraugoties uz izteiktu (> 99,8 %) saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Pētījumos ar dzīvniekiem lomitapīds izteikti (200 reižu) koncentrējās aknās.

Biotransformācija

Lomitapīds tiek plaši metabolizēts, galvenokārt CYP3A4 ietekmē. CYP izoformas 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 un 2C19 ir iesaistītas mazākā mērā un izoformas 2D6 un 2C9 nav iesaistītas lomitapīda metabolismā.

Eliminācija

Pēc radioloģiski iezīmētas perorālā šķīduma devas lietošanas veselām pētāmām personām 93 % lietotās devas izdalījās urīnā un izkārnījumos. Aptuveni 33 % radioaktivitātes konstatēja urīnā metabolītu veidā. Pārējā daļa izdalījās ar izkārnījumiem, galvenokārt oksidētu metabolītu veidā. Lomitapīda eliminācijas pusperiods bija aptuveni 29 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pivotālā klīniskā pētījuma datus analizēja, ņemot vērā iespējamo kovariāciju ietekmi uz lomitapīda iedarbību. No pārbaudītajiem parametriem (rase, ķermeņa masas indekss (ĶMI), dzimums, ķermeņa masa, vecums) tikai ĶMI var klasificēt kā potenciālu kovariāciju.

Vecums un dzimums

Klīniski nozīmīgu vecuma (18–64 gadi) vai dzimuma ietekmi uz lomitapīda farmakokinētiku nekonstatēja.

Rase

Baltās rases vai Latīņamerikas izcelsmes pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu, vai citu rasu pārstāvjiem ir jāpielāgo Lojuxta deva. Tomēr, tā kā zāļu devu palielina pakāpeniski, izvērtējot drošumu un panesību konkrētam pacientam, dozēšanas shēma rases dēļ nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Nieru darbības traucējumu gadījumā lomitapīdu pētīja vienīgi pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS). Farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar NSTS, kuriem veic hemodialīzi, pierādīja vidējās lomitapīda koncentrācijas plazmā paaugstināšanos par 36 %, salīdzinot ar atbilstošām veselām kontroles grupas personām. Lomitapīda terminālais pusperiods nemainījās.

Aknu mazspēja

Vienreizējas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu 60 mg lomitapīda farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, salīdzinot ar pacientiem ar viegliem (A grupa pēc Child- Pugh klasifikācijas) un vidēji smagiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 164 % lielāks un Cmax par 361 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 47 % lielāks un Cmax par 4 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Lojuxta nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums 1–15 pēc Child-Pugh skalas).

Pediatriskā populācija

Lojuxta nav pētītas bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Gados vecāki cilvēki

Lojuxta nav pētītas 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu perorālās toksicitātes pētījumos grauzējiem un suņiem galvenās ar zālēm saistītās atrades bija lipīdu uzkrāšanās tievajā zarnā un/vai aknās saistībā ar holesterīna un/vai triglicerīdu līmeņa pazemināšanos serumā. Šīs pārmaiņas rodas lomitapīda darbības mehānisma dēļ. Citas ar aknām saistītās pārmaiņas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem bija paaugstināts aminotransferāžu līmenis serumā, subakūts iekaisums (tikai žurkām) un atsevišķu šūnu nekroze. Vienu gadu ilgā atkārtotu devu pētījumā suņiem mikroskopiskas pārmaiņas aknās nekonstatēja, lai gan mātītēm ASAT līmenis serumā bija minimāli paaugstināts.

Grauzējiem novēroja plaušu histiocitozi. Suņiem novēroja samazinātus sarkano asins šūnu rādītājus, kā arī poikilocitozi un/vai anizocitozi. Toksisku ietekmi uz sēkliniekiem suņiem novēroja pie iedarbības līmeņa, kas 205 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam (AUC), lietojot 60 mg sešus mēnešus ilgā pētījumā. Vienu gadu ilgā pētījumā suņiem pie iedarbības līmeņa, kas 64 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz sēkliniekiem.

Uztura kancerogenitātes pētījumā pelēm lomitapīdu lietoja līdz 104 nedēļām ilgi devās no 0,3 līdz 45 mg/kg dienā. Lietojot ≥1,5 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 2 reizes pārsniedz iedarbību

cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un ≥7,5 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 9 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), konstatēja statistiski nozīmīgi palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Lietojot ≥15 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 26 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un 15 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 22 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), nozīmīgi palielinājās tievo zarnu karcinomu un/vai kombinētu adenomu un karcinomu (pelēm reti sastopamu audzēju) sastopamība.

Perorālas kancerogenitātes pētījumā žurkām lomitapīdu lietoja līdz 99 nedēļām ilgi devā līdz 7,5 mg/kg dienā tēviņiem un 2,0 mg/kg dienā mātītēm. Fokālu aknu fibrozi novēroja tēviņiem un mātītēm, un aknu cistisku deģenerāciju novēroja tikai tēviņiem. Lietojot lielu devu tēviņiem, pie

iedarbības līmeņa, kas pēc AUC sešas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, novēroja palielinātu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu adenomu sastopamību.

Lomitapīds nebija mutagēns vai kancerogēns vairākos in vitro un in vivo pētījumos.

Lomitapīds neietekmēja reproduktīvo funkciju žurku mātītēm, lietojot līdz 1 mg/kg lielas devas, un žurku tēviņiem, lietojot līdz 5 mg/kg lielas devas. Aprēķināja, ka pēc AUC lomitapīda sistēmiskā iedarbība, lietojot šīs devas, ir četras (mātītēm) un piecas reizes (tēviņiem) augstāka nekā iedarbība cilvēkam, lietojot 60 mg.

Lomitapīds bija teratogēns žurkām, neradot toksicitāti mātēm, pie iedarbības līmeņa (AUC), kas divas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, kāda rodas, lietojot 60 mg. Nebija pierādījumu par embriofetālu toksicitāti trušiem, lietojot devu, kas trīs reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Embriofetālu toksicitāti novēroja trušiem bez toksiskas ietekmes uz mātīti, lietojot devu, kas MCID pārsniedz ≥6,5 reizes. Baltajiem seskiem lomitapīds radīja gan toksisku ietekmi uz mātīti, gan teratogēnu ietekmi, MCID pārsniedzot <1 reizi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Nātrija cietes glikolāts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar poliestera/alumīnija folijas/kartona indukcijas aizdari un skrūvējamu polipropilēna vāciņu.

Iepakojuma lielums: 28 kapsulas

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/851/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 31. jūlijs 2013

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lojuxta 20 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur lomitapīda mesilātu, kas atbilst 20 mg lomitapīda (lomitapidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 129,89 mg laktozes (monohidrāta veidā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsula ir 19,4 mm gara, tai ir balts vāciņš/balts korpuss un melnas tintes uzdruka “20 mg” uz korpusa un “A733” uz vāciņa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lojuxta ir indicētas kā papildterapijas līdzeklis maztauku diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm kopā ar zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzi vai bez tās pieaugušiem pacientiem ar homozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (HoPH).

Ja iespējams, HoPH diagnoze jāapstiprina ģenētiski. Indikācija neietver citas primāras hiperholesterinēmijas formas un sekundārus hiperholesterinēmijas cēloņus (piemēram, nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Lojuxta jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze lipīdu vielmaiņas traucējumu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg vienreiz dienā. Ja drošums un panesība ir pieņemami, pēc divām nedēļām devu var palielināt līdz 10 mg un vēlāk ar vismaz četras nedēļas ilgiem starplaikiem līdz 20 mg, 40 mg un maksimālai ieteicamai devai 60 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Deva jāpalielina pakāpeniski, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi un aminotransferāžu līmeņa pieaugumu. Lietošana kopā ar uzturu var palielināt Lojuxta iedarbību. Lojuxta jālieto tukšā dūšā vismaz divas stundas pēc vakara ēdienreizes, jo nesenas maltītes tauku saturs var nelabvēlīgi ietekmēt panesību kuņģa-zarnu traktā.

Ievērojot maztauku diētu, kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe Lojuxta lietošanas laikā mazinās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Lojuxta pacientiem jāievēro diēta, kas nodrošina mazāk nekā 20 % enerģijas no taukiem, un šīs diētas ievērošana jāturpina ārstēšanas laikā. Jāsniedz konsultācija par diētu.

Pacientiem jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem atorvastatīnu:

deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu

VAI

Lojuxta deva jāsamazina uz pusi.

Pacientiem, kuri lieto 5 mg, jāturpina lietot 5 mg.

Pēc tam, ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju un drošumu/panesību, var apsvērt rūpīgu devas titrēšanu. Pārtraucot lietot atorvastatīnu, Lojuxta deva jāpalielina atbilstoši ZBL-H atbildes reakcijai un drošumam/panesībai.

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, zāļu devas (Lojuxta un vāju CYP3A4 inhibitoru) jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

Ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju, apsver Lojuxta maksimālās devas ierobežošanu Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru, jāievēro papildu piesardzība.

Pamatojoties uz klīniskos pētījumos veikto novērojumu par pazeminātu esenciālo taukskābju un E vitamīna līmeni, pacientiem visu Lojuxta terapijas laiku katru dienu jālieto pārtikas piedevas, kas nodrošina 400 SV E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 100 mg eikozapentaēnskābes (EPS), 210 mg alfa linolēnskābes (ALS) un 80 mg dokozaheksaēnskābes (DHS) dienā.

Gados vecāki cilvēki

Pieredze par Lojuxta lietošanu 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ir ierobežota. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība.

Tā kā ieteicamā dozēšanas shēma ietver mazu sākumdevu un piesardzīgu devas palielināšanu, ņemot vērā pacienta individuālo panesību, gados vecākiem cilvēkiem dozēšanas shēma nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Lojuxta ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, to vidū arī pacientiem ar neizskaidrojamām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi, deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lojuxta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta un tādēļ šo zāļu lietošana bērniem nav ieteicama. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un neizskaidrotām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas.

Pacienti, kuriem ir diagnosticēta nozīmīga vai hroniska zarnu slimība, piemēram, zarnu iekaisuma slimība vai malabsorbcija.

Lietošana vienlaicīgi ar vairāk nekā 40 mg simvastatīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, itrakonazolu, flukonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu; makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu; ketolīdu grupas antibiotikām, piemēram, telitromicīnu; HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija kanālu blokatoriem diltiazemu un verapamilu un antiaritmisko līdzekli dronedaronu [skatīt 4.5. apakšpunktu]).

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas un aknu darbības uzraudzība

Lomitapīds var izraisīt alanīna aminotransferāzes [ALAT] un aspartāta aminotransferāzes [ASAT] līmeņa paaugstināšanos un aknu steatozi. Apjoms, kādā ar lomitapīdu saistītā aknu steatoze veicina aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos, nav zināms. Lai gan nav saņemti ziņojumi par aknu disfunkcijas (paaugstināts aminotransferāžu līmenis ar bilirubīna vai starptautiskā standartizētā koeficienta [INR]) palielināšanos) vai aknu mazspējas gadījumiem, ir bažas, ka lomitapīds varētu izraisīt steatohepatītu, kas vairāku gadu laikā var progresēt līdz cirozei. Ņemot vērā šī nevēlamā iznākuma apmēru un ilgumu, klīniskajos pētījumos, kas apliecina lomitapīda drošumu un efektivitāti HoPH gadījumā, tos nevarētu atklāt.

Ar lomitapīda lietošanu ir saistīta aminotransferāžu (ALAT un/vai ASAT) līmeņa paaugstināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vienlaicīgu vai secīgu klīniski nozīmīgu bilirubīna līmeņa serumā, INR vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Aknu enzīmu pārmaiņas visbiežāk rodas devas palielināšanas laikā, bet var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā.

Aknu funkcionālo testu uzraudzība

Pirms ārstēšanas ar Lojuxta uzsākšanas jānosaka ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna, gamma glutamiltransferāzes (gamma GT) un albumīna līmenis serumā. Zāles ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un tiem, kam ir neizskaidrotas pastāvīgas aknu funkcionālo testu rezultātu patoloģiskas izmaiņas. Ja pirms zāļu lietošanas aknu testu rezultāti uzrāda novirzi no normas, jāapsver zāļu lietošanas uzsākšana pēc atbilstošas hepatologa konsultācijas un novirzes izskaidrošanas vai novēršanas.

Pirmā gada laikā ar aknām saistītās pārbaudes (kā minimums ALAT un ASAT) jāveic pirms katra devas palielinājuma vai reizi mēnesī, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Pēc pirmā gada šīs pārbaudes jāveic vismaz reizi trijos mēnešos un pirms devas palielināšanas. Ja tiek novērota aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanās, jāsamazina Lojuxta deva un pastāvīgas vai klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā ārstēšana jāpārtrauc (īpašus ieteikumus skatīt 1. tabulā.

Devas pielāgošana, ņemot vērā paaugstināto aknu aminotransferāžu līmeni

1. tabula apkopoti ieteikumi par devas pielāgošanu un uzraudzību pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Lojuxta paaugstinās aminotransferāžu līmenis.

1. tabula.

Devas pielāgošana un uzraudzība pacientiem ar paaugstinātu aminotransferāžu

 

līmeni

 

 

 

ALAT vai ASAT

Ārstēšanas un uzraudzības ieteikumi*

 

 

Augšējo normas

• Apstiprināt pieaugumu ar atkārtotu mērījumu vienas nedēļas laikā.

robežu (ANR)

 

Ja tas ir apstiprināts, mazināt devu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja

pārsniedz ≥3x un <5x

tās vēl nav veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un

reizes

 

 

INR).

 

 

 

 

Atkārtot pārbaudes reizi nedēļā un pārtraukt lietošanu, ja konstatētas

 

 

aknu funkcijas novirzes no normas (bilirubīna koncentrācijas vai INR

 

 

palielināšanās), ja aminotransferāžu līmenis ANR pārsniedz piecas

 

 

reizes vai ja aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā

 

 

nekļūst zemāks par 3x ANR. Pacientus, kuriem aminotransferāžu

 

 

līmenis pastāvīgi paaugstināts >3x ANR, jānosūta pie hepatologa

 

 

papildu izmeklējumu veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3x ANR, jāapsver devas samazināšana un ar aknām saistītās pārbaudes

 

 

jāveic biežāk.

 

 

 

≥5x ANR

 

Pārtraukt lietošanu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja tās vēl nav

 

 

veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un INR). Ja

 

 

aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā nekļūst mazāks par

 

 

3x ANR, pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu

 

 

veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3x ANR, jāsamazina deva un ar aknām saistītās pārbaudes jāveic

 

 

biežāk.

*Ieteikumi, pieņemot, ka ANR ir aptuveni 30–40 starptautiskās vienības/l.

Ja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma klīniskie simptomi (piemēram, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, dzelte, letarģija, gripai līdzīgi simptomi), bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 2x ANR vai aktīva aknu slimība, ārstēšana ar Lojuxta jāpārtrauc un pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu veikšanai.

Atsākt ārstēšanu var, ja uzskata, ka ieguvumi pārsniedz ar potenciālo aknu slimību saistīto risku.

Aknu steatoze un progresējošas aknu slimības risks

Ņemot vērā lomitapīda darbības mehānismu, lielākajai daļai ārstēto pacientu konstatēja tauku daudzuma palielināšanos aknās. Atklātā 3. fāzes pētījumā 18 no 23 pacientiem ar HoPH attīstījās aknu steatoze (taukainā hepatoze > 5,56 %), novērtējot ar kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju (MRS) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vidējais absolūtais tauku daudzuma pieaugums aknās bija 6 % gan pēc 26, gan pēc 78 ārstēšanas nedēļām, no 1 % pētījuma sākumā, vērtējot ar MRS. Aknu steatoze ir progresējošas aknu slimības, arī steatohepatīta un cirozes riska faktors. Ar Lojuxta terapiju saistītās aknu steatozes ilgtermiņa sekas nav zināmas. Klīniskie dati liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska pēc ārstēšanas ar Lojuxta pārtraukšanas, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas, īpaši pēc ilgstošas lietošanas.

Progresējošas aknu slimības pazīmju uzraudzība

Regulāri jāpārbauda steatohepatīta/fibrozes esamība pētījuma sākumā un reizi gadā, izmantojot šādus attēldiagnostikas un biomarķieru novērtējumus:

attēldiagnostika audu elastības noteikšanai, piemēram, Fibroscan, akustiskā starojuma spēka impulss (ASSI) vai magnētiskās rezonanses (MR) elastogrāfija

gamma GT un albumīna līmenis serumā, lai konstatētu iespējamu aknu bojājumu

vismaz viens marķieris katrā no šīm kategorijām:

ļoti jutīgs C reaktīvais olbaltums (ļj-CRO), eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), CK-18 fragments, NashTest (aknu iekaisums)

aknu fibrozes tests (ELF), fibrometrs, ASAT/ALAT attiecība, Fib-4 indekss, Fibrotest (aknu fibroze)

Veicot šīs pārbaudes un interpretējot to rezultātus, ārstējošam ārstam jāsadarbojas ar hepatologu. Pacientiem, kuriem iegūtie rezultāti liecina par steatohepatītu vai fibrozi, jāapsver aknu biopsija.

Ja pacientam ir ar biopsiju apstiprināts steatohepatīts vai fibroze, vēlreiz jānovērtē ieguvums un risks un ārstēšana nepieciešamības gadījumā jāpārtrauc.

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana

Lomitapīds ir jutīgs CYP3A4 metabolisma substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina lomitapīda iedarbību, spēcīgi inhibitori palielina iedarbību aptuveni 27 reizes. Vidēji spēcīgu vai spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar Lojuxta ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lomitapīda klīniskajos pētījumos vienam pacientam ar HoPH aminotransferāžu līmenis būtiski paaugstinājās (ALAT 24x ANR, ASAT 13x ANR) dažu dienu laikā pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora klaritromicīna lietošanas sākšanas. Ja no ārstēšanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav iespējams izvairīties, Lojuxta lietošana ārstēšanas kursa laikā jāpārtrauc.

Paredzams, ka vāji CYP3A4 inhibitori, kad tos lieto vienlaicīgi, var palielināt lomitapīda iedarbību. Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

Dehidratācija

Pēcreģistrācijas ziņojumos sniegta informācija par dehidratāciju un hospitalizāciju pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu. Pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu, jābūt informētiem par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām un jāveic piesardzības pasākumi, lai novērstu šķidruma samazināšanos.

CYP3A4 induktoru vienlaicīga lietošana

Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A4, palielinās lomitapīda metabolisma ātrumu un apjomu. CYP3A4 induktoru iedarbība ir laika atkarīgā veidā un maksimālais efekts pēc lietošanas var tikt sasniegts vismaz pēc divām nedēļām. Turpretim, pārtraucot zāļu lietošanu, CYP3A4 indukcija var mazināties tikai pēc divām nedēļām.

Paredzams, ka lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoru mazinās Lojuxta iedarbīgumu. Ietekme uz efektivitāti var būt mainīga. Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu, nafcilīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, fenobarbitālu, rifampicīnu, karbamazepīnu, pioglitazonu, glikokortikoīdiem, modafinilu un fenitoīnu), jāapsver

efektivitāti ietekmējošas zāļu mijiedarbības iespējamība. Jāizvairās no divšķautņu asinszāles lietošanas vienlaikus ar Lojuxta.

Šādas vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-H novērtēšanas biežumu un apsvērt Lojuxta devas palielināšanu, lai nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir paredzēts ilgstošai lietošanai. Pārtraucot CYP3A4 induktora lietošanu, jāapsver pastiprinātas iedarbības iespējamība un var būt nepieciešama Lojuxta devas samazināšana.

Lietošana vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem)

Lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Jāuzrauga, vai pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, nerodas nevēlamas blakusparādības, kas ir saistītas ar lielu statīnu devu lietošanu. Statīni dažkārt izraisa miopātiju. Retos gadījumos miopātija var izpausties kā rabdomiolīze ar mioglobinūrijas izraisītu akūtu nieru mazspēju vai bez tās un izraisīt nāvi. Visiem pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, jāsniedz informācija par iespējami paaugstinātu miopātijas risku un jānorāda nekavējoties ziņot par neskaidrām sāpēm muskuļos, muskuļu jutīgumu vai vājumu. Par

40 mg lielākas simvastatīna devas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Lojuxta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula

Ārstēšanas laikā ar Lojuxta greipfrūtu sula no uztura ir jāizslēdz.

Supraterapeitiskas vai subterapeitiskas antikoagulācijas risks, lietojot kumarīnu grupas antikoagulantus

Lomitapīds paaugstina varfarīna koncentrāciju plazmā. Lojuxta devas palielināšana var izraisīt supraterapeitisku antikoagulāciju, un devas mazināšana var izraisīt subterapeitisku antikoagulāciju. Apgrūtinātā INR kontrole veicināja agrīnu izstāšanos no 3. fāzes pētījuma vienam no pieciem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu. Pacientiem, kuri lieto varfarīnu, regulāri jākontrolē INR, īpaši pēc Lojuxta devas maiņas. Varfarīna deva jāpielāgo atbilstoši klīniskām indikācijām.

Alkohola lietošana

Alkohols var palielināt tauku daudzumu aknās un izraisīt vai pastiprināt aknu bojājumu. 3. fāzes pētījumā trīs no četriem pacientiem, kuriem ALAT koncentrācija bija paaugstināta > 5x ANR, ziņoja par alkohola lietošanu, pārsniedzot protokolā minēto daudzumu. Alkohola lietošana ārstēšanas laikā ar Lojuxta nav ieteicama.

Hepatotoksiskās zāles

Jāievēro piesardzība, lietojot Lojuxta kopā ar citām zālēm, kurām ir hepatotoksicitāte, piemēram, ar izotretinoīnu, amiodaronu, acetaminofēnu (> 4 g dienā ≥3 dienas nedēļā), metotreksātu, tetraciklīniem un tamoksifēnu. Ietekme, ko rada Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar citām hepatotoksiskām zālēm, nav zināma. Var būt nepieciešama biežāka aknu testu rezultātu kontrole.

Samazināta taukos šķīstošo vitamīnu un seruma taukskābju uzsūkšanās

Ņemot vērā darbības mehānismu tievajā zarnā, lomitapīds var samazināt taukos šķīstošo uzturvielu uzsūkšanos. 3. fāzes pētījumā pacientiem katru dienu nodrošināja E vitamīna, linoleīnskābes, ALS, EPS un DHS pārtikas piedevas. Šajā pētījumā vidējais E vitamīna, ALS, linoleīnskābes, EPS, DHS un arahidonskābes līmenis serumā laikā no pētījuma sākuma līdz 26 nedēļai pazeminājās, bet saglabājās virs atsauces diapazona apakšējās robežas. Veicot ārstēšanu ar lomitapīdu līdz 78 nedēļām ilgi, šīs samazināšanās nevēlamas klīniskas sekas nekonstatēja. Ar Lojuxta ārstētiem pacientiem katru dienu jālieto piedevas, kas satur 400 starptautiskās vienības E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 210 mg ALS, 110 mg EPS un 80 mg DHS.

Kontracepcijas līdzekļi reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto perorālus estrogēnu saturošus kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Estrogēnus saturoši perorālie kontracepcijas līdzekļi ir vāji CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientēm jāiesaka nekavējoties sazināties ar ārstu un pārtraukt Lojuxta lietošanu, ja viņām iestājas grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Lojuxta satur laktozi, tādēļ to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu un glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz Lojuxta un citi mijiedarbības veidi

2. tabula.

Mijiedarbība ar Lojuxta un citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

 

 

 

 

Zāles

 

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

 

Lojuxta

CYP3A4 inhibitori

Lietojot 60 mg lomitapīda

Spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A4

 

 

vienlaicīgi ar 200 mg spēcīga

inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar Lojuxta

 

 

CYP3A4 inhibitora

ir kontrindicēta. Ja nav iespējams

 

 

ketokonazola divreiz dienā,

izvairīties no ārstēšanas vienlaikus ar

 

 

lomitapīda AUC palielinājās

azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem

 

 

aptuveni 27 reizes un Cmax

(piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu,

 

 

paaugstinājās aptuveni 15 reižu.

flukonazolu, vorikonazolu,

 

 

Mijiedarbība starp vidēji

pozakonazolu); antiaritmisko līdzekli

 

 

dronedaronu; makrolīdu grupas

 

 

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

 

 

antibiotikām (piemēram, eritromicīnu,

 

 

un lomitapīdu nav pētīta.

 

 

klaritromicīnu); ketolīdu grupas

 

 

Paredzams, ka vidēji spēcīgi

 

 

antibiotikām (piemēram, telitromicīnu);

 

 

CYP3A4 inhibitori būtiski

HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija

 

 

ietekmē lomitapīda

kanālu blokatoriem diltiazemu un

 

 

farmakokinētiku. Pamatojoties

verapamilu, ārstēšanas kursa laikā

 

 

uz pētījuma ar spēcīgu CYP3A4

Lojuxta terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.3.

 

 

inhibitoru ketokonazolu

un 4.4. apakšpunktu).

 

 

rezultātiem un uz midazolāma

Greipfrūtu sula ir vidēji spēcīgs CYP3A4

 

 

CYP3A4 izmēģinājuma modeļa

 

 

inhibitors un paredzams, ka tā nozīmīgi

 

 

vēsturiskajiem datiem,

 

 

palielinās lomitapīda iedarbību.

 

 

paredzams, ka vidēji spēcīgu

 

 

Pacientiem, kuri lieto Lojuxta, jāizvairās

 

 

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīgi

 

 

no greipfrūtu sulas lietošanas.

 

 

lietošana palielinās lomitapīda

 

 

Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva

 

 

iedarbību 4 – 10 reizes.

 

 

Paredzams, ka vāji CYP3A4

jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai

 

 

jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2.

 

 

inhibitori, kad tos lieto

 

 

apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi ar

 

 

vienlaicīgi, var palielināt

 

 

jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

lomitapīda iedarbību.

 

 

Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

 

 

intervālu. Vāji CYP3A4 inhibitori ir,

 

 

vienlaicīgi ar atorvastatīnu, vāju

piemēram, alprazolāms, amiodarons,

 

 

CYP3A4 inhibitoru, lomitapīda

amlodipīns, atorvastatīns, azitromicīns,

 

 

AUC un Cmax palielinājās

bikalutamīds, cilostazols, cimetidīns,

Zāles

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

Lojuxta

 

aptuveni 2 reizes. Lietojot

ciklosporīns, klotrimazols, fluoksetīns,

 

lomitapīda devu ar atorvastatīnu,

fluvoksamīns, fosaprepitants, ginks,

 

ievērojot 12 stundu intervālu,

zeltsakne, izoniazīds, ivakaftors,

 

klīniski nozīmīgu lomitapīda

lacidipīns, lapatinibs, linagliptīns,

 

iedarbību nekonstatēja.

nilotinibs, estrogēnu saturoši perorālie

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

kontracepcijas līdzekļi, pazopanibs,

 

piparmētras eļļa, propiverīns, ranitidīns,

 

vienlaicīgi vai, ievērojot12

 

ranolazīns, roksitromicīns, Seviļas

 

stundu intervālu, ar

 

apelsīni, takrolims, tikagrelors un

 

etinilestradiolu/norgestimātu,

 

tolvaptāns. Šis saraksts nav pilnīgs un

 

vāju CYP3A4 inhibitoru, klīniski

 

nozīmīgu lomitapīda iedarbība

zāļu parakstītājiem jāpārbauda, vai

 

vienlaikus ar Lojuxta lietotās zāles nevar

 

pastiprināšanos nekonstatēja.

 

izraisīt CYP3A4 mediētu mijiedarbību.

 

 

 

 

Ietekme, ko rada vairāk nekā viena vāja

 

 

CYP3A4 inhibitora lietošana, nav

 

 

pārbaudīta, bet paredzams, ka ietekme uz

 

 

lomitaptīda iedarbību būs lielāka nekā

 

 

lietojot vienlaikus ar atsevišķiem

 

 

lomitaptīda inhibitoriem.

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk

 

 

nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

jāievēro papildu piesardzība.

 

 

 

CYP3A4 induktori

Paredzams, ka zāles, kas inducē

Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4

 

CYP3A4, palielinās lomitapīda

induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu,

 

metabolisma ātrumu un apjomu.

nafcilīnu, nenukleozīdu reversās

 

Līdz ar to mazinātos lomitapīda

transkriptāzes inhibitoriem,

 

ietekme. Ietekme uz efektivitāti

fenobarbitālu, rifampicīnu,

 

var būt mainīga.

karbamazepīnu, pioglitazonu, divšķautņu

 

 

asinszāli, glikokortikoīdiem, modafinilu

 

 

un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti

 

 

ietekmējošas zāļu mijiedarbības

 

 

iespējamība. Šādas vienlaicīgas

 

 

lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-

 

 

H novērtēšanas biežumu un apsvērt

 

 

Lojuxta devas palielināšanu, lai

 

 

nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa

 

 

saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir

 

 

paredzēts ilgstošai lietošanai.

 

 

 

Žultsskābju

Lomitapīda mijiedarbība ar

Tā kā žultsskābju sekvestranti var

sekvestranti

žultsskābju sekvestrantiem

ietekmēt iekšķīgi lietotu zāļu

 

(rezīniem, piemēram,

uzsūkšanos, žultsskābju sekvestranti

 

kolesevelāmu un holestiramīnu)

jālieto vismaz četras stundas pirms vai

 

nav pārbaudīta.

vismaz četras stundas pēc Lojuxta.

 

 

 

Lomitapīda ietekme uz citām zālēm

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni): lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijāpirms 40 mg simvastatīna, simvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 68 % un 57 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms

20 mg atorvastatīna, atorvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 52 % un 63 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijāpirms 20 mg rosuvastatīna, rosuvastatīna Tmax palielinājās no 1 līdz 4 stundām, AUC palielinājās par 32 % un tā Cmax nemainījās. Miopātijas risks,

lietojot simvastatīnu, ir atkarīgs no devas. Lojuxta lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kurus ārstē ar lielām simvastatīna devām (> 40 mg) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Kumarīna grupas antikoagulanti: lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā un sešas dienas pēc 10 mg varfarīna lietošanas, INR palielinājās 1,26 reizes. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna AUC palielinājās attiecīgi par 25 % un 30 %. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna Cmax palielinājās attiecīgi par 14 % un 15 %. Pacientiem, kuri lieto kumarīnus (piemēram, varfarīnu) vienlaicīgi ar Lojuxta, INR jānosaka pirms Lojuxta lietošanas sākšanas un regulāri jāuzrauga, pielāgojot kumarīnu devu atbilstoši klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fenofibrāts, niacīns un ezetimibs: lietojot lomitapīdu līdzsvara koncentrācijā pirms 145 mg mikronizēta fenofibrāta, 1000 mg ilgstošas darbības niacīna vai 10 mg ezetimiba, nenovēroja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kādu šo zāļu iedarbību. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, deva nav jāpielāgo.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi: lietojot 50 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā vienlaikus ar estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, nenovēroja ne klīniski, ne statistiski nozīmīgu ietekmi uz perorālā kontracepcijas līdzekļa sastāvdaļām (etinilestradiolu un 17-deacetilnorgestimātu, norgestimāta metabolītu). Nav paredzams, ka lomitapīds tieši ietekmēs estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tomēr caureja un/vai vemšana var mazināt hormona uzsūkšanos. Ilgstošas vai smagas par divām dienām ilgākas caurejas un/vai vemšanas gadījumā septiņas dienas pēc simptomu izzušanas jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi.

P-gp substrāti: lomitapīds nomāc P-gp in vitro un var palielināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lojuxta lietošana vienlaikus ar P-gp substrātiem (piemēram, aliskirēnu, ambrisentānu, kolhicīnu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, everolimu, feksofenadīnu, imatinibu, lapatinibu, maraviroku, nilotinibu, pozakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sirolimu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu, topotekānu) var pastiprināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, jāapsver P-gp substrāta devas samazināšana.

Zāļu mijiedarbības novērtēšana in vitro: lomitapīds inhibē CYP3A4. Lomitapīds neinducē CYP 1A2, 3A4 vai 2B6 un neinhibē CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1. Lomitapīds nav P-gp substrāts, bet tas nomāc P-gp. Lomitapīds neinhibē krūts vēža rezistences proteīnu (breast cancer resistance protein; BCRP).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lojuxta ir kontrindicētas grūtniecības laikā. Nav drošu datu par to lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz attīstību (teratogenitāti, embriotoksicitāti, skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Lietošana reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāpārliecinās, vai nav iestājusies grūtniecība, jāsniedz atbilstošs padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto estrogēnu saturošus perorālos kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ. Jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi, līdz simptomi ir izzuduši (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lomitapīds izdalās mātes pienā. Tā kā, ņemot vērā ar lomitapīdu dzīvniekiem veikto pētījumu atrades, iespējamas nevēlamas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu), jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai zāļu lietošanu, ņemot vērā zāļu nozīmību mātei.

Fertilitāte

Žurku tēviņiem un mātītēm, kas saņēma lomitapīdu ar sistēmiskās iedarbības līmeni (AUC), kas 4–5 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lojuxta var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Būtiskākās nevēlamās blakusparādības ārstēšanas laikā bija aknu transamināžu novirzes no normas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Biežākās nevēlamās blakusparādības ietekmēja kuņģa-zarnu traktu. Par kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņojuši 27 (93 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā. Caureja radās 79 % pacientu, slikta dūša – 65 %, dispepsija – 38 % un vemšana – 34 %. Citas reakcijas, par kurām ziņoja vismaz 20 % pacientu, ir sāpes vēderā, nepatīkama sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, aizcietējums un flatulence. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības biežāk radās pētījuma devas palielināšanas fāzē un mazinājās, kad pacientiem tika noteikta maksimālā panesamā lomitapīda deva.

Par smagām kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņoja 6 (21 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā, visbiežāk par caureju (četri pacienti, 14 %); vemšanu (trīs pacienti, 10 %) un sāpēm vēderā, vēdera uzpūšanos un/vai diskomforta sajūtu vēderā (divi pacienti, 7 %). Kuņģa-zarnu trakta reakcijas bija starp iemesliem, kuru dēļ četri pacienti (14 %) agrīni izstājās no pētījuma.

Biežāk ziņotās ļoti smagās nevēlamās blakusparādības bija caureja (četras personas, 14 %), vemšana (trīs pacienti, 10 %) un vēdera uzpūšanās un ALAT līmeņa paaugstināšanās (divas personas katrai no reakcijām, 7 %).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula uzskaitītas visas paziņotās nevēlamās blakusparādības 35 pacientiem, kurus ārstēja 2. fāzes pētījumā UP1001, kā arī 3. fāzes pētījumā UP1002/AEGR-733-005 vai tā pagarinājumā AEGR-733-012.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums HoPH pacientiem

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gastroenterīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Nav zināmi

Dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

 

 

Galvassāpes

 

 

 

Migrēna

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Flatulence

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Bieži

Gastrīts

 

 

 

Rektāli tenesmi

 

 

 

Aerofāgija

 

 

 

Neatliekama defekācijas vajadzība

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Kuņģa darbības traucējumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Hemoroīdu asiņošana

 

 

 

Regurgitācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Aknu steatoze

traucējumi

 

 

Hepatotoksicitāte

 

 

 

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Ekhimoze

 

 

 

Papulas

 

 

 

Eritematozi izsitumi

 

 

 

Ksantoma

 

 

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Nav zināmi

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Bieži

Palielināts starptautiskais

 

 

 

standartizētais koeficients

 

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts kālija līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts karotīna līmenis

 

 

 

Starptautiskais standartizētais

 

 

 

koeficients – novirze no normas

 

 

 

Aknu funkcijas testu rezultātu novirze

 

 

 

no normas

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

 

 

Pazemināts E vitamīna līmenis

 

 

Pazemināts K vitamīna līmenis

4. tabulā norādītas visas nevēlamās blakusparādības pētāmām personām ar paaugstinātu ZBL-H līmeni (N=462), kuras 2. fāzes pētījumos saņēma lomitapīda monoterapiju (N=291).

4. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem ar paaugstinātu ZBL-H līmeni

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gastroenterīts

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta infekcija

 

 

 

Gripa

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

Sinusīts

Asins un limfātiskās sistēmas

Retāk

Anēmija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Retāk

Dehidratācija

 

 

 

Palielināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Parestēzijas

 

 

 

Miegainība

Acu bojājumi

 

Retāk

Acu pietūkums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

Rīkles bojājums

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Flatulence

 

 

Bieži

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

Retāk

Sausums mutē

 

 

 

Cieti izkārnījumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Jutīgs vēders

 

 

 

Nepatīkama sajūta epigastrijā

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Asins vemšana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta apakšdaļas

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Atviļņa ezofagīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Retāk

Hepatomegālija

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Bulozi izsitumi

 

 

 

Sausa āda

 

 

 

Hiperhidroze

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Muskuļu spazmas

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija

 

 

Mialģija

 

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

Locītavu pietūkums

 

 

Muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Hematūrija

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

Astēnija

 

Retāk

Sāpes krūtīs

 

 

Drebuļi

 

 

Agrīna sāta sajūta

 

 

Gaitas traucējumi

 

 

Nespēks

 

 

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

līmenis

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Samazināts

 

 

neitrofilo leikocītu skaits

 

 

Samazināts balto asins šūnu skaits

 

Retāk

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

 

Paaugstināts gamma

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Palielināts neitrofilo leikocītu

 

 

procentuālais daudzums

 

 

Olbaltumvielas urīnā

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Plaušu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Palielināts balto

 

 

asins šūnu skaits

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Konkrētas informācijas par ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav. Grauzējiem vienreizējas perorālas lopamīda devas, kas ≥600 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (1 mg/kg), panesība bija laba. Klīniskos pētījumos maksimālā cilvēkiem lietotā deva bija 200 mg vienreizējas devas veidā; nevēlamas blakusparādības nekonstatēja.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdus modificējoši līdzekļi, atsevišķi. ATĶ kods: C10AX12

Darbības mehānisms

Lomitapīds ir mikrosomālā pārneses proteīna (microsomal transfer protein – MTP) selektīvs inhibitors. MTP ir intracelulārs lipīdu pārneses proteīns, kas atrodas endoplazmātiskā tīkla lūmenā un nodrošina atsevišķu lipīdu molekulu saistīšanos un pārvietošanos uz priekšu un atpakaļ starp membrānām. MTP ir galvenā nozīme apo B saturošu lipoproteīnu veidošanās procesā aknās un zarnās. MTP inhibīcija mazina lipoproteīnu sekrēciju un lipoproteīnu pārnesto lipīdu, arī holesterīna un triglicerīdu koncentrāciju asinsritē.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vienas grupas atklātā pētījumā (UP1002/AEGR-733-005) vērtēja lomitapīda efektivitāti un drošumu, lietojot to vienlaicīgi ar maztauku diētu un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pieaugušiem pacientiem ar HoPH. Pacientiem norādīja turpināt ievērot maztauku diētu (< 20 % kaloriju no taukiem) un iekļaušanas brīdī izmantoto lipīdu līmeni pazeminošo terapijas līdzekļu lietošanu, ietverot arī aferēzi, ja piemērojams, sākot sešas nedēļas pirms pētījuma sākuma un turpinot vismaz līdz

26. nedēļai. Lomatipīda devu palielināja no 5 mg līdz individuāli noteiktai maksimāli panesamai devai līdz pat 60 mg. Pēc 26. nedēļas pacienti turpināja lietot lomitapīdu, lai noteiktu ilgstošas ārstēšanas ietekmi, un viņiem bija atļauts mainīt fona lipīdu līmeni pazeminošo terapiju. Pētījumā veica kopumā 78 nedēļas ilgu ārstēšanu.

Bija iekļauti divdesmit deviņi pacienti, no tiem 23 pētījumā piedalījās 78 nedēļas. Bija iekļauti sešpadsmit vīrieši (55 %) un 13 sievietes (45 %), vidējais vecums bija 30,7 gadi, robežās no 18 līdz 55 gadiem. Lomitapīda vidējā deva bija 45 mg 26. nedēļā un 40 mg 78. nedēļā. 26. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H pārmaiņas, salīdzinot ar ZBL-H līmeni pētījuma sākumā, ārstēt paredzētajā (ITT) populācijā bija -40 % (p<0,001). 1. attēlā ir parādīta katra vērtējuma vidējā procentuālā pārmaiņa no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai, izmantojot pēdējā veiktā novērojuma pārnešanu uz priekšu (last observation carried forward; LOCF).

1. attēls.

Vidējā procentuālā ZBL-H pārmaiņa lielā efektivitātes pētījumā

 

 

 

 

 

UP1002/AEGR-733-005 no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai (primārais mērķa

 

 

 

kritērijs), izmantojot LOCF pieeju katram novērtējumam (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

nopētījuma

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

procentuālāspaŗmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-25

 

 

-25

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

-35

 

 

 

 

 

 

 

-40

 

 

 

-38

 

 

 

vidējās

 

 

 

 

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

-H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL

 

-50

 

 

 

 

 

 

 

 

0. nedēļa

2. nedēļa

6, nedēļa

10. nedēļa

14. nedēļa

18. nedēļa

22. nedēļa

26. nedēļa

 

 

 

 

 

Pētījuma nedēļa

 

 

 

Lipīdu un lipoproteīnu pārmaiņas līdz 26. un 78. lomitapīda terapijas nedēļai ir parādītas 5. tabula.

5. tabula.

Lipīdu un lipoproteīnu absolūtās vērtības un procentuālās pārmaiņas no

 

 

pētījuma sākuma līdz 26. un 78. nedēļai (plašs efektivitātes pētījums

 

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums

Sākotnēji

26. nedēļa/LOCF (N=29)

78. nedēļa (N=23)

(vienības)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidēji

Vidēji

pārmai

p

Vidēji

pārmai

p

 

 

(SN)

(SN)

ņas

vērtībab

(SN)

ņas

vērtībab

ZBL-H, tiešais

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(114)

(104)

-40

<0,001

(132)

-38

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais holesterīns

 

 

 

 

(KH) (mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

<0,001

(149)

-35

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Apolipoproteīns B (apo

 

 

 

 

B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

<0,001

(89)

-43

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Triglicerīdi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Ne-augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ne-ABL-H) (mg/dl)

(132)

(113)

-40

<0,001

(146)

-39

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti zema blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ĻZBL-H) (mg/dl)

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoproteīns (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)

 

-13

0,094

-4

<0,842

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ABL-H) (mg/dl)

(11)

(13)

-7

0,072

(12)

-4,6

0,246

a Vidējā vērtība norādīta TG un Lp(a). p vērtība noteikta, balstoties uz vidējām procentuālām pārmaiņām

b p vērtība vidējām procentuālām pārmaiņām, salīdzinot ar sākumstāvokli un balstoties uz Stjūdenta t- testu

Gan 26., gan 78. nedēļā konstatēja nozīmīgu ZBL-H, KH, apo B, TG, ne-ABL-H, ĻZBL-H līmeņa pazemināšanos, ABL-H līmeņa pārmaiņas 26. nedēļā bija mazākas, un 78. nedēļā atjaunojās sākotnējais līmenis.

Lojuxta ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību nav noteikta.

Pētījuma sākumā 93 % pacientu lietoja statīnu, 76 % - ezetimibu, 10 % - niacīnu, 3 % - žultsskābju sekvestrantu, bet 62 % veica aferēzi. Piecpadsmit no 23 pacientiem (65 %) lipīdu līmeni pazeminošā terapija 78. nedēļā bija samazināta, ietverot gan plānotu, gan neplānotu terapijas mazināšanu/pārtraukšanu. Aferēzi pārtrauca 3 no 13 pacientiem, kuriem to veica 26. nedēļā, tās biežumu samazināja trim pacientiem, saglabājot zemu ZBL-H līmeni līdz 78. nedēļai. Klīniskais ieguvums no fona lipīdu līmeni pazeminošās terapijas, arī aferēzes izmantošanas mazināšanas nav skaidrs.

No 23 pacientiem, kuri piedalījās pētījumā 26 nedēļas, 19 (83 %) ZBL-H līmenis bija pazeminājies par 25 %, astoņiem (35 %) ZBL-H līmenis bija < 100 mg/dl un vienam ZBL-H līmenis šajā brīdī bija < 70 mg/dl.

Šajā pētījumā 10 pacientiem ASAT un/vai ALAT paaugstinājās > 3 x ANR (skatīt 6. tabula).

6. tabula.

Augstākais aknu funkcionālā testa rezultāts pēc pirmās devas (liels efektivitātes

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums/novirze no normas

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(20,7)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(10,3)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

ASAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(17,2)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

ALAT un/vai ASAT paaugstināšanos >5 x ANR ārstēja ar devas samazināšanu vai īslaicīgu lomitapīda lietošanas pārtraukšanu, un visi pacienti varēja turpināt ārstēšanu ar pētāmām zālēm. Klīniski nozīmīgu kopējā bilirubīna vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Tauku daudzumu aknās klīniskā pētījuma laikā, izmantojot MRS, prospektīvi mērīja visiem piemērotiem pacientiem (7. tabula. Dati par personām, kurām bija veikti atkārtoti mērījumi pēc lomitapīda lietošanas pārtraukšanas, liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas.

7. tabula.

Tauku daudzuma aknās maksimālā kategoriskā pārmaiņa (%) (liels efektivitātes

 

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauku daudzuma aknās

Efektivitātes

Drošuma fāze

Viss

 

 

maksimālais absolūtais

fāze

26.-78. nedēļa

pētījums

 

 

pieaugums (%)

0.-26. nedēļa

N (%)

0.-78. nedēļa

 

 

 

 

N (%)

 

 

N (%)

 

 

Novērtējamo pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤5 %

 

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >5 % līdz ≤10 %

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >10 % līdz ≤15 %

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >15 % līdz ≤20 %

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >20 % līdz ≤25 %

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>25 %

 

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lojuxta vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HpPH gadījumā (informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lomitapīda absolūtā perorālā biopieejamība ir 7 %. Zāļu penetrācija caur zarnu barjeru neierobežo uzsūkšanos, bet to ietekmē galvenokārt plašais pirmā loka metabolisms. Lomitapīda maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 4-8 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Lomitapīda farmakokinētika ir aptuveni proporcionāla devai – proporcionāla perorālām vienreizējām devām terapeitiskā diapazonā. Par 60 mg lielākas devas liecina par noslieci uz nelinearitāti un nav ieteicamas.

Pēc vairāku devu lietošanas Cmax un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli lomitapīda devai. Cmax un AUC palielinājās vai nu pēc treknas maltītes (attiecīgi par 77 % un 58 %) vai pēc liesas maltītes (attiecīgi par 70 % un 28 %). Lomitapīda uzkrāšanās plazmā pēc perorālas lietošanas vienreiz dienā par 25 mg lielākā devā līdz četrām nedēļām ilgi atbilda tam, kāda uzkrāšanās paredzēta pēc vienreizējas devas. Lomitapīda AUC mainīgums pētījumā iekļautajām personām bija aptuveni 50 %.

Līdzsvara koncentrācijā lomitapīda uzkrāšanās apjoms bija 2,7 reizes, lietojot 25 mg, un 3,9 reizes, lietojot 50 mg.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas lomitapīda izkliedes tilpums bija liels (vidēji 1200 litru), neraugoties uz izteiktu (> 99,8 %) saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Pētījumos ar dzīvniekiem lomitapīds izteikti (200 reižu) koncentrējās aknās.

Biotransformācija

Lomitapīds tiek plaši metabolizēts, galvenokārt CYP3A4 ietekmē. CYP izoformas 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 un 2C19 ir iesaistītas mazākā mērā un izoformas 2D6 un 2C9 nav iesaistītas lomitapīda metabolismā.

Eliminācija

Pēc radioloģiski iezīmētas perorālā šķīduma devas lietošanas veselām pētāmām personām 93 % lietotās devas izdalījās urīnā un izkārnījumos. Aptuveni 33 % radioaktivitātes konstatēja urīnā metabolītu veidā. Pārējā daļa izdalījās ar izkārnījumiem, galvenokārt oksidētu metabolītu veidā. Lomitapīda eliminācijas pusperiods bija aptuveni 29 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pivotālā klīniskā pētījuma datus analizēja, ņemot vērā iespējamo kovariāciju ietekmi uz lomitapīda iedarbību. No pārbaudītajiem parametriem (rase, ķermeņa masas indekss (ĶMI), dzimums, ķermeņa masa, vecums) tikai ĶMI var klasificēt kā potenciālu kovariāciju.

Vecums un dzimums

Klīniski nozīmīgu vecuma (18–64 gadi) vai dzimuma ietekmi uz lomitapīda farmakokinētiku nekonstatēja.

Rase

Baltās rases vai Latīņamerikas izcelsmes pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu, vai citu rasu pārstāvjiem ir jāpielāgo Lojuxta deva. Tomēr, tā kā zāļu devu palielina pakāpeniski, izvērtējot drošumu un panesību konkrētam pacientam, dozēšanas shēma rases dēļ nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Nieru darbības traucējumu gadījumā lomitapīdu pētīja vienīgi pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS). Farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar NSTS, kuriem veic hemodialīzi, pierādīja vidējās lomitapīda koncentrācijas plazmā paaugstināšanos par 36 %, salīdzinot ar atbilstošām veselām kontroles grupas personām. Lomitapīda terminālais pusperiods nemainījās.

Aknu mazspēja

Vienreizējas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu 60 mg lomitapīda farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, salīdzinot ar pacientiem ar viegliem (A grupa pēc Child- Pugh klasifikācijas) un vidēji smagiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 164 % lielāks un Cmax par 361 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 47 % lielāks un Cmax par 4 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Lojuxta nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums 1–15 pēc Child-Pugh skalas).

Pediatriskā populācija

Lojuxta nav pētītas bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Gados vecāki cilvēki

Lojuxta nav pētītas 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu perorālās toksicitātes pētījumos grauzējiem un suņiem galvenās ar zālēm saistītās atrades bija lipīdu uzkrāšanās tievajā zarnā un/vai aknās saistībā ar holesterīna un/vai triglicerīdu līmeņa pazemināšanos serumā. Šīs pārmaiņas rodas lomitapīda darbības mehānisma dēļ. Citas ar aknām saistītās pārmaiņas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem bija paaugstināts aminotransferāžu līmenis serumā, subakūts iekaisums (tikai žurkām) un atsevišķu šūnu nekroze. Vienu gadu ilgā atkārtotu devu pētījumā suņiem mikroskopiskas pārmaiņas aknās nekonstatēja, lai gan mātītēm ASAT līmenis serumā bija minimāli paaugstināts.

Grauzējiem novēroja plaušu histiocitozi. Suņiem novēroja samazinātus sarkano asins šūnu rādītājus, kā arī poikilocitozi un/vai anizocitozi. Toksisku ietekmi uz sēkliniekiem suņiem novēroja pie iedarbības līmeņa, kas 205 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam (AUC), lietojot 60 mg sešus mēnešus ilgā pētījumā. Vienu gadu ilgā pētījumā suņiem pie iedarbības līmeņa, kas 64 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz sēkliniekiem.

Uztura kancerogenitātes pētījumā pelēm lomitapīdu lietoja līdz 104 nedēļām ilgi devās no 0,3 līdz 45 mg/kg dienā. Lietojot ≥1,5 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 2 reizes pārsniedz iedarbību

cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un ≥7,5 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 9 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), konstatēja statistiski nozīmīgi palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Lietojot ≥15 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 26 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un 15 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 22 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), nozīmīgi palielinājās tievo zarnu karcinomu un/vai kombinētu adenomu un karcinomu (pelēm reti sastopamu audzēju) sastopamība.

Perorālas kancerogenitātes pētījumā žurkām lomitapīdu lietoja līdz 99 nedēļām ilgi devā līdz 7,5 mg/kg dienā tēviņiem un 2,0 mg/kg dienā mātītēm. Fokālu aknu fibrozi novēroja tēviņiem un mātītēm, un aknu cistisku deģenerāciju novēroja tikai tēviņiem. Lietojot lielu devu tēviņiem, pie

iedarbības līmeņa, kas pēc AUC sešas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, novēroja palielinātu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu adenomu sastopamību.

Lomitapīds nebija mutagēns vai kancerogēns vairākos in vitro un in vivo pētījumos.

Lomitapīds neietekmēja reproduktīvo funkciju žurku mātītēm, lietojot līdz 1 mg/kg lielas devas, un žurku tēviņiem, lietojot līdz 5 mg/kg lielas devas. Aprēķināja, ka pēc AUC lomitapīda sistēmiskā iedarbība, lietojot šīs devas, ir četras (mātītēm) un piecas reizes (tēviņiem) augstāka nekā iedarbība cilvēkam, lietojot 60 mg.

Lomitapīds bija teratogēns žurkām, neradot toksicitāti mātēm, pie iedarbības līmeņa (AUC), kas divas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, kāda rodas, lietojot 60 mg. Nebija pierādījumu par embriofetālu toksicitāti trušiem, lietojot devu, kas trīs reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Embriofetālu toksicitāti novēroja trušiem bez toksiskas ietekmes uz mātīti, lietojot devu, kas MCID pārsniedz ≥6,5 reizes. Baltajiem seskiem lomitapīds radīja gan toksisku ietekmi uz mātīti, gan teratogēnu ietekmi, MCID pārsniedzot <1 reizi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Nātrija cietes glikolāts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar poliestera/alumīnija folijas/kartona indukcijas aizdari un skrūvējamu polipropilēna vāciņu.

Iepakojuma lielums: 28 kapsulas

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/851/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 31. jūlijs 2013

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lojuxta 30 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur lomitapīda mesilātu, kas atbilst 30 mg lomitapīda (lomitapidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 194,84 mg laktozes (monohidrāta veidā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsula ir 21,6 mm gara, tai ir oranžs vāciņš/dzeltens korpuss un melnas tintes uzdruka “30 mg” uz korpusa un “A733” uz vāciņa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lojuxta ir indicētas kā papildterapijas līdzeklis maztauku diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm kopā ar zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzi vai bez tās pieaugušiem pacientiem ar homozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (HoPH).

Ja iespējams, HoPH diagnoze jāapstiprina ģenētiski. Indikācija neietver citas primāras hiperholesterinēmijas formas un sekundārus hiperholesterinēmijas cēloņus (piemēram, nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Lojuxta jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze lipīdu vielmaiņas traucējumu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg vienreiz dienā. Ja drošums un panesība ir pieņemami, pēc divām nedēļām devu var palielināt līdz 10 mg un vēlāk ar vismaz četras nedēļas ilgiem starplaikiem līdz 20 mg, 40 mg un maksimālai ieteicamai devai 60 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Deva jāpalielina pakāpeniski, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi un aminotransferāžu līmeņa pieaugumu. Lietošana kopā ar uzturu var palielināt Lojuxta iedarbību. Lojuxta jālieto tukšā dūšā vismaz divas stundas pēc vakara ēdienreizes, jo nesenas maltītes tauku saturs var nelabvēlīgi ietekmēt panesību kuņģa-zarnu traktā.

Ievērojot maztauku diētu, kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe Lojuxta lietošanas laikā mazinās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Lojuxta pacientiem jāievēro diēta, kas nodrošina mazāk nekā 20 % enerģijas no taukiem, un šīs diētas ievērošana jāturpina ārstēšanas laikā. Jāsniedz konsultācija par diētu.

Pacientiem jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem atorvastatīnu:

deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu

VAI

Lojuxta deva jāsamazina uz pusi.

Pacientiem, kuri lieto 5 mg, jāturpina lietot 5 mg.

Pēc tam, ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju un drošumu/panesību, var apsvērt rūpīgu devas titrēšanu. Pārtraucot lietot atorvastatīnu, Lojuxta deva jāpalielina atbilstoši ZBL-H atbildes reakcijai un drošumam/panesībai.

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, zāļu devas (Lojuxta un vāju CYP3A4 inhibitoru) jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

Ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju, apsver Lojuxta maksimālās devas ierobežošanu. Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru, jāievēro papildu piesardzība.

Pamatojoties uz klīniskos pētījumos veikto novērojumu par pazeminātu esenciālo taukskābju un E vitamīna līmeni, pacientiem visu Lojuxta terapijas laiku katru dienu jālieto pārtikas piedevas, kas nodrošina 400 SV E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 100 mg eikozapentaēnskābes (EPS), 210 mg alfa linolēnskābes (ALS) un 80 mg dokozaheksaēnskābes (DHS) dienā.

Gados vecāki cilvēki

Pieredze par Lojuxta lietošanu 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ir ierobežota. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība.

Tā kā ieteicamā dozēšanas shēma ietver mazu sākumdevu un piesardzīgu devas palielināšanu, ņemot vērā pacienta individuālo panesību, gados vecākiem cilvēkiem dozēšanas shēma nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Lojuxta ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, to vidū arī pacientiem ar neizskaidrojamām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi, deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lojuxta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta un tādēļ šo zāļu lietošana bērniem nav ieteicama. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un neizskaidrotām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas.

Pacienti, kuriem ir diagnosticēta nozīmīga vai hroniska zarnu slimība, piemēram, zarnu iekaisuma slimība vai malabsorbcija.

Lietošana vienlaicīgi ar vairāk nekā 40 mg simvastatīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, itrakonazolu, flukonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu; makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu; ketolīdu grupas antibiotikām, piemēram, telitromicīnu; HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija kanālu blokatoriem diltiazemu un verapamilu un antiaritmisko līdzekli dronedaronu [skatīt 4.5. apakšpunktu]).

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas un aknu darbības uzraudzība

Lomitapīds var izraisīt alanīna aminotransferāzes [ALAT] un aspartāta aminotransferāzes [ASAT] līmeņa paaugstināšanos un aknu steatozi. Apjoms, kādā ar lomitapīdu saistītā aknu steatoze veicina aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos, nav zināms. Lai gan nav saņemti ziņojumi par aknu disfunkcijas (paaugstināts aminotransferāžu līmenis ar bilirubīna vai starptautiskā standartizētā koeficienta [INR]) palielināšanos) vai aknu mazspējas gadījumiem, ir bažas, ka lomitapīds varētu izraisīt steatohepatītu, kas vairāku gadu laikā var progresēt līdz cirozei. Ņemot vērā šī nevēlamā iznākuma apmēru un ilgumu, klīniskajos pētījumos, kas apliecina lomitapīda drošumu un efektivitāti HoPH gadījumā, tos nevarētu atklāt.

Ar lomitapīda lietošanu ir saistīta aminotransferāžu (ALAT un/vai ASAT) līmeņa paaugstināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vienlaicīgu vai secīgu klīniski nozīmīgu bilirubīna līmeņa serumā, INR vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Aknu enzīmu pārmaiņas visbiežāk rodas devas palielināšanas laikā, bet var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā.

Aknu funkcionālo testu uzraudzība

Pirms ārstēšanas ar Lojuxta uzsākšanas jānosaka ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna, gamma glutamiltransferāzes (gamma GT) un albumīna līmenis serumā. Zāles ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un tiem, kam ir neizskaidrotas pastāvīgas aknu funkcionālo testu rezultātu patoloģiskas izmaiņas. Ja pirms zāļu lietošanas aknu testu rezultāti uzrāda novirzi no normas, jāapsver zāļu lietošanas uzsākšana pēc atbilstošas hepatologa konsultācijas un novirzes izskaidrošanas vai novēršanas.

Pirmā gada laikā ar aknām saistītās pārbaudes (kā minimums ALAT un ASAT) jāveic pirms katra devas palielinājuma vai reizi mēnesī, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Pēc pirmā gada šīs pārbaudes jāveic vismaz reizi trijos mēnešos un pirms devas palielināšanas. Ja tiek novērota aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanās, jāsamazina Lojuxta deva un pastāvīgas vai klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā ārstēšana jāpārtrauc (īpašus ieteikumus skatīt 1. tabulā).

Devas pielāgošana, ņemot vērā paaugstināto aknu aminotransferāžu līmeni

1. tabula apkopoti ieteikumi par devas pielāgošanu un uzraudzību pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Lojuxta paaugstinās aminotransferāžu līmenis.

1. tabula.

Devas pielāgošana un uzraudzība pacientiem ar paaugstinātu aminotransferāžu

 

līmeni

 

 

 

ALAT vai ASAT

Ārstēšanas un uzraudzības ieteikumi*

 

 

Augšējo normas

• Apstiprināt pieaugumu ar atkārtotu mērījumu vienas nedēļas laikā.

robežu (ANR)

 

Ja tas ir apstiprināts, mazināt devu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja

pārsniedz ≥3 x un <5 x

tās vēl nav veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un

reizes

 

 

INR).

 

 

 

 

Atkārtot pārbaudes reizi nedēļā un pārtraukt lietošanu, ja konstatētas

 

 

aknu funkcijas novirzes no normas (bilirubīna koncentrācijas vai INR

 

 

palielināšanās), ja aminotransferāžu līmenis ANR pārsniedz piecas

 

 

reizes vai ja aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā

 

 

nekļūst zemāks par 3 x ANR. Pacientus, kuriem aminotransferāžu

 

 

līmenis pastāvīgi paaugstināts >3 x ANR, jānosūta pie hepatologa

 

 

papildu izmeklējumu veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3 x ANR, jāapsver devas samazināšana un ar aknām saistītās

 

 

pārbaudes jāveic biežāk.

 

 

 

≥5x ANR

 

Pārtraukt lietošanu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja tās vēl nav

 

 

veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un INR). Ja

 

 

aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā nekļūst mazāks par

 

 

3 x ANR, pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu

 

 

veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3 x ANR, jāsamazina deva un ar aknām saistītās pārbaudes jāveic

 

 

biežāk.

*Ieteikumi, pieņemot, ka ANR ir aptuveni 30–40 starptautiskās vienības/l.

Ja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma klīniskie simptomi (piemēram, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, dzelte, letarģija, gripai līdzīgi simptomi), bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 2 x ANR vai aktīva aknu slimība, ārstēšana ar Lojuxta jāpārtrauc un pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu veikšanai.

Atsākt ārstēšanu var, ja uzskata, ka ieguvumi pārsniedz ar potenciālo aknu slimību saistīto risku.

Aknu steatoze un progresējošas aknu slimības risks

Ņemot vērā lomitapīda darbības mehānismu, lielākajai daļai ārstēto pacientu konstatēja tauku daudzuma palielināšanos aknās. Atklātā 3. fāzes pētījumā 18 no 23 pacientiem ar HoPH attīstījās aknu steatoze (taukainā hepatoze >5,56 %), novērtējot ar kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju (MRS) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vidējais absolūtais tauku daudzuma pieaugums aknās bija 6 % gan pēc 26, gan pēc 78 ārstēšanas nedēļām, no 1 % pētījuma sākumā, vērtējot ar MRS. Aknu steatoze ir progresējošas aknu slimības, arī steatohepatīta un cirozes riska faktors. Ar Lojuxta terapiju saistītās aknu steatozes ilgtermiņa sekas nav zināmas. Klīniskie dati liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska pēc ārstēšanas ar Lojuxta pārtraukšanas, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas, īpaši pēc ilgstošas lietošanas.

Progresējošas aknu slimības pazīmju uzraudzība

Regulāri jāpārbauda steatohepatīta/fibrozes esamība pētījuma sākumā un reizi gadā, izmantojot šādus attēldiagnostikas un biomarķieru novērtējumus:

attēldiagnostika audu elastības noteikšanai, piemēram, Fibroscan, akustiskā starojuma spēka impulss (ASSI) vai magnētiskās rezonanses (MR) elastogrāfija

gamma GT un albumīna līmenis serumā, lai konstatētu iespējamu aknu bojājumu

vismaz viens marķieris katrā no šīm kategorijām:

ļoti jutīgs C reaktīvais olbaltums (ļj-CRO), eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), CK-18 fragments, NashTest (aknu iekaisums)

aknu fibrozes tests (ELF), fibrometrs, ASAT/ALAT attiecība, Fib-4 indekss, Fibrotest (aknu fibroze)

Veicot šīs pārbaudes un interpretējot to rezultātus, ārstējošam ārstam jāsadarbojas ar hepatologu. Pacientiem, kuriem iegūtie rezultāti liecina par steatohepatītu vai fibrozi, jāapsver aknu biopsija.

Ja pacientam ir ar biopsiju apstiprināts steatohepatīts vai fibroze, vēlreiz jānovērtē ieguvums un risks un ārstēšana nepieciešamības gadījumā jāpārtrauc.

Dehidratācija

Pēcreģistrācijas ziņojumos sniegta informācija par dehidratāciju un hospitalizāciju pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu. Pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu, jābūt informētiem par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām un jāveic piesardzības pasākumi, lai novērstu šķidruma samazināšanos.

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana

Lomitapīds ir jutīgs CYP3A4 metabolisma substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina lomitapīda iedarbību, spēcīgi inhibitori palielina iedarbību aptuveni 27 reizes. Vidēji spēcīgu vai spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar Lojuxta ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lomitapīda klīniskajos pētījumos vienam pacientam ar HoPH aminotransferāžu līmenis būtiski paaugstinājās (ALAT 24 x ANR, ASAT 13 x ANR) dažu dienu laikā pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora klaritromicīna lietošanas sākšanas. Ja no ārstēšanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav iespējams izvairīties, Lojuxta lietošana ārstēšanas kursa laikā jāpārtrauc.

Paredzams, ka vāji CYP3A4 inhibitori, kad tos lieto vienlaicīgi, var palielināt lomitapīda iedarbību. Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

CYP3A4 induktoru vienlaicīga lietošana

Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A4, palielinās lomitapīda metabolisma ātrumu un apjomu. CYP3A4 induktoru iedarbība ir laika atkarīgā veidā un maksimālais efekts pēc lietošanas var tikt sasniegts vismaz pēc divām nedēļām. Turpretim, pārtraucot zāļu lietošanu, CYP3A4 indukcija var mazināties tikai pēc divām nedēļām.

Paredzams, ka lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoru mazinās Lojuxta iedarbīgumu. Ietekme uz efektivitāti var būt mainīga. Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu, nafcilīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, fenobarbitālu, rifampicīnu, karbamazepīnu, pioglitazonu, glikokortikoīdiem, modafinilu un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti ietekmējošas zāļu mijiedarbības iespējamība. Jāizvairās no divšķautņu asinszāles lietošanas vienlaikus ar Lojuxta.

Šādas vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-H novērtēšanas biežumu un apsvērt Lojuxta devas palielināšanu, lai nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir paredzēts ilgstošai lietošanai. Pārtraucot CYP3A4 induktora lietošanu, jāapsver pastiprinātas iedarbības iespējamība un var būt nepieciešama Lojuxta devas samazināšana.

Lietošana vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem)

Lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Jāuzrauga, vai pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, nerodas nevēlamas blakusparādības, kas ir saistītas ar lielu statīnu devu lietošanu. Statīni dažkārt izraisa miopātiju. Retos gadījumos miopātija var izpausties kā rabdomiolīze ar mioglobinūrijas izraisītu akūtu nieru mazspēju vai bez tās un izraisīt nāvi. Visiem pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, jāsniedz informācija par iespējami paaugstinātu miopātijas risku un jānorāda nekavējoties ziņot par neskaidrām sāpēm muskuļos, muskuļu jutīgumu vai vājumu. Par

40 mg lielākas simvastatīna devas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Lojuxta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula

Ārstēšanas laikā ar Lojuxta greipfrūtu sula no uztura ir jāizslēdz.

Supraterapeitiskas vai subterapeitiskas antikoagulācijas risks, lietojot kumarīnu grupas antikoagulantus

Lomitapīds paaugstina varfarīna koncentrāciju plazmā. Lojuxta devas palielināšana var izraisīt supraterapeitisku antikoagulāciju, un devas mazināšana var izraisīt subterapeitisku antikoagulāciju. Apgrūtinātā INR kontrole veicināja agrīnu izstāšanos no 3. fāzes pētījuma vienam no pieciem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu. Pacientiem, kuri lieto varfarīnu, regulāri jākontrolē INR, īpaši pēc Lojuxta devas maiņas. Varfarīna deva jāpielāgo atbilstoši klīniskām indikācijām.

Alkohola lietošana

Alkohols var palielināt tauku daudzumu aknās un izraisīt vai pastiprināt aknu bojājumu. 3. fāzes pētījumā trīs no četriem pacientiem, kuriem ALAT koncentrācija bija paaugstināta > 5 x ANR, ziņoja par alkohola lietošanu, pārsniedzot protokolā minēto daudzumu. Alkohola lietošana ārstēšanas laikā ar Lojuxta nav ieteicama.

Hepatotoksiskās zāles

Jāievēro piesardzība, lietojot Lojuxta kopā ar citām zālēm, kurām ir hepatotoksicitāte, piemēram, ar izotretinoīnu, amiodaronu, acetaminofēnu (>4 g dienā ≥3 dienas nedēļā), metotreksātu, tetraciklīniem un tamoksifēnu. Ietekme, ko rada Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar citām hepatotoksiskām zālēm, nav zināma. Var būt nepieciešama biežāka aknu testu rezultātu kontrole.

Samazināta taukos šķīstošo vitamīnu un seruma taukskābju uzsūkšanās

Ņemot vērā darbības mehānismu tievajā zarnā, lomitapīds var samazināt taukos šķīstošo uzturvielu uzsūkšanos. 3. fāzes pētījumā pacientiem katru dienu nodrošināja E vitamīna, linoleīnskābes, ALS, EPS un DHS pārtikas piedevas. Šajā pētījumā vidējais E vitamīna, ALS, linoleīnskābes, EPS, DHS un arahidonskābes līmenis serumā laikā no pētījuma sākuma līdz 26 nedēļai pazeminājās, bet saglabājās virs atsauces diapazona apakšējās robežas. Veicot ārstēšanu ar lomitapīdu līdz 78 nedēļām ilgi, šīs samazināšanās nevēlamas klīniskas sekas nekonstatēja. Ar Lojuxta ārstētiem pacientiem katru dienu jālieto piedevas, kas satur 400 starptautiskās vienības E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 210 mg ALS, 110 mg EPS un 80 mg DHS.

Kontracepcijas līdzekļi reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto perorālus estrogēnu saturošus kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Estrogēnus saturoši perorālie kontracepcijas līdzekļi ir vāji CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientēm jāiesaka nekavējoties sazināties ar ārstu un pārtraukt Lojuxta lietošanu, ja viņām iestājas grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Lojuxta satur laktozi, tādēļ to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu un glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz Lojuxta un citi mijiedarbības veidi

2. tabula.

Mijiedarbība ar Lojuxta un citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

 

 

 

 

Zāles

 

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

 

Lojuxta

CYP3A4 inhibitori

Lietojot 60 mg lomitapīda

Spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A4

 

 

vienlaicīgi ar 200 mg spēcīga

inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar Lojuxta

 

 

CYP3A4 inhibitora

ir kontrindicēta. Ja nav iespējams

 

 

ketokonazola divreiz dienā,

izvairīties no ārstēšanas vienlaikus ar

 

 

lomitapīda AUC palielinājās

azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem

 

 

aptuveni 27 reizes un Cmax

(piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu,

 

 

paaugstinājās aptuveni 15 reižu.

flukonazolu, vorikonazolu,

 

 

Mijiedarbība starp vidēji

pozakonazolu); antiaritmisko līdzekli

 

 

dronedaronu; makrolīdu grupas

 

 

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

 

 

antibiotikām (piemēram, eritromicīnu,

 

 

un lomitapīdu nav pētīta.

 

 

klaritromicīnu); ketolīdu grupas

 

 

Paredzams, ka vidēji spēcīgi

 

 

antibiotikām (piemēram, telitromicīnu);

 

 

CYP3A4 inhibitori būtiski

HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija

 

 

ietekmē lomitapīda

kanālu blokatoriem diltiazemu un

 

 

farmakokinētiku. Pamatojoties

verapamilu, ārstēšanas kursa laikā

 

 

uz pētījuma ar spēcīgu CYP3A4

Lojuxta terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.3.

 

 

inhibitoru ketokonazolu

un 4.4. apakšpunktu).

 

 

rezultātiem un uz midazolāma

Greipfrūtu sula ir vidēji spēcīgs CYP3A4

 

 

CYP3A4 izmēģinājuma modeļa

 

 

inhibitors un paredzams, ka tā nozīmīgi

 

 

vēsturiskajiem datiem,

 

 

palielinās lomitapīda iedarbību.

 

 

paredzams, ka vidēji spēcīgu

 

 

Pacientiem, kuri lieto Lojuxta, jāizvairās

 

 

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīgi

 

 

no greipfrūtu sulas lietošanas.

 

 

lietošana palielinās lomitapīda

 

 

Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva

 

 

iedarbību 4 – 10 reizes.

 

 

Paredzams, ka vāji CYP3A4

jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai

 

 

jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2.

 

 

inhibitori, kad tos lieto

 

 

apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi ar

 

 

vienlaicīgi, var palielināt

 

 

jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

lomitapīda iedarbību.

 

 

Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

 

 

intervālu. Vāji CYP3A4 inhibitori ir,

 

 

vienlaicīgi ar atorvastatīnu, vāju

piemēram, alprazolāms, amiodarons,

 

 

CYP3A4 inhibitoru, lomitapīda

amlodipīns, atorvastatīns, azitromicīns,

 

 

AUC un Cmax palielinājās

bikalutamīds, cilostazols, cimetidīns,

 

 

aptuveni 2 reizes. Lietojot

ciklosporīns, klotrimazols, fluoksetīns,

 

 

lomitapīda devu ar atorvastatīnu,

fluvoksamīns, fosaprepitants, ginks,

 

 

ievērojot 12 stundu intervālu,

zeltsakne, izoniazīds, ivakaftors,

 

 

klīniski nozīmīgu lomitapīda

lacidipīns, lapatinibs, linagliptīns,

 

 

iedarbību nekonstatēja.

nilotinibs, estrogēnu saturoši perorālie

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

kontracepcijas līdzekļi, pazopanibs,

 

 

piparmētras eļļa, propiverīns, ranitidīns,

 

 

vienlaicīgi vai, ievērojot12

 

 

ranolazīns, roksitromicīns, Seviļas

 

 

stundu intervālu, ar

 

 

 

Zāles

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

Lojuxta

 

etinilestradiolu/norgestimātu,

apelsīni, takrolims, tikagrelors un

 

vāju CYP3A4 inhibitoru, klīniski

tolvaptāns. Šis saraksts nav pilnīgs un

 

nozīmīgu lomitapīda iedarbības

zāļu parakstītājiem jāpārbauda, vai

 

pastiprināšanos nekonstatēja.

vienlaikus ar Lojuxta lietotās zāles nevar

 

 

izraisīt CYP3A4 mediētu mijiedarbību.

 

 

Ietekme, ko rada vairāk nekā viena vāja

 

 

CYP3A4 inhibitora lietošana, nav

 

 

pārbaudīta, bet paredzams, ka ietekme uz

 

 

lomitaptīda iedarbību būs lielāka nekā

 

 

lietojot vienlaikus ar atsevišķiem

 

 

lomitaptīda inhibitoriem.

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk

 

 

nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

jāievēro papildu piesardzība.

 

 

 

CYP3A4 induktori

Paredzams, ka zāles, kas inducē

Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4

 

CYP3A4, palielinās lomitapīda

induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu,

 

metabolisma ātrumu un apjomu.

nafcilīnu, nenukleozīdu reversās

 

Līdz ar to mazinātos lomitapīda

transkriptāzes inhibitoriem,

 

ietekme. Ietekme uz efektivitāti

fenobarbitālu, rifampicīnu,

 

var būt mainīga.

karbamazepīnu, pioglitazonu, divšķautņu

 

 

asinszāli, glikokortikoīdiem, modafinilu

 

 

un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti

 

 

ietekmējošas zāļu mijiedarbības

 

 

iespējamība. Šādas vienlaicīgas

 

 

lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-

 

 

H novērtēšanas biežumu un apsvērt

 

 

Lojuxta devas palielināšanu, lai

 

 

nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa

 

 

saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir

 

 

paredzēts ilgstošai lietošanai.

 

 

 

Žultsskābju

Lomitapīda mijiedarbība ar

Tā kā žultsskābju sekvestranti var

sekvestranti

žultsskābju sekvestrantiem

ietekmēt iekšķīgi lietotu zāļu

 

(rezīniem, piemēram,

uzsūkšanos, žultsskābju sekvestranti

 

kolesevelāmu un holestiramīnu)

jālieto vismaz četras stundas pirms vai

 

nav pārbaudīta.

vismaz četras stundas pēc Lojuxta.

 

 

 

Lomitapīda ietekme uz citām zālēm

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni): lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms 40 mg simvastatīna, simvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 68 % un 57 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms

20 mg atorvastatīna, atorvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 52 % un 63 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijāpirms 20 mg rosuvastatīna, rosuvastatīna Tmax palielinājās no 1 līdz 4 stundām, AUC palielinājās par 32 % un tā Cmax nemainījās. Miopātijas risks, lietojot simvastatīnu, ir atkarīgs no devas. Lojuxta lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kurus ārstē ar lielām simvastatīna devām (> 40 mg) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Kumarīna grupas antikoagulanti: lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā un sešas dienas pēc 10 mg varfarīna lietošanas, INR palielinājās 1,26 reizes. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna AUC palielinājās attiecīgi par 25 % un 30 %. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna Cmax palielinājās attiecīgi par 14 % un 15 %. Pacientiem, kuri lieto kumarīnus (piemēram, varfarīnu) vienlaicīgi ar Lojuxta, INR

jānosaka pirms Lojuxta lietošanas sākšanas un regulāri jāuzrauga, pielāgojot kumarīnu devu atbilstoši klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fenofibrāts, niacīns un ezetimibs: lietojot lomitapīdu līdzsvara koncentrācijā pirms 145 mg mikronizēta fenofibrāta, 1000 mg ilgstošas darbības niacīna vai 10 mg ezetimiba, nenovēroja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kādu šo zāļu iedarbību. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, deva nav jāpielāgo.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi: lietojot 50 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā vienlaikus ar estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, nenovēroja ne klīniski, ne statistiski nozīmīgu ietekmi uz perorālā kontracepcijas līdzekļa sastāvdaļām (etinilestradiolu un 17-deacetilnorgestimātu, norgestimāta metabolītu). Nav paredzams, ka lomitapīds tieši ietekmēs estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tomēr caureja un/vai vemšana var mazināt hormona uzsūkšanos. Ilgstošas vai smagas par divām dienām ilgākas caurejas un/vai vemšanas gadījumā septiņas dienas pēc simptomu izzušanas jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi.

P-gp substrāti: lomitapīds nomāc P-gp in vitro un var palielināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lojuxta lietošana vienlaikus ar P-gp substrātiem (piemēram, aliskirēnu, ambrisentānu, kolhicīnu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, everolimu, feksofenadīnu, imatinibu, lapatinibu, maraviroku, nilotinibu, pozakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sirolimu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu, topotekānu) var pastiprināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, jāapsver P-gp substrāta devas samazināšana.

Zāļu mijiedarbības novērtēšana in vitro: lomitapīds inhibē CYP3A4. Lomitapīds neinducē CYP 1A2, 3A4 vai 2B6 un neinhibē CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1. Lomitapīds nav P-gp substrāts, bet tas nomāc P-gp. Lomitapīds neinhibē krūts vēža rezistences proteīnu (breast cancer resistance protein; BCRP).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lojuxta ir kontrindicētas grūtniecības laikā. Nav drošu datu par to lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz attīstību (teratogenitāti, embriotoksicitāti, skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Lietošana reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāpārliecinās, vai nav iestājusies grūtniecība, jāsniedz atbilstošs padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto estrogēnu saturošus perorālos kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ. Jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi, līdz simptomi ir izzuduši (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lomitapīds izdalās mātes pienā. Tā kā, ņemot vērā ar lomitapīdu dzīvniekiem veikto pētījumu atrades, iespējamas nevēlamas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu), jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai zāļu lietošanu, ņemot vērā zāļu nozīmību mātei.

Fertilitāte

Žurku tēviņiem un mātītēm, kas saņēma lomitapīdu ar sistēmiskās iedarbības līmeni (AUC), kas 4–5 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lojuxta var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Būtiskākās nevēlamās blakusparādības ārstēšanas laikā bija aknu transamināžu novirzes no normas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Biežākās nevēlamās blakusparādības ietekmēja kuņģa-zarnu traktu. Par kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņojuši 27 (93 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā. Caureja radās 79 % pacientu, slikta dūša – 65 %, dispepsija – 38 % un vemšana – 34 %. Citas reakcijas, par kurām ziņoja vismaz 20 % pacientu, ir sāpes vēderā, nepatīkama sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, aizcietējums un flatulence. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības biežāk radās pētījuma devas palielināšanas fāzē un mazinājās, kad pacientiem tika noteikta maksimālā panesamā lomitapīda deva.

Par smagām kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņoja 6 (21 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā, visbiežāk par caureju (četri pacienti, 14 %); vemšanu (trīs pacienti, 10 %) un sāpēm vēderā, vēdera uzpūšanos un/vai diskomforta sajūtu vēderā (divi pacienti, 7 %). Kuņģa-zarnu trakta reakcijas bija starp iemesliem, kuru dēļ četri pacienti (14 %) agrīni izstājās no pētījuma.

Biežāk ziņotās ļoti smagās nevēlamās blakusparādības bija caureja (četras personas, 14 %), vemšana (trīs pacienti, 10 %) un vēdera uzpūšanās un ALAT līmeņa paaugstināšanās (divas personas katrai no reakcijām, 7 %).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula uzskaitītas visas paziņotās nevēlamās blakusparādības 35 pacientiem, kurus ārstēja 2. fāzes pētījumā UP1001, kā arī 3. fāzes pētījumā UP1002/AEGR-733-005 vai tā pagarinājumā AEGR-733-012.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums HoPH pacientiem

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gastroenterīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Nav zināmi

Dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

 

 

Galvassāpes

 

 

 

Migrēna

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Flatulence

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Bieži

Gastrīts

 

 

 

Rektāli tenesmi

 

 

 

Aerofāgija

 

 

 

Neatliekama defekācijas vajadzība

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Kuņģa darbības traucējumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Hemoroīdu asiņošana

 

 

 

Regurgitācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Aknu steatoze

traucējumi

 

 

Hepatotoksicitāte

 

 

 

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Ekhimoze

 

 

 

Papulas

 

 

 

Eritematozi izsitumi

 

 

 

Ksantoma

 

 

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Nav zināmi

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Bieži

Palielināts starptautiskais

 

 

 

standartizētais koeficients

 

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts kālija līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts karotīna līmenis

 

 

 

Starptautiskais standartizētais

 

 

 

koeficients – novirze no normas

 

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

 

patoloģiskas izmaiņas

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

 

 

Pazemināts E vitamīna līmenis

 

 

Pazemināts K vitamīna līmenis

4. tabulā norādītas visas nevēlamās blakusparādības pētāmām personām ar paaugstinātu ZBL-H līmeni (N=462), kuras 2. fāzes pētījumos saņēma lomitapīda monoterapiju (N=291).

4. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem ar paaugstinātu ZBL-H līmeni

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gastroenterīts

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta infekcija

 

 

 

Gripa

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

Sinusīts

Asins un limfātiskās sistēmas

Retāk

Anēmija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Retāk

Dehidratācija

 

 

 

Palielināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Parestēzijas

 

 

 

Miegainība

Acu bojājumi

 

Retāk

Acu pietūkums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

Rīkles bojājums

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Flatulence

 

 

Bieži

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

Retāk

Sausums mutē

 

 

 

Cieti izkārnījumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Jutīgs vēders

 

 

 

Nepatīkama sajūta epigastrijā

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Asins vemšana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta apakšdaļas

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Atviļņa ezofagīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Retāk

Hepatomegālija

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Bulozi izsitumi

 

 

 

Sausa āda

 

 

 

Hiperhidroze

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Muskuļu spazmas

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija

 

 

Mialģija

 

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

Locītavu pietūkums

 

 

Muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Hematūrija

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

Astēnija

 

Retāk

Sāpes krūtīs

 

 

Drebuļi

 

 

Agrīna sāta sajūta

 

 

Gaitas traucējumi

 

 

Nespēks

 

 

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

līmenis

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Samazināts

 

 

neitrofilo leikocītu skaits

 

 

Samazināts balto asins šūnu skaits

 

Retāk

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

 

Paaugstināts gamma

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Palielināts neitrofilo leikocītu

 

 

procentuālais daudzums

 

 

Olbaltumvielas urīnā

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Plaušu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Palielināts balto

 

 

asins šūnu skaits

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Konkrētas informācijas par ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav. Grauzējiem vienreizējas perorālas lopamīda devas, kas ≥600 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (1 mg/kg), panesība bija laba. Klīniskos pētījumos maksimālā cilvēkiem lietotā deva bija 200 mg vienreizējas devas veidā; nevēlamas blakusparādības nekonstatēja.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdus modificējoši līdzekļi, atsevišķi. ATĶ kods: C10AX12

Darbības mehānisms

Lomitapīds ir mikrosomālā pārneses proteīna (microsomal transfer protein – MTP) selektīvs inhibitors. MTP ir intracelulārs lipīdu pārneses proteīns, kas atrodas endoplazmātiskā tīkla lūmenā un nodrošina atsevišķu lipīdu molekulu saistīšanos un pārvietošanos uz priekšu un atpakaļ starp membrānām. MTP ir galvenā nozīme apo B saturošu lipoproteīnu veidošanās procesā aknās un zarnās. MTP inhibīcija mazina lipoproteīnu sekrēciju un lipoproteīnu pārnesto lipīdu, arī holesterīna un triglicerīdu koncentrāciju asinsritē.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vienas grupas atklātā pētījumā (UP1002/AEGR-733-005) vērtēja lomitapīda efektivitāti un drošumu, lietojot to vienlaicīgi ar maztauku diētu un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pieaugušiem pacientiem ar HoPH. Pacientiem norādīja turpināt ievērot maztauku diētu (< 20 % kaloriju no taukiem) un iekļaušanas brīdī izmantoto lipīdu līmeni pazeminošo terapijas līdzekļu lietošanu, ietverot arī aferēzi, ja piemērojams, sākot sešas nedēļas pirms pētījuma sākuma un turpinot vismaz līdz

26. nedēļai. Lomatipīda devu palielināja no 5 mg līdz individuāli noteiktai maksimāli panesamai devai līdz pat 60 mg. Pēc 26. nedēļas pacienti turpināja lietot lomitapīdu, lai noteiktu ilgstošas ārstēšanas ietekmi, un viņiem bija atļauts mainīt fona lipīdu līmeni pazeminošo terapiju. Pētījumā veica kopumā 78 nedēļas ilgu ārstēšanu.

Bija iekļauti divdesmit deviņi pacienti, no tiem 23 pētījumā piedalījās 78 nedēļas. Bija iekļauti sešpadsmit vīrieši (55 %) un 13 sievietes (45 %), vidējais vecums bija 30,7 gadi, robežās no 18 līdz 55 gadiem. Lomitapīda vidējā deva bija 45 mg 26. nedēļā un 40 mg 78. nedēļā. 26. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H pārmaiņas, salīdzinot ar ZBL-H līmeni pētījuma sākumā, ārstēt paredzētajā (ITT) populācijā bija -40 % (p<0,001). 1. attēlā ir parādīta katra vērtējuma vidējā procentuālā pārmaiņa no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai, izmantojot pēdējā veiktā novērojuma pārnešanu uz priekšu (last observation carried forward; LOCF).

1. attēls.

Vidējā procentuālā ZBL-H pārmaiņa lielā efektivitātes pētījumā

 

 

 

 

 

UP1002/AEGR-733-005 no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai (primārais mērķa

 

 

 

kritērijs), izmantojot LOCF pieeju katram novērtējumam (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

nopētījuma

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

procentuālāspaŗmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-25

 

 

-25

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

-35

 

 

 

 

 

 

 

-40

 

 

 

-38

 

 

 

vidējās

 

 

 

 

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

-H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL

 

-50

 

 

 

 

 

 

 

 

0. nedēļa

2. nedēļa

6, nedēļa

10. nedēļa

14. nedēļa

18. nedēļa

22. nedēļa

26. nedēļa

 

 

 

 

 

Pētījuma nedēļa

 

 

 

Lipīdu un lipoproteīnu pārmaiņas līdz 26. un 78. lomitapīda terapijas nedēļai ir parādītas 5. tabula.

5. tabula.

Lipīdu un lipoproteīnu absolūtās vērtības un procentuālās pārmaiņas no

 

 

pētījuma sākuma līdz 26. un 78. nedēļai (plašs efektivitātes pētījums

 

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums

Sākotnēji

26. nedēļa/LOCF (N=29)

78. nedēļa (N=23)

(vienības)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidēji

Vidēji

pārmai

p

Vidēji

pārmai

p

 

 

(SN)

(SN)

ņas

vērtībab

(SN)

ņas

vērtībab

ZBL-H, tiešais

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(114)

(104)

-40

<0,001

(132)

-38

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais holesterīns

 

 

 

 

(KH) (mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

<0,001

(149)

-35

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Apolipoproteīns B (apo

 

 

 

 

B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

<0,001

(89)

-43

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Triglicerīdi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Ne-augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ne-ABL-H) (mg/dl)

(132)

(113)

-40

<0,001

(146)

-39

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti zema blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ĻZBL-H) (mg/dl)

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoproteīns (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)

 

-13

0,094

-4

<0,842

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ABL-H) (mg/dl)

(11)

(13)

-7

0,072

(12)

-4,6

0,246

a Vidējā vērtība norādīta TG un Lp(a). p vērtība noteikta, balstoties uz vidējām procentuālām pārmaiņām

b p vērtība vidējām procentuālām pārmaiņām, salīdzinot ar sākumstāvokli un balstoties uz Stjūdenta t- testu

Gan 26., gan 78. nedēļā konstatēja nozīmīgu ZBL-H, KH, apo B, TG, ne-ABL-H, ĻZBL-H līmeņa pazemināšanos, ABL-H līmeņa pārmaiņas 26. nedēļā bija mazākas, un 78. nedēļā atjaunojās sākotnējais līmenis.

Lojuxta ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību nav noteikta.

Pētījuma sākumā 93 % pacientu lietoja statīnu, 76 % - ezetimibu, 10 % - niacīnu, 3 % - žultsskābju sekvestrantu, bet 62 % veica aferēzi. Piecpadsmit no 23 pacientiem (65 %) lipīdu līmeni pazeminošā terapija 78. nedēļā bija samazināta, ietverot gan plānotu, gan neplānotu terapijas mazināšanu/pārtraukšanu. Aferēzi pārtrauca 3 no 13 pacientiem, kuriem to veica 26. nedēļā, tās biežumu samazināja trim pacientiem, saglabājot zemu ZBL-H līmeni līdz 78. nedēļai. Klīniskais ieguvums no fona lipīdu līmeni pazeminošās terapijas, arī aferēzes izmantošanas mazināšanas nav skaidrs.

No 23 pacientiem, kuri piedalījās pētījumā 26 nedēļas, 19 (83 %) ZBL-H līmenis bija pazeminājies par 25 %, astoņiem (35 %) ZBL-H līmenis bija < 100 mg/dl un vienam ZBL-H līmenis šajā brīdī bija

< 70 mg/dl.

Šajā pētījumā 10 pacientiem ASAT un/vai ALAT paaugstinājās >3 x ANR (skatīt 6. tabula).

6. tabula.

Augstākais aknu funkcionālā testa rezultāts pēc pirmās devas (liels efektivitātes

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums/novirze no normas

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(20,7)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(10,3)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

ASAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(17,2)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

ALAT un/vai ASAT paaugstināšanos >5 x ANR ārstēja ar devas samazināšanu vai īslaicīgu lomitapīda lietošanas pārtraukšanu, un visi pacienti varēja turpināt ārstēšanu ar pētāmām zālēm. Klīniski nozīmīgu kopējā bilirubīna vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Tauku daudzumu aknās klīniskā pētījuma laikā, izmantojot MRS, prospektīvi mērīja visiem piemērotiem pacientiem (7. tabula. Dati par personām, kurām bija veikti atkārtoti mērījumi pēc lomitapīda lietošanas pārtraukšanas, liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas.

7. tabula.

Tauku daudzuma aknās maksimālā kategoriskā pārmaiņa (%) (liels efektivitātes

 

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauku daudzuma aknās

Efektivitātes

Drošuma fāze

Viss

 

 

maksimālais absolūtais

fāze

26.-78. nedēļa

pētījums

 

 

pieaugums (%)

0.-26. nedēļa

N (%)

0.-78. nedēļa

 

 

 

 

N (%)

 

 

N (%)

 

 

Novērtējamo pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤5 %

 

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >5 % līdz ≤10 %

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >10 % līdz ≤15 %

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >15 % līdz ≤20 %

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >20 % līdz ≤25 %

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>25 %

 

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lojuxta vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HpPH gadījumā (informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lomitapīda absolūtā perorālā biopieejamība ir 7 %. Zāļu penetrācija caur zarnu barjeru neierobežo uzsūkšanos, bet to ietekmē galvenokārt plašais pirmā loka metabolisms. Lomitapīda maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 4-8 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Lomitapīda farmakokinētika ir aptuveni proporcionāla devai – proporcionāla perorālām vienreizējām devām terapeitiskā diapazonā. Par 60 mg lielākas devas liecina par noslieci uz nelinearitāti un nav ieteicamas.

Pēc vairāku devu lietošanas Cmax un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli lomitapīda devai. Cmax un AUC palielinājās vai nu pēc treknas maltītes (attiecīgi par 77 % un 58 %) vai pēc liesas maltītes (attiecīgi par 70 % un 28 %). Lomitapīda uzkrāšanās plazmā pēc perorālas lietošanas vienreiz dienā par 25 mg lielākā devā līdz četrām nedēļām ilgi atbilda tam, kāda uzkrāšanās paredzēta pēc vienreizējas devas. Lomitapīda AUC mainīgums pētījumā iekļautajām personām bija aptuveni 50 %.

Līdzsvara koncentrācijā lomitapīda uzkrāšanās apjoms bija 2,7 reizes, lietojot 25 mg, un 3,9 reizes, lietojot 50 mg.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas lomitapīda izkliedes tilpums bija liels (vidēji 1200 litru), neraugoties uz izteiktu (> 99,8 %) saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Pētījumos ar dzīvniekiem lomitapīds izteikti (200 reižu) koncentrējās aknās.

Biotransformācija

Lomitapīds tiek plaši metabolizēts, galvenokārt CYP3A4 ietekmē. CYP izoformas 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 un 2C19 ir iesaistītas mazākā mērā un izoformas 2D6 un 2C9 nav iesaistītas lomitapīda metabolismā.

Eliminācija

Pēc radioloģiski iezīmētas perorālā šķīduma devas lietošanas veselām pētāmām personām 93 % lietotās devas izdalījās urīnā un izkārnījumos. Aptuveni 33 % radioaktivitātes konstatēja urīnā metabolītu veidā. Pārējā daļa izdalījās ar izkārnījumiem, galvenokārt oksidētu metabolītu veidā. Lomitapīda eliminācijas pusperiods bija aptuveni 29 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pivotālā klīniskā pētījuma datus analizēja, ņemot vērā iespējamo kovariāciju ietekmi uz lomitapīda iedarbību. No pārbaudītajiem parametriem (rase, ķermeņa masas indekss (ĶMI), dzimums, ķermeņa masa, vecums) tikai ĶMI var klasificēt kā potenciālu kovariāciju.

Vecums un dzimums

Klīniski nozīmīgu vecuma (18–64 gadi) vai dzimuma ietekmi uz lomitapīda farmakokinētiku nekonstatēja.

Rase

Baltās rases vai Latīņamerikas izcelsmes pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu, vai citu rasu pārstāvjiem ir jāpielāgo Lojuxta deva. Tomēr, tā kā zāļu devu palielina pakāpeniski, izvērtējot drošumu un panesību konkrētam pacientam, dozēšanas shēma rases dēļ nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Nieru darbības traucējumu gadījumā lomitapīdu pētīja vienīgi pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS). Farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar NSTS, kuriem veic hemodialīzi, pierādīja vidējās lomitapīda koncentrācijas plazmā paaugstināšanos par 36 %, salīdzinot ar atbilstošām veselām kontroles grupas personām. Lomitapīda terminālais pusperiods nemainījās.

Aknu mazspēja

Vienreizējas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu 60 mg lomitapīda farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, salīdzinot ar pacientiem ar viegliem (A grupa pēc Child- Pugh klasifikācijas) un vidēji smagiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 164 % lielāks un Cmax par 361 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 47 % lielāks un Cmax par 4 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Lojuxta nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums 1–15 pēc Child-Pugh skalas).

Pediatriskā populācija

Lojuxta nav pētītas bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Gados vecāki cilvēki

Lojuxta nav pētītas 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu perorālās toksicitātes pētījumos grauzējiem un suņiem galvenās ar zālēm saistītās atrades bija lipīdu uzkrāšanās tievajā zarnā un/vai aknās saistībā ar holesterīna un/vai triglicerīdu līmeņa pazemināšanos serumā. Šīs pārmaiņas rodas lomitapīda darbības mehānisma dēļ. Citas ar aknām saistītās pārmaiņas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem bija paaugstināts aminotransferāžu līmenis serumā, subakūts iekaisums (tikai žurkām) un atsevišķu šūnu nekroze. Vienu gadu ilgā atkārtotu devu pētījumā suņiem mikroskopiskas pārmaiņas aknās nekonstatēja, lai gan mātītēm ASAT līmenis serumā bija minimāli paaugstināts.

Grauzējiem novēroja plaušu histiocitozi. Suņiem novēroja samazinātus sarkano asins šūnu rādītājus, kā arī poikilocitozi un/vai anizocitozi. Toksisku ietekmi uz sēkliniekiem suņiem novēroja pie iedarbības līmeņa, kas 205 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam (AUC), lietojot 60 mg sešus mēnešus ilgā pētījumā. Vienu gadu ilgā pētījumā suņiem pie iedarbības līmeņa, kas 64 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz sēkliniekiem.

Uztura kancerogenitātes pētījumā pelēm lomitapīdu lietoja līdz 104 nedēļām ilgi devās no 0,3 līdz 45 mg/kg dienā. Lietojot ≥1,5 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 2 reizes pārsniedz iedarbību

cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un ≥7,5 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 9 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), konstatēja statistiski nozīmīgi palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Lietojot ≥15 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 26 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un 15 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 22 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), nozīmīgi palielinājās tievo zarnu karcinomu un/vai kombinētu adenomu un karcinomu (pelēm reti sastopamu audzēju) sastopamība.

Perorālas kancerogenitātes pētījumā žurkām lomitapīdu lietoja līdz 99 nedēļām ilgi devā līdz 7,5 mg/kg dienā tēviņiem un 2,0 mg/kg dienā mātītēm. Fokālu aknu fibrozi novēroja tēviņiem un mātītēm, un aknu cistisku deģenerāciju novēroja tikai tēviņiem. Lietojot lielu devu tēviņiem, pie

iedarbības līmeņa, kas pēc AUC sešas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, novēroja palielinātu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu adenomu sastopamību.

Lomitapīds nebija mutagēns vai kancerogēns vairākos in vitro un in vivo pētījumos.

Lomitapīds neietekmēja reproduktīvo funkciju žurku mātītēm, lietojot līdz 1 mg/kg lielas devas, un žurku tēviņiem, lietojot līdz 5 mg/kg lielas devas. Aprēķināja, ka pēc AUC lomitapīda sistēmiskā iedarbība, lietojot šīs devas, ir četras (mātītēm) un piecas reizes (tēviņiem) augstāka nekā iedarbība cilvēkam, lietojot 60 mg.

Lomitapīds bija teratogēns žurkām, neradot toksicitāti mātēm, pie iedarbības līmeņa (AUC), kas divas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, kāda rodas, lietojot 60 mg. Nebija pierādījumu par embriofetālu toksicitāti trušiem, lietojot devu, kas trīs reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Embriofetālu toksicitāti novēroja trušiem bez toksiskas ietekmes uz mātīti, lietojot devu, kas MCID pārsniedz ≥6,5 reizes. Baltajiem seskiem lomitapīds radīja gan toksisku ietekmi uz mātīti, gan teratogēnu ietekmi, MCID pārsniedzot <1 reizi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Nātrija cietes glikolāts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar poliestera/alumīnija folijas/kartona indukcijas aizdari un skrūvējamu polipropilēna vāciņu.

Iepakojuma lielums: 28 kapsulas

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/851/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lojuxta 40 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur lomitapīda mesilātu, kas atbilst 40 mg lomitapīda (lomitapidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 259,79 mg laktozes (monohidrāta veidā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsula ir 23,4 mm gara, tai ir dzeltens vāciņš/balts korpuss un melnas tintes uzdruka “40 mg” uz korpusa un “A733” uz vāciņa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lojuxta ir indicētas kā papildterapijas līdzeklis maztauku diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm kopā ar zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzi vai bez tās pieaugušiem pacientiem ar homozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (HoPH).

Ja iespējams, HoPH diagnoze jāapstiprina ģenētiski. Indikācija neietver citas primāras hiperholesterinēmijas formas un sekundārus hiperholesterinēmijas cēloņus (piemēram, nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Lojuxta jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze lipīdu vielmaiņas traucējumu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg vienreiz dienā. Ja drošums un panesība ir pieņemami, pēc divām nedēļām devu var palielināt līdz 10 mg un vēlāk ar vismaz četras nedēļas ilgiem starplaikiem līdz 20 mg, 40 mg un maksimālai ieteicamai devai 60 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Deva jāpalielina pakāpeniski, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi un aminotransferāžu līmeņa pieaugumu. Lietošana kopā ar uzturu var palielināt Lojuxta iedarbību. Lojuxta jālieto tukšā dūšā vismaz divas stundas pēc vakara ēdienreizes, jo nesenas maltītes tauku saturs var nelabvēlīgi ietekmēt panesību kuņģa-zarnu traktā.

Ievērojot maztauku diētu, kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe Lojuxta lietošanas laikā mazinās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Lojuxta pacientiem jāievēro diēta, kas nodrošina mazāk nekā 20 % enerģijas no taukiem, un šīs diētas ievērošana jāturpina ārstēšanas laikā. Jāsniedz konsultācija par diētu.

Pacientiem jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem atorvastatīnu:

deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu

VAI

Lojuxta deva jāsamazina uz pusi.

Pacientiem, kuri lieto 5 mg, jāturpina lietot 5 mg.

Pēc tam, ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju un drošumu/panesību, var apsvērt rūpīgu devas titrēšanu. Pārtraucot lietot atorvastatīnu, Lojuxta deva jāpalielina atbilstoši ZBL-H atbildes reakcijai un drošumam/panesībai.

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, zāļu devas (Lojuxta un vāju CYP3A4 inhibitoru) jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

Ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju, apsver Lojuxta maksimālās devas ierobežošanu. Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru, jāievēro papildu piesardzība.

Pamatojoties uz klīniskos pētījumos veikto novērojumu par pazeminātu esenciālo taukskābju un E vitamīna līmeni, pacientiem visu Lojuxta terapijas laiku katru dienu jālieto pārtikas piedevas, kas nodrošina 400 SV E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 100 mg eikozapentaēnskābes (EPS), 210 mg alfa linolēnskābes (ALS) un 80 mg dokozaheksaēnskābes (DHS) dienā.

Gados vecāki cilvēki

Pieredze par Lojuxta lietošanu 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ir ierobežota. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība.

Tā kā ieteicamā dozēšanas shēma ietver mazu sākumdevu un piesardzīgu devas palielināšanu, ņemot vērā pacienta individuālo panesību, gados vecākiem cilvēkiem dozēšanas shēma nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Lojuxta ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, to vidū arī pacientiem ar neizskaidrojamām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi, deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lojuxta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta un tādēļ šo zāļu lietošana bērniem nav ieteicama. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un neizskaidrotām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas.

Pacienti, kuriem ir diagnosticēta nozīmīga vai hroniska zarnu slimība, piemēram, zarnu iekaisuma slimība vai malabsorbcija.

Lietošana vienlaicīgi ar vairāk nekā 40 mg simvastatīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, itrakonazolu, flukonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu; makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu; ketolīdu grupas antibiotikām, piemēram, telitromicīnu; HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija kanālu blokatoriem diltiazemu un verapamilu un antiaritmisko līdzekli dronedaronu [skatīt 4.5. apakšpunktu]).

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas un aknu darbības uzraudzība

Lomitapīds var izraisīt alanīna aminotransferāzes [ALAT] un aspartāta aminotransferāzes [ASAT] līmeņa paaugstināšanos un aknu steatozi. Apjoms, kādā ar lomitapīdu saistītā aknu steatoze veicina aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos, nav zināms. Lai gan nav saņemti ziņojumi par aknu disfunkcijas (paaugstināts aminotransferāžu līmenis ar bilirubīna vai starptautiskā standartizētā koeficienta [INR]) palielināšanos) vai aknu mazspējas gadījumiem, ir bažas, ka lomitapīds varētu izraisīt steatohepatītu, kas vairāku gadu laikā var progresēt līdz cirozei. Ņemot vērā šī nevēlamā iznākuma apmēru un ilgumu, klīniskajos pētījumos, kas apliecina lomitapīda drošumu un efektivitāti HoPH gadījumā, tos nevarētu atklāt.

Ar lomitapīda lietošanu ir saistīta aminotransferāžu (ALAT un/vai ASAT) līmeņa paaugstināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vienlaicīgu vai secīgu klīniski nozīmīgu bilirubīna līmeņa serumā, INR vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Aknu enzīmu pārmaiņas visbiežāk rodas devas palielināšanas laikā, bet var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā.

Aknu funkcionālo testu uzraudzība

Pirms ārstēšanas ar Lojuxta uzsākšanas jānosaka ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna, gamma glutamiltransferāzes (gamma GT) un albumīna līmenis serumā. Zāles ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un tiem, kam ir neizskaidrotas pastāvīgas aknu funkcionālo testu rezultātu patoloģiskas izmaiņas. Ja pirms zāļu lietošanas aknu testu rezultāti uzrāda novirzi no normas, jāapsver zāļu lietošanas uzsākšana pēc atbilstošas hepatologa konsultācijas un novirzes izskaidrošanas vai novēršanas.

Pirmā gada laikā ar aknām saistītās pārbaudes (kā minimums ALAT un ASAT) jāveic pirms katra devas palielinājuma vai reizi mēnesī, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Pēc pirmā gada šīs pārbaudes jāveic vismaz reizi trijos mēnešos un pirms devas palielināšanas. Ja tiek novērota aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanās, jāsamazina Lojuxta deva un pastāvīgas vai klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā ārstēšana jāpārtrauc (īpašus ieteikumus skatīt 1. tabulā).

Devas pielāgošana, ņemot vērā paaugstināto aknu aminotransferāžu līmeni

1. tabula apkopoti ieteikumi par devas pielāgošanu un uzraudzību pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Lojuxta paaugstinās aminotransferāžu līmenis.

1. tabula.

Devas pielāgošana un uzraudzība pacientiem ar paaugstinātu aminotransferāžu

 

līmeni

 

 

 

ALAT vai ASAT

Ārstēšanas un uzraudzības ieteikumi*

 

 

Augšējo normas

• Apstiprināt pieaugumu ar atkārtotu mērījumu vienas nedēļas laikā.

robežu (ANR)

 

Ja tas ir apstiprināts, mazināt devu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja

pārsniedz ≥3 x un <5 x

tās vēl nav veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un

reizes

 

 

INR).

 

 

 

 

Atkārtot pārbaudes reizi nedēļā un pārtraukt lietošanu, ja konstatētas

 

 

aknu funkcijas novirzes no normas (bilirubīna koncentrācijas vai INR

 

 

palielināšanās), ja aminotransferāžu līmenis ANR pārsniedz piecas

 

 

reizes vai ja aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā

 

 

nekļūst zemāks par 3 x ANR. Pacientus, kuriem aminotransferāžu

 

 

līmenis pastāvīgi paaugstināts >3 x ANR, jānosūta pie hepatologa

 

 

papildu izmeklējumu veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3 x ANR, jāapsver devas samazināšana un ar aknām saistītās

 

 

pārbaudes jāveic biežāk.

 

 

 

≥5x ANR

 

Pārtraukt lietošanu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja tās vēl nav

 

 

veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un INR). Ja

 

 

aminotransferāžu līmenis aptuveni četru nedēļu laikā nekļūst mazāks par

 

 

3 x ANR, pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu

 

 

veikšanai.

 

 

Atsākot Lojuxta lietošanu pēc tam, kad aminotransferāžu līmenis kļuvis

 

 

<3 x ANR, jāsamazina deva un ar aknām saistītās pārbaudes jāveic

 

 

biežāk.

*Ieteikumi, pieņemot, ka ANR ir aptuveni 30–40 starptautiskās vienības/l.

Ja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma klīniskie simptomi (piemēram, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, dzelte, letarģija, gripai līdzīgi simptomi), bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 2 x ANR vai aktīva aknu slimība, ārstēšana ar Lojuxta jāpārtrauc un pacients jānosūta pie hepatologa papildu izmeklējumu veikšanai.

Atsākt ārstēšanu var, ja uzskata, ka ieguvumi pārsniedz ar potenciālo aknu slimību saistīto risku.

Aknu steatoze un progresējošas aknu slimības risks

Ņemot vērā lomitapīda darbības mehānismu, lielākajai daļai ārstēto pacientu konstatēja tauku daudzuma palielināšanos aknās. Atklātā 3. fāzes pētījumā 18 no 23 pacientiem ar HoPH attīstījās aknu steatoze (taukainā hepatoze >5,56 %), novērtējot ar kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju (MRS) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vidējais absolūtais tauku daudzuma pieaugums aknās bija 6 % gan pēc 26, gan pēc 78 ārstēšanas nedēļām, no 1 % pētījuma sākumā, vērtējot ar MRS. Aknu steatoze ir progresējošas aknu slimības, arī steatohepatīta un cirozes riska faktors. Ar Lojuxta terapiju saistītās aknu steatozes ilgtermiņa sekas nav zināmas. Klīniskie dati liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska pēc ārstēšanas ar Lojuxta pārtraukšanas, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas, īpaši pēc ilgstošas lietošanas.

Progresējošas aknu slimības pazīmju uzraudzība

Regulāri jāpārbauda steatohepatīta/fibrozes esamība pētījuma sākumā un reizi gadā, izmantojot šādus attēldiagnostikas un biomarķieru novērtējumus:

attēldiagnostika audu elastības noteikšanai, piemēram, Fibroscan, akustiskā starojuma spēka impulss (ASSI) vai magnētiskās rezonanses (MR) elastogrāfija

gamma GT un albumīna līmenis serumā, lai konstatētu iespējamu aknu bojājumu

vismaz viens marķieris katrā no šīm kategorijām:

ļoti jutīgs C reaktīvais olbaltums (ļj-CRO), eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), CK-18 fragments, NashTest (aknu iekaisums)

aknu fibrozes tests (ELF), fibrometrs, ASAT/ALAT attiecība, Fib-4 indekss, Fibrotest (aknu fibroze)

Veicot šīs pārbaudes un interpretējot to rezultātus, ārstējošam ārstam jāsadarbojas ar hepatologu. Pacientiem, kuriem iegūtie rezultāti liecina par steatohepatītu vai fibrozi, jāapsver aknu biopsija.

Ja pacientam ir ar biopsiju apstiprināts steatohepatīts vai fibroze, vēlreiz jānovērtē ieguvums un risks un ārstēšana nepieciešamības gadījumā jāpārtrauc.

Dehidratācija

Pēcreģistrācijas ziņojumos sniegta informācija par dehidratāciju un hospitalizāciju pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu. Pacientiem, ko ārstē ar lomitapīdu, jābūt informētiem par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām un jāveic piesardzības pasākumi, lai novērstu šķidruma samazināšanos.

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana

Lomitapīds ir jutīgs CYP3A4 metabolisma substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina lomitapīda iedarbību, spēcīgi inhibitori palielina iedarbību aptuveni 27 reizes. Vidēji spēcīgu vai spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar Lojuxta ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lomitapīda klīniskajos pētījumos vienam pacientam ar HoPH aminotransferāžu līmenis būtiski paaugstinājās (ALAT 24 x ANR, ASAT 13 x ANR) dažu dienu laikā pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora klaritromicīna lietošanas sākšanas. Ja no ārstēšanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav iespējams izvairīties, Lojuxta lietošana ārstēšanas kursa laikā jāpārtrauc.

Paredzams, ka vāji CYP3A4 inhibitori, kad tos lieto vienlaicīgi, var palielināt lomitapīda iedarbību. Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

CYP3A4 induktoru vienlaicīga lietošana

Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A4, palielinās lomitapīda metabolisma ātrumu un apjomu. CYP3A4 induktoru iedarbība ir laika atkarīgā veidā un maksimālais efekts pēc lietošanas var tikt sasniegts vismaz pēc divām nedēļām. Turpretim, pārtraucot zāļu lietošanu, CYP3A4 indukcija var mazināties tikai pēc divām nedēļām.

Paredzams, ka lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoru mazinās Lojuxta iedarbīgumu. Ietekme uz efektivitāti var būt mainīga. Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu, nafcilīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, fenobarbitālu, rifampicīnu, karbamazepīnu, pioglitazonu, glikokortikoīdiem, modafinilu un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti ietekmējošas zāļu mijiedarbības iespējamība. Jāizvairās no divšķautņu asinszāles lietošanas vienlaikus ar Lojuxta.

Šādas vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-H novērtēšanas biežumu un apsvērt Lojuxta devas palielināšanu, lai nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir paredzēts ilgstošai lietošanai. Pārtraucot CYP3A4 induktora lietošanu, jāapsver pastiprinātas iedarbības iespējamība un var būt nepieciešama Lojuxta devas samazināšana.

Lietošana vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem)

Lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Jāuzrauga, vai pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, nerodas nevēlamas blakusparādības, kas ir saistītas ar lielu statīnu devu lietošanu. Statīni dažkārt izraisa miopātiju. Retos gadījumos miopātija var izpausties kā rabdomiolīze ar mioglobinūrijas izraisītu akūtu nieru mazspēju vai bez tās un izraisīt nāvi. Visiem pacientiem, kuri saņem Lojuxta papildus statīnam, jāsniedz informācija par iespējami paaugstinātu miopātijas risku un jānorāda nekavējoties ziņot par neskaidrām sāpēm muskuļos, muskuļu jutīgumu vai vājumu. Par

40 mg lielākas simvastatīna devas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Lojuxta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula

Ārstēšanas laikā ar Lojuxta greipfrūtu sula no uztura ir jāizslēdz.

Supraterapeitiskas vai subterapeitiskas antikoagulācijas risks, lietojot kumarīnu grupas antikoagulantus

Lomitapīds paaugstina varfarīna koncentrāciju plazmā. Lojuxta devas palielināšana var izraisīt supraterapeitisku antikoagulāciju, un devas mazināšana var izraisīt subterapeitisku antikoagulāciju. Apgrūtinātā INR kontrole veicināja agrīnu izstāšanos no 3. fāzes pētījuma vienam no pieciem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu. Pacientiem, kuri lieto varfarīnu, regulāri jākontrolē INR, īpaši pēc Lojuxta devas maiņas. Varfarīna deva jāpielāgo atbilstoši klīniskām indikācijām.

Alkohola lietošana

Alkohols var palielināt tauku daudzumu aknās un izraisīt vai pastiprināt aknu bojājumu. 3. fāzes pētījumā trīs no četriem pacientiem, kuriem ALAT koncentrācija bija paaugstināta > 5 x ANR, ziņoja par alkohola lietošanu, pārsniedzot protokolā minēto daudzumu. Alkohola lietošana ārstēšanas laikā ar Lojuxta nav ieteicama.

Hepatotoksiskās zāles

Jāievēro piesardzība, lietojot Lojuxta kopā ar citām zālēm, kurām ir hepatotoksicitāte, piemēram, ar izotretinoīnu, amiodaronu, acetaminofēnu (>4 g dienā ≥3 dienas nedēļā), metotreksātu, tetraciklīniem un tamoksifēnu. Ietekme, ko rada Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar citām hepatotoksiskām zālēm, nav zināma. Var būt nepieciešama biežāka aknu testu rezultātu kontrole.

Samazināta taukos šķīstošo vitamīnu un seruma taukskābju uzsūkšanās

Ņemot vērā darbības mehānismu tievajā zarnā, lomitapīds var samazināt taukos šķīstošo uzturvielu uzsūkšanos. 3. fāzes pētījumā pacientiem katru dienu nodrošināja E vitamīna, linoleīnskābes, ALS, EPS un DHS pārtikas piedevas. Šajā pētījumā vidējais E vitamīna, ALS, linoleīnskābes, EPS, DHS un arahidonskābes līmenis serumā laikā no pētījuma sākuma līdz 26 nedēļai pazeminājās, bet saglabājās virs atsauces diapazona apakšējās robežas. Veicot ārstēšanu ar lomitapīdu līdz 78 nedēļām ilgi, šīs samazināšanās nevēlamas klīniskas sekas nekonstatēja. Ar Lojuxta ārstētiem pacientiem katru dienu jālieto piedevas, kas satur 400 starptautiskās vienības E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 210 mg ALS, 110 mg EPS un 80 mg DHS.

Kontracepcijas līdzekļi reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto perorālus estrogēnu saturošus kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Estrogēnus saturoši perorālie kontracepcijas līdzekļi ir vāji CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientēm jāiesaka nekavējoties sazināties ar ārstu un pārtraukt Lojuxta lietošanu, ja viņām iestājas grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Lojuxta satur laktozi, tādēļ to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu un glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz Lojuxta un citi mijiedarbības veidi

2. tabula.

Mijiedarbība ar Lojuxta un citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

 

 

 

 

Zāles

 

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

 

Lojuxta

CYP3A4 inhibitori

Lietojot 60 mg lomitapīda

Spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A4

 

 

vienlaicīgi ar 200 mg spēcīga

inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar Lojuxta

 

 

CYP3A4 inhibitora

ir kontrindicēta. Ja nav iespējams

 

 

ketokonazola divreiz dienā,

izvairīties no ārstēšanas vienlaikus ar

 

 

lomitapīda AUC palielinājās

azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem

 

 

aptuveni 27 reizes un Cmax

(piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu,

 

 

paaugstinājās aptuveni 15 reižu.

flukonazolu, vorikonazolu,

 

 

Mijiedarbība starp vidēji

pozakonazolu); antiaritmisko līdzekli

 

 

dronedaronu; makrolīdu grupas

 

 

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

 

 

antibiotikām (piemēram, eritromicīnu,

 

 

un lomitapīdu nav pētīta.

 

 

klaritromicīnu); ketolīdu grupas

 

 

Paredzams, ka vidēji spēcīgi

 

 

antibiotikām (piemēram, telitromicīnu);

 

 

CYP3A4 inhibitori būtiski

HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija

 

 

ietekmē lomitapīda

kanālu blokatoriem diltiazemu un

 

 

farmakokinētiku. Pamatojoties

verapamilu, ārstēšanas kursa laikā

 

 

uz pētījuma ar spēcīgu CYP3A4

Lojuxta terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.3.

 

 

inhibitoru ketokonazolu

un 4.4. apakšpunktu).

 

 

rezultātiem un uz midazolāma

Greipfrūtu sula ir vidēji spēcīgs CYP3A4

 

 

CYP3A4 izmēģinājuma modeļa

 

 

inhibitors un paredzams, ka tā nozīmīgi

 

 

vēsturiskajiem datiem,

 

 

palielinās lomitapīda iedarbību.

 

 

paredzams, ka vidēji spēcīgu

 

 

Pacientiem, kuri lieto Lojuxta, jāizvairās

 

 

CYP3A4 inhibitoru vienlaicīgi

 

 

no greipfrūtu sulas lietošanas.

 

 

lietošana palielinās lomitapīda

 

 

Lietojot ar atorvastatīnu, Lojuxta deva

 

 

iedarbību 4 – 10 reizes.

 

 

Paredzams, ka vāji CYP3A4

jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu, vai

 

 

jāsamazina uz pusi (skatīt 4.2.

 

 

inhibitori, kad tos lieto

 

 

apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi ar

 

 

vienlaicīgi, var palielināt

 

 

jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

lomitapīda iedarbību.

 

 

Lojuxta deva jālieto, ievērojot 12 stundu

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

 

 

intervālu. Vāji CYP3A4 inhibitori ir,

 

 

vienlaicīgi ar atorvastatīnu, vāju

piemēram, alprazolāms, amiodarons,

 

 

CYP3A4 inhibitoru, lomitapīda

amlodipīns, atorvastatīns, azitromicīns,

 

 

AUC un Cmax palielinājās

bikalutamīds, cilostazols, cimetidīns,

 

 

aptuveni 2 reizes. Lietojot

ciklosporīns, klotrimazols, fluoksetīns,

 

 

lomitapīda devu ar atorvastatīnu,

fluvoksamīns, fosaprepitants, ginks,

 

 

ievērojot 12 stundu intervālu,

zeltsakne, izoniazīds, ivakaftors,

 

 

klīniski nozīmīgu lomitapīda

lacidipīns, lapatinibs, linagliptīns,

 

 

iedarbību nekonstatēja.

nilotinibs, estrogēnu saturoši perorālie

 

 

Lietojot 20 mg lomitapīda

kontracepcijas līdzekļi, pazopanibs,

 

 

piparmētras eļļa, propiverīns, ranitidīns,

 

 

vienlaicīgi vai, ievērojot12

 

 

ranolazīns, roksitromicīns, Seviļas

 

 

stundu intervālu, ar

 

 

 

Zāles

Ietekme uz lomitapīda līmeni

Ieteikums par lietošanu vienlaikus ar

 

 

Lojuxta

 

etinilestradiolu/norgestimātu,

apelsīni, takrolims, tikagrelors un

 

vāju CYP3A4 inhibitoru, klīniski

tolvaptāns. Šis saraksts nav pilnīgs un

 

nozīmīgu lomitapīda iedarbības

zāļu parakstītājiem jāpārbauda, vai

 

pastiprināšanos nekonstatēja.

vienlaikus ar Lojuxta lietotās zāles nevar

 

 

izraisīt CYP3A4 mediētu mijiedarbību.

 

 

Ietekme, ko rada vairāk nekā viena vāja

 

 

CYP3A4 inhibitora lietošana, nav

 

 

pārbaudīta, bet paredzams, ka ietekme uz

 

 

lomitaptīda iedarbību būs lielāka nekā

 

 

lietojot vienlaikus ar atsevišķiem

 

 

lomitaptīda inhibitoriem.

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk

 

 

nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru,

 

 

jāievēro papildu piesardzība.

 

 

 

CYP3A4 induktori

Paredzams, ka zāles, kas inducē

Lietojot Lojuxta vienlaicīgi ar CYP3A4

 

CYP3A4, palielinās lomitapīda

induktoriem (t. i., aminoglutetimīdu,

 

metabolisma ātrumu un apjomu.

nafcilīnu, nenukleozīdu reversās

 

Līdz ar to mazinātos lomitapīda

transkriptāzes inhibitoriem,

 

ietekme. Ietekme uz efektivitāti

fenobarbitālu, rifampicīnu,

 

var būt mainīga.

karbamazepīnu, pioglitazonu, divšķautņu

 

 

asinszāli, glikokortikoīdiem, modafinilu

 

 

un fenitoīnu), jāapsver efektivitāti

 

 

ietekmējošas zāļu mijiedarbības

 

 

iespējamība. Šādas vienlaicīgas

 

 

lietošanas laikā ieteicams palielināt ZBL-

 

 

H novērtēšanas biežumu un apsvērt

 

 

Lojuxta devas palielināšanu, lai

 

 

nodrošinātu vēlamā efektivitātes līmeņa

 

 

saglabāšanos, ja CYP3A4 induktors ir

 

 

paredzēts ilgstošai lietošanai.

 

 

 

Žultsskābju

Lomitapīda mijiedarbība ar

Tā kā žultsskābju sekvestranti var

sekvestranti

žultsskābju sekvestrantiem

ietekmēt iekšķīgi lietotu zāļu

 

(rezīniem, piemēram,

uzsūkšanos, žultsskābju sekvestranti

 

kolesevelāmu un holestiramīnu)

jālieto vismaz četras stundas pirms vai

 

nav pārbaudīta.

vismaz četras stundas pēc Lojuxta.

 

 

 

Lomitapīda ietekme uz citām zālēm

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni): lomitapīds paaugstina statīnu koncentrāciju plazmā. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms 40 mg simvastatīna, simvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 68 % un 57 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā pirms

20 mg atorvastatīna, atorvastatīna skābes AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 52 % un 63 %. Lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijāpirms 20 mg rosuvastatīna, rosuvastatīna Tmax palielinājās no 1 līdz 4 stundām, AUC palielinājās par 32 % un tā Cmax nemainījās. Miopātijas risks, lietojot simvastatīnu, ir atkarīgs no devas. Lojuxta lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kurus ārstē ar lielām simvastatīna devām (> 40 mg) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Kumarīna grupas antikoagulanti: lietojot 60 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā un sešas dienas pēc 10 mg varfarīna lietošanas, INR palielinājās 1,26 reizes. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna AUC palielinājās attiecīgi par 25 % un 30 %. R(+) varfarīna un S(-) varfarīna Cmax palielinājās attiecīgi par 14 % un 15 %. Pacientiem, kuri lieto kumarīnus (piemēram, varfarīnu) vienlaicīgi ar Lojuxta, INR

jānosaka pirms Lojuxta lietošanas sākšanas un regulāri jāuzrauga, pielāgojot kumarīnu devu atbilstoši klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fenofibrāts, niacīns un ezetimibs: lietojot lomitapīdu līdzsvara koncentrācijā pirms 145 mg mikronizēta fenofibrāta, 1000 mg ilgstošas darbības niacīna vai 10 mg ezetimiba, nenovēroja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kādu šo zāļu iedarbību. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, deva nav jāpielāgo.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi: lietojot 50 mg lomitapīda līdzsvara koncentrācijā vienlaikus ar estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, nenovēroja ne klīniski, ne statistiski nozīmīgu ietekmi uz perorālā kontracepcijas līdzekļa sastāvdaļām (etinilestradiolu un 17-deacetilnorgestimātu, norgestimāta metabolītu). Nav paredzams, ka lomitapīds tieši ietekmēs estrogēnu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tomēr caureja un/vai vemšana var mazināt hormona uzsūkšanos. Ilgstošas vai smagas par divām dienām ilgākas caurejas un/vai vemšanas gadījumā septiņas dienas pēc simptomu izzušanas jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi.

P-gp substrāti: lomitapīds nomāc P-gp in vitro un var palielināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lojuxta lietošana vienlaikus ar P-gp substrātiem (piemēram, aliskirēnu, ambrisentānu, kolhicīnu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, everolimu, feksofenadīnu, imatinibu, lapatinibu, maraviroku, nilotinibu, pozakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sirolimu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu, topotekānu) var pastiprināt P-gp substrātu uzsūkšanos. Lietojot vienlaikus ar Lojuxta, jāapsver P-gp substrāta devas samazināšana.

Zāļu mijiedarbības novērtēšana in vitro: lomitapīds inhibē CYP3A4. Lomitapīds neinducē CYP 1A2, 3A4 vai 2B6 un neinhibē CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1. Lomitapīds nav P-gp substrāts, bet tas nomāc P-gp. Lomitapīds neinhibē krūts vēža rezistences proteīnu (breast cancer resistance protein; BCRP).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lojuxta ir kontrindicētas grūtniecības laikā. Nav drošu datu par to lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz attīstību (teratogenitāti, embriotoksicitāti, skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Lietošana reproduktīvā vecuma sievietēm

Pirms ārstēšanas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietēm jāpārliecinās, vai nav iestājusies grūtniecība, jāsniedz atbilstošs padoms par efektīvām kontracepcijas metodēm un jāuzsāk efektīva kontracepcija. Pacientes, kuras lieto estrogēnu saturošus perorālos kontracepcijas līdzekļus, jāinformē par iespējamo efektivitātes zudumu caurejas un/vai vemšanas dēļ. Jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi, līdz simptomi ir izzuduši (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lomitapīds izdalās mātes pienā. Tā kā, ņemot vērā ar lomitapīdu dzīvniekiem veikto pētījumu atrades, iespējamas nevēlamas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu), jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai zāļu lietošanu, ņemot vērā zāļu nozīmību mātei.

Fertilitāte

Žurku tēviņiem un mātītēm, kas saņēma lomitapīdu ar sistēmiskās iedarbības līmeni (AUC), kas 4–5 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lojuxta var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Būtiskākās nevēlamās blakusparādības ārstēšanas laikā bija aknu transamināžu novirzes no normas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Biežākās nevēlamās blakusparādības ietekmēja kuņģa-zarnu traktu. Par kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņojuši 27 (93 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā. Caureja radās 79 % pacientu, slikta dūša – 65 %, dispepsija – 38 % un vemšana – 34 %. Citas reakcijas, par kurām ziņoja vismaz 20 % pacientu, ir sāpes vēderā, nepatīkama sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, aizcietējums un flatulence. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības biežāk radās pētījuma devas palielināšanas fāzē un mazinājās, kad pacientiem tika noteikta maksimālā panesamā lomitapīda deva.

Par smagām kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām ziņoja 6 (21 %) no 29 pacientiem 3. fāzes klīniskā pētījumā, visbiežāk par caureju (četri pacienti, 14 %); vemšanu (trīs pacienti, 10 %) un sāpēm vēderā, vēdera uzpūšanos un/vai diskomforta sajūtu vēderā (divi pacienti, 7 %). Kuņģa-zarnu trakta reakcijas bija starp iemesliem, kuru dēļ četri pacienti (14 %) agrīni izstājās no pētījuma.

Biežāk ziņotās ļoti smagās nevēlamās blakusparādības bija caureja (četras personas, 14 %), vemšana (trīs pacienti, 10 %) un vēdera uzpūšanās un ALAT līmeņa paaugstināšanās (divas personas katrai no reakcijām, 7 %).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula uzskaitītas visas paziņotās nevēlamās blakusparādības 35 pacientiem, kurus ārstēja 2. fāzes pētījumā UP1001, kā arī 3. fāzes pētījumā UP1002/AEGR-733-005 vai tā pagarinājumā AEGR-733-012.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums HoPH pacientiem

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gastroenterīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Nav zināmi

Dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

 

 

Galvassāpes

 

 

 

Migrēna

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Flatulence

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Bieži

Gastrīts

 

 

 

Rektāli tenesmi

 

 

 

Aerofāgija

 

 

 

Neatliekama defekācijas vajadzība

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Kuņģa darbības traucējumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Hemoroīdu asiņošana

 

 

 

Regurgitācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Aknu steatoze

traucējumi

 

 

Hepatotoksicitāte

 

 

 

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Ekhimoze

 

 

 

Papulas

 

 

 

Eritematozi izsitumi

 

 

 

Ksantoma

 

 

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Nav zināmi

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Bieži

Palielināts starptautiskais

 

 

 

standartizētais koeficients

 

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts kālija līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts karotīna līmenis

 

 

 

Starptautiskais standartizētais

 

 

 

koeficients – novirze no normas

 

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

 

patoloģiskas izmaiņas

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

 

 

Pazemināts E vitamīna līmenis

 

 

Pazemināts K vitamīna līmenis

4. tabulā norādītas visas nevēlamās blakusparādības pētāmām personām ar paaugstinātu ZBL-H līmeni (N=462), kuras 2. fāzes pētījumos saņēma lomitapīda monoterapiju (N=291).

4. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem ar paaugstinātu ZBL-H līmeni

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gastroenterīts

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta infekcija

 

 

 

Gripa

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

Sinusīts

Asins un limfātiskās sistēmas

Retāk

Anēmija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Samazināta ēstgriba

 

 

Retāk

Dehidratācija

 

 

 

Palielināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Parestēzijas

 

 

 

Miegainība

Acu bojājumi

 

Retāk

Acu pietūkums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

Rīkles bojājums

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Flatulence

 

 

Bieži

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Atraugas

 

 

 

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

 

Bieža vēdera izeja

 

 

Retāk

Sausums mutē

 

 

 

Cieti izkārnījumi

 

 

 

Gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

 

Jutīgs vēders

 

 

 

Nepatīkama sajūta epigastrijā

 

 

 

Kuņģa dilatācija

 

 

 

Asins vemšana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta apakšdaļas

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Atviļņa ezofagīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Retāk

Hepatomegālija

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Bulozi izsitumi

 

 

 

Sausa āda

 

 

 

Hiperhidroze

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Muskuļu spazmas

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija

 

 

Mialģija

 

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

Locītavu pietūkums

 

 

Muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Hematūrija

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nespēks

ievadīšanas vietā

 

Astēnija

 

Retāk

Sāpes krūtīs

 

 

Drebuļi

 

 

Agrīna sāta sajūta

 

 

Gaitas traucējumi

 

 

Nespēks

 

 

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

līmenis

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

 

 

Aknu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Samazināts

 

 

neitrofilo leikocītu skaits

 

 

Samazināts balto asins šūnu skaits

 

Retāk

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

 

Paaugstināts gamma

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Palielināts neitrofilo leikocītu

 

 

procentuālais daudzums

 

 

Olbaltumvielas urīnā

 

 

Pagarināts protrombīna laiks

 

 

Plaušu funkcionālo testu rezultātu

 

 

patoloģiskas izmaiņas Palielināts balto

 

 

asins šūnu skaits

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Konkrētas informācijas par ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav. Grauzējiem vienreizējas perorālas lopamīda devas, kas ≥600 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (1 mg/kg), panesība bija laba. Klīniskos pētījumos maksimālā cilvēkiem lietotā deva bija 200 mg vienreizējas devas veidā; nevēlamas blakusparādības nekonstatēja.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdus modificējoši līdzekļi, atsevišķi. ATĶ kods: C10AX12

Darbības mehānisms

Lomitapīds ir mikrosomālā pārneses proteīna (microsomal transfer protein – MTP) selektīvs inhibitors. MTP ir intracelulārs lipīdu pārneses proteīns, kas atrodas endoplazmātiskā tīkla lūmenā un nodrošina atsevišķu lipīdu molekulu saistīšanos un pārvietošanos uz priekšu un atpakaļ starp membrānām. MTP ir galvenā nozīme apo B saturošu lipoproteīnu veidošanās procesā aknās un zarnās. MTP inhibīcija mazina lipoproteīnu sekrēciju un lipoproteīnu pārnesto lipīdu, arī holesterīna un triglicerīdu koncentrāciju asinsritē.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vienas grupas atklātā pētījumā (UP1002/AEGR-733-005) vērtēja lomitapīda efektivitāti un drošumu, lietojot to vienlaicīgi ar maztauku diētu un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pieaugušiem pacientiem ar HoPH. Pacientiem norādīja turpināt ievērot maztauku diētu (< 20 % kaloriju no taukiem) un iekļaušanas brīdī izmantoto lipīdu līmeni pazeminošo terapijas līdzekļu lietošanu, ietverot arī aferēzi, ja piemērojams, sākot sešas nedēļas pirms pētījuma sākuma un turpinot vismaz līdz

26. nedēļai. Lomatipīda devu palielināja no 5 mg līdz individuāli noteiktai maksimāli panesamai devai līdz pat 60 mg. Pēc 26. nedēļas pacienti turpināja lietot lomitapīdu, lai noteiktu ilgstošas ārstēšanas ietekmi, un viņiem bija atļauts mainīt fona lipīdu līmeni pazeminošo terapiju. Pētījumā veica kopumā 78 nedēļas ilgu ārstēšanu.

Bija iekļauti divdesmit deviņi pacienti, no tiem 23 pētījumā piedalījās 78 nedēļas. Bija iekļauti sešpadsmit vīrieši (55 %) un 13 sievietes (45 %), vidējais vecums bija 30,7 gadi, robežās no 18 līdz 55 gadiem. Lomitapīda vidējā deva bija 45 mg 26. nedēļā un 40 mg 78. nedēļā. 26. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H pārmaiņas, salīdzinot ar ZBL-H līmeni pētījuma sākumā, ārstēt paredzētajā (ITT) populācijā bija -40 % (p<0,001). 1. attēlā ir parādīta katra vērtējuma vidējā procentuālā pārmaiņa no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai, izmantojot pēdējā veiktā novērojuma pārnešanu uz priekšu (last observation carried forward; LOCF).

1. attēls.

Vidējā procentuālā ZBL-H pārmaiņa lielā efektivitātes pētījumā

 

 

 

 

 

UP1002/AEGR-733-005 no pētījuma sākuma līdz 26. nedēļai (primārais mērķa

 

 

 

kritērijs), izmantojot LOCF pieeju katram novērtējumam (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

nopētījuma

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

procentuālāspaŗmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-25

 

 

-25

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

-35

 

 

 

 

 

 

 

-40

 

 

 

-38

 

 

 

vidējās

 

 

 

 

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

-H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL

 

-50

 

 

 

 

 

 

 

 

0. nedēļa

2. nedēļa

6, nedēļa

10. nedēļa

14. nedēļa

18. nedēļa

22. nedēļa

26. nedēļa

 

 

 

 

 

Pētījuma nedēļa

 

 

 

Lipīdu un lipoproteīnu pārmaiņas līdz 26. un 78. lomitapīda terapijas nedēļai ir parādītas 5. tabula.

5. tabula.

Lipīdu un lipoproteīnu absolūtās vērtības un procentuālās pārmaiņas no

 

 

pētījuma sākuma līdz 26. un 78. nedēļai (plašs efektivitātes pētījums

 

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums

Sākotnēji

26. nedēļa/LOCF (N=29)

78. nedēļa (N=23)

(vienības)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidēji

Vidēji

pārmai

p

Vidēji

pārmai

p

 

 

(SN)

(SN)

ņas

vērtībab

(SN)

ņas

vērtībab

ZBL-H, tiešais

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(114)

(104)

-40

<0,001

(132)

-38

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais holesterīns

 

 

 

 

(KH) (mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

<0,001

(149)

-35

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Apolipoproteīns B (apo

 

 

 

 

B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

<0,001

(89)

-43

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Triglicerīdi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Ne-augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ne-ABL-H) (mg/dl)

(132)

(113)

-40

<0,001

(146)

-39

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti zema blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ĻZBL-H) (mg/dl)

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoproteīns (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)

 

-13

0,094

-4

<0,842

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augsta blīvuma

 

 

 

 

 

 

 

 

lipoproteīnu holesterīns

 

 

 

 

(ABL-H) (mg/dl)

(11)

(13)

-7

0,072

(12)

-4,6

0,246

a Vidējā vērtība norādīta TG un Lp(a). p vērtība noteikta, balstoties uz vidējām procentuālām pārmaiņām

b p vērtība vidējām procentuālām pārmaiņām, salīdzinot ar sākumstāvokli un balstoties uz Stjūdenta t- testu

Gan 26., gan 78. nedēļā konstatēja nozīmīgu ZBL-H, KH, apo B, TG, ne-ABL-H, ĻZBL-H līmeņa pazemināšanos, ABL-H līmeņa pārmaiņas 26. nedēļā bija mazākas, un 78. nedēļā atjaunojās sākotnējais līmenis.

Lojuxta ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību nav noteikta.

Pētījuma sākumā 93 % pacientu lietoja statīnu, 76 % - ezetimibu, 10 % - niacīnu, 3 % - žultsskābju sekvestrantu, bet 62 % veica aferēzi. Piecpadsmit no 23 pacientiem (65 %) lipīdu līmeni pazeminošā terapija 78. nedēļā bija samazināta, ietverot gan plānotu, gan neplānotu terapijas mazināšanu/pārtraukšanu. Aferēzi pārtrauca 3 no 13 pacientiem, kuriem to veica 26. nedēļā, tās biežumu samazināja trim pacientiem, saglabājot zemu ZBL-H līmeni līdz 78. nedēļai. Klīniskais ieguvums no fona lipīdu līmeni pazeminošās terapijas, arī aferēzes izmantošanas mazināšanas nav skaidrs.

No 23 pacientiem, kuri piedalījās pētījumā 26 nedēļas, 19 (83 %) ZBL-H līmenis bija pazeminājies par 25 %, astoņiem (35 %) ZBL-H līmenis bija < 100 mg/dl un vienam ZBL-H līmenis šajā brīdī bija

< 70 mg/dl.

Šajā pētījumā 10 pacientiem ASAT un/vai ALAT paaugstinājās >3 x ANR (skatīt 6. tabula).

6. tabula.

Augstākais aknu funkcionālā testa rezultāts pēc pirmās devas (liels efektivitātes

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielums/novirze no normas

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(20,7)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(10,3)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

ASAT

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kam veikts novērtējums

 

 

 

 

 

 

 

no >3 līdz ≤5 x ANR

(17,2)

 

 

 

 

 

 

 

no >5 līdz ≤10 x ANR

(3,4)

 

 

 

 

 

 

 

no >10 līdz ≤20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

 

>20 x ANR

 

 

 

 

 

 

 

ALAT un/vai ASAT paaugstināšanos >5 x ANR ārstēja ar devas samazināšanu vai īslaicīgu lomitapīda lietošanas pārtraukšanu, un visi pacienti varēja turpināt ārstēšanu ar pētāmām zālēm. Klīniski nozīmīgu kopējā bilirubīna vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Tauku daudzumu aknās klīniskā pētījuma laikā, izmantojot MRS, prospektīvi mērīja visiem piemērotiem pacientiem (7. tabula. Dati par personām, kurām bija veikti atkārtoti mērījumi pēc lomitapīda lietošanas pārtraukšanas, liecina, ka tauku uzkrāšanās aknās ir atgriezeniska, bet nav zināms, vai paliek histoloģiskas sekas.

7. tabula.

Tauku daudzuma aknās maksimālā kategoriskā pārmaiņa (%) (liels efektivitātes

 

 

pētījums UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauku daudzuma aknās

Efektivitātes

Drošuma fāze

Viss

 

 

maksimālais absolūtais

fāze

26.-78. nedēļa

pētījums

 

 

pieaugums (%)

0.-26. nedēļa

N (%)

0.-78. nedēļa

 

 

 

 

N (%)

 

 

N (%)

 

 

Novērtējamo pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤5 %

 

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >5 % līdz ≤10 %

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >10 % līdz ≤15 %

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >15 % līdz ≤20 %

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no >20 % līdz ≤25 %

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>25 %

 

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lojuxta vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HpPH gadījumā (informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lomitapīda absolūtā perorālā biopieejamība ir 7 %. Zāļu penetrācija caur zarnu barjeru neierobežo uzsūkšanos, bet to ietekmē galvenokārt plašais pirmā loka metabolisms. Lomitapīda maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 4-8 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Lomitapīda farmakokinētika ir aptuveni proporcionāla devai – proporcionāla perorālām vienreizējām devām terapeitiskā diapazonā. Par 60 mg lielākas devas liecina par noslieci uz nelinearitāti un nav ieteicamas.

Pēc vairāku devu lietošanas Cmax un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli lomitapīda devai. Cmax un AUC palielinājās vai nu pēc treknas maltītes (attiecīgi par 77 % un 58 %) vai pēc liesas maltītes (attiecīgi par 70 % un 28 %). Lomitapīda uzkrāšanās plazmā pēc perorālas lietošanas vienreiz dienā par 25 mg lielākā devā līdz četrām nedēļām ilgi atbilda tam, kāda uzkrāšanās paredzēta pēc vienreizējas devas. Lomitapīda AUC mainīgums pētījumā iekļautajām personām bija aptuveni 50 %.

Līdzsvara koncentrācijā lomitapīda uzkrāšanās apjoms bija 2,7 reizes, lietojot 25 mg, un 3,9 reizes, lietojot 50 mg.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas lomitapīda izkliedes tilpums bija liels (vidēji 1200 litru), neraugoties uz izteiktu (> 99,8 %) saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Pētījumos ar dzīvniekiem lomitapīds izteikti (200 reižu) koncentrējās aknās.

Biotransformācija

Lomitapīds tiek plaši metabolizēts, galvenokārt CYP3A4 ietekmē. CYP izoformas 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 un 2C19 ir iesaistītas mazākā mērā un izoformas 2D6 un 2C9 nav iesaistītas lomitapīda metabolismā.

Eliminācija

Pēc radioloģiski iezīmētas perorālā šķīduma devas lietošanas veselām pētāmām personām 93 % lietotās devas izdalījās urīnā un izkārnījumos. Aptuveni 33 % radioaktivitātes konstatēja urīnā metabolītu veidā. Pārējā daļa izdalījās ar izkārnījumiem, galvenokārt oksidētu metabolītu veidā. Lomitapīda eliminācijas pusperiods bija aptuveni 29 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pivotālā klīniskā pētījuma datus analizēja, ņemot vērā iespējamo kovariāciju ietekmi uz lomitapīda iedarbību. No pārbaudītajiem parametriem (rase, ķermeņa masas indekss (ĶMI), dzimums, ķermeņa masa, vecums) tikai ĶMI var klasificēt kā potenciālu kovariāciju.

Vecums un dzimums

Klīniski nozīmīgu vecuma (18–64 gadi) vai dzimuma ietekmi uz lomitapīda farmakokinētiku nekonstatēja.

Rase

Baltās rases vai Latīņamerikas izcelsmes pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu, vai citu rasu pārstāvjiem ir jāpielāgo Lojuxta deva. Tomēr, tā kā zāļu devu palielina pakāpeniski, izvērtējot drošumu un panesību konkrētam pacientam, dozēšanas shēma rases dēļ nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Nieru darbības traucējumu gadījumā lomitapīdu pētīja vienīgi pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS). Farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar NSTS, kuriem veic hemodialīzi, pierādīja vidējās lomitapīda koncentrācijas plazmā paaugstināšanos par 36 %, salīdzinot ar atbilstošām veselām kontroles grupas personām. Lomitapīda terminālais pusperiods nemainījās.

Aknu mazspēja

Vienreizējas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu 60 mg lomitapīda farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, salīdzinot ar pacientiem ar viegliem (A grupa pēc Child- Pugh klasifikācijas) un vidēji smagiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 164 % lielāks un Cmax par 361 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lomitapīda AUC bija par 47 % lielāks un Cmax par 4 % augstāka, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Lojuxta nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums 1–15 pēc Child-Pugh skalas).

Pediatriskā populācija

Lojuxta nav pētītas bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Gados vecāki cilvēki

Lojuxta nav pētītas 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu perorālās toksicitātes pētījumos grauzējiem un suņiem galvenās ar zālēm saistītās atrades bija lipīdu uzkrāšanās tievajā zarnā un/vai aknās saistībā ar holesterīna un/vai triglicerīdu līmeņa pazemināšanos serumā. Šīs pārmaiņas rodas lomitapīda darbības mehānisma dēļ. Citas ar aknām saistītās pārmaiņas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem bija paaugstināts aminotransferāžu līmenis serumā, subakūts iekaisums (tikai žurkām) un atsevišķu šūnu nekroze. Vienu gadu ilgā atkārtotu devu pētījumā suņiem mikroskopiskas pārmaiņas aknās nekonstatēja, lai gan mātītēm ASAT līmenis serumā bija minimāli paaugstināts.

Grauzējiem novēroja plaušu histiocitozi. Suņiem novēroja samazinātus sarkano asins šūnu rādītājus, kā arī poikilocitozi un/vai anizocitozi. Toksisku ietekmi uz sēkliniekiem suņiem novēroja pie iedarbības līmeņa, kas 205 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam (AUC), lietojot 60 mg sešus mēnešus ilgā pētījumā. Vienu gadu ilgā pētījumā suņiem pie iedarbības līmeņa, kas 64 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz sēkliniekiem.

Uztura kancerogenitātes pētījumā pelēm lomitapīdu lietoja līdz 104 nedēļām ilgi devās no 0,3 līdz 45 mg/kg dienā. Lietojot ≥1,5 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 2 reizes pārsniedz iedarbību

cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un ≥7,5 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 9 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), konstatēja statistiski nozīmīgi palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Lietojot ≥15 mg/kg dienā tēviņiem (pēc AUC ≥ 26 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā) un 15 mg/kg dienā mātītēm (pēc AUC ≥ 22 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg dienā), nozīmīgi palielinājās tievo zarnu karcinomu un/vai kombinētu adenomu un karcinomu (pelēm reti sastopamu audzēju) sastopamība.

Perorālas kancerogenitātes pētījumā žurkām lomitapīdu lietoja līdz 99 nedēļām ilgi devā līdz 7,5 mg/kg dienā tēviņiem un 2,0 mg/kg dienā mātītēm. Fokālu aknu fibrozi novēroja tēviņiem un mātītēm, un aknu cistisku deģenerāciju novēroja tikai tēviņiem. Lietojot lielu devu tēviņiem, pie

iedarbības līmeņa, kas pēc AUC sešas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot 60 mg, novēroja palielinātu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu adenomu sastopamību.

Lomitapīds nebija mutagēns vai kancerogēns vairākos in vitro un in vivo pētījumos.

Lomitapīds neietekmēja reproduktīvo funkciju žurku mātītēm, lietojot līdz 1 mg/kg lielas devas, un žurku tēviņiem, lietojot līdz 5 mg/kg lielas devas. Aprēķināja, ka pēc AUC lomitapīda sistēmiskā iedarbība, lietojot šīs devas, ir četras (mātītēm) un piecas reizes (tēviņiem) augstāka nekā iedarbība cilvēkam, lietojot 60 mg.

Lomitapīds bija teratogēns žurkām, neradot toksicitāti mātēm, pie iedarbības līmeņa (AUC), kas divas reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, kāda rodas, lietojot 60 mg. Nebija pierādījumu par embriofetālu toksicitāti trušiem, lietojot devu, kas trīs reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Embriofetālu toksicitāti novēroja trušiem bez toksiskas ietekmes uz mātīti, lietojot devu, kas MCID pārsniedz ≥6,5 reizes. Baltajiem seskiem lomitapīds radīja gan toksisku ietekmi uz mātīti, gan teratogēnu ietekmi, MCID pārsniedzot <1 reizi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Nātrija cietes glikolāts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar poliestera/alumīnija folijas/kartona indukcijas aizdari un skrūvējamu polipropilēna vāciņu.

Iepakojuma lielums: 28 kapsulas

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/851/005

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lojuxta 60 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur lomitapīda mesilātu, kas atbilst 60 mg lomitapīda (lomitapidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 389,68 mg laktozes (monohidrāta veidā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsula ir 23,4 mm gara, tai ir dzeltens vāciņš/dzeltens korpuss un melnas tintes uzdruka “60 mg” uz korpusa un “A733” uz vāciņa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lojuxta ir indicētas kā papildterapijas līdzeklis maztauku diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm kopā ar zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzi vai bez tās pieaugušiem pacientiem ar homozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (HoPH).

Ja iespējams, HoPH diagnoze jāapstiprina ģenētiski. Indikācija neietver citas primāras hiperholesterinēmijas formas un sekundārus hiperholesterinēmijas cēloņus (piemēram, nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Lojuxta jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze lipīdu vielmaiņas traucējumu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg vienreiz dienā. Ja drošums un panesība ir pieņemami, pēc divām nedēļām devu var palielināt līdz 10 mg un vēlāk ar vismaz četras nedēļas ilgiem starplaikiem līdz 20 mg, 40 mg un maksimālai ieteicamai devai 60 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Deva jāpalielina pakāpeniski, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi un aminotransferāžu līmeņa pieaugumu. Lietošana kopā ar uzturu var palielināt Lojuxta iedarbību. Lojuxta jālieto tukšā dūšā vismaz divas stundas pēc vakara ēdienreizes, jo nesenas maltītes tauku saturs var nelabvēlīgi ietekmēt panesību kuņģa-zarnu traktā.

Ievērojot maztauku diētu, kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe Lojuxta lietošanas laikā mazinās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Lojuxta pacientiem jāievēro diēta, kas nodrošina mazāk nekā 20 % enerģijas no taukiem, un šīs diētas ievērošana jāturpina ārstēšanas laikā. Jāsniedz konsultācija par diētu.

Pacientiem jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem atorvastatīnu:

deva jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu

VAI

Lojuxta deva jāsamazina uz pusi.

Pacientiem, kuri lieto 5 mg, jāturpina lietot 5 mg.

Pēc tam, ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju un drošumu/panesību, var apsvērt rūpīgu devas titrēšanu. Pārtraucot lietot atorvastatīnu, Lojuxta deva jāpalielina atbilstoši ZBL-H atbildes reakcijai un drošumam/panesībai.

Pacientiem, kuri lieto stabilu Lojuxta balstdevu un saņem jebkuru citu vāju CYP3A4 inhibitoru, zāļu devas (Lojuxta un vāju CYP3A4 inhibitoru) jālieto, ievērojot 12 stundu intervālu.

Ņemot vērā ZBL-H atbildes reakciju, apsver Lojuxta maksimālās devas ierobežošanu. Lietojot vienlaicīgi ar Lojuxta vairāk nekā vienu vāju CYP3A4 inhibitoru, jāievēro papildu piesardzība.

Pamatojoties uz klīniskos pētījumos veikto novērojumu par pazeminātu esenciālo taukskābju un E vitamīna līmeni, pacientiem visu Lojuxta terapijas laiku katru dienu jālieto pārtikas piedevas, kas nodrošina 400 SV E vitamīna un aptuveni 200 mg linoleīnskābes, 100 mg eikozapentaēnskābes (EPS), 210 mg alfa linolēnskābes (ALS) un 80 mg dokozaheksaēnskābes (DHS) dienā.

Gados vecāki cilvēki

Pieredze par Lojuxta lietošanu 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ir ierobežota. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība.

Tā kā ieteicamā dozēšanas shēma ietver mazu sākumdevu un piesardzīgu devas palielināšanu, ņemot vērā pacienta individuālo panesību, gados vecākiem cilvēkiem dozēšanas shēma nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Lojuxta ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, to vidū arī pacientiem ar neizskaidrojamām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi, deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lojuxta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta un tādēļ šo zāļu lietošana bērniem nav ieteicama. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un neizskaidrotām pastāvīgām aknu funkcionālo testu rezultātu novirzēm no normas.

Pacienti, kuriem ir diagnosticēta nozīmīga vai hroniska zarnu slimība, piemēram, zarnu iekaisuma slimība vai malabsorbcija.

Lietošana vienlaicīgi ar vairāk nekā 40 mg simvastatīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lojuxta lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, itrakonazolu, flukonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu; makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu; ketolīdu grupas antibiotikām, piemēram, telitromicīnu; HIV proteāzes inhibitoriem; kalcija kanālu blokatoriem diltiazemu un verapamilu un antiaritmisko līdzekli dronedaronu [skatīt 4.5. apakšpunktu]).

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas un aknu darbības uzraudzība

Lomitapīds var izraisīt alanīna aminotransferāzes [ALAT] un aspartāta aminotransferāzes [ASAT] līmeņa paaugstināšanos un aknu steatozi. Apjoms, kādā ar lomitapīdu saistītā aknu steatoze veicina aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos, nav zināms. Lai gan nav saņemti ziņojumi par aknu disfunkcijas (paaugstināts aminotransferāžu līmenis ar bilirubīna vai starptautiskā standartizētā koeficienta [INR]) palielināšanos) vai aknu mazspējas gadījumiem, ir bažas, ka lomitapīds varētu izraisīt steatohepatītu, kas vairāku gadu laikā var progresēt līdz cirozei. Ņemot vērā šī nevēlamā iznākuma apmēru un ilgumu, klīniskajos pētījumos, kas apliecina lomitapīda drošumu un efektivitāti HoPH gadījumā, tos nevarētu atklāt.

Ar lomitapīda lietošanu ir saistīta aminotransferāžu (ALAT un/vai ASAT) līmeņa paaugstināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vienlaicīgu vai secīgu klīniski nozīmīgu bilirubīna līmeņa serumā, INR vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos nekonstatēja. Aknu enzīmu pārmaiņas visbiežāk rodas devas palielināšanas laikā, bet var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā.

Aknu funkcionālo testu uzraudzība

Pirms ārstēšanas ar Lojuxta uzsākšanas jānosaka ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna, gamma glutamiltransferāzes (gamma GT) un albumīna līmenis serumā. Zāles ir kontrindicētas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem un tiem, kam ir neizskaidrotas pastāvīgas aknu funkcionālo testu rezultātu patoloģiskas izmaiņas. Ja pirms zāļu lietošanas aknu testu rezultāti uzrāda novirzi no normas, jāapsver zāļu lietošanas uzsākšana pēc atbilstošas hepatologa konsultācijas un novirzes izskaidrošanas vai novēršanas.

Pirmā gada laikā ar aknām saistītās pārbaudes (kā minimums ALAT un ASAT) jāveic pirms katra devas palielinājuma vai reizi mēnesī, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Pēc pirmā gada šīs pārbaudes jāveic vismaz reizi trijos mēnešos un pirms devas palielināšanas. Ja tiek novērota aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanās, jāsamazina Lojuxta deva un pastāvīgas vai klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā ārstēšana jāpārtrauc (īpašus ieteikumus skatīt 1. tabulā).

Devas pielāgošana, ņemot vērā paaugstināto aknu aminotransferāžu līmeni

1. tabula apkopoti ieteikumi par devas pielāgošanu un uzraudzību pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Lojuxta paaugstinās aminotransferāžu līmenis.

1. tabula.

Devas pielāgošana un uzraudzība pacientiem ar paaugstinātu aminotransferāžu

 

līmeni

 

 

 

ALAT vai ASAT

Ārstēšanas un uzraudzības ieteikumi*

 

 

Augšējo normas

• Apstiprināt pieaugumu ar atkārtotu mērījumu vienas nedēļas laikā.

robežu (ANR)

 

Ja tas ir apstiprināts, mazināt devu un veikt papildu aknu pārbaudes, ja

pārsniedz ≥3 x un <5 x

tās vēl nav veiktas (piemēram, sārmainā fosfatāze, kopējais bilirubīns un

reizes

 

 

INR).

 

 

 

 

Atkārtot pārbaudes reizi nedēļā un pārtraukt lietošanu, ja konstatētas