Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lucentis (ranibizumab) – Zāļu apraksts - S01LA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLucentis
ATĶ kodsS01LA04
Vielaranibizumab
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Lucentis 10 mg/ml šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml satur 10 mg ranibizumaba* (Ranibizumabum). Flakons satur 2,3 mg ranibizumaba / 0,23 ml

šķīduma. Tas nodrošina pietiekamu tilpumu vienas 0,05 ml devas ievadīšanai, kas satur 0,5 mg ranibizumaba.

*Ranibizumabs ir humanizēts monoklonālas antivielas fragments, kas tiek producēts Escherichia coli šūnās ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām

Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens ūdens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lucentis ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:

Neovaskulāras (mitrās), ar vecumu saistītas makulāras deģenerācijas (AMD) ārstēšanai.

Horoidālas neovaskularizācijas (CNV) izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai.

Ar diabētu saistītas makulāras tūskas (DME) izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai.

Ar tīklenes vēnu oklūziju (RVO) (tīklenes vēnas zara oklūziju (BRVO) vai tīklenes centrālās vēnas oklūziju (CRVO)) saistītas sekundāras makulāras tūskas izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Lucentis jāievada apmācītam oftalmologam, kuram ir pieredze intravitreālu injekciju veikšanā.

Devas

Lucentis ieteicamā deva ir 0,5 mg, ievadot vienas intravitreālas injekcijas veidā. Tas atbilst injekcijas tilpumam 0,05 ml. Starplaikam starp divām devu ievadīšanas reizēm vienā acī jābūt vismaz četras nedēļas.

Ārstēšana jāsāk ar vienu injekciju mēnesī un jāturpina līdz brīdim, kad ir panākts maksimālais redzes asums, un/vai nav slimības aktivitātes pazīmju, t.i. nav izmaiņu redzes asumā un nav citu slimības simptomu un pazīmju, turpinot ārstēšanu. Pacientiem ar mitro AMD, DME un RVO sākotnēji var būt nepieciešamas trīs vai vairākas secīgas, ikmēneša injekcijas.

Pēc tam, pārbaužu biežums un ārstēšanas intervāli jānosaka ārstam, un tiem jābūt pamatotiem ar slimības aktivitāti, novērtējot redzes asumu un/vai anatomiskos parametrus.

Ja ārsts uzskata, ka vizuālie un anatomiskie parametri liecina par to, ka pacientam nav uzlabojumu pēc secīgas ārstēšanas, Lucentis lietošana jāpārtrauc.

Slimības aktivitātes uzraudzība var ietvert klīnisku izmeklēšanu, funkcionālu testu vai attēldiagnostikas metodes (piemēram, optiskās koherences tomogrāfiju vai fluorescīna angiogrāfiju).

Ja pacienti tiek ārstēti pēc „ārstēt un pagarināt (treat-and-extend) shēmas, tiklīdz ir panākts maksimālais redzes asums un/vai nav slimības aktivitātes pazīmju, ir iespējams pakāpeniski pagarināt ārstēšanas intervālus līdz brīdim, kad atkārtoti parādās slimības aktivitātes vai redzes traucējumu pazīmes. Mitrās AMD gadījumā ārstēšanas intervāls var tikt pagarināts ne vairāk kā divas nedēļas vienā reizē, un DME gadījumā – ne vairāk kā vienu mēnesi viena reizē. RVO gadījumā ārstēšanas intervāli var tikt pakāpeniski pagarināti, tomēr nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumu par šo intervālu garumu. Ja slimības pazīmes parādās atkārtoti, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina.

CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšana jānosaka katram pacientam individuāli, ņemot vērā slimības aktivitāti. Dažiem pacientiem var būt nepieciešama tikai viena injekcija pirmajos

12 mēnešos, citiem var būt nepieciešama biežāka ārstēšana, tostarp injekcijas katru mēnesi. Daudziem pacientiem ar PM saistītu sekundāru CNV var būt nepieciešama tikai viena vai divas injekcijas pirmā gada laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lucentis un fotokoagulācijas ar lāzeri lietošana DME pacientiem un pacientiem ar BRVO saistītu sekundāru makulāru tūsku

Ir zināma pieredze par Lucentis lietošanu vienlaikus ar lāzera fotokoagulāciju (skatīt

5.1. apakšpunktu). Lietojot vienā un tajā pašā dienā, Lucentis jālieto vismaz 30 minūtes pēc fotokoagulācijas ar lāzera staru. Lucentis var lietot pacientiem, kuriem iepriekš veikta lāzera fotokoagulācija.

Lucentis un verteporfīna fotodinamiskā terapija ar PM saistītas sekundāras CNV gadījumā

Nav pieredzes par Lucentis un verteporfīna vienlaikus lietošanu.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Lucentis nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Tomēr šai pacientu grupai nav īpašu ieteikumu.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Pieredze par zāļu lietošanu pacientiem ar DME un vecākiem par 75 gadiem ir ierobežota.

Pediatriskā populācija

Lucentis drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pieejamie dati par pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem ar CNV izraisītiem redzes traucējumiem ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Vienreizējas lietošanas flakons, paredzēts tikai intravitreālai lietošanai.

Tā kā flakonā iepildītais tilpums (0,23 ml) ir lielāks nekā ieteicamā deva (0,05 ml), daļa no flakonā iepildītā tilpuma pirms lietošanas jāizvada.

Lucentis pirms injicēšanas jāpārbauda, vai nav cietu daļiņu vai krāsas maiņas.

Norādījumus par Lucentis sagatavošanu lietošanai skatīt 6.6. apakšpunktā.

Injicēšanas procedūra jāveic aseptiskos apstākļos, kas ietver ķirurģisku roku dezinfekciju, sterilus cimdus, sterilu aizsegu un sterilu plakstiņu spoguli (vai līdzvērtīgu), kā arī sterilas paracentēzes pieejamību (ja nepieciešama). Pirms intravitreālās procedūras veikšanas rūpīgi jāpārskata, vai pacienta medicīniskajā anamnēzē nav paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms injekcijas jālieto atbilstošs anestēzijas līdzeklis un plaša spektra ārīgi lietojams antibiotisks līdzeklis, lai dezinficētu ādas apvidu ap acīm, plakstiņu un acs ābola virsmu, saskaņā ar vietējo praksi.

Injekcijas adata jāiedur 3,5-4,0 mm aiz limbus stiklveida ķermenī, izvairoties no horizontālā meridiāna un mērķējot uz acs ābola centru. Tad ievada 0,05 ml injekciju šķīduma; turpmākajām injekcijām jāizmanto cita sklēras vieta.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar akūtu acu vai periokulāru infekciju vai aizdomām par to.

Pacienti ar akūtu smagu intraokulāru iekaisumu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar injekciju stiklveida ķermenī saistītas reakcijas

Injekcijas stiklveida ķermenī, tostarp Lucentis injekcijas, bijušas saistītas ar endoftalmītu, intraokulāru iekaisumu, traumatisku tīklenes atslāņošanos, tīklenes plīsumu un jatrogēnu traumatisku kataraktu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ievadot Lucentis, vienmēr jāizmanto atbilstoša aseptiska injekcijas tehnika. Turklāt pacienti jānovēro nedēļu pēc injekcijas, lai infekcijas rašanās gadījumā to varētu uzreiz ārstēt. Pacientiem jānorāda nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem, kas liecina par endoftalmītu vai kādu citu no iepriekš minētajiem traucējumiem.

Intraokulārā spiediena paaugstināšanās

60 minūšu laikā pēc Lucentis injekcijas novērota pārejoša intraokulārā spiediena (IOS) paaugstināšanās. Novērota arī ilgstoša IOS paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē un atbilstoši jāārstē gan intraokulārais spiediens, gan redzes nerva apasiņošana.

Pacienti jāinformē par šo blakusparādību simptomiem un jādod norādījumi informēt ārstu, ja viņiem parādās tādas pazīmes kā sāpes acī vai pastiprināta diskomforta sajūta, acs apsārtuma pastiprināšanās, redzes miglošanās vai pavājināšanās, palielināts sīko punktiņu daudzums redzes laukā vai pastiprināta jutība pret gaismu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Bilaterāla terapija

Ierobežota informācija par Lucentis bilaterālu lietošanu (tai skaitā ievadot zāles taja pašā dienā) neliecina par palielinātu sistēmisko blakusparādību risku salīdzinājumā ar unilaterālu terapiju.

Imunogenitāte

Lucentis lietošanas gadījumā pastāv imunogenitātes iespējamība. Tā kā pacientiem ar DME ir iespējama palielināta sistēmiskā iedarbība, nevar izslēgt palielinātu paaugstinātas jutības veidošanās risku šajā pacientu populācijā. Pacienti arī jābrīdina ziņot, ja pastiprinās intraokulārā iekaisuma smaguma pakāpe, kas var būt intraokulāru antivielu veidošanās klīniska izpausme.

Vienlaikus lietošana kopā ar citiem anti-VEGF (asinsvadu endoteliālais augšanas faktors)

Lucentis nedrīkst lietot vienlaikus ar citām anti-VEGF zālēm (sistēmiskām vai intraokulārām).

Lucentis lietošanas pārtraukšana

Deva jāatceļ un terapiju nedrīkst atsākt ātrāk par nākošo plānoto ārstēšanu šādos gadījumos:

labākā koriģētā redzes asuma (BCVA) mazināšanās par ≥30 burtiem, salīdzinot ar pēdējo redzes asuma novērtējumu;

intraokulārais spiediens ≥30 mm Hg;

tīklenes plīsums;

asinsizplūdums zem tīklenes, kas ietver fovea centru, vai asinsizplūduma izmērs ≥50% no kopējā bojājuma apvidus;

veikta vai plānota intraokulāra operācija iepriekšējo vai turpmāko 28 dienu laikā.

Tīklenes pigmentepitēlija plīsums

Pie riska faktoriem, kas saistīti ar tīklenes pigmentepitēlija plīsuma rašanos pēc AMD mitrās formas (un iespējams arī citu CNV formu) ārstēšanas ar anti-VEGF līdzekļiem, pieder arī plaša un/vai izteikta tīklenes pigmentepitēlija atslāņošanās. Uzsākot ārstēšanu ar ranibizumabu, pacientiem ar šiem tīklenes pigmentepitēlija plīsuma riska faktoriem jāievēro piesardzība.

Traumatiska tīklenes atslāņošanās vai makulārie caurumi

Ārstēšana jāpārtrauc personām ar traumatisku tīklenes atslāņošanos vai 3. vai 4. pakāpes makulāriem caurumiem.

Populācijas ar ierobežotiem pieejamiem datiem

Pieredze, ārstējot pacientus ar I tipa diabēta izraisītu DME, ir ierobežota. Nav veikti pētījumi par Lucentis lietošanu pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši intravitreālas injekcijas, pacientiem ar aktīvu sistēmisku infekciju vai proliferatīvu diabētisku retinopātiju, vai pacientiem ar vienlaicīgiem acu bojājumiem, piemēram, tīklenes atslāņošanos vai makulas caurumu. Nav arī pieredzes, ar Lucentis ārstējot pacientus ar diabētu, kuriem HbA1c ir virs 12% un nekontrolēta hipertensija. Šīs informācijas trūkums jāņem vērā ārstiem, ārstējot šādus pacientus.

Dati nav pietiekami, lai izdarītu secinājumus par Lucentis iedarbību pacientiem ar RVO izraisītu neatgriezenisku išēmisku redzes funkcijas zudumu.

Attiecībā uz pacientiem ar PM pieejamie dati par Lucentis iedarbību pacientiem, kuriem iepriekšējā verteporfīna fotodinamiskā terapija (vPDT) bijusi nesekmīga, ir ierobežoti. Tāpat, lai gan konsekventa iedarbība tika novērota pacientiem ar subfoveāliem un parafoveāliem bojājumiem, nav pietiekamas informācijas, lai izdarītu secinājumus par Lucentis iedarbību pacientiem ar ekstrafoveāliem bojājumiem.

Sistēmiskā iedarbība pēc intravitreālas lietošanas

Tika ziņots par sistēmiskajām blakusparādībām tai skaitā par ar aci nesaistītām asiņošanām un arteriālo trombemboliju pēc intravitreālas injekcijas ar VEGF inhibitoriem.

Dati par terapijas drošumu pacientiem ar DME, ar RVO saistītu sekundāru makulāru tūsku un ar PM saistītu sekundāru CNV un insultu vai tranzitorām išēmijas lēkmēm anamnēzē, ir ierobežoti. Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Par verteporfīna fotodinamiskās terapijas (PDT) papildus lietošanu Lucentis AMD mitrās formas un PM pacientiem skatīt 5.1. apakšpunktu.

Par fotokoagulācijas ar lāzeri terapijas papildus lietošanu Lucentis DME un BRVO pacientiem skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu.

Klīniskajos pētījumos par DME izraisītu redzes traucējumu ārstēšanu pacientiem, kuri tika ārstētiar Lucentis, nenovēroja ietekmi uz gala rezultātu, kas saistīts ar redzes asumu vai tīklenes centrālās daļas biezumu (CSFT), vienlaikus lietojot tiazolidinedionus.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Klīniskie dati par ranibizumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību vai embrionālo/augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pēc ievadīšanas acī ranibizumaba sistēmiskā iedarbība ir niecīga, taču tā darbības mehānisma dēļ ranibizumabs uzskatāms par potenciāli teratogēnu un embrio-/fetotoksisku. Tāpēc ranibizumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien paredzamais ieguvums neatsver iespējamo risku auglim. Sievietēm, kuras vēlas panākt grūtniecības iestāšanos un tiek ārstētas ar ranibizumabu, pirms bērna ieņemšanas ieteicams nogaidīt vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās ranibizumaba devas lietošanas.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Lucentis izdalās cilvēka pienā. Lucentis lietošanas laikā bērna barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Terapijas procedūra var izraisīt īslaicīgus redzes traucējumus, kas var nelabvēlīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem rodas šādas pazīmes, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, līdz šie īslaicīgie redzes traucējumi nav izzuduši.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lielāka daļa blakusparādību, par kurām tiek ziņots pēc Lucentis ievadīšanas, ir saistītas ar intravitreālas injekcijas procedūru.

Visbiežāk tiek ziņots par šādām ar acīm saistītām blakusparādībām pēc Lucentis injekcijas: sāpes acī, acs ābola hiperēmija, paaugstināts intraokulārais spiediens, vitrīts, stiklveida ķermeņa atslāņošanās, tīklenes asiņošana, redzes traucējumi, izgulsnējumi stiklveida ķermenī, konjunktīvas asiņošana, acs kairinājums, svešķermeņa sajūta acīs, pastiprināta asarošana, blefarīts, sausums acī, acs nieze.

Visbiežāk tiek ziņots par tādām ar acīm nesaistītām blakusparādībām kā galvassāpes, nazofaringīts un artralģija.

Smagākas blakusparādības, par kurām tiek ziņots retāk, ietver endoftalmītu, aklumu, tīklenes atslāņošanos, tīklenes plīsumu un jatrogēnu traumatisku kataraktu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādības, par kurām tiek ziņots klīniskos pētījumos pēc Lucentis ievadīšanas, ir apkopotas zemāk esošajā tabulā.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts#

Nevēlamās blakusparādības norādītas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži

Nazofaringīts

Bieži

Urīnceļu infekcija*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Paaugstināta jutība

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Acu bojājumi

 

Ļoti bieži

Vitrīts, stiklveida ķermeņa atslāņošanās, tīklenes asiņošana,

 

redzes traucējumi, sāpes acī, izgulsnējumi stiklveida ķermenī,

 

konjunktīvas asiņošana, acs kairinājums, svešķermeņa sajūta

 

acīs, pastiprināta asarošana, blefarīts, sausums acī, acs ābola

 

hiperēmija, acs nieze.

Bieži

Tīklenes deģenerācija, tīklenes traucējumi, tīklenes

 

atslāņošanās, tīklenes plīsums, tīklenes pigmentepitēlija

 

atslāņošanās, tīklenes pigmentepitēlija plīsums, samazināts

 

redzes asums, asinsizplūdums stiklveida ķermenī, stiklveida

 

ķermeņa traucējumi, uveīts, irīts, iridociklīts, katarakta,

 

subkapsulāra katarakta, mugurējās kapsulas apduļķošanās,

 

punktveida keratīts, radzenes abrāzija, priekšējās kameras

 

paplašināšanās, redzes miglošanās, asinsizplūdums injekcijas

 

vietā, acs ābola asinsizplūdums, konjunktivīts, alerģisks

 

konjunktivīts, izdalījumi no acs, fotopsija, fotofobija,

 

diskomforta sajūta acī, plakstiņu pietūkums, sāpes plakstiņos,

 

konjunktīvas hiperēmija.

Retāk

Aklums, endoftalmīts, strutu uzkrāšanās acs priekšējā kamerā,

 

asinsizplūdums acs priekšējā kamerā, keratopātija,

 

varavīksnenes adhēzija, izgulsnējumi radzenē, radzenes

 

pietūkums, radzenes strijas, sāpes injekcijas vietā, kairinājums

 

injekcijas vietā, nepatīkamas sajūtas acī, plakstiņa kairinājums.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Alerģiskas reakcijas (izsitumi, nātrene, nieze, eritēma)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija

Izmeklējumi

Ļoti biežiPaaugstināts intraokulārais spiediens

# Blakusparādības tika definētas kā nevēlamie notikumi (vismaz 0,5 procentpunkti no pacientiem), kuras tika novērotas biežāk (vismaz 2 procentpunkti) pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar Lucentis 0,5 mg, nekā tiem, kuri saņēma kontrolterapiju (placebo vai verteporfīna FDT).

* novērotas vienīgi DME pacientu grupā.

Ar zāļu grupu saistītas blakusparādības

AMD mitrās formas III fāzes pētījumos pacientiem, kuri saņēma ranibizumabu, ar aci nesaistītas asiņošanas, blakusparādības, kas iespējams saistītas ar sistēmisku VEGF (asinsvadu endoteliālā augšanas faktora) inhibīciju, kopējais biežums bija nedaudz palielināts. Tomēr nav noteikta konkrēta sakarība starp dažādajiem asiņošanas veidiem. Pēc VEGF (asinsvadu endoteliālā augšanas faktora) inhibitoru intravitreālas lietošanas pastāv teorētisks arteriālās trombembolijas tai skaitā insulta un miokarda infarkta risks. Klīniskajos pētījumos ar Lucentis, kuros piedalījušies pacienti ar AMD, CNV, DME un RVO arteriālā trombembolija attīstījās reti, un starp grupām, kuras ārstētas ar ranibizumabu, netika konstatētas būtiskas atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

AMD mitrās formas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par netīšas pārdozēšanas gadījumiem. Šajos ziņojumos minētās blakusparādības bija paaugstināts intraokulārais spiediens, pārejošs aklums, samazināts redzes asums, radzenes tūska, sāpes radzenē un sāpes acī. Ja notikusi pārdozēšana, jākontrolē intraokulārais spiediens un tas jāārstē, ja ārstējošais ārsts to uzskata par nepieciešamu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: oftalmoloģiskie līdzekļi, antineovaskularizācijas līdzekļi, ATĶ kods:

S01LA04

Darbības mehānisms

Ranibizumabs ir humanizētas rekombinantas monoklonālas antivielas fragments, kas mērķēts pret cilvēka asinsvadu endotēlija augšanas faktoru A (VEGF-A). Tas ar lielu afinitāti saistās pie VEGF-A izoformām (piemēram, VEGF110, VEGF121 un VEGF165), tādējādi nepieļaujot VEGF-A saistīšanos pie tā receptoriem VEGFR-1 un VEGFR-2. VEGF-A saistīšanās pie tā receptoriem izraisa endotēlija šūnu proliferāciju un neovaskularizāciju, kā arī noplūdi no asinsvadiem, kas viss, kā uzskata, veicina neovaskulārās, ar vecumu saistītās makulārās deģenerācijas progresēšanu, patoloģisku miopiju un CNV, ar diabētu saistītas makulāras tūskas (DME) vai ar RVO saistītas sekundāras makulāras tūskas izraisītu redzes traucējumu rašanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

AMD mitrās formas ārstēšana

Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte AMD mitrās formas ārstēšanā novērtēta trijos randomizētos, dubultmaskētos, placebo vai aktīvi kontrolētos 24 mēnešus ilgos pētījumos pacientiem ar neovaskulāru AMD. Šajos pētījumos tika iesaistīti kopumā 1 323 pacienti (879 aktīvi un

444 kontroles).

FVF2598g (MARINA) pētījumā 716 pacienti ar minimāliem klasiskiem vai slēptiem, bez klasiskiem bojājumiem tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai reizi mēnesī saņemtu Lucentis 0,3 mg, Lucentis

0,5 mg intravitreālas injekcijas vai placebo injekcijas.

FVF2587g (ANCHOR) pētījumā 423 pacienti ar pārsvarā klasiskiem CNV bojājumiem tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu ikmēneša intravitreālas Lucentis 0,3 mg injekcijas, ikmēneša intravitreālas Lucentis 0,5 mg injekcijas, vai verteporfīna FDT (sākumā un pēc tam ik pēc

3 mēnešiem, ja fluorescīna angiogrāfijā bija redzama vaskulārās noplūdes saglabāšanās vai atkārtota rašanās).

Galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 1. tabulā un 1. attēlā.

1. tabula. Rezultāti pēc 12 un 24 mēnešiem pētījumos FVF2598g (MARINA) un FVF2587g (ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Rezultāta rādītājs

Mēnesis

Placebo

Lucentis

Verteporfīna

Lucentis

 

 

injekcijas

0,5 mg

FDT (n=143)

0,5 mg

 

 

(n=238)

(n=240)

 

(n=140)

<15 burtu

12. mēnesis

62%

95%

64%

96%

zaudējums redzes

24. mēnesis

53%

90%

66%

90%

asumā (%)a

 

 

 

 

 

(redzes

 

 

 

 

 

saglabāšana,

 

 

 

 

 

primārais mērķa

 

 

 

 

 

kritērijs)

 

 

 

 

 

≥15 burtu

12. mēnesis

5%

34%

6%

40%

pieaugums redzes

24. mēnesis

4%

33%

6%

41%

asumā (%)a

 

 

 

 

 

Vidējās redzes

12. mēnesis

-10,5

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

asuma pārmaiņas

 

(16,6)

 

 

 

(burti) (SN)a

24. mēnesis

-14,9

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

 

 

(18,7)

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

1. attēls. Vidējā redzes asuma izmaiņas no sākuma līdz 24. mēnesim pētījumā FVF2598g (MARINA) un pētījumā FVF2587g (ANCHOR)

Vidējās redzes asuma pārmaiņas ±SE

Pētījums FVF2598g (MARINA)

+6,6

 

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēnesis

 

 

 

 

 

+21,5

Vidējās redzes asuma pārmaiņas ±SE

Pētījums FVF2587g (ANCHOR)

+10,7

10 5

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-9,8

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēnesis

 

 

 

 

 

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Placebo (n=238)

 

Verteporfin PDT (n=143)

Abu klīnisko pētījumu rezultāti pierāda, ka, turpinot ārstēšanu ar ranibizumabu, iespējams uzlabot redzes asumu pacientiem, kuriem labākais koriģētais redzes asums (BCVA) pirmajā ārstēšanas gadā samazinājās par ≥15 burtiem.

Salīdzinot ar kontroles grupu, statistiski nozīmīgāki pacientu ziņotie redzes uzlabošanās guvumi, kas noteikti atbilstoši NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questinaire – 25 - Nacionālā Acu Institūta Redzes funkciju anketa - 25), tika novēroti MARINA un ANCHOR pētījumos ar ranibizumabu.

Pētījumā FVF3192g (PIER) 184 pacienti ar jebkāda veida neovaskulāru AMD tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg vai placebo injekcijas (n=63) reizi mēnesī, 3 secīgas devas, pēc tam devu ievadīja reizi 3 mēnešos. Pētījuma 14. mēnesī placebo grupas pacientiem tika atļauts saņemt ranibizumabu un 19. mēnesī bija iespējama biežāka ārstēšana. PIER pētījumā ar Lucentis ārstētie pacienti saņēma vidēji 10 ārstēšanas reizes.

Pēc sākotnēja redzes asuma uzlabošanās (pēc ikmēneša devu ievadīšanas) vidēji pacientiem, redzes asums mazinājās, lietojot devu reizi četros mēnešos, un 12. mēnesī atjaunojās sākotnējā līmenī, un 24. mēnesī šāda ietekme bija saglabājusies vairumam ar ranibizumabu ārstēto pacientu (82%).

Ierobežots informācijas daudzums par placebo grupas pacientiem, kuri vēlāk saņēma ranibizumabu, liecina, ka agrīna ārstēšanas uzsākšana var būt saistīta ar labākām redzes saglabāšanas iespējām.

Divu, pēc reģistrācijas veiktu pētījumu (MONT BLANC, BPD952A2308 un DENALI, BPD952A2309) dati apstiprināja Lucentis efektivitāti, bet neliecina par papildus kombinētas verteporfirīna (Visudyne PDT) un Lucentis terapijas efektu, salīdzinot ar Lucentis monoterapiju.

Ar PM saistītas sekundāras CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšana

Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte pacientiem ar PM saistītas sekundāras CNV izraisītiem redzes traucējumiem novērtēta, pamatojoties uz 12 mēnešu datiem no dubultmaskēta, kontrolēta centrāla pētījuma F2301 (RADIANCE). Šajā pētījumā 277 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:2:1 vienā no šādām terapijas grupām:

I grupa (ranibizumabs 0,5 mg, dozēšanas režīms, pamatots ar “stabilitātes” kritērijiem, kas definēts šādi, – nav BCVA izmaiņu, salīdzinot ar divām iepriekšējām ikmēneša novērtēšanas reizēm).

II grupa (ranibizumabs 0,5 mg, dozēšanas režīms, pamatots ar “slimības aktivitātes” kritērijiem, kas definēts šādi, – redzes traucējumi, kas saistīti ar intra- vai subretinālo šķidrumu vai aktīvu noplūdi CNV bojājumu dēļ, izmeklējot ar optiskās koherences tomogrāfiju (OCT) un/vai fluorescīna angiogrāfiju (FA)).

III grupa (vPDT, – pacientiem tika atļauts saņemt ārstēšanu ar ranibizumabu, sākot no 3. mēneša).

II grupā, kurā pacienti saņēma ieteicamās devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), pētījuma 12 mēnešu laikā 50,9% pacientu bija nepieciešamas 1 vai 2 injekcijas, 34,5% pacientu bija nepieciešamas 3 līdz

5 injekcijas un 14,7% pacientu - 6 līdz 12 injekcijas. II grupā iekļautajiem 62,9% pacientu pētījuma otrajā 6 mēnešu periodā injekcijas nebija nepieciešamas.

Galvenie rezultātu rādītāji pētījumā RADIANCE apkopoti 2. tabulā un 2. attēlā.

2. tabula. Rezultāti pēc 3 un 12 mēnešiem (pētījumā RADIANCE)

 

I grupa

II grupa

III grupa

 

Ranibizumabs

Ranibizumabs

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

“redzes

“slimības

 

 

stabilitāte”

aktivitāte”

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. mēnesis

 

 

 

Vidējās BCVA izmaiņas pēc 1 līdz 3 mēnešu

+10,5

+10,6

+2,2

ārstēšanas, salīdzinot ar sākumstāvoklia

 

 

 

(burti)

 

 

 

Pacientu īpatsvars, kuru ieguvums:

 

 

 

≥15 burti, vai sasniegti ≥84 burti BCVA

38,1%

43,1%

14,5%

12. mēnesis

 

 

 

Injekciju skaits līdz 12. mēnesim:

 

 

 

Vidējā vērtība

4,6

3,5

N/D

mediāna

4,0

2,5

N/D

Vidējās BCVA izmaiņas pēc 1 līdz

+12,8

+12,5

N/D

12 mēnešu ārstēšanas, salīdzinot ar

 

 

 

sākumstāvokli (burti)

 

 

 

Pacientu īpatsvars, kuru ieguvums:

 

 

 

≥15 burti, vai sasniegti ≥84 burti BCVA

53,3%

51,7%

N/D

ap<0,00001, salīdzinot ar vPDT kontroles grupu

bSalīdzinošā kontroles grupa līdz 3 mēnesim. Pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu vPDT, tika atļauts saņemt ārstēšanu ar ranibizumabu, sākot no 3. mēneša (III grupa; 38 pacienti saņēma ranibizumabu, sākot no 3. mēneša)

2. attēls.

Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 12. mēnesim (RADIANCE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/-

 

 

+12,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar SR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13,8

salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9,

VA izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

idējās

 

 

 

 

+1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs atļauts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg I grupa

 

Mēnesis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg II grupa

 

 

 

 

pēc stabilizācijas (n=105)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc slimības aktivitātes (n=116)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verteporfīna PDT III grupa (n=55)

 

Ranibizumabs 0,5 mg/Verteporfīna PDT

 

III grupa sākot no 3. mēneša (n=55)

 

 

 

Redzes uzlabošanos pavadīja tīklenes centrālās daļas biezuma samazinājums.

Pacientu ziņotie ieguvumi novēroti ranibizumaba terapijas grupās, salīdzinot ar vPDT (p vērtība <0,05), izsakot kā uzlabošanos attiecībā uz saliktajiem rādītājiem un vairākiem apakšgrupu rādītājiem (redzes funkcijas, redzes tuvumā, garīgās veselības uzlabošanās un atkarības mazināšanās) atbilstoši anketas (NEI VFQ-25) rādītājiem.

CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšana (citu iemeslu dēļ nevis PM un mitrās AMD izraisīti)

Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte pacientiem ar CNV izraisītiem redzes traucējumiem novērtēta, pamatojoties uz 12 mēnešu datiem no dubultmaskēta, placebo kontrolēta centrāla pētījuma G2301 (MINERVA). Šajā pētījumā 178 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu:

sākumā 0,5 mg ranibizumaba, kam seko individuāli piemērota ārstēšanas shēma, ņemot vērā slimības aktivitāti, novērtējot redzes asumu un/vai anatomiskos parametrus (piem., redzes asuma pasliktināšanās, intra/subretināls šķidrums, hemorāģija vai noplūde);

sākumā placebo injekciju, kam seko individuāli piemērota ārstēšanas shēma, ņemot vērā slimības aktivitāti.

2. mēnesī visi pacienti pēc nepieciešamības saņēma atklātu ārstēšanu ar ranibizumabu.

Galvenie rezultātu rādītāji pētījumā MINERVA apkopoti 3. tabulā un 3. attēlā. Tika novērota redzes uzlabošanās un to pavadīja tīklenes centrālās daļas biezuma samazinājums 12 mēnešu laikā.

Vidējais injekciju skaits 12 mēnešu laikā bija 5,8 ranibizumaba grupā salīdzinot ar 5,4 placebo grupā, kur pacienti sākot no 2. mēneša varēja saņemt ranibizumabu. 7 no 59 pacientiem placebo grupā pētāmajā acī 12 mēnešu periodā nesaņēma nekāda veida terapiju.

3. tabula. Rezultāti pēc 2 mēnešiem (MINERVA)

 

0,5 mg ranibizumaba

Placebo (n=59)

 

(n=119)

 

Vidējās BCVA izmaiņas no sākotnējiem rādītājiem līdz

9,5 burti

-0,4 burti

2. mēnesim a

 

 

Pacienti, kuriem pieaugums par ≥15 burtiem

31,4%

12,3%

salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem vai sasniedz

 

 

84 burtus 2. mēnesī

 

 

Pacienti, kuri nezaudē >15 burtus no sākuma līdz

99,2%

94,7%

2. mēnesim

 

 

CSFTb samazināšanās no sākuma līdz 2. mēnesima

77 µm

-9,8 µm

aVienpusējas p <0,001 salīdzināšana ar placebo kontroli

bCSFT - tīklenes centrālās daļas biezums

3. attēls. Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 12. mēnesim (MINERVA)

Vidējā BCVA izmaiņas +/- 95% CI (burti)

11.0

9.4*

9.3

-0.3*

Dubultmaskēts,randomizēts,

Atvērta tipa,

 

Ranibizumabs vs Placebo

Ranibizumabu atļauts lietot abās

 

 

grupās

 

 

Mēneši

 

Ārstēšana:

Ranibizumabs 0,5 mg (N=119)

Placebo (N=59)

* Novērotās vidējāš BCVA vērtības var atšķirties no mazāko kvadrātu vidējām BCVA vērtībām (attiecināms tikai 2. mēnesī)

2. mēnesī, salīdzinot ranibizumabu un placebo, novēroja konsekventu terapijas ietekmi gan kopumā, gan arī apakšgrupās, kas veidotas atbilstoši etioloģijas veidam terapijas sākumā:

4. tabula. Terapijas ietekme kopumā un apakšgrupās, kas veidotas atbilstoši etioloģijas veidam terapijas sākumā

Kopumā un atbilstoši etioloģijas veidam

Terapijas efekts pār

Pacientu skaits [n]

terapijas sākumā

placebo [burti]

(terapija +placebo)

Kopumā

9,9

Angioīdas strijas

14,6

Pēciekaisuma retinohoroidopātija

6,5

 

 

 

Centrāla seroza horioretinopātija

5,0

Idiopātiska horioretinopātija

11,4

Dažādas etioloģijasa

10,6

a ietver dažādus, reti sastopamus etioloģijas veidus, kas nav iekļauti citās apakšgrupās

Centrālā pētījumā G2301 (MINERVA) pieci pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem ar sekundāriem CNV izraisītiem redzes traucējumiem sākumā saņēma atklātu ārstēšanu ar 0,5 mg ranibizumaba, kam sekoja individuāli piemērota terapijas shēma līdzīgi kā pieaugušo populācijā. Visiem pieciem pacientiem BCVA rādītāji no sākuma līdz 12. mēnesim uzlabojās diapazonā līdz 5 līdz 38 burtiem (vidēji 16,6 burti). Redzes uzlabošanos pavadīja tīklenes centrālās daļas biezuma stabilizēšanās vai samazinājums 12 mēnešu laikā. Vidējais ranibizumaba injekciju skaits pētāmajā acī 12 mēnešu laikā bija 3 (diapazons: 2 līdz 5). Kopumā ranibizumaba terapija bija labi panesama.

DME radītu redzes traucējumu ārstēšana

Lucentis efektivitāti un drošumu vērtēja trīs randomizētos, kontrolētos vismaz 12 mēnešu ilgos pētījumos. Kopumā šajos pētījumos iesaistīja 868 pacientus (708 aktīvās terapijas un 160 kontroles grupā).

II fāzes pētījumā D2201 (RESOLVE) 151 pacients tika ārstēts ar ranibizumabu (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) vai placebo (n=49), reizi mēnesī saņemot intravitreālas injekcijas. Vidējās BCVA

izmaiņas no 1. līdz 12. mēnesim, salīdzinot ar sākumstāvokli bija +7,8 (±7,72) burti, apkopojot datus par pacientiem, kas tika ārstēti ar ranibizumabu (n=102) salīdzinājumā ar -0,1 (±9,77) burtiem pacientiem, kuri saņēma placebo; un vidējās BCVA izmaiņas 12. mēnesī, salīdzinot ar sākumstāvokli bija attiecīgi 10,3 (±9,1) burti un -1,4 (±14,2) burti (p<0,0001 atšķirībai ārstēšanas rezultātos).

III fāzes pētījumā D2301 (RESTORE) 345 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu

0,5 mg ranibizumaba monoterapijas veidā un placebo fotokoagulāciju ar lāzeri, 0,5 mg ranibizumaba un fotokoagulāciju ar lāzeri kombinācijā vai placebo injekciju un fotokoagulāciju ar lāzeri.

240 pacienti, kuri iepriekš pabeidza 12 mēnešu ilgu RESTORE pētījumu, tika iekļauti atklātajā, daudzcentru 24 mēnešu ilgajā pagarinājuma (RESTORE Extension) pētījumā. Pacienti tika ārstēti ar 0,5 mg ranibizumaba pro re nata (PRN), veicot injekciju tajā pašā acī, kas tika izvēlēta pamata (D2301 RESTORE) pētījumā.

Galvenie rezultāta rādītāji apkopoti 5. tabulā (RESTORE and Extension) un 4. attēlā (RESTORE).

4. attēls. Vidējās redzes asuma izmaiņas laika gaitā no pētījuma sākuma D2301 (RESTORE)

Vidējās VA izmaiņas salīdzinājumā ar SR +/- SN (burti)

-2

-4

+ 6,8/+ 6,4

+ 6,2/+ 5,4*

+ 0,9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Mēneši

Ārstēšanas grupa

Ranibizumabs 0,5 mg (n=115)

Ranibizumabs 0,5 mg + lāzerterapija (n=118)

 

 

Lāzerterapija (n=110)

SR = sākotnējie rādītāji; SN = vidējās vērtības standarta kļūda

* Atšķirība pēc mazāko kvadrātu metodes, p0,0001/0,0004, pamatojoties uz divpusējo stratificēto

Cochran-Mantel-Haenszel testu

Šādu ietekmi 12. mēnesī konsekventi novēroja lielākajā daļā apakšgrupu. Tomēr pacienti ar sākotnējiem BCVA rādītājiem >73 burti un makulas tūsku ar tīklenes biezumu centrālajā daļā <300 m neguva labumu no ārstēšanas ar ranibizumabu salīdzinājumā ar lāzera fotokoagulāciju.

5. tabula. Pētījumā D2301 (RESTORE) ārstēšanas rezultāti 12. mēnesī un pētījuma D2301-E1 (RESTORE Extension) ārstēšanas rezultāti 36. mēnesī

Rezultāta rādītājs 12. mēnesī salīdzinājumā

0,5 mg

0,5 mg

Lāzerterapija

ar sākotnējiem rādītājiem pētījumā D2301

ranibizumaba

ranibizumaba +

 

(RESTORE)

 

lāzerterapija

n=110

 

n=115

n=118

 

Vidējās BCVA izmaiņas no 1. līdz

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

12. mēnesima ( SN)

 

 

 

Vidējās BCVA izmaiņas 12. mēnesī (SN)

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

Pieaugums par ≥15 burtiem jeb BCVA

22,6

22,9

8,2

84 burtiem 12. mēnesī (%)

 

 

 

Vidējais injekciju skaits (0-11 mēneši)

7,0

6,8

7,3 (placebo)

 

 

 

 

Rezultāta rādītājs 36. mēnesī salīdzinājumā

Pirms tam 0,5 mg

Pirms tam 0,5 mg

Pirms tam

ar D2301 (RESTORE) sākotnējiem

ranibizumaba

ranibizumaba

lāzerterapija

rādītājiem pētījumā D2301-E1 (RESTORE

 

+ lāzerterapija

 

Extension)

n=83

n=83

n=74

Vidējās BCVA izmaiņas 24. mēnesī (SN)

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

Vidējās BCVA izmaiņas 36. mēnesī (SN)

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

Pieaugums par ≥15 burtiem jeb BCVA

27,7

30,1

21,6

≥84 burtiem 36. mēnesī (%)

 

 

 

Vidējais injekciju skaits (12-35 mēneši)*

6,8

6,0

6,5

ap <0,0001 ranibizumaba ārstēšanas grupu salīdzinājumam ar lāzerterapijas ārstēšanas grupu

n D2301-E1 (RESTORE Extension) pētījumā ir pacientu skaits ar rādītāju gan D2301 (RESTORE) sākumstāvoklī (0. mēnesī), gan vizītē 36. mēnesī.

* pacientu proporcija, kuriem nebija vajadzīga ārstēšana ar ranibizumabu pagarinājuma pētījumā, bija 19% grupā, kura iepriekš saņēma ranibizumabu, 25% grupā, kura iepriekš saņēma ranibizumabu un lāzerterapiju, un 20% grupā, kura iepriekš saņēma lāzerterapiju.

Salīdzinot ar kontroles grupu, statistiski nozīmīgāki pacientu ziņotie redzes uzlabošanās guvumi, kas noteikti atbilstoši NEI VFQ-25, tika novēroti ārstēšanai ar ranibizumabu (ar lāzerterapiju vai bez tās). Citās šīs anketas apakšgrupās atšķirības ārstēšanās rezultātos nevarēja noteikt.

Ilgstošs ranibizumaba drošuma profils, kas novērots 24 mēnešu ilgajā pagarinājuma pētījumā, sakrīt ar zināmu Lucentis drošuma profilu.

D2304 (RETAIN) pētījuma IIIb fāzē 372 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu:

0,5 mg ranibizumaba ar vienlaicīgu fotokoagulāciju ar lāzeri pēc „ārstēt un pagarināt [treat- and-extend (TE)]” shēmas,

0,5 mg ranibizumaba monoterapijas veidā pēc TE shēmas,

0,5 mg ranibizumaba monoterapijas veidā pēc pro re nata (PRN) shēmas.

Visās grupās ranibizumabs tika lietots vienu reizi mēnesī līdz brīdim, kad veicot pārbaudes trīs mēnešus pēc kārtas, konstatēja BCVA stabilizāciju. Pēc TE shēmas ranibizumabs tika lietots ar 2– 3 mēnešu ārstēšanas intervālu. Visās grupās ārstēšana ar viena mēneša intervālu tika atsākta, ja konstatēja ar DME progresiju izraisītu BCVA samazinājumu un tā tika turpināta līdz BCVA atkal stabilizējās.

Plānoto ārstēšanas vizīšu skaits pēc sākotnējām 3 injekcijām saskaņā ar TE un PRN shēmu bija attiecīgi 13 un 20. Ievērojot abas TE shēmas, vairāk nekā 70% pacientu saglabāja savus BCVA rādītājus ar vidējo vizīšu biežumu ≥2 mēneši.

Galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 6. tabulā.

6. tabula. Pētījuma D2304 (RETAIN) ārstēšanas rezultāti

Rezultāta rādītājs

TE 0,5 mg

TE tikai 0,5 mg

PRN 0,5 mg

salīdzinājumā ar

ranibizumaba +

ranibizumaba

ranibizumaba

sākotnējiem rādītājiem

lāzerterapija

n=125

n=117

 

n=117

 

 

Vidējās BCVA

 

 

 

izmaiņas no 1. līdz

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

12. mēnesim (SN)

 

 

 

Vidējās BCVA

 

 

 

izmaiņas no 1. līdz

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

24. mēnesim (SN)

 

 

 

Vidējās BCVA

 

 

 

izmaiņas 24. mēnesī

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

(SN)

 

 

 

Pieaugums par

 

 

 

≥15 burtiem jeb BCVA

25,6

28,0

30,8

≥84 burtiem

 

 

 

24. mēnesī (%)

 

 

 

Vidējais injekciju

12,4

12,8

10,7

skaits (0-23 mēneši)

 

 

 

ap<0.0001 nepārākuma novērtējumam, salīdzinot ar PRN

 

DME pētījumos uzlabojums BCVA bija saistīts ar vidējā CSFT samazinājumu laika gaitā visās terapijas grupās.

Ar RVO saistītas sekundāras makulāras tūskas izraisītu redzes traucējumu ārstēšana

Lucentis klīnisko efektivitāti un drošumu vērtēja randomizētos, dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos BRAVO un CRUISE, kuros piedalījās pacienti ar RVO saistītas sekundāras makulas tūskas izraisītiem redzes traucējumiem, attiecīgi ar BRVO (n=397) un CRVO (n=392). Abos pētījumos pacienti saņēma vai nu 0,3 mg vai 0,5 mg ranibizumaba, vai placebo injekcijas. Pēc 6 mēnešiem placebo kontroles grupas pacientiem nomainīja terapiju uz ārstēšanu ar 0,5 mg ranibizumaba.

BRAVO un CRUISE galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 7. tabulā un 5. un 6. attēlā.

7. tabula. Rezultāti 6. un 12. mēnesī (BRAVO un CRUISE)

 

BRAVO

 

CRUISE

 

 

Placebo/Lucenti

 

Lucentis

Placebo/Lucenti

 

Lucentis

 

s 0,5 mg

 

0,5 mg

s 0,5 mg

 

0,5 mg

 

(n=132)

 

(n=131)

(n=130)

 

(n=130)

Vidējās redzes asuma

7,3 (13,0)

 

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

 

14,9 (13,2)

pārmaiņas 6. mēnesīa (burti)

 

 

 

 

 

 

(SN) (primārais mērķa

 

 

 

 

 

 

kritērijs)

 

 

 

 

 

 

Vidējās BCVA izmaiņas

12,1 (14,4)

 

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

 

13,9 (14,2)

12. mēnesī (burti) (SN)

 

 

 

 

 

 

≥15 burtu pieaugums redzes

28,8

 

61,1

16,9

 

47,7

asumā (%) pēc 6 mēnešiema

 

 

 

 

 

 

≥15 burtu pieaugums redzes

43,9

 

60,3

33,1

 

50,8

asumā (%) pēc 12 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

Pacientu īpatsvars (%),

61,4

 

34,4

NP

 

NP

kuriem 12 mēnešu pētījuma

 

 

 

 

 

 

laikā veica fotokoagulāciju

 

 

 

 

 

 

ar lāzeru

 

 

 

 

 

 

ap <0,0001 abiem pētījumiem

 

 

 

 

 

 

5. attēls.

Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 6. un 12. mēnesim pētījumā (BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SR +/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

VA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

placebo kontrolēts

 

 

placebo kontrolēta grupa ar

 

 

 

 

 

terapijas maiņu uz ranibizumabu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas grupa

 

 

 

Placebo/Ranibizumabs 0,5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg (n=131)

 

SR = sākotnējie rādītāji; SN = vidējās vērtības standarta kļūda

6. attēls.

Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 6. un 12. mēnesim pētījumā (CRUISE)

(burti)

 

 

 

placebo kontrolēts

 

placebo kontrolēta grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar terapijas maiņu uz ranibizumabu

 

 

 

 

 

 

+ 14,9

 

 

 

 

 

- SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar SR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas grupa

 

 

 

Placebo/Ranibizumabs 0,5 mg (n=130)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg (n=130)

 

SR = sākotnējie rādītāji; SN = vidējās vērtības standarta kļūda

Abos pētījumos redzes uzlabošanos pavadīja pastāvīga makulārās tūskas samazināšanās, par ko liecināja tīklenes centrālās daļas biezuma mērījumi.

Pacienti ar CRVO (CRUISE un pagarinājuma pētījums HORIZON): pacienti, kuri pirmo 6 mēnešu laikā saņēma ārstēšanu ar placebo un vēlāk saņēma ranibizumabu, nesasniedza līdzīgu redzes asuma uzlabošanos līdz 24. mēnesim (~6 burti) salīdzinot ar pacientiem, kuri jau no pētījuma sākuma tika ārstēti ar ranibizumabu (~12 burti).

Salīdzinot ar kontroles grupu, „tuvuma aktivitātes” un „tāluma aktivitātes” apakšgrupas statistiski nozīmīgāki pacientu ziņotie redzes uzlabošanās guvumi, kas noteikti atbilstoši NEI VFQ-25, tika novēroti ārstēšanai ar ranibizumabu.

Ilgtermiņa (24 mēnešu) Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte pacientiem ar RVO saistītas sekundāras makulas tūskas izraisītiem redzes traucējumiem tika vērtēts BRIGHTER (BRAVO) un CRYSTAL (CRVO) pētījumos. Abos pētījumos pacienti sāņema 0,5 mg ranibizumaba pēc PRN shēmas, kas pamatota ar individuāliem stabilizēšanās kritērijiem. BRIGHTER bija 3 grupu randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā 0,5 mg ranibizumaba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar papildus lāzera fotokoagulāciju salīdzināja ar atsevišķu lāzera fotokoagulācijas lietošanu. Tās grupas pacienti, kuri sākotnēji saņēma tikai lāzerterapiju, pēc 6 mēnešiem varēja saņemt 0,5 mg ranibizumaba. CRYSTAL bija vienas grupas pētījums par 0,5 mg ranibizumaba lietošanu monoterapijā.

BRIGHTER un CRYSTAL galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Rezultāti 6. un 24. mēnesī (BRIGHTER un CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Lāzers*

Lucentis 0,5 mg

 

 

n=180

lāzers

n=90

n=356

 

 

 

n=178

 

 

Vidējās redzes

 

 

 

 

asuma pārmaiņas

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

6. mēnesīa (burti)

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

(SN)

 

 

 

 

 

Vidējās redzes

 

 

 

 

asuma pārmaiņas

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

24. mēnesīb

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

(burti) (SN)

 

 

 

 

≥15 burtu

 

 

 

 

pieaugums redzes

52,8

59,6

43,3

49,2

asumā (%) pēc

 

 

 

 

24 mēnešiema

 

 

 

 

Vidējais injekciju

11,4

 

 

 

skaits

 

11,3 (6,02)

NP

13,1 (6,39)

 

(5,81)

(0-23 mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 abu grupu salīdzinājumam BRIGHTER pētījumā 6. mēnesī: Lucentis 0,5 mg

 

 

salīdzinājumā ar lāzeru un Lucentis 0,5 mg + lāzers salīdzinājumā ar lāzeru.

 

b

p<0,0001 nulles hipotēzei CRYSTAL pētījumā; vidējās izmaiņas 24. mēnesī salīdzinot ar

 

 

sākotnējiem rādītājiem ir nulle.

 

 

 

*

ārstēšana ar 0,5 mg ranibizumabu bija atļauta sākot no 6. mēneša (24 pacientit bija ārstēti tikai

 

ar lāzeru).

 

 

 

 

BRIGHTER pētījuma 24. mēnesī 0,5 mg ranibizumaba lietošana kopā ar lāzeru neuzrādīja pārākumu par ranibizumaba lietošanu monoterapijā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (95% TI – 2,8; 1,4).

Abos pētījumos straujšs un statistiski nozīmīgs tīklenes centrālās daļas biezuma samazinājums bija novērots 1. mēnesī. Šis efekts saglabājās līdz 24. mēnesim.

Neatkarīgi no tīklenes išēmijas ranibizumaba terapijas efekts bija līdzīgs. BRIGHTER pētījumā pacientiem ar esošu išēmiju (n=46) vai tās trūkumu (n=133), kuri ārstēti ar ranibizumabu monoterapijā, vidējās izmaiņas 24. mēnesī salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem bija attiecīgi +15,3 un +15,6 burti. CRYSTAL pētījumā pacientiem ar esošu išēmiju (n=53) vai tās trūkumu (n=300), kuri ārstēti ar ranibizumabu monoterapijā, vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija attiecīgi +15,0 un +11,5 burti.

Efektu, kas izteikts kā redzes uzlabošanās, neatkarīgi no slimības ilguma novēroja gan BRIGHTER gan CRYSTAL pētījumā visiem pacientiem, kurus ārstēja ar 0,5 mg ranibizumaba monoterapijā. Pacientiem, kuru slimības ilgums bija <3 meneši, BRIGHTER un CRYSTAL pētījumos novēroja redzes asuma palielināšanos attiecīgi par 13,3 un 10,0 burtiem 1. mēnesī un par 17,7 un 13,2 burtiem 24. mēnesī. Pacientiem, kuru slimības ilgums bija ≥12 mēneši, atbilstoša redzes asuma palielināšanās attiecīgajos pētījumos bija 8,6 un 8,4 burti. Jāapsver ārstēšanas uzsākšana diagnozes noteikšanas brīdī.

Ranibizumaba ilgtermiņa drošuma profils, ko novēroja pētījumos 24 mēnešos, ir atbilstošs zināmajam Lucentis drošuma profilam.

Pediatriskā populācija

Ranibizumaba drošums un efektivitāte pediatriskajā populācijā nav noteikta.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Lucentis visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar neovaskulārās, ar vecumu saistītās makulārās deģenerācijas, DME izraisītu redzes traucējumu, ar RVO saistītas sekundāras makulāras tūskas un CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc Lucentis intravitreālas ievadīšanas reizi mēnesī pacientiem ar neovaskulāru AMD ranibizumaba koncentrācija serumā parasti bija zema, maksimālais līmenis (Cmax) parasti bija zemāks par koncentrāciju, kāda nepieciešama VEGF bioloģiskās aktivitātes nomākšanai par 50% (11-27 ng/ml, kā novērtēts in vitro šūnu proliferācijas testā). Lietojot devu 0,05-1,0 mg/acī, Cmax bija proporcionāls devai. Koncentrācija serumā ierobežotam skaitam pacientu ar DME liecina, ka nevar izslēgt nedaudz palielinātas sistēmiskas iedarbības iespējamību, salīdzinot ar to, kādu novēroja pacientiem ar neovaskulāru AMD. Koncentrācija serumā pacientiem ar RVO bija līdzīga vai nedaudz paaugstināta salīdzinot ar to, kādu novēroja pacientiem ar neovaskulāru AMD.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi un ranibizumaba izvadīšanu no seruma pacientiem ar neovaskulāru AMD, kas ārstēti ar 0,5 mg devu, vidējais ranibizumaba eliminācijas pusperiods no stiklveida ķermeņa ir aptuveni 9 dienas. Paredzams, ka ranibizumaba Cmax serumā, kas sasniegta aptuveni 1 dienu pēc devas lietošanas, ievadot Lucentis 0,5 mg acī intravitreāli reizi mēnesī, būs robežās no 0,79 līdz 2,90 ng/ml, un Cmin būs 0,07-0,49 ng/ml. Paredzams, ka ranibizumaba koncentrācija serumā būs aptuveni 90 000 reižu mazāka par koncentrāciju stiklveida ķermenī.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: formāli pētījumi Lucentis farmakokinētikas noteikšanai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Pacientu ar neovaskulāru AMD populācijas farmakokinētikas analīzē 68% (136 no 200) bija nieru darbības traucējumi (46,5% viegli

[50-80 ml/min], 20% vidēji smagi [30-50 ml/min] un 1,5% smagi [<30 ml/min]). Pacientiem ar RVO

48,2% pacientu (253 no 525) bija nieru darbības traucējumi (36,4% viegli, 9,5% vidēji smagi un 2,3% smagi). Sistēmiskais klīrenss bija nedaudz mazāks, bet tas nebija klīniski nozīmīgs.

Aknu darbības traucējumi: formāli pētījumi Lucentis farmakokinētikas noteikšanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Abpusēja intravitreāla 0,25 mg līdz 2,0 mg ranibizumaba ievadīšana acī makaka sugas pērtiķiem vienu reizi 2 nedēļās līdz 26 nedēļām ilgi izraisīja no devas atkarīgu ietekmi uz aci.

Intraokulāri novēroja no devas atkarīgu priekšējās kameras apsārtuma un šūnu skaita palielināšanos ar maksimumu 2 dienas pēc injekcijas. Iekaisuma atbildes reakcijas smaguma pakāpe parasti mazinājās, veicot nākamās injekcijas, vai atveseļošanās laikā. Mugurējā segmentā konstatēja stiklveida ķermeņa šūnu infiltrāciju un izgulsnējumus, kam arī bija tendence būt atkarīgiem no devas un parasti saglabājās līdz ārstēšanas perioda beigām. 26 nedēļu pētījumā stiklveida ķermeņa iekaisuma smaguma pakāpe palielinājās līdz ar injekciju skaitu. Tomēr pēc atveseļošanās novēroja šo parādību atgriezeniskumu. Mugurējā segmenta iekaisuma raksturs un rašanās laiks liecina par imūnmediētu antivielu atbildes reakciju, kas var būt klīniski nenozīmīga. Dažiem dzīvniekiem pēc relatīvi neilga intensīva iekaisuma novēroja kataraktas veidošanos, kas liecina, ka lēcas pārmaiņas bija sekundāras pēc smaga iekaisuma. Īslaicīgu intraokulārā spiediena palielināšanos pēc devas ievadīšanas novēroja pēc intravitreālām injekcijām, neatkarīgi no devas.

Mikroskopiskas acu pārmaiņas bija saistītas ar iekaisumu un neliecināja par deģeneratīviem procesiem. Granulomatozas iekaisīgas pārmaiņas novēroja dažu acu redzes nervu diskos. Šīs mugurējā segmenta pārmaiņas mazinājās un dažos gadījumos izzuda atveseļošanās periodā.

Pēc intravitreālas ievadīšanas sistēmiska toksiskuma pazīmes nekonstatēja. Ārstēto dzīvnieku apakšgrupā konstatēja antivielas pret ranibizumabu serumā un stiklveida ķermenī.

Dati par kancerogenitāti vai mutagenitāti nav pieejami.

Grūsniem pērtiķiem intravitreāla ranibizumaba lietošana izraisīja maksimālu sistēmisku iedarbību, kas 0,9-7 reizes pārsniedza nelabvēlīgākajā klīniskajā gadījumā novēroto zāļu iedarbību, nav saistīta ar toksisku ietekmi uz attīstību vai teratogenitāti, kā arī nekonstatēja ietekmi uz placentas masu vai struktūru, lai gan, pamatojoties uz ranibizumaba farmakoloģisko iedarbību, iespējama teratogēna un embrio-/fetotoksiska iedarbība.

Ranibizumaba mediētu efektu trūkums uz embrionālo/augļa attīstību visticamāk saistīts ar Fab fragmenta nespēju šķērsot placentu. Tomēr aprakstīts gadījums, kad mātei konstatēts augsts ranibizumaba līmenis serumā, un ranibizumabs konstatēts augļa serumā, kas liecina, ka anti- ranibizumaba antivielas darbojas kā (Fc reģiona saturoša) ranibizumaba nesējproteīns, tādējādi pazeminot tā seruma klīrensu mātes organismā un nodrošinot tā spēju šķērsot placentu. Tā kā embrionālās/augļa attīstības pētījumi veikti veseliem grūsniem dzīvniekiem un slimības (piemēram, diabēts) var izmainīt placentas caurlaidību attiecībā pret Fab fragmentu, interpretējot pētījuma rezultātus jāievēro piesardzība.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

α,α-trehalozes dihidrāts

Histidīna hidrohlorīda monohidrāts Histidīns

Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2C – 8 C). Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Pirms lietošanas neatvērto flakonu drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (25 C) līdz 24 stundām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakons + komplekts injekcijai

Viens flakons (I klases stikls) ar aizbāzni (hlorbutila gumija), kas satur 0,23 ml sterila šķīduma,

1 noapaļota filtra adata (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm), 1 injekcijas adata (30G x ½″,

0,3 mm x 13 mm) un 1 šļirce (polipropilēns) (1 ml).

Tikai flakonu saturošs iepakojums

Viens flakons (I klases stikls) ar aizbāzni (hlorbutila gumija), kas satur 0,23 ml sterila šķīduma.

Flakons + filtra adatas iepakojums

Viens flakons (I klases stikls) ar aizbāzni (hlorbutila gumija), kas satur 0,23 ml sterila šķīduma un 1 noapaļota filtra adata (18 G x 1 ½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Flakons + komplekts injekcijai

Flakons, injekcijas adata, filtra adata un šļirce paredzēti tikai vienai lietošanas reizei. Atkārtota lietošana var izraisīt infekciju vai citu slimību/bojājumus. Visi komponenti ir sterili. Ja kāda komponenta iepakojums ir bojāts vai atvērts, to nedrīkst lietot. Vienīgi neskarts komponenta drošības marķējums garantē tā sterilitāti.

Tikai flakonu saturošs iepakojums

Flakons paredzēts tikai vienai lietošanas reizei. Pēc injekcijas visi neizmantotie produkti ir jāizmet. Ja kāds flakons ir bojāts vai atvērts, to nedrīkst lietot. Vienīgi neskarts iepakojuma drošības marķējums garantē tā sterilitāti.

Intravitreālās injekcijas sagatavošanai un veikšanai ir nepieciešamas sekojošās vienreizējas lietošanas medicīniskās ierīces:

-5 µm filtra adata (18G)

-1 ml sterila šļirce (ar 0,05 ml atzīmi)

-injekcijas adata (30G x ½″).

Šīs medicīniskās ierīces nav iekļautas Lucentis iepakojumā.

Flakons + filtra adatas iepakojums

Flakons un filtra adata paredzēti tikai vienai lietošanas reizei. Atkārtota lietošana var izraisīt infekciju vai citu slimību/bojājumus. Visi komponenti ir sterili. Ja kāda komponenta iepakojums ir bojāts vai atvērts, to nedrīkst lietot. Vienīgi neskarts komponenta drošības marķējums garantē tā sterilitāti.

Intravitreālās injekcijas sagatavošanai un veikšanai ir nepieciešamas sekojošās vienreizējas lietošanas medicīniskās ierīces:

-5 µm filtra adata (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, ietilpst komplektācijā)

-1 ml sterila šļirce (ar 0,05 ml atzīmi, nav iekļauta Lucentis iepakojumā)

-injekcijas adata (30G x ½″, nav iekļauta Lucentis iepakojumā)

Lai sagatavotu Lucentis intravitreālai injekcijai, lūdzam Jūs ievērot sekojošus norādījumus:

1.Pirms šķīduma ievilkšanas šļircē jādezinficē flakona gumijas aizbāžņa ārējā daļa.

2.Pie 1 ml šļirces aseptiskos apstākļos piestiprina 5 µm filtra adatu (18G x 1½″,

1,2 mm x 40 mm). Noapaļoto filtra adatu ieduriet flakona aizbāžņa centrā līdz adatas gals skar flakona apakšējo malu.

3.Turot flakonu vertikālā stāvoklī, ievelciet šļircē visu šķidrumu, nedaudz pieliecot flakonu, lai atvieglotu atlikušā šķīduma ievilkšanu.

4.Pārliecinieties, vai šļirces virzulis flakona satura atvilkšanas laikā ir atvilkts pietiekami, lai nodrošinātu filtra adatas pilnīgu iztukšošanos.

5.Atstājiet noapaļoto filtra adatu flakona aizbāznī un atvienojiet šļirci no filtra adatas. Filtra adata pēc flakona satura atvilkšanas ir jāizmet – to nedrīkst izmantot intravitreālajai injekcijai.

6.Aseptiskos apstākļos cieši piestipriniet injekcijas adatu (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) pie šļirces.

7.Neatvienojot injekcijas adatu no šļirces, uzmanīgi noņemiet tās vāciņu. Piezīme: lai noņemtu injekcijas adatas vāciņu, satveriet to aiz pamatnes.

8.Uzmanīgi izspiediet gaisu no šļirces kopā ar lieko šķīdumu un pielāgojiet devu vienā līmenī ar līniju, kas apzīmē 0,05 ml uz šļirces. Šļirce ir sagatavota injekcijas veikšanai.

Piezīme: nenoslaukiet injekcijas adatu. Neatvelciet atpakaļ šļirces virzuli.

Pēc injekcijas neuzvelciet atpakaļ adatas vāciņu un neatvienojiet adatu no šļirces. Izmetiet izmantoto šļirci kopā ar adatu tvertnē asiem priekšmetiem vai atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/374/001

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 22. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Lucentis 10 mg/ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml satur 10 mg ranibizumaba* (Ranibizumabum). Katra pilnšļirce satur 0,165 ml šķīduma, kas atbilst 1,65 mg ranibizumaba. Iegūstamais šķīduma tilpums no vienas pilnšļirces ir 0,1 ml. Tas nodrošina nepieciešamo daudzumu, lai veiktu vienreizēju injekciju (0,05 ml), kas satur 0,5 mg ranibizumaba.

*Ranibizumabs ir humanizēts monoklonālas antivielas fragments, kas tiek producēts Escherichia coli šūnās ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām

Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens ūdens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lucentis ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:

Neovaskulāras (mitrās), ar vecumu saistītas makulāras deģenerācijas (AMD) ārstēšanai.

Horoidālas neovaskularizācijas (CNV) izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai.

Ar diabētu saistītas makulāras tūskas (DME) izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai.

Ar tīklenes vēnu oklūziju (RVO) (tīklenes vēnas zara oklūziju (BRVO) vai tīklenes centrālās vēnas oklūziju (CRVO)) saistītas sekundāras makulāras tūskas izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Lucentis jāievada apmācītam oftalmologam, kuram ir pieredze intravitreālu injekciju veikšanā.

Devas

Lucentis ieteicamā deva ir 0,5 mg, ievadot vienas intravitreālas injekcijas veidā. Tas atbilst injekcijas tilpumam 0,05 ml. Starplaikam starp divām devu ievadīšanas reizēm vienā acī jābūt vismaz četras nedēļas.

Ārstēšana jāsāk ar vienu injekciju mēnesī un jāturpina līdz brīdim, kad ir panākts maksimālais redzes asums, un/vai nav slimības aktivitātes pazīmju, t.i. nav izmaiņu redzes asumā un nav citu slimības simptomu un pazīmju, turpinot ārstēšanu. Pacientiem ar mitro AMD, DME un RVO sākotnēji var būt nepieciešamas trīs vai vairākas secīgas, ikmēneša injekcijas.

Pēc tam, pārbaužu biežums un ārstēšanas intervāli jānosaka ārstam, un tiem jābūt pamatotiem ar slimības aktivitāti, novērtējot redzes asumu un/vai anatomiskos parametrus.

Ja ārsts uzskata, ka vizuālie un anatomiskie parametri liecina par to, ka pacientam nav uzlabojumu pēc secīgas ārstēšanas, Lucentis lietošana jāpārtrauc.

Slimības aktivitātes uzraudzība var ietvert klīnisku izmeklēšanu, funkcionālu testu vai attēldiagnostikas metodes (piemēram, optiskās koherences tomogrāfiju vai fluorescīna angiogrāfiju).

Ja pacienti tiek ārstēti pēc „ārstēt un pagarināt (treat-and-extend) shēmas, tiklīdz ir panākts maksimālais redzes asums un/vai nav slimības aktivitātes pazīmju, ir iespējams pakāpeniski pagarināt ārstēšanas intervālus līdz brīdim, kad atkārtoti parādās slimības aktivitātes vai redzes traucējumu pazīmes. Mitrās AMD gadījumā ārstēšanas intervāls var tikt pagarināts ne vairāk kā divas nedēļas vienā reizē, un DME gadījumā – ne vairāk kā vienu mēnesi viena reizē. RVO gadījumā ārstēšanas intervāli var tikt pakāpeniski pagarināti, tomēr nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumu par šo intervālu garumu. Ja slimības pazīmes parādās atkārtoti, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina.

CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšana jānosaka katram pacientam individuāli, ņemot vērā slimības aktivitāti. Dažiem pacientiem var būt nepieciešama tikai viena injekcija pirmajos

12 mēnešos, citiem var būt nepieciešama biežāka ārstēšana, tostarp injekcijas katru mēnesi. Daudziem pacientiem ar PM saistītu sekundāru CNV var būt nepieciešama tikai viena vai divas injekcijas pirmā gada laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lucentis un fotokoagulācijas ar lāzeri lietošana DME pacientiem un pacientiem ar BRVO saistītu sekundāru makulāru tūsku

Ir zināma pieredze par Lucentis lietošanu vienlaikus ar lāzera fotokoagulāciju (skatīt

5.1. apakšpunktu). Lietojot vienā un tajā pašā dienā, Lucentis jālieto vismaz 30 minūtes pēc fotokoagulācijas ar lāzera staru. Lucentis var lietot pacientiem, kuriem iepriekš veikta lāzera fotokoagulācija.

Lucentis un verteporfīna fotodinamiskā terapija ar PM saistītas sekundāras CNV gadījumā

Nav pieredzes par Lucentis un verteporfīna vienlaikus lietošanu.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Lucentis nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Tomēr šai pacientu grupai nav īpašu ieteikumu.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Pieredze par zāļu lietošanu pacientiem ar DME un vecākiem par 75 gadiem ir ierobežota.

Pediatriskā populācija

Lucentis drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pieejamie dati par pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem ar CNV izraisītiem redzes traucējumiem ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Vienreizējas lietošanas pilnšļirce, paredzēta tikai intravitreālai lietošanai. Pilnšļirce satur vairāk šķīduma nekā atbilst ieteicamajai devai, kas ir 0,5 mg. Nav paredzēts, ka viss vienas pilnšļirces iegūstamais tilpums (0,1 ml) tiks pilnībā izmantots. Liekais šķīdums jāizspiež pirms injekcijas. Ja tiks injicēts pilnais pilnšļirces apjoms, varētu notikt pārdozēšana. Lai izspiestu gaisa burbuļus kopā ar lieko zāļu tilpumu, lēnām jāizspiež virzulis līdz brīdim, kad gumijas aizbāžņa mala sakrīt ar melno dozēšanas līniju uz šļirces sienas (atbilst 0,05 ml jeb 0,5 mg ranibizumaba).

Lucentis pirms injicēšanas jāpārbauda, vai nav cietu daļiņu vai krāsas maiņas.

Injicēšanas procedūra jāveic aseptiskos apstākļos, kas ietver ķirurģisku roku dezinfekciju, sterilus cimdus, sterilu aizsegu un sterilu plakstiņu spoguli (vai līdzvērtīgu), kā arī sterilas paracentēzes pieejamību (ja nepieciešama). Pirms intravitreālās procedūras veikšanas rūpīgi jāpārskata, vai pacienta medicīniskajā anamnēzē nav paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms injekcijas jālieto atbilstošs anestēzijas līdzeklis un plaša spektra ārīgi lietojams antibiotisks līdzeklis, lai dezinficētu ādas apvidu ap acīm, plakstiņu un acs ābola virsmu, saskaņā ar vietējo praksi.

Norādījumus par Lucentis sagatavošanu lietošanai skatīt 6.6. apakšpunktā.

Injekcijas adata jāiedur 3,5-4,0 mm aiz limbus stiklveida ķermenī, izvairoties no horizontālā meridiāna un mērķējot uz acs ābola centru. Tad ievada 0,05 ml injekciju šķīduma; turpmākajām injekcijām jāizmanto cita sklēras vieta. Katra pilnšļirce jāizmanto vienas acs ārstēšanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar akūtu acu vai periokulāru infekciju vai aizdomām par to.

Pacienti ar akūtu smagu intraokulāru iekaisumu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar injekciju stiklveida ķermenī saistītas reakcijas

Injekcijas stiklveida ķermenī, tostarp Lucentis injekcijas, bijušas saistītas ar endoftalmītu, intraokulāru iekaisumu, traumatisku tīklenes atslāņošanos, tīklenes plīsumu un jatrogēnu traumatisku kataraktu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ievadot Lucentis, vienmēr jāizmanto atbilstoša aseptiska injekcijas tehnika. Turklāt pacienti jānovēro nedēļu pēc injekcijas, lai infekcijas rašanās gadījumā to varētu uzreiz ārstēt. Pacientiem jānorāda nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem, kas liecina par endoftalmītu vai kādu citu no iepriekš minētajiem traucējumiem.

Intraokulārā spiediena paaugstināšanās

60 minūšu laikā pēc Lucentis injekcijas novērota pārejoša intraokulārā spiediena (IOS) paaugstināšanās. Novērota arī ilgstoša IOS paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē un atbilstoši jāārstē gan intraokulārais spiediens, gan redzes nerva apasiņošana.

Pacienti jāinformē par šo blakusparādību simptomiem un jādod norādījumi informēt ārstu, ja viņiem parādās tādas pazīmes kā sāpes acī vai pastiprināta diskomforta sajūta, acs apsārtuma pastiprināšanās, redzes miglošanās vai pavājināšanās, palielināts sīko punktiņu daudzums redzes laukā vai pastiprināta jutība pret gaismu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Bilaterāla terapija

Ierobežota informācija par Lucentis bilaterālu lietošanu (tai skaitā ievadot zāles taja pašā dienā) neliecina par palielinātu sistēmisko blakusparādību risku salīdzinājumā ar unilaterālu terapiju.

Imunogenitāte

Lucentis lietošanas gadījumā pastāv imunogenitātes iespējamība. Tā kā pacientiem ar DME ir iespējama palielināta sistēmiskā iedarbība, nevar izslēgt palielinātu paaugstinātas jutības veidošanās risku šajā pacientu populācijā. Pacienti arī jābrīdina ziņot, ja pastiprinās intraokulārā iekaisuma smaguma pakāpe, kas var būt intraokulāru antivielu veidošanās klīniska izpausme.

Vienlaikus lietošana kopā ar citiem anti-VEGF (asinsvadu endoteliālais augšanas faktors)

Lucentis nedrīkst lietot vienlaikus ar citām anti-VEGF zālēm (sistēmiskām vai intraokulārām).

Lucentis lietošanas pārtraukšana

Deva jāatceļ un terapiju nedrīkst atsākt ātrāk par nākošo plānoto ārstēšanu šādos gadījumos:

labākā koriģētā redzes asuma (BCVA) mazināšanās par ≥30 burtiem, salīdzinot ar pēdējo redzes asuma novērtējumu;

intraokulārais spiediens ≥30 mm Hg;

tīklenes plīsums;

asinsizplūdums zem tīklenes, kas ietver fovea centru, vai asinsizplūduma izmērs ≥50% no kopējā bojājuma apvidus;

veikta vai plānota intraokulāra operācija iepriekšējo vai turpmāko 28 dienu laikā.

Tīklenes pigmentepitēlija plīsums

Pie riska faktoriem, kas saistīti ar tīklenes pigmentepitēlija plīsuma rašanos pēc AMD mitrās formas (un iespējams arī citu CNV formu) ārstēšanas ar anti-VEGF līdzekļiem, pieder arī plaša un/vai izteikta tīklenes pigmentepitēlija atslāņošanās. Uzsākot ārstēšanu ar ranibizumabu, pacientiem ar šiem tīklenes pigmentepitēlija plīsuma riska faktoriem jāievēro piesardzība.

Traumatiska tīklenes atslāņošanās vai makulārie caurumi

Ārstēšana jāpārtrauc personām ar traumatisku tīklenes atslāņošanos vai 3. vai 4. pakāpes makulāriem caurumiem.

Populācijas ar ierobežotiem pieejamiem datiem

Pieredze, ārstējot pacientus ar I tipa diabēta izraisītu DME, ir ierobežota. Nav veikti pētījumi par Lucentis lietošanu pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši intravitreālas injekcijas, pacientiem ar aktīvu sistēmisku infekciju vai proliferatīvu diabētisku retinopātiju, vai pacientiem ar vienlaicīgiem acu bojājumiem, piemēram, tīklenes atslāņošanos vai makulas caurumu. Nav arī pieredzes, ar Lucentis ārstējot pacientus ar diabētu, kuriem HbA1c ir virs 12% un nekontrolēta hipertensija. Šīs informācijas trūkums jāņem vērā ārstiem, ārstējot šādus pacientus.

Dati nav pietiekami, lai izdarītu secinājumus par Lucentis iedarbību pacientiem ar RVO izraisītu neatgriezenisku išēmisku redzes funkcijas zudumu.

Attiecībā uz pacientiem ar PM pieejamie dati par Lucentis iedarbību pacientiem, kuriem iepriekšējā verteporfīna fotodinamiskā terapija (vPDT) bijusi nesekmīga, ir ierobežoti. Tāpat, lai gan konsekventa iedarbība tika novērota pacientiem ar subfoveāliem un parafoveāliem bojājumiem, nav pietiekamas informācijas, lai izdarītu secinājumus par Lucentis iedarbību pacientiem ar ekstrafoveāliem bojājumiem.

Sistēmiskā iedarbība pēc intravitreālas lietošanas

Tika ziņots par sistēmiskajām blakusparādībām tai skaitā par ar aci nesaistītām asiņošanām un arteriālo trombemboliju pēc intravitreālas injekcijas ar VEGF inhibitoriem.

Dati par terapijas drošumu pacientiem ar DME, ar RVO saistītu sekundāru makulāru tūsku un ar PM saistītu sekundāru CNV un insultu vai tranzitorām išēmijas lēkmēm anamnēzē, ir ierobežoti. Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Par verteporfīna fotodinamiskās terapijas (PDT) papildus lietošanu Lucentis AMD mitrās formas un PM pacientiem skatīt 5.1. apakšpunktu.

Par fotokoagulācijas ar lāzeri terapijas papildus lietošanu Lucentis DME un BRVO pacientiem skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu.

Klīniskajos pētījumos par DME izraisītu redzes traucējumu ārstēšanu pacientiem, kuri tika ārstētiar Lucentis, nenovēroja ietekmi uz gala rezultātu, kas saistīts ar redzes asumu vai tīklenes centrālās daļas biezumu (CSFT), vienlaikus lietojot tiazolidinedionus.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Klīniskie dati par ranibizumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību vai embrionālo/augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pēc ievadīšanas acī ranibizumaba sistēmiskā iedarbība ir niecīga, taču tā darbības mehānisma dēļ ranibizumabs uzskatāms par potenciāli teratogēnu un embrio-/fetotoksisku. Tāpēc ranibizumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien paredzamais ieguvums neatsver iespējamo risku auglim. Sievietēm, kuras vēlas panākt grūtniecības iestāšanos un tiek ārstētas ar ranibizumabu, pirms bērna ieņemšanas ieteicams nogaidīt vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās ranibizumaba devas lietošanas.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Lucentis izdalās cilvēka pienā. Lucentis lietošanas laikā bērna barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Terapijas procedūra var izraisīt īslaicīgus redzes traucējumus, kas var nelabvēlīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem rodas šādas pazīmes, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, līdz šie īslaicīgie redzes traucējumi nav izzuduši.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lielāka daļa blakusparādību, par kurām tiek ziņots pēc Lucentis ievadīšanas, ir saistītas ar intravitreālas injekcijas procedūru.

Visbiežāk tiek ziņots par šādām ar acīm saistītām blakusparādībām pēc Lucentis injekcijas: sāpes acī, acs ābola hiperēmija, paaugstināts intraokulārais spiediens, vitrīts, stiklveida ķermeņa atslāņošanās, tīklenes asiņošana, redzes traucējumi, izgulsnējumi stiklveida ķermenī, konjunktīvas asiņošana, acs kairinājums, svešķermeņa sajūta acīs, pastiprināta asarošana, blefarīts, sausums acī, acs nieze.

Visbiežāk tiek ziņots par tādām ar acīm nesaistītām blakusparādībām kā galvassāpes, nazofaringīts un artralģija.

Smagākas blakusparādības, par kurām tiek ziņots retāk, ietver endoftalmītu, aklumu, tīklenes atslāņošanos, tīklenes plīsumu un jatrogēnu traumatisku kataraktu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādības, par kurām tiek ziņots klīniskos pētījumos pēc Lucentis ievadīšanas, ir apkopotas zemāk esošajā tabulā.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts#

Nevēlamās blakusparādības norādītas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži

Nazofaringīts

Bieži

Urīnceļu infekcija*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Paaugstināta jutība

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Acu bojājumi

 

Ļoti bieži

Vitrīts, stiklveida ķermeņa atslāņošanās, tīklenes asiņošana,

 

redzes traucējumi, sāpes acī, izgulsnējumi stiklveida ķermenī,

 

konjunktīvas asiņošana, acs kairinājums, svešķermeņa sajūta

 

acīs, pastiprināta asarošana, blefarīts, sausums acī, acs ābola

 

hiperēmija, acs nieze.

Bieži

Tīklenes deģenerācija, tīklenes traucējumi, tīklenes

 

atslāņošanās, tīklenes plīsums, tīklenes pigmentepitēlija

 

atslāņošanās, tīklenes pigmentepitēlija plīsums, samazināts

 

redzes asums, asinsizplūdums stiklveida ķermenī, stiklveida

 

ķermeņa traucējumi, uveīts, irīts, iridociklīts, katarakta,

 

subkapsulāra katarakta, mugurējās kapsulas apduļķošanās,

 

punktveida keratīts, radzenes abrāzija, priekšējās kameras

 

paplašināšanās, redzes miglošanās, asinsizplūdums injekcijas

 

vietā, acs ābola asinsizplūdums, konjunktivīts, alerģisks

 

konjunktivīts, izdalījumi no acs, fotopsija, fotofobija,

 

diskomforta sajūta acī, plakstiņu pietūkums, sāpes plakstiņos,

 

konjunktīvas hiperēmija.

Retāk

Aklums, endoftalmīts, strutu uzkrāšanās acs priekšējā kamerā,

 

asinsizplūdums acs priekšējā kamerā, keratopātija,

 

varavīksnenes adhēzija, izgulsnējumi radzenē, radzenes

 

pietūkums, radzenes strijas, sāpes injekcijas vietā, kairinājums

 

injekcijas vietā, nepatīkamas sajūtas acī, plakstiņa kairinājums.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Alerģiskas reakcijas (izsitumi, nātrene, nieze, eritēma)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija

Izmeklējumi

Ļoti biežiPaaugstināts intraokulārais spiediens

# Blakusparādības tika definētas kā nevēlamie notikumi (vismaz 0,5 procentpunkti no pacientiem), kuras tika novērotas biežāk (vismaz 2 procentpunkti) pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar Lucentis 0,5 mg, nekā tiem, kuri saņēma kontrolterapiju (placebo vai verteporfīna FDT).

* novērotas vienīgi DME pacientu grupā.

Ar zāļu grupu saistītas blakusparādības

AMD mitrās formas III fāzes pētījumos pacientiem, kuri saņēma ranibizumabu, ar aci nesaistītas asiņošanas, blakusparādības, kas iespējams saistītas ar sistēmisku VEGF (asinsvadu endoteliālā augšanas faktora) inhibīciju, kopējais biežums bija nedaudz palielināts. Tomēr nav noteikta konkrēta sakarība starp dažādajiem asiņošanas veidiem. Pēc VEGF (asinsvadu endoteliālā augšanas faktora) inhibitoru intravitreālas lietošanas pastāv teorētisks arteriālās trombembolijas tai skaitā insulta un miokarda infarkta risks. Klīniskajos pētījumos ar Lucentis, kuros piedalījušies pacienti ar AMD, CNV, DME un RVO arteriālā trombembolija attīstījās reti, un starp grupām, kuras ārstētas ar ranibizumabu, netika konstatētas būtiskas atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

AMD mitrās formas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par netīšas pārdozēšanas gadījumiem. Šajos ziņojumos minētās blakusparādības bija paaugstināts intraokulārais spiediens, pārejošs aklums, samazināts redzes asums, radzenes tūska, sāpes radzenē un sāpes acī. Ja notikusi pārdozēšana, jākontrolē intraokulārais spiediens un tas jāārstē, ja ārstējošais ārsts to uzskata par nepieciešamu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: oftalmoloģiskie līdzekļi, antineovaskularizācijas līdzekļi, ATĶ kods:

S01LA04

Darbības mehānisms

Ranibizumabs ir humanizētas rekombinantas monoklonālas antivielas fragments, kas mērķēts pret cilvēka asinsvadu endotēlija augšanas faktoru A (VEGF-A). Tas ar lielu afinitāti saistās pie VEGF-A izoformām (piemēram, VEGF110, VEGF121 un VEGF165), tādējādi nepieļaujot VEGF-A saistīšanos pie tā receptoriem VEGFR-1 un VEGFR-2. VEGF-A saistīšanās pie tā receptoriem izraisa endotēlija šūnu proliferāciju un neovaskularizāciju, kā arī noplūdi no asinsvadiem, kas viss, kā uzskata, veicina neovaskulārās, ar vecumu saistītās makulārās deģenerācijas progresēšanu, patoloģisku miopiju un CNV, ar diabētu saistītas makulāras tūskas (DME) vai ar RVO saistītas sekundāras makulāras tūskas izraisītu redzes traucējumu rašanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

AMD mitrās formas ārstēšana

Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte AMD mitrās formas ārstēšanā novērtēta trijos randomizētos, dubultmaskētos, placebo vai aktīvi kontrolētos 24 mēnešus ilgos pētījumos pacientiem ar neovaskulāru AMD. Šajos pētījumos tika iesaistīti kopumā 1 323 pacienti (879 aktīvi un

444 kontroles).

FVF2598g (MARINA) pētījumā 716 pacienti ar minimāliem klasiskiem vai slēptiem, bez klasiskiem bojājumiem tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai reizi mēnesī saņemtu Lucentis 0,3 mg, Lucentis

0,5 mg intravitreālas injekcijas vai placebo injekcijas.

FVF2587g (ANCHOR) pētījumā 423 pacienti ar pārsvarā klasiskiem CNV bojājumiem tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu ikmēneša intravitreālas Lucentis 0,3 mg injekcijas, ikmēneša intravitreālas Lucentis 0,5 mg injekcijas, vai verteporfīna FDT (sākumā un pēc tam ik pēc

3 mēnešiem, ja fluorescīna angiogrāfijā bija redzama vaskulārās noplūdes saglabāšanās vai atkārtota rašanās).

Galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 1. tabulā un 1. attēlā.

1. tabula. Rezultāti pēc 12 un 24 mēnešiem pētījumos FVF2598g (MARINA) un FVF2587g

(ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Rezultāta rādītājs

Mēnesis

Placebo

Lucentis

Verteporfīna

Lucentis

 

 

injekcijas

0,5 mg

FDT (n=143)

0,5 mg

 

 

(n=238)

(n=240)

 

(n=140)

<15 burtu

12. mēnesis

62%

95%

64%

96%

zaudējums redzes

24. mēnesis

53%

90%

66%

90%

asumā (%)a

 

 

 

 

 

(redzes

 

 

 

 

 

saglabāšana,

 

 

 

 

 

primārais mērķa

 

 

 

 

 

kritērijs)

 

 

 

 

 

≥15 burtu

12. mēnesis

5%

34%

6%

40%

pieaugums redzes

24. mēnesis

4%

33%

6%

41%

asumā (%)a

 

 

 

 

 

Vidējās redzes

12. mēnesis

-10,5

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

asuma pārmaiņas

 

(16,6)

 

 

 

(burti) (SN)a

24. mēnesis

-14,9

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

 

 

(18,7)

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

1. attēls. Vidējā redzes asuma izmaiņas no sākuma līdz 24. mēnesim pētījumā FVF2598g (MARINA) un pētījumā FVF2587g (ANCHOR)

Vidējās redzes asuma pārmaiņas ±SE

Pētījums FVF2598g (MARINA)

+6,6

 

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēnesis

 

 

 

 

 

+21,5

Vidējās redzes asuma pārmaiņas ±SE

Pētījums FVF2587g (ANCHOR)

+10,7

10 5

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-9,8

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēnesis

 

 

 

 

 

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Placebo (n=238)

 

Verteporfin PDT (n=143)

Abu klīnisko pētījumu rezultāti pierāda, ka, turpinot ārstēšanu ar ranibizumabu, iespējams uzlabot redzes asumu pacientiem, kuriem labākais koriģētais redzes asums (BCVA) pirmajā ārstēšanas gadā samazinājās par ≥15 burtiem.

Salīdzinot ar kontroles grupu, statistiski nozīmīgāki pacientu ziņotie redzes uzlabošanās guvumi, kas noteikti atbilstoši NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questinaire – 25 - Nacionālā

Acu Institūta Redzes funkciju anketa - 25), tika novēroti MARINA un ANCHOR pētījumos ar ranibizumabu.

Pētījumā FVF3192g (PIER) 184 pacienti ar jebkāda veida neovaskulāru AMD tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg vai placebo injekcijas (n=63) reizi mēnesī, 3 secīgas devas, pēc tam devu ievadīja reizi 3 mēnešos. Pētījuma 14. mēnesī placebo grupas pacientiem tika atļauts saņemt ranibizumabu un 19. mēnesī bija iespējama biežāka ārstēšana. PIER pētījumā ar Lucentis ārstētie pacienti saņēma vidēji 10 ārstēšanas reizes.

Pēc sākotnēja redzes asuma uzlabošanās (pēc ikmēneša devu ievadīšanas) vidēji pacientiem, redzes asums mazinājās, lietojot devu reizi četros mēnešos, un 12. mēnesī atjaunojās sākotnējā līmenī, un 24. mēnesī šāda ietekme bija saglabājusies vairumam ar ranibizumabu ārstēto pacientu (82%).

Ierobežots informācijas daudzums par placebo grupas pacientiem, kuri vēlāk saņēma ranibizumabu, liecina, ka agrīna ārstēšanas uzsākšana var būt saistīta ar labākām redzes saglabāšanas iespējām.

Divu, pēc reģistrācijas veiktu pētījumu (MONT BLANC, BPD952A2308 un DENALI, BPD952A2309) dati apstiprināja Lucentis efektivitāti, bet neliecina par papildus kombinētas verteporfirīna (Visudyne PDT) un Lucentis terapijas efektu, salīdzinot ar Lucentis monoterapiju.

Ar PM saistītas sekundāras CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšana

Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte pacientiem ar PM saistītas sekundāras CNV izraisītiem redzes traucējumiem novērtēta, pamatojoties uz 12 mēnešu datiem no dubultmaskēta, kontrolēta centrāla pētījuma F2301 (RADIANCE). Šajā pētījumā 277 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:2:1 vienā no šādām terapijas grupām:

I grupa (ranibizumabs 0,5 mg, dozēšanas režīms, pamatots ar “stabilitātes” kritērijiem, kas definēts šādi, – nav BCVA izmaiņu, salīdzinot ar divām iepriekšējām ikmēneša novērtēšanas reizēm).

II grupa (ranibizumabs 0,5 mg, dozēšanas režīms, pamatots ar “slimības aktivitātes” kritērijiem, kas definēts šādi, – redzes traucējumi, kas saistīti ar intra- vai subretinālo šķidrumu vai aktīvu noplūdi CNV bojājumu dēļ, izmeklējot ar optiskās koherences tomogrāfiju (OCT) un/vai fluorescīna angiogrāfiju (FA)).

III grupa (vPDT, – pacientiem tika atļauts saņemt ārstēšanu ar ranibizumabu, sākot no 3. mēneša).

II grupā, kurā pacienti saņēma ieteicamās devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), pētījuma 12 mēnešu laikā 50,9% pacientu bija nepieciešamas 1 vai 2 injekcijas, 34,5% pacientu bija nepieciešamas 3 līdz

5 injekcijas un 14,7% pacientu - 6 līdz 12 injekcijas. II grupā iekļautajiem 62,9% pacientu pētījuma otrajā 6 mēnešu periodā injekcijas nebija nepieciešamas.

Galvenie rezultātu rādītāji pētījumā RADIANCE apkopoti 2. tabulā un 2. attēlā.

2. tabula. Rezultāti pēc 3 un 12 mēnešiem (pētījumā RADIANCE)

 

I grupa

II grupa

III grupa

 

Ranibizumabs

Ranibizumabs

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

“redzes

“slimības

 

 

stabilitāte”

aktivitāte”

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. mēnesis

 

 

 

Vidējās BCVA izmaiņas pēc 1 līdz 3 mēnešu

+10,5

+10,6

+2,2

ārstēšanas, salīdzinot ar sākumstāvoklia

 

 

 

(burti)

 

 

 

Pacientu īpatsvars, kuru ieguvums:

 

 

 

≥15 burti, vai sasniegti ≥84 burti BCVA

38,1%

43,1%

14,5%

12. mēnesis

 

 

 

Injekciju skaits līdz 12. mēnesim:

 

 

 

Vidējā vērtība

4,6

3,5

N/D

mediāna

4,0

2,5

N/D

Vidējās BCVA izmaiņas pēc 1 līdz

+12,8

+12,5

N/D

12 mēnešu ārstēšanas, salīdzinot ar

 

 

 

sākumstāvokli (burti)

 

 

 

Pacientu īpatsvars, kuru ieguvums:

 

 

 

≥15 burti, vai sasniegti ≥84 burti BCVA

53,3%

51,7%

N/D

ap<0,00001, salīdzinot ar vPDT kontroles grupu

bSalīdzinošā kontroles grupa līdz 3 mēnesim. Pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu vPDT, tika atļauts saņemt ārstēšanu ar ranibizumabu, sākot no 3. mēneša (III grupa; 38 pacienti saņēma ranibizumabu, sākot no 3. mēneša)

2. attēls.

Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 12. mēnesim (RADIANCE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/-

 

 

+12,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar SR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13,8

salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9,

VA izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

idējās

 

 

 

 

+1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs atļauts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg I grupa

 

Mēnesis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg II grupa

 

 

 

 

pēc stabilizācijas (n=105)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc slimības aktivitātes (n=116)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verteporfīna PDT III grupa (n=55)

 

Ranibizumabs 0,5 mg/Verteporfīna PDT

 

III grupa sākot no 3. mēneša (n=55)

 

 

 

Redzes uzlabošanos pavadīja tīklenes centrālās daļas biezuma samazinājums.

Pacientu ziņotie ieguvumi novēroti ranibizumaba terapijas grupās, salīdzinot ar vPDT (p vērtība <0,05), izsakot kā uzlabošanos attiecībā uz saliktajiem rādītājiem un vairākiem apakšgrupu rādītājiem (redzes funkcijas, redzes tuvumā, garīgās veselības uzlabošanās un atkarības mazināšanās) atbilstoši anketas (NEI VFQ-25) rādītājiem.

CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšana (citu iemeslu dēļ nevis PM un mitrās AMD izraisīti)

Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte pacientiem ar CNV izraisītiem redzes traucējumiem novērtēta, pamatojoties uz 12 mēnešu datiem no dubultmaskēta, placebo kontrolēta centrāla pētījuma G2301 (MINERVA). Šajā pētījumā 178 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu:

sākumā 0,5 mg ranibizumaba, kam seko individuāli piemērota ārstēšanas shēma, ņemot vērā slimības aktivitāti, novērtējot redzes asumu un/vai anatomiskos parametrus (piem., redzes asuma pasliktināšanās, intra/subretināls šķidrums, hemorāģija vai noplūde);

sākumā placebo injekciju, kam seko individuāli piemērota ārstēšanas shēma, ņemot vērā slimības aktivitāti.

2. mēnesī visi pacienti pēc nepieciešamības saņēma atklātu ārstēšanu ar ranibizumabu.

Galvenie rezultātu rādītāji pētījumā MINERVA apkopoti 3. tabulā un 3. attēlā. Tika novērota redzes uzlabošanās un to pavadīja tīklenes centrālās daļas biezuma samazinājums 12 mēnešu laikā.

Vidējais injekciju skaits 12 mēnešu laikā bija 5,8 ranibizumaba grupā salīdzinot ar 5,4 placebo grupā, kur pacienti sākot no 2. mēneša varēja saņemt ranibizumabu. 7 no 59 pacientiem placebo grupā pētāmajā acī 12 mēnešu periodā nesaņēma nekāda veida terapiju.

3. tabula. Rezultāti pēc 2 mēnešiem (MINERVA)

 

0,5 mg ranibizumaba

Placebo (n=59)

 

(n=119)

 

Vidējās BCVA izmaiņas no sākotnējiem rādītājiem līdz

9,5 burti

-0,4 burti

2. mēnesim a

 

 

Pacienti, kuriem pieaugums par ≥15 burtiem

31,4%

12,3%

salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem vai sasniedz

 

 

84 burtus 2. mēnesī

 

 

Pacienti, kuri nezaudē >15 burtus no sākuma līdz

99,2%

94,7%

2. mēnesim

 

 

CSFTb samazināšanās no sākuma līdz 2. mēnesima

77 µm

-9,8 µm

aVienpusējas p <0,001 salīdzināšana ar placebo kontroli

bCSFT - tīklenes centrālās daļas biezums

3. attēls. Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 12. mēnesim (MINERVA)

Vidējā BCVA izmaiņas +/- 95% CI (burti)

11.0

9.4*

9.3

-0.3*

Dubultmaskēts,randomizēts,

Atvērta tipa,

 

Ranibizumabs vs Placebo

Ranibizumabu atļauts lietot abās

 

 

grupās

 

 

Mēneši

 

Ārstēšana:

Ranibizumabs 0,5 mg (N=119)

Placebo (N=59)

* Novērotās vidējāš BCVA vērtības var atšķirties no mazāko kvadrātu vidējām BCVA vērtībām (attiecināms tikai 2. mēnesī)

2. mēnesī, salīdzinot ranibizumabu un placebo, novēroja konsekventu terapijas ietekmi gan kopumā, gan arī apakšgrupās, kas veidotas atbilstoši etioloģijas veidam terapijas sākumā:

4. tabula. Terapijas ietekme kopumā un apakšgrupās, kas veidotas atbilstoši etioloģijas veidam terapijas sākumā

Kopumā un atbilstoši etioloģijas veidam

Terapijas efekts pār

Pacientu skaits [n]

terapijas sākumā

placebo [burti]

(terapija +placebo)

Kopumā

9,9

Angioīdas strijas

14,6

Pēciekaisuma retinohoroidopātija

6,5

 

 

 

Centrāla seroza horioretinopātija

5,0

Idiopātiska horioretinopātija

11,4

Dažādas etioloģijasa

10,6

a ietver dažādus, reti sastopamus etioloģijas veidus, kas nav iekļauti citās apakšgrupās

Centrālā pētījumā G2301 (MINERVA) pieci pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem ar sekundāriem CNV izraisītiem redzes traucējumiem sākumā saņēma atklātu ārstēšanu ar 0,5 mg ranibizumaba, kam sekoja individuāli piemērota terapijas shēma līdzīgi kā pieaugušo populācijā. Visiem pieciem pacientiem BCVA rādītāji no sākuma līdz 12. mēnesim uzlabojās diapazonā līdz 5 līdz 38 burtiem (vidēji 16,6 burti). Redzes uzlabošanos pavadīja tīklenes centrālās daļas biezuma stabilizēšanās vai samazinājums 12 mēnešu laikā. Vidējais ranibizumaba injekciju skaits pētāmajā acī 12 mēnešu laikā bija 3 (diapazons: 2 līdz 5). Kopumā ranibizumaba terapija bija labi panesama.

DME radītu redzes traucējumu ārstēšana

Lucentis efektivitāti un drošumu vērtēja trīs randomizētos, kontrolētos vismaz 12 mēnešu ilgos pētījumos. Kopumā šajos pētījumos iesaistīja 868 pacientus (708 aktīvās terapijas un 160 kontroles grupā).

II fāzes pētījumā D2201 (RESOLVE) 151 pacients tika ārstēts ar ranibizumabu (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) vai placebo (n=49), reizi mēnesī saņemot intravitreālas injekcijas. Vidējās BCVA

izmaiņas no 1. līdz 12. mēnesim, salīdzinot ar sākumstāvokli bija +7,8 (±7,72) burti, apkopojot datus par pacientiem, kas tika ārstēti ar ranibizumabu (n=102) salīdzinājumā ar -0,1 (±9,77) burtiem pacientiem, kuri saņēma placebo; un vidējās BCVA izmaiņas 12. mēnesī, salīdzinot ar sākumstāvokli bija attiecīgi 10,3 (±9,1) burti un -1,4 (±14,2) burti (p<0,0001 atšķirībai ārstēšanas rezultātos).

III fāzes pētījumā D2301 (RESTORE) 345 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu

0,5 mg ranibizumaba monoterapijas veidā un placebo fotokoagulāciju ar lāzeri, 0,5 mg ranibizumaba un fotokoagulāciju ar lāzeri kombinācijā vai placebo injekciju un fotokoagulāciju ar lāzeri.

240 pacienti, kuri iepriekš pabeidza 12 mēnešu ilgu RESTORE pētījumu, tika iekļauti atklātajā, daudzcentru 24 mēnešu ilgajā pagarinājuma (RESTORE Extension) pētījumā. Pacienti tika ārstēti ar 0,5 mg ranibizumaba pro re nata (PRN), veicot injekciju tajā pašā acī, kas tika izvēlēta pamata (D2301 RESTORE) pētījumā.

Galvenie rezultāta rādītāji apkopoti 5. tabulā (RESTORE and Extension) un 4. attēlā (RESTORE).

4. attēls. Vidējās redzes asuma izmaiņas laika gaitā no pētījuma sākuma D2301 (RESTORE)

Vidējās VA izmaiņas salīdzinājumā ar SR +/- SN (burti)

-2

-4

+ 6,8/+ 6,4

+ 6,2/+ 5,4*

+ 0,9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Mēneši

Ārstēšanas grupa

Ranibizumabs 0,5 mg (n=115)

Ranibizumabs 0,5 mg + lāzerterapija (n=118)

 

 

Lāzerterapija (n=110)

SR = sākotnējie rādītāji; SN = vidējās vērtības standarta kļūda

* Atšķirība pēc mazāko kvadrātu metodes, p 0,0001/0,0004, pamatojoties uz divpusējo stratificēto

Cochran-Mantel-Haenszel testu

Šādu ietekmi 12. mēnesī konsekventi novēroja lielākajā daļā apakšgrupu. Tomēr pacienti ar sākotnējiem BCVA rādītājiem >73 burti un makulas tūsku ar tīklenes biezumu centrālajā daļā <300 m neguva labumu no ārstēšanas ar ranibizumabu salīdzinājumā ar lāzera fotokoagulāciju.

5. tabula. Pētījumā D2301 (RESTORE) ārstēšanas rezultāti 12. mēnesī un pētījuma D2301-E1 (RESTORE Extension) ārstēšanas rezultāti 36. mēnesī

Rezultāta rādītājs 12. mēnesī salīdzinājumā

0,5 mg

0,5 mg

Lāzerterapija

ar sākotnējiem rādītājiem pētījumā D2301

ranibizumaba

ranibizumaba +

 

(RESTORE)

 

lāzerterapija

n=110

 

n=115

n=118

 

Vidējās BCVA izmaiņas no 1. līdz

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

12. mēnesima ( SN)

 

 

 

Vidējās BCVA izmaiņas 12. mēnesī ( SN)

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

Pieaugums par ≥15 burtiem jeb BCVA

22,6

22,9

8,2

84 burtiem 12. mēnesī (%)

 

 

 

Vidējais injekciju skaits (0-11 mēneši)

7,0

6,8

7,3 (placebo)

 

 

 

 

Rezultāta rādītājs 36. mēnesī salīdzinājumā

Pirms tam 0,5 mg

Pirms tam 0,5 mg

Pirms tam

ar D2301 (RESTORE) sākotnējiem

ranibizumaba

ranibizumaba

lāzerterapija

rādītājiem pētījumā D2301-E1 (RESTORE

 

+ lāzerterapija

 

Extension)

n=83

n=83

n=74

Vidējās BCVA izmaiņas 24. mēnesī (SN)

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

Vidējās BCVA izmaiņas 36. mēnesī (SN)

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

Pieaugums par ≥15 burtiem jeb BCVA

27,7

30,1

21,6

≥84 burtiem 36. mēnesī (%)

 

 

 

Vidējais injekciju skaits (12-35 mēneši)*

6,8

6,0

6,5

ap <0,0001 ranibizumaba ārstēšanas grupu salīdzinājumam ar lāzerterapijas ārstēšanas grupu

n D2301-E1 (RESTORE Extension) pētījumā ir pacientu skaits ar rādītāju gan D2301 (RESTORE) sākumstāvoklī (0. mēnesī), gan vizītē 36. mēnesī.

* pacientu proporcija, kuriem nebija vajadzīga ārstēšana ar ranibizumabu pagarinājuma pētījumā, bija 19% grupā, kura iepriekš saņēma ranibizumabu, 25% grupā, kura iepriekš saņēma ranibizumabu un lāzerterapiju, un 20% grupā, kura iepriekš saņēma lāzerterapiju.

Salīdzinot ar kontroles grupu, statistiski nozīmīgāki pacientu ziņotie redzes uzlabošanās guvumi, kas noteikti atbilstoši NEI VFQ-25, tika novēroti ārstēšanai ar ranibizumabu (ar lāzerterapiju vai bez tās). Citās šīs anketas apakšgrupās atšķirības ārstēšanās rezultātos nevarēja noteikt.

Ilgstošs ranibizumaba drošuma profils, kas novērots 24 mēnešu ilgajā pagarinājuma pētījumā, sakrīt ar zināmu Lucentis drošuma profilu.

D2304 (RETAIN) pētījuma IIIb fāzē 372 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1:1, lai saņemtu:

0,5 mg ranibizumaba ar vienlaicīgu fotokoagulāciju ar lāzeri pēc „ārstēt un pagarināt [treat- and-extend (TE)]” shēmas,

0,5 mg ranibizumaba monoterapijas veidā pēc TE shēmas,

0,5 mg ranibizumaba monoterapijas veidā pēc pro re nata (PRN) shēmas.

Visās grupās ranibizumabs tika lietots vienu reizi mēnesī līdz brīdim, kad veicot pārbaudes trīs mēnešus pēc kārtas, konstatēja BCVA stabilizāciju. Pēc TE shēmas ranibizumabs tika lietots ar 2– 3 mēnešu ārstēšanas intervālu. Visās grupās ārstēšana ar viena mēneša intervālu tika atsākta, ja konstatēja ar DME progresiju izraisītu BCVA samazinājumu un tā tika turpināta līdz BCVA atkal stabilizējās.

Plānoto ārstēšanas vizīšu skaits pēc sākotnējām 3 injekcijām saskaņā ar TE un PRN shēmu bija attiecīgi 13 un 20. Ievērojot abas TE shēmas, vairāk nekā 70% pacientu saglabāja savus BCVA rādītājus ar vidējo vizīšu biežumu ≥2 mēneši.

Galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 6. tabulā.

6. tabula. Pētījuma D2304 (RETAIN) ārstēšanas rezultāti

Rezultāta rādītājs

TE 0,5 mg

TE tikai 0,5 mg

PRN 0,5 mg

salīdzinājumā ar

ranibizumaba +

ranibizumaba

ranibizumaba

sākotnējiem rādītājiem

lāzerterapija

n=125

n=117

 

n=117

 

 

Vidējās BCVA

 

 

 

izmaiņas no 1. līdz

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

12. mēnesim (SN)

 

 

 

Vidējās BCVA

 

 

 

izmaiņas no 1. līdz

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

24. mēnesim (SN)

 

 

 

Vidējās BCVA

 

 

 

izmaiņas 24. mēnesī

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

(SN)

 

 

 

Pieaugums par

 

 

 

≥15 burtiem jeb BCVA

25,6

28,0

30,8

≥84 burtiem

 

 

 

24. mēnesī (%)

 

 

 

Vidējais injekciju

12,4

12,8

10,7

skaits (0-23 mēneši)

 

 

 

ap<0.0001 nepārākuma novērtējumam, salīdzinot ar PRN

 

DME pētījumos uzlabojums BCVA bija saistīts ar vidējā CSFT samazinājumu laika gaitā visās terapijas grupās.

Ar RVO saistītas sekundāras makulāras tūskas izraisītu redzes traucējumu ārstēšana

Lucentis klīnisko efektivitāti un drošumu vērtēja randomizētos, dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos BRAVO un CRUISE, kuros piedalījās pacienti ar RVO saistītas sekundāras makulas tūskas izraisītiem redzes traucējumiem, attiecīgi ar BRVO (n=397) un CRVO (n=392). Abos pētījumos pacienti saņēma vai nu 0,3 mg vai 0,5 mg ranibizumaba, vai placebo injekcijas. Pēc 6 mēnešiem placebo kontroles grupas pacientiem nomainīja terapiju uz ārstēšanu ar 0,5 mg ranibizumaba.

BRAVO un CRUISE galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 7. tabulā un 5. un 6. attēlā.

7. tabula. Rezultāti 6. un 12. mēnesī (BRAVO un CRUISE)

 

BRAVO

 

CRUISE

 

 

Placebo/Lucenti

 

Lucentis

Placebo/Lucenti

 

Lucentis

 

s 0,5 mg

 

0,5 mg

s 0,5 mg

 

0,5 mg

 

(n=132)

 

(n=131)

(n=130)

 

(n=130)

Vidējās redzes asuma

7,3 (13,0)

 

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

 

14,9 (13,2)

pārmaiņas 6. mēnesīa (burti)

 

 

 

 

 

 

(SN) (primārais mērķa

 

 

 

 

 

 

kritērijs)

 

 

 

 

 

 

Vidējās BCVA izmaiņas

12,1 (14,4)

 

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

 

13,9 (14,2)

12. mēnesī (burti) (SN)

 

 

 

 

 

 

≥15 burtu pieaugums redzes

28,8

 

61,1

16,9

 

47,7

asumā (%) pēc 6 mēnešiema

 

 

 

 

 

 

≥15 burtu pieaugums redzes

43,9

 

60,3

33,1

 

50,8

asumā (%) pēc 12 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

Pacientu īpatsvars (%),

61,4

 

34,4

NP

 

NP

kuriem 12 mēnešu pētījuma

 

 

 

 

 

 

laikā veica fotokoagulāciju

 

 

 

 

 

 

ar lāzeru

 

 

 

 

 

 

ap <0,0001 abiem pētījumiem

 

 

 

 

 

 

5. attēls.

Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 6. un 12. mēnesim pētījumā (BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

(burti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SR +/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

VA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

placebo kontrolēts

 

 

placebo kontrolēta grupa ar

 

 

 

 

 

terapijas maiņu uz ranibizumabu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas grupa

 

 

 

Placebo/Ranibizumabs 0,5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg (n=131)

 

SR = sākotnējie rādītāji; SN = vidējās vērtības standarta kļūda

6. attēls.

Vidējā BCVA izmaiņas no sākuma līdz 6. un 12. mēnesim pētījumā (CRUISE)

(burti)

 

 

 

placebo kontrolēts

 

placebo kontrolēta grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar terapijas maiņu uz ranibizumabu

 

 

 

 

 

 

+ 14,9

 

 

 

 

 

- SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar SR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas grupa

 

 

 

Placebo/Ranibizumabs 0,5 mg (n=130)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumabs 0,5 mg (n=130)

 

SR = sākotnējie rādītāji; SN = vidējās vērtības standarta kļūda

Abos pētījumos redzes uzlabošanos pavadīja pastāvīga makulārās tūskas samazināšanās, par ko liecināja tīklenes centrālās daļas biezuma mērījumi.

Pacienti ar CRVO (CRUISE un pagarinājuma pētījums HORIZON): pacienti, kuri pirmo 6 mēnešu laikā saņēma ārstēšanu ar placebo un vēlāk saņēma ranibizumabu, nesasniedza līdzīgu redzes asuma uzlabošanos līdz 24. mēnesim (~6 burti) salīdzinot ar pacientiem, kuri jau no pētījuma sākuma tika ārstēti ar ranibizumabu (~12 burti).

Salīdzinot ar kontroles grupu, „tuvuma aktivitātes” un „tāluma aktivitātes” apakšgrupas statistiski nozīmīgāki pacientu ziņotie redzes uzlabošanās guvumi, kas noteikti atbilstoši NEI VFQ-25, tika novēroti ārstēšanai ar ranibizumabu.

Ilgtermiņa (24 mēnešu) Lucentis klīniskais drošums un efektivitāte pacientiem ar RVO saistītas sekundāras makulas tūskas izraisītiem redzes traucējumiem tika vērtēts BRIGHTER (BRAVO) un CRYSTAL (CRVO) pētījumos. Abos pētījumos pacienti sāņema 0,5 mg ranibizumaba pēc PRN shēmas, kas pamatota ar individuāliem stabilizēšanās kritērijiem. BRIGHTER bija 3 grupu randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā 0,5 mg ranibizumaba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar papildus lāzera fotokoagulāciju salīdzināja ar atsevišķu lāzera fotokoagulācijas lietošanu. Tās grupas pacienti, kuri sākotnēji saņēma tikai lāzerterapiju, pēc 6 mēnešiem varēja saņemt 0,5 mg ranibizumaba. CRYSTAL bija vienas grupas pētījums par 0,5 mg ranibizumaba lietošanu monoterapijā.

BRIGHTER un CRYSTAL galvenie rezultātu rādītāji apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Rezultāti 6. un 24. mēnesī (BRIGHTER un CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Lāzers*

Lucentis 0,5 mg

 

 

n=180

lāzers

n=90

n=356

 

 

 

n=178

 

 

Vidējās redzes

 

 

 

 

asuma pārmaiņas

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

6. mēnesīa (burti)

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

(SN)

 

 

 

 

 

Vidējās redzes

 

 

 

 

asuma pārmaiņas

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

24. mēnesīb

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

(burti) (SN)

 

 

 

 

≥15 burtu

 

 

 

 

pieaugums redzes

52,8

59,6

43,3

49,2

asumā (%) pēc

 

 

 

 

24 mēnešiema

 

 

 

 

Vidējais injekciju

11,4

 

 

 

skaits

 

11,3 (6,02)

NP

13,1 (6,39)

 

(5,81)

(0-23 mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 abu grupu salīdzinājumam BRIGHTER pētījumā 6. mēnesī: Lucentis 0,5 mg

 

 

salīdzinājumā ar lāzeru un Lucentis 0,5 mg + lāzers salīdzinājumā ar lāzeru.

 

b

p<0,0001 nulles hipotēzei CRYSTAL pētījumā; vidējās izmaiņas 24. mēnesī salīdzinot ar

 

 

sākotnējiem rādītājiem ir nulle.

 

 

 

*

ārstēšana ar 0,5 mg ranibizumabu bija atļauta sākot no 6. mēneša (24 pacientit bija ārstēti tikai

 

ar lāzeru).

 

 

 

 

BRIGHTER pētījuma 24. mēnesī 0,5 mg ranibizumaba lietošana kopā ar lāzeru neuzrādīja pārākumu par ranibizumaba lietošanu monoterapijā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (95% TI – 2,8; 1,4).

Abos pētījumos straujšs un statistiski nozīmīgs tīklenes centrālās daļas biezuma samazinājums bija novērots 1. mēnesī. Šis efekts saglabājās līdz 24. mēnesim.

Neatkarīgi no tīklenes išēmijas ranibizumaba terapijas efekts bija līdzīgs. BRIGHTER pētījumā pacientiem ar esošu išēmiju (n=46) vai tās trūkumu (n=133), kuri ārstēti ar ranibizumabu monoterapijā, vidējās izmaiņas 24. mēnesī salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem bija attiecīgi +15,3 un +15,6 burti. CRYSTAL pētījumā pacientiem ar esošu išēmiju (n=53) vai tās trūkumu (n=300), kuri ārstēti ar ranibizumabu monoterapijā, vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija attiecīgi +15,0 un +11,5 burti.

Efektu, kas izteikts kā redzes uzlabošanās, neatkarīgi no slimības ilguma novēroja gan BRIGHTER gan CRYSTAL pētījumā visiem pacientiem, kurus ārstēja ar 0,5 mg ranibizumaba monoterapijā. Pacientiem, kuru slimības ilgums bija <3 meneši, BRIGHTER un CRYSTAL pētījumos novēroja redzes asuma palielināšanos attiecīgi par 13,3 un 10,0 burtiem 1. mēnesī un par 17,7 un 13,2 burtiem 24. mēnesī. Pacientiem, kuru slimības ilgums bija ≥12 mēneši, atbilstoša redzes asuma palielināšanās attiecīgajos pētījumos bija 8,6 un 8,4 burti. Jāapsver ārstēšanas uzsākšana diagnozes noteikšanas brīdī.

Ranibizumaba ilgtermiņa drošuma profils, ko novēroja pētījumos 24 mēnešos, ir atbilstošs zināmajam Lucentis drošuma profilam.

Pediatriskā populācija

Ranibizumaba drošums un efektivitāte pediatriskajā populācijā nav noteikta.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Lucentis visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar neovaskulārās, ar vecumu saistītās makulārās deģenerācijas, DME izraisītu redzes traucējumu, ar RVO saistītas sekundāras makulāras tūskas un CNV izraisītu redzes traucējumu ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc Lucentis intravitreālas ievadīšanas reizi mēnesī pacientiem ar neovaskulāru AMD ranibizumaba koncentrācija serumā parasti bija zema, maksimālais līmenis (Cmax) parasti bija zemāks par koncentrāciju, kāda nepieciešama VEGF bioloģiskās aktivitātes nomākšanai par 50% (11-27 ng/ml, kā novērtēts in vitro šūnu proliferācijas testā). Lietojot devu 0,05-1,0 mg/acī, Cmax bija proporcionāls devai. Koncentrācija serumā ierobežotam skaitam pacientu ar DME liecina, ka nevar izslēgt nedaudz palielinātas sistēmiskas iedarbības iespējamību, salīdzinot ar to, kādu novēroja pacientiem ar neovaskulāru AMD. Koncentrācija serumā pacientiem ar RVO bija līdzīga vai nedaudz paaugstināta salīdzinot ar to, kādu novēroja pacientiem ar neovaskulāru AMD.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi un ranibizumaba izvadīšanu no seruma pacientiem ar neovaskulāru AMD, kas ārstēti ar 0,5 mg devu, vidējais ranibizumaba eliminācijas pusperiods no stiklveida ķermeņa ir aptuveni 9 dienas. Paredzams, ka ranibizumaba Cmax serumā, kas sasniegta aptuveni 1 dienu pēc devas lietošanas, ievadot Lucentis 0,5 mg acī intravitreāli reizi mēnesī, būs robežās no 0,79 līdz 2,90 ng/ml, un Cmin būs 0,07-0,49 ng/ml. Paredzams, ka ranibizumaba koncentrācija serumā būs aptuveni 90 000 reižu mazāka par koncentrāciju stiklveida ķermenī.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: formāli pētījumi Lucentis farmakokinētikas noteikšanai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Pacientu ar neovaskulāru AMD populācijas farmakokinētikas analīzē 68% (136 no 200) bija nieru darbības traucējumi (46,5% viegli

[50-80 ml/min], 20% vidēji smagi [30-50 ml/min] un 1,5% smagi [<30 ml/min]). Pacientiem ar RVO

48,2% pacientu (253 no 525) bija nieru darbības traucējumi (36,4% viegli, 9,5% vidēji smagi un 2,3% smagi). Sistēmiskais klīrenss bija nedaudz mazāks, bet tas nebija klīniski nozīmīgs.

Aknu darbības traucējumi: formāli pētījumi Lucentis farmakokinētikas noteikšanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Abpusēja intravitreāla 0,25 mg līdz 2,0 mg ranibizumaba ievadīšana acī makaka sugas pērtiķiem vienu reizi 2 nedēļās līdz 26 nedēļām ilgi izraisīja no devas atkarīgu ietekmi uz aci.

Intraokulāri novēroja no devas atkarīgu priekšējās kameras apsārtuma un šūnu skaita palielināšanos ar maksimumu 2 dienas pēc injekcijas. Iekaisuma atbildes reakcijas smaguma pakāpe parasti mazinājās, veicot nākamās injekcijas, vai atveseļošanās laikā. Mugurējā segmentā konstatēja stiklveida ķermeņa šūnu infiltrāciju un izgulsnējumus, kam arī bija tendence būt atkarīgiem no devas un parasti saglabājās līdz ārstēšanas perioda beigām. 26 nedēļu pētījumā stiklveida ķermeņa iekaisuma smaguma pakāpe palielinājās līdz ar injekciju skaitu. Tomēr pēc atveseļošanās novēroja šo parādību atgriezeniskumu. Mugurējā segmenta iekaisuma raksturs un rašanās laiks liecina par imūnmediētu antivielu atbildes reakciju, kas var būt klīniski nenozīmīga. Dažiem dzīvniekiem pēc relatīvi neilga intensīva iekaisuma novēroja kataraktas veidošanos, kas liecina, ka lēcas pārmaiņas bija sekundāras pēc smaga iekaisuma. Īslaicīgu intraokulārā spiediena palielināšanos pēc devas ievadīšanas novēroja pēc intravitreālām injekcijām, neatkarīgi no devas.

Mikroskopiskas acu pārmaiņas bija saistītas ar iekaisumu un neliecināja par deģeneratīviem procesiem. Granulomatozas iekaisīgas pārmaiņas novēroja dažu acu redzes nervu diskos. Šīs mugurējā segmenta pārmaiņas mazinājās un dažos gadījumos izzuda atveseļošanās periodā.

Pēc intravitreālas ievadīšanas sistēmiska toksiskuma pazīmes nekonstatēja. Ārstēto dzīvnieku apakšgrupā konstatēja antivielas pret ranibizumabu serumā un stiklveida ķermenī.

Dati par kancerogenitāti vai mutagenitāti nav pieejami.

Grūsniem pērtiķiem intravitreāla ranibizumaba lietošana izraisīja maksimālu sistēmisku iedarbību, kas 0,9-7 reizes pārsniedza nelabvēlīgākajā klīniskajā gadījumā novēroto zāļu iedarbību, nav saistīta ar toksisku ietekmi uz attīstību vai teratogenitāti, kā arī nekonstatēja ietekmi uz placentas masu vai struktūru, lai gan, pamatojoties uz ranibizumaba farmakoloģisko iedarbību, iespējama teratogēna un embrio-/fetotoksiska iedarbība.

Ranibizumaba mediētu efektu trūkums uz embrionālo/augļa attīstību visticamāk saistīts ar Fab fragmenta nespēju šķērsot placentu. Tomēr aprakstīts gadījums, kad mātei konstatēts augsts ranibizumaba līmenis serumā, un ranibizumabs konstatēts augļa serumā, kas liecina, ka anti- ranibizumaba antivielas darbojas kā (Fc reģiona saturoša) ranibizumaba nesējproteīns, tādējādi pazeminot tā seruma klīrensu mātes organismā un nodrošinot tā spēju šķērsot placentu. Tā kā embrionālās/augļa attīstības pētījumi veikti veseliem grūsniem dzīvniekiem un slimības (piemēram, diabēts) var izmainīt placentas caurlaidību attiecībā pret Fab fragmentu, interpretējot pētījuma rezultātus jāievēro piesardzība.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

α,α-trehalozes dihidrāts

Histidīna hidrohlorīda monohidrāts Histidīns

Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2C – 8 C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļici tās aizlīmētajā paplātē un kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Pirms lietošanas neatvērto paplāti drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (25 C) līdz 24 stundām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,165 ml sterila šķīduma pilnšļircē (I klases stikls) ar brombutila gumijas virzuļa aizbāzni un šļirces vāciņu, kas sastāv no baltas blīvas drošības aizdares, un no pelēka brombutila gumijas uzgaļa vāciņa ar Luer lock adapteri. Pilnšļircei ir virzuļa stienis un turētājs, un tā ir iepakota aizlīmētā paplātē.

Iepakojums satur 1 pilnšļirci.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir paredzēta tikai vienai lietošanas reizei. Pilnšļirce ir sterila. Nelietojiet zāles, ja iepakojums ir bojāts. Pilnšļirces sterilitāte var tikt garantēta tikai tad, ja paplāte paliek aizlīmēta. Neizmantojiet pilnšļirci, ja šķīdums ir mainījis krāsu, duļķains vai satur daļiņas.

Pilnšļirce satur vairāk šķīduma nekā nepieciešams ieteicamajai devai (0,5 mg). Nav paredzēts, ka viss vienas pilnšļirces iegūstamais tilpums (0,1 ml) tiks pilnībā izmantots. Liekais šķīdums jāizspiež pirms injekcijas. Ja tiks injicēts pilnais pilnšļirces apjoms, varētu notikt pārdozēšana. Lai izspiestu gaisa burbuļus kopā ar lieko zāļu tilpumu, lēnām jāizspiež virzulis līdz brīdim, kad gumijas aizbāžņa mala sakrīt ar melno dozēšanas līniju uz šļirces sienas (atbilst 0,05 ml jeb 0,5 mg ranibizumaba).

Intravitreālai injekcijai jāizmanto 30G x ½″ sterila injekcijas adata.

Lai sagatavotu Lucentis intravitreālai injekcijai, lūdzam Jūs ievērot norādījumus par lietošanu:

Ievads

Uzmanīgi izlasiet visus norādījumus pirms pilnšļirces lietošanas.

 

Pilnšļirce ir paredzēta tikai vienai lietošanas reizei. Pilnšļirces saturs ir sterils.

 

Nelietojiet zāles, ja iepakojums ir bojāts. Aizlīmētas paplātes atvēršana un visi

 

sekojošie soļi jāveic aseptiskos apstākļos.

 

 

 

Piezīme: Deva jāuzstāda uz 0,05 ml devas atzīmes.

 

Pilnšļirces

 

 

 

 

 

apraksts

 

 

 

 

 

 

 

Šļirces

0,05 ml devas atzīme

Turētājs

 

 

 

vāciņš

 

 

 

 

 

 

 

 

Luer lock Gumijas aizbāznis

Virzuļa

 

 

adapters

 

stienis

 

 

 

1. attēls

 

 

 

 

 

 

 

Sagatavojiet

1.

Pārliecinieties, ka iepakojums satur:

 

 

 

 

Sterilu pilnšļirci aizlīmētā paplātē.

 

 

 

2. Atlīmējiet šļirces paplātes aizvākojumu un, izmantojot, aseptisku tehniku,

 

 

uzmanīgi izņemiet šļirci.

 

 

Pārbaudiet

3.

Pārbaudiet ka:

 

 

šļirci

 

šļirces vāciņš nav atvienots no Luer lock

 

 

 

 

adaptera;

 

 

 

 

šļirce nav bojāta;

 

 

 

 

šķīdums izskatās dzidrs, bezkrāsains līdz

 

 

 

 

bāli dzeltens un nesatur daļiņas.

 

 

 

4.

Ja kaut viens no augstāk minētiem

 

 

 

 

nosacījumiem nav izpildīts, izmetiet

 

 

 

 

pilnšļirci un izmantojiet jaunu.

 

 

Noņemiet

5.

Nolauziet (nenoskrūvējiet to) šļirces

 

 

šļirces vāciņu

 

vāciņu (skatīt 2. attēlu).

 

 

 

6.

Izmetiet šļirces vāciņu (skatīt 3. attēlu).

 

 

 

 

 

2. attēls

 

 

 

3. attēls

Piestipriniet

7.

Stingri piestipriniet 30G x ½″ sterilu

 

 

adatu

 

injekcijas adatu pie šļirces, uzskrūvējot to

 

 

 

 

cieši uz Luer lock adapteru (skatīt

 

 

 

 

4. attēlu).

 

 

 

8.

Uzmanīgi noņemiet adatas vāciņu,

 

 

 

 

novelkot to taisnā virzienā (skatīt

 

 

 

 

5. attēlu).

 

 

 

Piezīme: Nekādā gadījumā nenoslaukiet

 

 

 

adatu.

 

 

 

 

 

4. attēls

5. attēls

 

 

 

 

 

Atbrīvojieties

9.

Turiet šļirci taisni.

 

 

no gaisa

10.

Ja tajā ir gaisa burbulīši, maigi uzsitiet pa

 

 

burbulīšiem

 

šļirci ar Jūsu pirkstu, lai burbulīši

 

 

 

 

pārvietotos uz augšu (skatīt 6. attēlu).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. attēls

 

 

 

 

Uzstādiet devu

11.

Turiet šļirci acu līnijā un uzmanīgi

 

 

 

nospiediet virzuli līdz brīdim, kad

 

 

 

gumijas aizbāžņa mala sakrīt ar

 

 

 

dozēšanas līniju (skatīt 7. attēlu). Ar šo

 

 

 

kustību tiks izspiest gaiss un liekais

 

 

 

šķīdums, un deva tiks uzstādīta uz

 

 

 

0,05 ml.

 

 

Piezīme: Virzuļa stienis nav piestiprināts

 

 

pie gumijas aizbāžņa, lai novērstu gaisa

 

 

ievilkšanu šļircē.

 

 

 

 

7. attēls

 

 

 

Veiciet

Injekcijas procedūra jāveic aseptiskos apstākļos.

injekciju

12.

Injekcijas adata jāievada 3,5 mm – 4,0 mm uz mugurpusi no limbus

 

 

stiklveida ķermenī, izvairoties no horizontālā meridiāna un mērķējot pret acs

 

 

ābola centru.

 

13.

Veiciet injekciju lēnām, līdz gumijas aizbāznis sasniedz šļirces dibenu, lai

 

 

ievadītu tilpumu 0,05 ml.

 

14.

Sekojošām injekcijām jāizvēlas citas vietas uz sklēras.

 

15.

Pēc injekcijas neuzvelciet atpakaļ adatas vāciņu un neatvienojiet adatu no

 

 

šļirces. Izmetiet izmantoto šļirci kopā ar adatu tvertnē asiem priekšmetiem

 

 

vai atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/374/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 22. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas