Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lysodren (mitotane) – Zāļu apraksts - L01XX23

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLysodren
ATĶ kodsL01XX23
Vielamitotane
RažotājsLaboratoire HRA Pharma

1 ZĀĻU NOSAUKUMS

Lysodren 500 mg tabletes

2 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 500 mg mitotāna (mitotane).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3 ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas, abpusēji izliektas, apaļas tabletes ar dalījuma līniju.

Tās ir ar dalījuma līniju vienā pusē un ar iespiedumu "BL" virs "L1" otrā pusē.

4KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Progresējošas (nerezecējamas, metastātiskas vai recidivējošas) virsnieru garozas karcinomas (VGK) simptomātiska ārstēšana.

Lysodren ietekme uz nefunkcionējošu virsnieru garozas karcinomu nav noteikta.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāturpina speciālistam ar atbilstošu pieredzi.

Devas

Pieaugušajiem ārstēšana jāsāk ar 2 – 3 g mitotāna dienā, un deva pakāpeniski jāpalielina (piemēram, ik pēc divām nedēļām), līdz mitotāna līmenis plazmā sasniedz terapeitiskās darbības platumu 14 –

20 mg/l.

Ja nekavējoties jānodrošina Kušinga simptomu kontrole pacientiem, kuriem tie ir ļoti izteikti, var būt nepieciešama lielāka sākumdeva 4 – 6 g dienā, un dienas deva var būt jāpalielina ātrāk (piemēram, katru nedēļu). Par 6 g dienā lielāka sākumdeva parasti nav ieteicama.

Devas piemērošana, kontrole un zāļu lietošanas pārtraukšana

Devas piemērošanas mērķis ir sasniegt terapeitiskās darbības platumu (mitotāna līmenis plazmā 14 - 20 mg/l), kas nodrošina optimālo Lysodren lietošanu ar pieņemamu drošību. Neiroloģiska toksicitāte saistīta ar līmeni virs 20 mg/l, un tādēļ šo slieksni nevajadzētu sasniegt. Ir pieejama informācija, kas liecina, ka mitotāna līmenis plazmā virs 14 mg/l var paaugstināt efektivitāti (skatīt 5.1 apakšpunktu). Par 20 mg/l lielāks mitotāna līmenis plazmā var būt saistīts ar smagām blakusparādībām un nesniedz papildu efektivitātes ieguvumu. Tādēļ jākontrolē mitotāna līmenis plazmā, lai piemērotu Lysodren devu un izvairītos no toksiska līmeņa sasniegšanas. Lai saņemtu papildu informāciju par paraugu analīzēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvniecību (skatīt

7. punktu).

Deva jāpiemēro individuāli, ņemot vērā mitotāna līmeni plazmā un klīnisko panesamību, līdz mitotāna līmenis plazmā sasniedz terapeitiskās darbības platumu 14 – 20 mg/l. Mērķa koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 3 – 5 mēnešu laikā.

Mitotāna līmenis plazmā jānosaka pēc katras devas piemērošanas reizes un ar biežiem starplaikiem (piemēram, ik pēc divām nedēļām), līdz sasniegta optimāla uzturošā deva. Kontrole jāveic biežāk (piemēram, katru nedēļu), ja lietota liela sākumdeva. Jāņem vērā, ka devas izmaiņas nerada tūlītējas mitotāna līmeņa izmaiņas plazmā (skatīt 4.4 apakšpunktu ). Turklāt, tā kā mitotāns uzkrājas audos, tā līmenis plazmā jākontrolē regulāri (piemēram, reizi mēnesī) arī tad, kad sasniegta uzturošā deva.

Regulārā mitotāna līmeņa kontrole plazmā (piemēram, ik pēc diviem mēnešiem) ir nepieciešama arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Terapiju var atsākt, kad mitotāna līmenis plazmā ir no 14 līdz- 20 mg/l. Sakarā ar pagarināto izvades pusperiodu vairākas nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas var saglabāties ievērojama tā koncentrācija serumā.

Ja rodas būtiskas blakusparādības, piemēram, neirotoksicitāte, ārstēšana ar mitotānu var būt uz laiku jāpārtrauc. Vieglas toksicitātes gadījumā deva jāsamazina, līdz tiek sasniegta maksimālā panesamā deva.

Ārstēšana ar Lysodren jāturpina, kamēr ir vērojams klīnisks uzlabojums. Ja, lietojot optimālu devu, pēc trim mēnešiem nav vērojams klīnisks uzlabojums, ārstēšana pilnībā jāpārtrauc.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācijaPieredze par lietošanu bērniem ir ierobežota.

Mitotāna deva bērniem nav precīzi raksturota, bet tā ir līdzvērtīga pieaugušo devai pēc pielāgošanas atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam.

Bērniem un pusaudžiem ārstēšana jāsāk ar 1,5 – 3,5 g/m2 dienā, ar mērķi sasniegt devu 4 g/m2 dienā. Tāpat kā pieaugušajiem jākontrolē mitotāna līmenis plazmā, īpaši uzmanīgi tad, ja līmenis plazmā sasniedz 10 mg/l, jo iespējama strauja līmeņa paaugstināšanās plazmā. Devu var samazināt pēc 2 vai 3 mēnešiem atbilstoši mitotāna līmenim plazmā vai nopietnas toksicitātes gadījumā..

Aknu darbības traucējumi

Nav pieredzes par mitotāna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ nav pietiekamu datu, lai sniegtu ieteikumus par devu šai grupai. Tā kā mitotāns tiek metabolizēts galvenokārt aknās, ja aknu darbība ir pavājināta, mitotāna koncentrācija plazmā paaugstināsies. Mitotāna lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Pacientiem ar viegliem vai vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība un jākontrolē aknu bioķīmiskie rādītāji. Šiem pacientiem īpaši ieteicams kontrolēt mitotāna koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nav pieredzes par mitotāna lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tādēļ nav pietiekamu datu, lai sniegtu ieteikumus par devu šai grupai. Mitotāna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama, un vieglu vai vidēji izteiktu nieru darbības traucējumu gadījumā jāievēro piesardzība. Šiem pacientiem īpaši ieteicams kontrolēt mitotāna koncentrāciju plazmā (skatīt

4.4 apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (65 gadi)

Nav pieredzes par mitotāna lietošanu gados vecākiem pacientiem, tādēļ nav pietiekamu datu, lai sniegtu ieteikumus par devu šai grupai. Šiem pacientiem ir īpaši ieteicams ievērot piesardzību un bieži kontrolēt mitotāna koncentrāciju plazmā.

Lietošanas veids

Kopējo dienas devu var sadalīt divās vai trīs devās, kā pacientam ērtāk. Tabletes jālieto, uzdzerot glāzi ūdens, sātīgas maltītes laikā (skatīt 4.5 apakšpunktu). Pacientiem jānorāda nelietot tabletes, ja tās izskatās bojātas, un aprūpētājiem, rīkojoties ar tabletēm, jāvalkā vienreizējās lietošanas cimdi.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zīdīšanas periods (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar spironolaktonu (skatīt 4.5apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms ārstēšanas sākšanas: lai mazinātu infarkta un asiņošanas risku audzēja audos mitotāna ātrās citotoksiskās iedarbības dēļ, sākot ārstēšanu ar mitotānu, cik tas iespējams, ķirurģiski jālikvidē lielas metastātiskas masas.

Virsnieru mazspējas risks: visiem pacientiem ar nefunkcionējošu audzēju un 75% pacientu ar funkcionējošu audzēju konstatētas virsnieru mazspējas pazīmes, tādēļ šiem pacientiem var būt nepieciešama steroīdu aizstājterapija. Tā kā mitotāns palielina steroīdsaistošo olbaltumvielu līmeni plazmā, optimālas steroīdu aizstājterapijas devas atrašanai jānosaka brīvā kortizola un adrenokortikotropā hormona (AKTH) līmenis (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Šoks, smaga trauma vai infekcija: ja rodas šoks, smaga trauma vai infekcija, mitotāna lietošana nekavējoties uz laiku jāpārtrauc, jo tā galvenā iedarbība ir virsnieru darbības nomākums. Šajos gadījumos jālieto eksogēni steroīdi, jo nomāktās virsnieres nespēj nekavējoties uzsākt asteroīdu izdalīšanu. Traumas, infekcijas vai jebkuras citas vienlaikus slimības gadījumā pacientam nekavējoties jāsazinās ar ārstu, jo ir paaugstināts akūtas virsnieru garozas mazspējas risks. Pacientiem jānēsā līdzi

Lysodren pacienta karte, kas pievienota lietošanas instrukcijai un kurā norādīts, ka viņiem var rasties virsnieru mazspēja, un ka neatliekamas palīdzības gadījumā jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Zāļu koncentrācijas plazmā kontrole: mitotāna koncentrācijas plazmā jākontrolē, lai pielāgotu mitotāna devu, īpaši, ja nepieciešams lietot lielu sākumdevu. Lai sasniegtu vēlamo terapeitisko līmeni 14 – 20 mg/l diapazonā un izvairītos no specifiskām blakusparādībām, var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.2 apakšpunktu). Lai saņemtu papildu informāciju par paraugu analīzēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvniecību (skatīt 7. punktu).

Aknu vai nieru darbības traucējumi: nav pietiekamas informācijas, lai atbalstītu mitotāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem vai vidēji izteiktiem aknu vai nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība un īpaši ieteicams kontrolēt mitotāna koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Ar mitotānu ārstētiem pacientiem novērota hepatotoksicitāte. Novēroti aknu bojājumu (hepatocelulāru, holestātisku un jauktu) un autoimūna hepatīta gadījumi. Periodiski jāveic aknu funkcionālie testi

(alanīna transamināžu [AlAT], aspartāta transamināžu [AsAT], bilirubīna koncentrācija), it īpaši pirmo ārstēšanas mēnešu laikā, vai kad ir nepieciešams palielināt devu.

Mitotāna uzkrāšanās audos: taukaudi var darboties kā mitotāna rezervuārs, radot garāku izvades pusperiodu un iespējamu mitotāna uzkrāšanos. Līdz ar to, lai gan tiek lietota vienāda deva, var paaugstināties mitotāna līmenis. Tādējādi mitotāna līmeņa plazmā kontrolēšana (piemēram, reizi divos mēnešos) nepieciešama arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas, jo iespējama ilgstoša mitotāna izdalīšanās. Ārstējot pacientus ar lieko ķermeņa masu, stingri ieteicams ievērot piesardzību un rūpīgi kontrolēt mitotāna līmeni plazmā.

Centrālās nervu sistēmas traucējumi: ilgstoši, nepārtraukti lietojot lielas mitotāna devas, var rasties pārejošs smadzeņu bojājums un funkciju traucējumi. Regulāri jāveic uzvedības un neiroloģiska novērtēšana, īpaši tad, ja mitotāna koncentrācija plazmā pārsniedz 20 mg/l (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: ārstēšana ar mitotānu var ietekmēt visas asins šūnas. Ārstēšanas ar mitotānu laikā regulāri tika ziņots par leikopēniju (tai skaitā neitropēniju), anēmiju un trombocitopēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu). Terapijas laikā ar mitotānu jākontrolē eritrocītu, leikocītu un trombocītu skaits.

Asinsteces laiks: ar mitotānu ārstētiem pacientiem ziņots par pagarinātu asinsteces laiku, un tas jāņem vērā, apsverot operāciju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Varfarīns un kumarīna tipa antikoagulanti: lietojot mitotānu pacientiem, kuri saņem kumarīna tipa antikoagulantus, pacienti stingri jākontrolē, vai nemainās nepieciešamā antikoagulanta deva (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Vielas, kuras metabolizē citohroms P450, it īpaši citohroms 3A4: mitotāns ir aknu enzīmu induktors, un lietojot to vienlaikus ar zālēm, kuras ietekmē aknu metabolismu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Reproduktīvā vecuma sievietes: reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar mitotānu jālieto efektīva kontracepcija (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Sievietes premenopauzes periodā: šajā populācijā novērota lielāka olnīcu makrocistu sastopamība. Ziņots par atsevišķiem komplicētu cistu (piedēkļa sagriešanās un hemorāģisks cistas plīsums) gadījumiem. Novērota uzlabošanās pēc mitotāna lietošanas pārtraukšanas. Sievietēm nekavējoties jākonsultējas ar ārstu, ja viņas novēro ginekoloģiskus simptomus, piemēram, asiņošanu un/vai sāpes iegurnī.

Pediatriskā populācija: bērniem un pusaudžiem ārstēšanas laikā ar mitotānu var novērot neiropsiholoģiskās attīstības aizturi. Šādos gadījumos jāizmeklē vairogdziedzera darbība, lai noteiktu iespējamos ar mitotāna terapiju saistītos vairogdziedzera darbības traucējumus.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Spironolaktons: mitotānu nedrīkst lietot kombinācijā ar spironolaktonu, jo šī aktīvā viela var bloķēt mitotāna darbību (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Varfarīns un kumarīna tipa antikoagulanti: saņemti ziņojumi, ka mitotāns paātrina varfarīna metabolismu, inducējot aknu mikrosomālo enzīmu, un tā rezultātā palielinās nepieciešamā varfarīna deva. Tādēļ ārstam ir stingri jākontrolē, vai nemainās nepieciešamā antikoagulanta deva pacientiem, kuri saņem mitotānu kopā ar kumarīna tipa antikoagulantiem. .

Citohroma P450 metabolizētas vielas: pierādīts, ka mitotāns inducē citohroma P450 enzīmus. Tādēļ var mainīties citohroma P450 metabolizēto vielu koncentrācija plazmā. Ja nav informācijas par specifiskiem iesaistītiem P450 izoenzīmiem, šādā veidā metabolizētas aktīvās vielas, piemēram, pretkrampju līdzekļi, rifabutīns, rifampicīns, grizeofulvīns un divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), vienlaikus jāparaksta uzmanīgi. Pierādīts, ka mitotāns īpaši inducē citohromu 3A4, tāpēc var mainīties vielu, kuras metabolizē citohroms 3A4, koncentrācija plazmā. Vienlaikus ordinējot aktīvās vielas, kurām raksturīgs šis metabolisma ceļš, tostarp arī sunitinibu un midazolāmu, jāievēro piesardzība.

Zāles, kas aktīvi ietekmē centrālo nervu sistēmu: augstā koncentrācijā mitotāns var palielināt centrālās nervus sistēmas blakusparādību biežumu (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lai gan nav pieejama specifiska informācija par farmakodinamisko mijiedarbību centrālā nervu sistēmā, tā ir jāņem vērā, vienlaikus parakstot zāles, kas nomāc centrālo nervu sistēmu.

Trekna pārtika: dati par dažādām mitotāna zāļu formām liecina, ka lietošana kopā ar treknu pārtiku pastiprina mitotāna uzsūkšanos.

Hormonus saistošās olbaltumvielas: pierādīts, ka mitotāns palielina hormonu saistošās olbaltumvielas (piemēram, dzimumhormonus saistošā globulīna (DzHSG) un kortikosteroīdus saistošā globulīna (KSG)) līmeni plazmā. Tas jāņem vērā, interpretējot hormonālo analīžu rezultātus, un tas var izraisīt ginekomastiju.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par nelielu gadījumu skaitu, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, liecina par augļa virsnieru anomāliju veidošanos pēc mitotāna iedarbības. Reproduktīvie pētījumi ar mitotānu dzīvniekiem nav veikti. Dzīvnieku pētījumos ar līdzīgām vielām pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3 apakšpunktu). Lysodren grūtniecības laikā drīkst lietot tikai galējas nepieciešamības gadījumā un ja klīniskais ieguvums pārliecinoši attaisno iespējamo risku auglim.

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas pārtraukšanas, kamēr nosakāms mitotāna līmenis plazmā, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Jāņem vērā mitotāna ilgstošā eliminācija no organisma pēc Lysodren lietošanas pārtraukšanas.

Barošana ar krūti

Lipofīlisko īpašību dēļ mitotāns var izdalīties mātes pienā. Mitotāna lietošanas laikā un pēc ārstēšanas pārtraukšanas, kamēr nosakāms mitotāna līmenis plazmā, barošana ar krūti ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lysodren būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ambulatoriskie pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Informācija par drošību pamatojas uz literatūras datiem (galvenokārt retrospektīviem pētījumiem). Vairāk nekā 80% ar mitotānu ārstēto pacientu konstatēta vismaz viena veida blakusparādība.

Tālāk norādītās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmai. Biežuma grupas noteiktas atbilstoši šādai klasifikācijai: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Literatūrā aprakstīto blakusparādību sastopamības biežums

 

 

Blakusparādība

 

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Nezināmi

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu

 

Samazināts urīnskābes

 

enzīmu līmenis

 

līmenis asinīs

 

Paaugstināts holesterīna

 

Pazemināts

 

līmenis plazmā

 

androstendiona līmenis

 

Paaugstināts triglicerīdu

 

asinīs (sievietēm)

 

līmenis plazmā

 

Pazemināts testosterona

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

(sievietēm)

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

dzimumhormonus

 

 

 

saistošā globulīna

 

 

 

līmenis

 

 

 

Pazemināts brīvā

 

 

 

testosterona līmenis

 

 

 

asinīs (vīriešiem)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Leikopēnija

Anēmija

 

sistēmas traucējumi

Pagarināts asinsteces

Trombocitopēnija

 

 

laiks

 

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Psihiski traucējumi

Līdzsvara traucējumi

traucējumi

Parestēzijas

Polineiropātija

 

 

Vertigo

Kustību traucējumi

 

 

Miegainība

Reibonis

 

 

 

Galvassāpes

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Makulopātija

 

 

 

Toksiska ietekme uz

 

 

 

tīkleni

 

 

 

Dubultošanās

 

 

 

Lēcas apduļķošanās

 

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

Neskaidra redze

Kuņģa-zarnu trakta

Mukozīts

 

 

traucējumi

Vemšana

 

Siekalu hipersekrēcija

 

Caureja

 

Garšas sajūtas traucējumi

 

Slikta dūša

 

Dispepsija

 

Nepatīkama sajūta

 

 

 

epigastrijā

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

Hemorāģisks cistīts

sistēmas traucējumi

 

 

Hematūrija

 

 

 

Proteinūrija

Ādas un zemādas audu

Izsitumi uz ādas

 

 

bojājumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Miastēnija

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

Virsnieru mazspēja

 

Vairogdziedzera darbības

traucējumi

 

 

traucējumi

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

Hipourikēmija

traucējumi

Hiperholesterinēmija

 

 

 

Hipertrigliceridēmija

 

 

Infekcijas un

 

 

Oportūnistiska mikoze

infestācijas

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipertensija

traucējumi

 

 

Ortostatiska hipotensija

 

 

 

Pietvīkums

Vispārēji traucējumi un

Astēnija

 

Hiperpireksija

reakcijas ievadīšanas

 

 

Vispārējas sāpes

vietā

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

Autoimūns hepatīts

Aknu bojājums

izvades sistēmas

 

 

(hepatocelulārs/holestatisk

traucējumi

 

 

s/jaukts)

Reproduktīvās sistēmas

Ginekomastija

 

Olnīcu makrocistas

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Apjukums

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Par kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumiem ziņots visbiežāk (10 – 100% pacientu), un tie izzūd, samazinot devu. Dažas reakcijas (anoreksija) var liecināt par sākotnējiem centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem.

Nevēlamas nervu sistēmas blakusparādības rodas aptuveni 40% pacientu. Literatūrā ziņots par citām nevēlamām centrālās nervu sistēmas blakusparādībām, piemēram, atmiņas traucējumiem, agresivitāti, centrālu vestibulāro sindromu, dizartriju vai Parkinsona sindromu. Nopietnas blakusparādības ir

saistītas ar kumulatīvo mitotāna ietekmi un visbiežāk rodas, ja mitotāna koncentrācija plazmā ir 20 mg/l vai lielāka. Lietojot lielas devas, un pēc ilgstošas terapijas var rasties smadzeņu darbības traucējumi. Nervu sistēmas blakusparādības izzūd pēc mitotāna terapijas pārtraukšanas un plazmas koncentrācijas samazināšanās (sk. apakšpunktu 4.4).

Izsitumi uz ādas, par kuriem ziņots 5 – 25% pacientu, nav atkarīgi no devas.

Par leikopēniju ziņots 8 – 12% pacientu. Pagarināts asinsteces laiks ir bieži sastopama atrade (90%): lai gan konkrēts šādas iedarbības mehānisms nav zināms, un tā saistība ar mitotānu vai pamatslimību nav skaidra, tas jāņem vērā, apsverot operāciju.

Aknu enzīmu (gamma-GT, aminotransferāzes, sārmainās fosfatāzes) līmenis bieži ir paaugstināts. Par autoimūnu hepatītu ziņots 7% pacientu bez citas informācijas par mehānismu. Aknu enzīmu līmenis normalizējas, samazinot mitotāna devu. Ir bijis ziņojums par holestātiska hepatīta gadījumu. Tādēļ nevar izslēgt iespējamu mitotāna radītu aknu bojājumu.

Sievietes premenopauzes periodā

Aprakstīti labdabīgu olnīcu makrocistu (ar tādiem simptomiem kā sāpes iegurnī, asiņošana) gadījumi.

Bērni

Ārstēšanas laikā ar mitotānu var novērot neiropsiholoģiskās attīstības aizturi. Šādos gadījumos jāizmeklē vairogdziedzera darbība, lai noteiktu iespējamos vairogdziedzera darbības traucējumus saistībā ar mitotāna terapiju. Var novērot arī hipotireozi un augšanas aizturi. Tika novērots viens encefalopātijas gadījums bērnam piecus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas; tika uzskatīts, ka šis gadījums ir saistīts ar paaugstinātu mitotāna līmeni plazmā (34,5 mg/l). Pēc sešiem mēnešiem mitotāna līmenis plazmā nebija nosakāms, un pacients klīniski atveseļojās.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Mitotāna pārdozēšana var izraisīt centrālās nervu sistēmas darbības traucējumus, īpaši tad, ja mitotāna līmenis plazmā pārsniedz 20 mg/l. Mitotāna pārdozēšanas gadījumā antidoti nav atrasti. Pacients stingri jāuzrauga, ņemot vērā, ka traucējumi ir pārejoši, bet mitotāna garā pusperioda un lipofīlisko īpašību dēļ līdz stāvokļa normalizācijai var paiet vairākas nedēļas. Citas reakcijas jāārstē simptomātiski. Lipofīlisko īpašību dēļ mitotāns nav dializējams.

Ieteicams palielināt mitotāna līmeņa plazmā pārbaužu biežumu (piemēram, ik pēc divām nedēļām) pacientiem ar pārdozēšanas risku (piemēram, nieru un aknu funkciju traucējumu gadījumā, pacientiem ar aptaukošanos vai nesenu svara zudumu).

5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis. ATĶ kods: L01XX23

Darbības mehānisms

Mitotāns ir virsnieres citotoksiski ietekmējoša aktīva viela, lai gan tā var izraisīt arī virsnieru darbības nomākumu bez šūnu destrukcijas. Tā darbības bioķīmiskais mehānisms nav zināms. Pieejamie dati liecina, ka mitotāns ietekmē steroīdu perifēro metabolismu un tieši nomāc virsnieru garozas darbību.

Mitotāna lietošana ietekmē kortizola ārpusvirsnieru metabolismu cilvēkam, samazinot nosakāmo 17- hidroksikortikosteroīdu līmeni, pat ja kortikosteroīdu līmenis plazmā nemazinās. Mitotāns, acīmredzami, pastiprina 6-beta-hidroksilholesterīna veidošanos.

Klīniskā efektivitāte

Mitotāns nav pētīts plašā klīniskās izstrādes programmā. Pieejamā klīniskā informācija iegūta galvenokārt no publicētiem datiem pacientiem ar neoperējamu vai metastatisku virsnieru karcinomu. Vispārējās dzīvildzes ziņā četros pētījumos konstatēts, ka ārstēšana ar mitotānu nepagarina dzīvildzi, bet piecos konstatēta dzīvildzes pagarināšanās. No šiem pieciem pētījumiem trijos dzīvildzes pagarināšanās konstatēta tikai pacientiem, kuriem mitotāna koncentrācija plazmā pārsniedz 14 mg/l.

Mitotāna līmenis plazmā un tā iespējamā saistība ar iedarbību tika pētīta 304 pacientiem FIRM ACT pētījumā, randomizētā, prospektīvā, kontrolētā, atklātā, daudzcentru, paralēlu grupu pētījumā, lai salīdzinātu etoposīda, doksorubicīna un cisplatīna efektivitāti, lietojot kopā ar mitotānu (EDP/M), ar streptozotocīna efektivitāti, lietojot kopā ar mitotānu (Sz/M), kā pirmās izvēles terapiju. Analizējot pacientus, kuri sasniedza mitotāna līmeni plazmā ≥ 14 mg/l vismaz reizi 6 mēnešos, pretstatā tiem, kuriem mitotāna līmeni plazmā bija < 14 mg/l, varēja secināt, ka pacientiem ar mitotāna līmenis plazmā ≥ 14 mg/l bija uzlabojums slimības kontroles biežumā (62,9 %, salīdzinot ar 33,5 %; p<0,0001). Tomēr šie rezultāti jāuztver piesardzīgi, jo mitotāna efektu pētīšana nebija šī pētījuma primārais mērķa kritērijs.

Turklāt mitotāns izraisa virsnieru mazspēju, kā rezultātā izzūd Kušinga sindroms pacientiem ar sekretējošu virsnieru karcinomu, un tās dēļ ir nepieciešama hormonaizstājterapija.

Pediatriskā populācija

Klīniskā informācija pieejama galvenokārt no prospektīva pētījuma (n = 24 pacienti) ar bērniem un pusaudžiem, kas diagnozes noteikšanas brīdī ir 5 mēnešus – 16 gadus veci (vidējais vecums: 4 gadi), kuriem bijis primārs nerezecējams audzējs vai kuriem attīstījies audzēja recidīvs vai metastātiska slimība; vairumam bērnu (75%) bija endokrīni simptomi.

Mitotānu lietoja monoterapijā vai kombinācijā ar dažādiem ķīmijterapijas līdzekļiem. Kopumā laiks bez slimības pazīmēm bija 7 mēneši (2 – 16 mēneši). Recidīvi attīstījās 40% bērnu; 5 gadu dzīvildzes rādītājs bija 49%.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pētījumā, ko veica pacientiem, kuriem bija virsnieru karcinoma un kuri tika ārstēti ar 2 – 3 g mitotāna dienā, konstatēja ļoti nozīmīgu korelāciju starp mitotāna koncentrāciju plazmā un kopējo mitotāna devu. Mitotāna mērķa koncentrācija plazmā (14 mg/l) tika sasniegta visiem pacientiem 3 – 5 mēnešu laikā, un kopējā mitotāna deva bija 283 – 387 g (vidēji 363 g). Slieksnis 20 mg/l tika sasniegts, ja mitotāna kumulatīvais daudzums bija aptuveni 500 g. Citā pētījumā 3 pacienti ar virsnieru karcinomu saņēma Lysodren saskaņā ar precīzu protokolu, kas ļauj sākt lietošanu ar lielu devu, ja preparāta panesamība ir laba: 3 g (3 reizes devās) 1. dienā, 4,5 g 2. dienā, 6 g 3. dienā, 7,5 g 4. dienā un 9 g 5. dienā. Šo Lysodren devu turpināja lietot vai samazināja atbilstoši blakusparādībām un mitotāna koncentrācijai plazmā. Konstatēja pozitīvu lineāru sakarību starp Lysodren kumulatīvo devu un mitotāna līmeni plazmā. Diviem no trim pacientiem par 14 mg/l lielāku koncentrāciju plazmā sasniedza 15 dienu laikā un vienam no viņiem par 20 mg/l lielāku koncentrāciju sasniedza aptuveni 30 dienu laikā. Turklāt abos pētījumos dažiem pacientiem mitotāna līmenis plazmā turpināja palielināties, neskatoties uz mitotāna dienas devas saglabāšanu vai samazināšanu.

Izkliede

Pacientu autopsijas dati liecina, ka mitotāns ir konstatēts vairumā organisma audu, galvenā uzkrāšanās vieta ir tauki.

Biotransformācija

Metabolisma pētījumos cilvēkiem konstatēja atbilstošu skābi, 1,1-(o,p`-dihlordifenil)etiķskābi (o,p’-

DDA), kā galveno cirkulējošo metabolītu kopā ar mazāku daudzumu mitotāna 1,1-(o,p`-dihlordifenil- 2,2 dihloretēna o,p’-DDE analoga. Neizmainītu mitotānu žultī vai urīnā nekonstatēja, bet dominēja o,p’-DDA kopā ar vairākiem tā hidroksilētiem metabolītiem. Informāciju par inducējošu ietekmi uz citohromu P450 skatīt 4.5 apakšpunktā.

Eliminācija

Pēc intravenozas ievades 25% devas izdalījās metabolītu veidā 24 stundu laikā. Pēc mitotāna terapijas pārtraukšanas tas lēnām atbrīvojas no uzkrāšanās vietām taukos; ziņots, ka terminālais plazmas pusperiods ir 18 – 159 dienas.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Neklīniskie dati par mitotāna vispārīgo toksicitāti ir nepietiekami.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar mitotānu nav veikti. Tomēr konstatēts, ka dihlordifeniltrihloretānam (DDT) un citiem polihlorinētiem bifenila analogiem piemīt nelabvēlīga ietekme uz auglību, grūtniecību un attīstību un arī mitotānam var būt šādas īpašības.

Mitotāna genotoksiskā un kancerogēniskā iedarbība nav pētīta.

6FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliska celuloze (E 460)

Makrogols 3350

Bezūdens koloidāls silīcija dioksīds

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc atvēršanas: 1 gads.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Kvadrātveida necaurspīdīga balta ABPE pudele ar vītni uz pudeles kakliņa pa 100 tabletēm. Iepakojumā ir viena pudele.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ar šo preparātu nedrīkst rīkoties citi cilvēki, izņemot pacientu vai viņa aprūpētājus, īpaši ar to nedrīkst rīkoties grūtnieces. Rīkojoties ar tabletēm, aprūpētājiem jāvelk vienreizējas lietošanas cimdi.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām, kas noteiktas citotoksiskām zālēm.

7 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Paris Francija

8 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/04/273/001

9 REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 28. aprīlī

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 28. aprīlī

10 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas