Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lyxumia (lixisenatide) – Zāļu apraksts - A10BJ03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLyxumia
ATĶ kodsA10BJ03
Vielalixisenatide
RažotājsSanofi-Aventis Groupe

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Lyxumia 10 mikrogrami šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena deva (0,2 ml) satur 10 mikrogramus (µg) liksizenatīda (lixisenatidum) (50 µg vienā ml).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

katra deva satur 540 mikrogramus metakrezola.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija) Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lyxumia ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem, lai sasniegtu glikēmijas kontroli, lietojot kombinācijā ar perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm un/vai bazālo insulīnu, ja tie kopā ar diētu un fizisko slodzi nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (pieejamo informāciju par dažādām kombinācijām skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Sākumdeva: lietošanu sāk ar 10 µg Lyxumia vienreiz dienā 14 dienas. Balstdeva: fiksētu Lyxumia balstdevu 20 µg vienreiz dienā sāk lietot 15. dienā.

Balstdevai ir pieejams Lyxumia 20 mikrogrami šķīdums injekcijām.

Lyxumia lieto vienreiz dienā, stundas laikā pirms jebkuras dienas maltītes. Ar maltīti saistīto Lyxumia injekciju ieteicams veikt katru dienu pirms vienas un tās pašas maltītes, izvēloties šim nolūkam ērtāko maltīti. Ja Lyxumia deva ir izlaista, tā jāinjicē stundas laikā pirms nākamās maltītes.

Pievienojot Lyxumia jau lietotai metformīna terapijai, metformīnu var turpināt lietot tādā pašā devā, nemainot to.

Pievienojot Lyxumia jau lietotai sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijai vai bazālam insulīnam, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas samazināšanu. Lyxumia nedrīkst lietot kombinācijā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem palielināta hipoglikēmijas riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot Lyxumia, specifiska glikozes līmeņa asinīs uzraudzība nav nepieciešama. Taču, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, var būt jākontrolē glikozes līmenis

asinīs vai jāveic glikozes līmeņa asinīs paškontrole, lai pielāgotu sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Terapeitiskās pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā nav un tādēļ šajās populācijās lietot Lyxumia nav ieteicams (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Liksizenatīda drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lyxumia jāinjicē subkutāni augšstilbā, vēderā vai augšdelmā. Lyxumia nedrīkst ievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpašas terapeitiskās pieredzes par liksizenatīda lietošanu pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu nav un to nedrīkst lietot šiem pacientiem. Liksizenatīdu nedrīkst lietot diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

Glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonistu lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Pēc liksizenatīda lietošanas ir aprakstīti daži akūta pankreatīta gadījumi, tomēr cēloņsakarība nav noteikta. Pacienti jāinformē par raksturīgiem akūta pankreatīta simptomiem: pastāvīgas, stipras sāpes vēderā. Ja ir aizdomas par pankreatītu, liksizenatīda lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, liksizenatīda lietošanu nedrīkst atsākt. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts.

Smaga kuņģa-zarnu trakta slimība

GLP-1 receptoru agonistu lietošana var būt saistīta ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām. Liksizenatīds nav pētīts pacientiem ar smagu kuņģa-zarnu trakta slimību, tostarp pacientiem ar smagu gastroparēzi, un tādēļ liksizenatīda lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Terapeitiskās pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā nav. To nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri saņem Lyxumia kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, var būt palielināts hipoglikēmijas risks. Lai mazinātu hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lyxumia nedrīkst lietot kombinācijā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem palielināta hipoglikēmijas riska dēļ.

Vienlaikus lietotās zāles

Aizkavētā kuņģa iztukšošanās, lietojot liksizenatīdu, var samazināt iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanos. Lyxumia piesardzīgi jānozīmē pacientiem, kuri saņem iekšķīgi lietojamas zāles, kam nepieciešama strauja uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta, rūpīga klīniska uzraudzība vai kam ir šaurs terapeitiskais indekss. Specifiski ieteikumi par šādu zāļu lietošanu ir sniegti 4.5. apakšpunktā.

Nepētītas populācijas

Liksizenatīds nav pētīts, lietojot kombinācijā ar dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem.

Dehidratācija

Ar Lyxumia ārstētiem pacientiem jāsniedz informācija par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta nevēlamām reakcijām un par piesardzības pasākumiem, kas jāveic, lai izvairītos no šķidruma daudzuma samazināšanās.

Palīgvielas

Šīs zāles satur metakrezolu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Liksizenatīds ir peptīds, un to metabolizē citohroms P450. In vitro pētījumos liksizenatīds neietekmēja pārbaudīto citohroma P450 izozīmu vai cilvēka transportvielu aktivitāti.

Kuņģa iztukšošanās aizkavēšanās, lietojot liksizenatīdu, var samazināt iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanās ātrumu. Pacienti, kas lieto zāles ar šauru terapeitisko indeksu vai zāles, kuras lietojot jāveic rūpīga klīniska uzraudzība, rūpīgi jānovēro, īpaši liksizenatīda terapijas sākumā. Šīs zāles jālieto standarta veidā attiecībā pret liksizenatīdu. Ja šādas zāles jālieto kopā ar uzturu, pacientiem jāiesaka, ja iespējams, lietot šīs zāles tās maltītes laikā, kurā netiek lietots liksizenatīds.

Lietojot iekšķīgi zāles, kuru efektivitāte ir īpaši atkarīga no robežkoncentrācijas, piemēram, antibiotikas, pacientiem jāiesaka šīs zāles lietot vismaz 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Zarnās šķīstošās zāļu formas, kas satur pret sadalīšanos kuņģī jutīgas vielas, jālieto 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Paracetamols

Paracetamolu izmantoja kā modeļzāles, lai novērtētu liksizenatīda ietekmi uz kuņģa iztukšošanos. Neatkarīgi no lietošanas laika (pirms vai pēc liksizenatīda injekcijas), pēc vienreizējas 1000 mg devas lietošanas paracetamola AUC un t 1/2 nemainījās. Lietojot 1 vai 4 stundas pēc 10 µg liksizenatīda, paracetamola Cmax samazinājās attiecīgi par 29 % un 31 %, un vidējais tmax aizkavējās attiecīgi par 2,0 un 1,75 stundām. Paredzams, ka, lietojot 20 µg balstdevu, paracetamola tmax un Cmax aizkavētos vai samazinātos vēl vairāk.

Lietojot paracetamolu 1 stundu pirms liksizenatīda, ietekmi uz paracetamola Cmax un tmax nenovēroja. Ņemot vērā šos rezultātus, paracetamola devas pielāgošana nav nepieciešama, taču aizkavētais tmax, ko novēroja, lietojot paracetamolu 1–4 stundas pēc liksizenatīda, jāņem vērā, kad efektivitātei nepieciešams ātrs darbības sākums.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Pēc vienreizējas perorālā kontracepcijas līdzekļa (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela) devas lietošanas 1 stundu pirms vai 11 stundas pēc 10 µg liksizenatīda, etinilestradiola un levonorgestrela Cmax, AUC, t1/2 un tmax nemainījās.

Perorālā kontracepcijas līdzekļa lietošana 1 stundu vai 4 stundas pēc liksizenatīda neietekmēja etinilestradiola un levonorgestrela AUC un t1/2, bet etinilestradiola Cmax samazinājās attiecīgi par 52 %

un 39 % un levonorgestrela Cmax samazinājās attiecīgi par 46 % un 20 %, bet vidējais tmax aizkavējās par 1 – 3 stundām.

Cmax samazinājumam ir ierobežota klīniskā nozīmē, un perorālā kontracepcijas līdzekļa deva nav jāpielāgo.

Atorvastatīns

Lietojot 20 µg liksizenatīda un 40 mg atorvastatīna vienlaikus no rīta 6 dienas, atorvastatīna iedarbība nemazinājās, bet Cmax samazinājās par 31 % un tmax aizkavējās par 3,25 stundām.

Šādu tmax palielināšanos nenovēroja, ja atorvastatīnu lietoja vakarā un liksizenatīdu no rīta, bet atorvastatīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 27 % un 66 %.

Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas un tādēļ, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, atorvastatīna deva nav jāpielāgo.

Varfarīns un citi kumarīna atvasinājumi

Lietojot vienlaikus 25 mg varfarīna un atkārtoti 20 µg liksizenatīda, ietekmi uz AUC vai INR (starptautisko standartizēto koeficientu) nekonstatēja, bet Cmax samazinājās par 19 % un tmax aizkavējās par 7 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, varfarīna deva nav jāpielāgo; taču, uzsākot vai beidzot ārstēšanu ar liksizenatīdu, pacientiem, kuri lieto varfarīna un/vai kumarīna atvasinājumus, ieteicams bieži kontrolēt INR.

Digoksīns

Pēc vienlaicīgas 20 µg liksizenatīda un 0,25 mg digoksīna lietošanas līdzsvara koncentrācijā digoksīna AUC nemainījās. Digoksīna tmax aizkavējās par 1,5 stundu, un Cmax samazinājās par 26 %. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, digoksīna deva nav jāpielāgo.

Ramiprils

Pēc 20 µg liksizenatīda un 5 mg ramiprila vienlaikus lietošanas 6 dienas ramiprila AUC palielinājās par 21 %, bet Cmax samazinājās par 63 %. Aktīvā metabolīta (ramiprilāta) AUC un Cmax nemainījās. Ramiprila un ramiprilāta tmax aizkavējās par aptuveni 2,5 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, ramiprila deva nav jāpielāgo.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Lyxumia nav ieteicams lietot reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepciju.

Grūtniecība

Atbilstošu datu par Lyxumia lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Lyxumia nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Tā vietā ieteicams lietot insulīnu. Ja paciente vēlas, lai viņai iestātos grūtniecība, vai pacientei iestājas grūtniecība, ārstēšana ar Lyxumia ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Lyxumia izdalās mātes pienā cilvēkam. Lyxumia nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lyxumia neietekmē vai minimāli ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, pacientiem jāiesaka veikt piesardzības pasākumus, lai izvairītos no hipoglikēmijas, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lyxumia atsevišķi vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu (kopā ar metformīnu vai bez tā) vai bazālo insulīnu (kopā ar metformīnu vai bez tā, vai kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tā) astoņos lielos ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos ir saņēmuši vairāk nekā 2 600 pacienti.

Klīniskajos pētījumos biežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša, vemšana un caureja. Šīs reakcijas lielākoties bija vieglas un pārejošas. Turklāt radās arī hipoglikēmija (lietojot Lyxumia kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un/vai bazālo insulīnu) un galvassāpes.

Par alerģiskām reakcijām ziņots 0,4 % ar Lyxumia ārstēto pacientu.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām ziņots visos ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos visā ārstēšanas periodā, ir uzskaitītas 1. tabulā. Tabulā iekļautas blakusparādības, kas radušās ar sastopamības biežumu >5 %, ja ar Lyxumia ārstētiem pacientiem tās bija biežāk nekā pacientiem, kas saņēma visus citus salīdzināšanai izmantotos līdzekļus. Tabulā iekļautas arī blakusparādības, kuru sastopamības biežums bija ≥1 % Lyxumia grupā, ja tas vairāk nekā divas reizes pārsniedza sastopamības biežumu visu citu salīdzināšanai izmantoto līdzekļu grupā.

Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži: ≥1/10; bieži: ≥1/100 līdz <1/10; retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100; reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000; ļoti reti: <1/10 000.

Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos visā ārstēšanas periodā (arī laikā pēc 24 nedēļu terapijas pamatperioda pētījumos, kuros ārstēšanas kopējais ilgums bija ≥76 nedēļas).

Orgānu sistēmu

 

Rašanās biežums

 

grupa

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un

 

Gripa

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Augšējo elpceļu

 

 

 

infekcija

 

 

 

Cistīts

 

 

 

Vīrusu infekcija

 

Imūnās sistēmas

 

 

Anafilaktiska reakcija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipoglikēmija (lietojot

Hipoglikēmija (lietojot

 

uztures traucējumi

kombinācijā ar

kombinācijā tikai ar

 

 

sulfonilurīnvielas

metformīnu)

 

 

atvasinājumu un/vai

 

 

 

bazālo insulīnu)

 

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis

 

traucējumi

Galvassāpes

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Dispepsija

 

traucējumi

 

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Nātrene

audu bojājumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Muguras sāpes

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Nieze injekcijas vietā

 

un reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

 

 

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri lietoja Lyxumia monoterapijā, simptomātiska hipoglikēmija radās 1,7 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 1,6 % ar placebo ārstēto pacientu. Lietojot Lyxumia kombinācijā tikai ar metformīnu, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 7,0 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 4,8 % ar placebo ārstēto pacientu.

Pacientiem, kuri Lyxumia lietoja kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 22,0 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 18,4 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 3,6 %). Lietojot Lyxumia kombinācijā ar bazālo insulīnu kopā ar metformīnu vai bez tā, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 42,1 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 38,9 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 3,2 %).

Visā ārstēšanas periodā, lietojot Lyxumia kopā tikai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, simptomātiska hipoglikēmija radās 22,7 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 15,2 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 7,5 %). Lietojot Lyxumia kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un bazālo insulīnu, simptomātiska hipoglikēmija radās 47,2 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 21,6 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 25,6 %).

Kopumā smagas simptomātiskas hipoglikēmijas sastopamība visā ārstēšanas periodā III fāzes placebo kontrolētos pētījumos bija retāka (0,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 0,2 % placebo lietojušo pacientu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

24 nedēļu terapijas pamatperiodā biežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša un vemšana. Sliktas dūšas sastopamība liksizenatīda grupā (26,1 %) salīdzinājumā ar placebo grupu (6,2 %) bija lielāka, un vemšanas sastopamība liksizenatīda grupā (10,5 %) bija lielāka nekā placebo grupā (1,8 %). Tās lielākoties bija vieglas un pārejošas un radās pirmo 3 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pēc tam nākamo nedēļu laikā tās progresējoši mazinājās.

Reakcijas injekcijas vietā

Par reakcijām injekcijas vietā 24 nedēļu terapijas pamatperiodā ziņots 3,9 % pacientu, kuri saņēma Lyxumia, un 1,4 % pacientu, kuri saņēma placebo. Lielākā daļa reakciju bija vieglas un parasti to dēļ ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Imunogenitāte

Ņemot vērā olbaltumvielas vai peptīdus saturošo zāļu potenciāli imūngēniskās īpašības, pacientiem pēc ārstēšanas ar Lyxumia var attīstīties anti-liksizenatīda antivielas, un 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās placebo kontrolētos pētījumos 69,8 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu bija pozitīvs antivielu statuss. Procentuālais to pacientu daudzums, kuriem visa 76 nedēļu terapijas perioda beigās konstatētas antivielas, bija līdzīgs. 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās 32,2 % pacientu ar pozitīvu antivielu statusu antivielu koncentrācija bija virs kvantitatīvā satura noteikšanas apakšējās robežas, un visa 76 nedēļu terapijas perioda beigās 44,7 % pacientu antivielu koncentrācija bija virs kvantitatīvā satura noteikšanas apakšējās robežas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas dažiem antivielu pozitīviem pacientiem turpināja novērot antivielu statusu; to procentuālais daudzums samazinājās līdz aptuveni 90 % vērtībai 3 mēnešu laikā un līdz 30 % vērtībai pēc 6 mēnešiem vai vēlāk.

HbA1c izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija līdzīgas, neatkarīgi no antivielu statusa (pozitīvs vai negatīvs).

Starp pacientiem, kuri ārstēti ar liksizenatīdu un kuriem veikti HbA1c mērījumi, 79,3 % antivielu statuss bija negatīvs vai arī antivielu koncentrācija bija zem kvantitatīvā satura noteikšanas apakšējās robežas, bet 20,7 % pacientu bija kvantitatīvi nosakāma antivielu koncentrācija. Pacientu apakšgrupā (5,2 %) ar augstāko antivielu koncentrāciju vidējais HbA1c uzlabojums 24. un 76. nedēļā bija klīniski nozīmīgā diapazonā; taču glikēmijas atbildes reakcija bija dažāda, un 1,9 % pacientu HbA1c vērtība nebija samazinājusies.

Antivielu statuss (pozitīvs vai negatīvs) neliecina par iespējamo HbA1c samazinājumu konkrētam pacientam.

Neatkarīgi no antivielu statusa vispārējais drošības profils pacientiem neatšķīrās, izņemot palielinātu reakciju sastopamību injekcijas vietā (4,7 % pacientu ar antivielām un 2,5 % pacientu bez antivielām, visā ārstēšanas periodā). Lielākā daļa reakciju injekcijas vietā bija vieglas, neatkarīgi no antivielu statusa.

Krustenisku reakciju ar dabīgo glikagonu vai endogēno GLP-1 nekonstatēja.

Alerģiskas reakcijas

Par alerģiskām reakcijām, kas iespējami saistītas ar liksizenatīdu (piemēram, anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska un nātrene), 24 nedēļu terapijas pamatperioda laikā ziņots 0,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu, turpretim placebo grupā iespējami saistītās alerģiskās reakcijas radās mazāk nekā 0,1 % pacientu. Anafilaktiskas reakcijas novērotas 0,2 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un nevienam placebo grupas pacientam. Vairumā gadījumu alerģiskās reakcijas bija viegli izteiktas.

Liksizenatīda klīnisko pētījumu laikā ziņots par vienu anafilaktoīdas reakcijas gadījumu.

0:30-4:30 h

Sirdsdarbības ātrums

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem pēc 20 µg liksizenatīda lietošanas novēroja īslaicīgu sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Ar liksizenatīdu ārstētajiem pacientiem ir ziņots par sirds aritmiju, īpaši tahikardiju (0,8 %, vs <0,1 %) un sirdsklauvēm (1,5 %, vs 0,8 %), salīdzinot ar placebo lietotājiem.

Lietošanas pārtraukšana

Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ 24 nedēļu terapijas pamatperioda laikā bija 7,4 % ar Lyxumia ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 3,2 % placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija liksizenatīda grupā, bija slikta dūša (3,1 %) un vemšana (1,2 %).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā 13 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta pacientiem lietoja devas līdz 30 µg liksizenatīda divreiz dienā. Novēroja palielinātu kuņģa-zarnu trakta traucējumu sastopamību. Pārdozēšanas gadījumā jāuzsāk piemērota atbalstoša terapija atbilstoši pacienta klīniskajām pazīmēm un simptomiem, un liksizenatīda deva jāsamazina līdz parakstītajai devai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa:zāles cukura diabēta ārstēšanai, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) analogi, ATĶ kods: A10BJ03.

Darbības mehānisms

Liksizenatīds ir selektīvs GLP-1 receptoru agonists. GLP-1 receptors ir dabīgā GLP-1 mērķis. Dabīgais GLP-1 ir endogēns inkretīnais hormons, kas pastiprina no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām.

Liksizenatīda darbība notiek, pateicoties specifiskai mijiedarbībai ar GLP-1 receptoriem, kā rezultātā palielinās intracelulārā cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMF) koncentrācija. Liksizenatīds stimulē insulīna sekrēciju, kad glikozes līmenis asinīs ir paaugstināts, bet ne normoglikēmijas gadījumā, kas ierobežo hipoglikēmijas risku. Vienlaikus tiek nomākta arī glikagona sekrēcija. Hipoglikēmijas gadījumā glikagona sekrēcijas glābējmehānisms saglabājas.

Liksizenatīds palēnina kuņģa iztukšošanos, tādējādi samazinot ātrumu, kādā maltītes laikā uzņemtā glikozes nokļūst asinsritē.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lietojot vienreiz dienā, liksizenatīds pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabo glikēmijas kontroli, tūlītēji un pastāvīgi pazeminot gan postprandiālo glikozes koncentrāciju, gan glikozes koncentrāciju tukšā dūšā.

Šo ietekmi uz postprandiālo glikozes līmeni apstiprināja 4 nedēļu pētījumā, salīdzinot ar 1,8 mg liraglutīda lietošanu vienreiz dienā kombinācijā ar metformīnu. Plazmas glikozes AUC samazinājums pēc pārbaudes maltītes salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija šāds: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) liksizenatīda grupā un -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl) liraglutīda grupā. To apstiprināja arī 8 nedēļas ilgs pētījums, salīdzinot ar liraglutīdu, ko lietoja pirms brokastīm kombinācijā ar glargīna insulīnu kopā ar metformīnu vai bez tā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lyxumia klīniskā efektivitāte un drošums tika vērtēts deviņos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās4508 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu (2869 pacienti tika randomizēti liksizenatīda lietošanai, 47,5 % bija vīrieši, bet 52,5 % - sievietes, 517 bija 65 gadus veci un vecāki).

Lyxumia efektivitāte tika vērtēta arī divos pētījumos - randomizētā, atklātā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā (salīdzinot ar eksenatīdu vai glulizīna insulīnu) un pētījumā par injicēšanu ēdienreižu laikā (kopā 1067 pacienti randomizēti liksizenatīda lietošanai).

Lyxumia efektivitāte un drošums par 70 gadiem vecākiem pacientiem tika vērtēts īpaši plānotā placebo kontrolētā pētījumā (176 pacienti tika randomizēti liksizenatīda lietošanai, ieskaitot 62 pacientus ≥75 gadu vecumā).

Turklāt dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā par kardiovaskulāru iznākumu (ELIXA) iekļāva 6068 pacientus ar 2. tipa cukura diabētu, kam iepriekš bijis akūts koronārs sindroms (3034 randomizēja liksizenatīda lietošanai, ieskaitot 198 pacientus ≥75 gadu vecumā un 655 pacientus ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem).

Pabeigtajos III fāzes pētījumos novēroja, ka 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās aptuveni 90 % pacientu varēja turpināt lietot 20 µg Lyxumia balstdevu vienreiz dienā.

Glikēmijas kontrole

Papildterapija kombinācijai ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem

Lyxumia kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, pioglitazonu vai šo līdzekļu kombināciju 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās statistiski nozīmīgi pazemināja HbA1c līmeni, glikozes koncentrāciju plazmā tukšā dūšā un postprandiālo glikozes līmeni 2 stundas pēc pārbaudes maltītes (2. un 3. tabula), salīdzinot ar placebo. HbA1c samazinājums bija nozīmīgs, lietojot vienreiz dienā no rīta vai vakarā.

Šī ietekme uz HbA1c ilgstošos pētījumos saglabājās līdz 76 nedēļām ilgi.

Papildterapija atsevišķi lietotam metformīnam 2. tabula. Placebo kontrolēti pētījumi kombinācijā ar metformīnu (24 nedēļu rezultāti).

Metformīns kā pamatterapija

 

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

(N= 160)

(N= 159)

 

 

(N= 170)

 

 

 

No rīta

Vakarā

 

 

 

 

(N= 255)

(N= 255)

 

Vidējā HbA1c

 

 

 

 

 

vērtība (%)

 

 

 

 

 

Sākuma

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

stāvoklī

 

 

 

 

 

Vidējās

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

izmaiņas,

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

stāvokli, pēc

 

 

 

 

 

mazāko

 

 

 

 

 

kvadrātu

 

 

 

 

 

metodes

 

 

 

 

 

Pacienti (%),

 

 

 

 

 

kas sasniedz

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

HbA1c < 7,0 %

 

 

 

 

 

Vidējā ķermeņa

 

 

 

 

 

masa (kg)

 

 

 

 

 

Sākuma

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

stāvoklī

 

 

 

 

 

Vidējās

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

izmaiņas,

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

stāvokli, pēc

 

 

 

 

 

mazāko

 

 

 

 

 

kvadrātu

 

 

 

 

 

metodes

 

 

 

 

 

Ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā konstatēja, ka 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda beigās Lyxumia lietošana vienreiz dienā HbA1c pazemina par -0,79 %, bet eksenatīda lietošana divreiz dienā - par -0,96 %; vidējā atšķirība starp terapijām bija 0,17 % (95 % TI: 0,033, 0,297); liksizenatīda grupā (48,5 %) un eksenatīda grupā (49,8 %) līdzīgs procentuālais pacientu daudzums sasniedza par 7 % zemāku HbA1c līmeni.

Sliktas dūšas sastopamība liksizenatīda grupā bija 24,5 %, salīdzinot ar 35,1 % grupā, kurā eksenatīdu lieto divreiz dienā, un simptomātiskas hipoglikēmijas sastopamība, lietojot liksizenatīdu, bija 2,5 % 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda laikā, salīdzinot ar 7,9 % eksenatīda grupā.

24 nedēļas ilgā atklātā pētījumā, lietojot liksizenatīdu pirms dienas galvenās maltītes, tas bija līdzvērtīgs pirms brokastīm lietotam liksizenatīdam attiecībā uz HbA1c samazināšanu (vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, pēc mazāko kvadrātu metodes: -0,65 %, salīdzinot ar -

0,74 %). Līdzīgu HbA1c samazinājumu novēroja neatkarīgi no tā, kura maltīte bija galvenā (brokastis, pusdienas vai vakariņas). Pētījuma beigās 43,6 % (galvenās maltītes grupa) un 42,8 % (brokastu grupa) pacientu HbA1c bija mazāks par 7 %. Par sliktu dūšu ziņots 14,7 % un 15,5 % pacientu un par simptomātisku hipoglikēmiju 5,8 % un 2,2 % pacientu attiecīgi galvenās maltītes un brokastu grupā.

Papildterapija atsevišķi vai kombinācijā ar metformīnu lietotam sulfonilurīnvielas atvasinājumam

3. tabula. Placebo kontrolēts pētījums kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (24 nedēļu rezultāti)

 

Sulfonilurīnvielas atvasinājums kā pamata terapija,

 

lietojot kopā ar metformīnu vai bez tā

 

 

 

 

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

(N= 570)

(N= 286)

Vidējā HbA1c vērtība

 

 

(%)

 

 

Sākuma stāvoklī

8,28

8,22

Vidējās izmaiņas,

 

 

salīdzinot ar sākuma

-0,85

-0,10

stāvokli, pēc mazāko

 

 

kvadrātu metodes

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

sasniedz HbA1c < 7,0 %

36,4

13,5

Vidējā ķermeņa masa

 

 

(kg)

 

 

Sākuma stāvoklī

82,58

84,52

Vidējās izmaiņas,

 

 

salīdzinot ar sākuma

-1,76

-0,93

stāvokli, pēc mazāko

 

 

kvadrātu metodes

 

 

Papildterapija atsevišķi vai kombinācijā ar metformīnu lietotam pioglitazonam

Klīniskā pētījumā, pievienojot liksizenatīdu pioglitazonam (lietotam kopā ar metformīnu vai bez tā), pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts ar pioglitazonu, 24 nedēļas ilgā galvenā ārstēšanas perioda beigās HbA1c samazinājās par 0,90 %, salīdzinot ar sākuma stāvokli, turpretim placebo grupā HbA1c samazinājās par 0,34 %, salīdzinot ar sākuma stāvokli. 24 nedēļas ilgā galvenā ārstēšanas perioda beigās par 7 % zemāka HbA1c vērtība bija sasniegta 52,3 % liksizenatīda grupas pacientu un 26,4 % placebo grupas pacientu.

24 nedēļas ilgajā galvenajā ārstēšanas periodā sliktu dūšu novēroja 23,5 % liksizenatīda grupas pacientu un 10,6 % placebo grupas pacientu, un simptomātisku hipoglikēmiju novēroja 3,4 % liksizenatīda grupas pacientu un 1,2 % placebo grupas pacientu.

Papildterapija kombinētai terapijai ar bazālo insulīnu

Lietojot Lyxumia kopā tikai ar bazālo insulīnu vai kopā ar bazālo insulīnu un metformīnu, vai kopā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, salīdzinājumā ar placebo konstatēja statistiski nozīmīgu HbA1c samazinājumu un divu stundu postprandiālā glikozes līmeņa pazeminājumu pēc testa maltītes.

4. tabula. Placebo kontrolēti pētījumi kombinācijā ar bazālo insulīnu (24 nedēļu rezultāti)

 

Bazālais insulīns kā pamata terapija,

Bazālais insulīns kā pamata terapija,

 

atsevišķi vai kombinācijā ar

atsevišķi vai kombinācijā ar

 

metformīnu

 

sulfonilurīnvielas atvasinājumu*

 

Liksizenatīds

Placebo

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

20 µg

(N= 166)

(N= 154)

(N= 157)

 

(N= 327)

 

 

 

Vidējā HbA1c vērtība

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

8,39

8,38

8,53

8,53

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

 

 

sasniedz HbA1c

28,3

12,0

35,6

5,2

< 7,0 %

 

 

 

 

Vidējais ārstēšanas

3,06

3,2

2,94

3,01

ilgums ar bazālo

 

 

 

 

insulīnu pētījuma

 

 

 

 

sākumā (gadi)

 

 

 

 

Vidējās bazālā

 

 

 

 

insulīna devas

 

 

 

 

izmaiņas (V)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

53,62

57,65

24,87

24,11

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

87,39

89,11

65,99

65,60

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

* novērtēts aziātu populācijā

Klīnisko pētījumu veica insulīnu iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Šim pētījumam bija 12 nedēļas ilgs ievadperiods ar glargīna insulīna lietošanas uzsākšanu un devas titrēšanu un 24 nedēļas ilgs ārstēšanas periods, kura laikā pacienti saņēma liksizenatīdu vai placebo kombinācijā ar glargīna insulīnu un metformīnu, kā arī tiazolidīndioniem vai bez tiem. Šajā periodā nepārtraukti titrēja glargīna insulīna devu.

12 nedēļas ilgā ievadperioda laikā glargīna insulīna pievienošana un devas titrēšana samazināja HbA1c par aptuveni 1 %. Liksizenatīda pievienošana izraisīja nozīmīgi izteiktāku HbA1c pazeminājumu par 0,71 % liksizenatīda grupā, salīdzinot ar 0,40 % placebo grupā. 24 nedēļas ilgā ārstēšanas perioda

beigās 56,3 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu sasniedza HbA1c mazāku par 7 %, salīdzinot ar 38,5 % placebo grupā.

24 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā 22,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu ziņoja par vismaz vienu simptomātisku hipoglikēmijas gadījumu, salīdzinot ar 13,5 % placebo grupā. Hipoglikēmijas sastopamība liksizenatīda grupā bija paaugstināta galvenokārt pirmajās sešās ārstēšanas nedēļās un pēc tam bija līdzīga kā placebo grupā.

Pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kas saņēma bazālo insulīnu kombinācijā ar 1 – 3 perorāliem pretdiabēta līdzekļiem, tika iekļauti atklātā, randomizētā pētījumā par insulīna lietošanas intensificēšanu. Pēc 12 nedēļu glargīna insulīna titrēšanas, lietojot vai nelietojot metformīnu, pacienti, kas nesasniedza atbilstošu glikozes līmeņa kontroli, tika randomizēti vienas liksizenatīda dienas devas vai vienas glulizīna insulīna dienas devas (abas pirms galvenās maltītes) pievienošanai vai glulizīna insulīna trīs reizes dienā pievienošanai 26 nedēļas.

HbA1c samazināšanās līmenis grupās bija līdzīgs (sk. 5. tabulu).

Atšķirībā no abu glulizīna insulīnu lietošanas shēmām liksizenatīds samazināja ķermeņa masu (sk. 5. tabulu).

Simptomātisku hipoglikēmijas gadījumu sastopamība mazāka bija liksizenatīda grupā (36 %), salīdzinot ar glargīna insulīna lietošanu reizi un trīs reizes dienā (attiecīgi 47 % un 52 %).

5. tabula. Aktīvi kontrolēts pētījums kombinācijā ar bazālo insulīnu, lietojot vai nelietojot metformīnu (26 nedēļu rezultāti) - modificētā ārstēšanai paredzētā (mITT) un drošuma populācija

 

Liksizenatīds

Glulizīna insulīns

Glulizīna insulīns

 

 

reizi dienā

trīs reizes dienā

 

 

 

 

Vidējā HbA1c vērtība (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Izmaiņas, salīdzinot ar sākuma

-0,63

-0,58

-0,84

stāvokli, pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

 

 

Liksizenatīda vidējā atšķirība

 

(-0,170 līdz 0,064)

(0,095 līdz 0,328)

(VA) pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

 

metodes, salīdzinot ar 95% TI

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa

N = 297

N = 298

N = 295

Izmaiņas, salīdzinot ar sākuma

-0,63

+1,03

+1,37

stāvokli, pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

Liksizenatīda vidējā atšķirība

 

(-2,257 līdz -1,062)

(-2,593 līdz -1,396)*

(VA) pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes, salīdzinot ar 95% TI

 

 

 

*p<0,0001

 

 

 

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā

Placebo kontrolētos pētījumos 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda beigās glikozes līmeņa pazeminājums plazmā tukšā dūšā, kas iegūts, lietojot Lyxumia, bija robežās no 0,42 mmol/l līdz 1,19 mmol/l (no 7,6 līdz 21,4 mg/dl), salīdzinot ar sākuma stāvokli.

Glikozes līmenis pēc ēšanas

Lietojot Lyxumia, postprandiālais glikozes līmenis divas stundas pēc testa maltītes pazeminājās statistiski vairāk, nekā lietojot placebo, neatkarīgi no lietotās pamata terapijas.

Visos pētījumos, kuros mērīja postprandiālo glikozes līmeni, 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās samazinājums, lietojot Lyxumia, bija robežās no 4,51 līdz 7,96 mmol/l (no 81,2 līdz 143,3 mg/dl), salīdzinot ar sākuma stāvokli; 26,2 % - 46,8 % pacientu postprandiālais glikozes līmenis divas stundas pēc ēšanas bija mazāks par 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Ķermeņa masa

Lietojot Lyxumia kombinācijā ar metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās konstatēja noturīgu ķermeņa masas samazinājumu diapazonā no - 1,76 līdz -2,96 kg, salīdzinot ar sākuma stāvokli.

Ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli diapazonā no -0,38 līdz -1,80 kg novēroja arī tiem pacientiem, kuri saņēma liksizenatīdu un tikai stabilu bazālā insulīna devu vai bazālo insulīnu kombinācijā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu.

Pacientiem, kas insulīna lietošanu uzsāka pirmo reizi, ķermeņa masa liksizenatīda grupā saglabājās gandrīz nemainīga, bet placebo grupā konstatēja pieaugumu.

Ķermeņa masas samazinājums ilgstošos pētījumos saglabājās līdz 76 nedēļām ilgi. Ķermeņa masas samazinājums nav atkarīgs no sliktas dūšas vai vemšanas rašanās.

Bēta šūnu funkcija

Klīniskie pētījumi ar Lyxumia liecināja par labāku bēta šūnu funkciju, novērtējot bēta šūnu funkciju ar homeostāzes modeli (HOMA-β).

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (n=20) pēc vienreizējas Lyxumia devas lietošanas konstatēja pirmās fāzes insulīna sekrēcijas atjaunošanos un labāku otrās fāzes insulīna sekrēciju kā atbildes reakciju uz intravenozu glikozes bolus devas ievadīšanu.

Kardiovaskulārais novērtējums

Nevienā placebo kontrolētā III fāzes pētījumā pacientiem ar 2. tipa diabētu nekonstatēja vidējā sirdsdarbības ātruma palielināšanos.

Trešās fāzes placebo kontrolētos pētījumos konstatēja vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi pat par 2,1 mmHg un 1,5 mmHg.

Pētījums ELIXA bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, starptautisks pētījums, kurā vērtēja kardiovaskulāros (KV) iznākumus ārstēšanas laikā ar liksizenatīdu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu pēc nesen bijuša akūta koronāra sindroma.

Kopumā 6068 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 vai nu placebo vai 20 µg liksizenatīda lietošanai (pēc 10 µg sākumdevas pirmajās 2 nedēļās).

Deviņdesmit seši procenti pacientu abās ārstēšanas grupās pabeidza pētījumu saskaņā ar protokolu un pētījuma beigās veselības stāvoklis bija zināms 99,0 % un 98,6 % pacientu, kas attiecīgi bija saņēmuši liksizenatīdu vai placebo. Liksizenatīda grupā ārstēšanas ilguma mediāna bija 22,4 mēneši un 23,3 mēneši placebo grupā, pētījuma novērošanas ilguma mediāna bija attiecīgi 25,8 un 25,7 mēneši. Vidējais HbA1c (±SN) liksizenatīda un placebo grupās attiecīgi bija 7,72 % (±1,32) un 7,64 % (±1,28) sākumā un attiecīgi 7,46 % (±1,51) un 7,61 % (±1,48) pēc 24 mēnešiem.

Primārā un sekundārā saliktā vērtētā efektivitātes raksturlieluma rezultāti un visu saliktā vērtētā raksturlieluma atsevišķu sastāvdaļu rezultāti parādīti 1. attēlā.

1. attēls. Forest diagramma: katra atsevišķa kardiovaskulāra notikuma analīze -- ITT populācija

 

Lixi n(%)

Placebo n(%)

 

 

 

 

 

HR

[95% CI]

Primārais saliktais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, neletāls MI, neletāls

399 (13.2%)

 

 

 

 

1.02

[0.89, 1.17]

insults vai hospitalizācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestabilas stenokardijas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sekundārais saliktais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

 

 

 

Primārie + SM

456 (15.0%) 469 (15.5%)

 

 

 

 

 

0.97

[0.85, 1.10]

Primārie + SM + Revask.

661 (21.8%)

659 (21.7%)

 

 

 

 

1.00

[0.90, 1.11]

 

 

 

 

 

 

 

Saliktā raksturlieluma atsevišķas sastāvdaļas

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve

156 (5.1%)

158 (5.2%)

 

 

 

 

 

0.98

[0.78, 1.22]

MI

270 (8.9%)

261 (8.6%)

 

 

 

 

 

1.03

[0.87, 1.23]

Insults

67 (2.2%)

60 (2.0%)

 

 

 

 

 

1.12

[0.79, 1.58]

Hospitalizācija nestabilas

11 (0.4%)

10 (0.3%)

 

 

 

 

 

1.11

[0.47, 2.62]

stenokardijas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hospitalizācija sirds

122 (4.0%)

127 (4.2%)

 

 

 

 

 

0.96

[0.75, 1.23]

mazspējas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koronāra

368 (12.1%) 356 (11.7%)

 

 

 

 

 

1.03

[0.89, 1.19]

revaskularizācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procedūra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

 

 

 

 

 

Riska attiecība ar 95% TI

 

 

KV: kardiovaskulārs, MI: miokarda infarkts, HM: hospitalizācija sirds mazspējas dēļ, Revask.: koronāras revaskularizācijas procedūra, RA: riska attiecība, TI: ticamības intervāls.

Gados vecāki pacienti

Cilvēki ≥70 gadu vecumā

Liksizenatīda efektivitāte un drošums cilvēkiem ≥70 gadu vecumā ar 2. tipa cukura diabētu tika vērtēts dubultmaskētā, placebo kontrolētā, 24 nedēļas ilgā pētījumā. Novājināti pacienti, arī pacienti ar nepietiekama barojuma risku, pacienti ar nesen bijušiem kardiovaskulāriem traucējumiem un pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem kognitīviem traucējumiem netika iekļauti. Pavisam tika randomizēti

350 pacienti (randomizācijas attiecība 1:1). 37% pacientu bija ≥75 gadus veci (N=131) un 31 % bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (N=107). Pacienti saņēma perorālu pretdiabēta zāļu (PAZ) stabilu(-as) devu(-as) un/vai bazālo insulīnu kā pamatterapiju. Sulfonilurīnvielas atvasinājumivai glinīdi netika izmantoti pamatterapijā ar bazālo insulīnu.

Liksizenatīds nozīmīgi mazināja HbA1c (-0,64 % pārmaiņas, salīdzinot ar placebo; 95 % TI: no - 0,810 % līdz -0,464%; p<0,0001) no sākotnējā vidējā HbA1c 8,0 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lyxumia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu liksizenatīda uzsūkšanās notiek strauji un to neietekmē lietotā deva. Neatkarīgi no devas un no tā, vai liksizenatīdu lietoja vienreizējas vai vairāku devu veidā, vidējais tmax pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir 1 – 3,5 stundas. Ievadot liksizenatīdu subkutāni vēderā, augšstilbā vai rokā, tā uzsūkšanās ātrums klīniski nozīmīgi neatšķiras.

Izkliede

Liksizenatīda saistīšanās ar cilvēka olbaltumvielām ir mērena (55 %).

Šķietamais izkliedes tilpums pēc liksizenatīda subkutānas ievadīšanas (Vz/F) ir aptuveni 100 l.

Biotransformācija un eliminācija

Tā kā liksizenatīds ir peptīds, tā eliminācija notiek glomerulārās filtrācijas ceļā, pēc tam notiek tubulāra reabsorbcija un turpmāka metaboliska sadalīšanās, kā rezultātā veidojas mazāki peptīdi un aminoskābes, kas tiek atkārtoti izmantotas olbaltumvielu metabolismā.

Pēc vairāku devu lietošanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 3 stundas, un vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) bija aptuveni 35 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (pēc Cockcroft-Gault formulas aprēķinātais kreatinīna klīrenss 60-90 ml/min), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15-30 ml/min) AUC bija palielinājies attiecīgi par 46 %, 51 % un 87 %.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā liksizenatīds tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, farmakokinētikas pētījums pacientiem ar akūtiem vai hroniskiem aknu darbības traucējumiem nav veikts. Nav gaidāms, ka aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt liksizenatīda farmakokinētiku.

Dzimums

Dzimums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Rase

Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem baltās rases pārstāvjiem, japāņiem un ķīniešiem, secināms, ka etniskā izcelsme neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Gados vecāki cilvēki

Vecumam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Lietojot 20 µg liksizenatīda farmakokinētikas pētījumā gados vecākiem ar diabētu neslimojošiem pētījuma dalībniekiem, gados vecākiem cilvēkiem (11 pētījuma dalībnieki vecumā no 65 līdz 74 gadiem un 7 pētījuma dalībnieki ≥75 gadus veci) liksizenatīda AUC palielinājās vidēji par 29 %, salīdzinot ar 18 pētījuma dalībniekiem 18 – 45 gadu vecumā, kas, iespējams, saistīts ar pavājinātu nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masa neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda AUC.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību un toksikoloģiju neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Divus gadus ilgos subkutānas kanceroģenēzes pētījumos žurkām un pelēm konstatēja neletālus vairogdziedzera C šūnu audzējus. Uzskata, ka šīs izmaiņas izraisa negenotoksisks GLP-1 receptoru pastarpināts mehānisms, pret kuru grauzēji ir īpaši jutīgi. C šūnu hiperplāziju un adenomu žurkām konstatēja, lietojot visas devas, un līmeni bez novērotas nelabvēlīgas ietekmes (NOAEL) nav iespējams definēt. Pelēm šī ietekme radās pie iedarbības līmeņa, kas 9,3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot terapeitisku devu. Pelēm C šūnu karcinomas nekonstatēja un žurkām C šūnu karcinoma radās pie iedarbības līmeņa, kas terapeitiskās devas iedarbības līmeni cilvēkam pārsniedza aptuveni 900 reižu. Divus gadus ilgajā subkutānas kancerogenitātes pētījumā pelēm vidējas devas grupā konstatēja trīs adenokarcinomas gadījumus ar statistiski nozīmīgu pieaugumu, kas atbilst 97 reizes lielākai iedarbībai. Ar ārstēšanu saistītu ietekmi nekonstatēja.

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu auglību.

Ar liksizenatīdu ārstētiem suņiem konstatēja atgriezeniskus sēklinieku un sēklinieku piedēkļu bojājumus. Veseliem vīriešiem līdzīgu ietekmi uz spermatoģenēzi nekonstatēja. Embriofetālās attīstības pētījumos anomālijas, augšanas aizturi, pārkaulošanās aizturi un ietekmi uz skeletu žurkām novēroja pie visām devām (piecas reizes izteiktāka iedarbība nekā iedarbība uz cilvēku), un trušiem - lietojot lielas liksizenatīda devas (32 reizes izteiktāka iedarbība nekā iedarbība uz cilvēku). Abām sugām konstatēja nelielu toksisku ietekmi uz mātīti, kas izpaudās kā mazs barības patēriņš un samazināta ķermeņa masa. Novēroja pavājinātu jaundzimušo vīrišķā dzimuma žurkulēnu augšanu pēc lielu liksizenatīda devu lietošanas vēlīnā grūsnības un zīdīšanas laikā, kā rezultātā nedaudz palielinājās novērotā mazuļu mirstība.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Glicerīns 85 %

Nātrija acetāta trihidrāts Metionīns

Metakrezols

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīda šķīdums (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmās lietošanas reizes: 14 dienas

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt.

Neglabāt saldētavas tuvumā.

Pēc pirmās lietošanas reizes: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Nesasaldēt.

Neuzglabāt ar pievienotu adatu. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ar uzliktu vāciņu, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pirmās hidrolītiskās klases stikla kārtridžs ar (brombutil) gumijas aizbāzni, (alumīnija) vāciņi ar atlocītām sānu malām un ievietotiem laminētiem noslēdzošiem diskiem (brombutilgumija zāļu pusē un poliizoprēns ārpusē). Katrs kārtridžs ir ievietots vienreiz lietojamā pildspalvveida pilnšļircē.

Katrā zaļajā pildspalvveida pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, ar to var injicēt 14 devas pa 10 µg. Iepakojumi pa vienai zaļai pildspalvveida pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lyxumia nedrīkst lietot, ja pilnšļirce ir bijusi sasalusi.

Lyxumia var lietot ar 29. – 32. izmēra vienreiz lietojamām pildspalvveida pilnšļirču adatām. Pildspalvveida pilnšļirču adatas nav iepakojumā.

Pacientam jānorāda, ka adata ir jāizmet pēc katras lietošanas reizes saskaņā ar vietējām prasībām, un pildspalvveida pilnšļirce jāuzglabā bez pievienotas adatas. Tas palīdz novērst piesārņošanos un iespējamu adatas nosprostojumu. Pildspalvveida pilnšļirci drīkst lietot tikai viens pacients.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/811/001 (1 pildspalvveida pilnšļirce)

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 01. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http/www,ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lyxumia 20 mikrogrami šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena deva (0,2 ml) satur 20 mikrogramus (µg) liksizenatīda (lixisenatidum) (100 µg vienā ml).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

katra deva satur 540 mikrogramus metakrezola.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija). Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lyxumia ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem, lai sasniegtu glikēmijas kontroli, lietojot kombinācijā ar perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm un/vai bazālo insulīnu, ja tie kopākopā ar diētu un fizisko slodzi nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (pieejamo informāciju par dažādām kombinācijām skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā)

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Sākumdeva: lietošanu sāk ar 10 µg Lyxumia vienreiz dienā 14 dienas. Balstdeva: fiksētu Lyxumia balstdevu 20 µg vienreiz dienā sāk lietot 15. dienā.

Sākumdevas ievadīšanai ir pieejams Lyxumia 10 mikrogramu šķīdums injekcijām.

Lyxumia lieto vienreiz dienā, stundas laikā pirms jebkuras maltītes. Ar maltīti saistīto Lyxumia injekciju ieteicams veikt katru dienu pirms vienas un tās pašas maltītes, izvēloties šim nolūkam ērtāko maltīti. Ja Lyxumia deva ir izlaista, tā jāinjicē stundas laikā pirms nākamās maltītes.

Pievienojot Lyxumia jau lietotai metformīna terapijai, metformīnu var turpināt lietot tādā pašā devā, nemainot to.

Pievienojot Lyxumia jau lietotai sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijai vai bazālam insulīnam, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas samazināšanu. Lyxumia nedrīkst lietot kombinācijā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas

atvasinājumiem palielināta hipoglikēmijas riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot Lyxumia, specifiska glikozes līmeņa asinīs uzraudzība nav nepieciešama. Taču, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, var būt jākontrolē glikozes līmenis asinīs vai jāveic glikozes līmeņa asinīs paškontrole, lai pielāgotu sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Terapeitiskās pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā nav un tādēļ šajās populācijās lietot Lyxumia nav ieteicams (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Liksizenatīda drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lyxumia jāinjicē subkutāni augšstilbā, vēderā vai augšdelmā. Lyxumia nedrīkst ievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpašas terapeitiskās pieredzes par liksizenatīda lietošanu pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu nav un to nedrīkst lietot šiem pacientiem. Liksizenatīdu nedrīkst lietot diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

Glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonistu lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Pēc liksizenatīda lietošanas ir aprakstīti daži akūta pankreatīta gadījumi, tomēr cēloņsakarība nav noteikta. Pacienti jāinformē par raksturīgiem akūta pankreatīta simptomiem: pastāvīgas, stipras sāpes vēderā. Ja ir aizdomas par pankreatītu, liksizenatīda lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, liksizenatīda lietošanu nedrīkst atsākt. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts.

Smaga kuņģa-zarnu trakta slimība

GLP-1 receptoru agonistu lietošana var būt saistīta ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām. Liksizenatīds nav pētīts pacientiem ar smagu kuņģa-zarnu trakta slimību, tostarp pacientiem ar smagu gastroparēzi, un tādēļ liksizenatīda lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Terapeitiskās pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā nav. To nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri saņem Lyxumia kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, var būt palielināts hipoglikēmijas risks. Lai mazinātu hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lyxumia nedrīkst

lietot kombinācijā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem palielināta hipoglikēmijas riska dēļ.

Vienlaikus lietotās zāles

Aizkavētā kuņģa iztukšošanās, lietojot liksizenatīdu, var samazināt iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanos. Lyxumia piesardzīgi jānozīmē pacientiem, kuri saņem iekšķīgi lietojamas zāles, kam nepieciešama strauja uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta, rūpīga klīniska uzraudzība vai kam ir šaurs terapeitiskais indekss. Specifiski ieteikumi par šādu zāļu lietošanu ir sniegti 4.5. apakšpunktā.

Nepētītas populācijas

Liksizenatīds nav pētīts, lietojot kombinācijā ar dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem.

Dehidratācija

Ar Lyxumia ārstētiem pacientiem jāsniedz informācija par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta nevēlamām reakcijām un par piesardzības pasākumiem, kas jāveic, lai izvairītos no šķidruma daudzuma samazināšanās.

Palīgvielas

Šīs zāles satur metakrezolu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Liksizenatīds ir peptīds, un to metabolizē citohroms P450. In vitro pētījumos liksizenatīds neietekmēja pārbaudīto citohroma P450 izozīmu vai cilvēka transportvielu aktivitāti.

Kuņģa iztukšošanās aizkavēšanās, lietojot liksizenatīdu, var samazināt iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanās ātrumu. Pacienti, kas lieto zāles ar šauru terapeitisko indeksu vai zāles, kuras lietojot jāveic rūpīga klīniska uzraudzība, rūpīgi jānovēro, īpaši liksizenatīda terapijas sākumā. Šīs zāles jālieto standarta veidā attiecībā pret liksizenatīdu. Ja šādas zāles jālieto kopā ar uzturu, pacientiem jāiesaka, ja iespējams, lietot šīs zāles tās maltītes laikā, kurā netiek lietots liksizenatīds.

Lietojot iekšķīgi zāles, kuru efektivitāte ir īpaši atkarīga no robežkoncentrācijas, piemēram, antibiotikas, pacientiem jāiesaka šīs zāles lietot vismaz 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Zarnās šķīstošās zāļu formas, kas satur pret sadalīšanos kuņģī jutīgas vielas, jālieto 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Paracetamols

Paracetamolu izmantoja kā modeļzāles, lai novērtētu liksizenatīda ietekmi uz kuņģa iztukšošanos. Neatkarīgi no lietošanas laika (pirms vai pēc liksizenatīda injekcijas), pēc vienreizējas 1000 mg devas lietošanas paracetamola AUC un t 1/2 nemainījās. Lietojot 1 vai 4 stundas pēc 10 µg liksizenatīda , paracetamola Cmax samazinājās attiecīgi par 29 % un 31 %, un vidējais tmax aizkavējās attiecīgi par 2,0 un 1,75 stundām. Paredzams, ka, lietojot 20 µg balstdevu, paracetamola tmax un Cmax aizkavētos vai samazinātos vēl vairāk.

Lietojot paracetamolu 1 stundu pirms liksizenatīda, ietekmi uz paracetamola Cmax un tmax nenovēroja. Ņemot vērā šos rezultātus, paracetamola devas pielāgošana nav nepieciešama, taču aizkavētais tmax ko novēroja, lietojot paracetamolu 1–4 stundas pēc liksizenatīda, jāņem vērā, kad efektivitātei nepieciešams ātrs darbības sākums.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Pēc vienreizējas perorālā kontracepcijas līdzekļa (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela) devas lietošanas 1 stundu pirms vai 11 stundas pēc 10 µg liksizenatīda, etinilestradiola un levonorgestrela Cmax, AUC, t1/2 un tmax nemainījās.

Perorālā kontracepcijas līdzekļa lietošana 1 stundu vai 4 stundas pēc liksizenatīda neietekmēja etinilestradiola un levonorgestrela AUC un t1/2, bet etinilestradiola Cmax samazinājās attiecīgi par 52 % un 39 % un levonorgestrela Cmax samazinājās attiecīgi par 46 % un 20 %, bet vidējais tmax aizkavējās par 1 – 3 stundām.

Cmax samazinājumam ir ierobežota klīniskā nozīmē, un perorālā kontracepcijas līdzekļa deva nav jāpielāgo.

Atorvastatīns

Lietojot 20 µg liksizenatīda un 40 mg atorvastatīna vienlaikus no rīta 6 dienas, atorvastatīna iedarbība nemazinājās, bet Cmax samazinājās par 31 % un tmax aizkavējās par 3,25 stundām.

Šādu tmax palielināšanos nenovēroja, ja atorvastatīnu lietoja vakarā un liksizenatīdu no rīta, bet atorvastatīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 27 % un 66 %.

Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas un tādēļ, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, atorvastatīna deva nav jāpielāgo.

Varfarīns un citi kumarīna atvasinājumi

Lietojot vienlaikus 25 mg varfarīna un atkārtoti 20 µg liksizenatīda, ietekmi uz AUC vai INR (starptautisko standartizēto koeficientu) nekonstatēja, bet Cmax samazinājās par 19 % un tmax aizkavējās par 7 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, varfarīna deva nav jāpielāgo; taču, uzsākot vai beidzot ārstēšanu ar liksizenatīdu, pacientiem, kuri lieto varfarīna un/vai kumarīna atvasinājumus, ieteicams bieži kontrolēt INR.

Digoksīns

Pēc vienlaicīgas 20 µg liksizenatīda un 0,25 mg digoksīna lietošanas līdzsvara koncentrācijā digoksīna AUC nemainījās. Digoksīna tmax aizkavējās par 1,5 stundu, un Cmax samazinājās par 26 %. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, digoksīna deva nav jāpielāgo.

Ramiprils

Pēc 20 µg liksizenatīda un 5 mg ramiprila vienlaikus lietošanas 6 dienas ramiprila AUC palielinājās par 21 %, bet Cmax samazinājās par 63 %. Aktīvā metabolīta (ramiprilāta) AUC un Cmax nemainījās. Ramiprila un ramiprilāta tmax aizkavējās par aptuveni 2,5 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, ramiprila deva nav jāpielāgo.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Lyxumia nav ieteicams lietot reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepciju.

Grūtniecība

Atbilstošu datu par Lyxumia lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Lyxumia nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Tā vietā ieteicams lietot insulīnu. Ja paciente vēlas, lai viņai iestātos grūtniecība, vai pacientei iestājas grūtniecība, ārstēšana ar Lyxumia ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Lyxumia izdalās mātes pienā cilvēkam. Lyxumia nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz auglību.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lyxumia neietekmē vai minimāli ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, pacientiem jāiesaka veikt piesardzības pasākumus, lai izvairītos no hipoglikēmijas, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lyxumia atsevišķi vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu (kopā ar metformīnu vai bez tā) vai bazālo insulīnu (kopā ar metformīnu vai bez tā, vai kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tā) astoņos lielos ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos ir saņēmuši vairāk nekā 2 600 pacienti.

Klīniskajos pētījumos biežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša, vemšana un caureja. Šīs reakcijas lielākoties bija vieglas un pārejošas. Turklāt radās arī hipoglikēmija (lietojot Lyxumia kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un/vai bazālo insulīnu) un galvassāpes.

Par alerģiskām reakcijām ziņots 0,4 % ar Lyxumia ārstēto pacientu.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām ziņots visos ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos visā ārstēšanas periodā, ir uzskaitītas 1. tabulā. Tabulā iekļautas blakusparādības, kas radušās ar sastopamības biežumu >5 % un ja ar Lyxumia ārstētiem pacientiem tās bija biežāk nekā pacientiem, kas saņēma visus citus salīdzināšanai izmantotos līdzekļus.. Tabulā iekļautas arī blakusparādības, kuru sastopamības biežums bija ≥1 % Lyxumia grupā, ja tas vairāk nekā divas reizes pārsniedza sastopamības biežumu visu citu salīdzināšanai izmantoto līdzekļu grupā.

Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži: ≥1/10; bieži: ≥1/100 līdz <1/10; retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100; reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000; ļoti reti: <1/10 000.

Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos visā ārstēšanas periodā (arī laikā pēc 24 nedēļu terapijas pamatperioda pētījumos, kuros ārstēšanas kopējais ilgums bija ≥76 nedēļas).

Orgānu sistēmu

 

Rašanās biežums

 

grupa

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un

 

Gripa

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Augšējo elpceļu

 

 

 

infekcija

 

 

 

Cistīts

 

 

 

Vīrusu infekcija

 

Imūnās sistēmas

 

 

Anafilaktiska reakcija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipoglikēmija (lietojot

Hipoglikēmija (lietojot

 

uztures traucējumi

kombinācijā ar

kombinācijā tikai ar

 

 

sulfonilurīnvielas

metformīnu)

 

 

atvasinājumu un/vai

 

 

 

bazālo insulīnu)

 

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis

 

traucējumi

Galvassāpes

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Dispepsija

 

traucējumi

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Nātrene

audu bojājumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Muguras sāpes

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Nieze injekcijas vietā

 

un reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

 

 

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri lietoja Lyxumia monoterapijā, simptomātiska hipoglikēmija radās 1,7 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 1,6 % ar placebo ārstēto pacientu. Lietojot Lyxumia kombinācijā tikai ar metformīnu, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 7,0 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 4,8 % ar placebo ārstēto pacientu.

Pacientiem, kuri Lyxumia lietoja kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 22,0 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 18,4 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 3,6 %). Lietojot Lyxumia kombinācijā ar bazālo insulīnu kopā ar metformīnu vai bez tā, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 42,1 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 38,9 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 3,2 %).

Visā ārstēšanas periodā, lietojot Lyxumia kopā tikai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, simptomātiska hipoglikēmija radās 22,7 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 15,2 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 7,5 %). Lietojot Lyxumia kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un bazālo insulīnu, simptomātiska hipoglikēmija radās 47,2 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 21,6 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 25,6 %).

Kopumā smagas simptomātiskas hipoglikēmijas sastopamība visā ārstēšanas periodā III fāzes placebo kontrolētos pētījumos bija retāka (0,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 0,2 % placebo lietojušo pacientu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

24 nedēļu terapijas pamatperiodā biežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša un vemšana. Sliktas dūšas sastopamība liksizenatīda grupā (26,1 %) salīdzinājumā ar placebo grupu (6,2 %) bija lielāka, un vemšanas sastopamība liksizenatīda grupā (10,5 %) bija lielāka nekā placebo grupā (1,8 %). Tās lielākoties bija vieglas un pārejošas un radās pirmo 3 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pēc tam nākamo nedēļu laikā tās progresējoši mazinājās.

Reakcijas injekcijas vietā

Par reakcijām injekcijas vietā 24 nedēļu terapijas pamatperiodā ziņots 3,9 % pacientu, kuri saņēma Lyxumia, un 1,4 % pacientu, kuri saņēma placebo. Lielākā daļa reakciju bija vieglas un parasti to dēļ ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Imunogenitāte

Ņemot vērā olbaltumvielas vai peptīdus saturošo zāļu potenciāli imūngēniskās īpašības, pacientiem pēc ārstēšanas ar Lyxumia var attīstīties anti-liksizenatīda antivielas, un 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās placebo kontrolētos pētījumos 69,8 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu bija pozitīvs antivielu statuss. Procentuālais to pacientu daudzums, kuriem visa 76 nedēļu terapijas perioda beigās konstatētas antivielas, bija līdzīgs. 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās 32,2 % pacientu ar pozitīvu antivielu statusu antivielu koncentrācija bija virs kvantitatīvā satura apakšējās noteikšanas robežas, un visa 76 nedēļu terapijas perioda beigās 44,7 % pacientu antivielu koncentrācija bija virs kvantitatīvā satura apakšējās noteikšanas robežas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas dažiem antivielu pozitīviem pacientiem turpināja novērot antivielu statusu; to procentuālais daudzums samazinājās līdz aptuveni 90 % vērtībai 3 mēnešu laikā un līdz 30 % vērtībai pēc 6 mēnešiem vai vēlāk.

HbA1c izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija līdzīgas, neatkarīgi no antivielu statusa (pozitīvs vai negatīvs).

Starp pacientiem, kuri ārstēti ar liksizenatīdu un kuriem veikti HbA1c mērījumi, 79,3 % antivielu statuss bija negatīvs vai arī antivielu koncentrācija bija zem kvantitatīvā satura noteikšanas apakšējās robežas, bet 20,7 % pacientu bija kvantitatīvi nosakāma antivielu koncentrācija. Pacientu apakšgrupā (5,2 %) ar augstāko antivielu koncentrāciju vidējais HbA1c uzlabojums 24. un 76. nedēļā bija klīniski nozīmīgā diapazonā; taču glikēmijas atbildes reakcija bija dažāda, un 1,9 % pacientu HbA1c vērtība nebija samazinājusies.

Antivielu statuss (pozitīvs vai negatīvs) neliecina par iespējamo HbA1c samazinājumu konkrētam pacientam.

Neatkarīgi no antivielu statusa vispārējais drošības profils pacientiem neatšķīrās, izņemot palielinātu reakciju sastopamību injekcijas vietā (4,7 % pacientu ar antivielām un 2,5 % pacientu bez antivielām, visā ārstēšanas periodā). Lielākā daļa reakciju injekcijas vietā bija vieglas, neatkarīgi no antivielu statusa.

Krustenisku reakciju ar dabīgo glikagonu vai endogēno GLP-1 nekonstatēja.

Alerģiskas reakcijas

Par alerģiskām reakcijām, kas iespējami saistītas ar liksizenatīdu (piemēram, anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska un nātrene), 24 nedēļu terapijas pamatperioda laikā ziņots 0,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu; turpretim placebo grupā iespējami saistītās alerģiskās reakcijas radās mazāk nekā 0,1 % pacientu. Anafilaktiskas reakcijas novērotas 0,2 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un nevienam placebo grupas pacientam. Vairumā gadījumu alerģiskās reakcijas bija viegli izteiktas.

Liksizenatīda klīnisko pētījumu laikā ziņots par vienu anafilaktoīdas reakcijas gadījumu.

0:30-4:30 h

Sirdsdarbības ātrums

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem pēc 20 µg liksizenatīda lietošanas novēroja īslaicīgu sirdsdarbības ātruma palielināšanos.

Ar liksizenatīdu ārstētajiem pacientiem ir ziņots par sirds aritmiju, īpaši tahikardiju (0,8 %, vs. <0,1 %) un sirdsklauvēm (1,5 % , vs. 0,8 %), salīdzinot ar placebo lietotājiem.

Lietošanas pārtraukšana

Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ 24 nedēļu terapijas pamatperioda laikā bija 7,4 % ar Lyxumia ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 3,2 % placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija liksizenatīda grupā, bija slikta dūša (3,1 %) un vemšana (1,2 %).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā 13 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta pacientiem lietoja devas līdz 30 µg liksizenatīda divreiz dienā. Novēroja palielinātu kuņģa-zarnu trakta traucējumu sastopamību. Pārdozēšanas gadījumā jāuzsāk piemērota atbalstoša terapija atbilstoši pacienta klīniskajām pazīmēm un simptomiem, un liksizenatīda deva jāsamazina līdz parakstītajai devai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) analogi, ATĶ kods: A10BJ03.

Darbības mehānisms

Liksizenatīds ir selektīvs GLP-1 receptoru agonists. GLP-1 receptors ir dabīgā GLP-1 mērķis. Dabīgais GLP-1 ir endogēns inkretīnhormons, kas pastiprina no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām.

Liksizenatīda darbība notiek, pateicoties specifiskai mijiedarbībai ar GLP-1 receptoriem, kā rezultātā palielinās intracelulārā cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMF) koncentrācija. Liksizenatīds stimulē insulīna sekrēciju, kad glikozes līmenis asinīs ir paaugstināts, bet ne normoglikēmijas gadījumā, kas ierobežo hipoglikēmijas risku. Vienlaikus tiek nomākta arī glikagona sekrēcija. Hipoglikēmijas gadījumā glikagona sekrēcijas glābējmehānisms saglabājas.

Liksizenatīds palēnina kuņģa iztukšošanos, tādējādi samazinot ātrumu, kādā maltītes laikā uzņemtā glikozes nokļūst asinsritē.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lietojot vienreiz dienā, liksizenatīds pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabo glikēmijas kontroli, tūlītēji un pastāvīgi pazeminot gan postprandiālo glikozes koncentrāciju, gan glikozes koncentrāciju tukšā dūšā.

Šo ietekmi uz postprandiālo glikozes līmeni apstiprināja 4 nedēļu pētījumā, salīdzinot ar 1,8 mg liraglutīda lietošanu vienreiz dienā kombinācijā ar metformīnu. Plazmas glikozes AUC samazinājums pēc pārbaudes maltītes salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija šāds: -12,61 h*mmol/l (- 227,25 h*mg/dl) liksizenatīda grupā un -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl) liraglutīda grupā. To apstiprināja arī 8 nedēļas ilgs pētījums, salīdzinot ar liraglutīdu, ko lietoja pirms brokastīm kombinācijā ar glargīna insulīnu kopā ar metformīnu vai bez tā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lyxumia klīniskā efektivitāte un drošums tika vērtēts deviņos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās4508 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu (2869 pacienti tika randomizēti liksizenatīda lietošanai, 47,5 % bija vīrieši, bet 52,5 % - sievietes, 517 bija 65 gadus veci un vecāki).

Lyxumia efektivitāte tika vērtēta arī divos pētījumos - randomizētā, atklātā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā (salīdzinot ar eksenatīdu vai glulizīna insulīnu) un pētījumā par injicēšanu ēdienreižu laikā (kopā 1067 pacienti randomizēti liksizenatīda lietošanai).

Lyxumia efektivitāte un drošums par 70 gadiem vecākiem pacientiem tika vērtēts īpaši plānotā placebo kontrolētā pētījumā (176 pacienti tika randomizēti liksizenatīda lietošanai, ieskaitot 62 pacientus ≥75 gadu vecumā).

Turklāt dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā par kardiovaskulāru iznākumu (ELIXA) iekļāva 6068 pacientus ar 2. tipa cukura diabētu, kam iepriekš bijis akūts koronārs sindroms (3034 randomizēja liksizenatīda lietošanai, ieskaitot 198 pacientus ≥75 gadu vecumā un 655 pacientus ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem).

Pabeigtajos III fāzes pētījumos novēroja, ka 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās aptuveni 90 % pacientu varēja turpināt lietot 20 µg Lyxumia balstdevu vienreiz dienā.

Glikēmijas kontrole

Papildterapija kombinācijai ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem

Lyxumia kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, pioglitazonu vai šo līdzekļu kombināciju 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās statistiski nozīmīgi pazemināja HbA1c līmeni, glikozes koncentrāciju plazmā tukšā dūšā un postprandiālo glikozes līmeni 2 stundas pēc pārbaudes maltītes (2. un 3. tabula), salīdzinot ar placebo. HbA1c samazinājums bija nozīmīgs, lietojot vienreiz dienā no rīta vai vakarā.

Šī ietekme uz HbA1c ilgstošos pētījumos saglabājās līdz 76 nedēļām ilgi.

Papildterapija atsevišķi lietotam metformīnam

2. tabula. Placebo kontrolēti pētījumi kombinācijā ar metformīnu (24 nedēļu rezultāti).

Metformīns kā pamata terapija

 

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

(N= 160)

(N= 159)

 

 

(N= 170)

 

 

 

No rīta

Vakarā

 

 

 

 

(N= 255)

(N= 255)

 

Vidējā HbA1c

 

 

 

 

 

vērtība (%)

 

 

 

 

 

Sākuma

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

stāvoklī

 

 

 

 

 

Vidējās

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

izmaiņas,

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

stāvokli, pēc

 

 

 

 

 

mazāko

 

 

 

 

 

kvadrātu

 

 

 

 

 

metodes

 

 

 

 

 

Pacienti (%),

 

 

 

 

 

kas sasniedz

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

HbA1c < 7,0 %

 

 

 

 

 

Vidējā ķermeņa

 

 

 

 

 

masa (kg)

 

 

 

 

 

Sākuma

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

stāvoklī

 

 

 

 

 

Vidējās

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

izmaiņas,

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

stāvokli, pēc

 

 

 

 

 

mazāko

 

 

 

 

 

kvadrātu

 

 

 

 

 

metodes

 

 

 

 

 

Ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā konstatēja, ka 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda beigās Lyxumia lietošana vienreiz dienā HbA1c līmeni pazemina par 0,79 %, bet eksenatīda lietošana divreiz dienā — par 0,96 %; vidējā atšķirība starp terapijām bija 0,17 % (95 % TI: 0,033, 0,297), un liksizenatīda grupā (48,5 %) un eksenatīda grupā (49,8 %) līdzīgs procentuālais pacientu daudzums sasniedza par 7 % zemāku HbA1c līmeni.

Sliktas dūšas sastopamība liksizenatīda grupā bija 24,5 %, salīdzinot ar 35,1 % grupā, kurā eksenatīdu lieto divreiz dienā, un simptomātiskas hipoglikēmijas sastopamība, lietojot liksizenatīdu, bija 2,5 % 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda laikā, salīdzinot ar 7,9 % eksenatīda grupā.

24 nedēļas ilgā atklātā pētījumā, lietojot liksizenatīdu pirms dienas galvenās maltītes, tas bija līdzvērtīgs pirms brokastīm lietotam liksizenatīdam attiecībā uz HbA1c samazināšanu (vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, pēc mazāko kvadrātu metodes: -0,65 %, salīdzinot ar -

0,74 %). Līdzīgu HbA1c samazinājumu novēroja neatkarīgi no tā, kura maltīte bija galvenā (brokastis, pusdienas vai vakariņas). Pētījuma beigās 43,6 % (galvenās maltītes grupa) un 42,8 % (brokastu grupa) pacientu HbA1c bija mazāks par 7 %. Par sliktu dūšu ziņots 14,7 % un 15,5 % pacientu un par simptomātisku hipoglikēmiju 5,8 % un 2,2 % pacientu attiecīgi galvenās maltītes un brokastu grupā.

Papildterapija atsevišķi lietotam vai kombinācijā ar metformīnu lietotam sulfonilurīnvielas atvasinājumam

3. tabula. Placebo kontrolēts pētījums kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (24 nedēļu rezultāti)

 

Sulfonilurīnvielas atvasinājums kā pamata terapija,

 

lietojot kopā ar metformīnu vai bez tā

 

 

 

 

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

(N= 570)

(N= 286)

Vidējā HbA1c vērtība

 

 

(%)

 

 

Sākuma stāvoklī

8,28

8,22

Vidējās izmaiņas,

 

 

salīdzinot ar sākuma

-0,85

-0,10

stāvokli, pēc mazāko

 

 

kvadrātu metodes

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

sasniedz HbA1c < 7,0 %

36,4

13,5

Vidējā ķermeņa masa

 

 

(kg)

 

 

Sākuma stāvoklī

82,58

84,52

Vidējās izmaiņas,

 

 

salīdzinot ar sākuma

-1,76

-0,93

stāvokli, pēc mazāko

 

 

kvadrātu metodes

 

 

Papildterapija atsevišķi vai kombinācijā ar metformīnu lietotam pioglitazonam

Klīniskā pētījumā, pievienojot liksizenatīdu pioglitazonam (lietotam kopā ar metformīnu vai bez tā), pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts ar pioglitazonu, 24 nedēļas ilgā galvenā ārstēšanas perioda beigās HbA1c samazinājās par 0,90 %, salīdzinot ar sākuma stāvokli, turpretim placebo grupā HbA1c samazinājās par 0,34 %, salīdzinot ar sākuma stāvokli. 24 nedēļas ilgā galvenā ārstēšanas perioda beigās par 7 % zemāka HbA1c vērtība bija sasniegta 52,3 % liksizenatīda grupas pacientu un 26,4 % placebo grupas pacientu.

24 nedēļas ilgajā galvenajā ārstēšanas periodā sliktu dūšu novēroja 23,5 % liksizenatīda grupas pacientu un 10,6 % placebo grupas pacientu, un simptomātisku hipoglikēmiju novēroja 3,4 % liksizenatīda grupas pacientu un 1,2 % placebo grupas pacientu.

Papildterapija kombinētai terapijai ar bazālo insulīnu

Lietojot Lyxumia kopā tikai ar bazālo insulīnu vai kopā ar bazālo insulīnu un metformīnu, vai kopā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, salīdzinājumā ar placebo konstatēja statistiski nozīmīgu HbA1c samazinājumu un divu stundu postprandiālā glikozes līmeņa pazeminājumu pēc testa maltītes.

4. tabula. Placebo kontrolēti pētījumi kombinācijā ar bazālo insulīnu (24 nedēļu rezultāti)

 

Bazālais insulīns kā pamata terapija,

Bazālais insulīns kā pamata terapija,

 

atsevišķi vai kombinācijā ar

atsevišķi vai kombinācijā ar

 

metformīnu

 

sulfonilurīnvielas atvasinājumu*

 

Liksizenatīds

Placebo

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

20 µg

(N= 166)

(N= 154)

(N= 157)

 

(N= 327)

 

 

 

Vidējā HbA1c vērtība

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

8,39

8,38

8,53

8,53

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

 

 

sasniedz HbA1c

28,3

12,0

35,6

5,2

< 7,0 %

 

 

 

 

Vidējais ārstēšanas

3,06

3,2

2,94

3,01

ilgums ar bazālo

 

 

 

 

insulīnu pētījuma

 

 

 

 

sākumā (gadi)

 

 

 

 

Vidējās bazālā

 

 

 

 

insulīna devas

 

 

 

 

izmaiņas (V)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

53,62

57,65

24,87

24,11

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

87,39

89,11

65,99

65,60

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

* novērtēts aziātu populācijā

Klīnisko pētījumu veica insulīnu iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Šim pētījumam bija 12 nedēļas ilgs ievadperiods ar glargīna insulīna lietošanas uzsākšanu un devas titrēšanu un 24 nedēļas ilgs ārstēšanas periods, kura laikā pacienti saņēma liksizenatīdu vai placebo kombinācijā ar glargīna insulīnu un metformīnu, kā arī tiazolidīndioniem vai bez tiem. Šajā periodā nepārtraukti titrēja glargīna insulīna devu.

12 nedēļas ilgā ievadperioda laikā glargīna insulīna pievienošana un devas titrēšana samazināja HbA1c par aptuveni 1 %. Liksizenatīda pievienošana izraisīja nozīmīgi izteiktāku HbA1c pazeminājumu par 0,71 % liksizenatīda grupā, salīdzinot ar 0,40 % placebo grupā. 24 nedēļas ilgā ārstēšanas perioda

beigās 56,3 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu sasniedza HbA1c mazāku par 7 %, salīdzinot ar 38,5 % placebo grupā.

24 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā 22,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu ziņoja par vismaz vienu simptomātisku hipoglikēmijas gadījumu, salīdzinot ar 13,5 % placebo grupā. Hipoglikēmijas sastopamība liksizenatīda grupā bija paaugstināta galvenokārt pirmajās sešās ārstēšanas nedēļās un pēc tam bija līdzīga kā placebo grupā.

Pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kas saņēma bazālo insulīnu kombinācijā ar 1 – 3 perorāliem pretdiabēta līdzekļiem, tika iekļauti atklātā, randomizētā pētījumā par insulīna lietošanas intensificēšanu. Pēc 12 nedēļu glargīna insulīna titrēšanas, lietojot vai nelietojot metformīnu, pacienti, kas nesasniedza atbilstošu glikozes līmeņa kontroli, tika randomizēti vienas liksizenatīda dienas devas vai vienas glulizīna insulīna dienas devas (abas pirms galvenās maltītes) pievienošanai vai glulizīna insulīna trīs reizes dienā pievienošanai 26 nedēļas.

HbA1c samazināšanās līmenis grupās bija līdzīgs (sk. 5. tabulu).

Atšķirībā no abu glulizīna insulīnu lietošanas shēmām liksizenatīds samazināja ķermeņa masu (sk. 5. tabulu).

Simptomātisku hipoglikēmijas gadījumu sastopamība mazāka bija liksizenatīda grupā (36 %), salīdzinot ar glargīna insulīna lietošanu reizi un trīs reizes dienā (attiecīgi 47 % un 52 %).

5. tabula. Aktīvi kontrolēts pētījums kombinācijā ar bazālo insulīnu, lietojot vai nelietojot metformīnu (26 nedēļu rezultāti) - modificētā ārstēšanai paredzētā (mITT) un drošuma populācija

 

Liksizenatīds

Glulizīna insulīns

Glulizīna insulīns

 

 

reizi dienā

trīs reizes dienā

 

 

 

 

Vidējā HbA1c vērtība (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Izmaiņas, salīdzinot ar sākuma

-0,63

-0,58

-0,84

stāvokli, pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

 

 

Liksizenatīda vidējā atšķirība

 

(-0,170 līdz 0,064)

(0,095 līdz 0,328)

(VA) pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

 

metodes, salīdzinot ar 95% TI

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa

N = 297

N = 298

N = 295

Izmaiņas, salīdzinot ar sākuma

-0,63

+1,03

+1,37

stāvokli, pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

Liksizenatīda vidējā atšķirība

 

(-2,257 līdz -1,062)

(-2,593 līdz -1,396)*

(VA) pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes, salīdzinot ar 95% TI

 

 

 

*p<0,0001

 

 

 

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā

Placebo kontrolētos pētījumos 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda beigās glikozes līmeņa pazeminājums plazmā tukšā dūšā, kas iegūts, lietojot Lyxumia, bija robežās no 0,42 mmol/l līdz 1,19 mmol/l (no 7,6 līdz 21,4 mg/dl), salīdzinot ar sākuma stāvokli.

Glikozes līmenis pēc ēšanas

Lietojot Lyxumia, postprandiālais glikozes līmenis divas stundas pēc testa maltītes pazeminājās statistiski vairāk, nekā lietojot placebo, neatkarīgi no lietotās pamata terapijas.

Visos pētījumos, kuros mērīja postprandiālo glikozes līmeni, 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās samazinājums, lietojot Lyxumia, bija robežās no 4,51 līdz 7,96 mmol/l (no 81,2 līdz 143,3 mg/dl), salīdzinot ar sākuma stāvokli; 26,2 % - 46,8 % pacientu postprandiālais glikozes līmenis divas stundas pēc ēšanas bija mazāks par 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Ķermeņa masa

Lietojot Lyxumia kombinācijā ar metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās konstatēja noturīgu ķermeņa masas samazinājumu diapazonā no - 1,76 līdz -2,96 kg, salīdzinot ar sākuma stāvokli.

Ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli diapazonā no 0,38 līdz 1,80 kg novēroja arī tiem pacientiem, kuri saņēma liksizenatīdu un tikai stabilu bazālā insulīna devu vai bazālo insulīnu kombinācijā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu.

Pacientiem, kas insulīna lietošanu uzsāka pirmo reizi, ķermeņa masa liksizenatīda grupā saglabājās gandrīz nemainīga, bet placebo grupā konstatēja pieaugumu.

Ķermeņa masas samazinājums ilgstošos pētījumos saglabājās līdz 76 nedēļām ilgi.

Ķermeņa masas samazinājums nav atkarīgs no sliktas dūšas vai vemšanas rašanās.

Bēta šūnu funkcija

Klīniskie pētījumi ar Lyxumia liecināja par labāku bēta šūnu funkciju, novērtējot bēta šūnu funkciju ar homeostāzes modeli (HOMA-β).

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (n=20) pēc vienreizējas Lyxumia devas lietošanas konstatēja pirmās fāzes insulīna sekrēcijas atjaunošanos un labāku otrās fāzes insulīna sekrēciju kā atbildes reakciju uzintravenozu glikozes bolus devas ievadīšanu.

Kardiovaskulārais novērtējums

Nevienā placebo kontrolētā III fāzes pētījumā pacientiem ar 2. tipa diabētu nekonstatēja vidējā sirdsdarbības ātruma palielināšanos.

Trešās fāzes placebo kontrolētos pētījumos konstatēja vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi pat par 2,1 mmHg un 1,5 mmHg.

Pētījums ELIXA bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, starptautisks pētījums, kurā vērtēja kardiovaskulāros (KV) iznākumus ārstēšanas laikā ar liksizenatīdu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu pēc nesen bijuša akūta koronāra sindroma.

Kopumā 6068 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 vai nu placebo vai 20 µg liksizenatīda lietošanai (pēc 10 µg sākumdevas pirmajās 2 nedēļās).

Deviņdesmit seši procenti pacientu abās ārstēšanas grupās pabeidza pētījumu saskaņā ar protokolu un pētījuma beigās veselības stāvoklis bija zināms 99,0 % un 98,6 % pacientu, kas attiecīgi bija saņēmuši liksizenatīdu vai placebo. Liksizenatīda grupā ārstēšanas ilguma mediāna bija 22,4 mēneši un 23,3 mēneši placebo grupā, pētījuma novērošanas ilguma mediāna bija attiecīgi 25,8 un 25,7 mēneši. Vidējais HbA1c (±SN) liksizenatīda un placebo grupās attiecīgi bija 7,72 % (±1,32) un 7,64 % (±1,28) sākumā un attiecīgi 7,46 % (±1,51) un 7,61 % (±1,48) pēc 24 mēnešiem.

Primārā un sekundārā saliktā vērtētā efektivitātes raksturlieluma rezultāti un visu saliktā vērtētā raksturlieluma atsevišķu sastāvdaļu rezultāti parādīti 1. attēlā.

1. attēls. Forest diagramma: katra atsevišķa kardiovaskulāra notikuma analīze -- ITT populācija

 

Lixi n(%)

Placebo n(%)

 

 

 

 

 

HR

[95% CI]

Primārais saliktais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, neletāls MI, neletāls

399 (13.2%)

 

 

 

 

1.02

[0.89, 1.17]

insults vai hospitalizācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestabilas stenokardijas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sekundārais saliktais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

 

 

 

Primārie + SM

456 (15.0%) 469 (15.5%)

 

 

 

 

 

0.97

[0.85, 1.10]

Primārie + SM + Revask.

661 (21.8%)

659 (21.7%)

 

 

 

 

1.00

[0.90, 1.11]

 

 

 

 

 

 

 

Saliktā raksturlieluma atsevišķas sastāvdaļas

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve

156 (5.1%)

158 (5.2%)

 

 

 

 

 

0.98

[0.78, 1.22]

MI

270 (8.9%)

261 (8.6%)

 

 

 

 

 

1.03

[0.87, 1.23]

Insults

67 (2.2%)

60 (2.0%)

 

 

 

 

 

1.12

[0.79, 1.58]

Hospitalizācija nestabilas

11 (0.4%)

10 (0.3%)

 

 

 

 

 

1.11

[0.47, 2.62]

stenokardijas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hospitalizācija sirds

122 (4.0%)

127 (4.2%)

 

 

 

 

 

0.96

[0.75, 1.23]

mazspējas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koronāra

368 (12.1%) 356 (11.7%)

 

 

 

 

 

1.03

[0.89, 1.19]

revaskularizācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procedūra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

 

 

 

 

 

Riska attiecība ar 95% TI

 

 

KV: kardiovaskulārs, MI: miokarda infarkts, HM: hospitalizācija sirds mazspējas dēļ, Revask.: koronāras revaskularizācijas procedūra, RA: riska attiecība, TI: ticamības intervāls.

Gados vecāki pacienti

Cilvēki ≥70 gadu vecumā

Liksizenatīda efektivitāte un drošums cilvēkiem ≥70 gadu vecumā ar 2. tipa cukura diabētu tika vērtēts dubultmaskētā, placebo kontrolētā, 24 nedēļas ilgā pētījumā. Novājināti pacienti, arī pacienti ar nepietiekama barojuma risku, pacienti ar nesen bijušiem kardiovaskulāriem traucējumiem un pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem kognitīviem traucējumiem netika iekļauti. Pavisam tika randomizēti 350 pacienti (randomizācijas attiecība 1:1). 37 % pacientu bija ≥75 gadus veci (N=131) un 31 % bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (N=107). Pacienti saņēma perorālu pretdiabēta zāļu (PAZ) stabilu(-as) devu(-as) un/vai bazālo insulīnu kā pamatterapiju. Sulfonilurīnvielas atvasinājumivai glinīdi netika izmantoti pamatterapijā ar bazālo insulīnu.

Liksizenatīds nozīmīgi mazināja HbA1c (-0,64 % pārmaiņas, salīdzinot ar placebo; 95 % TI: no - 0,810 % līdz -0,464 %; p<0,0001) no sākotnējā vidējā HbA1c 8,0 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lyxumia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu liksizenatīda uzsūkšanās notiek strauji un to neietekmē lietotā deva. Neatkarīgi no devas un no tā, vai liksizenatīdu lietoja vienreizējas vai vairāku devu veidā, vidējais tmax pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir 1 – 3,5 stundas. Ievadot liksizenatīdu subkutāni vēderā, augšstilbā vai rokā, tā uzsūkšanās ātrums klīniski nozīmīgi neatšķiras.

Izkliede

Liksizenatīda saistīšanās ar cilvēka olbaltumvielām ir mērena (55 %).

Šķietamais izkliedes tilpums pēc liksizenatīda subkutānas ievadīšanas (Vz/F) ir aptuveni 100 l.

Biotransformācija un eliminācija

Tā kā liksizenatīds ir peptīds, tā eliminācija notiek glomerulārās filtrācijas ceļā, pēc tam notiek tubulāra reabsorbcija un turpmāka metaboliska sadalīšanās, kā rezultātā veidojas mazāki peptīdi un aminoskābes, kas tiek atkārtoti izmantotas olbaltumvielu metabolismā.

Pēc vairāku devu lietošanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 3 stundas, un vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) bija aptuveni 35 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem (pēc Cockcroft-Gault formulas aprēķinātais kreatinīna klīrenss 60-90 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15-30 ml/min) AUC bija palielinājies par attiecīgi 46 %, 51 % un 87 %.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā liksizenatīds tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, farmakokinētikas pētījums pacientiem ar akūtiem vai hroniskiem aknu darbības traucējumiem nav veikts. Nav gaidāms, ka aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt liksizenatīda farmakokinētiku.

Dzimums

Dzimums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Rase

Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem baltās rases pārstāvjiem, japāņiem un ķīniešiem, secināms, ka etniskā izcelsme neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Gados vecāki cilvēki

Vecumam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Lietojot 20 µg liksizenatīda farmakokinētikas pētījumā gados vecākiem ar diabētu neslimojošiem pētījuma dalībniekiem, gados vecākiem cilvēkiem (11 pētījuma dalībnieki vecumā no 65 līdz 74 gadiem un 7 pētījuma dalībnieki ≥75 gadus veci) liksizenatīda AUC palielinājās vidēji par 29 %, salīdzinot ar 18 pētījuma dalībniekiem 18 – 45 gadu vecumā, kas, iespējams, saistīts ar pavājinātu nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masa neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda AUC.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Glicerīns 85 %

Nātrija acetāta trihidrāts Metionīns

Metakrezols

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīda šķīdums (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmās lietošanas reizes: 14 dienas

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C).

Nesasaldēt.

Neglabāt saldētavas tuvumā.

Pēc pirmās lietošanas reizes: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Nesasaldēt.

Neglabāt ar pievienotu adatu. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ar uzliktu vāciņu, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pirmās hidrolītiskās klases stikla kārtridžs ar (brombutil) gumijas aizbāzni, (alumīnija) vāciņi ar atlocītām sānu malām un ievietotiem laminētiem noslēdzošiem diskiem (brombutilgumija zāļu pusē un poliizoprēns ārpusē). Katrs kārtridžs ir ievietots vienreiz lietojamā pildspalvveida pilnšļircē.

Katrā purpursarkanajā pildspalvveida pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, ar to var injicēt 14 devas pa 20 µg. Iepakojumi pa 1, 2 un 6 purpursarkanai pildspalvveida pilnšļircei.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lyxumia nedrīkst lietot, ja pilnšļirce ir bijusi sasalusi.

Lyxumia var lietot ar 29. – 32. izmēra vienreiz lietojamām pildspalvveida pilnšļirču adatām. Pildspalvveida pilnšļirču adatas nav iepakojumā.

Pacientam jānorāda, ka adata ir jāizmet pēc katras lietošanas reizes saskaņā ar vietējām prasībām, un pildspalvveida pilnšļirce jāuzglabā bez pievienotas adatas. Tas palīdz novērst piesārņošanos un iespējamu adatas nosprostojumu. Pildspalvveida pilnšļirci drīkst lietot tikai viens pacients.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/811/002 (1 pildspalvveida pilnšļirce)

EU/1/12/811/003 (2 pildspalvveida pilnšļirces)

EU/1/12/811/004 (6 pildspalvveida pilnšļirces)

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 01. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http/www,ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Terapijas uzsākšanas iepakojums

Lyxumia 10 mikrogrami šķīdums injekcijām

Lyxumia 20 mikrogrami šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena deva (0,2 ml) satur 10 mikrogramus (µg) liksizenatīda (lixisenatidum) (50 µg vienā ml). Viena deva (0,2 ml) satur 20 mikrogramus (µg) liksizenatīda (lixisenatidum) (100 µg vienā ml).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

katra deva satur 540 mikrogramus metakrezola.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija) Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lyxumia ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem, lai sasniegtu glikēmijas kontroli, lietojot kombinācijā ar perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm un/vai bazālo insulīnu, ja tie kopā ar diētu un fizisko slodzi nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (pieejamo informāciju par dažādām kombinācijām skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Sākumdeva: lietošanu sāk ar 10 µg Lyxumia vienreiz dienā 14 dienas. Balstdeva: fiksētu Lyxumia balstdevu 20 µg vienreiz dienā sāk lietot 15. dienā.

Lyxumia lieto vienreiz dienā, stundas laikā pirms jebkuras maltītes. Ar maltīti saistīto Lyxumia injekciju ieteicams veikt katru dienu pirms vienas un tās pašas maltītes, izvēloties šim nolūkam ērtāko maltīti. Ja Lyxumia deva ir izlaista, tā jāinjicē stundas laikā pirms nākamās maltītes.

Pievienojot Lyxumia jau lietotai metformīna terapijai, metformīnu var turpināt lietot tādā pašā devā, nemainot to.

Pievienojot Lyxumia jau lietotai sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijai vai bazālam insulīnam, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas samazināšanu. Lyxumia nedrīkst lietot kombinācijā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem palielināta hipoglikēmijas riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot Lyxumia, specifiska glikozes līmeņa asinīs uzraudzība nav nepieciešama. Taču, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, var būt jākontrolē glikozes līmenis

asinīs vai jāveic glikozes līmeņa asinīs paškontrole, lai pielāgotu sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Terapeitiskās pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā nav un tādēļ šajās populācijās lietot Lyxumia nav ieteicams (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Liksizenatīda drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lyxumia jāinjicē subkutāni augšstilbā, vēderā vai augšdelmā. Lyxumia nedrīkst ievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpašas terapeitiskās pieredzes par liksizenatīda lietošanu pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu nav un to nedrīkst lietot šiem pacientiem. Liksizenatīdu nedrīkst lietot diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

Glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonistu lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Pēc liksizenatīda lietošanas ir aprakstīti daži akūta pankreatīta gadījumi, tomēr cēloņsakarība nav noteikta. Pacienti jāinformē par raksturīgiem akūta pankreatīta simptomiem: pastāvīgas, stipras sāpes vēderā. Ja ir aizdomas par pankreatītu, liksizenatīda lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, liksizenatīda lietošanu nedrīkst atsākt. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts.

Smaga kuņģa-zarnu trakta slimība

GLP-1 receptoru agonistu lietošana var būt saistīta ar kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām. Liksizenatīds nav pētīts pacientiem ar smagu kuņģa-zarnu trakta slimību, tostarp pacientiem ar smagu gastroparēzi, un tādēļ liksizenatīda lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Terapeitiskās pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā nav. To nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri saņem Lyxumia kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, var būt palielināts hipoglikēmijas risks. Lai mazinātu hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai bazālā insulīna devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lyxumia nedrīkst lietot kombinācijā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem palielināta hipoglikēmijas riska dēļ.

Vienlaikus lietotās zāles

Aizkavētā kuņģa iztukšošanās, lietojot liksizenatīdu, var samazināt iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanos. Lyxumia piesardzīgi jānozīmē pacientiem, kuri saņem iekšķīgi lietojamas zāles, kam nepieciešama strauja uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta, rūpīga klīniska uzraudzība vai kam ir šaurs terapeitiskais indekss. Specifiski ieteikumi par šādu zāļu lietošanu ir sniegti 4.5. apakšpunktā.

Nepētītas populācijas

Liksizenatīds nav pētīts, lietojot kombinācijā ar dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem.

Dehidratācija

Ar Lyxumia ārstētiem pacientiem jāsniedz informācija par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta nevēlamām reakcijām un par piesardzības pasākumiem, kas jāveic, lai izvairītos no šķidruma daudzuma samazināšanās.

Palīgvielas

Šīs zāles satur metakrezolu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Liksizenatīds ir peptīds, un to metabolizē citohroms P450. In vitro pētījumos liksizenatīds neietekmēja pārbaudīto citohroma P450 izozīmu vai cilvēka transportvielu aktivitāti.

Kuņģa iztukšošanās aizkavēšanās, lietojot liksizenatīdu, var samazināt iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanās ātrumu. Pacienti, kas lieto zāles ar šauru terapeitisko indeksu vai zāles, kuras lietojot jāveic rūpīga klīniska uzraudzība, rūpīgi jānovēro, īpaši liksizenatīda terapijas sākumā. Šīs zāles jālieto standarta veidā attiecībā pret liksizenatīdu. Ja šādas zāles jālieto kopā ar uzturu, pacientiem jāiesaka, ja iespējams, lietot šīs zāles tās maltītes laikā, kurā netiek lietots liksizenatīds.

Lietojot iekšķīgi zāles, kuru efektivitāte ir īpaši atkarīga no robežkoncentrācijas, piemēram, antibiotikas, pacientiem jāiesaka šīs zāles lietot vismaz 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Zarnās šķīstošās zāļu formas, kas satur pret sadalīšanos kuņģī jutīgas vielas, jālieto 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Paracetamols

Paracetamolu izmantoja kā modeļzāles, lai novērtētu liksizenatīda ietekmi uz kuņģa iztukšošanos. Neatkarīgi no lietošanas laika (pirms vai pēc liksizenatīda injekcijas), pēc vienreizējas 1000 mg devas lietošanas paracetamola AUC un t 1/2 nemainījās. Lietojot 1 vai 4 stundas pēc 10 µg liksizenatīda , paracetamola Cmax samazinājās attiecīgi par 29 % un 31 %, un vidējais tmax aizkavējās attiecīgi par 2,0 un 1,75 stundām. Paredzams, ka, lietojot 20 µg balstdevu, paracetamola tmax un Cmax aizkavētos vai samazinātos vēl vairāk.

Lietojot paracetamolu 1 stundu pirms liksizenatīda, ietekmi uz paracetamola Cmax un tmax nenovēroja. Ņemot vērā šos rezultātus, paracetamola devas pielāgošana nav nepieciešama, taču aizkavētais tmax ko novēroja, lietojot paracetamolu 1–4 stundas pēc liksizenatīda, jāņem vērā, kad efektivitātei nepieciešams ātrs darbības sākums.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Pēc vienreizējas perorālā kontracepcijas līdzekļa (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela) devas lietošanas 1 stundu pirms vai 11 stundas pēc 10 µg liksizenatīda, etinilestradiola un levonorgestrela Cmax, AUC, t1/2 un tmax nemainījās.

Perorālā kontracepcijas līdzekļa lietošana 1 stundu vai 4 stundas pēc liksizenatīda neietekmēja etinilestradiola un levonorgestrela AUC un t1/2, bet etinilestradiola Cmax samazinājās attiecīgi par 52 %

un 39 % un levonorgestrela Cmax samazinājās attiecīgi par 46 % un 20 %, bet vidējais tmax aizkavējās par 1 – 3 stundām.

Cmax samazinājumam ir ierobežota klīniskā nozīmē, un perorālā kontracepcijas līdzekļa deva nav jāpielāgo.

Atorvastatīns

Lietojot 20 µg liksizenatīda un 40 mg atorvastatīna vienlaikus no rīta 6 dienas, atorvastatīna iedarbība nemazinājās, bet Cmax samazinājās par 31 % un tmax aizkavējās par 3,25 stundām.

Šādu tmax palielināšanos nenovēroja, ja atorvastatīnu lietoja vakarā un liksizenatīdu no rīta, bet atorvastatīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 27 % un 66 %.

Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas un tādēļ, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, atorvastatīna deva nav jāpielāgo.

Varfarīns un citi kumarīna atvasinājumi

Lietojot vienlaikus 25 mg varfarīna un atkārtoti 20 µg liksizenatīda, ietekmi uz AUC vai INR (starptautisko standartizēto koeficientu) nekonstatēja, bet Cmax samazinājās par 19 % un tmax aizkavējās par 7 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, varfarīna deva nav jāpielāgo; taču, uzsākot vai beidzot ārstēšanu ar liksizenatīdu, pacientiem, kuri lieto varfarīna un/vai kumarīna atvasinājumus, ieteicams bieži kontrolēt INR.

Digoksīns

Pēc vienlaicīgas 20 µg liksizenatīda un 0,25 mg digoksīna lietošanas līdzsvara koncentrācijā digoksīna AUC nemainījās. Digoksīna tmax aizkavējās par 1,5 stundu, un Cmax samazinājās par 26 %. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, digoksīna deva nav jāpielāgo.

Ramiprils

Pēc 20 µg liksizenatīda un 5 mg ramiprila vienlaikus lietošanas 6 dienas ramiprila AUC palielinājās par 21 %, bet Cmax samazinājās par 63 %. Aktīvā metabolīta (ramiprilāta) AUC un Cmax nemainījās. Ramiprila un ramiprilāta tmax aizkavējās par aptuveni 2,5 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaikus ar liksizenatīdu, ramiprila deva nav jāpielāgo.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Lyxumia nav ieteicams lietot reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepciju.

Grūtniecība

Atbilstošu datu par Lyxumia lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Lyxumia nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Tā vietā ieteicams lietot insulīnu. Ja paciente vēlas, lai viņai iestātos grūtniecība, vai pacientei iestājas grūtniecība, ārstēšana ar Lyxumia ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Lyxumia izdalās mātes pienā cilvēkam. Lyxumia nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz auglību.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lyxumia neietekmē vai minimāli ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bazālo insulīnu, pacientiem jāiesaka veikt piesardzības pasākumus, lai izvairītos no hipoglikēmijas, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lyxumia atsevišķi vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu (kopā ar metformīnu vai bez tā) vai bazālo insulīnu (kopā ar metformīnu vai bez tā, vai kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tā) astoņos lielos ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos ir saņēmuši vairāk nekā 2 600 pacienti.

Klīniskajos pētījumos biežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša, vemšana un caureja. Šīs reakcijas lielākoties bija vieglas un pārejošas. Turklāt radās arī hipoglikēmija (lietojot Lyxumia kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un/vai bazālo insulīnu) un galvassāpes.

Par alerģiskām reakcijām ziņots 0,4 % ar Lyxumia ārstēto pacientu.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām ziņots visos ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos visā ārstēšanas periodā, ir uzskaitītas 1. tabulā. Tabulā iekļautas blakusparādības, kas radušās ar sastopamības biežumu >5 % un ja ar Lyxumia ārstētiem pacientiem tās bija biežāk nekā pacientiem, kas saņēma visus citus salīdzināšanai izmantotos līdzekļus.. Tabulā iekļautas arī blakusparādības, kuru sastopamības biežums bija ≥1 % Lyxumia grupā, ja tas vairāk nekā divas reizes pārsniedza sastopamības biežumu visu citu salīdzināšanai izmantoto līdzekļu grupā.

Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži: ≥1/10; bieži: ≥1/100 līdz <1/10; retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100; reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000; ļoti reti: <1/10 000.

Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes pētījumos visā ārstēšanas periodā (arī laikā pēc 24 nedēļu terapijas pamatperioda pētījumos, kuros ārstēšanas kopējais ilgums bija ≥76 nedēļas).

Orgānu sistēmu

 

Rašanās biežums

 

grupa

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un

 

Gripa

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Augšējo elpceļu

 

 

 

infekcija

 

 

 

Cistīts

 

 

 

Vīrusu infekcija

 

Imūnās sistēmas

 

 

Anafilaktiska reakcija

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipoglikēmija (lietojot

Hipoglikēmija (lietojot

 

uztures traucējumi

kombinācijā ar

kombinācijā tikai ar

 

 

sulfonilurīnvielas

metformīnu)

 

 

atvasinājumu un/vai

 

 

 

bazālo insulīnu)

 

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis

 

traucējumi

Galvassāpes

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Dispepsija

 

traucējumi

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Nātrene

audu bojājumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Muguras sāpes

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Nieze injekcijas vietā

 

un reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

 

 

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri lietoja Lyxumia monoterapijā, simptomātiska hipoglikēmija radās 1,7 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 1,6 % ar placebo ārstēto pacientu. Lietojot Lyxumia kombinācijā tikai ar metformīnu, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 7,0 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 4,8 % ar placebo ārstēto pacientu.

Pacientiem, kuri Lyxumia lietoja kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 22,0 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 18,4 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 3,6 %). Lietojot Lyxumia kombinācijā ar bazālo insulīnu kopā ar metformīnu vai bez tā, simptomātiska hipoglikēmija visā ārstēšanas periodā radās 42,1 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 38,9 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 3,2 %).

Visā ārstēšanas periodā, lietojot Lyxumia kopā tikai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, simptomātiska hipoglikēmija radās 22,7 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 15,2 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 7,5 %). Lietojot Lyxumia kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un bazālo insulīnu, simptomātiska hipoglikēmija radās 47,2 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 21,6 % placebo lietotāju (absolūtā atšķirība 25,6 %).

Kopumā smagas simptomātiskas hipoglikēmijas sastopamība visā ārstēšanas periodā III fāzes placebo kontrolētos pētījumos bija retāka (0,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un 0,2 % placebo lietojušo pacientu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

24 nedēļu terapijas pamatperiodā biežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša un vemšana. Sliktas dūšas sastopamība liksizenatīda grupā (26,1 %) salīdzinājumā ar placebo grupu (6,2 %) bija lielāka, un vemšanas sastopamība liksizenatīda grupā (10,5 %) bija lielāka nekā placebo grupā (1,8 %). Tās lielākoties bija vieglas un pārejošas un radās pirmo 3 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pēc tam nākamo nedēļu laikā tās progresējoši mazinājās.

Reakcijas injekcijas vietā

Par reakcijām injekcijas vietā 24 nedēļu terapijas pamatperiodā ziņots 3,9 % pacientu, kuri saņēma Lyxumia, un 1,4 % pacientu, kuri saņēma placebo. Lielākā daļa reakciju bija vieglas un parasti to dēļ ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Imunogenitāte

Ņemot vērā olbaltumvielas vai peptīdus saturošo zāļu potenciāli imūngēniskās īpašības, pacientiem pēc ārstēšanas ar Lyxumia var attīstīties anti-liksizenatīda antivielas, un 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās placebo kontrolētos pētījumos 69,8 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu bija pozitīvs antivielu statuss. Procentuālais to pacientu daudzums, kuriem visa 76 nedēļu terapijas perioda beigās konstatētas antivielas, bija līdzīgs. 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās 32,2 % pacientu ar pozitīvu antivielu statusu antivielu koncentrācija bija virs kvantitatīvā satura noteikšanas apakšējās robežas, un visa 76 nedēļu terapijas perioda beigās 44,7 % pacientu antivielu koncentrācija bija virs kvantitatīvā ssatura noteikšanas apakšējās robežas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas dažiem antivielu pozitīviem pacientiem turpināja novērot antivielu statusu; to procentuālais daudzums samazinājās līdz aptuveni 90 % vērtībai 3 mēnešu laikā un līdz 30 % vērtībai pēc 6 mēnešiem vai vēlāk.

HbA1c izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija līdzīgas, neatkarīgi no antivielu statusa (pozitīvs vai negatīvs).

Starp pacientiem, kuri ārstēti ar liksizenatīdu un kuriem veikti HbA1c mērījumi, 79,3 % antivielu statuss bija negatīvs vai arī antivielu koncentrācija bija zem kvantitatīvā satura noteikšanas apakšējās robežas, bet 20,7 % pacientu bija kvantitatīvi nosakāma antivielu koncentrācija. Pacientu apakšgrupā (5,2 %) ar augstāko antivielu koncentrāciju vidējais HbA1c uzlabojums 24. un 76. nedēļā bija klīniski nozīmīgā diapazonā; taču glikēmijas atbildes reakcija bija dažāda, un 1,9 % pacientu HbA1c vērtība nebija samazinājusies.

Antivielu statuss (pozitīvs vai negatīvs) neliecina par iespējamo HbA1c samazinājumu konkrētam pacientam.

Neatkarīgi no antivielu statusa vispārējais drošības profils pacientiem neatšķīrās, izņemot palielinātu reakciju sastopamību injekcijas vietā (4,7 % pacientu ar antivielām un 2,5 % pacientu bez antivielām, visā ārstēšanas periodā). Lielākā daļa reakciju injekcijas vietā bija vieglas, neatkarīgi no antivielu statusa.

Krustenisku reakciju ar dabīgo glikagonu vai endogēno GLP-1 nekonstatēja.

Alerģiskas reakcijas

Par alerģiskām reakcijām, kas iespējami saistītas ar liksizenatīdu (piemēram, anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska un nātrene), 24 nedēļu terapijas pamatperioda laikā ziņots 0,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu; turpretim placebo grupā iespējami saistītās alerģiskās reakcijas radās mazāk nekā 0,1 % pacientu. Anafilaktiskas reakcijas novērotas 0,2 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu un nevienam placebo grupas pacientam. Vairumā gadījumu alerģiskās reakcijas bija viegli izteiktas.

Liksizenatīda klīnisko pētījumu laikā ziņots par vienu anafilaktoīdas reakcijas gadījumu.

0:30-4:30 h

Sirdsdarbības ātrums

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem pēc 20 µg liksizenatīda lietošanas novēroja īslaicīgu sirdsdarbības ātruma palielināšanos.

Ar liksizenatīdu ārstētajiem pacientiem ir ziņots par sirds aritmiju, īpaši tahikardiju (0,8 %, vs. <0,1 %) un sirdsklauvēm (1,5 %, vs. 0,8 %), salīdzinot ar placebo lietotājiem.

Lietošanas pārtraukšana

Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ 24 nedēļu terapijas pamatperioda laikā bija 7,4 % ar Lyxumia ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 3,2 % placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija liksizenatīda grupā, bija slikta dūša (3,1 %) un vemšana (1,2 %).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā 13 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta pacientiem lietoja devas līdz 30 µg liksizenatīda divreiz dienā. Novēroja palielinātu kuņģa-zarnu trakta traucējumu sastopamību. Pārdozēšanas gadījumā jāuzsāk piemērota atbalstoša terapija atbilstoši pacienta klīniskajām pazīmēm un simptomiem, un liksizenatīda deva jāsamazina līdz parakstītajai devai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) analogi, ATĶ kods: A10BJ03.

Darbības mehānisms

Liksizenatīds ir selektīvs GLP-1 receptoru agonists. GLP-1 receptors ir dabīgā GLP-1 mērķis. Dabīgais GLP-1 ir endogēns inkretīnhormons, kas pastiprina no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām.

Liksizenatīda darbība notiek, pateicoties specifiskai mijiedarbībai ar GLP-1 receptoriem, kā rezultātā palielinās intracelulārā cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMF) koncentrācija. Liksizenatīds stimulē insulīna sekrēciju, kad glikozes līmenis asinīs ir paaugstināts, bet ne normoglikēmijas gadījumā, kas ierobežo hipoglikēmijas risku. Vienlaikus tiek nomākta arī glikagona sekrēcija. Hipoglikēmijas gadījumā glikagona sekrēcijas glābējmehānisms saglabājas.

Liksizenatīds palēnina kuņģa iztukšošanos, tādējādi samazinot ātrumu, kādā maltītes laikā uzņemtā glikozes nokļūst asinsritē.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lietojot vienreiz dienā, liksizenatīds pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabo glikēmijas kontroli, tūlītēji un pastāvīgi pazeminot gan postprandiālo glikozes koncentrāciju, gan glikozes koncentrāciju tukšā dūšā.

Šo ietekmi uz postprandiālo glikozes līmeni apstiprināja 4 nedēļu pētījumā, salīdzinot ar 1,8 mg liraglutīda lietošanu vienreiz dienā kombinācijā ar metformīnu. Plazmas glikozes AUC samazinājums pēc pārbaudes maltītes salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija šāds: -12,61 h*mmol/l (- 227,25 h*mg/dl) liksizenatīda grupā un -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl) liraglutīda grupā. To apstiprināja arī 8 nedēļas ilgs pētījums, salīdzinot ar liraglutīdu, ko lietoja pirms brokastīm kombinācijā ar glargīna insulīnu kopā ar metformīnu vai bez tā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lyxumia klīniskā efektivitāte un drošums tika vērtēts deviņos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās4508 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu (2869 pacienti tika randomizēti liksizenatīda lietošanai, 47,5 % bija vīrieši, bet 52,5 % - sievietes, 517 bija 65 gadus veci un vecāki).

Lyxumia efektivitāte tika vērtēta arī divos pētījumos - randomizētā, atklātā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā (salīdzinot ar eksenatīdu vai glulizīna insulīnu) un pētījumā par injicēšanu ēdienreižu laikā (kopā 1067 pacienti randomizēti liksizenatīda lietošanai).

Lyxumia efektivitāte un drošums par 70 gadiem vecākiem pacientiem tika vērtēts īpaši plānotā placebo kontrolētā pētījumā (176 pacienti tika randomizēti liksizenatīda lietošanai, ieskaitot 62 pacientus ≥75 gadu vecumā).

Turklāt dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā par kardiovaskulāru iznākumu (ELIXA) iekļāva 6068 pacientus ar 2. tipa cukura diabētu, kam iepriekš bijis akūts koronārs sindroms (3034 randomizēja liksizenatīda lietošanai, ieskaitot 198 pacientus ≥75 gadu vecumā un 655 pacientus ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem).

Pabeigtajos III fāzes pētījumos novēroja, ka 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās aptuveni 90 % pacientu varēja turpināt lietot 20 µg Lyxumia balstdevu vienreiz dienā.

Glikēmijas kontrole

Papildterapija kombinācijai ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem

Lyxumia kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, pioglitazonu vai šo līdzekļu kombināciju 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās statistiski nozīmīgi pazemināja HbA1c līmeni, glikozes koncentrāciju plazmā tukšā dūšā un postprandiālo glikozes līmeni 2 stundas pēc pārbaudes maltītes (2. un 3. tabula), salīdzinot ar placebo. HbA1c samazinājums bija nozīmīgs, lietojot vienreiz dienā no rīta vai vakarā.

Šī ietekme uz HbA1c ilgstošos pētījumos saglabājās līdz 76 nedēļām ilgi.

Papildterapija atsevišķi lietotam metformīnam

2. tabula. Placebo kontrolēti pētījumi kombinācijā ar metformīnu (24 nedēļu rezultāti).

Metformīns kā pamata terapija

 

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

(N= 160)

(N= 159)

 

 

(N= 170)

 

 

 

No rīta

Vakarā

 

 

 

 

(N= 255)

(N= 255)

 

Vidējā HbA1c

 

 

 

 

 

vērtība (%)

 

 

 

 

 

Sākuma

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

stāvoklī

 

 

 

 

 

Vidējās

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

izmaiņas,

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

stāvokli, pēc

 

 

 

 

 

mazāko

 

 

 

 

 

kvadrātu

 

 

 

 

 

metodes

 

 

 

 

 

Pacienti (%),

 

 

 

 

 

kas sasniedz

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

HbA1c < 7,0 %

 

 

 

 

 

Vidējā ķermeņa

 

 

 

 

 

masa (kg)

 

 

 

 

 

Sākuma

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

stāvoklī

 

 

 

 

 

Vidējās

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

izmaiņas,

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

stāvokli, pēc

 

 

 

 

 

mazāko

 

 

 

 

 

kvadrātu

 

 

 

 

 

metodes

 

 

 

 

 

Ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā konstatēja, ka 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda beigās Lyxumia lietošana vienreiz dienā HbA1c līmeni pazemina par 0,79 %, bet eksenatīda lietošana divreiz dienā — par 0,96 %; vidējā atšķirība starp terapijām bija 0,17 % (95 % TI: 0,033, 0,297), un liksizenatīda grupā (48,5 %) un eksenatīda grupā (49,8 %) līdzīgs procentuālais pacientu daudzums sasniedza par 7 % zemāku HbA1c līmeni.

Sliktas dūšas sastopamība liksizenatīda grupā bija 24,5 %, salīdzinot ar 35,1 % grupā, kurā eksenatīdu lieto divreiz dienā, un simptomātiskas hipoglikēmijas sastopamība, lietojot liksizenatīdu, bija 2,5 % 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda laikā, salīdzinot ar 7,9 % eksenatīda grupā.

24 nedēļas ilgā atklātā pētījumā, lietojot liksizenatīdu pirms dienas galvenās maltītes, tas bija līdzvērtīgs pirms brokastīm lietotam liksizenatīdam attiecībā uz HbA1c samazināšanu (vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, pēc mazāko kvadrātu metodes: -0,65 %, salīdzinot ar -

0,74 %). Līdzīgu HbA1c samazinājumu novēroja neatkarīgi no tā, kura maltīte bija galvenā (brokastis, pusdienas vai vakariņas). Pētījuma beigās 43,6 % (galvenās maltītes grupa) un 42,8 % (brokastu grupa) pacientu HbA1c bija mazāks par 7 %. Par sliktu dūšu ziņots 14,7 % un 15,5 % pacientu un par simptomātisku hipoglikēmiju 5,8 % un 2,2 % pacientu attiecīgi galvenās maltītes un brokastu grupā.

Papildterapija atsevišķi lietotam vai kombinācijā ar metformīnu lietotam sulfonilurīnvielas atvasinājumam

3. tabula. Placebo kontrolēts pētījums kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (24 nedēļu rezultāti)

 

Sulfonilurīnvielas atvasinājums kā pamata terapija,

 

lietojot kopā ar metformīnu vai bez tā

 

 

 

 

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

(N= 570)

(N= 286)

Vidējā HbA1c vērtība

 

 

(%)

 

 

Sākuma stāvoklī

8,28

8,22

Vidējās izmaiņas,

 

 

salīdzinot ar sākuma

-0,85

-0,10

stāvokli, pēc mazāko

 

 

kvadrātu metodes

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

sasniedz HbA1c < 7,0 %

36,4

13,5

Vidējā ķermeņa masa

 

 

(kg)

 

 

Sākuma stāvoklī

82,58

84,52

Vidējās izmaiņas,

 

 

salīdzinot ar sākuma

-1,76

-0,93

stāvokli, pēc mazāko

 

 

kvadrātu metodes

 

 

Papildterapija atsevišķi vai kombinācijā ar metformīnu lietotam pioglitazonam

Klīniskā pētījumā, pievienojot liksizenatīdu pioglitazonam (lietotam kopā ar metformīnu vai bez tā), pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts ar pioglitazonu, 24 nedēļas ilgā galvenā ārstēšanas perioda beigās HbA1c samazinājās par 0,90 %, salīdzinot ar sākuma stāvokli, turpretim placebo grupā HbA1c samazinājās par 0,34 %, salīdzinot ar sākuma stāvokli. 24 nedēļas ilgā galvenā ārstēšanas perioda beigās par 7 % zemāka HbA1c vērtība bija sasniegta 52,3 % liksizenatīda grupas pacientu un 26,4 % placebo grupas pacientu.

24 nedēļas ilgajā galvenajā ārstēšanas periodā sliktu dūšu novēroja 23,5 % liksizenatīda grupas pacientu un 10,6 % placebo grupas pacientu, un simptomātisku hipoglikēmiju novēroja 3,4 % liksizenatīda grupas pacientu un 1,2 % placebo grupas pacientu.

Papildterapija kombinētai terapijai ar bazālo insulīnu

Lietojot Lyxumia kopā tikai ar bazālo insulīnu vai kopā ar bazālo insulīnu un metformīnu, vai kopā ar bazālo insulīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, salīdzinājumā ar placebo konstatēja statistiski nozīmīgu HbA1c samazinājumu un divu stundu postprandiālā glikozes līmeņa pazeminājumu pēc testa maltītes.

4. tabula. Placebo kontrolēti pētījumi kombinācijā ar bazālo insulīnu (24 nedēļu rezultāti)

 

Bazālais insulīns kā pamata terapija,

Bazālais insulīns kā pamata terapija,

 

atsevišķi vai kombinācijā ar

atsevišķi vai kombinācijā ar

 

metformīnu

 

sulfonilurīnvielas atvasinājumu*

 

Liksizenatīds

Placebo

Liksizenatīds 20 µg

Placebo

 

20 µg

(N= 166)

(N= 154)

(N= 157)

 

(N= 327)

 

 

 

Vidējā HbA1c vērtība

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

8,39

8,38

8,53

8,53

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

 

 

sasniedz HbA1c

28,3

12,0

35,6

5,2

< 7,0 %

 

 

 

 

Vidējais ārstēšanas

3,06

3,2

2,94

3,01

ilgums ar bazālo

 

 

 

 

insulīnu pētījuma

 

 

 

 

sākumā (gadi)

 

 

 

 

Vidējās bazālā

 

 

 

 

insulīna devas

 

 

 

 

izmaiņas (V)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

53,62

57,65

24,87

24,11

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

Sākuma stāvoklī

87,39

89,11

65,99

65,60

Vidējās izmaiņas,

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

stāvokli, pēc mazāko

 

 

 

 

kvadrātu metodes

 

 

 

 

* novērtēts aziātu populācijā

Klīnisko pētījumu veica insulīnu iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Šim pētījumam bija 12 nedēļas ilgs ievadperiods ar glargīna insulīna lietošanas uzsākšanu un devas titrēšanu un 24 nedēļas ilgs ārstēšanas periods, kura laikā pacienti saņēma liksizenatīdu vai placebo kombinācijā ar glargīna insulīnu un metformīnu, kā arī tiazolidīndioniem vai bez tiem. Šajā periodā nepārtraukti titrēja glargīna insulīna devu.

12 nedēļas ilgā ievadperioda laikā glargīna insulīna pievienošana un devas titrēšana samazināja HbA1c par aptuveni 1 %. Liksizenatīda pievienošana izraisīja nozīmīgi izteiktāku HbA1c pazeminājumu par 0,71 % liksizenatīda grupā, salīdzinot ar 0,40 % placebo grupā. 24 nedēļas ilgā ārstēšanas perioda

beigās 56,3 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu sasniedza HbA1c mazāku par 7 %, salīdzinot ar 38,5 % placebo grupā.

24 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā 22,4 % ar liksizenatīdu ārstēto pacientu ziņoja par vismaz vienu simptomātisku hipoglikēmijas gadījumu, salīdzinot ar 13,5 % placebo grupā. Hipoglikēmijas sastopamība liksizenatīda grupā bija paaugstināta galvenokārt pirmajās sešās ārstēšanas nedēļās un pēc tam bija līdzīga kā placebo grupā.

Pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kas saņēma bazālo insulīnu kombinācijā ar 1 – 3 perorāliem pretdiabēta līdzekļiem, tika iekļauti atklātā, randomizētā pētījumā par insulīna lietošanas intensificēšanu. Pēc 12 nedēļu glargīna insulīna titrēšanas, lietojot vai nelietojot metformīnu, pacienti, kas nesasniedza atbilstošu glikozes līmeņa kontroli, tika randomizēti vienas liksizenatīda dienas devas vai vienas glulizīna insulīna dienas devas (abas pirms galvenās maltītes) pievienošanai vai glulizīna insulīna trīs reizes dienā pievienošanai 26 nedēļas.

HbA1c samazināšanās līmenis grupās bija līdzīgs (sk. 5. tabulu).

Atšķirībā no abu glulizīna insulīnu lietošanas shēmām liksizenatīds samazināja ķermeņa masu (sk. 5. tabulu).

Simptomātisku hipoglikēmijas gadījumu sastopamība mazāka bija liksizenatīda grupā (36 %), salīdzinot ar glargīna insulīna lietošanu reizi un trīs reizes dienā (attiecīgi 47 % un 52 %).

5. tabula. Aktīvi kontrolēts pētījums kombinācijā ar bazālo insulīnu, lietojot vai nelietojot metformīnu (26 nedēļu rezultāti) - modificētā ārstēšanai paredzētā (mITT) un drošuma populācija

 

Liksizenatīds

Glulizīna insulīns

Glulizīna insulīns

 

 

reizi dienā

trīs reizes dienā

 

 

 

 

Vidējā HbA1c vērtība (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Izmaiņas, salīdzinot ar sākuma

-0,63

-0,58

-0,84

stāvokli, pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

 

 

Liksizenatīda vidējā atšķirība

 

(-0,170 līdz 0,064)

(0,095 līdz 0,328)

(VA) pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

 

metodes, salīdzinot ar 95% TI

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa

N = 297

N = 298

N = 295

Izmaiņas, salīdzinot ar sākuma

-0,63

+1,03

+1,37

stāvokli, pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

Liksizenatīda vidējā atšķirība

 

(-2,257 līdz -1,062)

(-2,593 līdz -1,396)*

(VA) pēc mazāko kvadrātu

 

 

 

metodes, salīdzinot ar 95% TI

 

 

 

*p<0,0001

 

 

 

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā

Placebo kontrolētos pētījumos 24 nedēļas ilgā terapijas pamatperioda beigās glikozes līmeņa pazeminājums plazmā tukšā dūšā, kas iegūts, lietojot Lyxumia, bija robežās no 0,42 mmol/l līdz 1,19 mmol/l (no 7,6 līdz 21,4 mg/dl), salīdzinot ar sākuma stāvokli.

Glikozes līmenis pēc ēšanas

Lietojot Lyxumia, postprandiālais glikozes līmenis divas stundas pēc testa maltītes pazeminājās statistiski vairāk, nekā lietojot placebo, neatkarīgi no lietotās pamata terapijas.

Visos pētījumos, kuros mērīja postprandiālo glikozes līmeni, 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās samazinājums, lietojot Lyxumia, bija robežās no 4,51 līdz 7,96 mmol/l (no 81,2 līdz 143,3 mg/dl), salīdzinot ar sākuma stāvokli 26,2 % - 46,8 % pacientu postprandiālais glikozes līmenis divas stundas pēc ēšanas bija mazāks par 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Ķermeņa masa

Lietojot Lyxumia kombinācijā ar metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, 24 nedēļu terapijas pamatperioda beigās konstatēja noturīgu ķermeņa masas samazinājumu diapazonā no - 1,76 līdz -2,96 kg, salīdzinot ar sākuma stāvokli.

Ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli diapazonā no 0,38 līdz 1,80 kg novēroja arī tiem pacientiem, kuri saņēma liksizenatīdu un tikai stabilu bazālā insulīna devu vai bazālo insulīnu kombinācijā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu.

Pacientiem, kas insulīna lietošanu uzsāka pirmo reizi, ķermeņa masa liksizenatīda grupā saglabājās gandrīz nemainīga, bet placebo grupā konstatēja pieaugumu.

Ķermeņa masas samazinājums ilgstošos pētījumos saglabājās līdz 76 nedēļām ilgi.

Ķermeņa masas samazinājums nav atkarīgs no sliktas dūšas vai vemšanas rašanās.

Bēta šūnu funkcija

Klīniskie pētījumi ar Lyxumia liecināja par labāku bēta šūnu funkciju, novērtējot bēta šūnu funkciju ar homeostāzes modeli (HOMA-β).

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (n=20) pēc vienreizējas Lyxumia devas lietošanas konstatēja pirmās fāzes insulīna sekrēcijas atjaunošanos un labāku otrās fāzes insulīna sekrēciju kā atbildes reakciju uz intravenozu glikozes bolus devas ievadīšanu.

Kardiovaskulārais novērtējums

Nevienā placebo kontrolētā III fāzes pētījumā pacientiem ar 2. tipa diabētu nekonstatēja vidējā sirdsdarbības ātruma palielināšanos.

Trešās fāzes placebo kontrolētos pētījumos konstatēja vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi pat par 2,1 mmHg un 1,5 mmHg.

Pētījums ELIXA bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, starptautisks pētījums, kurā vērtēja kardiovaskulāros (KV) iznākumus ārstēšanas laikā ar liksizenatīdu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu pēc nesen bijuša akūta koronāra sindroma.

Kopumā 6068 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 vai nu placebo vai 20 µg liksizenatīda lietošanai (pēc 10 µg sākumdevas pirmajās 2 nedēļās).

Deviņdesmit seši procenti pacientu abās ārstēšanas grupās pabeidza pētījumu saskaņā ar protokolu un pētījuma beigās veselības stāvoklis bija zināms 99,0 % un 98,6 % pacientu, kas attiecīgi bija saņēmuši liksizenatīdu vai placebo. Liksizenatīda grupā ārstēšanas ilguma mediāna bija 22,4 mēneši un 23,3 mēneši placebo grupā, pētījuma novērošanas ilguma mediāna bija attiecīgi 25,8 un 25,7 mēneši. Vidējais HbA1c (±SN) liksizenatīda un placebo grupās attiecīgi bija 7,72 % (±1,32) un 7,64 % (±1,28) sākumā un attiecīgi 7,46 % (±1,51) un 7,61 % (±1,48) pēc 24 mēnešiem.

Primārā un sekundārā saliktā vērtētā efektivitātes raksturlieluma rezultāti un visu saliktā vērtētā raksturlieluma atsevišķu sastāvdaļu rezultāti parādīti 1. attēlā.

1. attēls. Forest diagramma: katra atsevišķa kardiovaskulāra notikuma analīze -- ITT populācija

 

Lixi n(%)

Placebo n(%)

 

 

 

 

 

HR

[95% CI]

Primārais saliktais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, neletāls MI, neletāls

399 (13.2%)

 

 

 

 

1.02

[0.89, 1.17]

insults vai hospitalizācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestabilas stenokardijas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sekundārais saliktais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

 

 

 

Primārie + SM

456 (15.0%) 469 (15.5%)

 

 

 

 

 

0.97

[0.85, 1.10]

Primārie + SM + Revask.

661 (21.8%)

659 (21.7%)

 

 

 

 

1.00

[0.90, 1.11]

 

 

 

 

 

 

 

Saliktā raksturlieluma atsevišķas sastāvdaļas

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve

156 (5.1%)

158 (5.2%)

 

 

 

 

 

0.98

[0.78, 1.22]

MI

270 (8.9%)

261 (8.6%)

 

 

 

 

 

1.03

[0.87, 1.23]

Insults

67 (2.2%)

60 (2.0%)

 

 

 

 

 

1.12

[0.79, 1.58]

Hospitalizācija nestabilas

11 (0.4%)

10 (0.3%)

 

 

 

 

 

1.11

[0.47, 2.62]

stenokardijas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hospitalizācija sirds

122 (4.0%)

127 (4.2%)

 

 

 

 

 

0.96

[0.75, 1.23]

mazspējas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koronāra

368 (12.1%) 356 (11.7%)

 

 

 

 

 

1.03

[0.89, 1.19]

revaskularizācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procedūra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

 

 

 

 

 

Riska attiecība ar 95% TI

 

 

KV: kardiovaskulārs, MI: miokarda infarkts, HM: hospitalizācija sirds mazspējas dēļ, Revask.: koronāras revaskularizācijas procedūra, RA: riska attiecība, TI: ticamības intervāls.

Gados vecāki pacienti

Cilvēki ≥70 gadu vecumā

Liksizenatīda efektivitāte un drošums cilvēkiem ≥70 gadu vecumā ar 2. tipa cukura diabētu tika vērtēts dubultmaskētā, placebo kontrolētā, 24 nedēļas ilgā pētījumā. Novājināti pacienti, arī pacienti ar nepietiekama barojuma risku, pacienti ar nesen bijušiem kardiovaskulāriem traucējumiem un pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem kognitīviem traucējumiem netika iekļauti. Pavisam tika randomizēti 350 pacienti (randomizācijas attiecība 1:1). 37% pacientu bija ≥75 gadus veci (N=131) un 31 % bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (N=107). Pacienti saņēma perorālu pretdiabēta zāļu (PAZ) stabilu(-as) devu(-as) un/vai bazālo insulīnu kā pamatterapiju. Sulfonilurīnvielas atvasinājumi vai glinīdi netika izmantoti pamatterapijā ar bazālo insulīnu.

Liksizenatīds nozīmīgi mazināja HbA1c (-0,64 % pārmaiņas, salīdzinot ar placebo; 95 % TI: no - 0,810 % līdz -0,464 %; p<0,0001) no sākotnējā vidējā HbA1c 8,0 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Lyxumia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu liksizenatīda uzsūkšanās notiek strauji un to neietekmē lietotā deva. Neatkarīgi no devas un no tā, vai liksizenatīdu lietoja vienreizējas vai

vairāku devu veidā, vidējais tmax pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir 1 – 3,5 stundas. Ievadot liksizenatīdu subkutāni vēderā, augšstilbā vai rokā, tā uzsūkšanās ātrums klīniski nozīmīgi neatšķiras.

Izkliede

Liksizenatīda saistīšanās ar cilvēka olbaltumvielām ir mērena (55 %).

Šķietamais izkliedes tilpums pēc liksizenatīda subkutānas ievadīšanas (Vz/F) ir aptuveni 100 l.

Biotransformācija un eliminācija

Tā kā liksizenatīds ir peptīds, tā eliminācija notiek glomerulārās filtrācijas ceļā, pēc tam notiek tubulāra reabsorbcija un turpmāka metaboliska sadalīšanās, kā rezultātā veidojas mazāki peptīdi un aminoskābes, kas tiek atkārtoti izmantotas olbaltumvielu metabolismā.

Pēc vairāku devu lietošanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 3 stundas, un vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) bija aptuveni 35 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem (pēc Cockcroft-Gault formulas aprēķinātais kreatinīna klīrenss 60-90 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15-30 ml/min) AUC bija palielinājies par attiecīgi 46 %, 51 % un 87 %.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā liksizenatīds tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, farmakokinētikas pētījums pacientiem ar akūtiem vai hroniskiem aknu darbības traucējumiem nav veikts. Nav gaidāms, ka aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt liksizenatīda farmakokinētiku.

Dzimums

Dzimums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Rase

Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem baltās rases pārstāvjiem, japāņiem un ķīniešiem, secināms, ka etniskā izcelsme neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Gados vecāki cilvēki

Vecumam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Lietojot 20 µg liksizenatīda farmakokinētikas pētījumā gados vecākiem ar diabētu neslimojošiem pētījuma dalībniekiem, gados vecākiem cilvēkiem (11 pētījuma dalībnieki vecumā no 65 līdz 74 gadiem un 7 pētījuma dalībnieki ≥75 gadus veci) liksizenatīda AUC palielinājās vidēji par 29 %, salīdzinot ar 18 pētījuma dalībniekiem 18 – 45 gadu vecumā, kas, iespējams, saistīts ar pavājinātu nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masa neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda AUC.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību un toksikoloģiju neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Divus gadus ilgos subkutānas kanceroģenēzes pētījumos žurkām un pelēm konstatēja neletālus vairogdziedzera C šūnu audzējus. Uzskata, ka šīs izmaiņas izraisa negenotoksisks GLP-1 receptoru pastarpināts mehānisms, pret kuru grauzēji ir īpaši jutīgi. C šūnu hiperplāziju un adenomu žurkām konstatēja, lietojot visas devas, un līmeni bez novērotas nelabvēlīgas ietekmes (NOAEL) nav iespējams definēt. Pelēm šī ietekme radās pie iedarbības līmeņa, kas 9,3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, lietojot terapeitisku devu. Pelēm C šūnu karcinomas nekonstatēja un žurkām C šūnu

karcinoma radās pie iedarbības līmeņa, kas terapeitiskās devas iedarbības līmeni cilvēkam pārsniedza aptuveni 900 reižu. Divus gadus ilgajā subkutānas kancerogenitātes pētījumā pelēm vidējas devas grupā konstatēja trīs adenokarcinomas gadījumus ar statistiski nozīmīgu pieaugumu, kas atbilst 97 reizes lielākai iedarbībai. Ar ārstēšanu saistītu ietekmi nekonstatēja.

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu auglību.

Ar liksizenatīdu ārstētiem suņiem konstatēja atgriezeniskus sēklinieku un sēklinieku piedēkļu bojājumus. Veseliem vīriešiem līdzīgu ietekmi uz spermatoģenēzi nekonstatēja. Embriofetālās attīstības pētījumos anomālijas, augšanas aizturi, pārkaulošanās aizturi un ietekmi uz skeletu žurkām novēroja pie visām devām (piecas reizes izteiktāka iedarbība nekā iedarbība uz cilvēku), un trušiem - lietojot lielas liksizenatīda devas (32 reizes izteiktāka iedarbība nekā iedarbība uz cilvēku). Abām sugām konstatēja nelielu toksisku ietekmi uz mātīti, kas izpaudās kā mazs barības patēriņš un samazināta ķermeņa masa. Novēroja pavājinātu jaundzimušo vīrišķā dzimuma žurkulēnu augšanu pēc lielu liksizenatīda devu lietošanas vēlīnā grūsnības un zīdīšanas laikā, kā rezultātā nedaudz palielinājās novērotā mazuļu mirstība

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Glicerīns 85 %

Nātrija acetāta trihidrāts Metionīns

Metakrezols

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīda šķīdums (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmās lietošanas reizes: 14 dienas

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C).

Nesasaldēt.

Neglabāt saldētavas tuvumā.

Pēc pirmās lietošanas reizes: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Nesasaldēt.

Neglabāt ar pievienotu adatu. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ar uzliktu vāciņu, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Terapijas uzsākšanas iepakojums

Pirmās hidrolītiskās klases stikla kārtridžs ar (brombutil) gumijas aizbāzni, (alumīnija) vāciņi ar atlocītām sānu malām un ievietotiem laminētiem noslēdzošiem diskiem (brombutilgumija zāļu pusē un poliizoprēns ārpusē). Katrs kārtridžs ir ievietots vienreiz lietojamā pildspalvveida pilnšļircē.

Iepakojums, kurā ir viena zaļa Lyxumia 10 µg pilnšļirce un viena purpursarkana Lyxumia 20 µg pilnšļirce.

Katrā zaļajā pildspalvveida pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, ar to var injicēt 14 devas pa 10 µg.

Katrā purpursarkanajā pildspalvveida pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, ar to var injicēt 14 devas pa 20 µg.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lyxumia nedrīkst lietot, ja pilnšļirce ir bijusi sasalusi.

Lyxumia var lietot ar 29. – 32. izmēra vienreiz lietojamām pildspalvveida pilnšļirču adatām. Pildspalvveida pilnšļirču adatas nav iepakojumā.

Pacientam jānorāda, ka adata ir jāizmet pēc katras lietošanas reizes saskaņā ar vietējām prasībām, un pildspalvveida pilnšļirce jāuzglabā bez pievienotas adatas. Tas palīdz novērst piesārņošanos un iespējamu adatas nosprostojumu. Pildspalvveida pilnšļirci drīkst lietot tikai viens pacients.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/811/005 (1 pildspalvveida pilnšļirce + 1 pildspalvveida pilnšļirce)

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 01. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http/www,ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas