Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Zāļu apraksts - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 10 mg rituksimaba (rituximab).

Katrā flakonā ir 100 mg rituksimaba.

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

MabThera indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.

Nehodžkina limfoma (NHL)

MabThera indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

MabThera balstterapija indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem, ar atbildes reakcija uz indukcijas terapiju.

MabThera monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

MabThera indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.

Hroniska limfoleikoze (HLL)

MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/rezistentu HLL ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā MabThera, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Reimatoīdais artrīts

MabThera kombinācijā ar metotreksātu indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu aktīvu reimatoīdu artrītu, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz citām slimību modificējošajām pretreimatisma zālēm jeb SMPRZ (tai skaitā arī vienu vai vairākiem audzēja nekrozes faktora jeb ANF inhibitoru) vai to nepanesība.

Ir pierādīts, ka MabThera lietošana kombinācijā ar metotreksātu palēnina rentgenoloģiski diagnosticēto locītavu bojājumu progresēšanu un uzlabo fiziskās funkcijas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

MabThera kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēta remisijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientiem ar mikroskopisku poliangiītu (MPA).

4.2.Devas un lietošanas veids

MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju biežumu un smaguma pakāpi (ISR), pacientiem ar reimatoīdo artrītu jāsaņem 100 mg metilprednizolona intravenozi, un šo zāļu lietošanai jābūt pabeigtai 30 minūtes pirms MabThera infūzijas.

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (Wegeners) pirms pirmās MabThera infūzijas ieteicams intravenozi 1 – 3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo MabThera infūziju). Pēc tam MabThera terapijas laikā un pēc tās iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Devas

Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) atbilstoši ordinācijai.

Nehodžkina limfoma

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ciklā līdz 8 ciklu garumā.

MabThera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva MabThera monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā.

Atkārtotai ārstēšanai ar MabThera monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekš veiktu ārstēšanu ar MabThera monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla pirmajā dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

MabThera devas nav ieteicams samazināt. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Hroniska limfoleikoze

Lai samazinātu audzēja līzes sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms MabThera infūzijas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.

Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/rezistentu slimību MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla 0. dienā, pēc tam lietojot 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla pirmajā dienā kopā sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc MabThera infūzijas.

Reimatoīdais artrīts

Pacientiem, kurus ārstē ar MabThera, jāiedod pacienta brīdinājuma karte katrā infūzijas reizē.

MabThera kurss sastāv no divām intravenozām infūzijām pa 1000 mg. Ieteicamā MabThera deva ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam seko otra 1000 mg intravenoza infūzija pēc divām nedēļām.

Nākamo kursu nepieciešamība jāvērtē 24 nedēļas pēc iepriekšējā kursa. Atkārtota terapija jāveic laikā, kad ir palikušas slimības aktivitātes atliekas, pretējā gadījumā atkārtota terapija jāatliek, līdz atjaunojas slimības aktivitāte.

Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 – 24 nedēļu laikā pēc pirmā terapijas kursa. Attiecībā uz pacientiem, kuriem šajā laika posmā nav pierādīts terapeitisks ieguvums, rūpīgi jāpārvērtē turpmākas terapijas lietderība.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Ieteicamā MabThera deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).

Pēc MabThera terapijas atbilstoši nepieciešamībai pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ieteicama Pneumocystis jiroveci pneimonijas (PCP) profilakse.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Lietošanas veids

Pagatavotais MabThera šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu .

Vieglas vai vidēji smagas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to var kāpināt par 50 mg/h maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visām indikācijām

Nākamās MabThera devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Tikai reimatoīda artrīta gadījumā

Alternatīva turpmākas, ātrākas infūzijas shēma

Ja pacientiem, lietojot MabThera 1000mg devu, saskaņā ar oriģinālo zāļu lietošanas shēmu ievadītas pirmās vai turpmāko infūziju laikā neradās būtiska ar infūziju saistīta reakcija, otrajā vai nākamajās reizēs var veikt ātrāku infūziju, izmantojot tādu pašu koncentrāciju, kā iepriekšējām infūzijām (250 ml tilpumu ar 4 mg/ml koncentrāciju). Pirmajās 30 minūtēs sāciet infūziju ar ātrumu 250 mg stundā, bet nākamās 90 minūtēs ievadiet zāles ar ātrumu 600 mg stundā. Ja ātrākas infūzijas panesamība ir laba, šo infūzijas shēmu var izmantot arī turpmākām infūzijām.

Pacientiem ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tai skaitā aritmiju, vai nopietnām infūzijas reakcijām pret jebkādām iepriekš lietotām bioloģiskām zālēm vai rituksimabu zāles nedrīkst ievadīt ar daudz ātrāku infūziju.

4.3.Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas vai smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smaga sirds mazspēja (IV grupa pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga, neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ārstē ar MabThera, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma kartīte (skatīt IIIA pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartītē ir svarīga drošuma informācija pacientam par iespējami palielinātu infekciju, tai skaitā arī progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas jeb PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc MabThera lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir,

tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamību, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklējumu, arī MR skenēšanas, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML, novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.

MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabTheraintravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalciēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacienti ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu ( 25 x 109/l), piemēram, pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma mazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 109/l.

Visu veidu ar infūziju saistītās blakusparādības novērotas 77% ar MabThera ārstēto pacientu (tai skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms , ko pavada hipotensija un bronhu spazmas, skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot MabThera infūziju un ievadot pretdrudža līdzekli, prethistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, patiesās paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. MabThera ievadīšanas laikā jābūt pieejamām zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan MabThera, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofīlo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.

Infekcijas

MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL, iespējams liecina, ka ārstēšana ar MabThera var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot MabThera NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka.

Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 76%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot MabThera nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

MabThera lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu ķīmisku mediatoru atbrīvošanās. Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes jāveic premedikācija ar pretsāpju/pretdrudža zālēm kombinācijā ar antihistamīna līdzekļiem. Reimatoīdā artrīta gadījumā pirms katras MabThera infūzijas reizes jāveic arī premedikācija ar intravenozi ievadāmiem glikokortikoīdiem, lai samazinātu ar ISR rašanās biežumu un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot MabThera infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, prethistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli, fizioloģisko sāls šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams. Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas MabThera lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju ievadīšanu var atsākt par 50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi izzuduši.

Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā MabThera ievadīšanas laikā.

Datu par MabThera drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III grupa pēc NYHA klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, novērota agrāk bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības, pirms ārstēšanas ar MabThera jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas, un pacienti rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā MabThera infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera infūzijas.

Ar ISR pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskajos pētījumos bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kam anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz MabThera darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc MabThera terapijas var būt paaugstināts infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, arī letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu smagu infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar smagiem imūnsistēmas traucējumiem (piemēram ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems). Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par MabThera lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms MabThera lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc MabThera terapijas, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmāku MabThera ārstēšanas kursu sākšanas pacientus atkārtoti jāizmeklē, vai nav kāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc MabThera lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, arī sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas lietoja MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, arī ar letālu iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra MabThera terapijas kursa un regulāri vēl līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar MabThera ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms MabThera pirmās lietošanas reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc MabThera terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto MabThera vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.

Pacientus, kas tiek ārstēti ar MabThera, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr atbildes reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ko ārstēja ar MabThera un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu (39%, salīdzinot ar 42%), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43%, salīdzinot ar 82% vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47%, salīdzinot ar 93%), ievadot 6 mēnešus pēc MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu MabThera terapijas laikā, to jāveic vismaz 4 nedēļas pirms nākamā MabThera kursa sākšanas.

MabThera atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret S. pneumoniae, gripu, cūciņām, masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīgas lietošana nav ieteicama.

Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī ANF inhibitoru un citu bioloģisku līdzekļu) secīgu lietošanu pēc MabThera ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar MabThera, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja pēc MabThera terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var palielināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu pieredzi par MabThera lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska pieaugumu neliecina, tomēr izslēgt iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga MabThera lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam nav atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz MabThera farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē MabThera farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (CPPA/CPHA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc MabThera lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ . Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība MabThera lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežāk radusies nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāks par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros –piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt 4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi8

grupa

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

bakteriālas

sepse,

 

nopietna

PML

 

infestācijas

infekcijas,

+pneimonija,

 

vīrusu infek

 

 

 

vīrusu infek

+febrila

 

cija,2

 

 

 

cijas,

infekcija,

 

Pneumocys-

 

 

 

+bronhīts

+herpes zoster,

 

tis jirovecii

 

 

 

 

+elpceļu

 

 

 

 

 

 

infekcija, sēnīšu

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

nezināmas

 

 

 

 

 

 

etioloģijas

 

 

 

 

 

 

infekcijas ,

 

 

 

 

 

 

+akūts bronhīts,

 

 

 

 

 

 

+sinusīts,

 

 

 

 

 

 

vīrushepatīts B1

 

 

 

 

Asins un

neitropēnija,

anēmija,

koagulācijas

 

pārejoša IgM

vēlīna

limfātiskās

leikopēnija,

+pancitopēnija,

traucējumi,

 

līmeņa

neitropēnija3

sistēmas

+febrila

+granulocitopē-

aplastiska

 

paaugstināšanās

 

traucējumi

neitropēnija,

nija

anēmija,

 

serumā3

 

 

+trombocito

 

hemolītiska

 

 

 

 

pēnija

 

anēmija,

 

 

 

 

 

 

limfadenopātij

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Imūnās sistēmas

ar infūziju

paaugstināta

 

anafilakse

audzēja

ar infūziju

traucējumi

saistītas

jutība

 

 

sabrukšanas

saistīta akūta,

 

reakcijas,

 

 

 

sindroms,

atgriezeniska

 

angioneiro-

 

 

 

citokīnu

trombocitopē-

 

tiska tūska

 

 

 

atbrīvošanās

nija4

 

 

 

 

 

sindroms4,

 

 

 

 

 

 

seruma slimība

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi8

grupa

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

hiperglikēmija,

 

 

 

 

uztures

 

ķermeņa masas

 

 

 

 

traucējumi

 

samazināšanās,

 

 

 

 

 

 

perifēriska

 

 

 

 

 

 

tūska, sejas

 

 

 

 

 

 

tūska, ZBLH

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

, hipokalciēmija

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

 

nervozitāte

 

 

 

Nervu sistēmas

 

parestēzija,

garšas sajūtas

 

perifēra

kraniāla

traucējumi

 

pavājināta

pārmaiņas

 

neiropātija,

neiropātija8,

 

 

jušana,

 

 

sejas nerva

citu sajūtu

 

 

uzbudinājums,

 

 

paralīze5

zudums5

 

 

bezmiegs,

 

 

 

 

 

 

vazodilatācija,

 

 

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

 

 

trauksme

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

asaru

 

 

Smagas pakāpes

 

 

 

izdalīšanās

 

 

redzes zudums5

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

troksnis ausīs,

 

 

 

dzirdes

bojājumi

 

ausu sāpes

 

 

 

zudums5

Sirds funkcijas

 

+miokarda

+kreisā

smagi

sirds mazspēja4

 

traucējumi

 

infarkts4 un 6,

kambara

sirdsdarbī-

un 6

 

 

 

aritmija,

mazspēja,

bas

 

 

 

 

+priekškambaru

+supraventri-

traucējumi4

 

 

 

 

mirgošana,

kulāra

un 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tahikardija,

tahikardija,

 

 

 

 

 

+sirdsdarbības

+kambaru

 

 

 

 

 

traucējumi

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+stenokardija,

 

 

 

 

 

 

+miokarda

 

 

 

 

 

 

išēmija,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Asinsvadu

 

hipertensija,

 

 

vaskulīts

 

sistēmas

 

ortostatiska

 

 

(galvenokārt

 

traucējumi

 

hipotensija,

 

 

ādā),

 

 

 

hipotensija

 

 

leikocitoklas-

 

 

 

 

 

 

tisks vaskulīts

 

Elpošanas

 

bronhu

astma,

intersticiāla

elpošanas

infiltrāti

sistēmas

 

spazmas4,

obliterējošs

plaušu

mazspēja4

plaušās

traucējumi, krūšu

 

respiratora

bronhiolīts,

slimība7

 

 

kurvja un videnes

 

slimība, sāpes

plaušu

 

 

 

slimības

 

krūtīs, aizdusa,

slimība,

 

 

 

 

 

klepus

hipoksija

 

 

 

 

 

pastiprināšanās,

 

 

 

 

 

 

iesnas

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša

vemšana ,

vēdera

 

perforācija

 

trakta traucējumi

 

caureja, sāpes

palielināšanās

 

kuņģa un zarnu

 

 

 

vēderā, rīšanas

 

 

traktā7

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

stomatīts,

 

 

 

 

 

 

aizcietējums,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija,

 

 

 

 

 

 

kairināta rīkle

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi8

grupa

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

nieze,

nātrene, svīšana,

 

 

smagas bullozas

 

audu bojājumi

izsitumi,

svīšana naktī,

 

 

ādas reakcijas,

 

 

+alopēcija

+ādas bojājums

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

toksiska

 

 

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

 

 

(Laiela

 

 

 

 

 

 

sindroms) 7

 

Skeleta-muskuļu

 

paaugstināts

 

 

 

 

un saistaudu

 

tonuss, mialģija,

 

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

artralģija,

 

 

 

 

 

 

muguras sāpes,

 

 

 

 

 

 

kakla sāpes,

 

 

 

 

 

 

sāpes

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

 

nieru mazspēja4

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

drudzis ,

audzēja sāpes,

sāpes infūzijas

 

 

 

traucējumi un

drebuļi,

pietvīkums,

vietā

 

 

 

reakcijas

astēnija,

savārgums,

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

galvassāpes

saaukstēšanās

 

 

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

+nespēks,

 

 

 

 

 

 

+drebuļi,

 

 

 

 

 

 

+daudzu orgānu

 

 

 

 

 

 

mazspēja4

 

 

 

 

Izmeklējumi

pazemināts

 

 

 

 

 

 

IgG līmenis

 

 

 

 

 

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām. Norādīts tikai pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/ rezistentas HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

3 – skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

4 – skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un galvenokārt bija saistītas ar infūzijām saistītām reakcijām.

7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem tika ziņots kā par blakusparādībām klīnisko pētījumu laikā, tomēr MabThera grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām: hemotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša,

nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas ar infūziju saistītās reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas nepietiekamība. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo infūziju laikā, un astotajā MabThera (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas <1% pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

MabThera izraisa B limfocītu skaita mazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta ar samazinātu imunoglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma MabThera monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusinfekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā daļu no asinsrades cilmšūnu transplantācijas. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija R-FC 2%, salīdzinot ar FC 0%. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros MabThera terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. MabThera 2 gadu balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnija (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe) sastopamība bija lielāka. Trombocitopēnijas radās reti (<1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23%, salīdzinot ar FC 12%), neitropēnija (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnija (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā) parasti radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL noskaidrots, ka līdz 25% ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās zem 1x109/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x109/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar MabThera un FC. Anēmijas rašanās biežums neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot ar 71 % FC grupā). Pētījumā par recidivējošu/rezistentu HLL tika ziņots par 3./4. pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

MabThera pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, un novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3% pacientu, kas ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9%) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5%). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ir ziņots par intesticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem dažos ir bijis letāls iznākums.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5%) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda laikā. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (3 % R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES) atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera tika lietots ar ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskajā pētījumā, kurā tika vērtēta MabThera balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan MabThera grupā vidējais IgG līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā vidējais IgG līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60 %, bet novērojuma grupā tas samazinājās (36% pēc 2 gadiem).

Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Īpašas pacientu grupas - MabThera monoterapija

Gados vecāki pacienti ( 65 gadiem)

Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem (<65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3. un 4. pakāpes NBP, nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu skaits, kuriem novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars pirmreizēja terapijas kursa laikā novērotām NBP visas NBP un 3./4. pakāpes NBP).

Pacientu apakšgrupa – MabThera kombinēta terapija

Gados vecāki pacienti ( 65 gadi)

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (<65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/rezistentu HLL.

Pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējās MabThera drošuma īpašības reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

MabThera lietošanas drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos apakšpunktos. Klīnisko pētījumu laikā vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā 3100 pacientu un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus. Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzēto nevēlamo blakusparādību profilu, kas novērots MabThera klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg MabThera ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam (10 – 25 mg nedēļā). MabThera infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To sastopamība definēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz ≤1/100) un ļoti reti (≤1/10000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par MabThera lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīnisko pētījumu laikā kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām samazinājās. Smagas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas kursa laikā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par MabThera lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula. Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma MabThera klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

augšējo elpceļu

Bronhīts, sinusīts,

 

 

PML,

infestācijas

infekcijas, urīnceļu

gastroenterīts, pēdu

 

 

vīrushepatīta B

 

infekcijas

mikoze

 

 

reaktivācija

Asins un limfātiskās

 

neitropēnija1

 

vēlīna

Seruma slimībai

sistēmas traucējumi

 

 

 

neitropēnija2

līdzīga reakcija

Sirds funkcijas

 

 

 

Stenokardija,

Priekškambaru

traucējumi

 

 

 

priekškambaru

plandīšanās

 

 

 

 

mirgošana, sirds

 

 

 

 

 

mazspēja,

 

 

 

 

 

miokarda

 

 

 

 

 

infarkts

 

Imūnās sistēmas

3Ar infūziju saistītas

 

3 Ar infūziju

 

 

traucējumi

reakcijas

 

saistītas

 

 

Vispārēji

(hipertensija, slikta

 

reakcijas

 

 

traucējumi un

dūša, izsitumi,

 

(ģeneralizē-

 

 

reakcijas

drudzis, nieze,

 

ta tūska,

 

 

ievadīšanas vietā

nātrene, rīkles

 

bronhu

 

 

 

kairinājums,

 

spazmas,

 

 

 

karstuma viļņi,

 

sēkšana,

 

 

 

hipotensija, rinīts,

 

balsenes

 

 

 

drebuļi, tahikardija,

 

tūska,

 

 

 

nespēks, mutes un

 

angioneiro-

 

 

 

rīkles sāpes, perifēra

 

tiska tūska,

 

 

 

tūska, eritēma)

 

ģeneralizēta

 

 

 

 

 

nieze,

 

 

 

 

 

anafilakse,

 

 

 

 

 

anafilakto-

 

 

 

 

 

īda reakcija)

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiperholeste-

 

 

 

uztures traucējumi

 

rinēmija

 

 

 

Nervu sistēmas

galvassāpes

parestēzija,

 

 

 

traucējumi

 

migrēna, reibonis,

 

 

 

 

 

išiass

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Matu izkrišana

 

 

Toksiska

audu bojājumi

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

nekrolīze (Laiela

 

 

 

 

 

sindroms),

 

 

 

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms5

Psihiskie traucējumi

 

depresija, nemiers

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

dispepsija, caureja,

 

 

 

traucējumi

 

gastroezofageālais

 

 

 

 

 

atvilnis, čūlas mutē,

 

 

 

 

 

sāpes vēdera

 

 

 

 

 

augšdaļā

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

artralģija/ skeleta

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

muskuļu sāpes,

 

 

 

bojājumi

 

osteoartrīts, bursīts

 

 

 

Izmeklējumi

pazemināts IgM

pazemināts IgG

 

 

 

 

līmenis4

līmenis4

 

 

 

1Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās uzraudzības laikā klīniskos pētījumos.

2Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

3Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

4Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

5 Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās preparāta iedarbības. Pēc pirmās MabThera iedarbības vislielākā visu NBP sastopamība bija pirmo

6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa

laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīnisko pētījumu laikā visbiežākās NBP pēc MabThera saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No 3189 ar MabThera ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no 3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās MabThera infūzijas un preparāta iedarbības. Pēc nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīnisko pētījumu laikā nopietnas ISR bija mazāk nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novēroti 4. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. Daļa 3. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR, kā dēļ preparāts bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas pētījumos ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu MabThera infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu MabThera intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Būtiskas ISR nenovēroja.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Starp pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Šīs infekcijas galvenokārt bija vieglas līdz vidēji smagas un lielākajā daļā gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju vai infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v. antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz

100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem MabThera kursiem nopietno infekciju sastopamība nozīmīgi nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas dziļāko elpceļu infekcijas (tai skaitā arī pneimonija), tomēr MabThera un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc MabThera lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības neatbilstoši indikācijām, arī sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri MabThera saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem MabThera (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Aprakstītā nopietnu sirds patoloģiju sastopamība ar MabThera ārstētajiem pacientiem bija

1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacientu daļa, kam novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas) vairāku kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Veicot ārstēšanu ar MabThera, novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc MabThera lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94% (13/1382) ar MabThera ārstēto pacientu un 0,27% (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar MabThera ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās infekciju kopumā vai nopietnu infekciju biežuma palielināšanos nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas pieredze

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta klīniskajā pētījumā 99 pacientus ārstēja ar MabThera (375 mg/m2, reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas radās ar 5% sastopamību MabThera grupā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5% pacientu, kuri saņēma MabThera, un bija biežāk nekā kontrolgrupā pivotālā klīniskā pētījumā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēma

 

Rituksimabs

Nevēlamā blakusparādība

 

(n=99)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Trombocitopēnija

 

7 %

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Caureja

 

18 %

Dispepsija

 

6 %

Aizcietējums

 

5 %

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Perifēra tūska

 

16 %

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

 

5 %

Infekcijas un infestācijas

 

Urīnceļu infekcija

 

7 %

Bronhīts

 

5 %

Herpes zoster

 

5 %

Nazofaringīts

 

5 %

Izmeklējumi

 

Pazemināts hemoglobīna līmenis

 

6 %

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Hiperkaliēmija

 

5 %

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Muskuļu spazmas

 

18 %

Artralģija

 

15 %

Muguras sāpes

 

10 %

Muskuļu vājums

 

5 %

Skeleta-muskuļu sāpes

 

5 %

Sāpes ekstremitātēs

 

5 %

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reibonis

 

10 %

Trīce

 

10 %

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

 

14 %

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

12 %

Aizdusa

11 %

Asiņošana no deguna

11 %

Deguna aizlikums

6 %

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Pinnes

7 %

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipertensija

12 %

Pietvīkums

5 %

Informācija par atsevišķām blakusparādībām

Ar infūziju saistītas reakcijas

ISR GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā saista ar infūziju. Ar MabThera tika ārstēti 99 pacienti, un 12 % radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce. MabThera tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

Infekcijas

99 ar MabThera ārstētajiem pacientiem kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197 – 285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas, herpes zoster un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā smagā infekcija MabThera grupā bija pneimonija – 4 %.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar MabThera ārstētiem pacientiem GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149 – 470). Smagu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3 – 15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru mirdzaritmija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši MabThera, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar MabThera, novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc 6 mēnešiem aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā MabThera grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā. Pacientiem ar zemu IgA, IgG vai IgM līmeni kopējais infekciju vai smagu infekciju rādītājs nepaaugstinājās.

Neitropēnija

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru MabThera līdzvērtīguma pētījumā 24 % pacientu MabThera grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija. Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto smago infekciju biežuma palielināšanos ar MabThera

ārstētajiem pacientiem. Vairāku MabThera kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.

Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas rituksimaba devas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fc receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (līdz pat 23 mēnešu mediānajam atlabšanas periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14

dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu, un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu nomākums, kas turpinājās

2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās MabThera devas lietošanas. Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m2 rituksimaba infūzijām reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz <10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, >10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 4 devas

Daudzcentru pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg MabThera/m2 intravenozas infūzijas veidā vienreiz nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR - overall response rate) mērķa pacientu populācijā bija 48 % (TI95 % 41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR - complete response) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR- partial response). Mediānais plānotais laiks līdz slimības progresēšanai (TTP - time to progression) pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Veicot apakšgrupu analīzi, ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientu bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz MabThera terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kam slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kam kaulu smadzenes nebija skartas (p=0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpju loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.

Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā, 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju lietoja MabThera intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m2 nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, reizi nedēļā 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu slimību (viens bojājums 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL lietoja MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. ORR bija 36 % (TI95 % 21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).

Atkārtota terapija, reizi nedēļā 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo MabThera terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus MabThera terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI95 %

26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā MabThera terapijas kursa (12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes) vai MabThera 375 mg/m2 un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Vidējais novērošanas laiks bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001, log rank tests). Pacientu, kam bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija bija ievērojami lielāka (p < 0,0001 Chi kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem (p < 0,0001, log rank tests). Vidējais atbildes reakcijas ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5 mēneši (p < 0,0001, log rank tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu (p=0,029, log rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 4. tabulā.

4. tabula. Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc MabThera lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā, galveno rezultātu apkopojums

 

 

Vidējais

 

 

Vidējais

 

 

Ārstēšana,

novērošanas

 

CR,

OS rādītāji,

Pētījums

ORR, %

TTF/PFS/ EFS,

N

laiks,

%

 

 

mēneši

%

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais TTP:

53 mēneši

 

CVP, 159

 

14,7

M39021

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais TTF: 2,6

18 mēneši

GLSG’00

CHOP, 205

gadi

R-CHOP, 223

Nav sasniegts

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

Vidējais PFS: 28,8

48 mēneši 74

OSHO-39

Nav sasniegts

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Vidējais EFS: 36

42 mēneši

 

 

FL2000

Nav sasniegts

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti iekļauti MabThera balstterapijas saņemšanai (n=505) vai novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējiem raksturlielumiem un slimības statusu. MabThera balstterapija ietvēra vienu MabThera infūziju 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā.

Pēc vidējā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no randomizācijas, balstterapijas ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (5. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar MabThera tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (event-free survival; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (overall response rate; ORR) (5. tabula). Primārās analīzes rezultātus apstiprināja ilgākas novērošanas rezultāti (vidējais novērošanas laiks bija 48 mēneši un 73 mēneši), un šie atjaunotie rezultāti ir pievienoti

5. tabulā, lai salīdzinājumā parādītu 25, 48 un 73 mēnešus ilgās novērošanas rezultātus.

5. tabula. Balstterapijas fāze: efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera salīdzinājumā ar novērošanu pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas (salīdzinājumā ar primārās analīzes rezultātiem, pamatojoties uz vidēji 25 mēnešus ilgas novērošanas rezultātiem, un aktualizēti analīzes rezultāti pēc vidēji 48 mēnešus ilgas novērošanas)

 

Novērošana

MabThera

Log-rank p

Riska

 

N=513

N=505

vērtība

samazināšanās

Primārā efektivitāte

 

 

 

 

PFS (mediāna)

48,5 mēneši

NR

<0,0001

42%

 

[48,4 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Sekundārā efektivitāte

 

 

 

 

EFS (mediāna)

48,4 mēneši

NR

<0,0001

39%

 

[47,6 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

(37,8 mēneši)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

OS (mediāna)

NR

NR

0,8959

–2%

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[–2%]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (mediāna)

71,0 mēneši

NR

<0,0001

37%

 

[60,2 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (mediāna)

85,1 mēneši

NR

0,0006

30%

 

[NR]

[NR]

[<0,0006]

[34%]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR = 2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR = 2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001# )

(OR = 2,33)

Pilnīgas atbildes

52,7%

66,8%

<0,0001

OR = 2,34

reakcijas (CR/CRu)

[52,7%]

[72,2%]

[<0,0001#]

[OR = 2,34]

rādītājs*

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)#

(OR = 2,21)

*Balstterapijas/novērošanas beigās; # p vērtības saskaņā ar Chi kvadrāta testu.

Galvenie dati atbilst rezultātiem pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas, dati slīprakstā un iekavās atbilst rezultātiem pēc vidēji 48 mēnešus ilgas novērošanas, un dati iekavās atbilst rezultātiem pēc vidēji 25 mēnešus ilgas novērošanas (primārās analīzes rezultāti).

PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; EFS: dzīvildze bez slimības izpausmēm; OS: kopējā dzīvildze; TNLT: laiks līdz nākamajai pretlimfomas terapijai; TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; ORR: kopējas atbildes reakcijas rādītājs: NR: nav sasniedzams klīniskās datu izlases laikā; OR: krusteniskā attiecība (odds ratio).

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma ( 60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2 vai >= 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231) vai MabThera un CHOP (R-CHOP, n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā saņemt MabThera balstterapiju (n=167) vai tikt novēroti (n=167). MabThera balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc vidējā 31 mēnesi ilga sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda, R-CHOP, salīdzinot

ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (31 mēnesi ilgs vidējais novērošanas laiks), rezultātu pārskats

 

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska

 

 

 

 

mazināšanās1)

Primāra

 

 

 

 

efektivitāte

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības

2)pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001)

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas biežums; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes reakcija

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, vidējais novērošanas laiks bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera radīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu

(p < 0,0001 log rank tests).Vidējais PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzes, progresējošas slimības vai nāves risks samazinājās par 61 % ar MabThera balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 % TI; 45 %-72 %). Pēc Kaplāna-Maijera aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs pēc

12 mēnešiem bija 78 % MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p=0,0039 log rank tests). MabThera balstterapija samazināja nāves risku par 56 % (95 % TI;

22 %-75 %).

7. tabula. Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats , salīdzinot ar novērošanu (28 mēnešu ilgs vidējais novērošanas laiks)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

 

Riska

 

vidējā laika līdz gadījumam (mēneši)

samazināšan

 

 

rādītājs

 

ās

 

Novērošana

MabThera

Log rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

p vērtība

 

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

<0,0001

61 %

progresēšanas (PFS)

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

<0,0001

50 %

terapijai

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Apakšgrupas analīzes

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

<0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

MabThera balstterapijas guvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (7. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja vidējo PFS pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem,

p < 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera balstterapija nodrošināja nozīmīgu guvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g.v.) ar difūzu, lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un vidējais novērošanas ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez traucējuma palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par traucējumu uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001). Kaplāna-Meijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm vidējais rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz vidējo novērošanas periodu, kura ilgums bija 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcijas rādītāji, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p=0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu lokalizācijas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāks par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kam tika pārbaudītas cilvēka pretpeļu antivielas (CPPA), tās netika konstatētas. No 356 pacientiem, kam tika pārbaudītas CPHA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar recidivējošu/rezistentu HLL pēc nejaušības principa saņēma vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns, 25 mg/m2, ciklofosfamīds, 250 mg/m2, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai MabThera kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā MabThera lietoja devā 375 mg/m2 vienu dienu pirms ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m2. Pacienti, kas iepriekš bija

ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika izslēgti no

recidivējošas/rezistentas HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta 810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (8a.un 8b. tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (9. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc vidēji 48,1 mēnesi ilgiem novērojumiem vidējā PFS R-FC grupā bija 55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001, log rank tests). Kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu (p = 0,0319, log rank tests) (8a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska, ieguvums PFS

izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās (t. i., pēc Binē A–C stadijas) (8b. tabula).

8a. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats ar MabThera plus FC salīdzinājumā ar FC monoterapiju – vidējais novērošanas ilgums 48,1 mēnesis

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera vidējā laika līdz

Riska

 

gadījumam (mēneši) rādītājs

samazināšan

 

FC

R-FC

Log rank

ās

 

(N = 409)

(N=408)

p vērtība

 

Dzīvildze bez slimības

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

progresēšanas (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

izpausmēm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

NP

nPR vai PR)

 

 

 

 

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

NP

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

<0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības(DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

<0,0001

42 %

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Chi kvadrāta testu. NR: netika sasniegts; NP: nav piemērojams

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR; **: Attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

8b. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

 

 

 

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

 

(ITT) – vidējais novērošanas ilgums 48,1 mēnesis

 

 

Dzīvildze bez slimības

Pacientu skaits

Riska attiecība

p vērtība

 

progresēšanas (DFS)

 

 

(95% TI)

(Wald tests,

 

 

 

FC

R-FC

 

nav

 

 

 

 

 

 

koriģēta)

 

Binē A stadija

 

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

 

Binē B stadija

 

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

 

Binē C stadija

 

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

 

 

 

TI: ticamības intervāls

Pētījumā par recidivējošu/rezistentu slimību vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (primārais mērķa kritērijs) bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p=0,0002, log rank tests). Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visiem apakšgrupās analizētiem pacientiem atbilstoši sākotnējam slimības riskam. Tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos R-FC grupā, salīdzinot ar FC grupu.

9. tabula. Recidivējošas/rezistentas hroniskas limfoleikozes ārstēšana – MabThera un FC, salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats (25,3 mēnešus ilgs vidējais novērošanas laiks)

Efektivitātes raksturlielums

 

Kaplāna-Maijera

 

Riska

 

vidējā laika līdz gadījumam (mēneši)

samazināšan

 

 

 

rādītājs

 

ās

 

FC

 

R-FC

 

Log rank

 

 

(N = 276)

 

(N=276)

 

p vērtība

 

Dzīvildze bez progresēšanas

20,6

 

30,6

 

0,0002

35%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

51,9

 

NR

 

0,2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

19,3

 

28,7

 

0,0002

36%

izpausmēm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

NP

nPR, vai PR)

 

 

 

 

 

 

CR rādītājs

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

NP

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

 

39,6

 

0,0252

31%

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

 

39,6

 

0,8842

-6%

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

 

NR

 

0,0024

35%

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Chi kvadrāta testu.

*: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR; NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams **: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/rezistentu HLL ārstēšanai MabThera lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgu ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi atbalsta MabThera lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, iepriekš ārstētiem ar MabThera, liecina par klīnisku ieguvumu (tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar MabThera.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem tika demonstrēts pivotālā, randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākām ANF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem. MabThera lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg MabThera vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaikus perorāli saņēma attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK 20 atbildes reakciju 24. nedēļā, daļa. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šai laikā 81 % pacientu, kas sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma MabThera atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.

MabThera pētījumos pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar ANF-alfa inhibitoriem) tika sasniegti primārie mērķa kritēriji. Šiem pacientiem MabThera nav indicēts, jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar MabThera nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti

MabThera kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu daļu, kuri sasniedza vismaz

20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar metotreksātu vienu pašu (10. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo ārstēšanas kursu skaita vai slimības statusa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs novērtējums, nespējas indeksa lielums (VNA), sāpju novērtējums un C-reaktīvais proteīns (mg/dl).

10. tabula. 1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa kritērija parametru (ITT populācijā)

 

Rezultāts †

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

 

N=201

N=298

 

 

 

 

 

 

ARK20

(18 %)

152 (51 %)***

 

ARK50

11 (5 %)

80 (27 %)***

 

ARK70

(1 %)

37 (12 %)***

 

Atbildes reakcija

(22 %)

193 (65 %)***

 

pēc EULAR

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

(Laba/vidēji laba)

 

 

 

 

Vidējās DAS

-0,34

-1,83***

 

izmaiņas

 

 

 

† rezultāti 24. nedēļā

 

 

 

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p 0,0001

Visos pētījumos ar MabThera un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar metotreksātu (9. tabula). Līdzīgā veidā visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) kritērijiem izteikti vairāk tika sasniegta ar MabThera ārstētiem pacientiem, ko ārstēja ar MabThera + metotreksātu, salīdzinot tikai ar metotreksātu ārstētiem pacientiem (10. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija

Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais Sharp vērtējuma (mKSV) rādītājs un tā komponenti, erozijas vērtējuma rezultāts un locītavas spraugas sašaurināšanās vērtējuma rezultāts.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem ANF inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu 56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma MabThera vai nu kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākai daļai pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar MabThera/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas 56 nedēļu laikā (11. tabula).

11. tabula. 1. pētījumā iegūtie rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

 

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas, salīdzinot ar

 

 

sākotnējo stāvokli:

 

 

Modificētais kopējais Sharp

2,30

1,01*

vērtējuma rādītājs

 

 

Eroziju vērtējuma rādītājs

1,32

0,60*

Locītavas spraugas

0.98

0,41**

sašaurināšanās vērtējuma

 

 

rādītājs

 

 

Pacientu daļa bez

46 %

53 %, NN

rentgenogrāfiski konstatētām

 

 

izmaiņām

 

 

Pacientu daļa bez erozīvām

52 %

60 %, NN

izmaiņām

 

 

150 pacienti, kuri 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu RTX + MTX kursu.

* p <0,05 ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nenozīmīgi.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma

MabThera kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami lielākai pacientu daļai pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu progresēšana.

Uz fiziskajām funkcijām un dzīves kvalitāti attiecīgie rezultāti

Nozīmīga nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) vērtējuma samazināšanās tika novērota pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar MabThera ārstēto pacientu daļa, kuriem tika novērota minimāla klīniski nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta samazināšanās par > 0,22) arī bija lielāka par pacientu daļu, kurus ārstēja tikai ar metotreksātu (12. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami uzlabojās gan fiziskās veselības vērtējuma (FVV), gan garīgās veselības vērtējuma (GVV) rezultāts (pēc SF-36). Turklāt nozīmīgi lielāka pacientu daļa sasniedza šo vērtējumu rezultātu MKNA

(12. tabula).

12. tabula. Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījuma 24 nedēļā

Rezultāts†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Vidējās HAQ-DI izmaiņas

0,1

-0,4***

MKNA % pēc HAQ-DI

20 %

51 %

Vidējās izmaiņas pēc

-0,5

-9,1***

FACIT-T

n=197

n=294

 

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

0,9

5,8***

FVV

 

48 %***

MKNA % pēc SF-36 FVV

13 %

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

1,3

4,7**

PVV

 

38 %*

MKNA % pēc SF-36 PVV

20 %

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001. MKNA HAQ-DI ≥0,22, MKNA SF-36 FVV >5,42, MKNA SF-36 PVV >6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem

Pacientiem, kuri seropozitīvi uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar MabThera kombinācijā ar metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuri negatīvi uz abām antivielām).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar MabThera ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija seropozitīvi uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija ievērojami lielāka iespēja sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (13. tabula). Šie konstatētie fakti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte uz autoantivielām arī ievērojami palielināja iespēju sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2 – 3 reizes lielāka iespēja sasniegt ACR atbildes reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami samazinājās rezultāts pēc DAS28-ESR

(1. attēls).

13. tabula.

Kopējā efektivitāte atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

 

 

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

 

Seropozitīvi

Seronegatīvi

Seropozitīvi

Seronegatīvi

 

 

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

 

ACR20 (%)

 

62,3*

50,9

71,1*

51,5

 

ACR50 (%)

 

32,7*

19,8

44,9**

22,8

 

ACR70 (%)

 

12,1

5,7

20,9*

6,9

 

Atbildes reakcija pēc

74,8*

62,9

84,3*

72,3

 

EULAR (%)

 

 

 

 

 

 

Vidējās izmaiņas pēc

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

 

DAS28-ESR

 

 

 

 

 

 

Statistiskās ticamības līmenis tika definēts kā * p<0,05, **p<0,001 un ***p<0,0001.

1. attēls. DAS28-ESR rezultāta izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma)

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus

Vairākus kursus ilga ārstēšana ar MabThera un metotreksāta kombināciju izraisīja stabilu klīnisko RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas pēc ACR, DAS28-ESR un EULAR vērtējuma, kas bija novērojamas visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda pēc HAQ-DI vērtējuma iegūtais rezultāts un pacientu daļa, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI rezultāta).

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (visiem

 

pacientiem visu vizīšu laikā 24 nedēļas pēc katra kursa) pacientiem ar nepietiekamu

 

atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3095 (12,7 %) pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija pozitīvs CPHA tests pēc terapijas ar MabThera. Lielākai daļai pacientu CPHA rašanās nebija saistīta ar klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. CPHA

klātbūtne var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās infūzijas turpmākos kursos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu

(2 mg/kg dienā) 3 – 6 mēnešus, vai MabThera (375 mg/m2) reizi nedēļā četras nedēļas. Visi pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas glikokortikoīda) terapiju dienā 1 – 3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā, nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo zāļu lietošanas sākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas sasniegšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka MabThera ir līdzvērtīga ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (14. tabula).

Efektivitāti konstatēja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar recidivējošu slimību (15. tabula).

14. tabula. Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem (plānotās ārstēšanas grupa*)

 

 

 

MabThera

Ciklofosfamīds

Ārstēšanas atšķirība

 

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera-

 

 

 

 

 

Ciklofosfamīds)

 

 

 

 

 

 

Rādītājs

 

63,6 %

53,1 %

10,6 %

 

95,1 %b TI

 

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls

 

 

 

 

* Sliktākā gadījuma aprēķins

 

 

a Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža ( 3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ( 20 %). b 95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, veicot starpposma efektivitātes analīzi.

15. tabula. Pilnīga remisija pēc sešiem mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

 

MabThera

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI

 

 

 

95 %)

Visi pacienti

n=99

n=98

 

Pirmreizēji

n=48

n=48

 

diagnosticētie

 

 

 

Recidīvs

n=51

n=50

 

Pilnīga remisija

 

 

 

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2; 24,3)

Pirmreizēji

60,4 %

64,6 %

− 4,2 % (− 23,6;

diagnosticētie

 

 

15,3)

 

 

 

 

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

 

 

 

 

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināti sliktākie rezultāti.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

MabThera grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim MabThera grupā konstatēja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Atkārtota ārstēšana ar MabThera

Pamatojoties uz pētnieka slēdzienu, 15 pacienti saņēma otru MabThera terapijas kursu slimības recidīva ārstēšanai 6 – 18 mēnešus pēc pirmā MabThera kursa. Minētā pētījuma nelielais datu apjoms neļauj izdarīt secinājumus par turpmāko MabThera kursu efektivitāti pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu.

Turpmāka imūnsupresīva terapija var būt īpaši piemērota pacientiem ar recidīva risku (t.i., pacientiem, kuriem iepriekš bijuši recidīvi un granulomatoze ar poliangiītu, vai pacientiem ar B limfocītu atjaunošanos un PR3-ANCA kontroles laikā). Sasniedzot remisiju ar MabThera, var apsvērt turpmāku imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu recidīvu. MabThera efektivitāte un drošums uzturošas terapijas gadījumā nav pierādīts.

Laboratoriskās analīzes

Kopumā 23/99 (23 %) ar MabThera ārstēto pacientu pētījumā 18. mēnesī bija pozitīva HACA. Nevienam no 99 ar MabThera ārstētajiem pacientiem nebija pozitīva HACA skrīninga laikā. HACA veidošanās klīniskā nozīme ar MabThera ārstētiem pacientiem nav skaidra.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas 100 –

500 mg/m2 MabThera devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL1), specifiskā klīrensa (CL2), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slogs, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktais vidējais MabThera terminālais eliminācijas pusperiods bija 22 dienas (6,1 - 52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas MabThera CL2 atšķirības datos par 161 pacientu, kas lietoja 375 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL2. Tomēr saglabājās liela individuālas atšķirības ietekme uz CL2 pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V1 atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V1 (27,1 % un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53 – 2,32 m2) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija

relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO veiktspējas statuss neietekmēja MabThera farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka MabThera devas pielāgošana jebkādam pārbaudītam saistītam kritērijam neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

MabThera 375 mg/m2 deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku 203 pacientiem ar NHL, kas nebija saņēmuši MabThera, radīja vidējo Cmax pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5 – 996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3 – 6 mēnešus pēc pēdējās zāļu ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m2 MabThera intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37 pacientiem ar NHL, vidējā Cmax palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji 243 µg/ml (16

– 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171 – 1177 µg/ml robežās) pēc astotās infūzijas.

MabThera farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m2 kombinācijā ar 6 CHOP ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas MabThera monoterapijā novērotām.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m2 MabThera, devu palielinot līdz

500 mg/m2 katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem ar HLL. Vidējā Cmax (N=15) bija 408 µg/ml (97 – 764 µg/ml robežās) pēc piektās 500 mg/ m2 infūzijas, un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14 – 62 dienu robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg MabThera infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). Grupu farmakokinētiskas analīzes par vienādiem datiem deva līdzīgas vidējās vērtības sistēmiskam klīrensam un pusperiodam - attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Grupu farmakokinētiskās analīzēs atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākie saistītie kritēriji, lai izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski būtiskām un devas pielāgošana nav vajadzīga. Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu

Četru pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ir vērtēta pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visu šo pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija robežās no 157 līdz 171 g/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 g/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija robežās no 183 līdz 198 g/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 g/ml (ievadot 2 x 1000 mg). Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā) un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija par 16 - 19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētika tika vērtēta pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija 170 - 175 g/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no

317 līdz 370 g/ml. Pēc otrās infūzijas Cmax bija 207 g/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 377 līdz 386 g/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais terminālais pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK parametri bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji, salīdzinot ar ANF neatbilstoši reaģējošās grupās pēc tādas pašas devu shēmas (2 x 1000 mg i/v ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā

– 369 g/ml un vidējam terminālam pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes datus 97 pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m2 MabThera reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9 – 49 dienu robežās). Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116 – 0,726 l/dienā robežās) un 4,50 l (2,25 – 7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20 - 50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa samazināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

nātrija citrāts polisorbāts 80 nātrija hlorīds nātrija hidroksīds sālsskābe

ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp MabThera un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas sistēmām.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 30 mēneši.

Sagatavotās zāles

Sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C-8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā.

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta atšķaidīšana ir veikta, ievērojot kontrolētus un validētus aseptikas noteikumus.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas apstākļus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakonā ir 100 mg rituksimaba 10 mililitros. Iepakojumā 2 flakoni.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

MabThera ir iesaiņots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo MabThera daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils, pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu, maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus, jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles nesatur nogulsnes, un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/067/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 10 mg/ml rituksimaba (rituximab).

Katrā flakonā ir 500 mg rituksimaba.

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

MabThera indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā:

Nehodžkina limfoma (NHL)

MabThera indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

MabThera balstterapijas indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem, ar atbildes reakciju uz indukcijas terapiju.

MabThera monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

MabThera indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.

Hroniska limfoleikoze (HLL)

MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/rezistentu hronisku limfoleikozi ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā MabThera, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Reimatoīdais artrīts

MabThera kombinācijā ar metotreksātu indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu aktīvu reimatoīdu artrītu, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz citām slimību modificējošajām pretreimatisma zālēm jeb SMPRZ (tai skaitā arī vienu vai vairākiem audzēja nekrozes faktora jeb ANF inhibitoru) vai to nepanesība.

Ir pierādīts, ka MabThera lietošana kombinācijā ar metotreksātu palēnina rentgenoloģiski diagnosticēto locītavu bojājumu progresēšanu un uzlabo fiziskās funkcijas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

MabThera kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēta remisijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientiem ar mikroskopisku poliangiītu (MPA).

4.2.Devas un lietošanas veids

MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju biežumu un smaguma pakāpi (ISR), pacientiem ar reimatoīdo artrītu jāsaņem 100 mg metilprednizolona intravenozi, un šo zāļu lietošanai jābūt pabeigtai 30 minūtes pirms MabThera infūzijas.

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (Wegeners) pirms pirmās MabThera infūzijas ieteicams intravenozi 1 – 3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo MabThera infūziju). Pēc tam MabThera terapijas laikā un pēc tās iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Devas

Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) atbilstoši ordinācijai.

Nehodžkina limfoma

Folikulāra limfoma

Kombinēta terapija

MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ciklā līdz 8 ciklu garumā.

Mabthera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā.

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva MabThera monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā.

Atkārtotai ārstēšanai ar MabThera monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekš veiktu ārstēšanu ar MabThera monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla pirmajā dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu hodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

MabThera devas nav ieteicams samazināt. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Hroniska limfoleikoze

Lai samazinātu audzēja līzes sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms MabThera infūzijas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.

Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/rezistentu slimību MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla pirmajā dienā, pēc tam lietojot 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla pirmajā dienā kopā sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc MabThera infūzijas.

Reimatoīdais artrīts

Pacientiem, kurus ārstē ar MabThera, jāiedod pacienta brīdinājuma karte katrā infūzijas reizē.

MabThera kurss sastāv no divām intravenozām infūzijām pa 1000 mg. Ieteicamā MabThera deva ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam seko otra 1000 mg intravenoza infūzija pēc divām nedēļām.

Nākamo kursu nepieciešamība jāvērtē 24 nedēļas pēc iepriekšējā kursa. Atkārtota terapija jāveic laikā, kad ir palikušas slimības aktivitātes atliekas, pretējā gadījumā atkārtota terapija jāatliek, līdz atjaunojas slimības aktivitāte.

Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 -24 nedēļu laikā pēc pirmā terapijas kursa. Attiecībā uz pacientiem, kuriem šajā laika posmā nav pierādīts terapeitisks ieguvums, rūpīgi jāpārvērtē turpmākas terapijas lietderība.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Ieteicamā MabThera deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).

Pēc MabThera terapijas atbilstoši nepieciešamībai pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ieteicama Pneumocystis jiroveci pneimonijas (PCP) profilakse.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Lietošanas veids

Pagatavotais MabThera šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu .

Vieglas vai vidēji smagas ISR (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to var kāpināt par 50 mg/h maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visām indikācijām

Nākamās MabThera devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Tikai reimatoīda artrīta gadījumā

Alternatīva turpmākas, ātrākas infūzijas shēma

Ja pacientiem, lietojot MabThera 1000 mg devu, saskaņā ar oriģinālo zāļu lietošanas shēmu ievadītas pirmās vai turpmāko infūziju laikā neradās būtiska ar infūziju saistīta reakcija, otrajā vai nākamajās reizēs var veikt ātrāku infūziju, izmantojot tādu pašu koncentrāciju, kā iepriekšējām infūzijām (250 ml tilpumu ar 4 mg/ml koncentrāciju). Pirmajās 30 minūtēs sāciet infūziju ar ātrumu 250 mg stundā, bet nākamās 90 minūtēs ievadiet zāles ar ātrumu 600 mg stundā. Ja ātrākas infūzijas panesamība ir laba, šo infūzijas shēmu var izmantot arī turpmākām infūzijām.

Pacientiem ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tai skaitā aritmiju, vai nopietnām infūzijas reakcijām pret jebkādām iepriekš lietotām bioloģiskām zālēm vai rituksimabu zāles nedrīkst ievadīt ar daudz ātrāku infūziju.

4.3.Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva vai smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Smaga sirds mazspēja (IV grupa pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga, neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ārstē ar MabThera, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma kartīte (skatīt IIIA pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartītē ir svarīga drošuma informācija pacientam par iespējami palielinātu infekciju, tai skaitā arī progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas jeb PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc MabThera lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar noteiktiem starplaikiem, lai konstatētu, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana

jāpārtrauc, kamēr tiek izslēgta PML iespēja. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamību, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklējumu, arī MR skenēšanas, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Novērota turpmāka imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu un PML, stabilizēšanās vai labāks iznākums. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var radīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.

MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalciēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt saistīta ar plaušu intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži parādās vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt lielāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu ( 25 x 109/l), piemēram, pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma mazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 109/l.

Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar MabThera ārstēto pacientu (tai skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas), skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot MabThera infūziju un ievadot pretdrudža līdzekli, prethistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc olbaltumu intravenozas ievadīšanas pacientiem novērotas anafilaktiskas un citas paaugstinātas jutības reakcijas. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. MabThera ievadīšanas laikā jābūt pieejamiem līdzekļiem alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Ar paaugstinātu jutību saistītas reakcijas novērotas retāk nekā reakcijas, kas attiecināmas uz citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kam anamnēzē ir sirds slimība un/vai kam veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan MabThera, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kam neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kam veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.

Infekcijas

MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu izmākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL, iespējams liecina, ka ārstēšana ar MabThera var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera sākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot MabThera NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka.

Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 76%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot MabThera nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

MabThera lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), kas var būt citokīnu un/vai citu ķīmisku mediatoru atbrīvošanās dēļ. Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes jāveic premedikācija ar pretsāpju/pretdrudža zālēm kombinācijā ar antihistamīna līdzekļiem. Reimatoīdā artrīta gadījumā pirms katras MabThera infūzijas reizes jāveic arī premedikācija ar intravenozi ievadāmiem glikokortikoīdiem, lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju rašanās biežumu un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot MabThera infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, prethistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli, fizioloģisko sāls šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams. Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas MabThera lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju ievadīšanu var atsākt, par 50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi izzuduši.

Zāļu līdzekļiem paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamiem tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā MabThera ievadīšanas laikā.

Datu par MabThera drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III grupa pēc NYHA klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nelabvēlīgas kardiopulmonālas reakcijas, pirms ārstēšanas ar MabThera jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā MabThera infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver zāļu pret hipertensiju lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera infūzijas.

ISR pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskajos pētījumos bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kam anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz MabThera darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc MabThera terapijas var būt paaugstināts infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, arī letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar smagiem imūnsistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems).

Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par MabThera lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms MabThera lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc MabThera terapijas, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms sekojošā MabThera ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc MabThera lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, arī sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas lietoja MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, arī ar letālu iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B vīrusa (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra MabThera terapijas kursa un regulāri vēl līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar MabThera ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms MabThera pirmās lietošanas reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc MabThera terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto MabThera vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.

Pacientus, kas tiek ārstēti ar MabThera, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr atbildes reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, ko ārstēja ar MabThera un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu (39%, salīdzinot ar 42%), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43%, salīdzinot ar 82% vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47%, salīdzinot ar 93%), ievadot 6 mēnešus pēc MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu MabThera terapijas laikā, to jāveic vismaz 4 nedēļas pirms nākamā MabThera kursa sākšanas.

MabThera atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret S. pneumoniae, gripu, cūciņām, masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera un pretreimatisma terapijas, kas nav specifiska reimatoīdā artrīta indikācijai un devām, vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Ir maz klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī ANF inhibitoru un citu bioloģisku līdzekļu) secīgu lietošanu pēc MabThera (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar MabThera, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja pēc MabThera terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var palielināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu pieredzi par MabThera lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska pieaugumu neliecina, tomēr izslēgt iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga MabThera lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam netika atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz MabThera farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē MabThera farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (CPPA/CPHA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc MabThera lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība MabThera lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai šo līdzekli kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežāk radusies nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāks par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt 4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

zināmi8

Infekcijas un

bakteriālas

sepse,

 

nopietna vīrusu

PML

 

infestācijas

infekcijas,

+pneimonija,

 

infekcija,2

 

 

 

vīrusu

+febrila

 

Pneumocystis

 

 

 

infekcijas,

infekcija,

 

jirovecii

 

 

 

+bronhīts

+herpes

 

 

 

 

 

 

zoster,

 

 

 

 

 

 

+elpceļu

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

sēnīšu

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

nezināmas

 

 

 

 

 

 

etioloģijas

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

+akūts

 

 

 

 

 

 

bronhīts,

 

 

 

 

 

 

+sinusīts,

 

 

 

 

 

 

vīrushepatīts

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Asins un

neitropēnija,

anēmija,

koagulācijas

 

pārejoša IgM

vēlīna

limfātiskās

leikopēnija,

+pancitopēnija

traucējumi,

 

līmeņa

neitropēnija

sistēmas

+febrila

, +granulocito-

aplastiska

 

paaugstināšanās

traucējumi

neitropēnija,

pēnija

anēmija,

 

serumā3

 

 

+trombocito-

 

hemolītiska

 

 

 

 

pēnija

 

anēmija,

 

 

 

 

 

 

limfadeno-

 

 

 

 

 

 

pātija

 

 

 

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

 

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas

saistītās

jutība

 

 

sabrukšanas

saistīta

traucējumi

reakcijas,

 

 

 

sindroms,

akūta,

 

angioneirotis-

 

 

 

citokīnu

atgriezenis-

 

ka tūska

 

 

 

atbrīvošanās

ka

 

 

 

 

 

sindroms4,

trombocito-

 

 

 

 

 

seruma slimība

pēnija4

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

zināmi8

Vielmaiņas un

 

hiperglikēmija

 

 

 

 

uztures

 

, ķermeņa

 

 

 

 

traucējumi

 

masas

 

 

 

 

 

 

samazināša-

 

 

 

 

 

 

nās,

 

 

 

 

 

 

perifēriska

 

 

 

 

 

 

tūska, sejas

 

 

 

 

 

 

tūska, ZBLH

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstināša-

 

 

 

 

 

 

nās,

 

 

 

 

 

 

hipokalciēmi-

 

 

 

 

 

 

ja

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

 

nervozitāte

 

 

 

Nervu sistēmas

 

parestēzija,

garšas

 

perifēra

kraniāla

traucējumi

 

pavājināta

sajūtas

 

neiropātija,

neiropātija8,

 

 

jušana,

pārmaiņas

 

sejas nerva

citu sajūtu

 

 

uzbudinājums,

 

 

paralīze5

zudums5

 

 

bezmiegs,

 

 

 

 

 

 

vazodilatācija,

 

 

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

 

 

trauksme

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

asaru

 

 

smagas pakāpes

 

 

 

izdalīšanās

 

 

redzes zudums5

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un

 

troksnis ausīs,

 

 

 

dzirdes

labirinta

 

ausu sāpes

 

 

 

zudums5

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

+miokarda

+kreisā

smagi

sirds mazspēja4

 

traucējumi

 

infarkts4 un 6,

kambara

sirdsdarbības

un 6

 

 

 

aritmija,

mazspēja,

traucējumi4 un 6

 

 

 

 

+priekškamba-

+supraven-

 

 

 

 

 

ru mirgošana,

trikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija,

tahikardija,

 

 

 

 

 

+sirdsdarbības

+kambaru

 

 

 

 

 

traucējumi

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+stenokardi-

 

 

 

 

 

 

ja,

 

 

 

 

 

 

+miokarda

 

 

 

 

 

 

išēmija,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Asinsvadu

 

hipertensija,

 

 

vaskulīts

 

sistēmas

 

ortostatiska

 

 

(galvenokārt

 

traucējumi

 

hipotensija,

 

 

ādā),

 

 

 

hipotensija

 

 

leikocitoklas-

 

 

 

 

 

 

tisks vaskulīts

 

Elpošanas

 

bronhu

astma,

intersticiāla

elpošanas

infiltrāti

sistēmas

 

spazmas4,

obliterējošs

plaušu slimība7

mazspēja4

plaušās

traucējumi,

 

respiratora

bronhiolīts,

 

 

 

krūšu kurvja

 

slimība, sāpes

plaušu

 

 

 

un videnes

 

krūtīs,

slimība,

 

 

 

slimības

 

aizdusa,

hipoksija

 

 

 

 

 

klepus

 

 

 

 

 

 

pastiprināša-

 

 

 

 

 

 

nās, iesnas

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša

vemšana ,

vēdera

 

perforācija

 

trakta

 

caureja, sāpes

palielināša-

 

kuņģa un zarnu

 

traucējumi

 

vēderā,

nās

 

traktā7

 

 

 

rīšanas

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

stomatīts,

 

 

 

 

 

 

aizcietējums,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija,

 

 

 

 

 

 

kairināta rīkle

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

zināmi8

Ādas un

nieze,

nātrene,

 

 

smagas bullozas

 

zemādas audu

izsitumi,

svīšana,

 

 

ādas reakcijas,

 

bojājumi

+alopēcija

svīšana naktī,

 

 

Stīvensa-

 

 

 

+ādas

 

 

Džonsona

 

 

 

bojājums

 

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

toksiska

 

 

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

 

 

(Laiela

 

 

 

 

 

 

sindroms) 7

 

Skeleta-muskuļ

 

paaugstināts

 

 

 

 

u un saistaudu

 

tonuss,

 

 

 

 

sistēmas

 

mialģija,

 

 

 

 

bojājumi

 

artralģija,

 

 

 

 

 

 

muguras

 

 

 

 

 

 

sāpes, kakla

 

 

 

 

 

 

sāpes, sāpes

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

 

nieru mazspēja4

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

drudzis ,

audzēja sāpes,

sāpes

 

 

 

traucējumi un

drebuļi,

pietvīkums,

infūzijas

 

 

 

reakcijas

astēnija,

savārgums,

vietā

 

 

 

ievadīšanas

galvassāpes

saaukstēšanās

 

 

 

 

vietā

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

+nespēks,

 

 

 

 

 

 

+drebuļi,

 

 

 

 

 

 

+daudzu

 

 

 

 

 

 

orgānu

 

 

 

 

 

 

mazspēja4

 

 

 

 

Izmeklējumi

pazemināts

 

 

 

 

 

 

IgG līmenis

 

 

 

 

 

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

3 – skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

4 – skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un galvenokārt bija saistītas ar ISR.

7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr MabThera grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām: hemotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ISR, ziņots vairāk nekā 50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas ISR (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu

sastopamība būtiski samazinājās nākamo infūziju laikā, un astotajā MabThera (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas <1 % pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

MabThera izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tika saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster biežāk radās randomizētu pētījumu MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma MabThera monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā asinsrades cilmšūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros MabThera terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. MabThera balstterapijas laikā, kuras ilgums bija līdz 2 gadiem, salīdzinot ar novērojumu, biežāk radās leikopēnija (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnija 10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe). Trombocitopēnijas radās reti (<1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnija (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnija (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā) parasti radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīts ar lielāku infekciju un infestāciju biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL noskaidrots, ka līdz 25% ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija nebija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās zem 1x109/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x109/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar MabThera un FC. Anēmijas rašanās biežums neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot 71 % FC grupā). Pētījumā par recidivējošu/refraktāru HLL tika ziņots par 3./4. pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

MabThera pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, un novērojuma grupā bija līdzīgs. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda laikā. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela

gan pirmās izvēles pētījumā (4% R-FC, 4% FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (3 % R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindromu (PRES) atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindromu (RPLS). Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnosticēšanai nepieciešams apstiprinājums, veicot smadzeņu attēlveidošanu. Ziņotie gadījumi ietvēra zināmus PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsistēmu nomācošu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera tika lietots ar ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta MabThera balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan MabThera grupā vidējais IgG līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā vidējais IgG līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60 %, bet novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Īpašas pacientu grupas - MabThera monoterapija

Gados vecāki pacienti ( 65 gadiem)

Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu skaits, kam novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija līdzīgs ar pacientiem pirmreizēja terapijas kursa laikā novērotām NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP).

Pacientu apakšgrupa – MabThera kombinēta terapija

Gados vecāki pacienti ( 65 gadi)

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (<65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/rezistentu HLL.

Pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējās MabThera drošuma īpašības reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

MabThera lietošanas drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos apakšpunktos. Klīnisko pētījumu laikā vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā 3100 pacientu un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus. Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzēto nevēlamo blakusparādību profilu, kas novērots MabThera klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg MabThera ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam (10 – 25 mg nedēļā). MabThera infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To sastopamība definēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤1/100) un ļoti reti (≤1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par MabThera lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīnisko pētījumu laikā kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām samazinājās. Smagas ISR tika novērotas „retāk” (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan rituksimaba, gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par MabThera lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula. Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma MabThera klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

augšējo elpceļu

Bronhīts, sinusīts,

 

 

PML,

infestācijas

infekcijas, urīnceļu

gastroenterīts, pēdu

 

 

vīrushepatīta B

 

infekcijas

mikoze

 

 

reaktivācija

Asins un limfātiskās

 

neitropēnija1

 

vēlīna neitropēnija2

Seruma slimībai

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

līdzīga reakcija

Sirds funkcijas

 

 

 

Stenokardija,

Priekškambaru

traucējumi

 

 

 

priekškambaru

plandīšanās

 

 

 

 

mirgošana, sirds

 

 

 

 

 

mazspēja, miokarda

 

 

 

 

 

infarkts

 

Imūnās sistēmas

3Ar infūziju saistītas

 

3 Ar infūziju

 

 

traucējumi

reakcijas

 

saistītas reakcijas

 

 

Vispārēji

(hipertensija, slikta

 

(ģeneralizēta

 

 

traucējumi un

dūša, izsitumi,

 

tūska, bronhu

 

 

reakcijas

pireksija, nieze,

 

spazmas, sēkšana,

 

 

ievadīšanas vietā

nātrene, rīkles

 

balsenes tūska,

 

 

 

kairinājums, karstuma

 

angioneirotiska

 

 

 

viļņi, hipotensija,

 

tūska, ģeneralizēta

 

 

 

rinīts, drebuļi,

 

nieze, anafilakse,

 

 

 

tahikardija, nespēks,

 

anafilaktoīda

 

 

 

mutes un rīkles sāpes,

 

reakcija)

 

 

 

perifēra tūska,

 

 

 

 

 

eritēma)

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

hiperholesterinēmija

 

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

galvassāpes

parestēzija, migrēna,

 

 

 

traucējumi

 

reibonis, išiass

 

 

 

Ādas un zemādas

 

matu izkrišana

 

 

Toksiska

audu bojājumi

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

 

(Laiela

 

 

 

 

 

sindroms),

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džons

 

 

 

 

 

ona sindroms5

Psihiskie traucējumi

 

depresija, nemiers

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

dispepsija, caureja,

 

 

 

traucējumi

 

gastroezofageāls

 

 

 

 

 

atvilnis, čūlas mutē,

 

 

 

 

 

sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

artralģija / skeleta

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

muskuļu sāpes,

 

 

 

bojājumi

 

osteoartrīts, bursīts

 

 

 

Izmeklējumi

pazemināts IgM

pazemināts IgG

 

 

 

 

līmenis4

līmenis4

 

 

 

1Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās uzraudzības laikā klīniskos pētījumos.

2Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

3Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

4Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

5 Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās preparāta iedarbības. Pēc pirmās MabThera iedarbības vislielākā visu NBP sastopamība bija pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīnisko pētījumu laikā visbiežākās NBP pēc MabThera saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No 3189 ar MabThera ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no 3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās MabThera infūzijas un preparāta iedarbības. Pēc nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīnisko pētījumu laikā nopietnas ISR bija mazāk nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novēroti 4. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. Daļa 3. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR, kā dēļ preparāts bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas pētījumos ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu MabThera infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu MabThera intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Būtiskas ISR nenovēroja.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Starp pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Šīs infekcijas galvenokārt bija vieglas līdz vidēji smagas un lielākajā daļā gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v. antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem MabThera kursiem nopietno infekciju sastopamība nozīmīgi nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas dziļāko elpceļu infekcijas (arī pneimonija), tomēr MabThera un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc MabThera lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības neatbilstoši indikācijām, arī sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri MabThera saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem Mabthera (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Aprakstītā nopietnu sirds patoloģiju sastopamība ar MabThera ārstētajiem pacientiem bija

1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacientu daļa, kam novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas), vairāku kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Veicot ārstēšanu ar MabThera, novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc MabThera lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94% (13/1382) ar MabThera ārstēto pacientu un 0,27% (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar MabThera ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās infekciju kopumā vai nopietnu infekciju biežuma palielināšanos nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas pieredze

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta klīniskajā pētījumā 99 pacientus ārstēja ar MabThera (375 mg/m2, reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas radās ar 5% sastopamību MabThera grupā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5% pacientu, kuri saņēma MabThera, un bija biežāk nekā kontrolgrupā pivotālā klīniskā pētījumā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēma

 

Rituksimabs

Nevēlamā blakusparādība

 

(n=99)

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Trombocitopēnija

 

7 %

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Caureja

 

18 %

Dispepsija

 

6 %

Aizcietējums

 

5 %

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Perifēra tūska

 

16 %

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

 

5 %

Infekcijas un infestācijas

 

Urīnceļu infekcija

 

7 %

Bronhīts

 

5 %

Herpes zoster

 

5 %

Nazofaringīts

 

5 %

Izmeklējumi

 

Pazemināts hemoglobīna līmenis

 

6 %

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Hiperkaliēmija

 

5 %

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Muskuļu spazmas

 

18 %

Artralģija

 

15 %

Muguras sāpes

 

10 %

Muskuļu vājums

 

5 %

Skeleta-muskuļu sāpes

 

5 %

Sāpes ekstremitātēs

 

5 %

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reibonis

 

10 %

Trīce

 

10 %

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

 

14 %

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

12 %

Aizdusa

11 %

Asiņošana no deguna

11 %

Deguna aizlikums

6 %

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Pinnes

7 %

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipertensija

12 %

Pietvīkums

5 %

Informācija par atsevišķām blakusparādībām

Ar infūziju saistītas reakcijas

ISR GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā saista ar infūziju. Ar MabThera tika ārstēti 99 pacienti, un 12 % radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce. MabThera tika ievadītas kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

Infekcijas

99 ar MabThera ārstētajiem pacientiem kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197 – 285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas, herpes zoster un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā smagā infekcija MabThera grupā bija pneimonija – 4 %.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar MabThera ārstētiem pacientiem GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149 – 470). Smagu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3 – 15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru mirdzaritmija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši MabThera, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar MabThera, novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc 6 mēnešiem aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā MabThera grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā. Pacientiem ar zemu IgA, IgG vai IgM līmeni kopējais infekciju vai smagu infekciju rādītājs nepaaugstinājās.

Neitropēnija

Aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, MabThera līdzvērtīguma pētījumā par granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu 24 % pacientu MabThera grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija. Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto smago infekciju biežuma palielināšanos ar MabThera

ārstētajiem pacientiem. Vairāku MabThera kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas rituksimaba devas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B šūnām, normālām plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fc receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (līdz pat 23 mēnešu mediānajam atlabšanas periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu un pēc 40. nedēļas

lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu nomākums, kas turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās MabThera devas lietošanas. Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m2 rituksimaba infūzijām reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz <10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, >10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 4 devas

Daudzcentru pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg MabThera/m2 intravenozas infūzijas veidā vienreiz nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) mērķa pacientu populācijā bija 48 % (TI95 %

41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR). Vidējais plānotais laiks līdz slimības progresēšanai (TPP) pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Veicot apakšgrupu analīzi, ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kam lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar > 7 cm diametrā

(53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientu bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz MabThera terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kam slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kam kaulu smadzenes nebija skartas (p=0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpju loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.

Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā, 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju lietoja MabThera intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m2 nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, reizi nedēļā 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu slimību (viens bojājums 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL lietoja MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. ORR bija 36 % (TI95 % 21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).

Atkārtota terapija, reizi nedēļā 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo MabThera terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus MabThera terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI95 % 26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no

5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā MabThera terapijas kursa (12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes) vai MabThera 375 mg/m2 un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Vidējais novērošanas laiks bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p <0,0001, log rank tests). Pacientu, kam bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija bija ievērojami lielāka (p <0,0001 Chi kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem, p < 0,0001 (log rank tests). Vidējais atbildes reakcijas ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5 mēneši (p <0,0001, log rank tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu (p=0,029, log rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 4. tabulā.

4. tabula.

Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc MabThera

 

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

 

galveno rezultātu apkopojums

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais

 

 

Vidējais

OS

 

 

Ārstēšana,

novērošanas

 

CR,

Pētījums

 

ORR, %

TTF/PFS/ EFS,

rādītāji,

 

N

laiks,

%

 

 

 

mēneši

%

 

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais TTP:

53 mēneši

M39021

 

CVP, 159

14,7

71,1

 

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais TTF: 2,6

18 mēneši

GLSG’00

 

CHOP, 205

gadi

 

R-CHOP, 223

Nav sasniegts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais PFS: 28,8

48 mēneši

 

 

MCP, 96

 

OSHO-39

 

Nav sasniegts

 

R-MCP, 105

 

 

 

p < 0,0001

p =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Vidējais EFS: 36

42 mēneši

 

 

 

FL2000

 

Nav sasniegts

 

R-CHVP-IFN,

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – dzīvildze bez komplikācijām.

TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti iekļauti MabThera balstterapijas saņemšanai (n=505) vai novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējiem raksturlielumiem un slimības statusu. MabThera balstterapiju veidoja viena MabThera infūzija devā 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā.

Pēc vidējā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no randomizācijas iekļaušanas, balstterapijas ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas — uzlabošanās salīdzinājumā ar novērošanu (5. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar MabThera tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (event-free survival; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (overall response rate; ORR) (5. tabula). Primārās analīzes rezultātus apstiprināja ilgākas novērošanas rezultāti

(vidējais novērošanas laiks bija 48 mēneši un 73 mēneši), un šie atjaunotie rezultāti ir pievienoti 5. tabulā, lai salīdzinājumā parādītu 25, 48 un 73 mēnešus ilgās novērošanas rezultātus.

5. tabula. Balstterapijas fāze: efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera salīdzinājumā ar novērošanu pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas (salīdzinājumā ar primārās analīzes rezultātiem, pamatojoties uz vidēji 25 mēnešus ilgas novērošanas rezultātiem, un aktualizēti analīzes rezultāti pēc vidēji 48 mēnešus ilgas novērošanas)

 

Novērošana

MabThera

Log rank p

Riska

 

N=513

N=505

vērtība

samazināšanās

Primārā efektivitāte

 

 

 

 

PFS (mediāna)

48,5 mēneši

NR

<0,0001

42%

 

[48,4 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Sekundārā efektivitāte

 

 

 

 

EFS (mediāna)

48,4 mēneši

NR

<0,0001

39%

 

[47,6 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

(37,8 mēneši)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

OS (mediāna)

NR

NR

0,8959

–2%

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[–2%]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (mediāna)

71,0 mēneši

NR

<0,0001

37%

 

[60,2 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (mediāna)

85,1 mēneši

NR

0,0006

30%

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79%

<0,0001#

OR = 2,43

 

[60,7%]

[79%]

[<0,0001#]

[OR = 2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Pilnīgas atbildes

52,7%

66,8%

<0,0001

OR = 2,34

reakcijas (CR/CRu)

[52,7%]

[72,2%]

[< 0,0001]

[OR= 2,34]

rādītājs*

(47,7%)

(66,8%)

(<0,0001)

(OR = 2,21)

*Balstterapijas/novērošanas beigās; # p vērtības saskaņā ar Chi kvadrāta testu.

Galvenie dati atbilst rezultātiem pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas, dati slīprakstā un iekavās atbilst rezultātiem pēc vidēji 48 mēnešus ilgas novērošanas, un dati iekavās atbilst rezultātiem pēc vidēji 25 mēnešus ilgas novērošanas (primārās analīzes rezultāti).

PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; EFS: dzīvildze bez slimības izpausmēm; OS: kopējā dzīvildze; TNLT: laiks līdz nākamajai pretlimfomas terapijai; TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; ORR: kopējais atbildes reakcijas rādītājs: NR: nevar noteikt klīniskās datu izlases laikā; OR: krusteniskā attiecība (odds ratio).

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma ( 60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2 vai >= 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231) vai MabThera un CHOP (R-CHOP, n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā saņemt MabThera balstterapiju (n=167) vai tikt novēroti (n=167). MabThera balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc vidējā 31 mēnesi ilga sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda , R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (31 mēnešus ilgs vidējais novērošanas laiks), rezultātu pārskats

 

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska

 

 

 

 

samazināšanās1)

Primāra

 

 

 

 

efektivitāte

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības.

2)pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001).

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes reakcija.

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, vidējais novērošanas laiks bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera radīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei) ziņā, salīdzinot ar tikai novērošanu (p<0,0001 log rank tests). Vidējais PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzes, progresējošas slimības vai nāves risks samazinājās par 61 % ar MabThera balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 % TI; 45 %-72 %). Pēc Kaplāna-Maijera aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs pēc

12 mēnešiem bija 78 % MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p=0,0039 log rank tests). MabThera balstterapija mazināja nāves risku par 56 % (95 % TI;

22 %-75 %).

7. tabula. Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats , salīdzinot ar novērošanu (28 mēnešu ilgs vidējais novērošanas laiks)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

 

Riska

 

vidējā laika līdz gadījumam (mēneši)

samazināšan

 

 

rādītājs

 

ās

 

Novērošana

MabThera

Log rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

p vērtība

 

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

<0,0001

61 %

progresēšanas (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

<0,0001

50 %

terapijai

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Apakšgrupas analīzes

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

<0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

MabThera balstterapijas guvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (7. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja vidējo PFS pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem, p<0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera balstterapija nodrošināja nozīmīgu guvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar difūzu, lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un vidējais novērošanas ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez traucējuma palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par traucējumu uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001). Kaplāna Meijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm vidējais rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 %

R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz vidējo novērošanas periodu, kura ilgums bija 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p=0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāka par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kam tika pārbaudītas cilvēka pretpeļu antivielas (CPPA), tās netika konstatētas. No 356 pacientiem, kam tika pārbaudītas CPHA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar recidivējošu/rezistentu HLL pēc nejaušības principa saņēma vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns 25 mg/m2, ciklofosfamīds 250 mg/m2, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai MabThera kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā MabThera lietoja devā 375 mg/m2 vienu dienu pirms ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m2. Pacienti, kas iepriekš bija

ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika izslēgti no recidivējošas/rezistentas HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta 810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (8a. un 8b. tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (9. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc vidēji 48,1 mēnesi ilgiem novērojumiem vidējā PFS R-FC grupā bija 55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001, log rank tests). Kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu (p = 0,0319, log rank tests) (8a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska, ieguvums PFS

izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās (t. i., pēc Binē A–C stadijas) (8b. tabula).

8a. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats ar MabThera plus FC pret FC monoterapiju – vidējais novērošanas ilgums 48,1 mēnesis

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera vidējā laika līdz

Riska

 

gadījumam (mēneši) rādītājs

samazinā

 

FC

R-FC

Log rank

šanās

 

(N = 409)

(N=408)

p vērtība

 

Dzīvildze bez slimības

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

progresēšanas (PFS)

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

izpausmēm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

NP

nPR vai PR)

 

 

 

 

CR rādītājs

16,9 %

36,0%

< 0,0001

NP

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

<0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības(DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

<0,0001

42 %

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Chi kvadrāta testu.NR: netika sasniegts; NP: nav piemērojams

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR; **: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR

8b. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

 

 

 

Dzīvildzei bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

 

(ITT) – vidējais novērošanas ilgums 48,1 mēnesis

 

 

Dzīvildze bez slimības

Pacientu skaits

Riska attiecība

p- vērtība

 

progresēšanas (DFS)

 

 

(95% TI)

(Wald tests,

 

 

 

FC

R-FC

 

nav koriģēta)

 

Binē A stadija

 

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

 

Binē B stadija

 

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

 

Binē C stadija

 

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

 

 

 

TI: Ticamības intervāls

Pētījumā par recidivējošu/rezistentu slimību vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (primārais mērķa kritērijs) bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p=0,0002, log rank tests). Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visiem apakšgrupās analizētiem pacientiem atbilstoši sākotnējam slimības riskam. Tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos R-FC grupā, salīdzinot ar FC grupu.

9. tabula. Recidivējošas/rezistentas hroniskas limfoleikozes ārstēšana – MabThera un FC, salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats (25,3 mēnešus ilgs vidējais novērošanas laiks)

Efektivitātes raksturlielums

 

Kaplāna-Maijera

 

Riska

 

vidējā laika līdz gadījumam (mēneši)

samazināšan

 

 

 

rādītājs

 

ās

 

FC

 

R-FC

 

Log rank

 

 

(N = 276)

 

(N=276)

 

p vērtība

 

Dzīvildze bez progresēšanas

20,6

 

30,6

 

0,0002

35%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

51,9

 

NR

 

0,2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

19,3

 

28,7

 

0,0002

36%

izpausmēm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

NP

nPR, vai PR)

 

 

 

 

 

 

CR rādītājs

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

NP

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

 

39,6

 

0,0252

31%

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

 

39,6

 

0,8842

-6%

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

 

NR

 

0,0024

35%

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Chi kvadrāta testu.

*: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR; NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams **: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/recidivējošu HLL ārstēšanai MabThera lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi atbalsta MabThera lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, iepriekš ārstētiem ar MabThera, liecina par klīnisku ieguvumu (tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar MabThera.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju pret ANF inhibitoriem tika demonstrēts pivotālā, randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem ANF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem. MabThera lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg MabThera vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaikus perorāli saņēma attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK 20 atbildes reakciju 24. nedēļā, daļa. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šai laikā 81 % pacientu, kas

sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma MabThera atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.

MabThera pētījumos ar pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar ANF-alfa inhibitoriem) tika sasniegti mērķa kritēriji. Šiem pacientiem MabThera nav indicēts, jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar MabThera nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti

MabThera kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu daļu, kuri sasniedza vismaz

20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar metotreksātu vienu pašu (10. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo ārstēšanas kursu skaita vai slimības statusa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs novērtējums, nespējas indeksa lielums (VNA), sāpju novērtējums un CRP (mg/dl).

10. tabula. 1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa kritērija parametru (ITT populācijā)

 

Rezultāts †

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

 

N=201

N=298

 

 

 

 

 

 

ARK20

(18 %)

152 (51 %)***

 

ARK50

11 (5 %)

80 (27 %)***

 

ARK70

(1 %)

37 (12 %)***

 

Atbildes reakcija

(22 %)

193 (65 %)***

 

pēc EULAR

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

(Laba/vidēji laba)

 

 

 

 

Vidējās DAS

-0,34

-1,83***

 

izmaiņas

 

 

 

† rezultāti 24. nedēļā

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p 0,0001

Visos pētījumos ar MabThera un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar metotreksātu (9. tabula). Līdzīgā veidā visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) kritērijiem izteikti vairāk tika sasniegta ar MabThera ārstētiem pacientiem, ko ārstēja ar MabThera + metotreksātu, salīdzinot ar tikai metotreksātu ārstētiem pacientiem (10. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija

Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais Sharp vērtējuma (mKSV) rādītājs un tā komponenti, erozijas vērtējuma rezultāts un locītavas spraugas sašaurināšanās vērtējuma rezultāts.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem ANF inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu 56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma MabThera vai nu kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākai daļai pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar MabThera/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas 56 nedēļu laikā (11. tabula).

11. tabula. Rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

 

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas salīdzinot ar

 

 

sākotnējo stāvokli:

 

 

Modificētais kopējais

2,30

1,01*

Sharp vērtējuma rādītājs

 

 

Eroziju vērtējuma rādītājs

1,32

0,60*

 

 

 

Locītavas telpas

0,98

0,41*

sašaurināšanās vērtējuma

 

 

rādītājs

 

 

Pacientu daļa bez

46 %

53 %, NN

rentgenogrāfiski konstatētām

 

 

izmaiņām

 

 

Pacientu daļa bez erozīvām

52 %

60 %, NN

izmaiņām

 

 

150 pacienti, kas 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu RTK + MTX kursu.

* p <0,05, ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nav nozīmīgs.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami lielākai pacientu daļai pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu progresēšana.

Uz fiziskajām funkcijām un dzīves kvalitāti attiecīgie rezultāti

Nozīmīga nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) vērtējuma samazināšanās tika novērota pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar MabThera ārstēto pacientu daļa, kuriem tika novērota minimāla klīniski nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta samazināšanās par > 0,22) arī bija lielāka par pacientu daļu, kurus ārstēja tikai ar metotreksātu (12. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami uzlabojās gan fiziskās veselības vērtējuma (FVV), gan garīgās veselības vērtējuma (GVV) rezultāts (pēc SF-36). Turklāt nozīmīgi lielāka pacientu daļa sasniedza šo vērtējumu rezultātu MKNA

(12. tabula).

12. tabula. Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījumā 24.nedēļā

Rezultāts†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Vidējās HAQ-DI izmaiņas

0,1

-0,4***

MKNA % pēc HAQ-DI

20 %

51 %

Vidējās izmaiņas pēc

-0,5

-9,1***

FACIT-T

 

 

 

n=197

n=294

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

0,9

5,8***

FVV

 

 

MKNA % pēc SF-36 FVV

13 %

48 %***

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

1,3

4,7**

GVV

 

 

MKNA % pēc SF-36 GVV

20 %

38 %*

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001. MKNA HAQ-DI ≥0,22, MKNA SF-36 FVV >5,42, MKNA SF-36 GVV >6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem

Pacientiem, kuri seropozitīvi uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar MabThera kombinācijā ar metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuri negatīvi uz abām antivielām).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar MabThera ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija seropozitīvi uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija ievērojami lielāka iespēja sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (13. tabula). Šie konstatētie fakti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte uz autoantivielām arī ievērojami palielināja iespēju sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2 – 3 reizes lielāka iespēja sasniegt ACR atbildes reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami samazinājās rezultāts pēc DAS28-ESR

(1. attēls).

13. tabula.

Kopējā efektivitāte atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

 

 

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

 

Seropozitīvi

Seronegatīvi

Seropozitīvi

Seronegatīvi

 

 

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

 

ACR20 (%)

 

62,3*

50,9

71,1*

51,5

 

ACR50 (%)

 

32,7*

19,8

44,9**

22,8

 

ACR70 (%)

 

12,1

5,7

20,9*

6,9

 

Atbildes reakcija pēc

74,8*

62,9

84,3*

72,3

 

EULAR (%)

 

 

 

 

 

 

Vidējās izmaiņas pēc

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

 

DAS28-ESR

 

 

 

 

 

 

Statistiskās ticamības tika definēts kā * p<0,05, **p<0,001 un ***p<0,0001.

1. attēls.

DAS28-ESR rezultāta izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu

 

statusa pirms terapijas sākuma

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus

Vairākus kursus ilga ārstēšana ar MabThera un metotreksāta kombināciju izraisīja stabilu klīnisko RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas pēc ACR, DAS28-ESR un EULAR vērtējuma, kas bija novērojamas visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda pēc HAQ-DI vērtējuma iegūtais rezultāts un pacientu daļa, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI rezultāta).

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (visiem

 

pacientiem visu vizīšu laikā 24 nedēļas pēc katra kursa) pacientiem ar nepietiekamu

 

atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3905 jeb 12,7 % pacientu ar reimatoīdo artrītu bija pozitīvs CPHA tests pēc terapijas ar MabThera. Lielākai daļai pacientu CPHA rašanās nebija saistīta ar klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. CPHA

klātbūtne var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās infūzijas turpmākos kursos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu

(2 mg/kg dienā) 3 – 6 mēnešus, vai MabThera (375 mg/m2) reizi nedēļā četras nedēļas. Visi pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas glikokortikoīda) terapiju dienā 1 – 3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā, nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo zāļu lietošanas sākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas sasniegšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka MabThera ir līdzvērtīga ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu remisiju (CR) ziņā pēc sešiem mēnešiem (14. tabula).

Efektivitāti konstatēja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar recidivējošu slimību (15. tabula).

14. tabula. Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem (plānotās ārstēšanas grupa*)

 

 

MabThera

Ciklofosfamīds

Ārstēšanas atšķirība

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera-

 

 

 

 

Ciklofosfamīds)

 

 

63,6 %

53,1 %

10,6 %

Rādītājs

95,1 %b TI

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls.

 

 

 

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

 

 

a Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža ( 3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ( 20 %).

b 95,1 % ticamības līmenis ietver papildu 0,001 alfa, veicot starpposma efektivitātes analīzi.

15. tabula. Pilnīga remisija pēc sešiem mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

 

MabThera

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

Visi pacienti

n=99

n=98

 

Pirmreizēji

n=48

n=48

 

diagnosticētie

n=51

n=50

 

Recidīvs

 

Pilnīga remisija

 

 

 

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2, 24,3)

Pirmreizēji

60,4 %

64,6 %

− 4,2 % (− 23,6, 15,3)

diagnosticētie

 

 

 

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināti sliktākie rezultāti.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

MabThera grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim MabThera grupā konstatēja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Atkārtota ārstēšana ar MabThera

Pamatojoties uz pētnieka slēdzienu, 15 pacienti saņēma otru MabThera terapijas kursu slimības recidīva ārstēšanai 6 – 18 mēnešus pēc pirmā MabThera kursa. Minētā pētījuma nelielais datu apjoms neļauj izdarīt secinājumus par turpmāko MabThera kursu efektivitāti pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu.

Turpmāka imūnsupresīva terapija var būt īpaši piemērota pacientiem ar recidīva risku (t.i., pacientiem, kuriem iepriekš bijuši recidīvi un granulomatoze ar poliangiītu, vai pacientiem ar B limfocītu atjaunošanos un PR3-ANCA kontroles laikā). Sasniedzot remisiju ar MabThera, var apsvērt turpmāku imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu recidīvu. MabThera efektivitāte un drošums uzturošas terapijas gadījumā nav pierādīts.

Laboratoriskās analīzes

Kopumā 23/99 (23 %) ar MabThera ārstēto pacientu pētījumā 18. mēnesī bija pozitīva HACA. Nevienam no 99 ar MabThera ārstētajiem pacientiem nebija pozitīva HACA skrīninga laikā. HACA veidošanās klīniskā nozīme ar MabThera ārstētiem pacientiem nav skaidra.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas 100 –

500 mg/m2 MabThera devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL1), specifiskā klīrensa (CL2), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slogs, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktais vidējais MabThera terminālais eliminācijas pusperiods bija 22 dienas (6,1 - 52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas MabThera CL2 atšķirības datos par 161 pacientu, kas lietoja 375 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL2. Tomēr saglabājās liela individuālas atšķirības ietekme uz CL2 pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V1 atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V1 (27,1 % un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53 – 2,32 m2) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija

relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO veiktspējas statuss neietekmēja MabThera farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka MabThera devas pielāgošana jebkādam pārbaudītam saistītam kritērijam neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

MabThera 375 mg/m2 deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku 203 pacientiem ar NHL, kas nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo Cmax pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5 – 996,6 µg/ml robežās). MabThera bija nosakāms pacientu serumā 3 – 6 mēnešus pēc pēdējās zāļu ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m2 MabThera intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37 pacientiem ar NHL, vidējā Cmax palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji 243 µg/ml (16

– 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171 – 1177 µg/ml robežās) pēc astotās infūzijas.

MabThera farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m2 kombinācijā ar 6 CHOP ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas MabThera monoterapijā novērotām.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m2 MabThera, devu palielinot līdz

500 mg/m2 katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem ar HLL. Vidējā Cmax (N=15) bija 408 µg/ml (97 – 764 µg/ml robežās) pēc piektās 500 mg/ m2 infūzijas un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14 – 62 dienu robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg MabThera infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). Grupu farmakokinētiskas analīzes par vienādiem datiem deva līdzīgas vidējās vērtības sistēmiskam klīrensam un pusperiodam - attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Grupu farmakokinētiskās analīzēs atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākie saistītie kritēriji, lai izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas

farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski būtiskām un devas pielāgošana nav vajadzīga. Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu.

Četru pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ir vērtēta pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visu šo pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija robežās no 157 līdz 171 g/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 g/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija robežās no 183 līdz 198 g/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 g/ml (ievadot 2 x 1000 mg). Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā) un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija par 16 - 19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētika tika vērtēta pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija 170 - 175 g/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no

317 līdz 370 g/ml. Pēc otrās infūzijas Cmax bija 207 g/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 377 līdz 386 g/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais terminālais pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK parametri bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji, salīdzinot ar ANF neatbilstoši reaģējošās grupās pēc tādas pašas devu shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā

– 369 g/ml un vidējam terminālam pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes datus 97 pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m2 MabThera reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9 – 49 dienu robežās). Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116 – 0,726 l/dienā robežās) un 4,50 l (2,25 – 7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20 - 50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa samazināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

nātrija citrāts polisorbāts 80 nātrija hlorīds nātrija hidroksīds sālsskābe

ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp MabThera un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas sistēmām.

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

Neatvērts flakons

Sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas, glabājot temperatūrā 2 °C-8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā.

Sagatavotās zāles

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas satur 500 mg rituksimaba 50 mililitros. Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

MabThera ir iesaiņots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo MabThera daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils, pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu, maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Tā kā preparāts nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus, jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamie preparāti nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/067/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 120 mg rituksimaba (rituximab).

Vienā flakonā ir 1400 mg/11,7ml rituksimaba.

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un ir attīrīta ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

MabThera lietošana indicēta pieaugušajiem ar nehodžkina limfomu (NHL).

MabThera indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

MabThera balstterapija indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz indukcijas terapiju.

MabThera indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Devas

Ieteicamā MabThera subkutānās zāļu formas deva pieaugušiem pacientiem nav atkarīga no pacienta ķermeņa virsmas laukuma un ir fiksēta 1400 mg deva, ko ievada subkutānas injekcijas veidā.

Visiem pacientiem pirms pirmās MabThera subkutānās injekcijas vienmēr ir jāsaņem pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva.

Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.

Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) un stiprums atbilstoši ordinācijai.

MabThera subkutānā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai, un tā jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā. 1400 mg stiprums paredzēts subkutānai lietošanai tikai nehodžkina limfomas (NHL) ārstēšanai.

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir pirmajā ciklā MabThera intravenozā zāļu forma 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, bet turpmākajos ciklos – MabThera subkutānā zāļu forma fiksētā devā 1400 mg vienā ciklā līdz 8 ciklus ilgi.

MabThera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikoīdu komponenta ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot MabThera subkutāno zāļu formu balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, ieteicamā deva ir 1400 mg ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot MabThera subkutāno zāļu formu balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, ieteicamā deva ir 1400 mg ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir šāda: pirmajā ciklā MabThera intravenozā zāļu forma: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, bet turpmākajos ciklos – MabThera subkutānā zāļu forma fiksētā devā 1400 mg vienā ciklā. Kopā 8 cikli.

MabThera ievada katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas.

MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

MabThera devas samazināšana nav ieteicama. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Subkutānas injekcijas

MabThera 1400 mg subkutāno zāļu formu jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā, kas ilgst aptuveni 5 minūtes. Lai izvairītos no iespējamas adatas nosprostošanās, hipodermiskās injekcijas adata šļircei jāpievieno tieši pirms injekcijas.

MabThera subkutānā zāļu forma jāievada zem ādas vēdera sienā, un injekciju nekad nedrīkst veikt zonā, kur āda ir sarkana, ar asinsizplūdumu, jutīga, cieta vai kurā atrodas dzimumzīmes vai rētas.

Datu par injekcijas veikšanu citās ķermeņa daļās nav, tādēļ injekciju jāveic tikai vēdera sienā.

MabThera subkutānās zāļu formas terapijas kursa laikā citas subkutāni lietojamās zāles ieteicams injicēt citā vietās.

Ja injekcija tiek pārtraukta, pēc vajadzības to var atsākt tajā pašā vai citā vietā.

Intravenozās infūzijas veikšana

Informāciju par devām un ievadīšanas veidu skatīt MabThera 100 mg un 500 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstā (ZA).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, hialuronidāzi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

4.4. apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera subkutānas zāļu formas lietošanu reģistrētajām indikācijām nehodžkina limfomas ārstēšana (stiprums 1400 mg) un hroniskas limfoleikozes ārstēšana (stiprums 1600 mg). Informāciju, kas saistīta ar citām indikācijām, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas ZA.

Pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai nākošais recidīvs pēc ķīmijterapijas nav ieteicama ārstēšana ar MabThera subkutāno zāļu formu monoterapijas veidā, jo subkutānās ievadīšanas reizi nedēļā drošums nav pierādīts.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

MabThera lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) risku. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja rodas aizdomas par PML, turpmākā zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmākie izmeklējumi, arī MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram attiecībā uz simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML, novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai iznākuma uzlabošanos.

Ar zāļu ievadīšanu/infūziju saistītas reakcijas

MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas/ievadīšanas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.

MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Smagam citokīnu atbrīvošanās sindromam raksturīga stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, trīsas, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju vai tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir plaušu mazspēja vai plaušās ir audzēja infiltrācija, var būt augstāks nevēlama iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Ja rodas izteikts citokīnu atbrīvošanās sindroms, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās pacienta stāvoklis var pasliktināties, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to diagnozes izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu ( 25 x 109/l), kuriem varētu būt augstāks īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits vēl arvien ir >25 x 109/l.

Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Atšķirībā no citokīnu atbrīvošanās sindroma, patiesas paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Ja MabThera ievadīšanas laikā rodas alerģiska reakcija, nekavējoties jābūt pieejamām zālēm paaugstinātas jutības reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var būt līdzīgas citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par kurām ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver iespēja 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo līdzekļu lietošanu.

Visu veidu ar infūziju saistītās nevēlamās blakusparādības novērotas 77% pacientu, kas ārstēti ar MabThera intravenozo zāļu formu (tai skaitā 10% pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir atgriezeniski un izzūd pēc MabThera infūzijas pārtraukšanas un pretdrudža līdzekļa, prethistamīna līdzekļa un, dažkārt, skābekļa, intravenozas fizioloģiskā šķīduma vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdu lietošanas, ja nepieciešams. Informāciju par smagām reakcijām skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Ar ievadīšanu saistītās reakcijas novērotas līdz 50% pacientu, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar MabThera subkutāno zāļu formu. Reakcijas, kas radās 24 stundu laikā pēc subkutānās injekcijas, bija galvenokārt apsārtums, nieze, izsitumi un reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, pietūkums un apsārtums, un šīs reakcijas parasti bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe) un pārejošas.

Pacientiem, kuriem klīniskajos pētījumos MabThera vadīja subkutāni, ļoti bieži radās vietējas ādas reakcijas. Simptomi bija sāpes, pietūkums, sacietējums, asiņošana, apsārtums, nieze un izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas vietējās ādas reakcijas radās vairāk nekā 24 stundas pēc MabThera subkutānas ievadīšanas. Vairums vietējo ādas reakciju, kas novērotas pēc MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas, bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda bez specifiskas terapijas.

Pirms MabThera subkutānu injekciju uzsākšanas visiem pacientiem vispirms jāievada pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu. Augstākais ar ievadīšanu saistītas reakcijas risks parasti novērots pirmajā terapijas ciklā. Terapijas uzsākšana ar MabThera intravenozu infūziju ļauj ērtāk kontrolēt ar zāļu ievadīšanu saistītās reakcijas, samazinot intravenozās infūzijas ātrumu vai to pārtraucot.

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.

Tāpat kā MabThera intravenozā zāļu forma, arī MabThera subkutānā zāļu forma jāievada telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas, un stingrā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pirms katras MabThera subkutānās zāļu formas devas ievadīšanas vienmēr jāveic premedikācija, kas ietver pretsāpju/pretdrudža līdzekli un prethistamīna līdzekli. Jāapsver arī premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pēc MabThera subkutānas ievadīšanas pacienti jānovēro vismaz 15 minūtes. Pacientiem ar palielinātu paaugstinātas jutības reakciju risku var būt piemērots ilgāks novērošanas laiks.

Pacienti jābrīdina nekavējoties sazināties ar ārstējošo ārstu, ja jebkurā brīdī pēc zāļu ievadīšanas rodas simptomi, kas liecina par smagu paaugstinātas jutības reakciju vai citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan MabThera, lietojot monoterapijas veidā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits

< 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera intravenozā zāļu forma bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietota 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.

Infekcijas

MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piemēram, tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera intravenozo zāļu formu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo pacientu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Visiem pacientiem pirms MabThera terapijas uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā ir jāiekļauj vismaz HBsAg un HBcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (HBsAg vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par PML gadījumiem, pēcreģistrācijas laikā lietojot MabThera intravenozo zāļu formu NHL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera intravenozās zāļu formas monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija uz vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un

Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 69%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm).

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas un vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.

Lietošana vienlaicīgi ar MabThera neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam nebija acīmredzamas fludarabīna un ciklofosfamīda ietekmes uz MabThera farmakokinētiku.

Pacientiem ar cilvēka antipeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (human anti-mouse antibody/human anti-chimeric antibody; HAMA/HACA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG imūnglobulīni šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba vai rekombinantas cilvēka hialuronidāzes (rHuPH20) ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Šajā apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera lietošanu onkoloģijā.

Informāciju, kas saistīta ar autoimūno slimību indikācijām, lūdzu, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas zāļu aprakstā.

Drošuma profila kopsavilkums

Izstrādes programmas laikā MabThera subkutānās zāļu formas drošuma profils bija līdzīgas tā intravenozās zāļu formas drošumaprofilam, izņemot vietējās ādas reakcijas.

Pacientiem, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu, vietējās ādas reakcijas, tai skaitā reakcijas injekcijas vietā, radās ļoti bieži. Trešās fāzes pētījumā SABRINA (BO22334) par vietējām ādas reakcijām ziņoja līdz 20% pacientu, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu. Biežākās vietējās ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā bija eritēma injekcijas vietā (13%), sāpes injekcijas vietā (7%) un tūska injekcijas vietā (4%). Pēc subkutānas ievadīšanas novērotie traucējumi bija viegli vai vidēji smagi, izņemot vienu pacientu, kuram novēroja 3. intensitātes pakāpes vietēju ādas reakciju (izsitumus injekcijas vietā) pēc pirmās MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas reizes (2. ciklā). Jebkādas pakāpes vietējas ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā visbiežāk novēroja pirmājā subkutānās terapijas cikla laikā (2. ciklā), kam sekoja otrais, un ar turpmākajām injekcijām sastopamība samazinājās.

Pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas aprakstītās nevēlamās blakusparādības

Ar MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanu saistītu akūtu reakciju risku pētīja divos atklātos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar folikulāru limfomu indukcijas terapijas un balstterapijas posmā (SABRINA/ BO22334) un tikai balstterapijas posmā (SparkThera/ BP22333). Klīniskajā pētījumā SABRINA par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām (≥ 3. pakāpe) pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas ziņots diviem pacientiem (2%). Šie traucējumi bija 3. pakāpes izsitumi injekcijas vietā un sausa mute. Klīniskajā pētījumā SparkThera nav iegūta informācija par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots MabThera intravenozās zāļu formas lietošanas laikā

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapijā (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežākā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ar infūzijām saistītas reakcijas, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāka par 1%.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55% pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50% pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ar infūziju saistītas reakcijas (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt 4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

kardiovaskulāri traucējumi, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz

< 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādītas kolonnā "nav zināmi".

Nevēlamo blakusparādību sarasts tabulā

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

bakteriālas

sepse,

 

nopietna vīrusa

 

 

infestācijas

infekcijas,

+pneimonija,

 

infekcija2

 

 

 

vīrusu

+febrila

 

 

 

 

 

infekcijas,

infekcija,

 

 

 

 

 

+bronhīts

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+elpceļu

 

 

 

 

 

 

infekcija, sēnīšu

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

nezināmas

 

 

 

 

 

 

etioloģijas

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

+akūts bronhīts,

 

 

 

 

 

 

+sinusīts,

 

 

 

 

 

 

vīrushepatīts B1

 

 

 

 

Asins un

neitropēnija,

anēmija,

koagulācijas

 

pārejoša IgM

vēlīna

limfātiskās

leikopēnija,

+pancitopēnija,

traucējumi,

 

līmeņa

neitropēnija3

sistēmas

+febrila

+granulocito-

aplastiska

 

paaugstinā-

 

traucējumi

neitropēnija,

pēnija

anēmija,

 

šanās serumā3

 

 

+trombocito-

 

hemolītiska

 

 

 

 

pēnija

 

anēmija,

 

 

 

 

 

 

limfadeno-

 

 

 

 

 

 

pātija

 

 

 

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

 

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas

saistītas

jutība

 

 

sabrukšanas

saistīta akūta,

traucējumi

reakcijas4,

 

 

 

sindroms,

atgriezeniska

 

angioneirotiskā

 

 

 

citokīnu

trombocito-

 

tūska

 

 

 

atbrīvošanās

pēnija 4

 

 

 

 

 

sindroms4,

 

 

 

 

 

 

seruma

 

 

 

 

 

 

slimība

 

Vielmaiņas un

 

hiperglikēmija,

 

 

 

 

uztures

 

ķermeņa masas

 

 

 

 

traucējumi

 

samazināšanās,

 

 

 

 

 

 

perifēriska

 

 

 

 

 

 

tūska, sejas

 

 

 

 

 

 

tūska, ZBLH

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstinā-

 

 

 

 

 

 

šanās,

 

 

 

 

 

 

hipokalcēmija

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

 

nervozitāte

 

 

 

Nervu sistēmas

 

parestēzija,

garšas

 

perifēra

kraniāla

traucējumi

 

pavājināta

sajūtas

 

neiropātija,

neiropātija8,

 

 

jušana,

pārmaiņas

 

sejas nerva

citu sajūtu

 

 

uzbudinājums,

 

 

paralīze5

zudums5

 

 

bezmiegs,

 

 

 

 

 

 

vazodilatācija,

 

 

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

 

 

trauksme

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

asaru

 

 

smagas

 

 

 

izdalīšanās

 

 

pakāpes

 

 

 

traucējumi,

 

 

redzes

 

 

 

konjunktivīts

 

 

zudums5

 

Ausu un

 

troksnis ausīs,

 

 

 

dzirdes

labirinta

 

ausu sāpes

 

 

 

zudums5

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

+miokarda

+kreisā

smagi

sirds

 

traucējumi

 

infarkts4 un 6,

kambara

sirdsdarbības

mazspēja4 un 6

 

 

 

aritmija,

mazspēja,

traucējumi4 un 6

 

 

 

 

+priekškambaru

+supraven-

 

 

 

 

 

mirgošana,

trikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija,

tahikardija,

 

 

 

 

 

+sirdsdarbības

+kambaru

 

 

 

 

 

traucējumi

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+steno-

 

 

 

 

 

 

kardija,

 

 

 

 

 

 

+miokarda

 

 

 

 

 

 

išēmija,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Asinsvadu

 

hipertensija,

 

 

vaskulīts

 

sistēmas

 

ortostatiska

 

 

(galvenokārt

 

traucējumi

 

hipotensija,

 

 

ādā),

 

 

 

hipotensija

 

 

leikocitoklastisks

 

 

 

 

 

 

vaskulīts

 

Elpošanas

 

bronhu

astma,

intersticiāla

elpošanas

infiltrāti

sistēmas

 

spazmas4,

obliterējošs

plaušu slimība7

mazspēja4

plaušās

traucējumi,

 

respiratora

bronhiolīts,

 

 

 

krūšu kurvja

 

slimība, sāpes

plaušu

 

 

 

un videnes

 

krūtīs, aizdusa,

slimība,

 

 

 

slimības

 

klepus

hipoksija

 

 

 

 

 

pastiprināšanās,

 

 

 

 

 

 

iesnas

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša

vemšana,

vēdera

 

perforācija

 

trakta

 

caureja, sāpes

palielinā-

 

kuņģa un

 

traucējumi

 

vēderā, rīšanas

šanās

 

zarnu traktā7

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

stomatīts,

 

 

 

 

 

 

aizcietējums,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija,

 

 

 

 

 

 

rīkles

 

 

 

 

 

 

kairinājums

 

 

 

 

Ādas un

nieze, izsitumi,

nātrene,

 

 

smagas

 

zemādas audu

+alopēcija

svīšana, svīšana

 

 

bullozas ādas

 

bojājumi

 

naktī, +ādas

 

 

reakcijas,

 

 

 

bojājums

 

 

Stīvensa-Džo

 

 

 

 

 

 

nsona

 

 

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

toksiska

 

 

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

 

 

(Laiela

 

 

 

 

 

 

sindroms)7

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļ

 

paaugstināts

 

 

 

 

u un saistaudu

 

tonuss,

 

 

 

 

sistēmas

 

mialģija,

 

 

 

 

bojājumi

 

artralģija,

 

 

 

 

 

 

muguras sāpes,

 

 

 

 

 

 

kakla sāpes,

 

 

 

 

 

 

sāpes

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

 

nieru

 

urīnizvades

 

 

 

 

mazspēja4

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

drudzis, drebuļi,

audzēja sāpes,

sāpes

 

 

 

traucējumi un

astēnija,

pietvīkums,

infūzijas

 

 

 

reakcijas

galvassāpes

savārgums,

vietā

 

 

 

ievadīšanas

 

saaukstēšanās

 

 

 

 

vietā

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

+nespēks,

 

 

 

 

 

 

+drebuļi,

 

 

 

 

 

 

+vairāku orgānu

 

 

 

 

 

 

mazspēja4

 

 

 

 

Izmeklējumi

pazemināts IgG

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām. Norādīts tikai pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/rezistentas HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu „Infekcijas” turpmāk.

3 – skatīt arī apakšpunktu „Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības” turpmāk.

4 – skatīt arī apakšpunktu „Ar infūziju saistītas reakcijas” turpmāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un galvenokārt bija saistītas ar infūzijas izraisītām reakcijām.

7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem ziņots kā par nevēlamām blakusparādībām klīnisko pētījumu laikā, tomēr MabThera grupās ziņots par līdzīgu vai mazāku sastopamību, salīdzinot ar kontrolgrupām: hematotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50% pacientu, kas piedalījās MabThera intravenozās zāļu formas klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes. Smagas ar infūziju saistītās reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12% gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagi sirdsdarbības traucējumi (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana), plaušu tūska, vairāku orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo intravenozo infūziju laikā, un astotajā MabThera (ietverošās) terapijas ciklā tie rodas <1% pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

MabThera izraisa B šūnu skaita samazināšanos aptuveni 70-80% pacientu, taču tā bija saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4% pacientu, kuri saņēma MabThera monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu. Divus gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā daļu no asinsrades cilmšūnu transplantācijas. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (PML) un vīrsuhepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kuri saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros MabThera monoterapiju lietoja 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2%, par anēmiju – 1,1%, bet par trombocitopēniju – 1,7% pacientu. MabThera 2 gadu balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu, leikopēnijas (5%, salīdzinot ar 2%, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10%, salīdzinot ar 4%, 3./4. pakāpe) sastopamība bija lielāka. Trombocitopēnijas radās reti (<1%, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88%, salīdzinot ar CHOP 79%), neitropēnija (R-CVP 24%, salīdzinot ar CVP 14%; R-CHOP 97%, salīdzinot ar CHOP 88%) radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas.

MabThera pētījumos pacientiem ar Valdenstrema (Waldenstrom) makroglobulinēmiju pēc ārstēšanas uzsākšanas novērota pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un saistītiem simptomiem. IgM līmenis pēc tā paaugstināšanās atjaunojās līdz vismaz sākotnējam līmenim 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8% pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, un novērošanas grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām nevēlamām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3% pacientu, kuri ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1% novērošanas grupā. Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirgošanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9%) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5%). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās.

Elpošanas sistēma

Ir ziņots par intesticiālas plaušu slimības gadījumiem, daži no kuriem beigušies letāli.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2%), kurus ārstēja ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5%) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda laikā.

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas (NHL) ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera lietoja kopā ar ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskajā pētījumā, kurā vērtēja MabThera balstterapiju recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērošanas, gan MabThera grupā vidējais IgG līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērošanas grupā vidējais IgG līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. Divu gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60%, bet novērošanas grupā tas samazinājās (36% pēc 2 gadiem).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Īpašas pacientu grupas – MabThera monoterapija

Gados vecāki pacienti ( 65 g.v.)

Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem (<65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3. un 4. pakāpes NBP, nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6%, salīdzinot ar 15,4%). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība šajās abās grupās bija līdzīga.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu īpatsvars, kuriem novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars pirmreizēja terapijas kursa laikā (jebkuras pakāpes un 3./4. pakāpes NBP).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.

MabThera subkutānās zāļu formas klīniskajā pētījumā SABRINA (BO22334) trijiem pacientiem subkutānā zāļu forma nejauši tika ievadīta intravenozi (maksimālā rituksimaba deva bija 2780 mg), taču nevēlamu ietekmi nenovēroja.

Pacienti pēc pārdozēšanas vai medikamentozās terapijas kļūdas ir stingri jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas rituksimaba devas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.

MabThera subkutānā zāļu forma satur rekombinantu cilvēka hialuronidāzi (rHuPH20) – enzīmu, ko izmanto ar to vienlaicīgi ievadīta savienojuma izkliedes un absorbcijas pastiprināšanai pēc subkutānas ievadīšanas.

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95% visu B šūnu nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna, un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (complement-dependent cytotoxicity; CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fc receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (mediāni līdz pat 23 mēnešus atlabšanas periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja tūlītēju B šūnu skaita samazināšanos perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties, sākot ar 24. nedēļu, un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja skaita atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu.

Klīniskā pieredze par MabThera subkutānās zāļu formas lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā

Klīniskā pieredze par MabThera subkutānās zāļu formas lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā pamatota ar datiem, kas iegūti III fāzes klīniskā pētījumā (SABRINA BO22334), kurā piedalījās pacienti ar folikulāru limfomu (FL), un Ib fāzes devas noskaidrošanas/devas apstiprināšanas klīniskajā pētījumā (SparkThera BP22333), kurā piedalījās pacienti ar FL. Klīniskā pētījuma BP22333 rezultāti ir aprakstīti 5.2. apakšpunktā.

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA)

Divposmu, III fāzes, starptautiskā, daudzcentru, randomizētā, kontrolētā, atklātā klīniskā pētījumā piedalījās pacienti ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, un tajā pētīja MabThera subkutānās zāļu formas farmakokinētisko īpašību līdzvērtīgumu, kā arī efektivitāti un drošumu kombinācijā ar CHOP un CVP, salīdzinot ar MabThera intravenozo zāļu formu kombinācijā ar CHOP un CVP.

Pētījuma pirmā posma mērķis bija noskaidrot rituksimaba subkutāno devu, kas ļāva panākt ar

MabThera intravenozo zāļu formu salīdzināmu MabThera subkutānās zāļu formas Cpirms nākamās devas seruma līmeni, lietojot ik pēc 3 nedēļām kā daļu no indukcijas terapijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pirmajā posmā tika iesaistīti iepriekš neārstēti pacienti (n=127) ar CD20 pozitīvu 1., 2. vai 3.a stadijas folikulāro limfomu.

Otrajā posmā mērķis bija iegūt papildu datus par rituksimaba subkutānās zāļu formas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar rituksimaba intravenozo zāļu formu, subkutāni lietojot pirmajā posmā noteikto devu 1400 mg. Otrajā posmā tika iesaistīti iepriekš neārstēti pacienti (n=283) ar CD20 pozitīvu 1., 2. vai 3.a stadijas folikulāro limfomu.

Kopumā pētījuma plānojums abos posmos bija identisks, un pacienti tika randomizēti šādās divās ārstēšanas grupās:

MabThera subkutānā zāļu forma (n=205): pirmajā ciklā lietota MabThera intravenozā zāļu forma un 7 ciklos – MabThera subkutānā zāļu forma kombinācijā ar līdz astoņiem CHOP vai

CVP ķīmijterapijas cikliem, tos ievadot ik pēc 3 nedēļām.

MabThera intravenozo zāļu formu lietoja parastajā devā – 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma.

MabThera subkutāno zāļu formu lietoja fiksētā devā pa 1400 mg.

Pacienti, kuriem tika panākta vismaz daļēja atbildes reakcija (PR – partial response), turpināja pētījumu ar MabThera subkutānās zāļu formas balstterapiju vienu reizi ik pēc 8 nedēļām

24 mēnešus;

MabThera intravenozā zāļu forma (n=205): astoņi MabThera intravenozās zāļu formas cikli

kombinācijā ar līdz astoņiem CHOP vai CVP ķīmijterapijas cikliem, ievadot ik pēc 3 nedēļām. MabThera intravenozo zāļu formu lietoja parastajā devā – 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma.

Pacienti, kuriem tika panākta vismaz PR, turpināja pētījumu ar MabThera intravenozās zāļu formas balstterapiju vienu reizi ik pēc 8 nedēļām 24 mēnešus.

Kopējais aprēķinātais atbildes reakcijas rādītājs 410 pacientu apvienotajā analīzē pētījuma SABRINA 1. un 2. stadijā ir norādīts 2. tabulā.

2. tabula. Aprēķinātie atbildes reakcijas rādītāji pētījumā SABRINA (BO22334) (populācija, kurai paredzēta ārstēšana)

 

 

Apvienotie 1. un 2. stadijas dati

 

 

n = 410

 

 

 

 

 

 

Rituksimaba

Rituksimaba

 

 

intravenozi ievadāmā

subkutāni ievadāmā

 

 

forma

forma

 

 

 

 

 

Aprēķinātais rādītājs

84,4% (173/205)

83,4% (171/205)

ORR

 

 

 

95 % TI

[78,7%, 89,1%]

[77,6%, 88,2%]

 

 

 

 

 

 

Aprēķinātais rādītājs

31,7% (65/205)

32,7% (67/205)

CRR

 

 

 

95 % TI

[25,4%, 38,6%]

[26,3%, 39,6%]

 

 

 

 

 

ORR – (Overall Response Rate); kopējā atbildes reakcija CRR – (Complete Response Rate); pilnīga atbildes reakcija

Pētniecisko analīžu rezultāti liecināja, ka atbildes reakcijas rādītāji ĶVL, ķīmijterapijas veida un dzimuma apakšgrupās būtiski neatšķīrās no rādītājiem ITT populācijā.

Imunogenitāte

MabThera subkutānās zāļu formas izstrādes programmā iegūtie dati liecina, ka antirituksimaba antivielu (HACA) veidošanās pēc subkutānas lietošanas ir salīdzināma ar to veidošanos pēc intravenozas lietošanas.

Pētījumā SABRINA (BO22334) ārstēšanas izraisītu vai veicinātu antirituksimaba antivielu sastopamība subkutānās zāļu formas grupā bija reta un līdzīga tai, kāda novērota intravenozās zāļu formas grupā (attiecīgi 2%, salīdzinot ar 1%). Ārstēšanas izraisītu vai veicinātu anti-rHuPH20 antivielu sastopamība bija 6% intravenozās zāļu formas grupā un 9% subkutānās zāļu formas grupā, un nevienam no pacientiem ar konstatētu pozitīvu anti-rHuPH20 antivielu statusu netika konstatēts pozitīvs neitralizējošo antivielu statuss. Antirituksimaba vai anti-rHuPH20 antivielu klātbūtne redzami neietekmēja drošumu vai efektivitāti.

Kopējais to pacientu proporcionālais daudzums, kuriem tika atklātas anti-rHuPH20 antivielas, novērošanas perioda laikā palika nemainīgs abās terapijas grupās. HACA vai anti-rHuPH20 antivielu veidošanās klīniskā nozīme pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas nav zināma. Antirituksimaba vai anti-rHuPH20 antivielu klātbūtne redzami neietekmēja drošumu vai efektivitāti [SABRINA].

Klīniskā pieredze par MabThera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā

Folikulāra limfoma

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes), vai MabThera 375 mg/m2 un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā terapiju saņēma un efektivitāti analizēja 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Mediānais pacientu novērošanas laiks bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001, log-rank tests). Pacientu, kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija R-CVP grupā (80,9%) bija ievērojami lielāka (p < 0,0001 Chi kvadrāta tests), salīdzinot ar CVP grupu

(57,2%). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem (p < 0,0001, log-rank tests). Mediānais atbildes reakcijas ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5 mēneši (p < 0,0001, log-rank tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, liecināja par būtisku klīnisku ieguvumu (p=0,029, log-rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9% pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1% pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo rādītāju, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru klīnisko pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 3. tabulā.

3. tabula. Četru III fāzes randomizētu klīnisko pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc MabThera lietošanas kopā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā, galveno rezultātu apkopojums

 

 

Mediānais

 

 

Mediānā

OS

Klīniskais

Ārstēšana,

novērošanas

 

CR,

ORR, %

TTF/PFS/EFS,

pētījums

N

ilgums,

%

rādītāji,

 

mēneši

 

 

mēneši

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediānais TTP:

53 mēneši

 

CVP, 159

 

14,7

M39021

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediānais TTF: 2,6

18 mēneši

GLSG’00

CHOP, 205

gadi

R-CHOP, 223

Nav sasniegts

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

Mediānā PFS: 28,8

48 mēneši 74

OSHO-39

Nav sasniegts

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Mediānā EFS: 36

42 mēneši

 

 

FL2000

Nav sasniegts

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm (Event Free Survival).

TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez progresēšanas (Progression-Free Survival).

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei (Time to Treatment Failure).

OS rādītājs – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti MabThera balstterapijas saņemšanai (n=505) vai novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējiem slimības rādītājiem un slimības statusu. MabThera balstterapija ietvēra vienu MabThera infūziju 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā.

Pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no randomizācijas, balstterapija ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu izraisīja klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā mērķa kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (4. tabula).

Nozīmīgu ieguvumu no balstterapijas ar MabThera konstatēja arī attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (EFS), laiku līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laiku līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējo atbildes reakcijas rādītāju (ORR) (4. tabula). Primārās analīzes rezultātus apstiprināja ilgākas novērošanas rezultāti (mediānais novērošanas laiks bija 48 mēneši), un šie rezultāti ir pievienoti 4. tabulā, lai salīdzinājumā parādītu 25 un 48 mēnešus ilgās novērošanas rezultātus.

4. tabula. Balstterapijas fāze: efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera salīdzinājumā ar novērošanu pēc mediāni 48 mēnešus ilgas novērošanas (salīdzinājumā ar primārās analīzes rezultātiem, pamatojoties uz mediāni 25 mēnešus ilgas novērošanas rezultātiem)

 

Novērošana

MabThera

Log-rank p

Riska

 

N=513

N=505

vērtība

samazināšanās

Primārā efektivitāte

 

 

 

 

PFS (mediāna)

48,4 mēneši

NR

<0,0001

45%

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Sekundārā efektivitāte

 

 

 

 

EFS (mediāna)

47,6 mēneši

NR

<0,0001

42%

 

(37,8 mēneši)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

OS (mediāna)

NR

NR

0,9298

–2%

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (mediāna)

60,2 mēneši

NR

<0,0001

39%

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (mediāna)

NR

NR

(0,0006)

34%

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR = 2,43

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Pilnīgas atbildes

52,7%

72,2%

<0,0001

OR = 2,34

reakcijas (CR/CRu)

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

rādītājs*

 

 

 

 

*Balstterapijas/novērošanas beigās; # p vērtības saskaņā ar Chi kvadrāta testu.

Vērtības iekavās atbilst rezultātiem pēc mediāni 25 mēnešus ilgas novērošanas (primārās analīzes rezultāti). Vērtības bez iekavām, atbilst rezultātiem pēc mediāni 48 mēnešus ilgas novērošanas (aktualizētie analīzes rezultāti).

PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; EFS: dzīvildze bez slimības izpausmēm; OS: kopējā dzīvildze; TNLT: laiks līdz nākamajai pretlimfomas terapijai; TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs: NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (not reached); OR: krusteniskā attiecība (odds ratio).

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma ( 60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2 vai >= 3), indukcijas terapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR/CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr paraugkopas bija mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, III fāzes pētījumā 465 pacientus ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu randomizēja pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231), vai MabThera un CHOP (R-CHOP, n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacientus, kuri sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, randomizēja otrajā posmā MabThera balstterapijai (n=167) vai novērošanai (n=167).

MabThera balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abās klīniskā pētījuma daļās. Pēc mediāni 31 mēnesi ilga sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar R-CHOP (31 mēnesi ilgs mediānais novērošanas laiks)

 

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska

 

 

 

 

samazināšanās1)

Primāra

 

 

 

 

efektivitāte

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

NA

CR2)

16%

29%

0,0005

NA

PR2)

58%

58%

0,9449

NA

1)rādītāji tika aprēķināti, kā riska attiecības.

2)pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001)

Saīsinājumi: NA: nav pieejams (not available); ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes reakcija.

Pacientiem, kurus randomizēja pētījuma balstterapijas fāzei, mediānais novērošanas laiks bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera izraisīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu

(p < 0,0001 log-rank tests). Mediānā PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzi, progresējošas slimības vai nāves risks, lietojot MabThera balstterapiju, samazinājās par 61%, salīdzinot ar novērošanas grupu (95% TI; 45% -72%). Pēc Kaplāna-Maijera metodes aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs pēc 12 mēnešiem bija 78% MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57% novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p=0,0039 log-rank tests). MabThera balstterapija samazināja nāves risku par 56% (95% TI; 22% -75%).

6. tabula. Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar novērošanu (28 mēnešu ilgs mediānais novērošanas laiks)

Efektivitātes

Kaplāna-Meijera

 

Riska

raksturlielums

mediānā laika līdz gadījumam rādītājs

samazināšanās

 

 

(mēneši)

 

 

 

Novērošana

MabThera

Log-rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

p vērtība

 

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

<0,0001

61%

progresēšanas (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

<0,0001

50%

terapijai

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Apakšgrupas analīzes

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR.

MabThera balstterapijas ieguvumu apstiprināja visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no indukcijas terapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (6. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja mediāno PFS pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (mediānā PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar

11,6 mēnešiem, p < 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (mediānā PFS 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un mediānais novērošanas ilgums bija aptuveni 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm pagarināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu, vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001). Kaplāna-Meijera mediānās dzīvildzes bez slimības izpausmēm rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41%. Pēc 24

mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2% R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4% CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, ko veica, pamatojoties uz vidējo novērošanas periodu, kura mediānais ilgums bija 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par 32%.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcijas, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP terapijas efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2% R-CHOP grupā un 62,4% CHOP grupā (p=0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46% un recidīva risks - par 51%.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu lokalizācijas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāks par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem pārbaudīja cilvēka pretpeļu antivielas (HAMA), tās nekonstatēja. No 356 pacientiem, kuriem pārbaudīja HACA, 1,1% (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar FL pēc MabThera vienas subkutānas 375 mg/m2, 625 mg/m2 un 800 mg/m2 devas ievadīšanas salīdzināja ar tā farmakokinētiku pēc MabThera intravenozas 375 mg/m2 devas ievadīšanas. Pēc subkutānas ievadīšanas rituksimaba uzsūkšanās ir

lēna, un maksimālā koncentrācija tiek sasniegta aptuveni 3 dienas pēc ievadīšanas. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi noteiktā absolūtā biopieejamība ir 71%. Subkutāno devu intervālā no

375 mg/m2 līdz 800 mg/m2 rituksimaba kopējā iedarbība palielinājās proporcionāli devai. Farmakokinētiskie rādītāji, piemēram, klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods, abām zāļu formām bija salīdzināmi.

Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera)

Divposmu, Ib fāzes klīniskais pētījums, lai pētītu MabThera subkutānās zāļu formas farmakokinētiku, drošumu un panesamību balstterapijas laikā pacientiem ar folikulāru limfomu (FL). Pētījuma 2. posmā balstterapijas laikā MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā 1400 mg devā ar subkutānu injekciju ievadīja pēc vismaz viena MabThera intravenozās zāļu formas cikla FL slimniekiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz MabThera intravenozo zāļu formu indukcijas terapijas laikā.

Dati par prognozētām mediānām Cmax vērtībām MabThera subkutānai zāļu formai un intravenozai zāļu formai apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera): uzsūkšanās – farmakokinētiskie rādītāji, salīdzinot MabThera s.c. ar MabThera i.v.

 

MabThera

MabThera

 

subkutāni

intravenozi

Prognozētā Cmax mediāna

(q2m) µg/ml

 

 

Prognozētā Cmax mediāna

(q3m) µg/ml

 

 

MabThera subkutānās zāļu formas grupā Tmax mediāna bija aptuveni 3 dienas, salīdzinot ar intravenozās zāļu formas grupu, kur Tmax radās infūzijas beigās vai tuvu tās beigām.

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA)

Terapiju iepriekš nesaņēmušiem FL slimniekiem pēc pirmā MabThera intravenozās zāļu formas cikla MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā devā pa 1400 mg subkutāni lietoja 6 ciklus indukcijas terapijas laikā ar 3 nedēļu starplaiku kombinācijā ar ķīmijterapiju. Rituksimaba Cmax serumā 7. cikla laikā abās terapijas grupās bija līdzīga, un ģeometriskās vidējās (CV%) vērtības intravenozās un subkutānās zāļu formas grupā bija attiecīgi 250,63 (19,01) μg/ml un 236,82 (29,41) μg/ml, savukārt ģeometrisko vidējo vērtību attiecība (Cmax s.c./Cmax i.v.) bija 0,941 (90% TI: 0,872, 1,015).

Izkliede/eliminācija

Klīniskos pētījumos BP22333 un BO22334 iegūtie dati par ģeometrisko vidējo Cpirms nākamās devas un ģeometrisko vidējo AUCτ apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Izkliede/eliminācija – farmakokinētiskie rādītāji, salīdzinot MabThera subkutāno un intravenozo zāļu formu

Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera)

 

Ģeometriskā

Ģeometriskā

Ģeometriskais

Ģeometriskais

 

vidējā Cpirms

vidējā Cpirms

vidējais AUCτ

vidējais AUCτ

 

nākamās devas

nākamās devas

2.ciklā (q2m)

2.ciklā (q3m)

 

(q2m) µg/ml

(q3m) µg/ml

µg.dienā/ml

µg.dienā/ml

MabThera

32,2

12,1

subkutānā zāļu

 

 

 

 

forma

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

intravenozā

 

 

 

 

zāļu forma

 

 

 

 

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

Ģeometriskās vidējās

Ģeometriskās vidējās

 

Cpirms nākamās devas vērtības pirms

AUC vērtības 7. ciklā

 

devas ievadīšanas 8. ciklā

µg.dienā/ml

 

 

µg/ml

 

 

 

MabThera

134,6

 

 

subkutānā zāļu

 

 

 

 

forma

 

 

 

 

MabThera

83,1

 

 

intravenozā

 

 

 

 

zāļu forma

 

 

 

 

Populācijas farmakokinētikas analīzē 403 folikulārās limfomas slimniekiem, kuri saņēma subkutānu un/vai intravenozu MabThera, vienu vai vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, populācijai tipiski nespecifiska klīrensa (CL1), sākotnējā specifiskā klīrensa (CL2), ko, domājams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,194 l dienā, 0,535 l dienā un 4,37 l dienā. Noteiktais mediānais MabThera subkutānās zāļu formas terminālais eliminācijas pusperiods bija 29,7 dienas (9,9 – 91,2 dienu robežās). Analīzes datu

kopā bija 6003 kvantitatīvi novērtējami paraugi, kas iegūti no 403 pacientiem, kuriem klīniskos pētījumos BP22333 (3736 paraugi no 277 pacientiem) un BO22334 (2267 paraugi no 126 pacientiem) rituksimabs ievadīts s.c. un/vai i.v. Divdesmit deviņos (0,48%) novērojumos pēc devas ievadīšanas (visi gadījumi klīniskā pētījumā BP22333) zāļu līmenis bija mazāks par kvantitīvās novērtēšanas robežu. Trūkstošu kovarianču mainīgo lielumu nebija, izņemot B šūnu skaitu pētījuma sākumā. Dati par audzēja slodzi terapijas sākumā bija pieejami tikai klīniskā pētījumā BO22334.

Īpašas pacientu grupas

Klīniskā pētījuma BO22334 septītajā ciklā ir aprakstīta ķermeņa lieluma ietekme uz rituksimaba iedarbības intensitātes atšķirību, lietojot subkutāno zāļu formu (pa 1400 mg ik pēc trim nedēļām) un intravenozo zāļu formu (pa 375 mg/m2 ik pēc trim nedēļām) – pacientiem ar mazu, vidēju un lielu

ĶVL Cpirms nākamās devas attiecība bija 2,29, 1,31 un 1,41 (mazs, vidējs un liels ĶVL ir attiecīgi ≤ 1,70; 1,70–1,90; un ≥ 1,90 m2). Atbilstošo AUCτ vērtību attiecība bija 1,66, 1,17 un 1,32.

Pierādījumu par klīniski būtisku rituksimaba farmakokinētikas atkarību no vecuma un dzimuma nebija.

Anti-rituksimaba antivielas konstatēja tikai 13 pacientiem un tās neizraisīja klīniski būtisku līdzsvara stāvokļa klīrensa palielināšanos.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību, kā vien sagaidāmo farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanu perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumus veica ar Macaca sugas pērtiķiem, lietojot līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20. – 50. grūsnības dienā), un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr novēroja no devas atkarīgu farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanos augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba vai rHuPH20 ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem Bez tam ir pierādīts, ka rHuPH20 neietekmē spermas kvalitāti.

Embrija un augļa attīstības pētījumos ar pelēm rHuPH20 izraisīja augļa masas samazināšanos un implantācijas zudumu tad, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība pārsniedza cilvēkam terapijas laikā panākto.

Pierādījumu par dismorfoģenēzi (t.i., teratoģenēzi), kas rastos rHuPH20 sistēmiskas iedarbības rezultātā, nav.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20) L-histidīns

L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts α,α-trehalozes dihidrāts

L-metionīns Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nesaderība starp MabThera subkutāno zāļu formu un polipropilēna vai polikarbonāta šļirču materiālu vai tēraudu nesaturošām pārneses un injekcijas adatām, kā arī polietilēna Luer konusveida aizgriežņiem nav novērota.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 30 mēneši

Pēc pirmās atvēršanas

Pēc pārneses no flakona šļircē MabThera subkutānās zāļu formas šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 48 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C-8 °C, un pēc tam 8 stundas 30 °C izkliedētā dienas gaismā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, to sagatavošanai lietošanai jānotiek kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Par uzglabāšanas laiku lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas. Uzglabāšanas apstākļus pēc iepakojuma pirmreizējās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, alumīnija valcējumu un sārtu plastmasas noņemamu vāciņu. Flakonā ir 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Vienā kastītē ir viens flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

MabThera ir pildīts sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos. Flakoniem pievienota noņemama uzlīme ar informāciju par stiprumu, ievadīšanas veidu un zāļu indikāciju. Pirms zāļu lietošanas uzlīme jānoņem no flakona un jāpielīmē šļircei. Rīkojoties ar šļircēm un citiem medicīnā lietotiem asiem priekšmetiem, kā arī tos likvidējot, stingri jāievēro šādi nosacījumi:

adatas un šļirces nekad nedrīkst lietot atkārtoti;

visas izlietotās adatas un šļirces jāievieto aso priekšmetu tvertnē (pret caurduršanu drošas, iznīcināmas tvertnes).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/067/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 120 mg rituksimaba (rituximab).

Vienā flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un ir attīrīta ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/rezistentu hronisku limfoleikozi ārstēšanai (HLL). Ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā MabThera, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Papildu informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Devas

Ieteicamā MabThera subkutānās zāļu formas deva pieaugušiem pacientiem nav atkarīga no pacienta ķermeņa virsmas laukuma un ir fiksēta 1600 mg deva, ko ievada subkutānas injekcijas veidā.

Visiem pacientiem pirms pirmās MabThera subkutānās injekcijas vienmēr ir jāsaņem pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva.

Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.

Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) un stiprums atbilstoši ordinācijai.

MabThera subkutānā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai, un tā jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā. 1600 mg stiprums paredzēts subkutānai lietošanai tikai HLL ārstēšanai.

Lai mazinātu audzēja sabrukšanas sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms terapijas sākuma ieteicams profilaktiski sākt piemērotu hidratāciju un urikostatisku līdzekļu ievadīšanu. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms MabThera ievadīšanas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona/prednizolona, lai mazinātu akūtu ar infūziju saistītu reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rašanās biežumu un smaguma pakāpi.

Ieteicamā MabThera deva kombinācijā ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējušu/rezistentu slimību ir šāda: pirmā ārstēšanas cikla 0. dienā ievada MabThera intravenozo zāļu formu 375 mg/m2 devā, bet turpmāk MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā

1600 mg devā injicē katra nākamā cikla 1. dienā (kopā: 6 cikli). Ķīmijterapija jāievada pēc MabThera ievadīšanas.

Devas pielāgošana terapijas laikā

MabThera devas samazināšana nav ieteicama. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Subkutānas injekcijas

MabThera 1600 mg subkutāno zāļu formu jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā, kas ilgst aptuveni 7 minūtes . Lai izvairītos no iespējamas adatas nosprostošanās, hipodermiskās injekcijas adata šļircei jāpievieno tieši pirms injekcijas.

MabThera subkutānā zāļu forma jāievada zem ādas vēdera sienā, un injekciju nekad nedrīkst veikt zonā, kur āda ir sarkana, ar asinsizplūdumu, jutīga, cieta vai kurā atrodas dzimumzīmes vai rētas.

Datu par injekcijas veikšanu citās ķermeņa daļās nav, tādēļ injekciju jāveic tikai vēdera sienā.

MabThera subkutānās zāļu formas terapijas kursa laikā citas subkutāni lietojamās zāles ieteicams injicēt citās vietās.

Ja injekcija tiek pārtraukta, pēc vajadzības to var atsākt tajā pašā vai citā vietā.

Intravenozās infūzijas veikšana

Informāciju par devām un ievadīšanas veidu skatīt MabThera 100 mg un 500 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstā (ZA).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, hialuronidāzi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numuru skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

4.4. apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera subkutānas zāļu formas lietošanu reģistrētajām indikācijām nehodžkina limfomas ārstēšana (stiprums 1400 mg) un HLL ārstēšana (stiprums 1600 mg). Informāciju, kas saistīta ar citām indikācijām, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas ZA.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

MabThera lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) risku. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja rodas aizdomas par PML, turpmākā zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmākie izmeklējumi, arī MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram attiecībā uz simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML, novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai iznākuma uzlabošanos.

Ar zāļu ievadīšanu/infūziju saistītas reakcijas

MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas/ievadīšanas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.

MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Smagam citokīnu atbrīvošanās sindromam raksturīga stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, trīsas, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju vai tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir plaušu mazspēja vai plaušās ir audzēja infiltrācija, var būt augstāks nevēlama iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Ja rodas izteikts citokīnu atbrīvošanās sindroms, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās pacienta stāvoklis var pasliktināties, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to diagnozes izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu ( 25 x 109/l), kā piemēram, pacienti ar HLL, kuriem varētu būt augstāks īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits vēl arvien ir >25 x 109/l.

Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Atšķirībā no citokīnu atbrīvošanās sindroma, patiesas paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Ja MabThera ievadīšanas laikā rodas alerģiska reakcija, nekavējoties jābūt pieejamām zālēm paaugstinātas jutības reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var būt līdzīgas citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par kurām ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver iespēja 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo līdzekļu lietošanu.

Visu veidu ar infūziju saistītās nevēlamās blakusparādības novērotas 77% pacientu, kas ārstēti ar MabThera intravenozo zāļu formu (tai skaitā 10% pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir atgriezeniski un izzūd pēc MabThera infūzijas pārtraukšanas un pretdrudža līdzekļa, prethistamīna līdzekļa un, dažkārt, skābekļa, intravenozas fizioloģiskā šķīduma vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdu lietošanas, ja nepieciešams. Informāciju par smagām reakcijām skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Ar ievadīšanu saistītās reakcijas novērotas līdz 50% pacientu, kas klīniskajos pētījumos ārstēti MabThera subkutāno zāļu formu. Reakcijas, kas radās 24 stundu laikā pēc subkutānās injekcijas, bija galvenokārt apsārtums, nieze, izsitumi un reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, pietūkums un apsārtums, un šīs reakcijas parasti bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe) un pārejošas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem klīniskajos pētījumos MabThera vadīja subkutāni, ļoti bieži radās vietējas ādas reakcijas. Simptomi bija sāpes, pietūkums, sacietējums, asiņošana, apsārtums, nieze un izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas vietējās ādas reakcijas radās vairāk nekā 24 stundas pēc MabThera subkutānas ievadīšanas. Vairums vietējo ādas reakciju, kas novērotas pēc MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas, bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda bez specifiskas terapijas.

Pirms MabThera subkutānu injekciju uzsākšanas visiem pacientiem vispirms jāievada pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu. Augstākais ar ievadīšanu saistītas reakcijas risks parasti novērots pirmajā terapijas ciklā. Terapijas uzsākšana ar MabThera intravenozu infūziju ļauj ērtāk kontrolēt ar zāļu ievadīšanu saistītās reakcijas, samazinot intravenozās infūzijas ātrumu vai to pārtraucot.

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.

Tāpat kā MabThera intravenozā zāļu forma, arī MabThera subkutānā zāļu forma jāievada telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas, un stingrā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pirms katras MabThera subkutānās zāļu formas devas ievadīšanas vienmēr jāveic premedikācija, kas ietver pretsāpju/pretdrudža līdzekli un prethistamīna līdzekli. Jāapsver arī premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pēc MabThera subkutānas ievadīšanas pacienti jānovēro vismaz 15 minūtes. Pacientiem ar palielinātu paaugstinātas jutības reakciju risku var būt piemērots ilgāks novērošanas laiks.

Pacienti jābrīdina nekavējoties sazināties ar ārstējošo ārstu, ja jebkurā brīdī pēc zāļu ievadīšanas rodas simptomi, kas liecina par smagu paaugstinātas jutības reakciju vai citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan MabThera, lietojot monoterapijas veidā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits

< 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera intravenozā zāļu forma bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietota 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.

Infekcijas

MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piemēram, tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera intravenozo zāļu formu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo pacientu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar recidivējušu/rezistentu HLL, liecina, ka MabThera lietošana var arī pasliktināt primāras vīrushepatīta B infekcijas iznākumu. Visiem pacientiem pirms MabThera terapijas uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā ir jāiekļauj vismaz HBsAg un HBcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (HBsAg vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par PML gadījumiem, pēcreģistrācijas laikā lietojot MabThera intravenozo zāļu formu HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka.

Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera intravenozās zāļu formas monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija uz vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 69%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Tā kā abas slimības ir līdzīgas, var pieņemt, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču klīniskos pētījumos tas nav pētīts.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas un vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.

Pacientiem ar HLL lietošana vienlaicīgi ar MabThera neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam nebija acīmredzamas fludarabīna un ciklofosfamīda ietekmes uz MabThera farmakokinētiku.

Pacientiem ar cilvēka antipeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (human anti-mouse antibody/human anti-chimeric antibody; HAMA/HACA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG imūnglobulīni šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba vai rekombinantas cilvēka hialuronidāzes (rHuPH20) ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Šajā apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera lietošanu onkoloģijā.

Informāciju, kas saistīta ar autoimūno slimību indikācijām, lūdzu, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas zāļu aprakstā.

Drošuma profila kopsavilkums

Izstrādes programmas laikā MabThera subkutānās zāļu formas drošuma profils bija līdzīgas tā intravenozās zāļu formas drošuma profilam, izņemot vietējās ādas reakcijas .

Pacientiem, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu, vietējās ādas reakcijas, tai skaitā reakcijas injekcijas vietā, radās ļoti bieži. Trešās fāzes NHL pētījumā SABRINA (BO22334) par vietējām ādas reakcijām ziņoja līdz 20% pacientu, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu. Biežākās vietējās ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā bija eritēma injekcijas vietā (13%), sāpes injekcijas vietā (7%) un tūska injekcijas vietā (4%). Pēc subkutānas ievadīšanas novērotie traucējumi bija viegli vai vidēji smagi, izņemot vienu pacientu, kuram novēroja 3. intensitātes pakāpes vietēju ādas reakciju (izsitumus injekcijas vietā) pēc pirmās MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas reizes (2. ciklā). Jebkādas pakāpes vietējas ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā visbiežāk novēroja pirmā subkutānās terapijas cikla laikā (2. ciklā), kam sekoja otrais, un ar turpmākajām injekcijām sastopamība samazinājās. Līdzīgas komplikācijas tika novērotas HLL SAWYER klīniskā pētījumā (BO25341), un par tām ziņoja līdz 42 % pacientu MabThera subkutānās zāļu formas grupā. Biežākās lokālās ādas reakcijas bija eritēma injekcijas vietā (26 %), sāpes injekcijas vietā (16 %) un pietūkums injekcijas vietā (5 %). Trešās pakāpes lokālas ādas reakcijas (eritēma injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā un pietūkums injekcijas vietā) SAWYER klīniskajā pētījumā radās 2 pacientiem.

Pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas aprakstītās nevēlamās blakusparādības

Ar MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanu saistītu akūtu reakciju risku pētīja trīs klīniskajos pētījumos: SparkThera un SABRINA (abi pētījumi bija par NHL), un SAWYER pētījumā par HLL. Klīniskajā pētījumā SABRINA par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām (≥ 3. pakāpe) pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas ziņots diviem pacientiem (2%). Šie traucējumi bija 3. pakāpes izsitumi injekcijas vietā un sausa mute.

Klīniskajā pētījumā SparkThera nav iegūta informācija par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām.

SAWYER pētījumā (BO25341) smagas ar ievadīšanu saistītas reakcijas (≥ 3. pakāpe) pēc MabThera subkutānas ievadīšanas novēroja četriem pacientiem (5 %). Šie notikumi bija 4. pakāpes trombocitopēnija un 3. pakāpes trauksme, eritēma injekcijas vietā un nātrene.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots MabThera intravenozās zāļu formas lietošanas laikā

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapijā (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežākā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ar infūzijām saistītas reakcijas, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāka par 1%.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55% pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50% pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ar infūziju saistītas reakcijas (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt 4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

kardiovaskulāri traucējumi, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz

< 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādītas kolonnā "nav zināmi".

Nevēlamo blakusparādību sarasts tabulā

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

bakteriālas

sepse,

 

nopietna vīrusa

 

 

infestācijas

infekcijas,

+pneimonija,

 

infekcija2

 

 

 

vīrusu

+febrila

 

 

 

 

 

infekcijas,

infekcija,

 

 

 

 

 

+bronhīts

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+elpceļu

 

 

 

 

 

 

infekcija, sēnīšu

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

nezināmas

 

 

 

 

 

 

etioloģijas

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

+akūts bronhīts,

 

 

 

 

 

 

+sinusīts,

 

 

 

 

 

 

vīrushepatīts B1

 

 

 

 

Asins un

neitropēnija,

anēmija,

koagulācijas

 

pārejoša IgM

vēlīna

limfātiskās

leikopēnija,

+pancitopēnija,

traucējumi,

 

līmeņa

neitropēnija3

sistēmas

+febrila

+granulocito-

aplastiska

 

paaugstinā-

 

traucējumi

neitropēnija,

pēnija

anēmija,

 

šanās serumā3

 

 

+trombocito-

 

hemolītiska

 

 

 

 

pēnija

 

anēmija,

 

 

 

 

 

 

limfadeno-

 

 

 

 

 

 

pātija

 

 

 

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

 

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas

saistītas

jutība

 

 

sabrukšanas

saistīta akūta,

traucējumi

reakcijas4,

 

 

 

sindroms,

atgriezeniska

 

angioneirotiskā

 

 

 

citokīnu

trombocito-

 

tūska

 

 

 

atbrīvošanās

pēnija 4

 

 

 

 

 

sindroms4,

 

 

 

 

 

 

seruma

 

 

 

 

 

 

slimība

 

Vielmaiņas un

 

hiperglikēmija,

 

 

 

 

uztures

 

ķermeņa masas

 

 

 

 

traucējumi

 

samazināšanās,

 

 

 

 

 

 

perifēriska

 

 

 

 

 

 

tūska, sejas

 

 

 

 

 

 

tūska, ZBLH

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstinā-

 

 

 

 

 

 

šanās,

 

 

 

 

 

 

hipokalcēmija

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

 

nervozitāte

 

 

 

Nervu sistēmas

 

parestēzija,

garšas

 

perifēra

kraniāla

traucējumi

 

pavājināta

sajūtas

 

neiropātija,

neiropātija8,

 

 

jušana,

pārmaiņas

 

sejas nerva

citu sajūtu

 

 

uzbudinājums,

 

 

paralīze5

zudums5

 

 

bezmiegs,

 

 

 

 

 

 

vazodilatācija,

 

 

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

 

 

trauksme

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

asaru

 

 

smagas

 

 

 

izdalīšanās

 

 

pakāpes

 

 

 

traucējumi,

 

 

redzes

 

 

 

konjunktivīts

 

 

zudums5

 

Ausu un

 

troksnis ausīs,

 

 

 

dzirdes

labirinta

 

ausu sāpes

 

 

 

zudums5

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

+miokarda

+kreisā

smagi

sirds

 

traucējumi