Maci (autologous cultured chondrocytes) – Zāļu apraksts - M09AX02

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MACI 500 000 − 1 000 000 šūnu/cm2 implantācijas matrice

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs implantāts satur matricē ievietotus raksturīgus autologus kultivētus hondrocītus (matrix applied characterised autologous cultured chondrocytes).

2.1.Vispārējs apraksts

Katra implantācijas matrice sastāv no raksturīgiem autologiem hondrocītiem uz 14,5 cm² lielas I/III tipa kolagēna membrānas, ar blīvumu no 500 000 līdz 1 000 000 šūnu/cm2. Ķirurgs to var apgriezt atbilstoši defekta izmēram un formai.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Implantācijas matrice.

MACI ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar nobriedušu skeletu simptomātisku, pilna biezuma 3-20 cm2 lielu ceļa locītavas skrimšļa defektu (III un IV pakāpe pēc modificētās Auterbridža skalas) labošanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

MACI ir paredzēts vienīgi autologai lietošanai.

MACI ir jāievieto ķirurgam, kas ir īpaši apmācīts un ir kvalificēts MACI lietošanai.

Devas

Lietojamais MACI daudzums ir atkarīgs no skrimšļa defekta lieluma (virsmas laukuma cm2). Ārstējošais ķirurgs apgriež implantācijas matrici atbilstoši defekta izmēram un formai, lai nodrošinātu bojātās vietas pilnīgu pārklājumu, un novieto implantātu ar implantēto šūnu pusi uz leju. Lietotā deva atbilst no 500 000 līdz 1 000 000 autologo šūnu/cm2 implantācijas matrices.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

MACI lietošana šajā vecuma grupā nav pētīta. MACI lietošana gados vecākiem cilvēkiem ar ģeneralizētu skrimšļa deģenerāciju vai osteoartrītu nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

MACI drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Suspended

fibrīna līme (skatīt 4.5. apakšpunktu), ko minimālā daudzumā uzliek uz asiņošanas punktiem, ir piemēroti hemostatiski līdzekļi.

Bojājuma pamatni drīkstAuthorisationķirurģiski attīrīt tikai līdz subhondrālajam kaulam, bet ne cauri tam. Jāizvairās no asiņošanas caur subhondrālo kaulu, taču, ja tā notiek, tā ir jākontrolē. Epinefrīns vai

MACI implantēšanu veic ar sterilām ķirurģijas metodēm un tās izpildei jāveic gan bojājuma gultnes sagatavošana, gan fibrīna līmes uzklāšana uz bojājuma apakšas un malām implantāta nostiprināšanai. Pēc ķirurga izvēles papildu drošībai var izmantot arī dažas pārtrauktās absorbējamās šuves.

Pēc implantēšanas jāseko piemērotam rehabilitācijas režīmam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Informāciju par MACI sagatavošanu un apstrādi skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Marketing• Paaugstināta jutība pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai cūku izcelsmes preparātiem vai jebkurām sastāvdaļām, kas saglabājušās pēc MACI ražošanas,

ieskaitot liellopu serumu un gentamicīnu.

• Smags ceļa locītavas osteoartrīts.

• Iekaisuma artrīts, locītavas iekaisuma slimība vai nekoriģēti iedzimti asinsreces traucējumi.

• Pacienti, kam augšstilba kaula epifizeālā augšanas plātnīte nav pilnībā noslēgusies.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi brīdinājumi

MACI ir autologs implantāts, ko drīkst ievietot tikai tam pacientam, kuram tas ir izgatavots. MACI implantēšana ir jāveic artrotomijas laikā sterilos apstākļos. Pieredze par MACI artroskopisku

Pacientiem ar vietēju iekaisumu vai aktīvu infekciju kaulā, locītavā vai aptverošajos mīkstajos audos operācija uz laiku ir jāatliek līdz dokumentētas izārstēšanās sasniegšanai.

No MACI pamatpētījuma izslēdza pacientus, kuriem anamnēzē bija mērķa ceļa locītavas osteoartrīts (3. vai 4. pakāpe pēc Kellgren-Lawrence klasifikācijas) vai vienlaikus esoša iekaisuma slimība.

Lai radītu labvēlīgu vidi sadzīšanai, pirms MACI implantēšanas vai vienlaikus ar to ir jānovērš līdztekus esošās patoloģijas. Tās ir:

• Meniska patoloģija: nestabila vai plīsuša meniska gadījumā ir jāveic labošana, nomaiņa vai daļēja meniskektomija.AuthorisationMACI nav ieteicams pacientiem ar pilnīgu meniskektomiju, izņemot gadījumus, kad meniska trūkumu var novērst, pakāpeniski vai vienlaicīgi veicot meniska

transplantāciju.

• Krustenisko saišu nestabilitāte: locītava nedrīkst būt pārmērīgi vaļīga. Gan priekšējām, gan mugurējām krusteniskām saitēm ir jābūt stabilām, pretējā gadījumā jāveic to rekonstrukcija, lai visā locītavā samazinātu nobīdes un rotācijas slodzi.

• Nepareizs savietojums: ceļa locītavai ir jābūt pareizi savietotai. Patoloģiska ielieces (varus) vai izlieces (valgus) slodze ceļa locītavā var apdraudēt implantātu, un tā ir jānovērš ar koriģējošu osteotomiju vai līdzīgu procedūru. Ārstējot augšstilba kaula locītavas virsmas un ceļa kaula defektus, patoloģiskas ceļa kaula slīdes korekcija ir jāveic pirms MACI implantēšanas vai vienlaicīgi ar to.

Pēcoperācijas hemartroze galvenokārt rodas pacientiem ar noslieci uz asiņošanu vai sliktu ķirurģiskās asiņošanas kontroli. Pacienta hemostāzes funkcijas ir jānoskaidro pirms operācijas. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām jālieto profilaktiskie prettrombozes līdzekļi.

MarketingJāievēro vietējās ārstēšanas vadlīnijas attiecībā uz antibakteriālo profilaksi ortopēdiskās operācijas periodā.

Ierobežotas pieredzes dēļ MACI lietošana citās locītavās, nevis ceļa locītavā, nav ieteicama.

MACI piegādā pēc validētas ātrās mikrobioloģiskās sterilitātes pārbaudes, ar kuru pārliecinās, ka nenotiek mikroorganismu vairošanās. Nosūtīšanas brīdī galīgā sterilitātes testa rezultāti nav pieejami. Ja tiks iegūti pozitīvi sterilitātes rezultāti, tos paziņos ārstējošajam ārstam, lai apspriestu implantēšanas atcelšanu vai rīcības plānu, kas atbilst pacienta individuālajiem apstākļiem un riska novērtējumam.

Rehabilitācija

Lai veicinātu transplantāta nobriešanu un samazinātu pēcoperācijas trombembolijas gadījumu un locītavas stīvuma risku, ir ieteikta kontrolēta fizioterapija, ieskaitot agrīnu mobilizāciju, kustību diapazona vingrinājumus un daļēju noslogošanu, tiklīdz to ir iespējams veikt. Pēc implantēšanas pacientam ir jāievēro atbilstoši kontrolēta pakāpeniska rehabilitācijas programma, kā to ir ieteicis

ārstējošais ārsts, pamatojoties uz MACI Rehabilitācijas rokasgrāmatu. Tai ir jāietver konkrētas vai Suspended

pakāpeniskas fiziskās aktivitātes, lai samazinātu artrofibrozes iespējamību, un pakāpeniska daļēja noslogošana. Atgriešanās pie sporta aktivitātēm ir jāizvērtē individuāli, konsultējoties ar veselības aprūpes speciālistiem.

Dažreiz var gadīties, ka iegūtie pacienta hondrocīti nav pavairojami vai arī tie neatbilst izlaides kritērijiem (skatīt 6.6. apakšpunktu) sliktas biopsijas kvalitātes, pacienta īpašību vai ražošanas kļūmes dēļ. Šādos gadījumos MACI var nebūt iespējams piegādāt.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ar MACI nedrīkst lietot fibrīna līmes, kas satur formaldehīdu, jo formaldehīdam piemīt citotoksiska

iedarbība uz hondrocītiem.

Lai arī pēcoperācijas sāpjuAuthorisationremdēšanai ir ieteicami perorālie pretsāpju līdzekļi, nav ieteikta analgētisko

līdzekļu intraartikulāra ievadīšana, jo pētījumi ir uzrādījuši to nelabvēlīgu iedarbību uz locītavas skrimsli un hondrocītiem.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par iedarbību grūtniecības laikā ir ierobežoti. Standarta reproduktīvās un attīstības toksicitātes pētījumi netiek uzskatīti par būtiskiem, ņemot vērā šo zāļu raksturu un paredzamo klīnisko pielietojumu. Ņemot vērā zāļu lokālo raksturu, nav sagaidāms, ka MACI būs nelabvēlīga ietekme uz grūtniecību. Tomēr, tā kā MACI tiks implantēts ar invazīvās ķirurģijas paņēmieniem, grūtniecības laikā implantēšana nav ieteicama.

Barošana ar krūti

MarketingDati par MACI lietošanu barošanas ar krūti laikā nav pieejami. Ņemot vērā zāļu lokālo raksturu, nav sagaidāms, ka MACI būs nelabvēlīga ietekme uz bērnu, kas tiek barots ar krūti. Tomēr, tā kā MACI

tiks implantēts ar invazīvās ķirurģijas paņēmieniem, ir jāpieņem lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti, ņemot vērā ārstēšanas ieguvumus sievietei un risku bērnam.

Fertilitāte

Dati par MACI ārstēšanas iespējamo ietekmi uz fertilitāti nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamata procedūras ķirurģiskā rakstura dēļ MACI implantēšana būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Rehabilitācijas periodā pēc ārstēšanas ar MACI pacientiem ir jākonsultējas ar ārstējošo ārstu un jāievēro viņa ieteikumi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Pamatojoties uz lietošanas datiem vairāk nekā 6000 pacientu, kuriem MACI implantēja ceļa locītavā,

patoloģija) vai biopsijas veikšanu. Komplikācijas, kas saistītas ar ceļa locītavas operāciju, parasti var ietvert arī dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju. Citas komplikācijas ir noteiktas kā cēloniski saistītas ar MACI. Ir noteikti šādi ar MACI vai perioperatīvām komplikācijām saistīti būtiski riski:

• Simptomātiska transplantāta hipertrofija

• Transplantāta atslāņošanās (pilnīga vai daļēja, kas var radīt brīvus ķermeņus locītavā vai transplantāta funkcijas zudumu)

Perioperatīvas komplikācijas, kas saistītas ar ķirurģisku iejaukšanos ceļa locītavā:

Hemartroze

Artrofibroze

Trombemboliski notikumi

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmas klases un biežuma. Biežums ir definēts pēc šāda iedalījuma: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Lokāla infekcijaAuthorisationoperācijas vietā

Marketing

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Transplantāta atslāņošanās

Transplantāta atslāņošanās nozīmē transplantāta daļēju vai pilnīgu atdalīšanos no subhondrālā kaula un no aptverošā skrimšļa. Pilnīga transplantāta atslāņošanās ir nopietna komplikācija, un pacients var

izjust slēgšanos, sāpes un pietūkumu pēc akūtas ceļa locītavas deformēšanās. MarketingTransplantāta atslāņošanās riska faktori var ietvert, bet ne tikai, sliktu pacienta izvēli, sliktu ieteikto

ķirurģisko paņēmienu ievērošanu, vienlaikus esošo patoloģiju nenovēršanu, sliktu rehabilitācijas protokola ievērošanu vai ceļa pēcoperācijas traumu.

Transplantāta hipertrofija

Iespējama komplikācija, izmantojot MACI, ir simptomātiska transplantāta hipertrofija.

Simptomi var būt aizķeršanās vai sāpes. Pacientiem ar transplantāta hipertrofiju, kas ārstēti ar MACI, nav zināmas riska grupas vai īpaši riska faktori. Pacientiem var būt nepieciešama hipertrofisko audu likvidēšana, izmantojot artroskopijas metodi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

Ar MACI nav veikti klīniskie farmakoloģijas pētījumi. Pašreizējie klīniskie un neklīniskie pierādījumi liecina, ka autologo hondrocītu ievietošana kolagēna membrānā veicina uzsēto šūnu vairošanos un atkārtotu diferenciāciju, un tā var radīt hialīna veida skrimšļa atjaunojošo audu sintēzi.

MACI ir pētīts paralēlu grupu, randomizētā, atklātā pētījumā ar 144 pacientiem, kam pēc Auterbridža skalas ir III vai IV pakāpes fokāli ceļa locītavas skrimšļa defekti, kuru izmērs ir 3-20 cm2 (mediāni

4 cm2). Septiņdesmit divi pacienti saņēma MACI, un 72 pacientus ārstēja ar mikrolūzumiem. Pacientu vecuma mediāna bija 34 - 35 gadi (vecuma diapazons: no 18 līdz 54 gadiem), un vidējais ķermeņa masas indekss bija 26. Vairumam pacientu iepriekš bija veikta vismaz viena ortopēdiska ceļa locītavas operācija. MACI bija pārāks, salīdzinot ar mikrolūzumiem, vērtējot pēc uzlabojuma sāpju un funkcionēšanas ziņā pēc KOOS skalas (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score – Ceļa locītavas ievainojumu un osteoartrīta iznākumu vērtējums). Reaģējušo pacientu rādītājus skatīt turpmāk 1. tabulā.

Četriem pacientiem mikrolūzuma grupā ārstēšana bija neveiksmīga, turpretī MACI ārstēšanas grupā ārstēšana bija neveiksmīga vienā gadījumā. Salīdzinot skrimšļu atjaunošanās strukturālos marķierus abās ārstēšanas grupās, nekonstatēja būtiskas atšķirības, novērtējot pēc Starptautiskās skrimšļu ārstēšanas biedrības (International Cartilage Repair Society, ICRS) II biopsiju vispārējā novērtējuma histoloģijas rezultātiem un ar MR konstatētiem defekta aizpildīšanas rezultātiem.

1. tabula. KOOS atbildes reakcijas rādītājs*: pilnā analīzes kopa

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus MACI bērniem pēc augšstilba kaula epifizeālās augšanas plātnītes noslēgšanās līdz 18 gadu vecumam. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ar MACI nav veikti tipiskie klīniskie farmakokinētiskie (uzsūkšanās, izkliedes, metabolisma un eliminācijas) pētījumi. MACI farmakokinētiskās īpašības ir saistītas ar kolagēna membrānas resorbciju, kas ir proteolītisks process, kurš notiek šūnās defektu tuvumā. Membrāna resorbējas vairāku mēnešu laikā pēc implantēšanas.

Neklīniskajos in vitro pētījumos konstatēja, ka kolagēna membrāna ir necitotoksiska, nemutagēna, nereaktīva (īslaicīgas un ilgstošas implantēšanas gadījumā), nesensitizējoša, nenozīmīgi kairinoša un netoksiska (neizraisa akūtu sistēmisku toksicitāti).

Dulbeko modificētā ĪglaAuthorisationbarotne (DMEM; bezūdens kalcija hlorīds, dzelzs nitrāts.9H2O, kālija hlorīds, bezūdens magnija sulfāts, nātrija hlorīds, nātrija hidrogēnkarbonāts, kālija dihidrogēnfosfāts.H2O, D-

Pētījumā ar trušiem pierādīja, ka 3 mēnešus pēc implantēšanas defektu ar dažādu hondroģenēzi tuvumā atradās minimāls skaits iekaisuma šūnu. Pētījumā ar zirgiem pēc 3 mēnešiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pazīmes, kuras raksturoja neliels sinoviālā šķidruma tilpuma pieaugums un viegla limfoīda uzkrāšanās sinoviālajā membrānā. Pēc 6 mēnešiem šīs pazīmes bija izzudušas, radot normālu sinoviālo ainu. Smagas iekaisuma reakcijas pazīmju nebija.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

glikoze, L-arginīns.HCl, L-cistīns.2HCl, L-glutamīns, glicīns, L-histidīns.HCl.H2O, L-izoleicīns, L- leicīns, L-lizīns.HCl, L-metionīns, L-fenilalanīns, L-serīns, L-treonīns, L-triptofāns, L- tirozīns.2Na.2H2O, L-valīns, D-kalcija pantotenāts, holīna hlorīds, folskābe, i-inozitols, niacīnamīds, riboflavīns, tiamīns.HCl, piridoksīns.HCl ar 4-(2-hidroksietil)piperazīn-1-etānsulfonskābes nātrija sāli (HEPES), kura pH pieregulēts ar HCl vai NaOH un osmolalitāte ar NaCl.

6 dienas.

Uzglabāt MACI kartona kastītē līdz lietošanas laikam. Neatdzesēt vai nesasaldēt. Uzglabāt iepakojuma kastītē temperatūrā līdz 37°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai, ievadīšanai vai implantēšanai

MACI piegādā individuāli izveidotos, sterilos un noslēgtos caurspīdīga polistirola trauciņos.

Katrs trauciņš satur 1 implantācijas matrici, kas nostiprināta ar zaļu polikarbonāta krustenisko sprostgredzenu. Trauciņš ir noslēgts ar zaļu polikarbonāta transportēšanas vāciņu.

Katrs trauciņš ir iepakots ar gamma starojumu apstrādātā caurspīdīgāSuspendedplastmasas maisiņā.

MACI piegādā 1 vai 2 trauciņos, kas ievietoti 95 kPa maisiņā (somā) ar absorbējošo materiālu transportēšanai..

Šis iepakojums ir ievietots kartona kastītē, kas izolēta ar apkārtējās vides temperatūras gēla pakām.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirmās procedūras laikā, veicot artrotomiju vai artroskopiju, no skartās locītavas paņems vesela skrimšļa audu paraugu (veiks biopsiju).

Biopsijas materiālu nosūtīs uz šūnu apstrādes iestādi. Šūnu apstrādes iestādē skrimšļa šūnas aseptiski

audzēs kultūrā, lai tās pavairotu, un šūnas novietos uz sterilas, no cūkām iegūtas I/III tipa kolagēna membrānas ar CE marķējumuAuthorisation, lai izgatavotu MACI. MACI nodos tālāk, kad pēc pārbaužu veikšanas būs iegūti veiksmīgi rezultāti. Pārbaudes ietver hondrocītu dzīvotspējas, identitātes, potences,

minimālā šūnu skaita, endotoksīna, pirmsizlaides sterilitātes un mikoplazamu klātbūtnes novērtēšanu.

MACI nosūtīs uz ārstniecības iestādi. Tad, veicot otru procedūru, MACI implantēs skartās locītavas skrimšļa defektā. MACI implantātu nostiprinās, izmantojot fibrīna līmi.

Laiks starp biopsijas paņemšanu un MACI implantēšanu var būt dažāds atkarībā no loģistikas faktoriem, kā arī no biopsijā iegūto šūnu kvalitātes un daudzuma. Minimālais laiks ir 6 nedēļas, tomēr šūnas var arī kriogēni saglabāt un uzglabāt līdz pat 24 mēnešiem, kamēr tiek noteikts piemērots operācijas datums.

Ķirurgs izvēlēsies MACI implantēšanas datumu, konsultējoties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku (RAĪ) vai tā vietējo pārstāvniecību. Retos gadījumos RAĪ nespēs iegūt MACI implantātu no pieejamām šūnām. Ja tā notiks, ķirurgs ieteiks pacientam vislabāko rīcības plānu.

Marketingprasībām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina kā ķirurģiskie atkritumi atbilstoši vietējām

Papildu informāciju skatiet Ķirurģisko paņēmienu rokasgrāmatā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Vericel Denmarrk ApS

Amaliegade 10

DK-1256 Copenhagen K

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/847/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 27. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS