Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mekinist (trametinib) – Zāļu apraksts - L01XE25

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMekinist
ATĶ kodsL01XE25
Vielatrametinib
RažotājsNovartis Europharm Limited

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes

Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 0,5 mg trametiniba (Trametinibum).

Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 2 mg trametiniba (Trametinibum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, modificēti ovālas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir aptuveni 4,8 x 8,9 mm, ar iespiedumu “GS” vienā pusē un “TFC” otrā pusē.

Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes

Sārtas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir aptuveni 7,5 mm, ar iespiedumu “GS” vienā pusē un “HMJ” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Melanoma

Trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai (skatīt 4.4 un 5.1. apakšpunktu).

Trametinibam, lietojot monoterapijā, nav konstatēta klīniska aktivitāte, lietojot pacientiem, kuriem slimība progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC – non-small cell lung cancer)

Trametinibs, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir progresējošs nesīkšūnu plaušu vēzis ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar trametinibu jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.

Pirms trametiniba lietošanas ar apstiprinātas testa metodes palīdzību jāpārliecinās, vai pacientiem ir audzējs ar BRAF V600 mutāciju.

Devas

Ieteicamā trametiniba deva, lietojot vai nu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir 2 mg vienu reizi dienā. Ieteicamā dabrafeniba deva, lietojot kombinācijā ar trametinibu, ir 150 mg divas reizes dienā.

Ārstēšanas ilgums

Ārstēšanu ar trametinibu ieteicams turpināt, līdz pacients vairs negūst labumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Izlaistas devas

Ja trametiniba deva ir izlaista, to drīkst lietot tikai tad, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam ir vairāk nekā 12 stundas.

Ja dabrafeniba deva ir izlaista, trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devu drīkst lietot tikai tad, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam ir vairāk nekā 6 stundas.

Devas pielāgošana

Saistībā ar nevēlamajām blakusparādībām var būt nepieciešama devas samazināšana, ārstēšanas pārtraukšana vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 1. un 2. tabulu).

Devas izmaiņas nav ieteicamas saistībā ar nevēlamo blakusparādību rašanos ādas plakanšūnu karcinomas (cuSCC - Cutaneous squamous cell carcinoma) vai jaunas primārās melanomas gadījumā (sīkāku informāciju skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā).

1. tabula Ieteicamā devas līmeņa pazemināšana

Devas līmenis

Trametiniba deva,

Dabrafeniba deva,*

 

lietojot monoterapijā vai

tikai lietojot kombinācijā ar

 

kombinācijā ar dabrafenibu

trametinibu

Sākumdeva

2 mg vienu reizi dienā

150 mg divas reizes dienā

 

 

 

Pirmā devas

1,5 mg vienu reizi dienā

100 mg divas reizes dienā

samazināšana

 

 

 

 

 

Otrā devas

1 mg vienu reizi dienā

75 mg divas reizes dienā

samazināšana

 

 

 

 

 

Trešā devas

1 mg vienu reizi dienā

50 mg divas reizes dienā

samazināšana (tikai

 

 

kombinācijā)

 

 

Trametiniba devas pielāgošana zem 1 mg vienu reizi dienā nav ieteicama, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu. Dabrafeniba devas pielāgošana zem 50 mg divas reizes dienā nav ieteicama, lietojot kombinācijā ar trametinibu.

* Devu lietošanas norādījumus, ārstējot ar dabrafenibu monoterapijā, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā - devas un lietošanas veids.

2. tabula

Devas pielāgošanas shēma, pamatojoties uz jebkādu nevēlamo blakusparādību (NBP)

pakāpi

 

 

 

 

Pakāpe (CTC-AE)*

Ieteicamās trametiniba devas izmaiņas

 

 

Lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu.

 

 

1. pakāpe vai 2. pakāpe

Turpināt ārstēšanu un novērot atbilstoši klīniskajām indikācijām.

(panesama)

 

 

 

 

2. pakāpe (nepanesama)

Pārtraukt ārstēšanu, līdz sasniegta 0.–1. toksicitātes pakāpe; atsākot terapiju,

vai 3. pakāpe

pazemināt devu par vienu līmeni.

 

 

 

4. pakāpe

 

Izbeigt ārstēšanu pavisam vai pārtraukt, līdz sasniegta 0.-1. toksicitātes

 

 

pakāpe; atsākot terapiju, pazemināt devu par vienu līmeni.

*Klīnisko nevēlamo blakusparādību intensitāte, klasificējot pēc Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), 4.0 red.

Ja personas nevēlamās blakusparādības tiek efektīvi kontrolētas, var apsvērt atkārtotu devas kāpināšanu ar tādiem pašiem dozēšanas soļiem kā devas samazināšanas gadījumā. Trametiniba deva nedrīkst būt lielāka par 2 mg vienu reizi dienā.

Ja rodas ar ārstēšanu saistīta toksicitāte, trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, abos terapijas virzienos var būt nepieciešama devas samazināšana, ārstēšanas pārtraukšana vai ārstēšanas izbeigšana. Izņēmumi, kad ir nepieciešamas devu izmaiņas tikai vienā no šiem abiem terapijas virzieniem, ir sīkāk aprakstīti turpmāk saistībā ar drudzi, uveītu, ar RAS mutāciju pozitīviem ne-ādas ļaundabīgiem audzējiem (galvenokārt saistītu ar dabrafeniba lietošanu), kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) samazināšanos, tīklenes vēnu oklūziju (TVO), tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanos (TPEA) un intersticiālu plaušu slimību (IPS)/pneimonītu (galvenokārt saistītu ar trametiniba lietošanu).

Devas izmaiņu izņēmumi (ja tikai vienā no abiem terapijas virzieniem tiek samazināta deva) atsevišķu blakusparādību gadījumā

Drudzis

Ja trametinibu lieto kombinācijā ar dabrafenibu un pacienta temperatūra ir ≥ 38,5oC, dabrafeniba devu izmaiņas lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā (4.2. apakšpunktā). Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.

Uveīts

Devu izmaiņas uveīta gadījumā nav nepieciešamas tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīta gadījumā nav atbildes reakcijas pret lokālu acu terapiju, jāpārtrauc dabrafeniba lietošana līdz acu iekaisuma simptomu izzušanai un pēc tam jāatsāk dabrafeniba lietošana, to samazinot par vienu devas līmeni. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

RAS mutāciju pozitīvi ne-ādas ļaundabīgi audzēji

Pirms turpināt ārstēšanu ar dabrafenibu pacientiem, kuriem ir ne-ādas ļaundabīgi audzēji ar RAS mutāciju, jāapsver priekšrocības un riski. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.

Kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija

Trametiniba lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem ir asimptomātiska absolūta KKIF samazināšanās par >10 % salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem un kuriem izsviedes frakcija ir mazāka par iestādē noteikto normas apakšējo robežu (NAR) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas. Ja KKIF atjaunojas, ārstēšanu ar trametinibu var atsākt, taču deva jāsamazina par vienu devu līmeni un jānodrošina rūpīga uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam pacientiem ar 3. vai 4. pakāpes kreisā kambara disfunkciju vai klīniski nozīmīgu KKIF samazināšanos, kas 4. nedēļu laikā neatjaunojas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tīklenes vēnas oklūzija (TVO) un tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanās (TPEA)

Ja pacienti jebkurā brīdī trametiniba terapijas laikā ziņo par jauniem redzes traucējumiem, piemēram, samazinātu centrālo redzi, neskaidru redzi vai redzes zudumu, ieteicama steidzama oftalmoloģiska izmeklēšana. Pacientiem, kuriem diagnosticēta TVO, ārstēšana ar trametinibu, lietojot vai nu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, jāizbeidz pavisam. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas. Ja tiek diagnosticēta TPEA, rīkojieties saskaņā ar trametiniba devas izmaiņu shēmu 3. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabula. Ieteicamās trametiniba devas izmaiņas TPEA gadījumā

1. pakāpes TPEA

Turpiniet ārstēšanu, ik mēnesi novērtējot tīkleni, līdz

 

traucējumi izzuduši. Ja TPEA pastiprinās, sekojiet tālāk

 

sniegtajiem norādījumiem un līdz 3 nedēļām pārtrauciet

 

trametiniba lietošanu

2.–3. pakāpes TPEA

Līdz 3 nedēļām pārtrauciet trametiniba lietošanu

2.–3. pakāpes TPEA, kas 3 nedēļu laikā

Atsāciet trametiniba lietošanu, lietojot mazāku devu

uzlabojas līdz 0.–1. pakāpes TPEA

(samazinātu par 0,5 mg) vai pārtrauciet trametiniba

 

lietošanu, ja pacienti lietojuši 1 mg trametiniba dienā

2.–3. pakāpes TPEA, kas 3 nedēļu laikā

Izbeidziet trametiniba lietošanu pavisam

neuzlabojas vismaz līdz 1. pakāpei

 

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Ja ir aizdomas, ka pacientam varētu būt IPS vai pneimonīts, tai skaitā pacientiem, kuriem ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai pārtrauciet ārstēšanu ar trametinibu. Ja pacientam konstatē ar ārstēšanu saistītu IPS vai pneimonītu, ārstēšana ar trametinibu jāizbeidz pavisam. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas IPS vai pneimonīta gadījumā nav nepieciešamas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu par trametiniba lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav, tāpēc iespējamā nepieciešamība pēc sākumdevas pielāgošanas nav nosakāma. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem trametinibs jālieto piesardzīgi, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīnisko datu par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav, tāpēc iespējamā nepieciešamība pēc sākumdevas pielāgošanas nav nosakāma. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem trametinibs jālieto piesardzīgi, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu.

Pacienti, kuri nepieder baltajai rasei

Trametiniba drošums un efektivitāte pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, nav pierādīti. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, sākumdeva nav jāpielāgo.

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, biežāk var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 1. un 2. tabulu iepriekš; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Trametiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (vecumā līdz 18 gadiem), līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem uzrādīja trametiniba blakusparādības, kādas nebija novērotas pieaugušiem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Trametinibs jālieto perorāli, uzdzerot pilnu glāzi ūdens. Trametiniba tabletes nedrīkst košļāt vai sasmalcināt. Trametinibs jālieto bez ēdiena, vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēdienreizes.

Trametiniba devu ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Trametinibu un dabrafenibu lietojot kombinācijā, trametiniba deva jālieto vienu reizi dienā vienā un tajā pašā laikā vienlaikus ar dabrafeniba rīta devu vai vakara devu.

Ja pacientam pēc trametiniba lietošanas ir vemšana, zāļu devu nedrīkst lietot atkārtoti, un jālieto nākamā plānotā deva.

Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu par lietošanas veidu, parakstot to kombinācijā ar trametinibu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizlasa informācija dabrafeniba zāļu aprakstā. Lai iegūtu papildu informāciju par brīdinājumiem un piesardzību lietošanā, kas saistīta ar dabrafeniba terapiju, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.

BRAF V600 noteikšana

Trametiniba efektivitāte un drošums pacientiem, kuriem ir melanoma bez BRAF V600 mutācijas, nav vērtēta.

Trametiniba monoterapija salīdzinot ar BRAF inhibitoriem

Klīniskā pētījumā nav salīdzināta trametiniba monoterapija un BRAF inhibitoru lietošana pacientiem, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju. Pamatojoties uz vairāku pētījumu salīdzinājumiem, šķiet, ka vispārējās dzīvildzes un dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati liecina par līdzīgu trametiniba un BRAF inhibitoru efektivitāti, tomēr vispārējās atbildes reakcijas rādītāji ar trametinibu ārstētiem pacientiem bija mazāki nekā ar BRAF inhibitoriem ārstētiem pacientiem.

Trametiniba un dabrafeniba kombinācija pacientiem ar melanomu, kuriem slimība ir progresējusi BRAF inhibitoru terapijas laikā

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā. Šie dati uzrāda, ka šiem pacientiem kombinācijas efektivitāte būs zemāka (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi pirms terapijas ar šo iepriekšējo BRAF inhibitoru kombināciju ārstētajā populācijā jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Ārstēšanas secība pēc slimības progresēšanas iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas nav noteikta.

Trametiniba un dabrafeniba kombinācija pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs

Trametiniba un dabrafeniba kombinācijas drošums un efektivitāte nav izvērtēta pacientiem ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kam ir metastāzes galvas smadzenēs.

Jauni ļaundabīgie audzēji

Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, var rasties jauni ļaundabīgie audzēji - gan ādas, gan ne-ādas audzēji.

Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC)

Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par ādas plakanšūnu karcinomas gadījumu (ieskaitot keratoakantomu) rašanos. CuSCC gadījumos var veikt ekscīziju, un nav nepieciešama ārstēšanas pielāgošana. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).

Jauna primārā melanoma

Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par jaunas primārās melanomas rašanos. Jaunas primārās melanomas gadījumos var veikt ekscīziju, un nav nepieciešama ārstēšanas pielāgošana. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).

Ne-ādas ļaundabīgie audzēji

Pamatojoties uz dabrafeniba darbības mehānismu, tas var palielināt ne-ādas ļaundabīgo audzēju risku, ja konstatētas RAS mutācijas. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts). Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kopā ar dabrafenibu, RAS mutāciju pozitīvu ļaundabīgu audzēju gadījumā.

Asiņošana

Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, radās pacientiem, kuri lietojuši trametinibu monoterapijā, kā arī kombinācijā ar dabrafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādu notikumu iespējamība pacientiem ar nestabilām un/vai simptomātiskām metastāzēm galvas smadzenēs vai mazu trombocītu skaitu (< 75 000) nav noteikta, jo pacienti ar

tādiem stāvokļiem netika iekļauti klīniskajos pētījumos. Vienlaicīgas antiagregantu vai antikoagulantu terapijas lietošanas laikā šis asiņošanas risks var būt paaugstināts. Ja rodas asiņošana, pacienti jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām.

KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija

Ziņots, ka trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, samazina KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos vidējais laiks līdz pirmajam kreisā kambara disfunkcijas sākuma gadījumam, sirds mazspējai un KKIF samazinājumam bija starp 2 un 5 mēnešiem.

Pacientiem ar kreisā kambara darbības traucējumiem trametinibs jālieto piesardzīgi. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar kreisā kambara disfunkciju, II, III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikācijas, akūtu koronāro sindromu iepriekšējo 6 mēnešu laikā, klīniski nozīmīgu nekontrolētu aritmiju vai nekontrolētu hipertensiju, un līdz ar to lietošanas drošums šajā populācijā nav zināms. KKIF jānosaka visiem pacientiem pirms trametiniba terapijas sākuma, vienu mēnesi pēc terapijas sākuma un aptuveni ar 3 mēnešu intervāliem turpmāk ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu par devas mainīšanu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, bijuši atsevišķi ziņojumi par akūtu, smagu kreisā kambara disfunkciju miokardīta dēļ. Novērota pilnīga atveseļošanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ārstiem jāapzinās miokardīta iespējamība pacientiem, kuriem rodas vai pasliktinās sirdsdarbības traucējumu pazīmes vai simptomi.

Drudzis

Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Drudža biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā (skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu, 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, drudzi var pavadīt smagi drebuļi, dehidratācija un hipotensija, kas dažos gadījumos var izraisīt akūtu nieru mazspēju.

Ja trametinibu lieto kombinācijā ar dabrafenibu un pacienta temperatūra ir ≥ 38,5oC, dabrafeniba devu izmaiņas lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā (4.2. apakšpunkts). Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.

Hipertensija

Saistībā ar trametinibu, to lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar iepriekš bijušu hipertensiju vai bez tās (skatīt

4.8. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu ar trametinibu, jāmēra asinsspiediens, un tas jāpārbauda arī ārstēšanas laikā; hipertensija vajadzības gadījumā jākontrolē, izmantojot standarta terapiju.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

III fāzes pētījumā IPS vai pneimonīts radās 2,4 % ar trametinibu, lietojot monoterapijā, ārstēto pacientu (5/211); visiem pieciem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija. Laika mediāna līdz pirmajām IPS vai pneimonīta izpausmēm bija 160 dienas (diapazons: no 60 līdz 172 dienām). Klīniskajos pētījumos MEK115306 un MEK116513 attiecīgi <1 % (2/209) un 1 % (4/350) pacientu, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, attīstījās pneimonīts vai IPS (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Ja ir aizdomas, ka pacientam varētu būt IPS vai pneimonīts, arī tad, ja ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai no ārstēšanas ar trametinibu jāatturas. Pacientiem, kuriem diagnosticē ar ārstēšanu saistītu IPS vai pneimonītu, trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja trametinibs tiek lietots kombinācijā ar dabrafenibu, tad dabrafeniba lietošanu var turpināt tādā pašā devā.

Redzes traucējumi

Saistībā ar trametiniba lietošanu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu var rasties sarežģījumi, kas saistīti ar redzes traucējumiem, tai skaitā TPEA un TVO. Trametiniba klīniskajos pētījumos ziņots par tādiem simptomiem kā neskaidra redze, samazināts redzes asums un citas ar redzi saistītas parādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ir ziņots arī par uveītu un iridociklītu pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu.

Trametiniba lietošana nav ieteicama pacientiem ar TVO anamnēzē. Trametiniba drošums personām ar TVO riska faktoriem, tai skaitā ar nekontrolētu glaukomu vai okulāru hipertensiju, nekontrolētu hipertensiju, nekontrolētu cukura diabētu vai iepriekš bijušu hiperviskozitātes vai hiperkoagulācijas sindromu, nav pierādīts.

Ja pacienti jebkurā brīdī trametiniba terapijas laikā ziņo par jauniem redzes traucējumiem, piemēram, samazinātu centrālo redzi, neskaidru redzi vai redzes zudumu, ieteicama steidzama oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja tiek diagnosticēta TPEA, jārīkojas saskaņā ar devas izmaiņu shēmu 3. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu); ja tiek diagnosticēts uveīts, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu apraksta

4.4. apakšpunktu. Pacientiem, kuriem diagnosticēta TVO, ārstēšana ar trametinibu jāizbeidz pavisam. Dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar trametinibu, ja diagnosticētas TVO vai TPEA. Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ja diagnosticēts uveīts.

Izsitumi

Izsitumi novēroti aptuveni 60 % pacientu trametiniba monoterapijas klīniskajos pētījumos un aptuveni 25 % pacientu trametiniba un dabrafeniba kombinētās terapijas klīniskajos pētījumos MEK115306 un MEK116513 (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes, un to dēļ nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana.

Rabdomiolīze

Ziņots, ka pacientiem, kuri lietojuši trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir radusies rabdomiolīze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos pacienti varēja turpināt lietot trametinibu. Smagākos gadījumos bija nepieciešama hospitalizācija un trametiniba terapijas vai trametiniba un dabrafeniba kombinētās terapijas pārtraukšana vai pilnīga izbeigšana. Ja parādās rabdomiolīzes pazīmes vai simptomi, nepieciešama atbilstoša klīniska novērtēšana un ārstēšana.

Nieru mazspēja

Nieru mazspēja ir konstatēta pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).

Pankreatīts

Ziņots, ka pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir radies pankreatīts. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).

Ar aknām saistītas blakusparādības

Trametiniba klīniskajos pētījumos, lietojot to monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu), ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām. Pacientiem, kurus ārstē ar trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, pirmos 6 trametiniba terapijas mēnešus ieteicams ik pēc četrām nedēļām noteikt aknu darbības rādītājus. Atkarībā no klīniskajām indikācijām aknu rādītāju kontroli var turpināt arī vēlāk.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā metabolisms un izvadīšana ar žulti ir galvenie trametiniba eliminācijas ceļi, trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Dziļo vēnu tromboze (DVT)/plaušu embolija (PE)

Plaušu embolija vai dziļo vēnu tromboze var rasties, ja trametinibs tiek lietots monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu. Ja pacientiem attīstās plaušu embolijas vai dziļo vēnu trombozes simptomi, piemēram, elpas trūkums, sāpes krūškurvī, roku vai kāju tūska, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Dzīvību apdraudošas plaušu embolijas gadījumā trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuri lieto trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par kolītu un kuņģa-zarnu trakta perforāciju, tajā skaitā letāliem iznākumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, pacientiem ar kunģa- zarnu trakta perforācijas riska faktoriem, tajā skaitā divertikulītu anamnēzē, metastāzēm kuņģa-zarnu traktā un vienlaicīgu tādu zāļu lietošanu, par kurām zināms, ka tās izraisa kuņģa-zarnu trakta perforāciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz trametinibu

Tā kā trametinibs tiek metabolizēts galvenokārt deacetilācijas ceļā, ko mediē hidrolītiskie enzīmi (piemēram, karboksilesterāzes), maz ticams, ka tā farmakokinētiku metabolās mijiedarbības ceļā varētu ietekmēt citi līdzekļi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāļu savstarpējo mijiedarbību ar šādu hidrolītisko enzīmu starpniecību nevar izslēgt, un tā varētu ietekmēt trametiniba iedarbību.

Trametinibs ir izplūdes transporta proteīna P-gp in vitro substrāts. Tā kā nevar izslēgt, ka spēcīga aknu P-gp inhibīcija var izraisīt paaugstinātu trametiniba līmeni, ir ieteicams ievērot piesardzību, vienlaicīgi lietojot trametinibu ar zālēm, kas ir spēcīgi P-gp inhibitori (piemēram, verapamils, ciklosporīns, ritonavīrs, hinidīns, itrakonazols).

Trametiniba ietekme uz citām zālēm

Pamatojoties uz in vitro un in vivo datiem, maz ticams, ka trametinibs varētu būtiski ietekmēt citu zāļu farmakokinētiku, mijiedarbojoties ar CYP enzīmiem vai transporta proteīniem (skatīt

5.2. apakšpunktu). Trametinibs var izraisīt pārejošu BCRP substrātu (piemēram, pitavastatīna) inhibīciju zarnu traktā, ko var samazināt, nodalot (ar 2 stundu starplaiku) šādu līdzekļu un trametiniba lietošanu.

Kombinācija ar dabrafenibu

Ja trametinibs tiek lietots kombinācijā ar dabrafenibu, par zāļu savstarpējo mijiedarbību skatīt dabrafeniba zāļu apraksta 4.4. un 4.5 apakšpunktu.

Uztura ietekme uz trametinibu

Pacientiem trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas, jo uzturs ietekmē trametiniba uzsūkšanos (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija sievietēm

Pacientēm reproduktīvajā vecumā trametiniba terapijas laikā un vēl 4 mēnešus pēc ārstēšanas iesakiet izmantot ļoti efektīvu kontracepciju.

Pašlaik nav zināms, vai trametinibs ietekmē hormonālos kontracepcijas līdzekļus. Lai izvairītos no grūtniecības, pacientēm, kuras izmanto hormonālo kontracepciju, ārstēšanas laikā un vēl 4 mēnešus pēc trametiniba terapijas pārtraukšanas ieteicams izmantot papildu vai citu metodi.

Dabrafeniba lietošana var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus mazāk efektīvus, un tādēļ, ja trametinibu lieto kombinācijā ar dabrafenibu, jāizmanto alternatīva kontracepcijas metode, piemēram, barjeras metode. Sīkāku informāciju skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā.

Grūtniecība

Atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par trametiniba lietošanu grūtniecēm nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Trametinibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā un zīdīšanas periodā. Ja trametinibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība trametiniba lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai trametinibs izdalās cilvēka pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās cilvēka pienā, nevar izslēgt risku zīdainim, kuru baro ar krūti. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar trametinibu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Nav datu par trametiniba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu cilvēkiem. Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti, taču novērota nevēlama ietekme uz mātīšu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Trametinibs var negatīvi ietekmēt cilvēku fertilitāti.

Informācija vīriešiem, kuri lieto trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu

Ietekme uz spermatoģenēzi ir novērota dzīvniekiem, kuriem lietots dabrafenibs. Vīriešu dzimuma pacienti, kuri lieto trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, jāinformē par potenciālo risku attiecībā uz pavājinātu spermatoģenēzi, kas var būt neatgriezeniska. Sīkāku informāciju skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Trametinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, motorās vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un trametiniba nevēlamo blakusparādību spektrs. Pacienti jāinformē par iespējamu nogurumu vai redzes traucējumiem, kas varētu ietekmēt šāda veida darbības.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Trametiniba, lietojot monoterapijā, drošums vērtēts integrētā drošuma populācijā, ko veidoja

329 pacienti, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju un kuri tika ārstēti ar trametinibu 2 mg vienu reizi dienā. No tiem 211 pacientiem ar trametinibu tika ārstēta melanoma ar BRAF V600 mutāciju nejaušinātā, atklātā III fāzes pētījumā MEK114267 (METRIC)

(skatīt 5.1. apakšpunktu). Biežākās trametiniba nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥ 20 %) bija izsitumi, caureja, nogurums, perifēra tūska, slikta dūša un aknes tipa dermatīts.

Trametiniba drošums, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, tika izvērtēts integrētajā drošuma populācijā, ko veidoja 641 pacients, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju un progresējošs NSCLC un kuri tika ārstēti ar trametinibu 2 mg vienu reizi dienā un dabrafenibu 150 mg divas reizes dienā. 559 no šiem pacientiem lietoja kombināciju melanomai ar BRAF V600 mutāciju divos nejaušinātos III fāzes pētījumos - MEK115306 (COMBI-d) un MEK116513 (COMBI-v), un 82 lietoja kombināciju NSCLC ar BRAF V600 mutāciju vairāku grupu nerandomizētā II fāzes pētījumā BRF113928 (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥ 20 %), trametinibu kombinējot ar dabrafenibu, bija drudzis, slikta dūša, caureja, nogurums, drebuļi, galvassāpes, vemšana, artralģija, hipertensija, izsitumi un klepus.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācijai izmantoti šādi apzīmējumi:

ļoti bieži

≥ 1/10;

bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10;

retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100;

reti

1/10 000 līdz < 1/1000;

nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Kategorijas piešķirtas, pamatojoties uz absolūto biežumu klīnisko pētījumu datos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā, lietojot trametinibu monoterapijā (n = 329)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums (visas pakāpes)

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Folikulīts

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Paronīhija

Celulīts

 

 

 

 

Pustulāri izsitumi

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Anēmija

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutībaa

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Dehidratācija

traucējumi

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

Bieži

Periorbitāla tūska

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

Acu bojājumi

 

Horioretinopātija

 

Retāk

Papillas tūska

 

Tīklenes atslāņošanās

 

 

 

 

Tīklenes vēnas oklūzija

 

 

Kreisā kambara disfunkcija

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Samazināta izsviedes frakcija

 

Bradikardija

 

 

 

 

 

 

Retāk

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

Hipertensija

Asiņošanab

 

traucējumi

 

 

Bieži

Limfedēma

 

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Klepus

Aizdusa

traucējumi, krūšu kurvja un

 

Bieži

Pneimonīts

videnes slimības

Retāk

Intersticiāla plaušu slimība

 

 

 

Caureja

 

 

Slikta dūša

 

Ļoti bieži

Vemšana

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums

 

 

Sāpes vēderā

traucējumi

 

 

Sausa mute

 

 

 

Bieži

Stomatīts

 

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

 

Kolīts

 

 

 

 

Izsitumi

 

 

Aknes tipa dermatīts

 

Ļoti bieži

Sausa āda

 

 

Nieze

Ādas un zemādas audu

 

Alopēcija

bojājumi

 

Eritēma

 

 

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas

 

Bieži

sindroms

 

 

Ādas plīsumi

 

 

Sasprēgājusi āda

Skeleta-muskuļu un

Retāk

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Nogurums

 

Ļoti bieži

Perifēra tūska

Vispārēji traucējumi un

 

Drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

 

Sejas tūska

 

Bieži

Gļotādas iekaisums

 

 

Astēnija

 

Ļoti bieži

Paaugstināts aspartāta

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts alanīna

Izmeklējumi

 

aminotransferāzes līmenis

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes

 

 

līmenis asinīs

a Var izpausties ar tādiem simptomiem kā drudzis, izsitumi, paaugstinātas aknu transamināžu vērtības un redzes traucējumi.

bVar būt šādi notikumi, bet ne tikai: asiņošana no deguna, hematohēzija, smaganu asiņošana, asinis urīnā un rektāla, hemoroīdu, kuņģa, maksts, konjunktīvas asiņošana, intrakraniāla un pēcprocedūras asiņošana.

5. tabula Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu (n = 641)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums (visas pakāpes)

Nevēlamās blakusparādības

 

Ļoti bieži

Urīnizvades sistēmas infekcijas

 

Nazofaringīts

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Celulīts

Bieži

Folikulīts

 

 

Paronīhija

 

 

 

 

Pustulāri izsitumi

 

 

Ādas plakanšūnu karcinomaa

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži

Papilomab

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

Seborejiska keratoze

cistas un polipus)

Retāk

Jauna primārā melanoma

 

 

Akrohordons (ādas izaugumi)

 

Ļoti bieži

Neitropēnija

Asins un limfātiskās sistēmas

 

Anēmija

traucējumi

Bieži

Trombocitopēnija

 

 

Leikopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

 

Ļoti bieži

Pavājināta ēstgriba

Vielmaiņas un uztures

 

Dehidratācija

 

Hiponatriēmija

traucējumi

Bieži

Hipofosfatēmija

 

 

 

 

Hiperglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Reibonis

 

 

 

Bieži

Neskaidra redze

 

Redzes traucējumi

 

 

Acu bojājumi

 

Horioretinopātija

Retāk

Uveīts

 

 

Tīklenes atslāņošanās

 

 

 

 

Periorbitāla tūska

 

Bieži

Samazināta izsviedes frakcija

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk

Bradikardija

 

Nav zināmi

Miokardīts

 

Ļoti bieži

Hipertensija

Asinsvadu sistēmas

Asiņošanad

 

traucējumi

Bieži

Hipotensija

 

 

Limfedēma

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Klepus

traucējumi, krūšu kurvja un

Bieži

Aizdusa

videnes slimības

 

Pneimonīts

 

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

Aizcietējums

 

Ļoti bieži

Caureja

 

 

Slikta dūša

Kuņģa-zarnu trakta

 

Vemšana

traucējumi

Bieži

Sausuma sajūta mutē

 

Stomatīts

 

 

 

Retāk

Pankreatīts

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

 

 

 

 

 

Kolīts

 

 

 

 

 

Sausa āda

 

Ļoti bieži

Nieze

 

Izsitumi

 

 

 

 

Eritēma

 

 

Aknes tipa dermatīts

 

 

Aktīniskā keratoze

Ādas un zemādas audu

 

Svīšana naktī

 

Hiperkeratoze

bojājumi

 

 

Alopēcija

 

 

 

Bieži

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas

 

 

sindroms

 

 

Ādas bojājumi

 

 

Hiperhidroze

 

 

Panikulīts

 

 

 

 

 

Ādas plīsumi

 

Ļoti bieži

Artralģija

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

saistaudu sistēmas bojājumi

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Bieži

Nieru mazspēja

 

Nefrīts

sistēmas traucējumi

Retāk

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

Drebuļi

 

Ļoti bieži

Astēnija

Vispārēji traucējumi un

 

Perifēra tūska

 

Drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Bieži

Gļotādas iekaisums

 

 

 

 

 

Gripai līdzīga slimība

 

 

Sejas tūska

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

līmenis

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

aminotransferāzes līmenis

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts gamma-

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes

 

 

līmenis asinīs

a cuSCC: SCC, ādas SCC, SCC in situ (Bouena slimība) un keratoakantoma.

b Papiloma, ādas papiloma.

 

 

c Ietver paaugstinātu jutību pret zālēm.

d Asiņošana dažādās ķermeņa vietās, tai skaitā intrakraniāla asiņošana un asiņošana ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Jauni ļaundabīgie audzēji

Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, var rasties jauni ļaundabīgie audzēji - gan ādas, gan ne-ādas audzēji. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.

Asiņošana

Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, radās pacientiem, kuri lietojuši trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu. Vairums asiņošanas gadījumu bija viegli. Intrakraniālas asiņošanas ar letālu iznākumu radās integrētajā drošuma populācijā, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, 1 % (8/641) pacientu. Laika mediana līdz pirmā asiņošanas notikuma sākumam, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, bija 94 dienas melanomas III fāzes pētījumos un 75 dienas NSCLC pētījumā pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši pretvēža terapiju.

Vienlaicīgas antiagregantu vai antikoagulantu terapijas lietošanas laikā šis asiņošanas risks var būt paaugstināts. Ja rodas asiņošana, pacienti jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām (skatīt

4.4. apakšpunktu).

KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija

Ziņots, ka trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, samazina KKIF. Klīniskajos pētījumos vidējais laiks līdz kreisā kambara disfunkcijas pirmā notikuma sākumam, sirds mazspējai un KKIF samazinājumam bija no 2 līdz 5 mēnešiem. Integrētajā drošuma populācijā, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par samazinātu KKIF 8 % (54/641) pacientu; vairums gadījumu ir bez simptomiem un ir atgriezeniski. Pacienti ar samazinātu KKIF rādītāju, kas zemāks par oficiāli noteikto normas apakšējo robežu, netika iekļauti trametiniba klīniskajos pētījumos. Trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir traucējumi, kas varētu negatīvi ietekmēt kreisā kambara darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Drudzis

Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, tomēr drudža biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu, 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

Ar aknām saistītas blakusparādības

Trametiniba klīniskajos pētījumos, lietojot trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām. No blakusparādībām, kas saistītas ar aknām, biežākās bija paaugstināts AlAT un AsAT līmenis, un lielākā daļa šādu blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpes. Trametiniba terapijas gadījumā vairāk nekā 90 % šādu ar aknām saistītu blakusparādību radās pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā. Ar aknām saistītas blakusparādības tika konstatētas klīniskajos pētījumos, veicot kontroli reizi četrās nedēļās. Pacientiem, kurus ārstē ar

trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, ieteicams 6 mēnešus ik pēc četrām nedēļām noteikt aknu darbības rādītājus. Atkarībā no klīniskajām indikācijām aknu darbības rādītāju kontroli var turpināt arī vēlāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hipertensija

Saistībā ar trametiniba lietošanu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu ir ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar jau esošu hipertensiju vai bez tās. Uzsākot ārstēšanu, jāmēra asinsspiediens, un tas jāpārbauda arī ārstēšanas laikā; hipertensija vajadzības gadījumā jākontrolē, izmantojot standarta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Ar trametinibu, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ārstētiem pacientiem var attīstīties IPS vai pneimonīts. Ja ir aizdomas, ka pacientam varētu būt IPS vai pneimonīts, arī tad, ja ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai no ārstēšanas ar trametinibu jāatturas. Pacientiem, kuriem diagnosticē ar ārstēšanu saistītu IPS vai pneimonītu, trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Redzes traucējumi

Saistībā ar trametiniba lietošanu novēroti sarežģījumi, kas saistīti ar redzes traucējumiem, tai skaitā TPEA un TVO. Trametiniba klīniskajos pētījumos ziņots par tādiem simptomiem kā neskaidra redze, samazināts redzes asums un citi ar redzi saistīti traucējumi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi

Izsitumi novēroti aptuveni 60 % pacientu trametiniba monoterapijas klīniskajos pētījumos un aptuveni 25 % pacientu trametiniba un dabrafeniba kombinētās terapijas klīniskajos pētījumos integrētajā drošuma populācijā. Vairumā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes, un to dēļ nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Rabdomiolīze

Ziņots, ka pacientiem, kuri lietoja trametinibu vienu pašu vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir radusies rabdomiolīze. Ja parādās rabdomiolīzes pazīmes vai simptomi, nepieciešama atbilstoša klīniska novērtēšana un ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pankreatīts

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir radies pankreatīts. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.

Nieru mazspēja

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir radusies nieru mazspēja. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki

Trametiniba III fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu

(n = 211), 49 pacientu (23 %) vecums bija ≥ 65 gadi, un 9 pacientu (4 %) vecums bija ≥ 75 gadi. Tādu pacientu proporcionālais daudzums, kuriem radās nevēlamās blakusparādības (NBP) un būtiskas nevēlamās blakusparādības (BNBP), starp pētāmajām personām, kuru vecums bija < 65 gadi, un starp pētāmajām personām, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija līdzīgs. Pacientiem, kuru vecums bija

≥ 65 gadi, bija lielāka tādu NBP varbūtība, kuru rezultātā tika pilnībā izbeigta zāļu lietošana, samazināta deva un pārtraukta zāļu lietošana, salīdzinot ar pacientiem, kuru vecums bija < 65 gadi.

Trametiniba un dabrafeniba kombinācijas integrētajā drošuma populācijā (n = 641) 180 pacientiem (28 %) vecums bija ≥ 65 gadi; 50 pacientiem (8 %) bija ≥ 75 gadi. Tādu pacientu proporcionālais daudzums, kuriem radās nevēlamās blakusparādības (NBP), starp pētāmajām personām, kuru vecums bija < 65 gadi, un starp pētāmajām personām, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija līdzīgs visos pētījumos. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija lielāka tādu NBP un būtisku nevēlamu blakusparādību (BNBP) varbūtība, kuru rezultātā tika pilnībā izbeigta zāļu lietošana, samazināta deva un pārtraukta zāļu lietošana, salīdzinot ar pacientiem, kuru vecums bija < 65 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

4.9.Pārdozēšana

Trametiniba, lietojot monoterapijā, klīniskajos pētījumos ziņots par vienu nejaušas pārdozēšanas gadījumu; lietota vienreizēja 4 mg deva. NBP pēc šī trametiniba pārdozēšanas gadījuma nenovēroja. Pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas terapijas. Klīniskajos pētījumos, lietojot trametiniba un dabrafeniba kombināciju, 11 pacientiem ziņots par trametiniba pārdozēšanu (4 mg); par nevēlamām blakusparādībām nav saņemti ziņojumi. Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jānodrošina atbalstoša ārstēšana ar atbilstošu kontroli pēc vajadzības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE25.

Darbības mehānisms

Trametinibs ir atgriezenisks, izteikti selektīvs, allostērisks mitogēnu aktivētās ekstracelulāro signālu regulētās kināzes 1 (MEK1) un MEK2 aktivācijas un kināžu aktivitātes inhibitors. MEK proteīni ir daļa no ekstracelulāro signālu regulētās kināzes (ERK) ceļa. Melanomas un citu vēža veidu gadījumā šo ceļu bieži aktivē mutējušās BRAF formas, kas aktivē MEK. Trametinibs inhibē MEK aktivāciju BRAF ietekmē un inhibē MEK kināzes aktivitāti. Trametinibs inhibē melanomas šūnu līniju, kurām ir BRAF V600 mutācijas, augšanu un uzrāda pretaudzēju iedarbību melanomas ar BRAF V600 mutāciju dzīvnieku modeļos.

Kombinācija ar dabrafenibu

Dabrafenibs ir RAF kināžu inhibitors. Onkogēnas BRAF mutācijas izraisa būtisku RAS/RAF/MEK/ERK pārvades ceļa aktivāciju. Tādējādi trametinibs un dabrafenibs šajā ceļā kavē divas kināzes - MEK un RAF, un tādēļ šī kombinācija nodrošina vienlaicīgu pārvades ceļa inhibīciju. Trametiniba un dabrafeniba kombinācija darbojas, ietekmējot BRAF V600 mutāciju pozitīvas melanomas šūnu līnijas in vitro, un kavē rezistences veidošanos in vivo pret BRAF V600 mutācijas pozitīviem melanomas ksenotransplantātiem.

BRAF mutācijas statusa noteikšana

Pirms trametiniba vai kombinācijā ar dabrafenibu lietošanas pacientiem jābūt noteiktam BRAF V600 mutācijas pozitīvam audzēja statusam, izmantojot validētu testu.

Klīniskajos pētījumos tika veikta centralizēta BRAF V600 mutācijas testēšana ar BRAF mutāciju testu, kurā izmantoja jaunāko pieejamo audzēja paraugu. Tika pārbaudīts primārais audzējs vai audzējs no metastāzes vietas, izmantojot validētu polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) testu, kas bija izstrādāts uzņēmumā Response Genetics Inc. Tests bija īpaši izstrādāts tā, lai atšķirtu V600E un V600K mutācijas. Par piemērotiem dalībai pētījumā atzina tikai tādus pacientus, kuriem bija audzējs ar pozitīvu BRAF V600E vai V600K mutāciju statusu.

Pēc tam visi pacientu paraugi tika pārbaudīti atkārtoti, izmantojot apstiprinātu testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, kuram ir piešķirts CE marķējums. Tests bMx THxID BRAF ir alēles specifisks PĶR tests, ko veic ar DNS, kura izdalīta no FFPE audzēja audu parauga. Šis tests ir izstrādāts tā, lai ar augstu jutīguma pakāpi noteiktu BRAF V600E un V600K mutācijas (līdz 5 % V600E un V600K sekvenču uz savvaļas sekvenču fona, izmantojot no FFPE audiem izdalītu DNS). Neklīniskajos un klīniskajos pētījumos, veicot retrospektīvas divvirzienu Sanger sekvencēšanas analīzes, ir pierādīts, ka ar šo testu var noteikt arī retāk sastopamās BRAF V600D un V600E/K601E mutācijas, taču ar zemāku jutīguma pakāpi. Testa specifiskums bija 94 %, ko noteica pēc preklīniskajos un klīniskajos pētījumos izmantotajiem paraugiem (n = 876), kuriem arī bija noteikts pozitīvs mutācijas statuss ar testu THxID BRAF un kuri vēlāk tika sekvencēti, izmantojot references metodi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Trametinibs pazemināja fosforilētās ERK līmeni melanomas šūnu līnijā ar BRAF mutāciju un melanomas ksenotransplantātu modeļos.

Pacientiem, kuriem bija melanoma ar BRAF un NRAS mutāciju, trametiniba lietošanas rezultātā panāca no devas atkarīgas audzēju biomarķieru pārmaiņas, tai skaitā fosforilētās ERK inhibīciju, Ki67 (šūnu proliferācijas marķieris) inhibīciju un p27 (apoptozes marķieris) daudzuma pieaugumu. Trametiniba vidējās koncentrācijas pēc atkārtotas 2 mg vienu reizi dienā lietošanas pārsniedz preklīnisko mērķa koncentrāciju 24 h dozēšanas intervālā, tādējādi nodrošinot noturīgu MEK ceļa inhibīciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Melanoma

Klīniskajos pētījumos pētīti tikai pacienti ar ādas melanomu. Efektivitāte pacientiem ar acu vai gļotādas melanomu nav vērtēta.

Trametiniba kombinācija ar dabrafenibu

Iepriekš neārstētu pacientu ārstēšana

Trametiniba ieteicamās devas (2 mg vienu reizi dienā) efektivitāte un drošums, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu (150 mg divas reizes dienā) pieaugušiem pacientiem, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, tika pētītas divos III fāzes pētījumos un vienā

I/II fāzes papildpētījumā.

Pētījums MEK115306 (COMBI-d)

Pētījums MEK115306 bija bija nejaušināts, dubultmaskēts III fāzes pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombināciju ar dabrafenibu un placebo pirmās kārtas terapijā pacientiem ar nerezecējamu (IIIC stadijas) vai metastātisku (IV stadijas) BRAF V600E/K mutācijas pozitīvu ādas melanomu. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival), ar galveno sekundāro mērķa kritēriju - kopējo dzīvildzi (OS – overall survival). Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus V600K).

Kopumā 423 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju

(n = 211) vai dabrafenibu (n = 212). Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 99 %), un tie bija vīrieši (53 %), kuru vecuma mediāna bija 56 gadi (28 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija. Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija

ANR (65 %), Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupas (Eastern Cooperative Oncology Group

ECOG) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (72 %) un iekšējo orgānu slimība (73 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (85 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā.

Galīgā OS analīze (2015. gada 12. janvārī) pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombinēto terapiju salīdzinājumā ar dabrafeniba monoterapiju (1. attēls). 1 gada (74 %) un 2 gadu (51 %) ilga OS novērtējuma rādītāji kombinētās terapijas grupā pārsniedza šos rādītājus dabrafeniba monoterapijas grupā (attiecīgi 68 % un 42 %).

1. attēls

Pētījuma MEK115306 Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

 

 

Dabrafenibs +

 

 

Dabrafenibs +

 

 

trametinibs

 

 

placebo (n = 212)

 

 

(n = 211)

 

 

 

Kopējā dzīvildze 2015. gada 12. janvārī

 

 

 

 

Gadījumu skaits (%)

 

99 (47 %)

 

 

123 (58 %)

OS mediāna (mēneši)

 

25,1

 

 

18,7

Pielīdzinātā riska attiecība (95 %

 

0,71 (0,55, 0,92)

TI)

 

 

 

 

 

Stratificētā log-rank testa

 

 

0,011

 

p vērtība

 

 

 

 

 

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti attiecībā uz primāro mērķa kritēriju - PFS un sekundāro mērķa kritēriju – kopējo atbildes reakcijas rādītāju (overall response rate - ORR). Novērota arī ilgāka atbildes reakcija (duration of response - DoR) (6. tabula).

6. tabula

Pētījuma MEK115306 (COMBI-d) efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mērķa kritērijs

Dabrafenibs +

 

Dabrafenibs +

Dabrafenibs +

 

Dabrafenibs +

 

 

trametinibs

 

placebo

trametinibs

 

placebo

 

 

(n = 211)

 

(n = 212)

(n = 211)

 

(n = 212)

Datu apkopošanas

2013. gada 26. augusts

2015. gada 12. janvāris

datumi

 

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

 

Slimības progresēšana

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

vai nāve, n (%)

 

 

 

 

 

 

PFS mediāna

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(mēneši) (95 % TI)

(7,7; 11,1)

 

(5,9; 10,9)

(8,0; 13,9)

 

(5,9; 9,3)

Riska attiecība

0,75

 

 

0,67

(95 % TI)

 

(0,57; 0,99)

(0,53; 0,84)

p vērtība

0,035

 

<0,001

ORRb

 

 

 

(95 % TI)

 

(59,9; 73,0)

 

(44,5; 58,4)

(61,8; 74,8)

 

(46,3; 60,2)

ORR atšķirība

15e

 

 

15e

(95 % TI)

 

(5,9; 24,5)

(6,0; 24,5)

p vērtība

0,0015

0,0014

DoRc (mēneši)

 

 

 

 

 

 

mediāna

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95 % TI)

 

(7,4; NR)

 

(7,5; NR)

(9,4;19,5)

 

(9,1; 13,8)

a – Dzīvildze bez slimības progresēšanas (pētnieka vērtējumā).

b – Vispārējais atbildes reakcijas rādītājs = pilnīga atbildes reakcija + daļēja atbildes reakcija. c – Atbildes reakcijas ilgums.

d - Ziņošanas laikā, kad lielākā daļa (≥ 59 %) pētnieka vērtētu atbildes reakciju joprojām turpinājās. e – ORR atšķirība, kas aprēķināta, pamatojoties uz ORR rezultātu, un nav noapaļota.

NS = nav sasniegts.

Pētījums MEK116513 (COMBI-v):

MEK115306 pētījums bija nejaušināts, atklāts, III fāzes 2 terapijas grupu pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombinēto terapiju ar vemurafenibu monoterapijā BRAF V600 mutācijas pozitīvas metastātiskas melanomas gadījumā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija OS ar galveno sekundāro mērķa kritēriju – PFS. Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus

V600K).

Kopumā 704 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju vai vemurafenibu. Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 96 %), un tie bija vīrieši (55 %), kuru vecuma mediāna bija 55 gadi (24 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija (kopumā 61 %). Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija ≤ ANR (67 %), ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (70 %) un iekšējo orgānu slimība (78 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (89 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā.

Aktualizētās OS analīzes (2015. gada 13. martā) dati pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar vemurafeniba monoterpiju (2. attēls). 12 mēnešu ilgs OS novērtējums bija 72 % kombinētai terapijai, un 65 % vemurafeniba terapijai.

2. attēls

Pētījuma MEK116513 aktualizētā Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līkne

 

Dabrafenibs +

 

Vemurafenibs

 

trametinibs (n = 352)

 

(n = 352)

Kopējā dzīvildze 2015. gada 12. janvārī

 

 

 

Gadījumu skaits (%)

155 (44 %)

 

195 (55 %)

OS mediāna (mēneši)

25,6

 

18,0

Pielīdzinātā riska attiecība (95 % TI)

0,66 (0,53, 0,81)

Stratificētā log-rank testa p vērtība

<0,001

 

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti sekundārajiem mērķa kritērijiem - PFS un ORR. Novērota arī ilgāka DoR (7. tabula).

7. tabula Pētījuma MEK115306 (COMBI-v) efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Dabrafenibs +

 

Vemurafenibs

 

trametinibs

 

(n = 352)

 

(n = 352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

Slimības progresēšana vai nāve,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

PFS mediāna (mēneši)

11,4

 

7,3

(95 % TI)

(9,9; 14,9)

 

(5,8; 7,8)

Riska attiecība

 

0,56

(95 % TI)

 

(0,46; 0,69)

p vērtība

 

<0,001

 

 

 

ORR

226 (64)

 

180 (51)

(95 % TI)

(59,1; 69,4)

 

(46,1; 56,8)

ORR atšķirība

 

(95 % TI)

 

(5,7; 20,2)

p vērtība

 

0,0005

 

 

 

 

DoR (mēneši)

 

 

 

mediāna

13,8

 

7,5

(95 % TI)

(11,0; NR)

 

(7,3; 9,3)

Iepriekšēja BRAF inhibitoru terapija

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā.

Pētījuma BRF113220 B daļa iekļauta tādu 26 pacientu kohorta, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā. Lietojot trametinibu devā pa 2 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā, pierādīta ierobežota klīniskā aktivitāte pacientiem, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētnieka novērtētais apstiprinātais atbildes reakcijas rādītājs bija 15 % (95 % TI: 4,4; 34,9) un PFS mediāna bija 3,6 mēneši (95 % TI: 1,9; 5,2). Līdzīgus rezultātus novēroja

45 pacientiem, kuriem dabrafeniba monoterapija nomainīta uz trametiniba pa 2 mg vienu reizi dienā un dabrafeniba pa 150 mg divas reizes dienā kombināciju šā pētījuma C daļā. Šiem pacientiem tika novērots apstiprināts atbildes reakcijas ātrums 13 % (95 % TI: 5,0; 27,0) ar PFS mediānu 3,6 mēneši

(95 % TI: 2,4).

Trametiniba monoterapija

Iepriekš neārstēti pacienti

Trametiniba efektivitāte un drošums pacientiem, kuriem bija melanoma ar BRAF mutācijām (V600E un V600K), vērtēti nejaušinātā, atklātā III fāzes pētījumā (MEK114267 [METRIC]). Bija nepieciešams noteikt pacientu BRAF V600 mutācijas statusu.

Pacienti (n = 322), kuri iepriekš nebija ārstēti vai bija saņēmuši vienu ķīmijterapijas kursu metastātiskas slimības ārstēšanai [ārstēt paredzēto pacientu (Intent to Treat, ITT) populācija], tika nejaušināti attiecībā 2:1, lai saņemtu trametinibu 2 mg vienu reizi dienā vai ķīmijterapiju (dakarbazīns 1 000 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām vai paklitaksels 175 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Visu pacientu ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai, nāvei vai dalības pārtraukšanai.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija novērtēt trametiniba efektivitāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas PFS pacientiem ar progresējušu/metastātisku melanomu ar pozitīvu BRAF V600E/K mutācijas statusu, kuriem anamnēzē nebija metastāžu galvas smadzenēs (n = 273) un kurus uzskatīja par primārā mērķa kritērija vērtēšanas populāciju. Sekundārie mērķa kritēriji bija PFS ITT populācijā un OS, vispārējais atbildes reakcijas rādītājs ORR un DoR primārās efektivitātes vērtēšanas populācijā un ITT populācijā. Pēc tam, kad bija saņemts neatkarīgs apstiprinājums par slimības progresēšanu, pacientiem no ķīmijterapijas grupas bija atļauts pāriet uz trametiniba grupu. No ķīmijterapijas grupas pacientiem, kuriem bija apstiprināta slimības progresēšana, 51 pacients (47 %) pārgāja uz trametiniba grupu.

Sākotnējie raksturlielumi starp ārstēšanas grupām primārajā efektivitātes vērtēšanas populācijā un ITT populācijā bija līdzsvaroti. ITT populācijā 54 % pacientu bija vīrieši, un visi piederēja baltajai rasei. Vecuma mediāna bija 54 gadi (22 % bija 65 gadus veci); visiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 vai 1; un 3 % anamnēzē bija metastāzes galvas smadzenēs. Lielākajai daļai pacientu (87 %) ITT populācijā bija BRAF V600E mutācija, un 12 % pacientu bija BRAF V600K. Lielākā daļa pacientu (66 %) iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju progresējušas vai metastātiskas slimības ārstēšanai.

Efektivitāti raksturojošie rezultāti primārās efektivitātes vērtēšanas populācijā atbilda ITT populācijā iegūtajiem rezultātiem, tāpēc 8. tabulā ir ietverti dati tikai par ITT populāciju. 3. attēlā ir parādītas Kaplana-Meijera līknes, kas raksturo OS pētnieku vērtējumā (post-hoc analīze, kas veikta 2013. gada 20. maijā).

8. tabula

Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētnieku vērtējumā (ITT populācija)

 

 

 

 

Mērķa kritērijs

Trametinibs

 

Ķīmijterapijaa

Dzīvildze bez slimības

(n = 214)

 

(n = 108)

progresēšanas

 

 

 

PFS mediāna (mēneši)

4,8

 

1,5

(95 % TI)

(4,3; 4,9)

 

(1,4; 2,7)

Riska attiecība

 

0,45

(95 % TI)

 

(0,33; 0,63)

p vērtība

 

<0,0001

Vispārējais atbildes reakcijas

 

rādītājs (%)

 

 

 

ITT = ārstēt paredzēto pacientu populācija, PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; TI = ticamības intervāls.

a

Ķīmijterapijas grupā tika iekļauti pacienti, kuri lietoja dakarbazīnu (DTIC) 1000 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām

 

vai paklitakselu 175 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām.

Atbilstošs PFS rezultāts bija arī pacientu apakšgrupā, kuriem bija melanoma ar pozitīvu V600K mutācijas statusu (RA = 0,50; [95 % TI: 0,18; 1,35], p = 0,0788).

Pamatojoties uz datu apkopojumu 2013. gada 20. maijā, veica OS papildu analīzi; skatīt 9. tabulu. 2011. gada oktobrī uz otru grupu bija pārgājuši 47 % pētāmo personu, bet 2013. gada maijā — 65 % pētāmo personu.

9. tabula Dzīvildzes primārās un post-hoc analīzes dati

Datu

Ārstēšana

Nāves

OS mediāna,

Riska attiecība

Procentuālā

apkopošanas

 

gadījumu

mēneši (95 %

(95 % TI)

12 mēnešu

datumi

 

skaits

TI)

 

dzīvildze

 

 

(%)

 

 

(95 % TI)

2011. gada

Ķīmijterapija

29 (27)

NS

 

NS

26. oktobris

(n = 108)

 

 

0,54 (0,32; 0,92)

 

 

Trametinibs

35 (16)

NS

 

NS

 

(n = 214)

 

 

 

 

2013. gada

Ķīmijterapija

67 (62)

11,3 (7,2; 14,8)

 

50 (39;59)

20. maijs

(n = 108)

 

 

0,78 (0,57; 1,06)

 

 

Trametinibs

137 (64)

15,6 (14,0; 17,4)

 

61(54; 67)

 

(n = 214)

 

 

 

 

NS = nav sasniegts.

3. attēls Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes (OS ad hoc analīze, 2013. gada 20. maijs)

Iepriekš saņemta BRAF inhibitoru terapija

Vienas grupas II fāzes pētījumā, kas plānots tā, lai vērtētu objektīvās atbildes reakcijas rādītāju, drošumu un farmakokinētiku pēc trametiniba lietošanas devā 2 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuriem bija metastātiska melanoma ar BRAF V600E, V600K vai V600D mutāciju (MEK113583), tika iesaistītas divas atsevišķas kohortas: A kohorta: pacienti, kuri iepriekš ārstēti ar BRAF inhibitoru un iepriekš ir vai nav saņēmuši arī citu terapiju; B kohorta: pacienti ar vismaz 1 iepriekš saņemtu ķīmijterapiju vai imūnterapiju, bez iepriekš saņemtas ārstēšanas ar BRAF inhibitoru.

Šī pētījuma A kohortā trametinibs neuzrādīja klīnisku aktivitāti pacientiem, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pētījums BRF113928

Efektivitāte un drošums, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, bija pētīts II fāzes trīs kohortu, daudzcentru, nerandomizētā un atvērta tipa pētījumā, kurā iekļāva pacientus ar IV pakāpes NSCLC ar BRAF V600E mutāciju. Primārais mērķa kritērijs bija ORR saskaņā ar norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1) pēc pētnieka vērtējuma. Sekundārie mērķa kritērija ietvēra DoR, PFS, OS, drošumu un populācijas farmakokinētiku. ORR, DoR un PFS kā jutīguma analīzes rādītāju vērtēja arī Neatkarīga izvērtēšanas komiteja (Independent Review Committee – IRC).

Kohortas pētījumā tiek iekļautas secīgi:

A kohorta: monoterapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā), iekļauti 84 pacienti. 78 pacienti iepriekš saņēmuši sistēmisku ārstēšanu metastātiskai slimībai;

B kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reizi dienā), iekļauti 59 pacienti. 57 pacienti iepriekš saņēmuši 1-3 sistēmiskas ārstēšanas kursus metastātiskai slimībai. 2 pacientiem nav iepriekš bijusi sistēmiska ārstēšana un viņi bija iekļauti C kohortā iesaistīto pacientu analīzei;

C kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reizi dienā), 34 pacienti. Visi pacienti metastātiskas slimības ārstēšanai saņēma pētījuma zāles kā pirmo izvēles līdzekli.

No visiem 93 pacientiem, kuri bija iekļauti B un C kohortā, lai saņemtu kombinētu terapiju, vairums bija baltās rases pārstāvji (>90%), līdzīgā daudzumā sievietes un vīrieši (54% pret 46%), ar vecuma mediānu 64 gadi pacientiem, kuri saņēma otro vai tālāku ārstēšanas kursu, un 68 gadi pacientiem, kuri saņēma pirmo ārstēšanas kursu. Vairums pacientu (94%), kurus iekļāva kohortās kombinētas terapijas saņemšanai, ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 vai 1. 26 (28%) nekad nav smēķējuši. Vairumam pacientu bija ne-plakanšūnu histoloģiska atrade. Populācijā, kura iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, 38 pacientiem (67%) bijis viens sistēmisks pretvēža ārstēšanas kurss metastātiskai slimībai.

No pētnieka vērtētā ORR primāram mērķa kritērijam populācijā, kas saņēma pirmo ārstēšanas kursu, ORR bija 61,1% (95% TI, 43,5; 76,9%) un populācijā, kas iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, ORR bija 66,7% (95% TI, 52,9; 78,6%). Šie rezultāti sasniedza statistisku ticamību, lai noraidītu nulles hipotēzi, ka šajā NSCLC populācijā, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, ORR bija mazāks vai vienāds ar 30%. IRC vērtētie ORR rezultāti bija atbilstoši pētnieka vērtējumam. Atbildes reakcija bija noturīga, pētnieka vērtējumā iepriekš ārstētajā populācijā DoR mediāna sasniedza 9,8 mēnešus (95% TI, 6,9; 16,0). Populācijā, kurā saņēma pirmo ārstēšanas kursu, 68% pacientu pēc 9 mēnešiem slimība nebija progresējusi. DoR un PFS mediānas pagaidām nebija nosakāmas (10. tabula).

10. tabula Efektivitātes kopsavilkums kombinētu terapiju saņēmušām kohortām, pamatojoties uz pētnieka un neatkarīga radiologa pārskatu

Mērķa kritērijs

Vērtētājs

Kombinētas terapijas

Kombinētas terapijas otrs

 

 

pirmais kurss

un tālāks kurss

 

 

N=361

N=571

Kopējā apstiprinātā

Pētnieks

22 (61,1%)

38 (66,7%)

atbildes reakcija n

 

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

(%)

 

 

 

(95% TI)

IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

 

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

DoR mediāna

Pētnieks

NI2 (8,3; NI)

9,8 (6,9; 16,0)

Mēneši (95% TI)

IRC

NI (6,9; NI)

12,6 (5,8; NI)

 

 

 

 

PFS mediāna

Pētnieks

-3

10,2 (6,9; 16,7)

Mēneši (95% TI)

IRC

-3

8,6 (5,2; 16,8)

 

 

 

 

OS mediāna

-

24,6 (11,7; NI)4

18,2 (14,3; NI)

Mēneši (95% TI)

 

 

 

1 Datu vākšanas beigu datums: 2016. gada8. augusts. 2 NI: nav izvērtējams.

3 PFS mediāna pagaidām nav nosakāma.

4 Notikumu biežums OS aprēķināšanai bija 28% un tādējādi definētajai mediānas vērtībai vēl ir jāpalielinās.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus trametinibam melanomas un ļaundabīgu audzēju ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas trametinibs uzsūcas, un laika mediāna līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai ir 1,5 stundas pēc zāļu lietošanas. Vienreizējas 2 mg tablešu devas vidējā absolūtā biopieejamība atbilst 72 % no intravenozas (i.v.) mikrodevas biopieejamības. Pēc atkārtotas zāļu lietošanas iedarbība (Cmax un AUC) palielinājās proporcionāli devai. Pēc 2 mg devas lietošanas katru dienu vienu reizi dienā līdzsvara stāvoklī Cmax, AUC(0- ) ģeometriskais vidējais rādītājs un koncentrācija pirms zāļu devas lietošanas bija attiecīgi 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml un 12,1 ng/ml ar zemu maksimālās un zemākās koncentrācijas attiecību (1,8). Variabilitāte starp personām līdzsvara stāvoklī bija zema (<28 %).

Lietojot zāles 2 mg devā vienu reizi dienā atkārtoti katru dienu, trametinibs uzkrājas ar vidējo uzkrāšanās attiecību 6,0. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 15. dienā.

Vienreizējas trametiniba devas lietošana kopā ar treknu augstas kaloritātes maltīti, attiecīgi par 70 % un 10 % samazināja Cmax un AUC vērtību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (skatīt 4.2. un

4.5. apakšpunktu).

Izkliede

Ar plazmas proteīniem saistās 97,4 % trametiniba. Trametiniba izkliedes tilpums bija aptuveni 1 200 l, nosakot pēc intravenozas 5 g mikrodevas ievadīšanas.

Biotransformācija

In vitro un in vivo pētījumi liecināja, ka trametinibs tiek metabolizēts galvenokārt tikai deacetilācijas ceļā vai kombinācijā ar monooksigenāciju. Deacetilētais metabolīts tiek tālāk metabolizēts glikuronizācijas ceļā. CYP3A4 oksidāciju uzskata par mazāk svarīgu metabolisma ceļu. Deacetilāciju mediē karboksilesterāzes 1b, 1c un 2, ar iespējamu citu hidrolītisku enzīmu iesaistīšanos.

Pēc vienreizējas un atkārtotām trametiniba devām galvenais plazmā cirkulējošais komponents ir trametinibs.

Eliminācija

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas devas lietošanas ir 127 stundas (5,3 dienas). Trametiniba plazmas i.v. klīrenss ir 3,21 l/h.

Ilgā eliminācijas pusperioda dēļ kopējā devas atgūstamība pēc radioloģiski iezīmētas trametiniba šķīduma devas vienreizējas perorālas lietošanas pēc 10 dienu paraugu ņemšanas perioda bija zema (<50 %). Ar zālēm saistītais materiāls galvenokārt izdalās ar fēcēm (>80 % no atgūtās radioaktivitātes) un nelielā daudzumā ar urīnu (≤19 %). Sākotnējā savienojuma veidā urīnā tika atgūti mazāk nekā

0,1 % no izvadītās devas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka nedaudz paaugstināts bilirubīna un/vai AsAT līmenis (pēc Nacionālā Vēža institūta [National Cancer Institute, NCI] klasifikācijas) būtiski neietekmē perorāli lietota trametiniba klīrensu. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Tā kā metabolisms un izvadīšana ar žulti ir galvenie trametiniba eliminācijas ceļi, trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ņemot vērā trametiniba vājo izvadīšanu caur nierēm, maz ticams, ka nieru darbības traucējumi varētu klīniski nozīmīgi ietekmēt trametiniba farmakokinētiku. Trametiniba farmakokinētiku, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi, raksturoja 223 pacientiem, kuri bija iesaistīti trametiniba klīniskajos pētījumos un kuriem bija viegli nieru darbības traucējumi, un 35 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Viegli un vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmēja trametiniba iedarbību (< 6 % jebkurā grupā). Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi (vecuma diapazons no 19 līdz 92 gadiem), vecumam nebija būtiskas klīniskas ietekmes uz trametiniba farmakokinētiku. Dati par drošumu pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, ir ierobežoti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rase

Dati, lai novērtētu rases potenciālo ietekmi uz trametiniba farmakokinētiku, nav pietiekami, jo klīniskā pieredze aprobežojas ar baltās rases cilvēkiem.

Pediatriskā populācija

Pētījumi, lai pētītu trametiniba farmakokinētiku pediatriskajiem pacientiem, nav veikti.

Ķermeņa masa un dzimums

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, konstatēts, ka dzimums un ķermeņa masa ietekmē trametiniba perorālo klīrensu. Lai gan mazāka auguma sievietēm ir prognozējama augstāka ekspozīcija nekā smagākiem vīriešiem, maz ticams, ka šīs atšķirības būtu klīniski nozīmīgas, un devas pielāgošana nav nepieciešama.

Zāļu mijiedarbība

Trametiniba ietekme uz zāles metabolizējošiem enzīmiem un transporta proteīniem: in vitro un in vivo dati liecina, ka trametinibs neietekmē citu zāļu farmakokinētiku. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, trametinibs nav CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 un CYP3A4 inhibitors. Konstatēts, ka in vitro trametinibs darbojas kā CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19 inhibitors, CYP3A4 induktors un transporta proteīnu OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp un BCRP inhibitors. Tomēr, ņemot vērā trametiniba mazo devu un vāju klīnisko sistēmisko iedarbību, kas ir līdzīga in vitro inhibīcijas potenciālam vai indukcijas vērtībām, trametinibs nav uzskatāms par šo enzīmu vai transporta proteīnu inhibitoru vai induktoru in vivo, lai gan ir iespējama īslaicīga BCRP substrātu inhibīcija zarnu traktā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citu zāļu ietekme uz trametinibu: in vivo un in vitro dati liecina, ka citas zāles neietekmē trametiniba farmakokinētiku. Trametinibs nav CYP enzīmu vai izplūdes transporta proteīna BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 un MATE1 substrāts. Trametinibs ir BSEP un izvades transporta proteīna P-gp in vitro substrāts. Kaut arī ir maz ticams, ka trametiniba iedarbību ietekmēs BSEP inhibīcija, nevar izslēgt paaugstinātu trametiniba līmeni aknu P-gp inhibīcijas dēļ (skatīt

4.5. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Trametiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Pētījumos, kuros vērtēja reversās mutācijas baktērijās, hromosomu aberācijas zīdītāju šūnās un žurku kaulu smadzeņu kodoliņos, trametinibs nebija genotoksisks.

Trametinibs var ietekmēt sieviešu auglību, jo atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm, iedarbības, kas ir zemāka par klīnisko iedarbību cilvēkiem, pamatojoties uz AUC, gadījumā novērota cistisku folikulu skaita palielināšanās un corpora lutea samazināšanās.

Papildus, jaunām žurkām lietojot trametinibu, novēroja samazinātu olnīcu svaru, mātīšu dzimumpazīmju nelielas novirzes (maksts atvēršanos un redzamo krūts dziedzera izvadkanālu gala sabiezējumu biežuma palielināšanos) un nelielu dzemdes virsmas epitēlija hipertrofiju. Visi šie efekti bija atgriezeniski pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas un bija saistīti ar farmakoloģiju. Savukārt līdz

13 nedēļas ilgos toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem nenovēroja ārstēšanas ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem audiem.

Embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem trametinibs izraisīja toksicitāti mātītei un attīstības toksicitāti. Žurkām novēroja samazinātu augļa svaru un pastiprinātu augļa bojāeju pēc ieligzdošanās, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija zemāka vai nedaudz augstāka par klīnisko iedarbību. Embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumos ar trušu mātītēm novēroja samazinātu augļa svaru, palielinātu spontāno abortu skaitu, palielinātu nepilnīgas pārkaulošanās un skeleta patoloģiju sastopamību subklīniskas iedarbības gadījumā, vērtējot pēc AUC.

Atkārtotu devu pētījumos ietekme pēc trametiniba iedarbības galvenokārt tiek konstatēta ādā, kuņģa- zarnu traktā, hematoloģiskajā sistēmā, kaulos un aknās. Lielākā daļa atrades ir atgriezeniska pēc zāļu nelietošanas perioda. Žurkām pēc 8 nedēļām, lietojot ≥ 0,062 mg/kg dienā (aptuveni 0,8 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, pamatojoties uz AUC), novēroja hepatocelulāru nekrozi un paaugstinātu transamināžu līmeni.

Pelēm pēc 3 nedēļām, lietojot trametinibu devā ≥ 0,25 mg/kg dienā (aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, vērtējot pēc AUC), novēroja palēninātu sirdsdarbību, samazinātu sirds svaru un samazinātu kreisā kambara darbību, bet bez histoloģiskas sirds patoloģijas. Pieaugušām žurkām vairāku orgānu mineralizācija bija saistīta ar paaugstinātu fosfora koncentrāciju serumā, un tā bija cieši saistīta ar nekrozi sirdī, aknās un nierēs un asiņošanu plaušās, kad iedarbība bija līdzīga klīniskajai iedarbībai cilvēkiem. Žurkām tika novērota augšanas zonas hipertrofija un pastiprināta kaulu vielmaiņa, taču maz ticams, ka augšanas zonas hipertrofija varētu būt klīniski nozīmīga pieaugušiem cilvēkiem. Žurkām un suņiem, lietojot trametinibu klīniskās iedarbības vai zemākā līmenī, novēroja kaulu smadzeņu nekrozi, limfoīdu atrofiju aizkrūts dziedzerī un GALT un limfoīdu nekrozi limfmezglos, liesā un aizkrūts dziedzerī, kas varētu negatīvi ietekmēt imunitāti. Jaunām žurkām novēroja palielinātu sirds masu bez histoloģiskām novirzēm, lietojot 0,35 mg/kg/dienā (aptuveni divkārt pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, vērtējot pēc AUC).

In vitro peļu fibroblastu 3T3 neitrāli sarkanā piesaistes (Neutral Red Uptake (NRU)) testā trametinibs bija fototoksisks, izmantojot būtiski lielākas koncentrācijas nekā klīniskā iedarbība (IC50 pie

2.92 µg/ml, ≥ 130 reižu pārsniedz klīnisko iedarbību, balstoties uz Cmax), kas norāda, ka fototoksiskuma risks pacientiem, kuri lieto trametinibu, ir zems.

Kombinācija ar dabrafenibu

Pētījumā suņiem, kurā trametinibs un dabrafenibs tika dots kombinācijā 4 nedēļas, kuņģa-zarnu trakta toksicitātes pazīmes un samazinātu limfoīdo šūnu veidošanos tīmusā novēroja pie mazākām devām nekā suņiem, kam dots trametinibs viens pats. Pretējā gadījumā, līdzīga toksicitāte tika novērota salīdzinošos monoterapijas pētījumos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Hipromeloze (E464)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Magnija stearāts (E470b)

Nātrija laurilsulfāts

Koloidāls silīcija dioksīds (E551)

Tabletes apvalks

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Polietilēnglikols

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Hipromeloze (E464)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Magnija stearāts (E470b)

Nātrija laurilsulfāts

Koloidāls silīcija dioksīds (E551)

Tabletes apvalks

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Polietilēnglikols

Polisorbāts 80 (E433)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērta pudele: 18 mēneši.

Atvērta pudele: 30 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C –8°C).

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

Turēt pudeli cieši aizvērtu.

Pēc atvēršanas pudeli var glabāt 30 dienas temperatūrā, kas nepārsniedz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelē ir ievietots desikants.

Iepakojumu lielums: vienā pudelē ir 7 vai 30 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2014. gada 30. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas