Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Memantine Mylan (memantine hydrochloride) – Zāļu apraksts - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMemantine Mylan
ATĶ kodsN06DX01
Vielamemantine hydrochloride
RažotājsGenerics [UK] Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Memantine Mylan 10 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg memantīna hidrohlorīda (memantine hydrochloride), kas atbilst 8,31 mg memantīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunkt ā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Tumši dzeltena iegarenas formas, abpus ēji izliekta apvalkota tablete, vienā pusē ar iespiedumu “ME” dalījuma līnijas kreisajā pusē un “10” dal ījuma līnijas labajā pusē un dalījuma līniju otrā pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pieaugušu pacientu ārstēšanai.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana j āsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze Alcheimera demences diagnozes noteikšan ā un ārstēšan ā.

Devas

Terapija jāsāk tikai tādā gadījumā, ja ir pieejams aprūpētājs, kurš regul āri uzraudzīs, kā pacients lieto š īs zāles. Diagnoze jāuzstāda atbilstoši pašreiz ējām vadlīnijām. Memantīna panesamība un devas regulāri jāpārbauda, vēlams triju mēnešu laik ā pēc ārstēšanas s ākšanas. P ēc tam klīniskais guvums no memantīna un terapijas panesamība regulāri jāpārbauda saskaņā ar spēkā esošaj ām klīniskajām

vadlīnijām. Balstterapiju var turpināt tik ilgi, kamēr ir pozitīvs terapeitiskais guvums un pacientam nav memantīna terapijas nepanesamības. Memantīna lietošanas p ārtraukšanu var apsv ērt, kad vairs nav terapeitiskās iedarbības pazīmju vai ja pacients nepanes ārstēšanu.

Pieaugušie

Devas titrēšana

Maksimālā dienas deva ir 20 mg dienā. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību risku, uzturošo devu sasniedz, titrējot un palielinot devu par 5 mg nedēļā pirmo 3 nedēļu laikā, kā norādīts turpmāk:

1. nedēļa (1.–7. diena):

Pacientam jāieņem puse 10 mg apvalkotās tabletes (5 mg) dienā 7 dienas.

2. nedēļa (8.–14. diena):

Pacientam jāieņem viena 10 mg apvalkotā tablete (10 mg) dienā 7 dienas.

3. nedēļa (15.–21. diena):

Pacientam katru dienu jālieto pusotras 10 mg apvalkotās tabletes (15 mg) 7 dienas.

Sākot ar 4. nedēļu:

Pacientam jāieņem divas 10 mg apvalkotās tabletes (20 mg) dienā.

Uzturoš ā deva

Ieteicamā uzturoš ā deva ir 20 mg dienā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem, pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ieteicamā deva ir 20 mg dienā (divas 10 mg apvalkotās tabletes vienu reizi dienā) kā norādīts iepriekš.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nedaudz pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vid ēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30- 49 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā. Ja pirmajās 7 ārstēšanas dien ās zāles tiek labi panestas, devu var palielināt līdz 20 mg/dienā saskaņā ar parasto devas titrēšanas sh ēmu. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5-29 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un Child-Pugh B) devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav datu par memant īna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Memantine Mylan nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Memantine Mylan jālieto vienu reizi dienā orāli vienā un tajā paš ā laikā. Apvalkotās tabletes var lietot maltītes laikā vai tukš ā dūš ā.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošan ā

Zāles ieteicams lietot uzmanīgi pacientiem ar epilepsiju, kā arī tiem pacientiem, kuriem anamnēzē ir bijušas krampju l ēkmes vai kuriem ir riska faktori epilepsijas attīstībai.

Jāizvairās no vienlaicīgas memantīna un N-metil-D-aspartāta (NMDA) antagonistu, piemēram, amantadīna, ketamīna vai dekstrometorfāna lietošanas. Šie savienojumi iedarbojas uz to paš u receptoru sistēmu kā memantīns, un tāpēc nelabvēlīgas blakusparādības (galvenokārt saistībā ar centrālo nervu sistēmu – CNS) var b ūt biež āk sastopamas vai spilgtāk izteiktas (skatīt arī apakšpunktu 4.5).

Daži faktori, kas var paaugstin āt urīna pH (skatīt apakšpunktu 5.2 “Elimin ācija”), var rad īt nepieciešam ību rūpīgai pacienta novērošanai. Šie faktori ietver krasas di ētas izmaiņas, piem., pāreju no diētas, kas satur gaļu uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošanu lielos daudzumos. V ēl bez tam urīna pH var paaugstināt arī nieru tubulārā acidoze (NTA) vai Proteus bacteria izraisīta smaga urīnceļu infekcija.

No lielākās daļas klīnisko pētījumu izslēdza pacientus ar nesenu miokarda infarktu, nekompensētu sastrēguma sirds mazspēju (NYHA III-IV) vai nekontrolējamu hipertensiju. Tā rezultātā pieejamās informācijas daudzums ir ierobežots, un š ādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Memantīna farmakoloģiskais efekts un darbības mehānisms var izraisīt š ādu mijiedarbību:

Darbības veids liek domāt, ka L-dopas, dopamīnerģisko agonistu un antiholīnerģisku līdzekļu iedarbību var paaugstināt vienlaicīga NMDA antagonistu, piemēram, memantīna, lietošana. Barbiturātu un neiroleptisko līdzekļu iedarbība var būt samazināta. Vienlaicīga memantīna un spazmolītisku līdzekļu, dantrolēna vai baklofēna, ievadīšana var izmain īt to iedarbību, un var būt nepieciešama devu piel āgošana.

Jāizvairās no vienlaicīgas memantīna un amantadīna lietošanas farmakotoksiskas psihozes riska dēļ. Abi savienojumi ir ķīmiski radniecīgi NMDA antagonisti. Tas pats attiecas uz ketamīnu un dekstrometorfānu (skatīt arī apakšpunktu 4.4). Ir ar ī viens publicēts ziņojums par iespējamu risku, kombinējot memantīnu un fenitoīnu.

Citas aktīvās vielas, piemēram, cimetidīns, ranitidīns, prokaīnamīds, hinidīns, hinīns un nikotīns, kas izmanto to pašu ren ālo katjonu transporta sistēmu kā amantadīns, iespējams, arī var mijiedarboties ar memantīnu un izraisīt paaugstināta līmeņa plazmā risku.

Ievadot memantīnu vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu (HCT) vai jebkuru kombināciju ar HCT, pastāv iespēja, ka HCT līmenis serumā var samazināties.

Pēc ieviešanas tirg ū ir ziņots par atseviš ķiem gadījumiem ar paaugstinātu starptautisko normalizēto attiecību (INR) pacientiem, kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar varfarīnu. Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar perorālajiem antikoagulantiem, ir ieteicams stingri kontrolēt protrombīna laiku vai INR.

Vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos (FK) jauniem veseliem subjektiem netika konstatēta nozīmīga mijiedarbība starp memantīna aktīvo vielu un gliburīda/metformīna vai donepezila aktīvajām vielām.

Klīniskā pētījumā jauniem veseliem subjektiem netika novērots, ka memantīns būtiski ietekmētu galantamīna farmakokinētiku.

In vitro memantīns neinhibēja CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavīnu saturošu monooksigen āzi, epoksīdu hidrolāzi vai sulfatāciju.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Nav datu, vai ir ierobežots daudzums datu par meman tīna lietošanu gr ūtniecēm.. Pētījumi ar dzīvniekiem norādīja uz iespējamu augļa intrauterīnās augšanas samazin āšanos pie iedarb ības līmeņa, kas ir identisks vai nedaudz pārsniedz to, ko lieto cilvēkiem (skatīt apakšpunktu 5.3). Iesp ējamais risks cilvēkiem nav zināms. Memantīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav nepārprotamu indikāciju tā nepieciešam ībai.

Barošana ar kr ūti

Nav zināms, vai memantīns izdalās ar mātes pienu cilvēkiem, bet, ņemot vērā vielas lipofilitāti, tas, iespējams, notiek. Sievietes, kuras lieto memantīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Memantīnam netika atklātas nevēlamas blakusparādības, kas ietekmētu vīriešu un sieviešu fertilit āti.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vidēji smaga līdz smaga Alcheimera slimība parasti pati par sevi pasliktina spēju vadīt transportlīdzekļus un ierobežo sp ēju apkalpot iekārtas. Memantīnam turklāt piemīt neliela līdz vidēji

stipra ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ambulatorie pacienti jābrīdina, lai viņi būtu īpaši uzman īgi.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos par vieglu līdz smagu demenci, kuros bija iekļauti 1784 pacienti, kurus ārstēja ar memantīnu, un 1595 pacienti, kurus ārstēja ar placebo, kopējā blakusparādību attiecība neatš ķīrās no tās, ko ieguva, terapijā lietojot placebo; blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas.

Visbiež āk novērotās blakusparādības ar augstāku sastopamību memantīna grupā nekā placebo grupā bija galvas reiboņi (attiecīgi 6,3% pret 5,6%), galvassāpes (5,2% pret 3,9%), aizcietējumi (4,6% pret 2,6%), miegainība (3,4% pret 2,2%) un hipertensija (4,1% pret 2,8%).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tabulā ir uzskaitītas sekojošas nelabv ēlīgas blakusparādības, kuras apkopotas no visiem pētījumiem, lietojot memantīnu, kopš t ā ieviešanas tirg ū.

Nelabvēlīgās blakusparādības ir uzskaitītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikācijas datubāzi, izmantojot turpmāk minēto biežuma iedal ījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži, ( 1/100 līdz <1/10), retāk (1/1000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grup ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšan ās secībā.

Orgānu sistēmas klase

Biežums

Nev ēlamās blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Sēnīšu infekcijas

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstin āta jutība pret zālēm

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miegain ība

 

 

 

 

Retāk

Apjukums

 

 

 

 

Retāk

Halucinācijas1

 

 

 

 

Nezināmi

Psihotiskas reakcijas2

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvas reibonis

 

 

 

 

Bieži

L īdzsvara traucējumi

 

 

 

 

Retāk

Gaitas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti reti

Krampji

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

 

 

Retāk

Venoza tromboze/tromboembolija

 

 

 

Elpošanas sist ēmas traucējumi,

Bieži

Aizdusa

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizciet ējumi

 

 

 

 

Retāk

Vemšana

 

 

 

 

Nezināmi

Pankreatīts2

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Paaugstin āts aknu funkcionālais tests

sistēmas traucējumi

 

 

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Galvass āpes

reakcijas ievadīšanas viet ā

 

 

 

Retāk

Nespēks

 

 

 

1Halucinācijas galvenokārt novērotas pacientiem ar smagu Alcheimera slimību.

2Pēc ieviešanas tirg ū ir ziņots par atseviš ķiem gadījumiem.

Alcheimera slimība ir saistīta ar depresiju, tieksmi uz pašn āvību un pašn āvības mēģinājumiem. Pēc ieviešanas tirg ū ir ziņots par atseviš ķām š ādām reakcijām pacientiem, kuri tika ārstēti ar memantīnu.

Ziņošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos pēc zāļu ieviešanas tirg ū iegūtie dati par pārdozēšanas gad ījumiem ir ierobežoti.

Simptomi

Relatīvi liela pārdozēšana (200 mg un 105 mg/dien ā attiecīgi 3 dienas) tika saistīta vai nu vienīgi ar nogurumu, vājumu un/vai caureju vai bez simptomiem. Pārdozēšanas gad ījumos ar devu mazāku par 140 mg vai nezināmu devu pacientiem parādījās centrālās nervu sistēmas simptomi (apjukums, miegainums, miegainība, reibonis, uzbudinājums, agresija, halucinācijas un gaitas traucējumi) un/vai gastrointestināli simptomi (vemšana un caureja).

Visnopietnākajā pārdozēšanas gad ījumā pacients izdzīvoja pēc iekš ķīgas 2000 mg memantīna ieņemšanas, bet rad ās centrālās nervu sistēmas traucējumi (10 dienu koma, vēlāk diplopija un uzbudinājums). Pacients saņēma simptomātisku ārstēšanu un plazmafer ēzi. Pacients atveseļojās bez paliekoš ām sekām.

Arī citā nopietnā pārdozēšanas gad ījumā pacients izdzīvoja un atveseļojās. Pacients iekš ķīgi bija ieņēmis 400 mg memantīna. Pacientam novēroja tādus centrālās nervu sistēmas simptomus kā nemieru, psihozi, redzes halucinācijas, noslieci uz konvulsijām, miegainību, stuporu un bezsamaņu.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gad ījumā ārstēšanai j ābūt simptomātiskai. Nav pieejams specifisks antidots intoksikācijas vai pārdozēšanas gad ījumā. Atbilstoši j āveic standarta klīniskās procedūras aktīvās vielas izvadīšanai, piem ēram, kuņģa skalošana, akt īvās ogles ievadīšana (iesp ējamās enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšana), ur īna acidifikācija, forsēta diurēze.

Ja pazīmes un simptomi liecina par vispārēju centrālās nervu sistēmas (CNS) hiperstimulāciju, jāapsver rūpīga klīnisko simptomu ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠ ĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiskie līdzekļi un citas zāles demences ārstēšanai, AT Ķ kods: N06DX01.

Ir palielinājies pierādījumu skaits par to, ka glutamāterģiskās neirotransmisijas disfunkcija, īpaši pie NMDA receptoriem, veicina gan simptomu izpausmi, gan slimības attīstību neirodeģeneratīvās demences gadījumā.

Memantīns ir voltāžatkar īgs, nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists ar vid ēju afinitāti.

Tas modulē glutamāta izraisīto patoloģiski paaugstināto tonizējošo l īmeni, kas var izraisīt neironu disfunkciju.

Klīniskie pētījumi

Galvenais monoterapijas pētījums ar vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu populāciju (mini mentālā stāvokļa novērtēšanas skalas (mini mental state examination - MMSE) kopējais punktu skaits sākotnēji 3-14) ietvēra 252 ambulatoros pacientus. Pētījums parādīja labvēlīgu memantīna terapijas iedarbību, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem (nov ēroto gadījumu analīzes veiktas, klīnicista intervijā noskaidrojot pārmaiņu radīto iespaidu (clinician´s interview based impression of change - CIBIC-plus): p=0,025; novērtējums, izmantojot Alcheimera slimības kooperatīvās izpētes metodes, – ikdienas dz īves aktivitātēs (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living - ADCS-ADLsev): p=0,003; izpētes testu rādītājs smagu traucējumu gadījumā (severe impairment battery - SIB): p=0,002).

Galvenais pētījums par memantīna monoterapiju vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšan ā (MMSE kopējais punktu skaits sākotnēji 10-22) ietvēra 403 pacientus. Ar memantīnu ārstētie pacienti parādīja statistiski nozīmīgi labāku efektu nekā ar placebo ārstētie pacienti š ādos primārajos mērķa kritērijos: Alcheimera slimības novērtējuma skala (ADAS-cog (p=0,003) un CIBIC-plus (p=0,004) 24. nedēļā, mainīgos izmeklēšanas r ādītājus aizvietojot ar pēdējā novērojumā iegūtajiem (last observation carried forward - LOCF). Citā monoterapijas pētījumā, ko veica pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Alcheimera slimību, tika nejauši izv ēlēti pavisam 470 pacienti (MMSE kopējais punktu skaits sākotnēji 11–23). Iepriekš defin ētajā primārajā analīzē primārās efektivitātes rezultāti 24. nedēļā statistisku nozīmību nesasniedza.

Pacientu ar vidēji smagu līdz smagu Alcheimera slimību (MMSE kopējais punktu skaits zemāks par 20) sešu III f āzes, placebo kontrolētu, 6 mēnešus ilgu kl īnisko pētījumu (ietverot monoterapijas pētījumus un pētījumus ar pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu acetilholīnesterāzes inhibitoru devu) datu metaanalīze liecināja, ka radusies statistiski nozīmīga iedarbība par labu ārstēšanai ar memant īnu kognitīvajā, vispārējā un funkcionālajā jomā. Kad tika identificēti pacienti, kuru stāvoklis vienlaikus pasliktinājās visās trijās jomās, iegūtie rezultāti liecināja par statistiski nozīmīgu memantīna efektivitāti klīniskas pasliktināšan ās novēršan ā, jo pasliktināšanos vis ās trijās jomās uzrādīja divas reizes vairāk ar placebo ārstētu pacientu nekā ar memantīnu ārstētu pacientu (21% pret 11%, p<0,0001).

5.2Farmakokinētiskās īpaš ības

Uzsūkšan ās

Memantīnam piemīt gandrīz 100% absolūta biopieejamība. Tmax ir no 3 līdz 8 stundām. Nav pierādījumu par ēdiena ietekmi uz memantīna absorbciju.

Sadalījums

Dienas deva 20 mg uzrādīja vienmērīgu memantīna koncentrāciju plazmā robež ās no 70 līdz

150 ng/ml (0,5-1 µmol) ar plaš ām variācijām starp indivīdiem. Ja ievadīja dienas devu no 5 līdz 30 mg, vidējā aprēķinātā cerebrospinālā š ķidruma (CSŠ)/seruma attiec ība bija 0,52. Izkliedes tilpums ir apmēram 10 l/kg. Aptuveni 45% memantīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Cilvēkiem apmēram 80% no cirkulējoš ā memantīna ir neizmainītā veidā. Galvenie metabolīti cilvēkiem ir N-3,5-dimetil-gludantāns, t.i., 4- un 6- hidroksimemantīna izomēru maisījums un 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantāns. Neviens no šiem metabol ītiem neuzrāda NMDA antagonistu aktivitāti. In vitro netika noteikts citohroma P 450 katalizēts metabolisms.

Pētījumos ar perorāli ievadītu 14C-memantīnu, vidēji 84% no devas izdalījās 20 dienu laikā, vairāk nekā 99% izdalījās caur nierēm.

Eliminācija

Memantīns izdalās monoeksponenciāli ar eliminācijas pusperiodu t1/2 60 līdz 100 stundas. Brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību kopējais klīrenss (Cltot) bija 170 ml/min/1,73 m2, un daļa no kopējā nieru klīrensa tika sasniegta ar tubulāro sekrēciju.

Izdalīšan ās caur nierēm ietver arī tubulāro reabsorbciju, kur kā starpnieks, iespējams, ir katjonu transportproteīns. Memantīna renālās izdalīšan ās ātrumu var samazināt, mainot urīna pH no 7 uz 9 (skatīt apakšpunktu 4.4). Š ādas pārmaiņas var izraisīt krasas diētas izmaiņas, piem., pāreja no diētas, kas satur gaļu, uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošana lielos daudzumos.

Linearitāte

Pētījumi ar brīvprātīgajiem parādīja lineāru farmakokinētiku devu rež īmā no 10 līdz 40 mg.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Lietojot memantīna devu 20 mg dienā, memantīna līmenis CSŠ sakr īt ar ki vērtību (ki = inhibēšanas konstante), kas ir 0,5µmol cilvēka smadzeņu frontālās daļas garozā.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Īslaicīgos pētījumos ar žurk ām memantīns, līdzīgi citiem NMDA antagonistiem, inducē vakuolu veidošanos neironos un nekrozi (Olney boj ājumi) tikai pēc devām, kas izraisa ļoti augstu maksimālo koncentrāciju serumā. Pirms vakuolu veidošan ās un nekrozes parādās ataksija un citas klīniskas pazīmes. Š ādu iedarbību nenovēroja ilglaicīgos pētījumos ne ar grauzējiem, ne citiem dzīvniekiem, tāpēc nav zināms, cik šie atkl ājumi ir klīniski nozīmīgi.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nepastāvīgas redzes izmaiņas grauzējiem un suņiem, bet pērtiķiem nē. Speciālas oftalmoskopiskas pārbaudes klīniskos pētījumos ar memantīnu neatklāja nekādas redzes izmaiņas.

Memantīna uzkrāšan ās lizosomās grauzējiem izraisīja fosfolipidozi plaušu makrof āgos. Ir zināms, ka š āda iedarbība piemīt citām aktīvām vielām ar katjon-amfifilām īpaš ībām. Iespējams, ka pastāv saistība starp šo uzkr āšanos un plauš ās novēroto vakuolu veidošanos. Grauz ējiem š ādu iedarbību novēroja tikai pie augstām devām. Nav zināms, cik šie atkl ājumi ir klīniski nozīmīgi.

Pēc memantīna testēšanas standarta apst ākļos nenovēroja genotoksicitāti. Nav pierādījumu par kancerogenitāti pelēm un žurk ām, veicot pētījumus visā to dzīves laikā. Memantīns nav teratogēns žurk ām un trušiem, pat pie m ātītei toksiskām devām; neatklāja memantīna nelabvēlīgu iedarbību uz fertilitāti. Žurk ām tika novērota augļa augšanas samazin āšan ās pie identiskas vai nedaudz augstākas nekā cilvēkiem ieteiktās memantīna devas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Celuloze, mikrokristāliskā

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Talks

Silīcijs, koloidālais bezūdens dioksīds

Tabletes apvalks

Polidekstroze (E1200)

Titāna dioksīds (E171)

Hipromeloze 3cP (E464)

Hipromeloze 6cP (E464)

Hipromeloze 50cP (E464)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Makrogols 400 (E1521)

Makrogols 8000 (E1521)

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4Īpaši uzglab āšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apst ākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs PVH/PVDH/Alumīnija folijas blisteris. Pieejami iepakojumi pa 7, 10, 14, 28, 28 × 1, 30, 42, 50, 56, 56 × 1, 60, 70, 84, 98, 98 × 1, 100, 10 0 × 1 vai 112 apvalkot ām tabletēm. Iepakojumi, kas satur 28 × 1, 56 × 1, 98 × 1 un 100 × 1 apvalkot ās tabletes, ir caurspīdīgos PVH/PVDH /Alumīnija folijas perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire EN6 1TL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/13/827/001

EU/1/13/827/002

EU/1/13/827/003

EU/1/13/827/004

EU/1/13/827/005

EU/1/13/827/006

EU/1/13/827/007

EU/1/13/827/008

EU/1/13/827/009

EU/1/13/827/010

EU/1/13/827/011

EU/1/13/827/012

EU/1/13/827/013

EU/1/13/827/014

EU/1/13/827/015

EU/1/13/827/016

EU/1/13/827/017

EU/1/13/827/018

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 22. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šim z ālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Memantine Mylan 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg memantīna hidrohlorīda (memantine hydrochloride), kas atbilst 16,62 mg memantīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunkt ā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Sarkana ovālas formas, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar slīpi noš ķeltām malām un iespiedumu “ME” vien ā tabletes pusē un “20” otr ā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pieaugušu pacientu ārstēšanai.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana j āsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze Alcheimera demences diagnozes noteikšan ā un ārstēšan ā.

Devas

Terapija jāsāk tikai tādā gadījumā, ja ir pieejams aprūpētājs, kurš regul āri uzraudzīs, kā pacients lieto š īs zāles. Diagnoze jāuzstāda atbilstoši pašreiz ējām vadlīnijām. Memantīna panesamība un devas regulāri jāpārbauda, vēlams triju mēnešu laik ā pēc ārstēšanas s ākšanas. P ēc tam klīniskais guvums no memantīna un terapijas panesamība regulāri jāpārbauda saskaņā ar spēkā esošaj ām klīniskajām

vadlīnijām. Balstterapiju var turpināt tik ilgi, kamēr ir pozitīvs terapeitiskais guvums un pacientam nav memantīna terapijas nepanesamības. Memantīna lietošanas p ārtraukšanu var apsv ērt, kad vairs nav terapeitiskās iedarbības pazīmju vai ja pacients nepanes ārstēšanu.

Pieaugušie

Devas titrēšana

Maksimālā dienas deva ir 20 mg dienā. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību risku, uzturošo devu sasniedz, titrējot un palielinot devu par 5 mg nedēļā pirmo 3 nedēļu laikā, kā norādīts turpmāk:

Devas pakāpeniskai palielināšanai titr ējot ir pieejamas cita stipruma tabletes.

1.nedēļa (1.–7. diena):Pacientam j āieņem puse 10 mg apvalkotās tabletes (5 mg) dienā 7 dienas.

2.nedēļa (8.–14. diena):

Pacientam jāieņem viena 10 mg apvalkotā tablete (10 mg) dienā 7 dienas.

3. nedēļa (15.–21. diena):

Pacientam katru dienu jālieto viena apvalkotās tabletes puse 10 mg (15 mg) 7 dienas.

Sākot ar 4. nedēļu:

Pacientam jāieņem viena 20 mg apvalkotās tablete (20 mg) dienā.

Uzturoš ā deva

Ieteicamā uzturoš ā deva ir 20 mg dienā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem, pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ieteicamā deva ir 20 mg dienā (viena 20 mg apvalkotā tablete vienu reizi dienā), kā norādīts iepriekš.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nedaudz pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 50–80 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vid ēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30– 49 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā. Ja pirmajās 7 ārstēšanas dien ās zāles tiek labi panestas, devu var palielināt līdz 20 mg/dienā saskaņā ar parasto devas titrēšanas sh ēmu. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5–29 ml/min) dienas deva ir 10 mg dien ā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un Child-Pugh B) devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav datu par memant īna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Memantine Mylan nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Memantine Mylan jālieto vienu reizi dienā orāli vienā un tajā paš ā laikā. Apvalkotās tabletes var lietot maltītes laikā vai tukš ā dūš ā.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošan ā

Zāles ieteicams lietot uzmanīgi pacientiem ar epilepsiju, kā arī tiem pacientiem, kuriem anamnēzē ir bijušas krampju l ēkmes vai kuriem ir riska faktori epilepsijas attīstībai.

Jāizvairās no vienlaicīgas memantīna un N-metil-D-aspartāta (NMDA) antagonistu, piemēram, amantadīna, ketamīna vai dekstrometorfāna lietošanas. Šie savienojumi iedarbojas uz to paš u receptoru sistēmu kā memantīns, un tāpēc nelabvēlīgas blakusparādības (galvenokārt saistībā ar centrālo nervu sistēmu – CNS) var b ūt biež āk sastopamas un spilgtāk izteiktas (skatīt arī apakšpunktu 4.5).

Daži faktori, kas var paaugstin āt urīna pH (skatīt apakšpunktu 5.2 “Elimin ācija”), var rad īt nepieciešam ību rūpīgai pacienta novērošanai. Šie faktori ietver krasas di ētas izmaiņas, piem., pāreju no diētas, kas satur gaļu uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošanu lielos daudzumos. V ēl bez tam urīna pH var paaugstināt arī nieru tubulārā acidoze (NTA) vai Proteus bacteria izraisīta smaga urīnceļu infekcija.

No lielākās daļas klīnisko pētījumu izslēdza pacientus ar nesenu miokarda infarktu, nekompensētu sastrēguma sirds mazspēju (NYXA III-IV) vai nekontrolējamu hipertensiju. Tā rezultātā pieejamās informācijas daudzums ir ierobežots, un š ādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Memantīna farmakoloģiskais efekts un darbības mehānisms var izraisīt š ādu mijiedarbību:

Darbības veids liek domāt, ka L-dopas, dopamīnerģiskā agonistu un antiholīnerģisku līdzekļu iedarbību var paaugstināt vienlaicīga NMDA antagonistu, piemēram, memantīna, lietošana. Barbiturātu un neiroleptisko līdzekļu iedarbība var būt samazināta. Vienlaicīga memantīna un spazmolītisku līdzekļu, dantrolēna vai baklofēna, ievadīšana var izmain īt to iedarbību, un var būt nepieciešama devu piel āgošana.

Jāizvairās no vienlaicīgas memantīna un amantadīna lietošanas farmakotoksiskas psihozes riska dēļ. Abi savienojumi ir ķīmiski radniecīgi NMDA antagonisti. Tas pats attiecas uz ketamīnu un dekstrometorfānu (skatīt arī apakšpunktu 4.4). Ir ar ī viens publicēts ziņojums par iespējamu risku, kombinējot memantīnu un fenitoīnu.

Citas aktīvās vielas, piemēram, cimetidīns, ranitidīns, prokaīnamīds, hinidīns, hinīns un nikotīns, kas izmanto to pašu ren ālo katjonu transporta sistēmu kā amantadīns, iespējams, arī var mijiedarboties ar memantīnu un izraisīt paaugstināta līmeņa plazmā risku.

Ievadot memantīnu vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu (HCT) vai jebkurā kombinācijā ar HCT, pastāv iespēja, ka HCT līmenis serumā var samazināties.

Pēc ieviešanas tirg ū ir ziņots par atseviš ķiem gadījumiem ar paaugstinātu starptautisko normalizēto attiecību (INR) pacientiem, kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar varfarīnu. Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar perorālajiem antikoagulantiem, ir ieteicams stingri kontrolēt protrombīna laiku vai INR.

Vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos (FK) jauniem veseliem subjektiem netika konstatēta nozīmīga mijiedarbība starp memantīna aktīvo vielu un gliburīda/metformīna vai donepezila aktīvajām vielām.

Klīniskā pētījumā jauniem veseliem subjektiem netika novērots, ka memantīns būtiski ietekmētu galantamīna farmakokinētiku.

In vitro memantīns neinhibēja CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavīnu saturošu monoksigen āzi, epoksīdu hidrolāzi vai sulfatāciju.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Nav datu, vai ir ierobežots daudzums datu par meman tīna lietošanu gr ūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem norādīja uz iespējamu augļa intrauterīnās augšanas samazin āšanos pie iedarb ības līmeņa, kas ir identisks vai nedaudz pārsniedz to, ko lieto cilvēkiem (skatīt apakšpunktu 5.3). Iesp ējamais risks cilvēkiem nav zināms. Memantīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav nepārprotamu indikāciju tā nepieciešam ībai.

Barošana ar kr ūti

Nav zināms, vai memantīns izdalās ar mātes pienu cilvēkiem, bet, ņemot vērā vielas lipofilitāti, tas, iespējams, notiek. Sievietes, kuras lieto memantīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Memantīnam netika atklātas nevēlamas blakusparādības, kas ietekmētu vīriešu un sieviešu fertilit āti.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vidēji smaga līdz smaga Alcheimera slimība parasti pati par sevi pasliktina spēju vadīt transportlīdzekļus un ierobežo sp ēju apkalpot iekārtas. Memantīnam turklāt piemīt neliela līdz vidēji

stipra ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ambulatorie pacienti jābrīdina, lai viņi būtu īpaši uzman īgi.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos par vieglu līdz smagu demenci, kuros bija iekļauti 1784 pacienti, kurus ārstēja ar memantīnu, un 1595 pacienti, kurus ārstēja ar placebo, kopējā blakusparādību attiecība neatš ķīrās no tās, ko ieguva, terapijā lietojot placebo; blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas.

Visbiež āk novērotās blakusparādības ar augstāku sastopamību memantīna grupā nekā placebo grupā bija galvas reiboņi (attiecīgi 6,3% pret 5,6%), galvassāpes (5,2% pret 3,9%), aizcietējumi (4,6% pret 2,6%), miegainība (3,4% pret 2,2%) un hipertensija (4,1% pret 2,8%).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tabulā ir uzskaitītas sekojošas nelabv ēlīgas blakusparādības, kuras apkopotas no visiem pētījumiem, lietojot memantīnu, kopš t ā ieviešanas tirg ū.

Nelabvēlīgās blakusparādības ir uzskaitītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikācijas datubāzi, izmantojot turpmāk minēto biežuma iedal ījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži, ( 1/100 līdz <1/10), retāk (1/1000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grup ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšan ās secībā.

Orgānu sistēmas klase

Biežums

Nev ēlamās blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un parazitozes

Retāk

Sēnīšu infekcijas

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstin āta jutība pret zālēm

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miegain ība

 

 

 

 

Retāk

Apjukums

 

 

 

 

Retāk

Halucinācijas1

 

 

 

 

Nezināmi

Psihotiskas reakcijas2

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvas reibonis

 

 

 

 

Bieži

L īdzsvara traucējumi

 

 

 

 

Retāk

Gaitas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti reti

Krampji

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

 

 

Retāk

Venoza tromboze/tromboembolija

 

 

 

Elpošanas sist ēmas traucējumi,

Bieži

aizdusa

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizciet ējumi

 

 

 

 

Retāk

Vemšana

 

 

 

 

Nezināmi

Pankreatīts2

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Paaugstin ātsaknu funkcionālais tests

sistēmas traucējumi

 

 

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Galvass āpes

reakcijas ievadīšanas viet ā

 

 

 

Retāk

Nespēks

 

 

 

1Halucinācijas galvenokārt novērotas pacientiem ar smagu Alcheimera slimību.

2Pēc ieviešanas tirg ū ir ziņots par atseviš ķiem gadījumiem.

Alcheimera slimība ir saistīta ar depresiju, tieksmi uz pašn āvību un pašn āvības mēģinājumiem. Pēc ieviešanas tirg ū ir ziņots par atseviš ķām š ādām reakcijām pacientiem, kuri tika ārstēti ar memantīnu.

Ziņošana par nev ēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos pēc zāļu ieviešanas tirg ū iegūtie dati par pārdozēšanas gad ījumiem ir ierobežoti.

Simptomi

Relatīvi liela pārdozēšana (200 mg un 105 mg/dien ā attiecīgi 3 dienas) tika saistīta vai nu vienīgi ar nogurumu, vājumu un/vai caureju vai bez simptomiem. Pārdozēšanas gad ījumos ar devu mazāku par 140 mg vai nezināmu devu pacientiem parādījās centrālās nervu sistēmas simptomi (apjukums, miegainums, miegainība, reibonis, uzbudinājums, agresija, halucinācijas un gaitas traucējumi) un/vai gastrointestināli simptomi (vemšana un caureja).

Visnopietnākajā pārdozēšanas gad ījumā pacients izdzīvoja pēc iekš ķīgas 2000 mg memantīna ieņemšanas, bet rad ās centrālās nervu sistēmas traucējumi (10 dienu koma, vēlāk diplopija un uzbudinājums). Pacients saņēma simptomātisku ārstēšanu un plazmafer ēzi. Pacients atveseļojās bez paliekoš ām sekām.

Arī citā nopietnā pārdozēšanas gad ījumā pacients izdzīvoja un atveseļojās. Pacients iekš ķīgi bija ieņēmis 400 mg memantīna. Pacientam novēroja tādus centrālās nervu sistēmas simptomus kā nemieru, psihozi, redzes halucinācijas, noslieci uz konvulsijām, miegainību, stuporu un bezsamaņu.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gad ījumā ārstēšanai j ābūt simptomātiskai. Nav pieejams specifisks antidots intoksikācijas vai pārdozēšanas gad ījumā. Atbilstoši j āveic standarta klīniskās procedūras aktīvās vielas izvadīšanai, piem ēram, kuņģa skalošana, akt īvās ogles ievadīšana (iesp ējamās enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšana), ur īna acidifikācija, forsēta diurēze.

Ja pazīmes un simptomi liecina par vispārēju centrālās nervu sistēmas (CNS) uzbudinājumu, jāapsver rūpīga klīnisko simptomu ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠ ĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiskie līdzekļi un citas zāles demences ārstēšanai, AT Ķ kods: N06DX01.

Ir palielinājies pierādījumu skaits par to, ka glutamāterģiskās neirotransmisijas disfunkcija, īpaši pie NMDA receptoriem, veicina gan simptomu izpausmi, gan slimības attīstību neirodeģeneratīvās demences gadījumā.

Memantīns ir voltāžatkar īgs, nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists ar vid ēju optimitāti. Tas modulē glutamāta izraisīto patoloģiski paaugstināto tonizējošo l īmeni, kas var izraisīt neironu disfunkciju.

Klīniskie pētījumi

Galvenais monoterapijas pētījums ar vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu populāciju (īsajā garīgā stāvokļa skrīningā (MMSE) kopējais punktu skaits pie bāzes līnijas 3-14) ietvēra 252 ambulatoros pacientus. Pētījums parādīja labvēlīgu memantīna terapijas iedarbību, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem (nov ēroto gadījumu analīzes veiktas, klīnicista intervijā noskaidrojot pārmaiņu radīto iespaidu (CIBIC-plus): p=0,025; novērtējums, izmantojot Alcheimera slimības kooperatīvās izpētes metodes, – ikdienas dz īves aktivitātēs (ADCS-ADLsev): p=0,003; izpētes testu rādītājs smagu traucējumu gadījumā (SIB): p=0,002).

Galvenais pētījums par memantīna monoterapiju vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšan ā (MMSE kopējais punktu skaits pie bāzes līnijas 10-22) ietvēra 403 pacientus. Ar memantīnu ārstētie pacienti parādīja statistiski nozīmīgi labāku efektu nekā ar placebo ārstētie pacienti š ādos primārajos rādītājos: Alcheimera slimības novērtējuma skala (ADAS-cog (p=0,003) un CIBIC-plus (p=0,004) 24. nedēļā, mainīgos izmeklēšanas r ādītājus aizvietojot ar pēdējā novērojumā iegūtajiem (LOCF). Citā monoterapijas pētījumā, ko veica pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Alcheimera slimību, tika nejauši izv ēlēti pavisam 470 pacienti (MMSE kopējais punktu skaits pie bāzes līnijas 11– 23). Iepriekš defin ētajā primārajā analīzē primārās efektivitātes rezultāti 24. nedēļā statistisku nozīmību nesasniedza.

Pacientu ar vidēji smagu līdz smagu Alcheimera slimību (MMSE kopējais punktu skaits pie bāzes līnijas zemāks par 20) datu metaanalīze no sestās III fāzes stadijas, placebo kontrolētos, 6 mēnešus ilgos klīniskos pētījumos (ietverot monoterapijas pētījumus un pētījumus ar pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu acetilholīnesterāzes inhibitoru devu) liecināja, ka radusies statistiski nozīmīga iedarbība par labu ārstēšanai ar memant īnu kognitīvajā, vispārējā un funkcionālajā jomā. Kad tika identificēti pacienti, kuru stāvoklis vienlaikus pasliktinājās visās trijās jomās, iegūtie rezultāti liecināja par statistiski nozīmīgu memantīna efektivitāti klīniskas pasliktināšan ās novēršan ā, jo pasliktināšanos visās trijās jomās uzrādīja divas reizes vairāk ar placebo ārstētu pacientu nekā ar memantīnu ārstētu pacientu (21% pret 11%, p<0,0001).

5.2Farmakokinētiskās īpaš ības

Uzsūkšan ās

Memantīnam piemīt gandrīz 100% absolūta biopieejamība. tmax ir no 3 līdz 8 stundām. Nav pierādījumu par ēdiena ietekmi uz memantīna absorbciju.

Sadalījums

Dienas deva 20 mg uzrādīja vienmērīgu memantīna koncentrāciju plazmā robež ās no 70 līdz 150 ng/ml (0,5-1 µmol) ar plaš ām variācijām starp indivīdiem. Ja ievadīja dienas devu no 5 līdz 30 mg, vidējā aprēķinātā cerebrospinālā š ķidruma (CSŠ)/seruma attiec ība bija 0,52. Izplatīšan ās tilpums ir apmēram 10 l/kg. Aptuveni 45% memantīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Cilvēkiem apmēram 80% no cirkulējoš ā saistītā memantīna ir neizmainītā veidā. Galvenie metabolīti cilvēkiem ir N-3,5-dimetil-gludantāns, t.i., 4- un 6- hidroksimemantīna izomēru maisījums un 1- nitrozo-3,5-dimetil-adamantāns. Neviens no šiem metabol ītiem neuzrāda NMDA antagonistu aktivitāti. In vitro netika noteikts citohroma P 450 katalizēts metabolisms.

Pētījumos ar perorāli ievadītu 14C-memantīnu, vidēji 84% no devas izdalījās 20 dienu laikā, vairāk nekā 99% izdalījās caur nierēm.

Eliminācija

Memantīns izdalās monoeksponenciāli ar eliminācijas pusperiodu t1/2 60 līdz 100 stundu laikā. Brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību kopējais klīrenss (Cltot) bija 170 ml/min/1,73 m2, un daļa no kopējā nieru klīrensa tika sasniegta ar tubulāro sekrēciju.

Izdalīšan ās caur nierēm ietver arī tubulāro reabsorbciju, kur kā starpnieks, iespējams, ir proteīns – katjonu pārnesējs. Memantīna renālās izdalīšan ās ātrumu var samazināt, mainot urīna pH no 7 uz 9 (skatīt apakšpunktu 4.4). Š ādas pārmaiņas var izraisīt krasas diētas izmaiņas, piem., pāreja no diētas, kas satur gaļu, uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošana lielos daudzumos.

Linearitāte

Pētījumi ar brīvprātīgajiem parādīja lineāru farmakokinētiku devu rež īmā no 10 līdz 40 mg.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Lietojot memantīna devu 20 mg dienā, memantīna līmenis CSŠ sakr īt ar ki vērtību (ki = inhibēšanas konstante), kas ir 0,5µmol cilvēka smadzeņu garozā.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Īslaicīgos pētījumos ar žurk ām memantīns, līdzīgi citiem NMDA antagonistiem, inducē vakuolu veidošanos neironos un nekrozi (Olney boj ājumi) tikai pēc devām, kas izraisa ļoti augstu maksimālo koncentrāciju serumā. Pirms vakuolu veidošan ās un nekrozes parādās ataksija un citas klīniskas pazīmes. Š ādu iedarbību nenovēroja ilglaicīgos pētījumos ne ar grauzējiem, ne citiem dzīvniekiem, tāpēc nav zināms, cik šie atkl ājumi ir klīniski nozīmīgi.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nepastāvīgas redzes izmaiņas grauzējiem un suņiem, bet pērtiķiem nē. Speciālas oftalmoskopiskas pārbaudes klīniskos pētījumos ar memantīnu neatklāja nekādas redzes izmaiņas.

Memantīna uzkrāšan ās lizosomās grauzējiem izraisīja fosfolipidozi plaušu makrof āgos. Ir zināms, ka š āda iedarbība piemīt citām aktīvām vielām ar katjon-amfifilām īpaš ībām. Iespējams, ka pastāv saistība starp šo uzkr āšanos un plauš ās novēroto vakuolu veidošanos. Grauz ējiem š ādu iedarbību novēroja tikai pie augstām devām. Nav zināms, cik šie atkl ājumi ir klīniski nozīmīgi.

Pēc memantīna testēšanas standarta apst ākļos nenovēroja genotoksicitāti. Nav pierādījumu par kancerogenitāti pelēm un žurk ām, veicot pētījumus visā to dzīves laikā. Memantīns nav teratogēns žurk ām un trušiem, pat pie m ātītei toksiskām devām; neatklāja memantīna nelabvēlīgu iedarbību uz fertilitāti. Žurk ām tika novērota augļa augšanas samazin āšan ās pie identiskas vai nedaudz augstākas nekā cilvēkiem ieteiktās memantīna devas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Celuloze, mikrokristāliskā

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Talks

Silīcijs, koloidālais bezūdens dioksīds

Tabletes apvalks:

Polidekstroze (E1200)

Hipromeloze 3cP (E464)

Hipromeloze 6cP (E464)

Hipromeloze 50cP (E464)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 400 (E1521)

Makrogols 8000 (E1521)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4Īpaši uzglab āšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apst ākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs PVH/PVDH/Alumīnija folijas blisteris. Pieejami iepakojumi pa 7, 10, 14, 28, 28 × 1, 30, 42, 50, 56, 56 × 1, 60, 70, 84, 98, 98 × 1, 100, 10 0 × 1 vai 112 apvalkot ām tabletēm. Iepakojumi, kas satur 28 × 1, 56 × 1, 98 × 1 un 100 × 1 apvalkot ās tabletes, ir caurspīdīgos PVH/PVDH/Alumīnija folijas perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire EN6 1TL

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/13/827/019

EU/1/13/827/020

EU/1/13/827/021

EU/1/13/827/022

EU/1/13/827/023

EU/1/13/827/024

EU/1/13/827/025

EU/1/13/827/026

EU/1/13/827/027

EU/1/13/827/028

EU/1/13/827/029

EU/1/13/827/030

EU/1/13/827/031

EU/1/13/827/032

EU/1/13/827/033

EU/1/13/827/034

EU/1/13/827/035

EU/1/13/827/036

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 22. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas