Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mepact (mifamurtide) – Zāļu apraksts - L03AX15

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMepact
ATĶ kodsL03AX15
Vielamifamurtide
RažotājsTakeda France SAS

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MEPACT 4 mg pulveris infūziju dispersijas koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā flakonā ir 4 mg mifamurtīda*.

Pēc pagatavošanas katrs suspensijas ml flakonā satur 0,08 mg mifamurtīda (mifamurtide).

*pilnībā sintētisks analogs Mycobacterium sp. šūnu sienas komponentam.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju dispersijas koncentrāta pagatavošanai i.

Balts vai pelēkbalts homogēns gabals vai pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

MEPACT indicēts bērniem, pusaudžiem un jauniešiem augstas malignitātes pakāpes rezecējamu nemetastātiskas osteosarkomas ārstēšanai pēc makroskopiski pilnīgas ķirurģiskas rezekcijas. To lieto kombinācijā ar vairāku zāļu pēcoperācijas ķīmijterapiju. Drošums un efektivitāte ir novērtēti pētījumos pacientiem, kuru vecums diagnozes noteikšanas laikā bija no 2 līdz 30 gadiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar mifamurtīdu ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem-speciālistiem, kuriem ir pieredze osteosarkomas diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā mifamurtīda deva visiem pacientiem ir 2 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma. Tā jālieto kā adjuvanta terapija pēc rezekcijas: divreiz nedēļā ar vismaz 3 dienu starplaiku 12 nedēļas, pēc tam vienreiz nedēļā vēl 24 nedēļas, kopumā - 48 infūzijas 36 nedēļu laikā.

Pieaugušie, vecāki par 30 gadiem

Osteosarkomas pētījumos neviens no pacientiem nebija 65 gadus vecs vai vecāks, un III fāzes randomizētā pētījumā tika iekļauti tikai pacienti vecumā līdz 30 gadiem. Tādēļ nav pietiekamu datu, lai ieteiktu MEPACT lietošanu pacientiem, kas vecāki par 30 gadiem.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Viegliem līdz vidēji smagiem nieru (kreatinīna klīrenss (CrCL) 30 ml/min) vai aknu ( klase A vai B pēc Child-Pugh) darbības traucējumiem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz mifamurtīda farmakokinētiku, tādēļ šiem pacientiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, ņemot vērā, ka mifamurtīda farmakokinētikas mainība personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir lielāka (skatīt 5.2. apakšpunktu), un to, ka drošības dati pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti, ieteicams ievērot piesardzību, nozīmējot mifamurtīdu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Tā kā nav pieejami mifamurtīda farmakokinētikas dati pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem, ieteicams ievērot piesardzību, nozīmējot mifamurtīdu šiem pacientiem.

Ieteicama nepārtraukta nieru vai aknu darbības kontrole, ja mifamurtīdu lieto pēc ķīmijterapijas, līdz visas terapijas beigām.

Pediatriskā populācija <2 gadu vecums

Mifamurtīda lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

MEPACT jāšķīdina, jāfiltrē, izmantojot tam paredzēto filtru, un pirms ievadīšanas jāatšķaida vēlreiz. Izšķīdināta, filtrēta un atšķaidīta suspensija infūzijām ir homogēna, balta vai pelēkbalta, necaurspīdīga liposomāla suspensija bez redzamām daļiņām, bez putām un lipīdusakopojumiem.

Pēc šķīdināšanas, filtrēšanas ar tam paredzēto filtru un atkārtotas atšķaidīšanas MEPACT ievada intravenozas infūzijas veidā 1 stundas laikā.

MEPACT nedrīkst ievadīt bolus injekcijas veidā.

Ieteikumus par šķīdināšanu, filtrēšanu ar tam paredzēto filtru un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība uz aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga lietošana kopā ar ciklosporīnu vai citiem kalcineirīna inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana kopā ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL, ciklooksigenāzes inhibitoriem) lielās devās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Respiratorā distresa sindroms

Pacientiem ar astmu vai citām hroniskām obstruktīvām plaušu slimībām anamnēzē ir jāapsver bronhodilatatoru profilaktiska lietošana. Diviem pacientiem ar iepriekš esošu astmu radās ar terapiju saistīts vieglas vai vidējas pakāpes respiratorais distress (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas smaga respiratorā reakcija, ir jāpārtrauc mifamurtīda lietošana un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Neitropēnija

Mifamurtīda lietošana bieži bija saistīta ar pārejošu neitropēniju, parasti, lietojot kopā ar ķīmijterapiju. Neitropēniska drudža epizodes ir jākontrolē un atbilstoši jāārstē. Mifamurtīdu var lietot neitropēnijas periodos, bet šāds ar terapiju saistīts drudzis ir rūpīgi jākontrolē. Drudzis un drebuļi, kas ilgst ilgāk par 8 stundām pēc mifamurtīda ievadīšanas, jāizvērtē kā iespējamā sepse.

Iekaisuma reakcija

Retos gadījumos mifamurtīda lietošana saistīta ar izteiktām iekaisuma reakcijām, tajā skaitā perikardītu vai pleirītu. Tas ir jālieto piesardzīgi pacientiem ar autoimūnu reakciju, iekaisumu vai citām kolagenozēm anamnēzē. Ārstēšanas laikā ar mifamurtīdu pacienti ir jākontrolē, vai tiem nerodas neparastas pazīmes vai simptomi, piemēram, artrīts vai sinovīts, kas liecina par nekontrolētām iekaisuma reakcijām.

Kardiovaskulārās slimības

Pacienti ar venozo trombozi, vaskulītu vai nestabiliem kardiovaskulāriem traucējumiem anamnēzē ir rūpīgi jākontrolē mifamurtīda lietošanas laikā. Ja simptomi nepazūd un saasinās, lietošana jāatliek vai jāpārtrauc. Dzīvniekiem, lietojot ļoti lielas devas, novēroja asiņošanu. Tā nav sagaidāma. lietojot ieteicamās devas, tomēr pēc pirmās devas un vēlreiz pēc vairākām devām ieteicams pārbaudīt koagulācijas radītājus.

Alerģiskas reakcijas

Dažreiz mifamurtīda lietošana bijusi saistīta ar alerģiskām reakcijām, ieskaitot izsitumus, elpas trūkumu un 4. pakāpes arteriālo hipertensiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Alerģiskas reakcijas var būt grūti atšķirt no saasinātām iekaisuma atbildes reakcijām, tomēr pacienti jākontrolē, vai neparādās alerģiskas reakcijas pazīmes.

Gastrointestinālā toksicitāte

Slikta dūša, vemšana un ēstgribas trūkums ir ļoti bieži sastopamas blakusparādības, lietojot mifamurtīdu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gastrointestinālā toksicitāte var pastiprināties, ja mifamurtīdu lieto kopā ar lielu devu, vairāku zāļu ķīmijterapiju, kā arī tā bija saistīta ar parenterālās barošanas izmantošanas palielināšanos.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citas mijiedarbības formas

Pētījumu skaits par mifamurtīda un ķīmijterapijas mijiedarbību ir ierobežots. Lai arī šie pētījumi nav pārliecinoši, pierādījumu par mifamurtīda iejaukšanos pretvēža ķīmijterapijas iedarbībā vai otrādi nav.

Ieteicams nodalīt laiku, kad lieto mifamurtīdu un doksorubicīnu vai citas lipofīlās zāles, ja tos lieto tās pašas ķīmijterapijas shēmas ietvaros.

MEPACT vienlaicīga lietošana kopā ar ciklosporīnu vai citiem kalcineirīna inhibitoriem ir kontrindicēta šo inhibitoru iespējamās ietekmes dēļ uz liesas makrofāgu un mononukleāro fagocītu darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Turklāt in vitro ir pierādījies, ka NPL (ciklooksigēnāzes inhibitori) lielās devās var bloķēt liposomālā mifamurtīda makrofāgus aktivējošo iedarbību. Tādēļ NPL lietošana lielās devās ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Tā kā mifamurtīds darbojas kā imūnās sistēmas stimulētājs, ir jāizvairās no ilgstošas vai pastāvīgas kortikosteroīdu lietošanas MEPACT terapijas laikā.

In vitro mijiedarbības pētījumi liecināja, ka liposomālais un neliposomālais mifamurtīds neinhibē citohroma P450 metabolisko iedarbību cilvēka aknu mikrosomās. Liposomālais un neliposomālais mifamurtīds neinducē metabolisko aktivitāti vai citohroma P450 transkripciju svaigi izolētās hepatocītu pirmkultūrās. Tādēļ nav sagaidāms, ka mifamurtīds mijiedarbosies ar to vielu metabolismu, kas ir aknu P450 citohroma substrāti.

Plašā kontrolētā, randomizētā pētījumā, lietojot mifamurtīdu ieteicamajās devās un laikos kopā ar citām zālēm, kurām ar zināmu nieru (cisplatīns, ifosfamīds) vai aknu (lielās devās metotreksāts, ifosfamīds) toksicitāte, šīs toksicitātes nepastiprinājās un nebija vajadzīga mifamurtīda devas pielāgošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mifamurtīda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Mifamurtīdu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai mifamurtīds/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Informācija par mifamurtīda/metabolītu izdalīšanos dzīvnieku pienā nav pietiekama. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar mifamurtīdu, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar mifamurtīdu nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Iedarbība uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Ļoti bieži vai bieži sastopamās nevēlamās mifamurtīda terapijas blakusparādības (piemēram, reibonis, vertigo, gurdenums un redzes traucējumi) var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Mifamurtīdu kā monoterapiju pētīja agrīnos, vienas grupas I un II fāzes klīniskajos pētījumos 248 pacientiem ar pārsvarā progresējošām ļaundabīgām slimībām.

Visbiežākās blakusparādības, kas radās >50% pacientu, bija drebuļi, drudzis, nogurums, slikta dūša, tahikardija un galvassāpes. daudzas no ļoti bieži ziņotajām blakusparādībām, kas norādītas turpmākajā tabulā, tiek uzskatītas kā saistītas ar mifamurtīda darbības mehānismu (skatīt 1. tabulu). Pārsvarā tika ziņots par vieglu vai vidēju iedarbību. Šis profils atbilst datiem, kas iegūti gan apvienojot visus agrīnos pētījumiem (n=248), gan tikai osteosarkomas pētījumus (n=51). Iespējams, ka šīs blakusparādības tika konstatētas arī plašā randomizētajā pētījumā, bet tās netika reģistrētas, jo šajā pētījumā tika apkopotas tikai smagas un dzīvībai bīstamas blakusparādības.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības klasificētas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma sadalījums ir definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Ar MEPACT saistītās nevēlamās blakusparādības ≥ 1/100 pacientiem

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādība (ieteicamais

 

termins)

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

Bieži

Sepse, celulīts, nazofaringīts, infekcija katetra

 

ievadīšanas vietā, augšējo elpošanas ceļu

 

infekcija, urīnceļu infekcija, faringīts, Herpes

 

simplex infekcija

 

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Ar vēzi saistītas sāpes

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

Anēmija

 

 

Bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, granulocitopēnija,

 

febrila neitropēnija

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

 

Bieži

Dehidratācija, hipokalēmija, samazināta ēstgriba

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

Bieži

Apjukums, depresija, bezmiegs, satraukums

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ļoti biežas:

Galvassāpes, reibonis

 

 

Bieži

Parestēzija, hipoestēzija, tremors, miegainība,

 

letarģija

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Bieži

Neskaidra redze

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

Bieži

Vertigo, troksnis ausīs (tinnitus), dzirdes zudums

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

Tahikardija

 

 

Bieži

Cianoze, palpitācija

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

Hipertensija, hipotensija

 

 

Bieži

Flebīts, sarkšana, bālums

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Ļoti bieži

Aizdusa, ātra elpošana, klepus

 

 

Bieži

Izsvīdums pleirā, aizdusas saasinājums,

 

produktīvs klepus, asins spļaušana (haemoptysis),

 

 

gārdzoša elpošana, deguna asiņošana, elpas

 

 

trūkums slodzes laikā aizlikti deguna

 

 

blakusdobumi, aizlikts deguns, faringolaringeālas

 

 

sāpes

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

 

Vemšana, caureja, aizcietējumi, sāpes vēderā,

 

 

slikta dūša

 

 

 

Bieži

 

Sāpes vēdera augšējā daļā, dispepsija, vēdera

 

 

uzpūšanās, sāpes vēdera apakšējā daļā

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Bieži

 

Aknu sāpes

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Hiperhidroze

 

 

 

Bieži

 

Izsitumi, nieze, apsārtums, alopēcija ādas

 

 

sausums

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Ļoti bieži

 

Mialģija, locītavu sāpes, muguras sāpes, sāpes

 

 

locekļos

 

 

 

Bieži

 

Muskuļu spazmas, sāpes skaustā, sāpes cirkšņos,

 

 

kaulu sāpes, sāpes plecos, sāpes krūškurvja sienā,

 

 

kaulu un muskuļu stīvums

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Bieži

 

Hematūrija, dizūrija, polakiūrija

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

Bieži

 

Dismenoreja

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži

 

Drudzis, drebuļi, nogurums, hipotermija, sāpes,

 

 

nespēks, astēnija, sāpes krūšu kurvī

 

 

 

Bieži

 

Perifēra tūska, tūska, gļotādu iekaisums,

 

 

apsārtums ievadīšanas vietā, reakcija ievadīšanas

 

 

vietā, sāpes katetra ievadīšanas vietā, diskomforts

 

 

krūšu kurvī, aukstuma sajūta

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Samazināts svars

 

 

 

 

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

 

 

 

Bieži

Sāpes pēc procedūrām

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija ir ļoti bieži ziņota blakusparādība, lietojot mifamurtīdu kopā ar ķīmijterapijas līdzekļiem. Randomizētā, kontrolētā pētījumā mieloīdās ļaundabīgās slimības (akūtas mieloleikozes/mielodisplastiskā sindroma) sastopamība pacientiem, kas saņēma MEPACT kopā ar ķīmijterapiju, un tiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju, bija vienāda (2,1%).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Mifamurtīda I un II fāzes pētījumos ļoti bieži ziņoja par anoreksiju (21%).

Nervu sistēmas traucējumi

Atbilstoši citiem vispārējiem simptomiem ļoti bieži nervu sistēmas traucējumi bija galvassāpes (50%) un reibonis (17%). Vienam pacientam III fāzes pētījumā radās divas 4. smaguma pakāpes krampju epizodes pētījuma laikā, lietojot ķīmijterapiju un mifamurtīdu. Otrā epizode ietvēra vairākas krampju epizodes pētījuma dienu laikā. Mifamurtīda terapiju turpināja atlikušo pētījuma laiku, un krampju

lēkmes neatkārtojās.

Ausu un labirinta bojājumi

Lai arī dzirdes zaudējums var būt saistīts ar ototoksisko ķīmijterapiju, tāpat kā cisplatīna gadījumā, nav skaidrs, vai MEPACT savienojumā ar vairāku zāļu ķīmijterapiju var izraisīt dzirdes zaudējumus.

Kopumā III fāzes pētījumā (pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) lielākam pacientu īpatsvaram, kas saņēma ķīmijterapiju un MEPACT (attiecīgi 12% un 4%), novēroja objektīvu un subjektīvu dzirdes zudumu salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju (7% un 1%). Visi pacienti saņēma kopējo cisplatīna devu 480 mg/m2 kā daļu no ķīmijterapijas indukcijas (neoadjuvantas) vai/un uzturošas (adjuvantas) shēmas.

Sirds funkcijas un asinsvadu sistēmas traucējumi

Nekontrolētajos mifamurtīda pētījumos ļoti bieži ziņoja par vieglu un vidēji smagu tahikardiju (50%), hipertensiju (26%) un hipotensiju (29%). Agrīnajos pētījumos ziņoja par vienu nopietnu subakūtas trombozes gadījumu, bet plašā randomizētā kontrolētā pētījumā neviens smags sirdsdarbības traucējums nebija saistīts ar mifamurtīda lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi

Ļoti bieži ziņoja par elpošanas sistēmas traucējumiem, ieskaitot aizdusu (21%), klepu (18%) un paātrinātu elpošanu (13%), un diviem pacientiem ar iepriekš esošu astmu saistībā ar MEPACT terapiju II fāzes pētījumā radās viegls un vidēji smags respiratorā distresa sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tajā skaitā slikta dūša (57%) un vemšana (44%) apmēram pusei pacientu, aizcietējumi (17%), caureja (13%) un sāpes vēderā, bieži bija saistīti ar mifamurtīda lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nekontrolētajos pētījumos pacientiem, kas lietoja mifamurtīdu, ļoti bieži konstatēja hiperhidrozi (11%).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Pacientiem, kas lietoja mifamurtīdu, ļoti bieži bija vieglas sāpes, tajā skaitā mialģija (31%), sāpes mugurā (15%), sāpes locekļos (12%) un locītavu sāpes (10%).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Lielākajai daļai pacientu bija drebuļi (89%), drudzis (85%) un nogurums (53%). Šīs blakusparādības parasti ir vieglas vai vidēji smagas, pārejošas un parasti padodas paliatīvai ārstēšanai (piemēram, paracetamols drudža gadījumā). Citi ļoti bieži, parasti viegli un vidēji smagi vispārēji simptomi bija hipotermija (23%), nespēks (13%), sāpes (15%), astēnija (13%) un sāpes krūšu kurvī (11%). Tūska, diskomforts krūškurvja apvidū, vietējas reakcijas infūzijas vai katetra ievadīšanas vietā un aukstuma sajūta šiem pacientiem bija retāk sastopamas blakusparādības, pārsvarā ļaundabīgās slimības vēlīnā stadijā.

Izmeklējumi

II fāzes pētījumā osteosarkomas pacientam ar augstu kreatinīna līmeni pētījuma uzsākšanas laikā konstatēja urea un plazmas kreatinīna līmeņa asinīs paaugstināšanos , kas bija saistīta ar mifamurtīda lietošanu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Pirmās fāzes pētījumā tika saņemts viens ziņojums par smagu alerģisku reakciju, kas parādījās pēc pirmās mifamurtīda infūzijas, lietojot 6 mg/ m2 devu. Pacientam bija trīce, drebuļi, drudzis, slikta dūša, vemšana, nekontrolējams klepus, elpas trūkums, cianotiskas lūpas, reibonis, vājums, hipotensija, tahikardija, hipertensija un hipotermija, kā rezultātā dalību pētījumā bija jāpārtrauc. Tajā skaitā bija arī viens ziņojums par 4. pakāpes alerģisku reakciju (hipertensiju), kuras dēļ III fāzes pētījumā bija nepieciešama hospitalizācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Apstiprināto indikāciju gadījumā nav ziņots neviens pārdozēšanas gadījums. Maksimālā panesamā deva pirmās fāzes pētījumos bija 4-6 mg/m2 ar augstu blakusparādību dažādību. Pazīmes un simptomi, kas saistīt ar lielu devu lietošanu un/vai bija devu ierobežojoši, bet nebija dzīvībai bīstami, ietvēra drudzi, drebuļus, nogurumu, sliktu dūšu, vemšanu, galvassāpes, hipertensiju vai hipotensiju.

Vesels pieaugušais brīvprātīgais nejauši saņēma vienreizēju 6,96 mg lielu mifamurtīda devu, un viņam radās ar ārstēšanu saistīta atgriezeniska ortostatiska hipotensija.

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams uzsākt atbilstošu atbalstošu terapiju.

Atbalstiem pasākumiem ir jābūt pamatotiem ar iestādes vadlīnijām un novērotajiem klīniskajiem simptomiem. Piemēram, paracetamola lietošana drudža, drebuļu un galvassāpju gadījumā un pretvemšanas zāļu (izņemot steroīdus) lietošana sliktas dūšas un vemšanas gadījumā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, citi imūnstimulatori, ATĶ kods: L03AX15

Darbības mehānisms

Mifamurtīds (muramila tripeptīda fosfatidila etanolamīns, MTP-PE) ir pilnībā sintētisks muramila dipeptīda (MDP) atvasinājums, vissīkākā dabiskās izcelsmes imūnstimulējoša Mycobacterium sp. šūnu sienas sastāvdaļa. Tam ir līdzīga imūnstimulējošā iedarbība kā dabīgajam MDP, bet papildu priekšrocība ir ilgāks plazmas eliminācijas pusperiods. MEPACT ir liposomāla zāļu forma, kas īpaši radīts, lai in vivo sasniegtu makrofāgu šūnas intravenozas infūzijas veidā.

MTP-PE ir īpašs NOD2 - receptors, kas galvenokārt atrodas monocītos, dendrītiskajās šūnās un makrofāgos, ligands. MTP-PE ir spēcīgs monocītu un makrofāgu aktivētājs. Mifamurtīda izraisītā cilvēka makrofāgu aktivēšana ir saistīta ar citokīnu veidošanos, ieskaitot audzēju nekrozes faktoru (TNF-α), interleikīnu-1 (IL-1β), IL-6, IL-8, un IL-12 un adhēzijas molekulas, ieskaitot ar limfocītu funkciju saistīto antigēnu -1 (LFA-1) un starpšūnu adhēzijas molekulu -1 (ICAM-1). In vitro apstrādāti cilvēku monocīti iznīcināja allogēnās un autologās audzēja šūnas (ieskaitot melanomu, olnīcas, resnās zarnas un nieru karcinomu), taču tiem nebija toksiskas iedarbības uz normālajām šūnām.

In vivo mifamurtīda lietošanas rezultātā tika nomākta audzēja augšana plaušu metastāžu, ādas un aknu vēža, kā arī fibrosarkomas audzēju modeļos pelēm un žurkām. Arī ārstējot suņu osteosarkomu un hemangiosarkomu ar MEPACT kā adjuvantu terapiju, konstatēja ievērojamu dzīvildzes bez slimības simptomiem palielināšanos. Precīzs mehānisms, ar kura palīdzību mifamurtīda izraisītā monocītu un makrofāgu aktivēšana izraisa pret audzēju vērsto darbību dzīvniekiem un cilvēkiem, vēl nav noskaidrots.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Liposomālā mifamurtīda drošumu izvērtēja vairāk nekā 700 pacientiem ar dažāda veida un stadijas vēzi un 21 veseliem jauniem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Salīdzinājumā ar tikai ķīmijterapijas lietošanu, mifamurtīds ievērojami palielināja kopējo dzīvildzi pacientiem ar jaundiagnosticētu, rezecējamu, augstas malignitātes pakāpes osteosarkomu, ja to lietoja kombinācijā ar ķīmijterapiju. Randomizētā III fāzes pētījumā, kurā tika iesaistīti 678 pacienti (vecumā no 1,4 līdz 30,6 gadiem) ar jaundiagnosticētu rezecējamu, augstas pakāpes osteosarkomu, mifamurtīda pievienošana ķīmijterapijai ar doksorubicīnu, cisplatīnu un metotreksātu ar vai bez ifosfamīda) izraisīja relatīvu nāves riska samazināšanos par 28% (p = 0,0313 riska attiecība (HR) = 0,72 [95% ticamības intervāls (TI): 0,53, 0,97]).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Mifamurtīda farmakokinētika ir raksturota veseliem pieaugušajiem pēc 4 mg intravenozas infūzijas un osteosarkomas pacientiem (bērniem un pieaugušajiem) pēc 2 mg/m2 intravenozas infūzijas.

21 veselai pieaugušajai pētāmajai personai mifamurtīds ātri izdalījās no seruma (minūšu laikā) ar eliminācijas pusperiodu 2,05 ± 0,40 stundas, rezultātā radot ļoti zemu kopējā mifamurtīda (liposomālā un brīvā) koncentrāciju serumā. Vidējais AUC bija 17,0 ± 4,86 h x nM un Cmax bija 15,7 ± 3,72 nM.

28 osteosarkomas pacientiem vecumā no 6 līdz 39 gadiem kopējā mifamurtīda (liposomālā un brīvā) koncentrācija serumā strauji pazeminājās - vidējais eliminācijas pusperiods bija 2,04 ± 0,456 stundas. Ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) pielāgotais klīrenss un eliminācijas pusperiods bija līdzīgs visās vecuma grupās un atbilstošs veseliem pieaugušajiem, apstiprinot ieteicamo devu 2 mg/m2.

Atsevišķā pētījumā, kurā bija iesaistīti 14 pacienti, kopējā un brīvā mifamurtīdu vidējās seruma koncentrācijas-laika līknes, kas izvērtētas pēc pirmās un pēc pēdējās mifamurtīda infūzijas pēc 11-12 nedēļām, bija gandrīz līdzvērtīgas, un vidējās brīvā mifamurtīda AUC vērtības pēc pirmās un pēc pēdējās infūzijas bija līdzīgas. Šie dati liecina, ka terapijas laikā nenotiek ne kopējā, ne brīvā mifamurtīda akumulācija.

6 stundas pēc radioaktīvi iezīmētu liposomu injekcijas, kuru sastāvā bija 1 mg mifamurtīda, radioaktivitāti konstatēja aknās, liesā, aizdegunē, vairogdziedzerī un, mazākā mērā - plaušās. Liposomas fagocitēja retikuloendoteliālas sistēmas šūnas. Diviem no četriem pacientiem ar plaušu metastāzēm radioaktivitāte bija saistīta ar plaušu metastāzēm.

Liposomālā MTP-PE metabolisms cilvēkiem nav pētīts.

Pēc radioaktīvi iezīmēto mifamurtīdu saturošo liposomu injicēšanas vidējais radioaktīvi iezīmētā materiāla eliminācijas pusperiods bija divfāzisks ar aptuveni 15 minūšu ilgu α fāzi un aptuveni 18 stundu ilgu terminālo eliminācijas pusperiodu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienas 4 mg mifamurtīda devas farmakokinētiku izvērtēja vienu stundu pēc intravenozas infūzijas pieaugušiem brīvprātīgajiem ar viegliem (n=9) vai vidēji smagiem (n=8) nieru darbības traucējumiem un vecuma, dzimuma un svara ziņā atbilstošiem veseliem pieaugušajiem ar normālu nieru darbību (n=16). Viegli (50 ml/min ≤ CLcr ≤80 ml/min) vai vidēji smagi (30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) nieru darbības traucējumi, salīdzinot ar veseliem pieaugušajiem ar normālu nieru darbību

(CLcr > 80 ml/min), neietekmēja kopējo MTP-PE klīrensu. Turklāt brīvā (neliposomālā) MTP-PE sistēmiskā iedarbība (AUCinf) vieglas un vidēji smagas nieru darbības traucējumu gadījumā bija tāda pati, kādu novēroja veseliem pieaugušajiem ar normālu nieru darbību.

Aknu darbības traucējumi

Vienas 4 mg mifamurtīda devas farmakokinētiku izvērtēja vienu stundu pēc intravenozas infūzijas pieaugušiem brīvprātīgajiem ar viegliem (Child-Pugh klase A, n=9) vai vidēji smagiem (Child-Pugh klase B, n=8) aknu darbības traucējumiem un vecuma, dzimuma un svara ziņā atbilstošiem veseliem pieaugušajiem ar normālu aknu darbību (n=19). Viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja kopējo MTP-PE sistēmisko iedarbību (AUCinf). vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā nedaudz paaugstinājās kopējā MTP-PE AUCinf - mazāko kvadrātu vidējā ģeometriskā attiecība (izteikta procentos) vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā attiecībā pret atbilstošo grupu ar normālu aknu darbību bija 119% (90% TI: 94,1%-151%). Farmakokinētikas mainība bija lielāka grupā ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (mainības koeficients sistēmiskas iedarbības gadījumā [AUCinf] bija 50%, salīdzinot ar < 30% citās aknu darbības novērtējuma grupās).

Brīvā un kopējā MTP-PE vidējais eliminācijas pusperiods vieglu aknu darbības traucējumu gadījumā bija attiecīgi 2,02 un 1,99 stundas, un tas bija salīdzināms ar eliminācijas pusperiodu personām ar normālu aknu darbību (attiecīgi 2,15 un 2,26 stundas). Brīvā un kopējā MTP-PE vidējais eliminācijas pusperiods vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā bija attiecīgi 3,21 un 3,15 stundas. Turklāt brīvā (neliposomālā) MTP-PE vidējā ģeometriskā plazmas AUCinf vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā bija par 47% augstāka kā attiecīgās vērtības atbilstošā grupā ar normālu aknu darbību. Šīs izmaiņas neuzskatīja par klīniski nozīmīgām, jo mifamurtīda maksimālā panesamā deva (4-6 mg/m2) 2-3 reizes pārsniedz ieteicamo devu (2 mg/m2).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Jutīgām sugām (trušiem un suņiem) liposomālā mifamurtīda augstākā dienas deva, kas neizraisīja nevēlamu iedarbību, bija 0,1 mg/kg, kas attiecīgi atbilst 1,2 un 2 mg/m2. Mifamurtīda devas līmenis, kas neizraisa nevēlamu iedarbību dzīvniekiem, aptuveni atbilst cilvēkiem ieteicamajai devai 2 mg/m2.

Sešu mēnešu ilga pētījuma dati ar suņiem, katru dienu ievadot intravenozi mifamurtīdu līdz 0,5 mg/kg (10 mg/m2) liecina, ka paredzētā terapeitiskā deva cilvēkiem ir ar 8 līdz 19 kārtīgu kumulatīvās iedarbības drošuma rezervi attiecībā uz pārmērīgu toksicitāti. Galvenā ar šādu ļoti augstu un kumulatīvu mifamurtīda dienas devu ievadīšanu katru dienu saistītā toksiskā iedarbība, bija galvenokārt pastiprināta farmakoloģiskā iedarbība: drudzis, izteikta iekaisuma reakcija, kas izpaudās kā sinovīts, bronhopneimonija, perikardīts un aknu un kaulu smadzeņu iekaisuma nekroze. Tika novērotas arī šādas reakcijas: hemorāģija un asins recēšanas laika paildzināšanās, infarkti, morfoloģiskas izmaiņas mazo artēriju sieniņās, tūska un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi, nelieli sirdsdarbības traucējumi un neliela hiponatriēmija. Mifamurtīds nebija mutagēns un neizraisīja teratogēnu iedarbību žurkām un trušiem. Embriotoksisku iedarbību novēroja tikai pie mātītei toksiskiem līmeņiem.

Vispārējās toksicitātes pētījumu rezultāti neliecināja par negatīvu iedarbību uz vīriešu un sieviešu reproduktīvajiem orgāniem. Īpaši pētījumi par reproduktīvo funkciju, perinatālo toksicitāti un kancerogēno potenciālu nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoholīns (POPC) 1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serīna mononātrija sāls (OOPS)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons ar pulveri: 30 mēneši

Sagatavota suspensija:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 6 stundas temperatūrā līdz 25ºC.

No mikrobioloģiskā viedokļa ieteicams lietot nekavējoties. Ja šķīdumu uzreiz neizlieto, par sagatavotā, filtrētā un atšķaidītā šķīdumauzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms gatavā šķīduma lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks nedrīkst pārsniegt 6 stundas temperatūrā līdz 25ºC. Šķīdumu neatdzesēt vai nesasaldēt.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Flakons ir jāuzglabā kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

50 ml I klases stikla flakons ar pelēku butilgumijas aizbāzni, alumīnija gredzenu un noņemamu plastikāta vāciņu, ar 4 mg mifamurtīda.

Katrā kartona kārbā ir viens flakons un viens vienreizējas lietošanas, ne-pirogēnisks sterils MEPACT filtrs, iesaiņots PVH blisterī.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

MEPACT ir jāšķīdina, jāfiltrē, lietojot tam paredzēto filtru, un pēc tam jāatšķaida, izmantojot aseptisku metodi.

Katrs flakons ir jāšķīdina 50 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām. Pēc šķ sagatavošanas viens ml suspensijas flakonā satur 0,08 mg mifamurtīda. Suspensijas daudzumu, kas atbilst aprēķinātajai devai, atvelk, lietojot pievienoto filtru, un pēc tam atšķaida ar papildus 50 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām atbilstoši turpmāk sīkāk aprakstītajiem norādījumiem.

Norādījumi par MEPACT sagatavošanu intravenozai infūzijai

Katrā iepakojumā iekļautie materiāli:

MEPACT pulveris infūziju dispersijas koncentrāta pagatavošanai(flakons),

MEPACT filtrs.

Nepieciešamie, bet iepakojumā neiekļautie materiāli:

nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām, 100 ml iepakojums;

viena vienreizējas lietošanas 60 vai 100 ml sterila šļirce ar Luera uzgali;

divas vidēja (18) lieluma sterilas injekciju adatas.

Liposomālās suspensijas gatavošanu ieteicams veikt laminārās gaisa plūsmas skapī, izmantojot sterilus cimdus un aseptisku metodi.

Pirms šķīdināšanas liofilizētajam pulverim ir jāuzsilst līdz aptuveni 20°C – 25°C temperatūrai, pēc tam jāfiltrē ,izmantojot pievienoto filtru, un jāatšķaida. Tas aizņems aptuveni 30 minūtes.

1.Noņemiet flakona vāciņu un notīriet aizbāzni ar spirtā samērcētu tamponu.

2.Izņemiet no blistera filtru un noņemiet no filtra smailes vāciņu. Pēc tam filtra smaili stingri jāiespiež starpsienā, līdz tā nofiksējas vietā. Šajā brīdī nedrīkst noņemt filtra Luera savienojuma vāciņu.

3.Izņemiet no iepakojuma 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām maisiņu, adatu un šļirci (nav iekļauti iepakojumā).

4.Tā vieta nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām maisiņā, kur tiks iedurta adata, ir jānotīra ar spirtā samērcētu tamponu.

5.Izmantojot adatu un šļirci, ievelciet 50 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām no maisiņa.

6.Pēc adatas noņemšanas no šļirces pievienojiet šļirci filtram, atverot filtra Luera savienojuma vāciņu (1. attēls).

1.attēls

7.Pievienojiet flakona saturam nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, lēnām un stingri nospiežot šļirces virzuli. Filtru un šļirci nedrīkst noņemt no flakona.

8.Flakons ir jāatstāj nekustīgā stāvoklī vienu minūti, lai nodrošinātu, ka sausā viela ir pilnībā samirkusi.

9.Tad flakons ir spēcīgi jāsaskalo vienu minūti, nenoņemot no tā šļirci un filtru. Šajā laikā notiek spontāna liposomu veidošanās (2. attēls).

2.attēls

10.Nepieciešamo devu no flakona var atvilkt, apgriežot flakonu un lēnām atvelkot šļirces virzuli (3. attēls). Viens ml sagatavotās suspensijas satur 0,08 mg mifamurtīda. No flakona atvelkamās suspensijas tilpumu atbilstoši devai aprēķina šādi:

Atvelkamais tilpums = [12,5 x aprēķinātā deva (mg)] ml

Ērtības labad var izmantot šādu atbilstības tabulu:

Deva

Tilpums

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

3.attēls

11.Tad šļirce jāizņem no flakona, un ar suspensiju piepildītajai šļircei jāpievieno jauna adata. Maisiņa zonu, kurā paredzēts iedurt adatu, jānotīra ar spirtā samērcētu tamponu, un šļircē esošo suspensiju jāinjicē oriģinālajā maisiņā, kurā ir atlikušais 50 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām (4. attēls).

4.attēls

12.Maisiņu uzmanīgi jāsaskalo, lai samaisītu šķīdumu.

13.Uz maisiņa, kurā atrodas sagatavotā, nofiltrētā un atšķaidītā liposomu suspensija, uzlīmes jāuzraksta pacienta identifikācijas dati, laiks un datums.

14.Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 6 stundas istabas temperatūrā (aptuveni no 20°C līdz 25°C).

15.No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ieteicams lietot nekavējoties. Ja šķīdumu uzreiz neizlieto, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti tam nevajadzētu nepārsniedz 6 stundas istabas temperatūrā.

16.Liposomālo suspensiju ievada intravenozas infūzijas veidā aptuveni vienas stundas laikā.

Iznīcināšana

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 - Puteaux

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/502/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2009. gada 6. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas