Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Metalyse (tenecteplase) – Zāļu apraksts - B01AD11

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMetalyse
ATĶ kodsB01AD11
Vielatenecteplase
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Metalyse 8000 vienību. Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Metalyse 8000 vienības

1 flakonā ir 8000 vienību (40 mg) tenekteplāzes (tenecteplasum). 1 pilnšļircē ir 8 ml injekciju ūdens.

Viens ml pagatavota šķīduma satur 1000 vienības (5 mg) tenekteplāzes.

Tenekteplāzes aktivitāte norādīta vienībās (V), lietojot tenekteplāzei specifisku references standartu, kas nav salīdzināms ar vienībām, kuras lieto, lai raksturotu citu trombolītisko līdzekļu aktivitāti.

Tenekteplāze ir fibrīn-specifisks plazminogēna aktivators, ko ar DNS rekombinācijas metodi ražo no Ķīnas kāmju olnīcu šūnu līnijām.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris ir balts vai netīri balts. Izšķīdinātais preparāts ir dzidrs un bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Metalyse ir paredzēta trombolītiskai terapijai pieaugušajiem, ja ir aizdomas par miokarda infarktu ar persistējošu ST segmenta pacēlumu vai svaigu kreisā Hisa kūlīša zara blokādi 6 stundu laikā pēc akūta miokarda infarkta (AMI) simptomu parādīšanās

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Metalyse jāordinē ārstam ar pieredzi trombolītisko līdzekļu lietošanā un iespējām monitorēt to iedarbības rezultātus.

Terapija ar Metalyse jāsāk cik ātri vien iespējams pēc simptomu parādīšanās.

Metalyse jāordinē balstoties uz pacienta ķermeņa masu, maksimālā deva ir 10000 vienības (50 mg tenekteplāzes).

Tilpumu, kas nepieciešams optimālās devas ordinēšanai, var aprēķināt pēc šādas shēmas:

Pacienta ķermeņa masas

Tenekteplāze

Tenekteplāze

Atbilstošs pagatavotā

kategorija

(V)

(mg)

šķīduma daudzums

(kg)

 

 

(ml)

< 60

60 līdz < 70

70 līdz < 80

80 līdz < 90

Sīkāku informāciju skatīt 6.6. apakšpunktā: Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Gados vecāki cilvēki ( 75 gadiem)

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku gados vecākiem cilvēkiem ( 75 gadiem) Metalyse jānozīmē uzmanīgi (skatīt informāciju par asiņošanu 4.4. apakšpunktā un par STREAM pētījumu

5.1. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Metalyse drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Nepieciešamo devu jāievada atsevišķas intravenozas bolus injekcijas veidā apmēram 10 sekunžu laikā.

Metalyse ievadīšanai var izmantot sistēmas, kurās iepriekš bijis vienīgi 0,9% nātrija hlorīda šķīdums. Metalyse ir nesaderīga ar dekstrozes šķīdumu.

Injekcijas šķīdumam nedrīkst pievienot citus medicīniskus produktus.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Papildterapija

Antitrombotiskā papildterapija ar antiagregantiem un antikoagulantiem pacientiem ar miokarda infarktu un ST segmenta pacēlumu jāordinē atbilstoši aktualizētām terapijas vadlīnijām.

Par koronāro intervenci skatīt 4.4. apakšpunktā.

Klīniskos pētījumos ar Metalyse antitrombotiskai papildterapijai izmantoja nefrakcionēto heparīnu un enoksaparīnu.

Acetilsalicilskābe jāordinē uzreiz pēc simptomu parādīšanās un, ja vien nav kontrindikāciju, jāturpina visas dzīves laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Metalyse nedrīkst nozīmēt pacientiem ar zināmu anafilaktisku (dzīvībai bīstams stāvoklis) reakciju uz jebkuru tās sastāvdaļu (tenekteplāzi vai kādu no palīgvielām) anamnēzē vai gentamicīnu (neliels daudzums kā atliekas pēc ražošanas procesa). Ja ārstēšana ar Metalyse tomēr ir nepieciešama, atdzīvināšanas aprīkojumam, vajadzības gadījumā, jābūt nekavējoties pieejamam.

Bez tam, tā kā trombolītiskā terapija ir saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku, Metalyse lietošana ir kontrindicēta šādās situācijas:

-Izteikta asiņošana šobrīd vai pēdējo 6 mēnešu laikā

-Pacienti, kuri saņem efektīvu ārstēšanu ar perorāliem antikoagulantiem, piemēram, varfarīna nātrija sāli (INR > 1,3) (skatīt 4.4. apakšpunkta sadaļu “Asiņošana”)

-Jebkuri centrālās nervu sistēmas bojājumi anamnēzē (piemēram, neoplazma, aneirisma, intrakraniālas vai spinālas operācijas)

-Zināma hemorāģiskā diatēze

-Smaga nekontrolēta hipertensija

-Smaga ķirurģiska operācija, parenhimatozo orgānu biopsija vai smaga trauma pēdējo 2 mēnešu laikā (tai skaitā jebkāda trauma, kas saistīta ar pašreizējo AMI)

-Nesena galvas vai galvaskausa trauma

-Ilgstoša kardiopulmonāla reanimācija (> 2 minūtes) pēdējo divu nedēļu laikā

-Akūts perikardīts vai/un subakūts bakteriāls endokardīts

-Akūts pankreatīts

-Smaga aknu disfunkcija, tai skaitā aknu mazspēja, ciroze, portāla hipertensija (varikozas barības vada vēnas) un aktīvs hepatīts

-Aktīvas peptiskas čūlas

-Artērijas aneirisma un zināma arterio/venoza malformācija

-Neoplazma ar palielinātu asiņošanas risku

-Hemorāģisks insults vai nezināmas izcelsmes insults anamnēzē

-Išēmisks insults vai pārejoši išēmiski traucējumi pēdējo 6 mēnešu laikā

-Demence

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Koronāra intervence

Ja primāra perkutāna koronārā intervence (PCI – Percutaneous Coronary Intervention) ir plānota saskaņā ar aktuālām ārstēšanas vadlīnijām, tenekteplāzi lietot nevajag (skatīt 5.1. apakšpunktu ASSENT-4 pētījums).

Pacienti, kuriem nevar veikt primāro PCI vienas stundas laikā kā norādīts vadlīnijās un kuri saņem tenekteplāzi kā primāro koronāro rekanalizācijas terapiju, nekavējoties, 6–24 stundu laikā vai agrāk, ja tas ir medicīniski indicēts, jānosūta uz iestādi, kur var veikt koronāro intervenci, angiogrāfiskai izmeklēšanai un laicīgai papildus koronārai intervencei (skatīt 5.1. apakšpunktu STREAM pētījums).

Asiņošana

Visbiežākā komplikācija tenekteplāzes lietošanas laikā ir asiņošana. Vienlaikus heparīna lietošana var veicināt asiņošanu. Tā kā tenekteplāzes terapijas laikā tiek šķīdināts fibrīns, iepriekšējas punkcijas vietā var sākties asiņošana. Tāpēc, ordinējot trombolītisku terapiju, uzmanīgi jāizvērtē visas iespējamās asiņošanas vietas (tai skaitā katetru ievadīšanas vietas, artēriju un vēnu punkcijas vietas, brūču un adatas dūrienu vietas). Tenekteplāzes terapijas laikā jāizvairās no cietu katetru lietošanas, intramuskulārām injekcijām un citām mazsvarīgām procedūrām.

Visbiežāk novēro hemorāģijas injekcijas vietā, atsevišķos gadījumos novēro uroģenitālu un smaganu asiņošanu.

Ja sākas nopietna asiņošana, galvenokārt cerebrāla hemorāģija, vienlaikus heparīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja heparīns ievadīts 4 stundas pirms asiņošanas sākuma, jāapsver protamīna ievadīšanas nepieciešamība. Tiem nedaudzajiem pacientiem, kuri nereaģē uz šo konservatīvo terapiju, var būt nepieciešams apsvērt transfūzijas līdzekļu ievadīšanas iespēju. Pēc katras krioprecipitāta, svaigi saldētas plazmas un trombocītu transfūzijas jāveic klīnisks un laboratorisks situācijas novērtējums. Pēc krioprecipitāta infūzijas fibrinogēna mērķa rādītājs ir 1 g/l. Antifibrinolītiskie

līdzekļi jālieto kā pēdējā iespējamā alternatīva. Šādos gadījumos var palielināties tenekteplāzes terapijas risks; jāapsver gaidāmās labvēlīgās iedarbības un riska attiecība:

-Sistoliskais asinsspiediens > 160 mm Hg

-Cerebrovaskulāras slimības

-Nesena kuņģa un zarnu trakta vai uroģenitālā trakta asiņošana (pēdējo 10 dienu laikā)

-Augsta kreisās sirds daļas tromba iespējamība, piemēram, mitrāla stenoze ar priekškambaru fibrillāciju

-Jebkura zināma nesena (pēdējo 2 dienu laikā) intramuskulāra injekcija

-Liels vecums, tas ir virs 75 gadiem

-Maza ķermeņa masa < 60 kg

-Pacienti, kuri saņem perorālos antikoagulantus: Metalyse lietošanu var apsvērt, kad, ņemot vērā devu vai laiku kopš pēdējās antikoagulanta devas lietošanas, atlieku efektivitāte ir maz iespējama un, ja atbilstošais(-ie) antikoagulējošās zāļu aktivitātes testa(-u) rezultāti neliecina par klīniski nozīmīgu iedarbību uz asinsreces sistēmu (piemēram, INR ≤ 1,3 K vitamīna antagonistiem vai cits(-i) atbilstošs(-i) tests(-i) citiem perorāliem antikoagulantiem ir zem attiecīgās normas augšējās robežas).

Aritmijas

Koronārā trombolīze var izraisīt ar reperfūziju saistītu aritmiju. Tenekteplāzes terapijas laikā ieteicams turēt lietošanas gatavībā antiaritmiskās terapijas līdzekļus bradikardijas un/vai ventrikulāras tahiaritmijas (kardiostimulācija, defibrillācija) kupēšanai.

GPIIb/IIIa antagonisti

Vienlaicīga GPIIb/IIIa antagonistu lietošana palielina asiņošanas risku.

Paaugstināta jutība/Atkārtota ordinēšana

Ilgstoša antivielu veidošanās pret tenekteplāzes molekulu pēc ārstēšanas nav novērota.

Tomēr nav sistemātiskas pieredzes ar atkārtotu tenekteplāzes ordinēšanu. Jāievēro piesardzība, nozīmējot tenekteplāzi pacientiem ar zināmu paaugstinātas jutības (savādāku kā anafilaktisku) reakciju uz aktīvo vielu, kādu no palīgvielām, vai gentamicīnu (neliels daudzums kā atliekas pēc ražošanas procesa).

Ja sākas anafilaktoīda reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāordinē atbilstoša terapija. Jebkurā gadījumā, tenekteplāzi nevajadzētu ordinēt atkārtoti pirms hemostātisko faktoru kā, piemēram, fibrinogēns, plazminogēns, un α2-antiplazmīns noteikšanas.

Pediatriskā populācija

Metalyse nav ieteicama lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli mijiedarbības pētījumi ar tenekteplāzi un citiem medicīniskiem produktiem, kas bieži tiek lietoti pacientiem ar AMI, nav veikti. Tomēr analizējot datus, kas iegūti I, II un III fāzes pētījumos ar vairāk kā 12 000 pacientiem, neatklāja nekādu klīniski nozīmīgu mijiedarbību kopīgi lietojot tenekteplāzi un zāles, ko parasti izmanto AMI pacientiem.

Zāles, kas ietekmē koagulāciju vai tādas, kas izmaina trombocītu funkciju (piem. tiklopidīns, klopidogrels, LMWH), var paaugstināt asiņošanas risku gan pirms, gan tenekteplāzes terapijas laikā un pēc tās.

Vienlaicīga GPIIb/IIIa antagonistu lietošana palielina asiņošanas risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par Metalyse lietošanu grūtniecēm ir maz.

Neklīniskie dati, kas veikti ar tenekteplāzi liecina par asiņošanu ar sekundāru mirstību mātītēm aktīvās vielas zināmās farmakoloģiskās darbības dēļ, kā arī par dažiem abortu un augļu rezorbcijas gadījumiem (ietekme novērota tikai atkārtotu devu lietošanas gadījumā). Tenekteplāzi neuzskata par teratogēnu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Miokarda infarkta gadījumā grūtniecības laikā labvēlīgā terapijas iedarbība jāvērtē salīdzinājumā ar potenciālo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tenekteplāze izdalās mātes pienā cilvēkam. Pirmās 24 stundas pēc trombolītiskās terapijas lietošanas barošana ar krūti jāaizliedz.

Fertilitāte

Klīniskie dati, kā arī neklīniskie pētījumi par fertilitāti tenekteplāzei (Metalyse) nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8.Nevēlamas blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ļoti bieža ar tenekteplāzi saistīta nevēlama blakusparādība ir asiņošana. Injekcijas vietā tā parasti ir virspusēja. Bieži novēro ekhimozes, taču tām parasti nav nepieciešama īpaša terapija. Nāves gadījumi un pārejoša invaliditāte ziņota pacientiem ar insultu (tai skaitā intrakraniālu asiņošanu) un citām smagām asiņošanas epizodēm.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc to sastopamības un orgānu sistēmām. Sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabulā parādīta nevēlamo blakusparādību sastopamība.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Anafilaktoīda reakcija (tostarp arī izsitumi, nātrene, bronhu

 

spazmas un balsenes tūska)

Nervu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Intrakraniāla asiņošana (piemēram, smadzeņu asiņošana,

 

smadzeņu hematoma, hemorāģisks insults, hemorāģisks

 

transformācijas insults, intrakraniāla hematoma,

 

subarahnoidāla asiņošana), tostarp arī saistītie simptomi,

 

piemēram, miegainība, afāzija, hemiparēze un krampji

Acu bojājumi

 

Retāk

Acu asiņošana

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ciešā saistībā ar tenekteplāzes lietošanas laiku parādās

 

reperfūzijas izraisītas aritmijas (piemēram, asistolija,

 

paātrināta idioventrikulāra aritmija, aritmija, ekstrasistoles,

 

priekškambaru mirdzēšana, atrioventrikulāra blokāde no

 

1. pakāpes līdz pilnīgai, bradikardija, tahikardija, ventrikulāra

 

aritmija, ventrikulāra fibrilācija, ventrikulāra tahikardija).

 

Reperfūzijas aritmijas var izraisīt sirdsdarbības apstāšanos, ir

 

dzīvībai bīstamas un to gadījumos jālieto atbilstošu

 

antiaritmisku terapiju.

Reti

Perikarda asiņošana

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Asiņošana

Reti

Embolija (trombotiska embolizācija)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Deguna asiņošana

Reti

Plaušu asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Kuņģa – zarnu trakta asiņošana (piemēram, kuņģa asiņošana,

 

kuņģa čūlas asiņošana, asiņošana no taisnās zarnas, asins

 

vemšana, melēna, asiņošana mutes dobumā)

Retāk

Retroperitoneāla asiņošana (piemēram, retroperitoneāla

 

hematoma)

Nav zināms

Slikta dūša, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Ekhimozes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Uroģenitāla asiņošana (piemēram, hematūrija, urīnceļu

 

asiņošana)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Asiņošana injekcijas vietā, asiņošana dūriena vietā

Izmeklējumi

 

Reti

Pazemināts asinsspiediens

Nav zināms

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Nav zināms

Tauku embolija, kas var izraisīt attiecīgas sekas skartajos

 

orgānos

Tāpat kā lietojot citus trombolītiskos līdzekļus, pēc miokarda infarkta un/vai trombolītiskās terapijas ziņots par šādiem notikumiem:

-ļoti bieži (>1/10): hipotensija, sirdsdarbības un ritma traucējumi, stenokardija

-bieži (>1/100, <1/10): atgriezeniska išēmija, sirds mazspēja, miokarda infarkts, kardiogēnais šoks, perikardīts, plaušu tūska

-retāk (>1/1000, <1/100): sirds apstāšanās, mitrālā vārstuļa nepietiekamība, asinsizplūdums perikardā, vēnu tromboze, sirds tamponāde, miokarda ruptūra

-reti (>1/10000, <1/1000): plaušu embolija

Šie kardiovaskulārie notikumi var apdraudēt dzīvību un izraisīt nāvi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā var novērot paaugstinātu asiņošanas risku. Ilgstošas smagas asiņošanas gadījumā jāapsver aizvietojošas terapijas nepieciešamība (plazma, trombocīti), skatīt 4.4. apakšpunktu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antitrombotiskie līdzekļi, ATĶ kods: B01A D11

Darbības mehānisms

Tenekteplāze ir rekombinants fibrīnspecifisks plazminogēna aktivātors, kas atvasināts no dabiskā t-PA (audu plazminogēna aktivātora), modificējot trīs vietas proteīna struktūrā. Tas saistās ar tromba (asins recekļa) fibrīna komponenti un selektīvi konvertē ar trombu saistīto plazminogēnu par plazmīnu, sašķeļot tromba fibrīna matricu. Tenekteplāzei, salīdzinot ar dabisko t-PA, ir augstāka fibrīna specifitāte un lielāka rezistence pret tās endogēniem inhibitoriem (PAI-1).

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc tenekteplāzes lietošanas novēroja devas atkarīgu 2-antiplazmīna (vienas plazmīna fāzes inhibitora) patēriņu ar sekojošu sistēmiskā plazmīna ģenerācijas līmeņa celšanos. Šie novērojumi atbilst gaidāmajam plazminogēna aktivācijas efektam. Salīdzinošā pētījumā pacientiem, kuri saņēma maksimālo tenekteplāzes devu (10000 V, kas atbilst 50 mg), novēroja fibrinogēna samazināšanos mazāk par 15% un plazminogēna samazināšanos mazāk par 25%, kamēr alteplāze izraisīja fibrinogēna un plazminogēna līmeņa samazināšanos apmēram par 50%. 30 dienu laikā klīniski nozīmīgu antivielu veidošanos nekonstatēja.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pārliecinoši dati no I un II fāzes angiogrāfiskiem pētījumiem liecina, ka tenekteplāze, ievadot viena intravenozā bolusa veidā, pacientiem ar AMI efektīvi šķīdina asins recekli ar infarktu saistītā artērijā, efekts ir devas atkarīgs.

ASSENT-2

Plašā pētījumā par mirstību (ASSENT-2), kurā tika iekļauti apmēram 17 000 pacienti, konstatēja, ka tenekteplāze mirstības samazināšanā ir terapeitiski ekvivalenta alteplāzei (6.2% abās terapijas grupās, 30 dienās, 95% CI augšējais limits, relatīvā riska rādītājs 1.124) un, ka tenekteplāzes lietošana ir saistīta ar ievērojami mazāku ne-intrakraniālas asiņošanas biežumu (26.4% pret. 28.9%, p=0.0003). Rezultātā nepieciešams daudz mazāks transfūziju skaits (4.3% pret. 5.5%, p=0.0002). Intrakraniālu asiņošanu konstatēja 0.93% tenekteplāzei un 0.94% attiecīgi alteplāzei.

Pārliecinoši koronārās atradnes un ierobežoti klīnisko rezultātu dati liecina, ka AMI pacienti var tikt efektīvi ārstēti arī vēlāk kā 6 stundas pēc simptomu sākuma.

ASSENT-4

Pētījumā ASSENT-4 PCI tika iekļauti 4000 pacienti ar plašu miokarda infarktu; pētījuma mērķis bija noskaidrot, vai pilna tenekteplāzes deva un vienlaikus nefrakcionētā heparīna reizes deva līdz

4,000 SV bolus veidā 60 – 180 minūtes pirms primāras perkutānas koronārās iejaukšanās (PCI) nodrošina labāku rezultātu, salīdzinot tikai ar PCI bez iepriekšējas terapijas. Pētījums ar 1667 randomizētiem pacientiem tika noslēgts priekšlaikus, jo PCI grupā, kas saņēma tenekteplāzi, novēroja skaitliski augstākus mirstības rādītājus. Primāro salikto mērķa parametru, nāvi, kardiogēno šoku vai sastrēguma sirds mazspēju, 90 dienu laikā daudz biežāk novēroja grupā, kas saņēma pētāmo terapijas shēmu ar tenekteplāzi, kam sekoja rutīnas PCI : 18.6% (151/810) salīdzinot ar 13.4% (110/819) grupā,

kas saņēma tikai PCI, p=0.0045. Šo būtisko primārā mērķa parametra atšķirību starp grupām 90 dienu laikā varēja novērot jau stacionārā un 30 dienu laikā.

Visu klīnisko salikto mērķa parametra sastāvdaļu rezultāti skaitliskā ziņā bija labāki pacientu grupā, kas saņēma tikai PCI: nāve: 6.7% pret 4.9% p=0.14; kardiogēnais šoks: 6.3% pret 4.8% p=0.19; sastrēguma sirds mazspēja: 12.0% pret 9.2% p=0.06. Sekundāros mērķa parametrus atkārtotu infarktu un atkārtotu mērķa asinsvadu revaskularizāciju grupā, kas pirms PCI saņēma tenekteplāzi, novēroja daudz biežāk: atkārtots infarkts: 6.1% pret 3.7% p=0.0279; atkārtota mērķa asinsvadu revaskularizācija: 6.6% pret 3.4% p=0.0041.

Pacientu grupā, kas pirms PCI saņēma tenekteplāzi, biežāk novēroja šādas nevēlamās blakusparādības: intrakraniālu hemorāģiju: 1% pret 0% p=0.0037; insultu: 1.8% pret 0% p<0.0001; smagu asiņošanu: 5.6% pret 4.4% p=0.3118; nelielu asiņošanu: 25.3% pret 19.0% p= 0.0021; asins pārliešanu: 6.2% pret 4.2% p=0.0873; pēkšņu asinsvadu nosprostošanos: 1.9% pret 0.1% p=0.0001.

STREAM pētījums

STREAM pētījums bija plānots, lai novērtētu medikamentozi-invazīvās stratēģijas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar standarta primāro PCI pacientiem ar ST pacēluma akūtu miokarda infarktu 3 stundu laikā pēc simptomu parādīšanās, kam nevarēja veikt primāro PCI vienas stundas laikā pēc pirmā medicīniskā kontakta. Medikamentozi-invazīvās stratēģijas pamatā bija agrīna fibrinolītiska ārstēšana ar bolus veida tenekteplāzi un papildu antiagregantu un antikoagulantu terapija, pēc kuras 6– 24 stundu laikā tika veikta angiogrāfija vai glābjoša koronārā intervence,

Pētījuma populāciju veidoja 1892 pacienti, randomizēti pēc interaktīvas balss atbildes principa. Primāro mērķa kritēriju komponentu – nāves vai kardiogēna šoka, vai sastrēguma sirds mazspējas, vai atkārtota infarkta apvienojumu 30 dienu laikā – novēroja 12,4% (116/939) medikamentozi-invazīvās terapijas grupā, salīdzinot ar 14,3% (135/943) primārās PCI grupā (relatīvais risks 0,86 (0,68-1,09)).

Atsevišķu primārā saliktā mērķa kritērija komponentu medikamentozi-invazīvās terapijas grupā, salīdzinot ar primārās PCI grupu, novērotais biežums

 

 

 

 

Medikamentozi-

 

 

Primārā PCI

 

 

p

 

 

 

 

invazīvā terapija

 

 

(n=948)

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=944)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nāves, šoka, sastrēguma sirds

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mazspējas, atkārtota infarkta

 

116/939 (12,4%)

 

135/943 (14,3%)

 

0,21

 

 

apvienojums

 

 

43/939 (4,6%)

 

 

42/946 (4,4%)

 

 

0,88

 

 

Visu cēloņu izraisīta mirstība

 

41/939 (4,4%)

 

56/944 (5,9%)

 

0,13

 

 

Kardiogēns šoks

 

57/939 (6,1%)

 

72/943 (7,6%)

 

0,18

 

 

Sastrēguma sirds mazspēja

 

23/938 (2,5%)

 

21/944 (2,2%)

 

0,74

 

 

Atkārtots infarkts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kardiāla mirstība

 

31/939 (3,3%)

 

32/946 (3,4%)

 

0,92

 

 

Būtiskas un mazāk būtiskas ne-ICH asiņošanas sastopamība abās grupās bija līdzīga

 

 

 

 

 

Medikamentozi-

Primārā PCI

p

 

invazīvā terapija

(n=948)

 

 

(n=944)

 

 

 

Būtiska ne-ICH asiņošana

61/939

(6,5%)

45/944

(4,8%)

0,11

Mazāk būtiska ne-ICH asiņošana

205/939

(21,8%)

191/944

(20,2%)

0,40

Kopējā insulta un intrakraniālas asiņošanas sastopamība

 

 

Medikamentozi-

Primārā PCI

p

 

 

invazīvā terapija

(n=948)

 

 

 

(n=944)

 

 

Insulti kopā (visu veidu)

 

15/939 (1,6%)

5/946 (0,5%)

0,03*

Intrakraniāla asiņošana

 

9/939 (0,96%)

2/946 (0,21%)

0,04**

Intrakraniāla asiņošana pēc protokola

 

 

 

grozīšanas, pacientiem ≥

75 g.v. devu

 

 

 

samazinot uz pusi:

 

4/747 (0,5%)

2/758 (0,3%)

0,45

*sastopamība abās grupās ir tā, kas paredzama ar fibrinolītiskiem līdzekļiem vai primāru PCI ārstētiem STEMI pacientiem (kā novērots iepriekšējos pētījumos).

**sastopamība medikamentozi-invazīvās terapijas grupā ir tā, kas paredzama fibrinolīzes gadījumā ar tenekteplāzi (kā novērots iepriekšējos pētījumos).

Pēc tenekteplāzes devas samazināšanas uz pusi ≥ 75 g.v. pacientiem intrakraniālas asiņošanas gadījumu vairs nebija (0 no 97 pacientiem) (95% CI: 0.0-3.7) salīdzinot ar 8.1% (3 np 37 pacientiem) (95% CI: 1.7-21.9) pirms devas samazināšanas. Novēroto gadījumu ticamības intervāla robežas pirms un pēc devas samazināšanas pārklājas.

Pacientiem ≥ 75 g.v. novērotā primārās efektivitātes saliktā mērķa kritērija sastopamība medikamentozi-invazīvās terapijas un primārās PCI gadījumā bija šāda: pirms devas samazināšanas 11/37 (29,7%) (95% TI: 15,9- 47,0), salīdzinot ar 10/32 (31,3%) (95% TI: 16,1-50,0), pēc devas samazināšanas: 25/97 (25,8%) (95% TI: 17,4-35,7), salīdzinot ar 25/88 (24,8%) (95% TI: 19,3-39,0), Abās grupās novēroto gadījumu ticamības intervāla robežas pirms un pēc devas samazināšanas pārklājas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Tenekteplāze ir intravenozai lietošanai paredzēts rekombinants proteīns, kas aktivē plazminogēnu. Pēc intravenozas 30 mg tenekteplāzes bolusa ievadīšanas pacientiem ar akūtu miokarda infarktu, sākotnējā aprēķinātā tenekteplāzes koncentrācija plazmā bija 6,45 ± 3,60 µg/ml (vidējā ± SN). Pēc 5– 50 mg devu ievadīšanas izkliedes fāze ir no 31% ± 22% līdz 69% ± 15% (vidējā ± SN) no kopējā AUC.

Dati par izkliedi audos iegūti pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu tenekteplāzi žurkām. Galvenais orgāns, kurā nonāk tenekteplāze, ir aknas. Nav zināms, vai un cik lielā mērā tenekteplāze saistās ar plazmas proteīniem cilvēkam. Vidējais aiztures laiks (MRT) organismā ir aptuveni 1 h un vidējais (± SN) izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) variēja no 6,3 ± 2 l līdz 15 ± 7 l.

Biotransformācija

Tenekteplāze izdalās no asinsrites, saistoties ar specifiskiem receptoriem aknās, un pēc tam sašķeļoties par sīkākiem peptīdiem. Salīdzinot ar dabisko t-PA, saistīšanās ar aknu receptoriem ir mazāk izteikta, tāpēc eliminācijas pusperiods ir garāks.

Eliminācija

Pēc atsevišķas intravenozas tenekteplāzes bolus injekcijas pacientiem ar akūtu miokarda infarktu tenekteplāzes antigēns bifāziski eliminējas no plazmas. Terapeitisko devu robežās tenekteplāzes klīrenss nav devas atkarīgs. Iniciālais dominantais eliminācijas pusperiods ir 24 ± 5.5 ( SD) min, kas ir 5 reizes garāks nekā dabiskajam t-PA. Terminālais pusperiods ir 129 ± 87 min, plazmas klīrenss ir 119 ± 49 ml/min.

Palielināta ķermeņa masa izraisa mērenu tenekteplāzes klīrensa palielināšanos, palielinoties vecumam, klīrenss nedaudz samazinās. Sievietēm parasti ir zemāks klīrenss nekā vīriešiem, to var izskaidrot ar zemāku ķermeņa masu sievietēm nekā vīriešiem.

Linearitāte/nelinearitāte

Devas linearitātes analīze, ņemot vērā AUC, liecināja, ka pētīto devu, t. i., no 5 līdz 50 mg, robežās, tenekteplāzei ir nelineāra farmakokinētika.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Tenekteplāze tiek izvadīta caur aknām, tāpēc nav paredzams, ka nieru darbības traucējumi ietekmēs tās farmakokinētiku. To apliecina arī dati par dzīvniekiem. Tomēr nieru un aknu darbības traucējumu ietekme uz tenekteplāzes farmakokinētiku cilvēkam nav īpaši pētīta. Tāpēc nav arī norādījumu par tenekteplāzes devas pielāgošanu pacientiem ar aknu un smagu nieru mazspēju.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atsevišķas intravenozas devas ievadīšana žurkām, trušiem un suņiem izraisīja vienīgi devas atkarīgas un atgriezeniskas koagulācijas parametru izmaiņas ar lokālu hemorāģiju injekcijas vietā, ko var skaidrot ar tenekteplāzes farmakodinamiskās iedarbības sekām. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām un suņiem apstiprina šos augšminētos novērojumus, taču pētījumu ilgums bija ierobežots līdz divām nedēļām, jo antivielu veidošanās pret cilvēka proteīnu tenekteplāzi var izraisīt anafilaktiskas reakcijas.

Drošuma pētījumu dati cynomolgus pērtiķiem atklāja asinsspiediena samazināšanos un tai sekojošas izmaiņas EKG, taču šīs izmaiņas novēroja tikai devās, kas ievērojami pārsniedza klīnikā lietotās devas.

Balstoties uz indikācijām un atsevišķas devas lietošanu cilvēkiem, reproduktīvās toksicitātes pētījumi aprobežojās ar embriotoksicitātes pētījumiem ar vienu no jutīgām sugām, trušiem. Embrionālā perioda vidū tenekteplāze izraisīja visa metiena bojāeju. Lietojot tenekteplāzi embrionālā perioda vidū vai beigās, vienu dienu pēc pirmās devas mātītēm novēroja vaginālu asiņošanu. Sekundāru mirstību novēroja 1–2 dienas vēlāk. Dati par fetālo periodu nav pieejami

Mutagenitāte un kancerogenitāte šai rekombinanto proteīnu klasē nav sagaidāma, tāpēc genotoksicitātes un kancerogenitātes pārbaude nav nepieciešama.

Pēc intravenozas, intra-arteriālas vai paravenozas lietošanai sagatavota tenekteplāzes šķīduma ievadīšanas lokālu asinsvadu kairinājumu nenovēro.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris:

L-arginīns

Fosforskābe

Polisorbāts 20.

Šķīdums:

Injekciju ūdens.

6.2.Nesaderība

Metalyse nedrīkst lietot maisījumā ar dekstrozes infūzijas šķīdumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Tirdzniecības iepakojumam

2 gadi

Lietošanai pagatavotam šķīdumam

Lietošanai pagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte temperatūrā 2-8°C saglabājas 24 stundas; 30°C temperatūrā – 8 stundas.

No mikrobioloģijas viedokļa raugoties, zāles vajadzētu lietot nekavējoties pēc sagatavošanas. Ja zāles uzreiz pēc sagatavošanas netiek izlietotas, atbildību par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai uzņemas zāļu lietotājs, glabājot temperatūrā 2-8°C, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt ārējā iepakojumā.

Izšķīdināta medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

20 ml I tipa stikla flakoni, ar apvalkotu (B2-42) pelēku gumijas aizbāzni un noņemamu vāciņu, kas pildīti ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai.

10 ml plastmasas pilnšļirce ar 8 ml injekciju ūdens injekciju šķīduma pagatavošanai. Sterils flakona adapteris.

Sterila adata vienreizējai lietošanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Metalyse injekciju šķīdums jāpagatavo flakonam, kas satur pulveri injekcijas šķīduma pagatavošanai, pievienojot no pilnšļirces saturu, injekcijas ūdeni pulvera šķīdināšanai.

1.Pārliecinieties, ka izvēlēts pacienta ķermeņa masai atbilstošs flakona lielums.

Pacienta ķermeņa masas

Pagatavotā šķīduma

Tenekteplāze

Tenekteplāze

kategorija

tilpums

(V)

(mg)

(kg)

(ml)

 

 

< 60

60 līdz < 70

70 līdz < 80

80 līdz < 90

2.Pārliecinieties, ka flakona vāciņš nav bojāts.

3.Noņemiet no flakona noņemamo vāciņu.

4.Noņemiet no šļirces uzgali. Pēc tam nekavējoties pieskrūvējiet pilnšļirci flakona adapterim un ar tā smaili caurduriet vidū flakona aizbāzni.

5.Lēni virzot šļirces virzuli uz leju, lai izvairītos no putu veidošanās, ievadiet injekciju ūdeni flakonā.

6.Šķīdiniet vieglām riņķveida kustībām.

7.Pagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai bāli dzeltens. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, bez redzamām piemaisījumu daļiņām.

8.Tieši pirms šķīduma ievadīšanas apgrieziet flakonu ar pievienoto pilnšļirci otrādi tā, lai šļirce atrastos no flakona uz leju.

9.Ievelciet atbilstošu pagatavotā Metalyse šķīduma daudzumu šļircē (šķīduma daudzums jāaprēķina balstoties uz pacienta ķermeņa masu).

10.Atvienojiet šļirci no flakona adaptera.

11.Metalyse pacientam jāievada intravenozi apmēram 10 sekunžu laikā. Nedrīkst ievadīt sistēmā, kurā bijusi dekstroze.

12.Neizlietotais šķīdums jāiznīcina

Alternatīvai šķīduma pagatavošanai pievienota adata.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/00/169/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 23. februāris

Pārreģistrācijas datums: 2006. gada 23. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Metalyse 10000 vienību. Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Metalyse 10000 vienības

1 flakonā ir 10000 vienību (50 mg) tenekteplāzes (tenecteplasum). 1 pilnšļircē ir 10 ml injekciju ūdens.

Viens ml pagatavota šķīduma satur 1000 vienības (5 mg) tenekteplāzes.

Tenekteplāzes aktivitāte norādīta vienībās (V), lietojot tenekteplāzei specifisku references standartu, kas nav salīdzināms ar vienībām, kuras lieto, lai raksturotu citu trombolītisko līdzekļu aktivitāti.

Tenekteplāze ir fibrīn-specifisks plazminogēna aktivators, ko ar DNS rekombinācijas metodi ražo no Ķīnas kāmju olnīcu šūnu līnijām.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris ir balts vai netīri balts. Izšķīdinātais preparāts ir dzidrs un bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Metalyse ir paredzēta trombolītiskai terapijai pieaugušajiem, ja ir aizdomas par miokarda infarktu ar persistējošu ST segmenta pacēlumu vai svaigu kreisā Hisa kūlīša zara blokādi 6 stundu laikā pēc akūta miokarda infarkta (AMI) simptomu parādīšanās

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Metalyse jāordinē ārstam ar pieredzi trombolītisko līdzekļu lietošanā un iespējām monitorēt to iedarbības rezultātus.

Terapija ar Metalyse jāsāk cik ātri vien iespējams pēc simptomu parādīšanās.

Metalyse jāordinē balstoties uz pacienta ķermeņa masu, maksimālā deva ir 10000 vienības (50 mg tenekteplāzes).

Tilpumu, kas nepieciešams optimālās devas ordinēšanai, var aprēķināt pēc šādas shēmas:

Pacienta ķermeņa masas

Tenekteplāze

Tenekteplāze

Atbilstošs pagatavotā

kategorija

(V)

(mg)

šķīduma daudzums

(kg)

 

 

(ml)

< 60

60 līdz < 70

70 līdz < 80

80 līdz < 90

Sīkāku informāciju skatīt 6.6. apakšpunktā: Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Gados vecāki cilvēki ( 75 gadiem)

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku gados vecākiem cilvēkiem ( 75 gadiem) Metalyse jānozīmē uzmanīgi (skatīt informāciju par asiņošanu 4.4. apakšpunktā un par STREAM pētījumu

5.1. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Metalyse drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Nepieciešamo devu jāievada atsevišķas intravenozas bolus injekcijas veidā apmēram 10 sekunžu laikā.

Metalyse ievadīšanai var izmantot sistēmas, kurās iepriekš bijis vienīgi 0,9% nātrija hlorīda šķīdums. Metalyse ir nesaderīga ar dekstrozes šķīdumu.

Injekcijas šķīdumam nedrīkst pievienot citus medicīniskus produktus.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Papildterapija

Antitrombotiskā papildterapija ar antiagregantiem un antikoagulantiem pacientiem ar miokarda infarktu un ST segmenta pacēlumu jāordinē atbilstoši aktualizētām terapijas vadlīnijām.

Par koronāro intervenci skatīt 4.4. apakšpunktā.

Klīniskos pētījumos ar Metalyse antitrombotiskai papildterapijai izmantoja nefrakcionēto heparīnu un enoksaparīnu.

Acetilsalicilskābe jāordinē uzreiz pēc simptomu parādīšanās un, ja vien nav kontrindikāciju, jāturpina visas dzīves laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Metalyse nedrīkst nozīmēt pacientiem ar zināmu anafilaktisku (dzīvībai bīstams stāvoklis) reakciju uz jebkuru tās sastāvdaļu (tenekteplāzi vai kādu no palīgvielām) anamnēzē vai gentamicīnu (neliels daudzums kā atliekas pēc ražošanas procesa). Ja ārstēšana ar Metalyse tomēr ir nepieciešama, atdzīvināšanas aprīkojumam, vajadzības gadījumā, jābūt nekavējoties pieejamam.

Bez tam, tā kā trombolītiskā terapija ir saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku, Metalyse lietošana ir kontrindicēta šādās situācijas:

-Izteikta asiņošana šobrīd vai pēdējo 6 mēnešu laikā

-Pacienti, kuri saņem efektīvu ārstēšanu ar perorāliem antikoagulantiem, piemēram, varfarīna nātrija sāli (INR > 1,3) (skatīt 4.4. apakšpunkta sadaļu “Asiņošana”)

-Jebkuri centrālās nervu sistēmas bojājumi anamnēzē (piemēram, neoplazma, aneirisma, intrakraniālas vai spinālas operācijas)

-Zināma hemorāģiskā diatēze

-Smaga nekontrolēta hipertensija

-Smaga ķirurģiska operācija, parenhimatozo orgānu biopsija vai smaga trauma pēdējo 2 mēnešu laikā (tai skaitā jebkāda trauma, kas saistīta ar pašreizējo AMI)

-Nesena galvas vai galvaskausa trauma

-Ilgstoša kardiopulmonāla reanimācija (> 2 minūtes) pēdējo divu nedēļu laikā

-Akūts perikardīts vai/un subakūts bakteriāls endokardīts

-Akūts pankreatīts

-Smaga aknu disfunkcija, tai skaitā aknu mazspēja, ciroze, portāla hipertensija (varikozas barības vada vēnas) un aktīvs hepatīts

-Aktīvas peptiskas čūlas

-Artērijas aneirisma un zināma arterio/venoza malformācija

-Neoplazma ar palielinātu asiņošanas risku

-Hemorāģisks insults vai nezināmas izcelsmes insults anamnēzē

-Išēmisks insults vai pārejoši išēmiski traucējumi pēdējo 6 mēnešu laikā

-Demence

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Koronāra intervence

Ja primāra perkutāna koronārā intervence (PCI – Percutaneous Coronary Intervention) ir plānota saskaņā ar aktuālām ārstēšanas vadlīnijām, tenekteplāzi lietot nevajag (skatīt 5.1. apakšpunktu ASSENT-4 pētījums).

Pacienti, kuriem nevar veikt primāro PCI vienas stundas laikā kā norādīts vadlīnijās un kuri saņem tenekteplāzi kā primāro koronāro rekanalizācijas terapiju, nekavējoties, 6–24 stundu laikā vai agrāk, ja tas ir medicīniski indicēts, jānosūta uz iestādi, kur var veikt koronāro intervenci, angiogrāfiskai izmeklēšanai un laicīgai papildus koronārai intervencei (lūdzu, skatīt 5.1. apakšpunktu STREAM pētījums).

Asiņošana

Visbiežākā komplikācija tenekteplāzes lietošanas laikā ir asiņošana. Vienlaikus heparīna lietošana var veicināt asiņošanu. Tā kā tenekteplāzes terapijas laikā tiek šķīdināts fibrīns, iepriekšējas punkcijas vietā var sākties asiņošana. Tāpēc, ordinējot trombolītisku terapiju, uzmanīgi jāizvērtē visas iespējamās asiņošanas vietas (tai skaitā katetru ievadīšanas vietas, artēriju un vēnu punkcijas vietas, brūču un adatas dūrienu vietas). Tenekteplāzes terapijas laikā jāizvairās no cietu katetru lietošanas, intramuskulārām injekcijām un citām mazsvarīgām procedūrām.

Visbiežāk novēro hemorāģijas injekcijas vietā, atsevišķos gadījumos novēro uroģenitālu un smaganu asiņošanu.

Ja sākas nopietna asiņošana, galvenokārt cerebrāla hemorāģija, vienlaikus heparīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja heparīns ievadīts 4 stundas pirms asiņošanas sākuma, jāapsver protamīna ievadīšanas nepieciešamība. Tiem nedaudzajiem pacientiem, kuri nereaģē uz šo konservatīvo terapiju, var būt nepieciešams apsvērt transfūzijas līdzekļu ievadīšanas iespēju. Pēc katras krioprecipitāta, svaigi saldētas plazmas un trombocītu transfūzijas jāveic klīnisks un laboratorisks situācijas

novērtējums. Pēc krioprecipitāta infūzijas fibrinogēna mērķa rādītājs ir 1 g/l. Antifibrinolītiskie līdzekļi jālieto kā pēdējā iespējamā alternatīva. Šādos gadījumos var palielināties tenekteplāzes terapijas risks; jāapsver gaidāmās labvēlīgās iedarbības un riska attiecība:

-Sistoliskais asinsspiediens > 160 mm Hg

-Cerebrovaskulāras slimības

-Nesena kuņģa un zarnu trakta vai uroģenitālā trakta asiņošana (pēdējo 10 dienu laikā)

-Augsta kreisās sirds daļas tromba iespējamība, piemēram, mitrāla stenoze ar priekškambaru fibrillāciju

-Jebkura zināma nesena (pēdējo 2 dienu laikā) intramuskulāra injekcija

-Liels vecums, tas ir virs 75 gadiem

-Maza ķermeņa masa < 60 kg

-Pacienti, kuri saņem perorālos antikoagulantus: Metalyse lietošanu var apsvērt, kad, ņemot vērā devu vai laiku kopš pēdējās antikoagulanta devas lietošanas, atlieku efektivitāte ir maz iespējama un, ja atbilstošais(-ie) antikoagulējošās zāļu aktivitātes testa(-u) rezultāti neliecina par klīniski nozīmīgu iedarbību uz asinsreces sistēmu (piemēram, INR ≤ 1,3 K vitamīna antagonistiem vai cits(-i) atbilstošs(-i) tests(-i) citiem perorāliem antikoagulantiem ir zem attiecīgās normas augšējās robežas).

Aritmijas

Koronārā trombolīze var izraisīt ar reperfūziju saistītu aritmiju. Tenekteplāzes terapijas laikā ieteicams turēt lietošanas gatavībā antiaritmiskās terapijas līdzekļus bradikardijas un/vai ventrikulāras tahiaritmijas (kardiostimulācija, defibrillācija) kupēšanai.

GPIIb/IIIa antagonisti

Vienlaicīga GPIIb/IIIa antagonistu lietošana palielina asiņošanas risku.

Paaugstināta jutība/Atkārtota ordinēšana

Ilgstoša antivielu veidošanās pret tenekteplāzes molekulu pēc ārstēšanas nav novērota.

Tomēr nav sistemātiskas pieredzes ar atkārtotu tenekteplāzes ordinēšanu. Jāievēro piesardzība, nozīmējot tenekteplāzi pacientiem ar zināmu paaugstinātas jutības (savādāku kā anafilaktisku) reakciju uz aktīvo vielu, kādu no palīgvielām, vai gentamicīnu (neliels daudzums kā atliekas pēc ražošanas procesa).

Ja sākas anafilaktoīda reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāordinē atbilstoša terapija. Jebkurā gadījumā, tenekteplāzi nevajadzētu ordinēt atkārtoti pirms hemostātisko faktoru kā, piemēram, fibrinogēns, plazminogēns, un α2-antiplazmīns noteikšanas.

Pediatriskā populācija

Metalyse nav ieteicama lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli mijiedarbības pētījumi ar tenekteplāzi un citiem medicīniskiem produktiem, kas bieži tiek lietoti pacientiem ar AMI, nav veikti. Tomēr analizējot datus, kas iegūti I, II un III fāzes pētījumos ar vairāk kā 12 000 pacientiem, neatklāja nekādu klīniski nozīmīgu mijiedarbību kopīgi lietojot tenekteplāzi un zāles, ko parasti izmanto AMI pacientiem.

Zāles, kas ietekmē koagulāciju vai tādas, kas izmaina trombocītu funkciju (piem. tiklopidīns, klopidogrels, LMWH), var paaugstināt asiņošanas risku gan pirms, gan tenekteplāzes terapijas laikā un pēc tās.

Vienlaicīga GPIIb/IIIa antagonistu lietošana palielina asiņošanas risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par Metalyse lietošanu grūtniecēm ir maz.

Neklīniskie dati, kas veikti ar tenekteplāzi liecina par asiņošanu ar sekundāru mirstību mātītēm aktīvās vielas zināmās farmakoloģiskās darbības dēļ, kā arī par dažiem abortu un augļu rezorbcijas gadījumiem (ietekme novērota tikai atkārtotu devu lietošanas gadījumā). Tenekteplāzi neuzskata par teratogēnu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Miokarda infarkta gadījumā grūtniecības laikā labvēlīgā terapijas iedarbība jāvērtē salīdzinājumā ar potenciālo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tenekteplāze izdalās mātes pienā cilvēkam. Pirmās 24 stundas pēc trombolītiskās terapijas lietošanas barošana ar krūti jāaizliedz.

Fertilitāte

Klīniskie dati, kā arī neklīniskie pētījumi par fertilitāti tenekteplāzei (Metalyse) nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8.Nevēlamas blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ļoti bieža ar tenekteplāzi saistīta nevēlama blakusparādība ir asiņošana. Injekcijas vietā tā parasti ir virspusēja. Bieži novēro ekhimozes, taču tām parasti nav nepieciešama īpaša terapija. Nāves gadījumi un pārejoša invaliditāte ziņota pacientiem ar insultu (tai skaitā intrakraniālu asiņošanu) un citām smagām asiņošanas epizodēm.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc to sastopamības un orgānu sistēmām. Sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabulā parādīta nevēlamo blakusparādību sastopamība.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Anafilaktoīda reakcija (tostarp arī izsitumi, nātrene, bronhu

 

spazmas un balsenes tūska)

Nervu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Intrakraniāla asiņošana (piemēram, smadzeņu asiņošana,

 

smadzeņu hematoma, hemorāģisks insults, hemorāģisks

 

transformācijas insults, intrakraniāla hematoma,

 

subarahnoidāla asiņošana), tostarp arī saistītie simptomi,

 

piemēram, miegainība, afāzija, hemiparēze un krampji

Acu bojājumi

Retāk

Acu asiņošana

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Ciešā saistībā ar tenekteplāzes lietošanas laiku parādās

 

reperfūzijas izraisītas aritmijas (piemēram, asistolija,

 

paātrināta idioventrikulāra aritmija, aritmija, ekstrasistoles,

 

priekškambaru mirdzēšana, atrioventrikulāra blokāde no

 

1. pakāpes līdz pilnīgai, bradikardija, tahikardija, ventrikulāra

 

aritmija, ventrikulāra fibrilācija, ventrikulāra tahikardija).

 

Reperfūzijas aritmijas var izraisīt sirdsdarbības apstāšanos, ir

 

dzīvībai bīstamas un to gadījumos jālieto atbilstošu

 

antiaritmisku terapiju.

Reti

Perikarda asiņošana

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Asiņošana

Reti

Embolija (trombotiska embolizācija)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Deguna asiņošana

Reti

Plaušu asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Kuņģa – zarnu trakta asiņošana (piemēram, kuņģa asiņošana,

 

kuņģa čūlas asiņošana, asiņošana no taisnās zarnas, asins

 

vemšana, melēna, asiņošana mutes dobumā)

Retāk

Retroperitoneāla asiņošana (piemēram, retroperitoneāla

 

hematoma)

Nav zināms

Slikta dūša, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Ekhimozes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Uroģenitāla asiņošana (piemēram, hematūrija, urīnceļu

 

asiņošana)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Asiņošana injekcijas vietā, asiņošana dūriena vietā

Izmeklējumi

 

Reti

Pazemināts asinsspiediens

Nav zināms

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Nav zināms

Tauku embolija, kas var izraisīt attiecīgas sekas skartajos

 

orgānos

Tāpat kā lietojot citus trombolītiskos līdzekļus, pēc miokarda infarkta un/vai trombolītiskās terapijas ziņots par šādiem notikumiem:

-ļoti bieži (>1/10): hipotensija, sirdsdarbības un ritma traucējumi, stenokardija

-bieži (>1/100, <1/10): atgriezeniska išēmija, sirds mazspēja, miokarda infarkts, kardiogēnais šoks, perikardīts, plaušu tūska

-retāk (>1/1000, <1/100): sirds apstāšanās, mitrālā vārstuļa nepietiekamība, asinsizplūdums perikardā, vēnu tromboze, sirds tamponāde, miokarda ruptūra

-reti (>1/10000, <1/1000): plaušu embolija

Šie kardiovaskulārie notikumi var apdraudēt dzīvību un izraisīt nāvi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā var novērot paaugstinātu asiņošanas risku. Ilgstošas smagas asiņošanas gadījumā jāapsver aizvietojošas terapijas nepieciešamība (plazma, trombocīti), skatīt 4.4. apakšpunktu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antitrombotiskie līdzekļi, ATĶ kods: B01A D11

Darbības mehānisms

Tenekteplāze ir rekombinants fibrīnspecifisks plazminogēna aktivātors, kas atvasināts no dabiskā t-PA (audu plazminogēna aktivātora), modificējot trīs vietas proteīna struktūrā. Tas saistās ar tromba (asins recekļa) fibrīna komponenti un selektīvi konvertē ar trombu saistīto plazminogēnu par plazmīnu, sašķeļot tromba fibrīna matricu. Tenekteplāzei, salīdzinot ar dabisko t-PA, ir augstāka fibrīna specifitāte un lielāka rezistence pret tās endogēniem inhibitoriem (PAI-1).

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc tenekteplāzes lietošanas novēroja devas atkarīgu 2-antiplazmīna (vienas plazmīna fāzes inhibitora) patēriņu ar sekojošu sistēmiskā plazmīna ģenerācijas līmeņa celšanos. Šie novērojumi atbilst gaidāmajam plazminogēna aktivācijas efektam. Salīdzinošā pētījumā pacientiem, kuri saņēma maksimālo tenekteplāzes devu (10000 V, kas atbilst 50 mg), novēroja fibrinogēna samazināšanos mazāk par 15% un plazminogēna samazināšanos mazāk par 25%, kamēr alteplāze izraisīja fibrinogēna un plazminogēna līmeņa samazināšanos apmēram par 50%. 30 dienu laikā klīniski nozīmīgu antivielu veidošanos nekonstatēja.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pārliecinoši dati no I un II fāzes angiogrāfiskiem pētījumiem liecina, ka tenekteplāze, ievadot viena intravenozā bolusa veidā, pacientiem ar AMI efektīvi šķīdina asins recekli ar infarktu saistītā artērijā, efekts ir devas atkarīgs.

ASSENT-2

Plašā pētījumā par mirstību (ASSENT-2), kurā tika iekļauti apmēram 17 000 pacienti, konstatēja, ka tenekteplāze mirstības samazināšanā ir terapeitiski ekvivalenta alteplāzei (6.2% abās terapijas grupās, 30 dienās, 95% CI augšējais limits, relatīvā riska rādītājs 1.124) un, ka tenekteplāzes lietošana ir saistīta ar ievērojami mazāku ne-intrakraniālas asiņošanas biežumu (26.4% pret. 28.9%, p=0.0003). Rezultātā nepieciešams daudz mazāks transfūziju skaits (4.3% pret. 5.5%, p=0.0002). Intrakraniālu asiņošanu konstatēja 0.93% tenekteplāzei un 0.94% attiecīgi alteplāzei.

Pārliecinoši koronārās atradnes un ierobežoti klīnisko rezultātu dati liecina, ka AMI pacienti var tikt efektīvi ārstēti arī vēlāk kā 6 stundas pēc simptomu sākuma.

ASSENT-4

Pētījumā ASSENT-4 PCI tika iekļauti 4000 pacienti ar plašu miokarda infarktu; pētījuma mērķis bija noskaidrot, vai pilna tenekteplāzes deva un vienlaikus nefrakcionētā heparīna reizes deva līdz

4,000 SV bolus veidā 60 – 180 minūtes pirms primāras perkutānas koronārās iejaukšanās (PCI) nodrošina labāku rezultātu, salīdzinot tikai ar PCI bez iepriekšējas terapijas. Pētījums ar 1667 randomizētiem pacientiem tika noslēgts priekšlaikus, jo PCI grupā, kas saņēma tenekteplāzi, novēroja

skaitliski augstākus mirstības rādītājus. Primāro salikto mērķa parametru, nāvi, kardiogēno šoku vai sastrēguma sirds mazspēju, 90 dienu laikā daudz biežāk novēroja grupā, kas saņēma pētāmo terapijas shēmu ar tenekteplāzi, kam sekoja rutīnas PCI : 18.6% (151/810) salīdzinot ar 13.4% (110/819) grupā, kas saņēma tikai PCI, p=0.0045. Šo būtisko primārā mērķa parametra atšķirību starp grupām 90 dienu laikā varēja novērot jau stacionārā un 30 dienu laikā.

Visu klīnisko salikto mērķa parametra sastāvdaļu rezultāti skaitliskā ziņā bija labāki pacientu grupā, kas saņēma tikai PCI: nāve: 6.7% pret 4.9% p=0.14; kardiogēnais šoks: 6.3% pret 4.8% p=0.19; sastrēguma sirds mazspēja: 12.0% pret 9.2% p=0.06. Sekundāros mērķa parametrus atkārtotu infarktu un atkārtotu mērķa asinsvadu revaskularizāciju grupā, kas pirms PCI saņēma tenekteplāzi, novēroja daudz biežāk: atkārtots infarkts: 6.1% pret 3.7% p=0.0279; atkārtota mērķa asinsvadu revaskularizācija: 6.6% pret 3.4% p=0.0041.

Pacientu grupā, kas pirms PCI saņēma tenekteplāzi, biežāk novēroja šādas nevēlamās blakusparādības: intrakraniālu hemorāģiju: 1% pret 0% p=0.0037; insultu: 1.8% pret 0% p<0.0001; smagu asiņošanu: 5.6% pret 4.4% p=0.3118; nelielu asiņošanu: 25.3% pret 19.0% p= 0.0021; asins pārliešanu: 6.2% pret 4.2% p=0.0873; pēkšņu asinsvadu nosprostošanos: 1.9% pret 0.1% p=0.0001.

STREAM pētījums

STREAM pētījums bija plānots, lai novērtētu medikamentozi-invazīvās stratēģijas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar standarta primāro PCI pacientiem ar ST pacēluma akūtu miokarda infarktu 3 stundu laikā pēc simptomu parādīšanās, kam nevarēja veikt primāro PCI vienas stundas laikā pēc pirmā medicīniskā kontakta. Medikamentozi-invazīvās stratēģijas pamatā bija agrīna fibrinolītiska ārstēšana ar bolus veida tenekteplāzi un papildu antiagregantu un antikoagulantu terapija, pēc kuras 6– 24 stundu laikā tika veikta angiogrāfija vai glābjoša koronārā intervence,

Pētījuma populāciju veidoja 1892 pacienti, randomizēti pēc interaktīvas balss atbildes principa. Primāro mērķa kritēriju komponentu – nāves vai kardiogēna šoka, vai sastrēguma sirds mazspējas, vai atkārtota infarkta apvienojumu 30 dienu laikā – novēroja 12,4% (116/939) medikamentozi-invazīvās terapijas grupā, salīdzinot ar 14,3% (135/943) primārās PCI grupā (relatīvais risks 0,86 (0,68-1,09)).

Atsevišķu primārā saliktā mērķa kritērija komponentu medikamentozi-invazīvās terapijas grupā, salīdzinot ar primārās PCI grupu, novērotais biežums

 

 

 

 

Medikamentozi-

 

 

Primārā PCI

 

 

p

 

 

 

 

invazīvā terapija

 

 

(n=948)

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=944)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nāves, šoka, sastrēguma sirds

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mazspējas, atkārtota infarkta

 

116/939 (12,4%)

 

135/943 (14,3%)

 

0,21

 

 

apvienojums

 

 

43/939 (4,6%)

 

 

42/946 (4,4%)

 

 

0,88

 

 

Visu cēloņu izraisīta mirstība

 

41/939 (4,4%)

 

56/944 (5,9%)

 

0,13

 

 

Kardiogēns šoks

 

57/939 (6,1%)

 

72/943 (7,6%)

 

0,18

 

 

Sastrēguma sirds mazspēja

 

23/938 (2,5%)

 

21/944 (2,2%)

 

0,74

 

 

Atkārtots infarkts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kardiāla mirstība

 

31/939 (3,3%)

 

32/946 (3,4%)

 

0,92

 

 

Būtiskas un mazāk būtiskas ne-ICH asiņošanas sastopamība abās grupās bija līdzīga

 

 

 

 

 

Medikamentozi-

Primārā PCI

p

 

invazīvā terapija

(n=948)

 

 

(n=944)

 

 

 

Būtiska ne-ICH asiņošana

61/939

(6,5%)

45/944

(4,8%)

0,11

Mazāk būtiska ne-ICH asiņošana

205/939

(21,8%)

191/944

(20,2%)

0,40

Kopējā insulta un intrakraniālas asiņošanas sastopamība

 

 

Medikamentozi-

Primārā PCI

p

 

 

invazīvā terapija

(n=948)

 

 

 

(n=944)

 

 

Insulti kopā (visu veidu)

 

15/939 (1,6%)

5/946 (0,5%)

0,03*

Intrakraniāla asiņošana

 

9/939 (0,96%)

2/946 (0,21%)

0,04**

Intrakraniāla asiņošana pēc protokola

 

 

 

grozīšanas, pacientiem ≥

75 g.v. devu

 

 

 

samazinot uz pusi:

 

4/747 (0,5%)

2/758 (0,3%)

0,45

*sastopamība abās grupās ir tā, kas paredzama ar fibrinolītiskiem līdzekļiem vai primāru PCI ārstētiem STEMI pacientiem (kā novērots iepriekšējos pētījumos).

**sastopamība medikamentozi-invazīvās terapijas grupā ir tā, kas paredzama fibrinolīzes gadījumā ar tenekteplāzi (kā novērots iepriekšējos pētījumos).

Pēc tenekteplāzes devas samazināšanas uz pusi ≥ 75 g.v. pacientiem intrakraniālas asiņošanas gadījumu vairs nebija (0 no 97 pacientiem) (95% CI: 0.0-3.7) salīdzinot ar 8.1% (3 np 37 pacientiem) (95% CI: 1.7-21.9) pirms devas samazināšanas. Novēroto gadījumu ticamības intervāla robežas pirms un pēc devas samazināšanas pārklājas.

Pacientiem ≥ 75 g.v. novērotā primārās efektivitātes saliktā mērķa kritērija sastopamība medikamentozi-invazīvās terapijas un primārās PCI gadījumā bija šāda: pirms devas samazināšanas 11/37 (29,7%) (95% TI: 15,9- 47,0), salīdzinot ar 10/32 (31,3%) (95% TI: 16,1-50,0), pēc devas samazināšanas: 25/97 (25,8%) (95% TI: 17,4-35,7), salīdzinot ar 25/88 (24,8%) (95% TI: 19,3-39,0), Abās grupās Novēroto gadījumu ticamības intervāla robežas pirms un pēc devas samazināšanas npārklājas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Tenekteplāze ir intravenozai lietošanai paredzēts rekombinants proteīns, kas aktivē plazminogēnu. Pēc intravenozas 30 mg tenekteplāzes bolusa ievadīšanas pacientiem ar akūtu miokarda infarktu, sākotnējā aprēķinātā tenekteplāzes koncentrācija plazmā bija 6,45 ± 3,60 µg/ml (vidējā ± SN). Pēc 5– 50 mg devu ievadīšanas izkliedes fāze ir no 31% ± 22% līdz 69% ± 15% (vidējā ± SN) no kopējā AUC.

Dati par izkliedi audos iegūti pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu tenekteplāzi žurkām. Galvenais orgāns, kurā nonāk tenekteplāze, ir aknas. Nav zināms, vai un cik lielā mērā tenekteplāze saistās ar plazmas proteīniem cilvēkam. Vidējais aiztures laiks (MRT) organismā ir aptuveni 1 h un vidējais (± SN) izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) variēja no 6,3 ± 2 l līdz 15 ± 7 l.

Biotransformācija

Tenekteplāze izdalās no asinsrites, saistoties ar specifiskiem receptoriem aknās, un pēc tam sašķeļoties par sīkākiem peptīdiem. Salīdzinot ar dabisko t-PA, saistīšanās ar aknu receptoriem ir mazāk izteikta, tāpēc eliminācijas pusperiods ir garāks.

Eliminācija

Pēc atsevišķas intravenozas tenekteplāzes bolus injekcijas pacientiem ar akūtu miokarda infarktu tenekteplāzes antigēns bifāziski eliminējas no plazmas. Terapeitisko devu robežās tenekteplāzes klīrenss nav devas atkarīgs. Iniciālais dominantais eliminācijas pusperiods ir 24 ± 5.5 ( SD) min, kas ir 5 reizes garāks nekā dabiskajam t-PA. Terminālais pusperiods ir 129 ± 87 min, plazmas klīrenss ir 119 ± 49 ml/min.

Palielināta ķermeņa masa izraisa mērenu tenekteplāzes klīrensa palielināšanos, palielinoties vecumam, klīrenss nedaudz samazinās. Sievietēm parasti ir zemāks klīrenss nekā vīriešiem, to var izskaidrot ar zemāku ķermeņa masu sievietēm nekā vīriešiem.

Linearitāte/nelinearitāte

Devas linearitātes analīze, ņemot vērā AUC, liecināja, ka pētīto devu, t. i., no 5 līdz 50 mg, robežās, tenekteplāzei ir nelineāra farmakokinētika.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Tenekteplāze tiek izvadīta caur aknām, tāpēc nav paredzams, ka nieru darbības traucējumi ietekmēs tās farmakokinētiku. To apliecina arī dati par dzīvniekiem. Tomēr nieru un aknu darbības traucējumu ietekme uz tenekteplāzes farmakokinētiku cilvēkam nav īpaši pētīta. Tāpēc nav arī norādījumu par tenekteplāzes devas pielāgošanu pacientiem ar aknu un smagu nieru mazspēju.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atsevišķas intravenozas devas ievadīšana žurkām, trušiem un suņiem izraisīja vienīgi devas atkarīgas un atgriezeniskas koagulācijas parametru izmaiņas ar lokālu hemorāģiju injekcijas vietā, ko var skaidrot ar tenekteplāzes farmakodinamiskās iedarbības sekām. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām un suņiem apstiprina šos augšminētos novērojumus, taču pētījumu ilgums bija ierobežots līdz divām nedēļām, jo antivielu veidošanās pret cilvēka proteīnu tenekteplāzi var izraisīt anafilaktiskas reakcijas.

Drošuma pētījumu dati cynomolgus pērtiķiem atklāja asinsspiediena samazināšanos un tai sekojošas izmaiņas EKG, taču šīs izmaiņas novēroja tikai devās, kas ievērojami pārsniedza klīnikā lietotās devas.

Balstoties uz indikācijām un atsevišķas devas lietošanu cilvēkiem, reproduktīvās toksicitātes pētījumi aprobežojās ar embriotoksicitātes pētījumiem ar vienu no jutīgām sugām, trušiem. Embrionālā perioda vidū tenekteplāze izraisīja visa metiena bojāeju. Lietojot tenekteplāzi embrionālā perioda vidū vai beigās, vienu dienu pēc pirmās devas mātītēm novēroja vaginālu asiņošanu. Sekundāru mirstību novēroja 1–2 dienas vēlāk. Dati par fetālo periodu nav pieejami

Mutagenitāte un kancerogenitāte šai rekombinanto proteīnu klasē nav sagaidāma, tāpēc genotoksicitātes un kancerogenitātes pārbaude nav nepieciešama.

Pēc intravenozas, intra-arteriālas vai paravenozas lietošanai sagatavota tenekteplāzes šķīduma ievadīšanas lokālu asinsvadu kairinājumu nenovēro.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris:

L-arginīns

Fosforskābe

Polisorbāts 20.

Šķīdums:

Injekciju ūdens.

6.2.Nesaderība

Metalyse nedrīkst lietot maisījumā ar dekstrozes infūzijas šķīdumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Tirdzniecības iepakojumam

2 gadi

Lietošanai pagatavotam šķīdumam

Lietošanai pagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte temperatūrā 2-8°C saglabājas 24 stundas; 30°C temperatūrā – 8 stundas.

No mikrobioloģijas viedokļa raugoties, zāles vajadzētu lietot nekavējoties pēc sagatavošanas. Ja zāles uzreiz pēc sagatavošanas netiek izlietotas, atbildību par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai uzņemas zāļu lietotājs, glabājot temperatūrā 2-8°C, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt ārējā iepakojumā.

Izšķīdināta medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

20 ml I tipa stikla flakoni, ar apvalkotu (B2-42) pelēku gumijas aizbāzni un noņemamu vāciņu, kas pildīti ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai.

10 ml plastmasas pilnšļirce ar 10 ml injekciju ūdens injekciju šķīduma pagatavošanai. Sterils flakona adapteris.

Sterila adata vienreizējai lietošanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Metalyse injekciju šķīdums jāpagatavo flakonam, kas satur pulveri injekcijas šķīduma pagatavošanai, pievienojot no pilnšļirces saturu, injekcijas ūdeni pulvera šķīdināšanai.

1.Pārliecinieties, ka izvēlēts pacienta ķermeņa masai atbilstošs flakona lielums.

Pacienta ķermeņa masas

Pagatavotā šķīduma

Tenekteplāze

Tenekteplāze

kategorija

tilpums

(V)

(mg)

(kg)

(ml)

 

 

< 60

60 līdz < 70

70 līdz < 80

80 līdz < 90

2.Pārliecinieties, ka flakona vāciņš nav bojāts.

3.Noņemiet no flakona noņemamo vāciņu.

4.Noņemiet no šļirces uzgali. Pēc tam nekavējoties pieskrūvējiet pilnšļirci flakona adapterim un ar tā smaili caurduriet vidū flakona aizbāzni.

5.Lēni virzot šļirces virzuli uz leju, lai izvairītos no putu veidošanās, ievadiet injekciju ūdeni flakonā.

6.Šķīdiniet vieglām riņķveida kustībām.

7.Pagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai bāli dzeltens. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, bez redzamām piemaisījumu daļiņām.

8.Tieši pirms šķīduma ievadīšanas apgrieziet flakonu ar pievienoto pilnšļirci otrādi tā, lai šļirce atrastos no flakona uz leju.

9.Ievelciet atbilstošu pagatavotā Metalyse šķīduma daudzumu šļircē (šķīduma daudzums jāaprēķina balstoties uz pacienta ķermeņa masu).

10.Atvienojiet šļirci no flakona adaptera.

11.Metalyse pacientam jāievada intravenozi apmēram 10 sekunžu laikā. Nedrīkst ievadīt sistēmā, kurā bijusi dekstroze.

12.Neizlietotais šķīdums jāiznīcina

Alternatīvai šķīduma pagatavošanai pievienota adata.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/00/169/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 23. februāris

Pārreģistrācijas datums: 2006. gada 23. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas