Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mircera (methoxy polyethylene glycol-epoetin...) – Zāļu apraksts - B03XA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMircera
ATĶ kodsB03XA03
Vielamethoxy polyethylene glycol-epoetin beta
RažotājsRoche Registration Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 50 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 50 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 167 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējas slimības gaitas. Ārstam jānovērtē individuāli katra pacienta stāvoklis un slimības klīniskā gaita. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl (7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Katra pacienta individuālo īpatnību dēļ var novērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa izmaiņas kontrolē koriģējot. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRECRA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatiet 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA - Pure Red Cell

Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošības datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs. MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni

30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu. Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi veikti pacientiem ar dialīzi alfa darbepoetīna vai epoetīna lietošanas laikā. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu

pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus.. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

MIRCERA nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 vai 3 pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/008

EU/1/07/400/023

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 75 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 75 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 250 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms.Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs. MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni

30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekštečušūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu. Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 vai 3 pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/009

EU/1/07/400/024

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 100 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 100 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna * (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 333 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildreakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu. Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4.apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klase stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/010

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 150 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 150 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna * (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 500 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumāieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu .Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 200 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 200 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna uz 0,3 ml* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 667 mikrogrami/ml.Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildreakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās.

Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs. MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni

30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekštečušūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma , kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu. Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo

ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4.apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

MIRCERA farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā

vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas MIRCERA lietošanas ir 134 stundas.

MIRCERA koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, MIRCERA farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. MIRCERA kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro MIRCERA saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga MIRCERA placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma MIRCERA grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lieto maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 250 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 250 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 833 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības samguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskajā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija virs 10 g/dl

(6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnas kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās.

Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekštečušūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu. Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo

ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/013

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 30 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 30 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 100 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija virs 10 g/dl

(6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatiet 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkts pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošībums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu . Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 vai 3 pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/017

EU/1/07/400/022

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 40 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 40 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 133 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu. Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas MIRCERA lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/018

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 60 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 60 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 200 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi, ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu.Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klases stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/019

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 120 mikrogrami/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 120 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna * (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 400 mikrogrami/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6..1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi ,ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru traucējumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu eritropoēzi veicinošo līdzekļu ESL izsekojamību, lietotā ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums - nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma , kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu.Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klase stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/020

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MIRCERA 360 mikrogrami/0,6 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 360 mikrogramus bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna* (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), kas atbilst koncentrācijai 600 mikrogramiem/ml. Stiprums norāda olbaltuma daļas daudzumu bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna molekulā, neņemot vērā glikozilāciju.

*kovalents olbaltuma, kas iegūts ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, konjugāts, kas kovalenti konjugēts ar lineāru metoksi-polietilēnglikolu (PEG).

Metoksipolietilēnglikolepoetīna potenci nevar salīdzināt ar nevienu citu pegilēto un nepegilēto tās pašas terapeitiskās grupas olbaltumu. Sīkākai informācijai lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains vai gaiši dzeltenīgas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas nieru slimības (HNS) izraisītas simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar MIRCERA jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze nieru mazspējas slimnieku ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību

Anēmijas simptomi un sekas var atšķirties atkarībā no vecuma, dzimuma un kopējā slimības smaguma. Ārstam jānovērtē katra pacienta slimības klīniskā gaita un stāvoklis. MIRCERA jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai paaugstinātu hemoglobīna līmeni ne vairāk kā par 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Subkutāno ievadīšanu vēlams izvēlēties pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu punkcijas.

Iedarbības mainīguma dēļ katram pacientam reizēm var vērot par vēlamo augstāku vai zemāku hemoglobīna līmeni. Hemoglobīna līmeņa svārstības kontrolē koriģējot devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeņa mērķa robežas no 10 g/dl (6,21 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jāizvairās no ilgstoši par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāka hemoglobīna līmeņa. Tālāk aprakstīti norādījumi par atbilstošu devu pielāgošanu, kad tiek konstatēts par 12 g/dl (7,45 mmol/l) augstāks hemoglobīna līmenis.

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 2 g/dl (1,24 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas notiek, jāveic atbilstoša devas korekcija kā norādīts.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai nodrošinātu, ka adekvātai anēmijas simptomu kontrolei tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā MIRCERA deva, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar MIRCERA devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz MIRCERA terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicams ik pēc 2 nedēļām kontrolēt hemoglobīnu līdz tas stabilizējas un periodiski pēc tam.

Pacienti, kas pašreiz netiek ārstēti ar eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL)

Lai palielinātu hemoglobīna līmeni virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), ieteicamā sākumdeva pacientiem, kam neveic dialīzi,,ir 1,2 mikrogrami/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi mēnesī kā vienreizēju subkutānu injekciju.

Par alternatīvu pacientiem, kam veic dialīzi un kam neveic dialīzi, var izmantot 0,6 mikrogramu/kg ķermeņa masas sākumdevu reizi divās nedēļās vienas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā.

Devu var palielināt par aptuveni 25% no iepriekšējās devas, ja hemoglobīna palielināšanās ātrums mēneša laikā ir mazāks nekā 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Turpmāka palielināšana par aptuveni 25% var tikt veikta ik pēc mēneša, līdz tiek sasniegts individuāls mērķa hemoglobīna līmenis.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devas pielāgošanu nedrīkst veikt biežāk kā reizi mēnesī.

Pacienti, kas zāles saņēmuši reizi divās nedēļās un kam hemoglobīna koncentrācija ir virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), MIRCERA var lietot reizi mēnesī devā, kas atbilst divkāršai iepriekš reizi divās nedēļās lietotai devai.

Pacienti, kas pašreiz tiek ārstēti ar ESL

Pacienti, kas pašreiz ārstēti ar ESL, var mainīt terapiju uz MIRCERA lietošanu vienreiz mēnesī vienreizējas intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā. MIRCERA sākumdeva pamatojas uz aprēķināto iepriekš katru nedēļu lietoto alfa darbepoetīna vai epoetīna devu terapijas nomaiņas laikā, kā tas redzams 1. tabulā. Pirmā injekcija jāveic iepriekš lietotā alfa darbepoetīna vai epoetīna nākamās plānotās devas ievades laikā.

1. tabula: MIRCERA sākumdevas

Iepriekš reizi nedēļā

Iepriekš reizi

Reizi mēnesī lietojamā

lietotā alfa darbepoetīna

nedēļā lietotā alfa

MIRCERA

intravenoza vai

epoetīna

intravenoza vai

subkutāna deva

intravenoza vai

subkutāna deva

(mikrogrami nedēļā)

subkutāna deva

(mikrogrami reizi

 

(SV nedēļā)

mēnesī)

<40

<8000

40-80

8000 – 16000

>80

>16000

Ja nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu hemoglobīna mērķa koncentrāciju virs 10 g/dl (6,21 mmol/l), reizi mēnesī lietojamo devu var palielināt par aptuveni 25%.

Ja hemoglobīna palielināšanās ātrums ir lielāks par 2 g/dl (1,24 mmol/l) mēneša laikā vai, ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl (7,45 mmol/l), deva jāmazina par aptuveni 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina paaugstināties, terapija jāatsāk ar devu, kas par aptuveni 25% mazāka

nekā iepriekš lietotā deva. Pēc devas lietošanas pārtraukšanas, paredzama hemoglobīna līmeņa mazināšanās par aptuveni 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nedēļā. Devu nedrīkst pielāgot biežāk kā reizi mēnesī.

Tā kā pacientiem ar peritoneālu dialīzi ir ierobežota pieredze par ārstēšanu, šiem pacientiem ieteicama regulāra hemoglobīna kontrole un stingra devas pielāgošanas vadlīniju ievērošana.

Terapijas pārtraukšana

Terapija ar MIRCERA parasti ir ilgstoša. Tomēr, ja tas nepieciešams, to var pārtraukt jebkurā laikā.

Izlaista deva

Ja ir izlaista viena MIRCERA deva, izlaistā deva jāievada, tiklīdz tas iespējams, un MIRCERA lietošana jāatsāk ar iepriekš parakstīto lietošanas biežumu.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama ne sākuma devas pielāgošana, ne arī devas pārskatīšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācijai

Klīniskajos pētījumos 24% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA, bija 65 – 74 g.v., bet 20% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 g.v. un vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskai populācijai

MIRCERA neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

MIRCERA jāinjicē vai nu subkutāni, vai intravenozi. MIRCERA var injicēt subkutāni vēdera priekšējā sienā, augšdelmā vai augšstilbā. Visas trīs injekciju vietas ir vienlīdz piemērotas. Norādījumus par zāļu ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

MIRCERA lietošanas drošums un efektivitāte citu indikāciju gadījumā, ieskaitot anēmiju vēža slimniekiem, nav apstiprināta.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot MIRCERA devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzelzs papildterapija ieteicama visiem pacientiem, kam feritīna vērtības serumā ir mazāka par

100 mikrogramiem/l, vai ar transferīna piesātinājumu zem 20%. Lai nodrošinātu efektīvu eritropoēzi, visiem pacientiem pirms un pēc terapijas jānovērtē dzelzs līmenis.

MIRCERA terapijas neveiksmei jāmudina uz cēlonisku faktoru meklēšanu. Dzelzs, folskābes vai B12 vitamīna deficīts mazina ESL efektivitāti un tādēļ jākoriģē. Vienlaikus infekcijas, iekaisuma vai traumas gadījumi, slēpts asins zudums, hemolīze, smaga saindēšanās ar alumīniju, hematoloģiskas pamatslimības vai kaulu smadzeņu fibroze arī var traucēt eritropoētisko atbildes reakciju.Novērtējumā jāiekļauj retikulocītu skaits. Ja visi minētie stāvokļi ir izslēgti un pacientam pēkšņi mazinās hemoglobīna līmenis saistībā ar retikulocitopēniju un antieritropoetīna antivielām, jāapsver kaulu

smadzeņu izmeklēšana, lai diagnosticētu izolētu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA- Pure Red Cell Aplasia). Gadījumā, ja PRCA tiek diagnosticēta, terapija ar MIRCERA jāpārtrauc un pacientiem nedrīkst sākt lietot citus ESL.

Izolēta sarkano asins šūnu aplāzija, ko izraisa antieritropoetīna antivielas, novērota saistībā ar visu ESL, ieskaitot MIRCERA, lietošanu. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem ESL, tādēļ pacienti ar iespējamām vai apstiprinātām antivielām pret eritropoetīnu nedrīkst mainīt terapiju uz MIRCERA (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu: paradoksālas hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un smagas anēmijas, kas saistīta ar mazu retikulocītu skaitu, rašanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu jāpārtrauc un jāveic anti-eritropoetīna antivielu pārbaude. Pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, ziņots par gadījumiem, kad vienlaikus lietoti epoetīni. Epoetīni nav apstiprināti ar

C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole: tāpat kā citu ESL lietošanas gadījumā, arī terapijas laikā ar MIRCERA var paaugstināties asinsspiediens. Visiem pacientiem pirms MIRCERA terapijas, uzsākot to un turpmākas lietošanas laikā, pienācīgi jākontrolē asinsspiediens. Ja augstu asinsspiedienu ir grūti kontrolēt ar medikamentozu terapiju vai diētas pasākumiem, deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hemoglobīna koncentrācija: pacientiem ar hronisku nieru slimību uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu, kā ir ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskajos pētījumos gadījumos, kad, lai sasniegtu par 12 g/dl (7,5 mmol/l) augstāku hemoglobīna koncentrāciju, tika lietoti ESL, tika novērots palielināts nāves un būtisku kardiovaskulāru notikumu, tajā skaitā trombozes risks vai cerebrovaskulāru notikumu, ieskaitot insultu, risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērots nozīmīgs ieguvums, kas būtu attiecināms uz epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija palielinājās virs anēmijas simptomu kontrolei nepieciešamā līmeņa, kas ļautu izvairīties no asins pārliešanas.

MIRCERA terapijas drošums un efektivitāte nav apstiprināta pacientiem ar hemoglobinopātijām, krampjiem, asiņošanu vai nesen pārciestu asiņošanu, kuras dēļ bijusi nepieciešama asins pārliešana, vai pacientiem ar trombocītu līmeni lielāku par 500 x 109/l. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ietekme uz audzēja augšanu: tāpat kā citi ESL, MIRCERA ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asins šūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēja šūnu virsmas. Tāpat kā visu augšanas faktoru lietošanas gadījumā, ir bažas, ka ESL varētu stimulēt jebkāda veida ļaundabīgu audzēju augšanu. Divos kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros epoetīni tika lietoti pacientiem ar dažādiem vēžiem, tostarp galvas un kakla vēzi, un krūts vēzi, tika novērota neizskaidrojama pārmērīga mirstība.

Kļūdaina MIRCERA lietošana veseliem cilvēkiem var izraisīt pārmērīgu hemoglobīna koncentrācijas palielināšanos. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas kardiovaskulāras komplikācijas.

MIRCERA izsekojamība: lai uzlabotu ESL izsekojamību, lietotāt ESL tirdzniecības nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāfiksē) pacienta lietā.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā ml, t. i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav pierādīts, ka MIRCERA mainītu citu zāļu metabolismu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par MIRCERA lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, bet liecina par sugas atkarīgu pārejošu augļa masas mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai MIRCERA izdalās cilvēkam mātes pienā. Vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīta bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par krūts barošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, vai MIRCERA terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas vēlamo ietekmi uz bērnu un MIRCERA terapijas guvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem nav novērota negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MIRCERA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

(a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Drošuma datu bāze no klīniskiem pētījumiem ietvēra 3042 pacientus ar HNS, to vidū bija 1939 ar MIRCERA un 1103 ar ESL ārstēti pacienti. Aptuveni 6% pacientu, kas tiek ārstēti ar MIRCERA, paredzamas blakusparādības. Biežākā ziņotā blakusparādība bija hipertensija (bieži).

(b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības 2. tabulā norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un sastopamības biežuma kategorijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula:

Blakusparādības, kas radās HNS slimniekiem pēc terapijas ar MIRCERA.

 

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, ir

 

atzīmētas (*).

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas

Nav zināmi

Trombocitopēnija*

traucējumi

 

Nav zināmi

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

 

 

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Galvassāpes

 

 

Reti

Hipertensīva encefalopātija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

Reti

Karstuma viļņi

 

 

Nav zināmi

Tromboze*; plaušu embolija*

Ādas un zemādas audu

Reti

Makulopapulozi izsitumi

bojājumi

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska

 

 

 

epidermas nekrolīze*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Tromboze piekļuves vietā asinsvadam

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

 

(c) Nevēlamo blakusparādību apraksts

Ir saņemti spontāni ziņojumi par trombocitopēnijas gadījumiem; to biežums nav zināms. Klīniskajos pētījumos tika novērota neliela trombocītu skaita mazināšanās, kas saglabājās normas robežās. Trombocītu skaits zem 100 x 109/l tika novērots 7% pacientu, kas ārstēti ar MIRCERA un 4% pacientu, kas ārstēti ar citu ESL.

Dati, kas iegūti kontrolētā alfa epoetīna vai alfa darbepoetīna klīniskajā pētījumā, insulta sastopamību apraksta kā ”biežu”.

Līdzīgi kā citiem ESL, pēcreģistrācijas periodā ziņots par trombozes gadījumiem, tajā skaitā plaušu embolijas gadījumiem, kuru biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA), biežums nav zināms. Ja tiek diagnosticēta PRCA, ārstēšana ar MIRCERA ir jāpārtrauc, un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku proteīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

MIRCERA terapeitiskās darbības platums ir liels. Sākot terapiju, jāapsver individuālā atbildes reakcija. Pārdozēšana var izpausties kā pastiprināta farmakodinamiskā ietekme, piemēram, pārmērīga eritropoēze. Pārāk lielas hemoglobīna koncentrācijas gadījumā MIRCERA lietošana īslaicīgi jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, var veikt flebotomiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, ATĶ kods: B03XA03

Darbības mehānisms

MIRCERA stimulē eritropoēzi, mijiedarbojoties ar eritropoetīna receptoriem uz cilmes šūnām kaulu smadzenēs.

MIRCERA aktīvā viela bēta metoksipolietilēnglikolepoetīns ir ilgstošs eritropoetīna receptora aktivētājs, kas pretstatā eritropoetīnam, demonstrē citādu aktivitāti receptoru līmenī, ko raksturo lēnāka saistīšanās pie receptora un ātrāka disociācija no receptora, mazināta specifiska aktivitāte in vitro un palielināta aktivitāte in vivo, kā arī paātrināts eliminācijas pusperiods. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 kDa, no kuriem olbaltuma daļa plus ogļhidrāta daļa veido aptuveni 30 kda.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kā galvenais eritroīdās rindas attīstības augšanas faktors, dabiskais hormons eritropoetīns tiek ražots nierēs un atbrīvojas asinsritē kā atbilreakcija uz hipoksiju. Reaģējot uz hipoksiju, dabiskais hormons eritropoetīns mijiedarbojas ar eritroīdās rindas priekšteču

šūnām, lai palielinātu sarkano asins šūnu produkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dati no korekcijas pētījuma, kurā pacienti lietoja zāles reizi divās nedēļās un reizi četrās nedēļās, rāda, ka korekcijas perioda beigās Hb atbildes rādītāji MIRCERA grupā bija augsti un salīdzināmi ar kontroles medikamentu. Vidējais laiks līdz atbildreakcijai bija 43 dienas MIRCERA grupā un

29 dienas salīdzinātāja grupā, kur hemoglobīna palielināšanās pirmo 6 nedēļu laikā bija attiecīgi 0,2 g/dl nedēļā un 0,3 g/dl nedēļā.

Četri randomizēti kontrolēti pētījumi tika veikti pacientiem ar dialīzi, kas pašreiz tiek ārstēti ar alfa darbepoetīnu vai epoetīnu. Pacienti tika randomizēti izvēlēti, lai turpinātu lietot viņu pašreizējo ārstēšanu vai mainītu terapiju uz MIRCERA, lai sasniegtu stabilu hemoglobīna līmeni. Vērtējuma periodā (29. – 36. nedēļā) hemoglobīna zemākās un vidējās koncentrācijas ar MIRCERA ārstētiem pacientiem bija praktiski identiskas ar hemoglobīna koncentrāciju sākumstāvoklī.

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 4038 HNM pacientiem ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, kuriem neveic dialīzi, pacienti vai nu tika ārstēti ar alfa darbepoetīnu, lai sasniegtu hemoglobīna mērķa līmeni (13 g/dl), vai arī pacienti saņēma placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā netika sasniegts neviens primārais rezultāts, kas pierādītu jebkāda iemesla izraisītas nāves, sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju attīstības vai terminālas stadijas nieru slimības (TSNS) riska samazināšanos. Kombinēto rezultātu atsevišķo sastāvdaļu analīzes rezultāti norādīja uz šādu RA (95% TI): nāve 1,05 (0,92, 1,21), insults 1,92 (1,38, 2,68), sastrēguma sirds mazspēja (SSM) 0,89 (0,74, 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stacionēšana miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55, 1,27) un TSNS 1,02 (0,87, 1,18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro notikumu riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no cukura diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē eritrocītu veidošanos. Eritropoetīna receptori var būt ekspresēti uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2833 pacienti un no kuriem četri bija dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl, pārējos trijos pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētajos pētījumos bīstamības attiecība kopējai dzīvildzei variēja starp 1,25 un 2,47 par labu kontrolgrupas pacientiem. Šie pētījumi liecina par pastāvīgu, neizskaidrojamu, statistiski nozīmīgi lielāku, salīdzinot ar kontrolgrupas dalībniekiem, mirstību pacientiem, kuriem ir ar dažādiem bieži sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem saistīta anēmija un kuri saņem rekombinēto cilvēka eritropoetīnu. Kopējās dzīvildzes iznākumu pētījumos nebija iespējams pienācīgi izskaidrot ar trombozes un ar to saistīto sarežģījumu sastopamības atšķirību tiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un pacientiem kontrolgrupā.

Tika veiktas arī vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus, pacientu datu analīzes. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95 % TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95 % TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku notikumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā datu analīzē nebija iekļauti ar MIRCERA ārstēti pacienti.

Mircera nav apstiprināts slimnieku ar ķīmijterapijas izraisītu anēmiju ārstēšanai (skatīt 4.1. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem un anēmiskiem slimniekiem ar HNS, to vidū pacientiem, kam tiek veikta dialīze un kam netiek veikta dialīze.

Pēc subkutānas ievadīšanas HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna maksimālā koncentrācija serumā tika novērota 95 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 54%. Novērotais terminālais eliminācijas pusperiods HNS pacientiem, kam netiek veikta dialīze, bija 142 stundas.

Pēc subkutānas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, maksimālā bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācija serumā tika novērota 72 stundas (vidējā vērtība) pēc lietošanas. HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc subkutānas lietošanas bija 62% un novērotais terminālais eliminācijas pusperiods bija 139 stundas.

Pēc intravenozas lietošanas HNS pacientiem, kam tiek veikta dialīze, kopējais sistēmiskais klīrenss bija 0,494 ml/h uz kg. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna lietošanas ir 134 stundas.

Bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna koncentrācijas serumā, kas noteikta pirms un pēc hemodialīzes 41 HNS pacientam, salīdzinājums liecināja, ka hemodialīze neietekmē šo zāļu farmakokinētiku.

Analīze 126 HNS pacientiem liecināja, ka farmakokinētika neatšķiras pacientiem, kam tiek veikta dialīze, un pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Vienreizējās devas pētījumā pēc intravenozas lietošanas, bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna farmakokinētika ir līdzīga pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāru farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna kancerogēnās spējas nav pētītas ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem. Tas neizraisīja proliferatīvu atbildreakciju nehematoloģiska audzēja šūnu rindās in vitro. Sešus mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām netika novērotas tumorogēnas vai neparedzamas mitogēnas atbildreakcijas nehematoloģiskos audos. Turklāt, lietojot dažādus cilvēka audus, in vitro bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna saistīšanās tika novērota tikai pie mērķa šūnām (priekšteču šūnām kaulu smadzenēs).

Žurkām nav novērota nozīmīga bēta metoksipolietilēnglikolepoetīna placentas šķērsošana, un pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta jebkāda kaitīga ietekme uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr, lietojot devas, kas izraisīja mātītēm pastiprinātas farmakodinamiskas izpausmes, radās sugas atkarīga atgriezeniska augļa masas mazināšanās un pēcnācēja ķermeņa masas pieauguma palēnināšanās pēc dzimšanas. Pēcnācēju, kuru mātes saņēma bēta metoksipolietilēnglikolepoetīnu grūtniecības un zīdīšanas laikā, psihiskā, kognitīvā attīstība vai dzimumnobriešana netika ietekmēta. Kad MIRCERA lietoja subkutāni žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, reproduktīvās spējas, auglība un spermas vērtējuma raksturlielumi netika ietekmēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija sulfāts

Mannīts (E421) Metionīns Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu lietotājs tās var izņemt no ledusskapja, lai uzglabātu istabas temperatūrā (līdz 30°C) tikai līdz vienu mēnesi ilgam periodam. Pēc izņemšanas no ledusskapja zāles šī perioda laikā jāizlieto.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I klase stikla) ar laminētu virzuļa aizbāzni (brombutilgumija), vāciņu (brombutilgumija) un 27G1/2 adatu. Pilnšļircē ir 0,6 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirce ir gatava lietošanai. Sterila pilnšļirce nesatur konservantus un jāizmanto tikai vienai injekcijai. No vienas pilnšļirces drīkst lietot tikai vienu devu. Injicēt šķīdumu drīkst tikai tad, ja tas ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenas krāsas un nesatur redzamas daļiņas.

Nesakratīt.

Pirms injekcijas ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/400/021

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas