Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Modigraf (tacrolimus) – Zāļu apraksts - L04AD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsModigraf
ATĶ kodsL04AD02
Vielatacrolimus
RažotājsAstellas Pharma Europe B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra paciņa satur 0,2 mg takrolima (Tacrolimusum) (monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra paciņa satur 94,7 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Baltas granulas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem un bērniem nieru, aknu vai sirds allotransplantāta recipientiem.

Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem un bērniem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai ārsti ar imūnsupresīvās terapijas ordinēšanas un transplantācijas pacientu ārstēšanas pieredzi. Modigraf ir divreiz dienā lietojama takrolima zāļu forma granulu veidā. Terapijai ar Modigraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam.

Devas

Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzēts izmantot tikai kā vadlīnijas. Modigraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiemsākotnējā pēcoperācijas periodā. Deva var atšķirties atkarībā no izvēlētās imūnsupresīvās terapijas shēmas. Modigraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Ieteicama rūpīga un bieža takrolima minimālās koncentrācijas kontrole pirmajās 2 nedēļās pēc transplantācijas, lai pārliecinātos par atbilstošu aktīvās vielas iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, var paiet vairākas dienas pēc Modigraf devas pielāgošanas līdz tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija (skatīt zemāk „Zāļu lietošanas kontrole” un

5.2. apakšpunktu).

Modigraf nedrīkst aizstāt ar ilgstošās darbības kapsulām (Advagraf), jo nevar izslēgt divu zāļu formu klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību. Parasti neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ, tā var izraisīt transplantāta tremi vai palielināt nevēlamu

blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.

Nieru transplantāta tremes profilakse

Pieaugušie

Terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk intravenoza terapija ar 0,05 – 0,10 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/dienā lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi 0,075 – 0,100 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas

24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (divkārša terapija ar takrolimu). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolima farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Aknu transplantāta tremes profilakse Pieaugušie

Terapija ar Modigraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg/dienā iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk aptuveni 12 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, jāsāk intravenoza terapija ar 0,01 – 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/dienā lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi

0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (takrolima monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Sirds transplantāta tremes profilakse Pieaugušie

Modigraf var lietot kopā ar antivielu indukciju (atļauts aizkavēti sākt takrolima terapiju) vai kā alternatīvu klīniski stabiliem pacientiem bez antivielu indukcijas.

Pēc antivielu indukcijas, terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,075 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 5 dienu laikā pēc operācijas pabeigšanas, līdzko pacienta stāvoklis ir stabilizējies. Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk

intravenoza terapija ar 0,01 – 0,02 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Publicēta alternatīva stratēģija, kurā iekšķīgi takrolimu lietoja 12 stundu laikā pēc transplantācijas. Šī pieeja paredzēta pacientiem bez orgānu darbības traucējumiem (piemēram, nieru disfunkcijas). Šajā gadījumā takrolima sākumdeva 2 – 4 mg dienā tika lietota kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdiem vai kombinācijā ar sirolimu un kortikosteroīdiem.

Pediatriskā populācija

Takrolims tika lietots kopā ar antivielu indukciju vai bez tās bērniem ar sirds transplantātu. Pacientiem bez antivielu indukcijas, sākot terapiju ar takrolimu intravenozi, ieteicamā sākumdeva ir 0,03 –

0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā, lai sasniegtu takrolima kopējo koncentrāciju asinīs 15 –

25 nanogrami/ml. Pacientiem jāpāriet uz perorālu terapiju tiklīdz tas klīniski ir iespējams. Iekšķīga terapija jāsāk ar 0,30 mg/kg/dienā devu, sākot 8 – 12 stundu laikā pēc intravenozas terapijas pārtraukšanas.

Pēc antivielu indukcijas, ja Modigraf sāk lietot iekšķīgi, ieteicamā sākumdeva ir 0,10 – 0,30 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).

Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Savstarpēja Modigraf un Prograf takrolima zāļu formu aizstāšana

Veseliem cilvēkiem takrolima sistēmiskā iedarbība (AUC) Modigraf zāļu formā bija apmēram par 18% lielāka nekā Prograf kapsulām, lietojot pa vienai devai. Nav pieejami dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem.

Allotransplantāta recipientiem ar stabilu stāvokli, kuri saņem Modigraf granulu balstterapiju un kam nepieciešama terapijas aizstāšana ar Prograf kapsulām, pāreja jāveic, izvēloties analoģisku kopējo diennakts devu 1:1 mg:mg. Ja analoģiskas devas nav iespējamas, Prograf kopējā dienas deva jānoapaļo uz augšu līdz tuvākam iespējamam daudzumam, lielāko devu lietojot no rīta, bet mazāko vakarā. Tāpat, lai pacientiem pārietu no Prograf kapsulu uz Modigraf granulu lietošanu, vislabāk, ja Modigraf kopējā dienas deva ir vienāda ar Prograf kopējo dienas devu. Ja pāreja ar vienādiem zāļu daudzumiem nav iespējama, Modigraf kopējā dienas deva jānoapaļo uz leju līdz tuvākai iespējamai kopējai dienas devai, izmantojot 0,2 mg un 1 mg paciņas.

Modigraf granulu kopējā dienas deva jālieto 2 vienādās devās. Ja vienādas devas nav iespējams noteikt, lielākā deva jālieto no rīta, bet mazākā deva vakarā. Modigraf paciņu saturu nedrīkst lietot sadalot.

Piemērs: Prograf kapsulu kopējā dienas deva ir 1 mg no rīta un 0,5 mg vakarā. Pēc tam lieto Modigraf kopējo dienas devu 1,4 mg, sadalot pa 0,8 mg no rīta un 0,6 mg vakarā.

Pirms pāriešanas un 1 nedēļu pēc tās, jānovēro takrolima minimālā koncentrācija. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku iedarbību.

Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā). Vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama. Pirms uzsākt terapiju ar takrolimu, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praksē, terapiju ar takrolimu uzsāk 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.

Allotransplantāta tremes terapija

Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolima devas, papildu kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro tādas toksicitātes pazīmes kā smagas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktā), var rasties nepieciešamība mazināt

Modigraf devu.

Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Lai citus imūnsupresīvus līdzekļus nomainītu uz Modigraf divreiz dienā, terapija jāsāk ar iekšķīgi lietojamo sākuma devu, kas ieteicama primārai imūnsupresijai.

Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Modigraf, iekšķīgi lietojamā sākuma deva 0,15 mg/kg/dienā jāordinē, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Pediatriskās populācijas

pacientiem, pārejot uz takrolima terapiju, sākumdeva 0,20 – 0,30 mg/kg/dienā jālieto iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).

Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas

Ieteikumi par devām plaušu, aizkuņģa dziedzera un zarnu transplantācijas gadījumā balstās uz ierobežotiem prospektīvu klīnisko pētījumu datiem ar Prograf zāļu formu. Pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10 - 0,15 mg/kg/dienā, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/dienā, pēc zarnu transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/dienā.

Zāļu lietošanas kontrole

Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.

Kā palīglīdzeklis devas pielāgošanai, pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic rūpīga literatūrā publicēto koncentrāciju salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses rādītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Patreiz klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolima minimālo koncentrāciju (C12) un sistēmisko iedarbību (AUC0-12) ir līdzīga divām zāļu formām - Modigraf granulām un Prograf kapsulām.

Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 12 stundas pēc Modigraf granulu lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas bieža novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā 2 nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs jākontrolē vismaz divreiz nedēļā agrīnā pēctransplantācijas periodā un pēc tam regulāri balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs rūpīgi jākontrolē arī tad, ja novēro toksicitātes vai akūtas tremes reakcijas klīniskas pazīmes, pēc pārejas no Modigraf granulu uz Prograf kapsulu lietošanu, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas shēmas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Modigraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolima minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 nanogramiem/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu transplantātu parasti ir robežās no 5 līdz 20 nanogramiem/ml un no 10 līdz 20 nanogramiem/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to turpmākās

balstterapijas laikā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu parasti ir 5 – 15 nanogrami/ml.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas mazināšana, lai minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu rekomendētajās mērķa robežās.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, sakarā ar takrolima iespējamu nefrotoksisko ietekmi, ieteicama rūpīga nieru funkcijas kontrole (tajā skaitā regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).

Rase

Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Dzimums

Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Gados vecāki pacienti

Patreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskās populācijas pacienti

Parasti pediatriskās populācijas pacientiem vajadzīgas 1,5 – 2 reizes lielākas devas nekā pieaugušajiem, lai sasniegtu līdzīgu līmeni asinīs.

Lietošanas veids

Ārstēšanu ar takrolimu parasti sāk ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Ja tas nepieciešams, takrolima lietošanu var sākt ar ūdenī izšķīdinātām Modigraf granulām, ko ievada pa nazogastrālu zondi.

Ieteicams iekšķīgi lietojamo Modigraf dienas devu lietot, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).

Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Modigraf granulas parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 līdz 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nepieciešamo devu aprēķina pēc pacienta ķermeņa masas minimālā iespējamā paciņu skaita lietošanai. Jālieto 2 ml ūdens (istabas temperatūrā) uz 1 mg takrolima, lai krūzē pagatavotu suspensiju (maksimāli 50 ml, atkarībā no ķermeņa masas). Materiālus, kas satur polivinilhlorīdu (PVH) lietot nedrīkst (skatīt 6.2. apakšpunktu). Granulas pievieno ūdenim un samaisa. Nav ieteicams lietot jebkādus šķidrumus vai rīkus, lai iztukšotu paciņu. Pacients suspensiju var ievilkt šļircē vai norīt tāpat. Pēc tam krūzi izskalo ar tādu pašu ūdens daudzumu un pacients to izdzer. Suspensija jālieto nekavējoties pēc pagatavošanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret takrolimu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem nav pieejami.

Modigraf nedrīkst aizstāt ar Advagraf, jo nevar izslēgt klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību abām zāļu formām. Novērotas lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta tremi vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktā).

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā parasti regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru darbības testi, hematoloģiskie rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu), īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu), lieto kopā ar takrolimu, jākontrolē takrolima līmenis asinīs, lai pielāgotu takrolima devu tādas pašas takrolima iedarbības nodrošināšanai.

Modigraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas, takrolims jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Noteiktas takrolima kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes riskus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver atbilstoša ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.

Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, šajā laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas kontrole asinīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, īpaši mazi bērni un tie, kas saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Modigraf devas mazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli.

Takrolims var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kuriem ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolima iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV)-saistītus limfoproliferatīvus traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar tādiem imūnsupresīviem līdzekļiem kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV- saistītu limfoproliferatīvu traucējumu risku. Pacientiem ar negatīvu EBV-Vīrusa Kapsīda Antigēnu (VCA) ziņots par paaugstinātu limfoproliferatīvu traucējumu attīstības risku. Līdz ar to šai pacientu grupai obligāti pirms ārstēšanas ar Modigraf uzsākšanas jānosaka EBV-VCA serumā. Ieteicams rūpīgi kontrolēt EBV- polimerāzes ķēdes reakciju (PCR) visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tā pati par sevi nenorāda uz limfoproliferatīvu slimību vai limfomu.

Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Modigraf, ir pakļauti oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam. Tajā skaitā ir iespējama ar BK vīrusu saistīta nefropātija un ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā, veicot dažādus izmeklējumus imūnsupresētiem pacientiem ar pasliktinātu nieru darbību vai neiroloģiskiem simptomiem.

Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par

PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu atveseļojas.

Sarkanās rindas šūnu aplāzija

Ārstējot pacientus ar takrolimu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu, kas saistītas ar PRCA, lietošana.

Īpašas pacientu grupas

Dati par pacientiem, kas nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar paaugstinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies - PRA)) ir ierobežoti.

Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Modigraf granulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī metabolisms kuņģa-zarnu traktā, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to samazināties vai paaugstināties takrolima koncentrācija asinīs.

Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs paaugstina šādas vielas:

izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai HCV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt jāsamazina takrolima deva. Farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt iekšķīgi lietojāma takrolima biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.

Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu.

In vitro novērots, ka iespējami takrolima metabolisma inhibitori ir:

bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretisterons, hinidīns, tamoksifēns, troleandomicīns.

Ziņots, ka greipfrūtu sula paaugstina takrolima koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās.

Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolima CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima kopēju koncentrāciju asinīs.

Cita mijiedarbība, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs

Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).

Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.

CYP3A4 induktori, kas var pazemināt takrolima līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs samazina šādas vielas:

spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva pazemina takrolima līmeni asinīs.

Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var paaugstināt vai pazemināt takrolima līmeni asinīs.

Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolima koncentrāciju.

Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu

Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.Lietojot vienlaikus ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska

ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama, un pacientiem, kuriem tiek ordinēts takrolims un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Konstatēja, ka takrolims palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.Tā kā takrolims var samazināt steroīdus saturošo kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, izraisot pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei.

Informācija par takrolima un statīnu mijiedarbību ir ierobežota. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās.

Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolims var iespējami pazemināt fenobarbitāla un fenazona klīrensu un palielināt to eliminācijas pusperiodu.

Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi

Takrolima vienlaikus lietošana ar zālēm, kurām ir zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, sulfametoksazolu+trimetoprimu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolimu.

Tā kā takrolima terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai pastiprināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju, un vakcinācija takrolima terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Ierobežoti dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par paaugstinātu nevēlamo blakusparādību risku attiecībā uz grūtniecības gaitu vai tās iznākumu takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ārstēšanu ar takrolimu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais guvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolima ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolima izraisītas nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i. 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i., 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējās. Žurkām un trušiem takrolims radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kurām pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Takrolims ietekmēja žurku tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās cilvēka pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto takrolimu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolimu lieto vienlaikus ar alkoholu.

Pētījumi, lai novērtētu takrolima (Modigraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Imūnsupresīvo līdzekļu blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.

Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.

Blakusparādību saraksts

Blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Kā tas labi zināms attiecībā uz citiem spēcīgiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kas saņem takrolimu, bieži ir paaugstināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas.

Pacientiem, kas lietojuši imūnsupresantus, ieskaitot Modigraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Pacientiem, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski etirtocītu analīžu rezultāti,

 

leikocitoze.

Retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

 

analīžu rezultāti.

Reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija.

Nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kas saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti:

hirsūtisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija.

Bieži:

metaboliskā acidoze, citu elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

 

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

 

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

 

hipofosfatēmija.

Retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija.

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

bezmiegs.

Bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

 

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi.

Retāk:

psihotiski traucējumi.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes, trīce.

Bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

 

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi.

Retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

 

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija.

Reti:

hipertensija.

Ļoti reti:

miastēnija.

Acu bojājumi

 

Bieži:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija.

Retāk:

katarakta.

Reti:

aklums.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

troksnis ausīs.

Retāk:

pavājināta dzirde.

Reti:

neirosensors kurlums.

Ļoti reti:

dzirdes traucējumi.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija.

Retāk: sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves.

Reti:izsvīdums perikardā. Ļoti reti: Torsades de Pointes.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hipertensija

Bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

 

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi

Retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, izsvīdums pleirā, klepus, faringīts, aizlikts deguns un iekaisumi.

Retāk: elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma. Reti:akūts respiratorā distresa sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: caureja, slikta dūša.

Bieži: kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa- zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas, aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un apjoma palielināšanās, mīksti izkārnījumi.

Retāk: akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofageālā atviļņa slimība, kuņģa iztukšošanās traucējumi.

Reti:aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

žults vadu slimības, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte.

Reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze.

Ļoti reti:

aknu mazspēja.

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana. Retāk: dermatīts, fotosensitivitāte.

Reti:toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms).

Ļoti reti: Stīvensa-Džonsona sindroms.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs.

Retāk:

locītavu bojājumi.

Reti:

samazinātas kustību spējas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: nieru darbības traucējumi.

Bieži: nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze, patoloģiskas pārmaiņas urīnā, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi.

Retāk: hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija. Ļoti reti: nefropātija, hemorāģisks cistīts.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: dismenoreja un dzemdes asiņošana.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski stāvokļi, tūska, ķermeņa temperatūras uztveres traucējumi.

Retāk: gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība.

Reti:krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes. Ļoti reti: palielināts taukaudu daudzums.

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes.

Bieži:

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa.

Retāk:

paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības

 

ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts

 

laktātdehidrogināzes līmenis asinīs.

Ļoti reti:

patoloģiska ehokardiogrāfiskā aina, QT intervāla pagarināšanās

 

elektrokardiogrammā.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži: primāra transplantāta disfunkcija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par vairākiem nejaušas takrolima pārdozēšanas gadījumiem; simptomu vidū bija trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcija, nātrene, letarģija un urīnvielas slāpekļa asinīs, kreatinīna koncentrācijas serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās.

Nav pieejams specifisks takrolima terapijas antidots. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija.

Ņemot vērā tā lielo molekulmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims nav dializējams. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas mazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Molekulārā līmenī takrolima darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīga par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot limfokīnu gēnu komplekta transkripciju.Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte gan in vitro, gan in vivo eksperimentos.Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir galvenokārt atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.

Divreiz dienā lietota takrolima klīniska efektivitāte un drošums citā primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams takrolims (lietots Prograf kapsulu veidā) tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama takrolima lietošanas drošums bija līdzīgs tam, kāds tika novērots lielos pētījumos, kur takrolims tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.

Plaušu transplantācija

Nesen veiktajā daudzcentru pētījuma starpposma analīzē izvērtēja 110 pacientus, kas tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolimu, vai ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,01 – 0,03 mg/kg/dienā, un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,05 –

0,3 mg/kg/dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu sastopamību takrolimam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5%, salīdzinot ar 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86%, salīdzinot ar 8,57%) sastopamību. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas takrolima grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.

Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kas lietoja takrolimu, un 67 pacienti, kas lietoja ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,025 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,15 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas bija 83% takrolima grupā un 71% ciklosporīna grupā, 2 gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolima grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolima grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolimu nekā ar takrolimu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02).

Papildus 2 centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolima grupā un 24 pacienti - ciklosporīna grupā. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,05 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,1- 0,3 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildzes rādītāji bija 73,1% takrolima grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolima grupā 6 mēnešus (57,7%, salīdzinot ar 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50%, salīdzinot ar 33,3%).

3 pētījumos konstatēja līdzīgus dzīvildzes rādītājus. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolimu visos 3 pētījumos, un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolimu.

Aizkuņģa dziedzera transplantācija

Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuriem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija, tie tika randomizēti takrolima (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolima deva bija 0,2 mg/kg/dienā, turpmāk devu pielagoja līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 nanogrami/ml līdz 5.dienai un 5 –

10 nanogrami/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija nozīmīgi pārāka takrolimam: 91,3%, salīdzinot ar 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolimu, bet tikai 6 takrolima terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.

Zarnu transplantācija

Publicētā viena klīniskā centra klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamā takrolima lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskās dzīvildzes rādītājs 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 vairāku argānu transplantātiem), kas saņēma takrolimu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolima sākumdeva bija 0,3 mg/kg/dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei 11 gadu laikā. Jaunievedumu dažādība, piemēram, metodes agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu transplantācija, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolima devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 –

15 nanogrami/ml, un visjaunākais – allotransplantāta apstarošana, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šajā indikācijā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem pierādīts, ka takrolims uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Modigraf granulas ir takrolima ātras darbības zāļu forma lietošanai divreiz dienā. Pēc Modigraf granulu iekšķīgas lietošanas takrolima maksimālā koncentrācija (Cmax) asinīs tiek vidēji sasniegta apmēram 2 – 2,5 stundu laikā.

Takrolima absorbcija ir mainīga. Vienas devas bioekvivalences pētījums ar pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem liecināja, ka Modigraf granulu biopieejamība bija par 20% labāka nekā Prograf kapsulu biopieejamība. Vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf kapsulām) ir 20 - 25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6 - 43%, bērniem ar nieru transplantātu ir 3 – 77%). Takrolima biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas samazinājās, to lietojot pēc ēšanas.

Žults izdalīšanās neietekmē takrolima absorbciju, tāpēc terapiju ar Modigraf granulām, var sākt iekšķīgi.

Dažiem pacientiem takrolims uzsūcas ilgstoši ilgā laikposmā ar relatīvi lēzenu uzsūkšanās profilu.

Takrolima uzsūkšanās ātrums un apjoms ir lielāks tukšā dūšā. Uzņemtais ēdiens samazina takrolima uzsūkšanās ātrumu un apjomu, ar izteiktāku ietekmi pēc maltītes ar augstu tauku saturu. Ēdiens ar augstu ogļhidrātu saturu to ietekmē mazāk.

Pacientiem ar aknu transplantātu un stabilu stāvokli iekšķīgi lietota takrolima biopieejamība bija samazināta, ja to lietoja pēc ēdienreizes ar vidēji lielu tauku saturu (34% kaloriju). Tika pierādītas, ka samazinājās AUC (27%) un Cmax (50%) un palielinājās tmax (173%) asinīs.

Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar nieru transplantātu un stabilu stāvokli, takrolimu lietojot tūlīt pēc standarta kontinentālām brokastīm, ietekme uz biopieejamību pēc iekšķīgas lietošanas bija mazāk izteikta. Tika novērota AUC (2 līdz 12%) un Cmax (15 līdz 38%) samazināšanās un tmax (38 līdz 80%) palielināšanās asinīs.

Pastāv spēcīga korelācija starp Modigraf zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara koncentrācijā. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.

Izkliede

Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.

Sistēmiskā asinsritē takrolims spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolīms ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu.

Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1 300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.

Biotransformācija

Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imūnsupresīva iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imūnsupresīva aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Takrolims ir viela ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/st.. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu tika novēroti attiecīgi 4,1 l/st., 6,7 l/st. un 3,9 l/st. rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolima frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas.

Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas. Pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu tas ir attiecīgi 11,7 un 12,4 stundas, salīdzinot ar 15,6 stundām pieaugušiem nieru transplantāta recipientiem. Palielināts klīrensa ātrums atbilst īsākam eliminācijas pusperiodam, kas novērots transplantāta recipientiem.

Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% neizmainīta takrolima tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.

Pediatriskā populācija

Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu iekšķīgi lietota takrolima (pētītas Modigraf granulas) vidējā biopieejamība ir 26% ± 23% (individuālas robežas pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu 4 - 80%). Dati, par iekšķīgi lietota Modigraf biopieejamību citu indikāciju gadījumā, nav pieejami. Pēc iekšķīgas lietošanas (0,30 mg/kg/dienā) pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu takrolima līdzsvara stāvokļa koncentrācija lielākai daļai pacientu tika sasniegta 3 dienu laikā. Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu un nieru transplantātu tika novērots kopējais klīrenss attiecīgi 2,3 ± 1,2 ml/min/kg un 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. Ļoti atšķirīgs no vecuma atkarīgs kopējais klīrenss un eliminācijas pusperiods tika novērots nelielā skaitā klīnisku pētījumu par pediatriskās populācijas pacientiem, īpaši agrīnā bērnībā. Pusperiods pediatriskās populācijas pacientiem ar transplantātu vidēji ir apmēram 12 stundas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja takrolima toksisku ietekmi uz nervu sistēmu un acīm. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi.

Ievadot takrolimu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 nanogramiem/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Modigraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas.

Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem, un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu. Žurkām novēroja negatīvu takrolima ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

6.2.Nesaderība

Takrolimam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu) plastmasu. Suspensijas pagatavošanai un lietošanai izmantojamie materiāli, piemēram, salmiņi, krūzes vai sistēmas, nedrīkst saturēt PVH.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēs sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Paciņas sastāv no polietilēna tereftalāta (PET) slāņiem, alumīnija (Al) un polietilēna (PE).

Iepakojuma lielums: kartona kastīte ar 50 paciņām.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/523/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 15. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra paciņa satur 1 mg takrolima (Tacrolimusum) (monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra paciņa satur 473 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Baltas granulas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem un bērniem nieru, aknu vai sirds allotransplantāta recipientiem.

Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem un bērniem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai ārsti ar imūnsupresīvās terapijas ordinēšanas un transplantācijas pacientu ārstēšanas pieredzi. Modigraf ir divreiz dienā lietojama takrolima zāļu forma granulu veidā. Terapijai ar Modigraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam.

Devas

Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzēts izmantot tikai kā vadlīnijas. Modigraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiemsākotnējā pēcoperācijas periodā. Deva var atšķirties atkarībā no izvēlētās imūnsupresīvās terapijas shēmas. Modigraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa. Ieteicama rūpīga un bieža takrolima minimālās koncentrācijas kontrole pirmajās 2 nedēļās pēc transplantācijas, lai pārliecinātos par atbilstošu aktīvās vielas iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolīms ir viela ar zemu klīrensu, var paiet vairākas dienas pēc Modigraf devas pielāgošanas līdz tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija (skatīt zemāk „Zāļu lietošanas kontrole” un 5.2. apakšpunktu).

Modigraf nedrīkst aizstāt ar ilgstošās darbības kapsulām (Advagraf), jo nevar izslēgt divu zāļu formu klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību. Parasti neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ, tā var izraisīt transplantāta tremi vai palielināt nevēlamu blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst

mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.

Nieru transplantāta tremes profilakse

Pieaugušie

Terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk intravenoza terapija ar 0,05 – 0,10 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/dienā lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi 0,075 – 0,100 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas

24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (divkārša terapija ar takrolimu). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolima farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Aknu transplantāta tremes profilakse Pieaugušie

Terapija ar Modigraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg/dienā iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk aptuveni 12 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, jāsāk intravenoza terapija ar 0,01 – 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/dienā lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi

0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (takrolima monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Sirds transplantāta tremes profilakse Pieaugušie

Modigraf var lietot kopā ar antivielu indukciju (atļauts aizkavēti sākt takrolima terapiju) vai kā alternatīvu klīniski stabiliem pacientiem bez antivielu indukcijas.

Pēc antivielu indukcijas, terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,075 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 5 dienu laikā pēc operācijas pabeigšanas, līdzko pacienta stāvoklis ir stabilizējies. Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk

intravenoza terapija ar 0,01 – 0,02 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.

Publicēta alternatīva stratēģija, kurā iekšķīgi takrolimu lietoja 12 stundu laikā pēc transplantācijas. Šī pieeja paredzēta pacientiem bez orgānu darbības traucējumiem (piemēram, nieru disfunkcijas). Šajā gadījumā takrolima sākumdeva 2 – 4 mg dienā tika lietota kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdiem vai kombinācijā ar sirolimu un kortikosteroīdiem.

Pediatriskā populācija

Takrolims tika lietots kopā ar antivielu indukciju vai bez tās bērniem ar sirds transplantātu. Pacientiem bez antivielu indukcijas, sākot terapiju ar takrolimu intravenozi, ieteicamā sākumdeva ir 0,03 –

0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā, lai sasniegtu takrolima kopējo koncentrāciju asinīs 15 –

25 nanogrami/ml. Pacientiem jāpāriet uz perorālu terapiju tiklīdz tas klīniski ir iespējams. Iekšķīga terapija jāsāk ar 0,30 mg/kg/dienā devu, sākot 8 – 12 stundu laikā pēc intravenozas terapijas pārtraukšanas.

Pēc antivielu indukcijas, ja Modigraf sāk lietot iekšķīgi, ieteicamā sākumdeva ir 0,10 – 0,30 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).

Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Savstarpēja Modigraf un Prograf takrolima zāļu formu aizstāšana

Veseliem cilvēkiem takrolima sistēmiskā iedarbība (AUC) Modigraf zāļu formā bija apmēram par 18% lielāka nekā Prograf kapsulām, lietojot pa vienai devai. Nav pieejami dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem.

Allotransplantāta recipientiem ar stabilu stāvokli, kuri saņem Modigraf granulu balstterapiju un kam nepieciešama terapijas aizstāšana ar Prograf kapsulām, pāreja jāveic, izvēloties analoģisku kopējo diennakts devu 1:1 mg:mg. Ja analoģiskas devas nav iespējamas, Prograf kopējā dienas deva jānoapaļo uz augšu līdz tuvākam iespējamam daudzumam, lielāko devu lietojot no rīta, bet mazāko vakarā. Tāpat, lai pacientiem pārietu no Prograf kapsulu uz Modigraf granulu lietošanu, vislabāk, ja Modigraf kopējā dienas deva ir vienāda ar Prograf kopējo dienas devu. Ja pāreja ar vienādiem zāļu daudzumiem nav iespējama, Modigraf kopējā dienas deva jānoapaļo uz leju līdz tuvākai iespējamai kopējai dienas devai, izmantojot 0,2 mg un 1 mg paciņas.

Modigraf granulu kopējā dienas deva jālieto 2 vienādās devās. Ja vienādas devas nav iespējams noteikt, lielākā deva jālieto no rīta, bet mazākā vakarā. Modigraf paciņu saturu nedrīkst lietot sadalot.

Piemērs: Prograf kapsulu kopējā dienas deva ir 1 mg no rīta un 0,5 mg vakarā. Pēc tam lieto Modigraf kopējo dienas devu 1,4 mg, sadalot pa 0,8 mg no rīta un 0,6 mg vakarā.

Pirms pāriešanas un 1 nedēļu pēc tās, jānovēro takrolima minimālā koncentrācija. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku iedarbību.

Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā). Vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama. Pirms uzsākt terapiju ar takrolimu, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praksē, terapiju ar takrolimu uzsāk 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.

Allotransplantāta tremes terapija

Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolima devas, papildu kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro tādas toksicitātes pazīmes kā smagas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktā), var rasties nepieciešamība mazināt

Modigraf devu.

Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Lai citus imūnsupresīvus līdzekļus nomainītu uz Modigraf divreiz dienā, terapija jāsāk ar iekšķīgi lietojamo sākuma devu, kas ieteicama primārai imūnsupresijai.

Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem

Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Modigraf, iekšķīgi lietojamā sākuma deva 0,15 mg/kg/dienā jāordinē, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).

Pediatriskās populācijas pacientiem, pārejot uz takrolima terapiju, sākumdeva 0,20 – 0,30 mg/kg/dienā jālieto iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).

Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas

Ieteikumi par devām plaušu, aizkuņģa dziedzera un zarnu transplantācijas gadījumā balstās uz ierobežotiem prospektīvu klīnisko pētījumu datiem ar Prograf zāļu formu. Pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10 - 0,15 mg/kg/dienā, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/dienā, pēc zarnu transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/dienā.

Zāļu lietošanas kontrole

Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.

Kā palīglīdzeklis devas pielāgošanai, pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic rūpīga literatūrā publicēto koncentrāciju salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses r ādītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Patreiz klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolima minimālo koncentrāciju (C12) un sistēmisko iedarbību (AUC0-12) ir līdzīga divām zāļu formām - Modigraf granulām un Prograf kapsulām.

Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 12 stundas pēc Modigraf granulu lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas bieža novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā 2 nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs jākontrolē vismaz divreiz nedēļā agrīnā pēctransplantācijas periodā un pēc tam regulāri balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs rūpīgi jākontrolē arī tad, ja novēro toksicitātes vai akūtas tremes reakcijas klīniskas pazīmes, pēc pārejas no Modigraf granulu uz Prograf kapsulu lietošanu, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas shēmas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Modigraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolīma minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 nanogramiem/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu transplantātu parasti ir robežās no 5 līdz 20 nanogramiem/ml

un no 10 līdz 20 nanogramiem/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to turpmākās balstterapijas laikā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu parasti ir 5 – 15 nanogrami/ml.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas mazināšana, lai minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu rekomendētajās mērķa robežās.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, sakarā ar takrolima iespējamu nefrotoksisko ietekmi, ieteicama rūpīga nieru funkcijas kontrole (tajā skaitā regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).

Rase

Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Dzimums

Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Gados vecāki pacienti

Patreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskās populācijas pacienti

Parasti pediatriskās populācijas pacientiem vajadzīgas 1,5 – 2 reizes lielākas devas nekā pieaugušajiem, lai sasniegtu līdzīgu līmeni asinīs.

Lietošanas veids

Ārstēšanu ar takrolimu parasti sāk ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Ja tas nepieciešams, takrolima lietošanu var sākt ar ūdenī izšķīdinātām Modigraf granulām, ko ievada pa nazogastrālu zondi.

Ieteicams iekšķīgi lietojamo Modigraf dienas devu lietot, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).

Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Modigraf granulas parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 līdz 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nepieciešamo devu aprēķina pēc pacienta ķermeņa masas minimālā iespējamā paciņu skaita lietošanai. Jālieto 2 ml ūdens (istabas temperatūrā) uz 1 mg takrolima, lai krūzē pagatavotu suspensiju (maksimāli 50 ml, atkarībā no ķermeņa masas). Materiālus, kas satur polivinilhlorīdu (PVH) lietot nedrīkst (skatīt 6.2. apakšpunktu). Granulas pievieno ūdenim un samaisa. Nav ieteicams lietot jebkādus šķidrumus vai rīkus, lai iztukšotu paciņu. Pacients suspensiju var ievilkt šļircē vai norīt tāpat. Pēc tam krūzi izskalo ar tādu pašu ūdens daudzumu un pacients to izdzer. Suspensija jālieto nekavējoties pēc pagatavošanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret takrolimu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem nav pieejami.

Modigraf nedrīkst aizstāt ar Advagraf, jo nevar izslēgt klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību abām zāļu formām. Novērotas lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta tremi vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktā).

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā parasti regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru darbības testi, hematoloģiskie rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu), īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu) – lieto kopā ar takrolimu, jākontrolē takrolima līmenis asinīs, lai pielāgotu takrolima devu tādas pašas takrolima iedarbības nodrošināšanai.

Modigraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas, takrolims jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Noteiktas takrolima kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes riskus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver atbilstoša ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.

Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, šajā laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas kontrole asinīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima

minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, īpaši mazi bērni un tie, kas saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Modigraf devas mazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolims var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kuriem anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kuriem ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolima iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV)-saistītus limfoproliferatīvus traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar tādiem imūnsupresīviem līdzekļiem kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV- saistītu limfoproliferatīvu- traucējumu risku. Pacientiem ar negatīvu EBV-Vīrusa Kapsīda Antigēnu (VCA) ziņots par paaugstinātu limfoproliferatīvu traucējumu attīstības risku. Līdz ar to šai pacientu grupai obligāti pirms ārstēšanas ar Modigraf uzsākšanas jānosāka EBV-VCA serumā. Ieteicams rūpīgi kontrolēt EBV- polimerāzes ķēdes reakciju (PCR) visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tā pati par sevi nenorāda uz limfoproliferatīvu slimību vai limfomu.

Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Modigraf, ir pakļauti oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam. Tajā skaitā ir iespējama ar BK vīrusu saistīta nefropātija un ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā, veicot dažādus izmeklējumus imūnsupresētiem pacientiem ar pasliktinātu nieru darbību vai neiroloģiskiem simptomiem.

Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par

PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu atveseļojas.

Sarkanās rindas šūnu aplāzija

Ārstējot pacientus ar takrolimu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu, kas saistītas ar PRCA, lietošana.

Īpašas pacientu grupas

Dati par pacientiem, kas nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar paaugstinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies - PRA)) ir ierobežoti.

Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Modigraf granulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī metabolisms kuņģa-zarnu traktā, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to samazināties vai paaugstināties takrolima koncentrācija asinīs.

Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs paaugstina šādas vielas:

izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonaviru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai HCV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt jāsamazina takrolima deva.

Farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt iekšķīgi lietojāma takrolima biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.

Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu.

In vitro novērots, ka iespējami takrolima metabolisma inhibitori ir:

bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretisterons, hinidīns, tamoksifēns, troleandomicīns.

Ziņots, ka greipfrūtu sula paaugstina takrolima koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās.

Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolima CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima kopēju koncentrāciju asinīs.

Cita mijiedarbība, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs

Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, ekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).

Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.

CYP3A4 induktori, kas var pazemināt takrolima līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs samazina šādas vielas:

spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva pazemina takrolima līmeni asinīs.

Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var paaugstināt vai pazemināt takrolima līmeni asinīs.

Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolima koncentrāciju.

Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu

Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu. Lietojot vienlaikus ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama, un pacientiem, kuriem tiek ordinēts takrolims un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Konstatēja, ka takrolims palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.

Tā kā takrolims var samazināt steroīdus saturošo kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, izraisot pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei. Informācija par takrolima un statīnu mijiedarbību ir ierobežota. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās.

Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolims var iespējami pazemināt fenobarbitāla un fenazona klīrensu un palielināt to eliminācijas pusperiodu.

Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi

Takrolima vienlaikus lietošana ar zālēm, kurām ir zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, sulfametoksazolu+trimetoprimu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.

Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolimu.

Tā kā takrolima terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai pastiprināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju, un vakcinācija takrolima terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Ierobežoti dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par paaugstinātu nevēlamo blakusparādību risku attiecībā uz grūtniecības gaitu vai tās iznākumu takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ārstēšanu ar takrolimu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais guvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolima ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolima izraisītas nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i. 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējās. Žurkām un trušiem takrolims radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kurām pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Takrolims ietekmēja žurku tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās cilvēka pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto takrolimu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolimu lieto vienlaikus ar alkoholu.

Pētījumi, lai novērtētu takrolima (Modigraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Imūnsupresīvo līdzekļu blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.

Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.

Blakusparādību saraksts

Blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Kā tas labi zināms attiecībā uz citiem spēcīgiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kas saņem takrolimu, bieži ir paaugstināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas.

Pacientiem, kas lietojuši imūnsupresantus, ieskaitot Modigraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Pacientiem, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski eritrocītu analīžu rezultāti,

 

leikocitoze.

Retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

 

analīžu rezultāti.

Reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija.

Nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kas saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti:

hirsūtisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija.

Bieži:

metaboliskā acidoze, citu elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

 

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

 

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

 

hipofosfatēmija.

Retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija.

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

bezmiegs.

Bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

 

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi.

Retāk:

psihotiski traucējumi.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes, trīce.

Bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

 

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi.

Retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

 

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija.

Reti:

hipertensija.

Ļoti reti:

miastēnija.

Acu bojājumi

 

Bieži:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija.

Retāk:

katarakta.

Reti:

aklums.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

troksnis ausīs.

Retāk:

pavājināta dzirde.

Reti:

neirosensors kurlums.

Ļoti reti:

dzirdes traucējumi.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija.

Retāk: sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves.

Reti:izsvīdums perikardā. Ļoti reti: Torsades de Pointes.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hipertensija.

Bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

 

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi.

Retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšukurvja un videnes slimības

Bieži: plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, izsvīdums pleirā, klepus, faringīts, aizlikts deguns un iekaisumi.

Retāk: elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma. Reti:akūts respiratorā distresa sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: caureja, slikta dūša.

Bieži: kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa- zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas, aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un apjoma palielināšanās, mīksti izkārnījumi.

Retāk: akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofagālā atviļņa slimība, kuņģa iztukšošanās traucējumi.

Reti:aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

žults vadu slimības, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte.

Reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze.

Ļoti reti:

aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana. Retāk: dermatīts, fotosensitivitāte.

Reti:toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms).

Ļoti reti: Stīvensa-Džonsona sindroms.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs.

Retāk:

locītavu bojājumi.

Reti:

samazinātas kustību spējas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: nieru darbības traucējumi.

Bieži: nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze, patoloģiskas pārmaiņas urīnā, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi.

Retāk: hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija. Ļoti reti: nefropātija, hemorāģisks cistīts.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: dismenoreja un dzemdes asiņošana.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski stāvokļi, tūska, ķermeņa temperatūras uztveres traucējumi.

Retāk: gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība.

Reti:krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes. Ļoti reti: palielināts taukaudu daudzums.

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes.

Bieži:

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa.

Retāk:

paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības

 

ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masas, paaugstināts

 

laktātdehidrogināzes līmenis asinīs.

Ļoti reti:

patoloģiska ehokardiogrāfiskā aina, QT intervāla pagarināšanās

 

elektrokardiogrammā.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži: primāra transplantāta disfunkcija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par vairākiem nejaušas takrolima pārdozēšanas gadījumiem; simptomu vidū bija trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcija, nātrene, letarģija un urīnvielas slāpekļa asinīs, kreatinīna koncentrācijas serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās.

Nav pieejams specifisks takrolima terapijas antidots. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija.

Ņemot vērā tā lielo molekulmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims nav dializējams. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas mazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Molekulārā līmenī takrolima darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīga par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot limfokīnu gēnu komplekta transkripciju.Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte gan in vitro, gan in vivo eksperimentos.Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir galvenokārt atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.

Divreiz dienā lietota takrolima klīniskā efektivitāte un drošums citā primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams takrolims (lietots Prograf kapsulu veidā) tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama takrolima lietošanas drošums bija līdzīgs tam, kāds tika novērots lielos pētījumos, kur takrolims tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.

Plaušu transplantācija

Nesen veiktajā daudzcentru pētījuma starpposma analīzē izvērtēja 110 pacientus, kas tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolimu, vai ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,01 – 0,03 mg/kg/dienā, un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,05 –

0,3 mg/kg/dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu sastopamību takrolimam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5%, salīdzinot ar 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86%, salīdzinot ar 8,57%) sastopamību. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas takrolima grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.

Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kas lietoja takrolimu, un 67 pacienti, kas lietoja ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,025 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,15 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas bija 83% takrolima grupā un 71% ciklosporīna grupā, 2 gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolima grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolima grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolimu nekā ar takrolimu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02).

Papildus 2 centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolima grupā un 24 pacienti - ciklosporīna grupā. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,05 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,1- 0,3 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildzes rādītāji bija 73,1% takrolima grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolima grupā 6 mēnešus (57,7%, salīdzinot ar 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50%, salīdzinot ar 33,3%).

3 pētījumos konstatēja līdzīgus dzīvildzes rādītājus. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolimu visos 3 pētījumos, un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolimu.

Aizkuņģa dziedzera transplantācija

Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kurie tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija, tie tika randomizēti takrolima (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolima deva bija 0,2 mg/kg/dienā, turpmāk devu pielagoja līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 nanogrami/ml līdz 5.dienai un 5 – 10 nanogrami/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija nozīmīgi pārāka takrolimam: 91,3%, salīdzinot ar 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolimu, bet tikai 6 takrolima terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.

Zarnu transplantācija

Publicētā viena klīniskā centra klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamā takrolima lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskās dzīvildzes rādītājs 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 vairāku orgānu transplantātiem), kas saņēma takrolimu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolima sākumdeva bija 0,3 mg/kg/dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei 11 gadu laikā. Jaunievedumu dažādība, piemēram, metodes agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu transplantācija, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolima devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 –

15 nanogrami/ml, un visjaunākais – allotransplantāta apstarošana, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šajā indikācijā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem pierādīts, ka takrolims uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Modigraf granulas ir takrolima ātras darbības zāļu forma lietošanai divreiz dienā. Pēc Modigraf granulu iekšķīgas lietošanas takrolima maksimālā koncentrācija (Cmax) asinīs tiek vidēji sasniegta apmēram 2 – 2,5 stundu laikā.

Takrolima absorbcija ir mainīga. Vienas devas bioekvivalences pētījums ar pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem liecināja, ka Modigraf granulu biopieejamība bija par 20% labāka nekā Prograf kapsulu biopieejamība. Vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf kapsulām) ir 20 - 25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6 - 43%, bērniem ar nieru transplantātu ir 3 – 77%). Takrolima biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas samazinājās, to lietojot pēc ēšanas.

Žults izdalīšanās neietekmē takrolima absorbciju, tāpēc terapiju ar Modigraf granulām, var sākt iekšķīgi.

Dažiem pacientiem takrolims uzsūcas ilgstoši ilgā laikposmā ar relatīvi lēzenu uzsūkšanās profilu.

Takrolima uzsūkšanās ātrums un apjoms ir lielāks tukšā dūšā. Uzņemtais ēdiens samazina takrolima uzsūkšanās ātrumu un apjomu, ar izteiktāku ietekmi pēc maltītes ar augstu tauku saturu. Ēdiens ar augstu ogļhidrātu saturu to ietekmē mazāk.

Pacientiem ar aknu transplantātu un stabilu stāvokli iekšķīgi lietota takrolima biopieejamība bija samazināta, ja to lietoja pēc ēdienreizes ar vidēji lielu tauku saturu (34% kaloriju). Tika pierādītas, ka samazinājās AUC (27%) un Cmax (50%) un palielinājās tmax (173%) asinīs.Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar nieru transplantātu un stabilu stāvokli, takrolimu lietojot tūlīt pēc standarta kontinentālām brokastīm, ietekme uz biopieejamību pēc iekšķīgas lietošanas bija mazāk izteikta. Tika novērota AUC (2 līdz 12%) un Cmax (15 līdz 38%) samazināšanās un tmax (38 līdz 80%) palielināšanās asinīs.

Pastāv spēcīga korelācija starp Modigraf zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara koncentrācijā. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.

Izkliede

Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.

Sistēmiskā asinsritē takrolims spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolims ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu.

Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1 300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.

Biotransformācija

Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imūnsupresīva iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imūnsupresīva aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Takrolims ir viela ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/st.. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu tika novēroti attiecīgi 4,1 l/st., 6,7 l/st. un 3,9 l/st. rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolima frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas.

Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas. Pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem ar

aknu transplantātu tas ir attiecīgi 11,7 un 12,4 stundas, salīdzinot ar 15,6 stundām pieaugušiem nieru transplantāta recipientiem. Palielināts klīrensa ātrums atbilst īsākam eliminācijas pusperiodam, kas novērots transplantāta recipientiem.

Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% neizmainīta takrolima tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.

Pediatriskā populācija

Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu iekšķīgi lietota takrolima (pētītas Modigraf granulas) vidējā biopieejamība ir 26% ± 23% (individuālas robežas pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu 4 - 80%). Dati, par iekšķīgi lietota Modigraf biopieejamību citu indikāciju gadījumā, nav pieejami.

Pēc iekšķīgas lietošanas (0,30 mg/kg/dienā) pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu takrolima līdzsvara stāvokļa koncentrācija lielākai daļai pacientu tika sasniegta 3 dienu laikā. Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu un nieru transplantātu tika novērots kopējais klīrenss attiecīgi 2,3 ± 1,2 ml/min/kg un 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. Ļoti atšķirīgs no vecuma atkarīgs kopējais klīrenss un eliminācijas pusperiods tika novērots nelielā skaitā klīnisku pētījumu par pediatriskās populācijas pacientiem, īpaši agrīnā bērnībā. Pusperiods bērniem ar transplantātu vidēji ir apmēram

12 stundas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja takrolima toksisku ietekmi uz nervu sistēmu un acīm. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi.

Ievadot takrolimu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 nanogramiem/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Modigraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas.

Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem, un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu.

Žurkām novēroja negatīvu takrolima ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

6.2.Nesaderība

Takrolimam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu) plastmasu. Suspensijas pagatavošanai un lietošanai izmantojamie materiāli, piemēram, salmiņi, krūzes vai sistēmas, nedrīkst saturēt PVH.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Paciņas sastāv no polietilēna tereftalāta (PET) slāņiem, alumīnija (Al) un polietilēna (PE).

Iepakojuma lielums: kartona kastīte ar 50 paciņām.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/523/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 15. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas