Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mozobil (plerixafor) – Zāļu apraksts - L03AX16

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMozobil
ATĶ kodsL03AX16
Vielaplerixafor
RažotājsGenzyme Europe B.V.

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Mozobil 20 mg/ml šķīdums injekcijām.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml šķīduma satur 20 mg pleriksafora (Plerixaforum).

Katrs flakons ar 1,2 ml šķīduma satur 24 mg pleriksafora (Plerixaforum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml satur aptuveni 5 mg (0,2 mmol) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijai.

Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums ar pH 6,0-7,5 un osmolalitāti 260-320 mOsm/kg.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Mozobil kombinācijā ar granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) ir paredzēts, lai uzlabotu asinsrades cilmes šūnu mobilizāciju perifērajās asinīs un vēlāk veiktu to savākšanu un autologu transplantāciju pieaugušiem pacientiem ar limfomu un multiplo mielomu, kuriem šūnas mobilizējas vāji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Mozobil terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi onkoloģijā un/vai hematoloģijā. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic, sadarbojoties ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur var pareizi veikt asinsrades cilmes šūnu kontroli.

Vecums virs 60 gadiem un/vai iepriekš veikta mielosupresīva ķīmijterapija, un/vai iepriekš veikta plaša ķīmijterapija, un/vai maksimālais climes šūnu skaits asinsritē mazāks nekā 20cilmes šūnas mikrolitrā ir identificēti kā faktori, kas ļauj prognozēt vāju mobilizāciju.

Devas

Ieteicamā pleriksafora deva ir 0,24 mg/kg ķermeņa masas/dienā. Zāles jāievada subkutānas injekcijas veidā 6 – 11 stundas pirms katras aferēzes uzsākšanas pēc iepriekšējas 4 dienas ilgas terapijas ar G-CSF. Klīniskajos pētījumos Mozobil parasti lietoja 2 – 4 dienas (un līdz 7 dienām) pēc kārtas.

Masa, ko izmanto pleriksafora devas aprēķināšanai, jānosaka 1nedēļas laikā pirms pirmās pleriksafora devas. Klīniskajos pētījumos pleriksafora deva tika aprēķināta, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu, kas nepārsniedza 175% no ideālās ķermeņa masas. Pleriksafora deva un ārstēšana netika pētīta pacientiem, kuru masa pārsniedza 175% no ideālās ķermeņa masas. Ideālo ķermeņa masu var aprēķināt, izmantojot šādus vienādojumus:

vīrietis (kg):

50 + 2,3 x ((augums (cm) x 0,394) –

60);

sieviete (kg):

45,5 + 2,3 x ((augums (cm) x 0,394)

– 60).

Tā kā, palielinoties ķermeņa masai, palielinās zāļu iedarbība, pleriksafora deva nedrīkst pārsniegt 40 mg/dienā.

Ieteicamās vienlaicīgi lietojamās zāles

Galvenajos klīniskajos pētījumos, kas atbalstīja Mozobil lietošanu, visi pacienti 4dienas pēc kārtas pirms pirmās pleriksafora devas un katru dienu pirms aferēzes no rīta saņēma G -CSF devu 10 g/kg.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar kreatinīna klīrensu 20-50 ml/min pleriksafora deva jāsamazina par vienu trešo daļu līdz 0,16 mg/kg/dienā. Klīniskie dati, izmantojot šo pielāgoto devu, ir ierobežoti. Pietiekamas klīniskās pieredzes nav, lai ieteiktu alternatīvas devas pacientiem ar kreatinīna klīrensu <20 ml/min, kā arī, lai ieteiktu devas pacientiem, kuri saņem hemodialīzi.

Tā kā, palielinoties ķermeņa masai, palielinās zāļu iedarbība, deva nedrīkst pārsniegt 27mg/dienā, ja kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 50 ml/min.

Pediatriskā populācija

Pieredze par lietošanu bērniem ir ierobežota. Mozobil drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par

18 gadiem, nav noteikta.

Gados vecāki pacienti (> 65 gadus veci)

Gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru darbību devas pielāgošana nav nepieciešama. Gados vecākiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≤50 ml/min ieteicama devas pielāgošana (skatīt “Nieru darbības traucējumi” iepriekš tekstā). Kopumā, izvēloties devu gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība, jo, pieaugot vecumam, biežāk ir sastopama pavājināta nieru darbība.

Lietošanas veids

Mozobil paredzēts subkutānai injekcijai. Katrs flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pirms zāļu ievadīšanas flakoni vizuāli jāpārbauda, vai šķīdums nesatur piemaisījumus un vai tam nav mainījusies krāsa. Tā kā Mozobil tiek piegādāts kā sterila, konservantus nesaturoša zāļu forma, jāievēro aseptika, ievelkot flakona saturu piemērotā šļircē, kas paredzēta subkutānai zāļu ievadīšanai (skatīt 6.3. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēja šūnu mobilizācija pacientiem ar limfomu vai multiplo mielomu

Audzēja šūnu atkārtotas infūzijas iespēja nav pietiekami pētīta.

Lietojot Mozobil kopā ar G-CSF asinsrades cilmes šūnu mobilizācijai pacientiem ar limfomu vai multiplo mielomu, audzēja šūnas var izkļūt no kaulu smadzenēm un vēlāk tikt savāktas kopā ar leikoferēzes preparātu.

Rezultāti parādīja, ka gadījumā, ja audzēja šūnas tiek mobilizētas, Mozobil un G-CSF mobilizēto audzēja šūnu skaits nepalielinās, salīdzinot ar G-CSF monoterapiju.

Audzēja šūnu mobilizācija leikozes pacientiem

Līdzcietīgas lietošanas programmas (compassionate use programm) ietvaros Mozobil un G-CSF saņēma pacienti ar akūtu mieloleikozi un plazmas šūnu leikozi. Dažos gadījumos šiem pacientiem novēroja cirkulējošo leikozes šūnu skaita palielināšanos. Pleriksafors, ko lieto asinsrades cilmes šūnu mobilizēšanai, var izraisīt leikozes šūnu mobilizāciju un aferēzes preparāta kontamināciju. Tādēļ pleriksaforu nav ieteicams izmantot asinsrades cilmes šūnu mobilizācijai un savākšanai pacientiem ar leikozi.

Hematoloģiskā iedarbība

Hiperleikocitoze

Lietojot Mozobil kopā ar G-CSF, palielinās cirkulējošo leikocītu un asinsrades cilmes šūnu daudzums. Mozobil terapijas laikā jākontrolē leikocītu skaits. Ja Mozobil ievada pacientiem, kuriem leikocītu skaits perifērajās asinīs pārsniedz 50 x 109/l, nepieciešams klīniskais novērtējums.

Trombocitopēnija

Trombocitopēnija ir zināma aferēzes komplikācija, un tā novērota pacientiem, kuri saņem Mozobil. Visiem pacientiem, kuri saņem Mozobil un kuriem tiek veikta aferēze, jākontrolē trombocītu skaits.

Alerģiskas reakcijas

Mozobil subkutāna injekcija retāk izraisa sistēmiskas reakcijas, piemēram, nātreni, periorbitālu tūsku, aizdusu vai hipoksiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomi mazinājās pēc ārstēšanas (piem., antihistamīni, kortikosteroīdi, hidratācija vai papildus skābekļa piegāde) vai izzuda pašas no sevis. Pēcreģistrācijas periodā visā pasaulē tika saņemti ziņojumi par anafilaktisku reakciju gadījumiem, tajā skaitā anafilaktisko šoku. Šo iespējamo reakciju dēļ jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vazovagālas reakcijas

Pēc subkutānas injekcijas var attīstīties vazovagālas reakcijas, ortostatiskā hipotensija un/vai ģībonis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo iespējamo reakciju dēļ jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Splenomegālija

Preklīniskos pētījumos žurkām pēc ilgstošas (2- 4 nedēļas) ikdienas pleriksafora subkutānas ievadīšanas devā, kas aptuveni 4 reizes pārsniedza ieteicamo devu cilvēkam, novēroja liesas absolūtās un relatīvās masas palielināšanos, kas saistīta ar ekstramedulāru asinsradi.

Pleriksafora ietekme uz pacientu liesas izmēru klīniskajos pētījumos nav īpaši pētīta. Iespējamību, ka pleriksafors kopā ar G-CSF izraisa liesas palielināšanos, izslēgt nevar. Tā kā ļoti retos gadījumos pēc G-CSF lietošanas ir novērots liesas plīsums, pacietiem, kuri saņem Mozobil kopā ar G -CSF un kuri sūdzas par sāpēm kreisajā paribē un/vai sāpēm lāpstiņā vai plecā, jāpārbauda liesas stāvoklis.

Nātrijs

Mozobil deva satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg), t.i., tas praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. In vitro testos tika konstatēts, ka pleriksafora metabolismā nav iesaistīti P450 CYP enzīmi un ka tas neinhibē un neinducē P450 CYP enzīmus. In vitro pētījumā pleriksafors neiedarbojās kā P-glikoproteīna substrāts vai inhibitors.

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar nehodžkina limfomu rituksimaba pievienošana pleriksafora un G-CSF mobilizācijas shēmai neietekmēja pacientu drošību vai iegūto CD34+ šūnu skaitu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas laikā jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Datu par pleriksafora lietošanu grūtniecēm nav vai tie ir ierobežoti.

Pamatojoties uz farmakodinamisko darbības mehānismu, pleriksafors var izraisīt iedzimtas anomālijas, ja to lieto grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda teratogenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Mozobil grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa uzlabošanai nav nepieciešama terapija ar pleriksaforu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcija.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pleriksafors izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku bērnam, kas tiek barots ar krūti. Mozobil terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pleriksafora ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Mozobil var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem ir novērots reibonis, nogurums vai vazovagālas reakcijas, tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma dati par Mozobil lietošanu kopā ar G-CSF onkoloģiskiem pacientiem ar limfomu un multiplo mielomu tika iegūti 2 placebo kontrolētos III fāzes pētījumos (301 pacients) un 10 nekontrolētos

II fāzes pētījumos (242 pacienti). Pacienti ārstēšanā galvenokārt saņēma 0,24 mg/kg pleriksafora dienā subkutānas injekcijas veidā. Šajos pētījumos pleriksafors tika lietots no 1līdz 7 dienām pēc kārtas (mediāna = 2 dienas).

Divos III fāzes pētījumos nehodžkina limfomas un multiplās mielomas pacientiem (attiecīgi AMD3100-3101 un AMD3100-3102) kopumā 301 pacients tika ārstēts G-CSF un Mozobil grupā, un 292 pacienti tika ārstēti G-CSF un placebo grupā. Pacienti 4 dienas pirms pirmās pleriksafora vai

placebo devas un katru rītu pirms aferēzes no rīta saņēma G -CSF devu 10 g/kg. 1. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas biežāk radās Mozobil un G-CSF grupā nekā placebo un G-CSF grupā un kuras, atbilstoši ziņojumiem, novēroja ≥1% pacientu, kuri saņēma Mozobil asinsrades cilmes šūnu mobilizācijas un aferēzes laikā, kā arī pirms ķīmijterapijas/ablatīvās terapijas, kas tika veikta, sagatavojoties transplantācijai.

Laikā no ķīmijterapijas/ablatīvās terapijas, kas tika veikta, sagatavojoties transplantācijai, līdz

12 mēnešiem pēc transplantācijas netika novērotas būtiskas nevēlamo blakusparādību sastopamības atšķirības ārstēšanas grupās.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums ir definēts atbilstoši šādiem nosacījumiem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas III fāzes pētījumos biežāk novērotas Mozobil nekā placebo grupā un tiek uzskatītas par saistītām ar Mozobil lietošanu mobilizācijas un aferēzes laikā

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk Alerģiska reakcija*

Anafilaktiskas reakcijas, tajā skaitā anafilaktiskais šoks (skatīt 4.4. apakšpunktu)**

Psihiskie traucējumi

Bieži Bezmiegs

Retāk Patoloģiski sapņi, nakts murgi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Reibonis, galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži Caureja, slikta dūša

Bieži Vemšana, sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā, dispepsija, vēdera apjoma palielināšanās, aizcietējums, meteorisms, mutes dobuma hipestēzija, sausuma sajūta mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži Hiperhidroze, eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži Artralģija, kaulu-muskuļu sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Reakcijas injekcijas un infūzijas vietā

Bieži Nogurums, nespēks

* Norādītais alerģisko reakciju biežums pamatojas uz nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas onkoloģijas pētījumos (679 pacienti). Notikumi ietvēra vienu vai vairākus no turpmāk minētajiem simptomiem: nātreni (n = 2), periorbitālu tūsku (n = 2), aizdusu (n = 1) vai hipoksiju (n = 1). Šie notikumi pārsvarā bija viegl i vai vidēji smagi un radās aptuveni 30 minūtes pēc Mozobil ievadīšanas.

** Pēcreģistrācijas pieredzes dati.

Pacientiem ar limfomu un multiplo mielomu, kuri saņēma Mozobil kontrolētos, III fāzes pētījumos un nekontrolētos pētījumos, tajā skaitā II fāzes pētījumā par Mozobil monoterapiju asinsrades cilmes šūnu mobilizācijai ziņots par līdzīgām nevēlamām blakusparādībām. Būtiskas nevēlamo blakusparādību biežuma atšķirības onkoloģijas pacientiem atkarībā no slimības, vecuma vai dzimuma nenovēroja.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Miokarda infarkts

Klīniskajos pētījumos 7 no 679 onkoloģiskajiem pacientiem pēc asinsrades cilmes šūnu mobilizācijas ar pleriksaforu un G-CSF attīstījās miokarda infarkts. Visi notikumi radās vismaz 14 dienas pēc pēdējās Mozobil ievadīšanas. Turklāt miokarda infarkts attīstījās arī divām onkoloģiskām pacientēm līdzcietīgas lietošanas programmā pēc asinsrades cilmes šūnu mobilizācijas ar pleriksaforu un G -CSF. Viens no šiem notikumu radās 4 dienas pēc pēdējās Mozobil ievadīšanas. Laika cēloņsakarības trūkums 8 no 9 pacientiem kopā ar riska profilu pacientiem ar miokarda infarktu neliecina, ka Mozobil piemīt risks izraisīt miokarda infarktu pacientiem, kuri saņem arī G-CSF.

Hiperleikocitoze

III fāzes pētījumos 7% pacientu, kuri saņēma Mozobil, un 1% pacientu, kuri saņēma placebo, dienu pirms aferēzes vai jebkurā aferēzes dienā novēroja leikocītu skaitu 100 x 109/l vai lielāku. Komplikācijas vai leikostāzes klīniskos simptomus nenovēroja.

Vazovagālas reakcijas

Mozobil klīniskajos pētījumos onkoloģiskiem pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem mazāk nekā 1% subjektu novēroja vazovagālas reakcijas (ortostatisku hipotensiju un/vai ģīboni) pēc subkutānas pleriksafora ievadīšanas devā ≤0,24 mg/kg. Vairums šo notikumu attīstījās 1 stundas laikā pēc Mozobil ievadīšanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Mozobil klīniskajos pētījumos onkoloģiskiem pacientiem saņemti reti ziņojumi par smagiem kuņģa- zarnu trakta traucējumiem, tajā skaitā caureju, sliktu dūšu, vemšanu un sāpēm vēderā.

Parestēzijas

Onkoloģijas pacientiem, kuriem tiek veikta autologa transplantācija, bieži novēro parestēzijas pēc atkārotām ar slimību saistītām manipulācijām. Placebo kontrolētos III fāzes pētījumos parestēziju sastopamība bija 20,6% un 21,2% attiecīgi pleriksafora un placebo grupās.

Gados vecāki pacienti

Divos placebo kontrolētos pleriksafora klīniskajos pētījumos 24% pacientu bija ≥ 65 gadus veci. Šiem gados vecākajiem pacientiem nenovēroja būtiskas nevēlamo blakusparādību sastopamības atšķirības salīdzinājumā ar jaunākiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Pamatojoties uz ierobežotiem datiem par lielāku devu, nekā ieteiktās, bet ne lielāku par 0,48 mg/kg, lietošanu, var pieaugt kuņģa-zarnu trakta traucējumu, vazovagālo reakciju, ortostatiskās hipotensijas un/vai ģīboņa biežums.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi imūnstimulatori, ATĶ kods: L03AX16

Darbības mehānisms

Pleriksafors ir biciklāma atvasinājums – selektīvs, atgriezenisks CXCR4 hemokīnu receptoru antagonists, un tas bloķē receptoram radniecīgā liganda – no stromas šūnām atvasinātā faktora 1α

(stromal cell-derived factor 1α, SDF-1α), ko sauc arī par CXCL12, piesaistīšanos. Domājams, ka pleriksafora inducēto leikocitozi un cirkulējošo asinsrades cilmes šūnu pieaugumu rada CXCR4 un tam radniecīgā liganda saistīšanās bloķēšana, tādējādi asinsritē parādās gan nobriedušas, gan polipotentas šūnas. CD34+ šūnas, kuras mobilizē pleriksafors, ir funkcionējošas un spējīgas „iemājot”, un tām piemīt ilgstošas repopulācijas spēja.

Farmakodinamiskā iedarbība

Farmakodinamikas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, izmantojot pleriksafora monoterapiju, CD34+ šūnu mobilizācijas maksimumu novēroja 6-9 stundas pēc zāļu ievadīšanas. Farmakodinamikas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, ievadot pleriksaforu kopā ar G-CSF, izmantojot identisku devu shēmu kā pacientiem pētījumos, perifērās asinīs novēroja ilgstošu CD34+ šūnu skaita palielināšanos laikā no 4 līdz 18 stundām pēc pleriksafora ievadīšanas, maksimālo atbildes reakciju novērojot laikā no 10 līdz 14 stundām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divos III fāzes randomizētos, kontrolētos pētījumos pacienti ar nehodžkina limfomu vai multiplo mielomu katru vakaru pirms aferēzes saņēma Mozobil 0,24 mg/kg vai placebo. Pacienti 4 dienas pēc kārtas pirms pirmās pleriksafora vai placebo devas un katru dienu pirms aferēzes no rīta saņēma G-CSF devu 10 μg/kg. 2. un 4. tabulā ir norādīts optimālais (5 vai 6 x 106 šūnas/kg) un minimālais (2 x 106 šūnas/kg) CD34+ šūnu skaits/kg, kas tiek iegūts norādītajās dienās, kā arī primārie saliktie mērķa kritēriji, kas ietvēra veiksmīgu „iemājošanu”; 3. un 5. tabulā ir norādīts to pacientu īpatsvars, kuriem līdz aferēzes dienai tika panākts optimālais CD34+ šūnu skaits/kg.

2. tabula. Pētījuma AMD3100-3101 efektivitātes rezultāti – CD34+ šūnu mobilizācija nehodžkina limfomas pacientiem

 

Mozobil un

Placebo un

 

Efektivitātes mērķa kritērijsb

G-CSF

G-CSF

p-vērtībaa

 

(n = 150)

(n = 148)

 

Pacienti, kuriem pēc ≤ 4 aferēzes dienām tika

86 (57,3%)

28 (18,9%)

< 0,001

panāktas ≥ 5 x 106 šūnas/kg un notika veiksmīga

 

 

 

„iemājošana”

 

 

 

Pacienti, kuriem pēc ≤ 4 aferēzes dienām tika

 

 

 

panāktas ≥ 2 x 106 šūnas/kg un notika veiksmīga

126 (84,0%)

64 (43,2%)

< 0,001

„iemājošana”

 

 

 

ap-vērtība aprēķināta, izmantojot Pīrsona Hī kvadrāta testu.

bStatistiski ticami lielākam pacientu skaitam pēc ≤ 4 aferēzes dienām tika panāktas ≥ 5 x 106 šūnas/kg, lietojot Mozobil un G-CSF (n = 89; 59,3%), nekā lietojot placebo un G -CSF (n = 29; 19,6%), p < 0,001: statistiski ticami lielākam pacientu skaitam pēc ≤ 4 aferēzes dienām tika panāktas ≥ 2 x 106 šūnas/kg, lietojot Mozobil un G-CSF (n = 130; 86,7%), nekā lietojot placebo un G-CSF (n = 70; 47,3%), p < 0,001.

3. tabula. Pētījums

AMD3100-3101 – nehodžkina limfomas pacientu īpatsvars, kuriem līdz aferēzes dienai tika panāktas ≥ 5 x 106 CD34+ šūnas/kg

Dienas

Īpatsvarsa

Īpatsvarsa

Mozobil un G-CSF grupā

placebo un G-CSF grupā

 

(n = 147b)

(n = 142b)

1.

27,9%

4,2%

2.

49,1%

14,2%

3.

57,7%

21,6%

4.

65,6%

24,2%

aProcentuālā attiecība noteikta, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi.

bn ietver visus pacientus, kuriem vismaz vienu dienu tika veikta aferēze.

4. tabula. Pētījuma

AMD3100-3102 efektivitātes rezultāti – CD34+ šūnu mobilizācija multiplās mielomas pacientiem

 

Mozobil un

Placebo un

 

Efektivitātes mērķa kritērijsb

G-CSF

G-CSF

p-vērtībaa

 

(n = 148)

(n = 154)

 

Pacienti, kuriem pēc ≤ 2 aferēzes dienām tika

104 (70,3%)

53 (34,4%)

< 0,001

panāktas ≥ 6 x 106 šūnas/kg un notika veiksmīga

 

 

 

„iemājošana”

 

 

 

ap-vērtība aprēķināta, izmantojot Kohrāna-Mantela-Henzela (Cochran-Mantel-Haenszel) statistisko metodi, sadalot blokos pēc sākotnējā trombocītu skaita.

bStatistiski ticami lielākam pacientu skaitam pēc ≤ 2 aferēzes dienām tika panāktas ≥ 6 x 106 šūnas/kg, lietojot Mozobil un

G-CSF (n = 106; 71,6%), nekā lietojot placebo un G-CSF (n = 53; 34,4%), p < 0,001; statistiski ticami lielākam pacientu skaitam pēc ≤ 4 aferēzes dienām tika panāktas ≥ 6 x 106 šūnas/kg, lietojot Mozobil un G-CSF (n = 112; 75,7%), nekā lietojot placebo un G-CSF (n = 79; 51,3%), p < 0,001; statistiski ticami lielākam pacientu skaitam pēc ≤ 4 aferēzes dienām tika panāktas ≥ 2 x 106 šūnas/kg, lietojot Mozobil un G-CSF (n = 141; 95,3%), nekā lietojot placebo un G-CSF (n = 136;

88,3%), p = 0,031.

5. tabula. Pētījums AMD3100-3102 – multiplās mielomas pacientu īpatsvars, kuriem līdz aferēzes dienai tika panāktas ≥ 6 x 106 CD34+ šūnas/kg

Dienas

Īpatsvarsa

Īpatsvarsa

 

Mozobil un G-CSF grupā

placebo un G-CSF grupā

 

(n = 144b)

(n = 150b)

1.

54,2%

17,3%

Dienas

Īpatsvarsa

Īpatsvarsa

 

Mozobil un G-CSF grupā

placebo un G-CSF grupā

 

(n = 144b)

(n = 150b)

2.

77,9%

35,3%

3.

86,8%

48,9%

4.

86,8%

55,9%

aProcentuālā attiecība noteikta, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi.

bn ietver visus pacientus, kuriem vismaz vienu dienu tika veikta aferēze.

Glābšanas procedūras pacienti

AMD3100-3101 pētījumā 62 pacienti (10 Mozobil + G-CSF grupā un 52 placebo + G-CSF grupā), kuriem nevarēja mobilizēt pietiekamu skaitu CD34+ šūnu un tādējādi turpināt ārstēšanu, veicot transplantāciju, tika iekļauti atvērtā Glābšanas procedūrā, kurā tika izmantots Mozobil un G-CSF. 55% no šiem pacientiem (34 no 62) mobilizēja ≥ 2 x106/kg CD34+ šūnas, un viņiem notika veiksmīga „iemājošana”. Pētījumā AMD3100-3102 Glābšanas procedūrā tika iekļauti 7 pacienti (visi no placebo + G-CSF grupas). 100% no šiem pacientiem (7 no 7) mobilizēja ≥ 2 x106/kg CD34+ šūnas, un viņiem notika veiksmīga „iemājošana”.

Katrai transplantācijai nepieciešamo asinsrades cilmes šūnu devu noteica pētnieks, un ne vienmēr tika transplantētas visas savāktās asinsrades cilmes šūnas. Pacientiem, kuri III fāzes pētījumos saņēma transplantātu, laika mediāna līdz neitrofilo leikocītu „iemājošanai” (10-11 dienas), laika mediāna līdz trombocītu „iemājošanai” (18-20 dienas) un transplantāta dzīvildze laika posmā līdz 12 mēnešiem pēc transplantācijas bija līdzīgi Mozobil un placebo grupās.

Atbalsta II fāzes pētījumos (0,24 mg/kg pleriksafora ievadīja vai nu vakarā, vai no rīta pirms aferēzes) pacientiem ar nehodžkina limfomu, Hodžkina limfomu vai multiplo mielomu mobilizācijas un „iemājošanas” dati bija līdzīgi III fāzes pētījumos iegūtajiem datiem.

Placebo kontrolētos pētījumos tika izvērtēts, cik reizes 24 stundu laika periodā pirms pirmās aferēzes

uzsākšanas perifērās asinīs palielinās CD34+ šūnu skaits (šūnas/l) (6. tabula). Šo 24 stundu laikā, 10-11 stundas pirms aferēzes tika ievadīta pirmā pleriksafora deva 0,24mg/kg vai placebo.

6. tabula. CD34+ šūnu skaita palielināšanās perifērajās asinīs pēc Mozobil ievadīšanas

 

Mozobil un G-CSF

Placebo un G-CSF

Pētījums

 

 

 

 

Mediāna

Vidēji

Mediāna

Vidēji

 

 

(SD)

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

AMD3100-3101

5,0

6,1 (5,4)

1,4

1,9 (1,5)

 

 

 

 

 

AMD3100-3102

4,8

6,4 (6,8)

1,7

2,4 (7,3)

 

 

 

 

 

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Mozobil pētījumu rezultātus bērniem vecumā no 0 līdz 1 gadam ar ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu tādu ļaundabīgu traucējumu ārstēšanai, kam nepieciešama autologā asinsrades cilmes šūnu transplantācija (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Mozobilpētījumu rezultātus bērniem vecumā no 1 līdz 18 gadiem ar ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu tādu ļaundabīgu traucējumu ārstēšanai, kam nepieciešama autologā asinsrades cilmes šūnu transplantācija (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pleriksafora farmakokinētika ir pētīta limfomas un multiplās mielomas pacientiem, izmantojot klīnisko devu 0,24 mg/kg pēc iepriekšējas terapijas ar G-CSF (10 g/kg vienu reizi dienā 4 dienas pēc kārtas).

Uzsūkšanās

Pleriksafors pēc subkutānas injekcijas strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju aptuveni pēc 30-60 minūtēm (tmax). Pēc 4 dienu iepriekšējas ārstēšanas ar G-CSF pacientiem subkutāni ievadot 0,24 mg/kg pleriksafora, maksimālā zāļu koncentrācija plazmā (Cmax) un sistēmiskā iedarbība (AUC0- 24) bija attiecīgi 887 ± 217 ng/ml un 4 337 ± 922 ng.h/ml.

Izkliede

Pleriksafors vidēji, līdz 58%, saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Pleriksafora izkliedes tilpums cilvēkiem ir 0,3 l/kg, norādot, ka pleriksafors lielā mērā, bet ne tikai, uzkrājas ekstravaskulārajā telpā.

Biotransformācija

Pleriksafora metabolismā in vitro nepiedalās cilvēka aknu mikrosomas vai cilvēka primārie hepatocīti, un in vitro tas neinhibē galvenos zāļu metabolismā iesaistītos CYP450 enzīmus (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4/5). In vitro pētījumos ar cilvēka hepatocītiem pleriksafors neinducē CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4 enzīmus. Šī atrade liecina, ka pleriksafora iesaistīšanās no P450 enzīmiem atkarīgu zāļu savstarpējā mijiedarbībā ir maz ticama.

Eliminācija

Pleriksafors galvenokārt izdalās ar urīnu. Pēc 0,24 mg/kg devas ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību pirmajās 24 stundās pēc zāļu ievadīšanas ar urīnu neizmainītā veidā izdalījās aptuveni 70% devas. Eliminācijas pusperiods plazmā (t1/2) ir 3-5 stundas. In vitro pētījumā ar MDCK (Madin Darby Canine Kidney) II un MDCKII - MDR1 (pret daudzām zālēm noturīgu gēnu 1) šūnu kultūrām pleriksafors neiedarbojas kā P-glikoproteīna substrāts vai inhibitors.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pēc vienreizējas pleriksafora devas 0,24 mg/kg ievadīšanas pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem klīrenss samazinājās un pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu (KL kr). Vidējās pleriksafora AUC0-24 vērtības pacientiem ar viegliem (KLkr 51-80 ml/min), vidējiem

(KLkr 31-50 ml/min) un smagiem (KLkr ≤ 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi 5410, 6780 un 6990 ng.h/ml; tās bija augstākas nekā veseliem cilvēkiem ar normālu nieru darbību

(5070 ng.h/ml) novērotā iedarbība. Nieru darbības traucējumi neietekmēja Cmax.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par dzimuma ietekmi uz pleriksafora farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par vecuma ietekmi uz pleriksafora farmakokinētiku.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati bērniem ir ierobežoti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vienreizējas subkutānas devas pētījumu ar žurkām un pelēm dati liecināja, ka pleriksafors var izraisīt pārejošu, bet smagu neiromuskulāru iedarbību (nekoordinētas kustības), sedācijai līdzīgu iedarbību (hipoaktivitāti), aizdusu, ventrālu vai laterālu guļu un/vai muskuļu spazmas. Atkārtotu devu pētījumos dzīvniekiem konsekventi novērota vēl šādu pleriksafora iedarbību: žurkām un suņiem – cirkulējošo leikocītu daudzuma palielināšanos un pastiprinātu kalcija un magnija ekskrēciju ar urīnu, žurkām– nedaudz palielinātu liesas svaru un suņiem – caureju un tahikardiju. Žurkām un/vai suņiem histoloģiskajos preparātos novēroja ekstramedulāru asinsradi aknās un liesā. Vienu vai vairākas no šīm

atradēm parasti novēroja, ja sistēmiskā iedarbība bija tikpat liela vai nedaudz lielāka kā klīniskā sistēmiskā iedarbībai cilvēkiem.

In vitro vispārīgās receptoru aktivitātes skrīningā tika konstatēts, ka pleriksaforam koncentrācijā

(5 µg/ml), kas ir vairākas reizes augstāka par tā maksimālo līmeni cilvēka organismā, ir vidēji spēcīga vai spēcīga tieksme saistīties ar vairākiem dažādiem receptoriem, kas galvenokārt atrodas uz nervu galiem pirms sinapsēm centrālās nervu sistēmas (CNS) un/vai perifērās nervu sistēmas (PNS) (N -tipa kalcija kanāla receptoriem, kālija kanāla receptoriem SKCA, histamīna H3 tipa receptoriem, acetilholīna muskarīna M1 un M2 tipa receptoriem, alfa-adrenerģiskajiem α1B un α2C tipa receptoriem, neiropeptīdu Y/Y1 receptoriem un glutamināta NMDA poliamīna receptoriem). Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināms.

Farmakoloģijas drošuma pētījumos, intravenozi ievadot pleriksaforu žurkām, tika iegūti dati par elpošanas un sirdsdarbības nomākumu, ja zāļu sistēmiskā iedarbība nedaudz pārsniedza klīnisko iedarbību cilvēkam, bet subkutāna ievadīšana izraisīja elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru iedarbību, tikai augstāku sistēmisku līmeņu gadījumā.

SDF-1α un CXCR4 ir būtiska loma embrionālajā un augļa attīstībā. Ir pierādīts, ka pleriksafors palielina resorbciju skaitu, samazina augļa svaru, aizkavē kaulu sistēmas attīstību un palielina augļa anomāliju skaitu žurkām un trušiem. Dzīvnieku modeļu izpētē iegūtie dati liecina arī, ka SDF-1α un CXCR4 ietekmē augļa asinsradi, vaskularizāciju un smadzenīšu attīstību. Sistēmiskā iedarbība, lietojot devas, pie kurām nenovēroja nevēlamās blakusparādības (No Observed Adverse Effect Level) attiecībā uz teratogēnu iedarbību žurkām un trušiem, bija līdzvērtīga vai mazāka nekā lietojot terapeitiskas devas pacientiem. Šī teratogēnā iedarbība, iespējams, attīstās zāļu farmakodinamiskā darbības mehānisma dēļ.

Izkliedes pētījumos ar žurkām, radioaktīvi iezīmētā pleriksafora koncentrāciju konstatēja reproduktīvajos orgānos (sēkliniekos, olnīcās, dzemdē) divas nedēļas pēc vienreizējas devas ievadīšanas vai 7 dienu atkārtotu ikdienas devu ievadīšanas tēviņiem un pēc 7dienu atkārtotu dienas devu ievadīšanas mātītēm. Zāļu eliminācija no audiem bija lēna.

Iespējamā pleriksafora ietekme uz sievietes un vīrieša fertilitāti un postnatālo attīstību neklīniskos pētījumos nav izvērtēta.

Pleriksafora kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Pleriksafors nebija genotoksisks atbilstošā genotoksicitātes testu sērijā.

Pleriksafors aizkavēja audzēja augšanu nehodžkina limfomas, glioblastomas, meduloblastomas un akūtas limfoblastiskas leikozes in vivo modeļos, ja to lietoja intermitējošās devās. Pēc nepārtrauktas, 28 dienas ilgas pleriksafora lietošanas novēroja nehodžkina limfomas augšanas paātrināšanos. Iespējamais, ar šo iedarbību saistītais risks ir zems, jo cilvēkiem paredzēta īslaicīga pleriksafora lietošana.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Sālsskābe, koncentrēta (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi.

Pēc atvēršanas

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par to uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi I klases stikla 2 ml flakoni ar hlorbutil-/butilkaučuka aizbāzni un alumīnija slēgu ar plastmasas noraujamo vāciņu. Katrs flakons satur 1,2 ml šķīduma.

Iepakojumā 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nīderlande.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/09/537/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 31. jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 31. jūlijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas