Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Multaq (dronedarone) – Zāļu apraksts - C01BD07

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMultaq
ATĶ kodsC01BD07
Vieladronedarone
Ražotājssanofi-aventis groupe

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

MULTAQ 400 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 400 mg dronedarona (dronedaronum) (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katra tablete satur arī 41,65 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Baltas, iegarenas formas tabletes ar dubultviļņa zīmes iegravējumu vienā pusē un „4142” kodu otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

MULTAQ indicēts pieaugušiem, klīniski stabiliem pacientiem ar paroksizmālu vai persistējošu priekškambaru mirdzēšanu (PM) sinusa ritma saglabāšanai pēc sekmīgas kardioversijas. Drošuma īpašību dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu) MULTAQ atļauts ordinēt tikai pēc tam, kad apsvērtas alternatīvas ārstēšanas iespējas.

MULTAQ nav atļauts ordinēt pacientiem ar kreisā kambara sistolisko disfunkciju, pacientiem ar sirds mazspējas epizodēm pašlaik vai anamnēzē.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu atļauts sākt un kontrolēt tikai speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanu ar MULTAQ var sākt ambulatori.

Ārstēšana ar I vai III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (tādiem kā flekainīds, propafenons, hinidīns, dizopiramīds, dofetilīds, sotalols, amiodarons) jāpārtrauc pirms uzsāk lietot MULTAQ.

Informācija par optimālo laiku, kad no amiodarona jāpāriet uz MULTAQ, ir ierobežota. Jāievēro, ka amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ tas var iedarboties ilgāku laiku pēc lietošanas pārtraukšanas. Ja ir paredzēta pāreja, to vajadzētu veikt speciālista uzraudzībā (skatīt 4.3. un 5.1. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamā deva pieaugušajiem ir pa 400 mg divreiz dienā. Jālieto:

viena tablete kopā ar rīta maltīti un

viena tablete kopā ar vakara maltīti.

Kopā ar MULTAQ nedrīkst lietot greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja tiek aizmirsta deva, pacientam jālieto nākamā deva paredzētajā laikā, un nedrīkst lietot dubultu devu.

Pediatriskā populācija

MULTAQ drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noskaidrota. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem, kam nav citu kardiovaskulāru slimību, un gados jaunākiem pacientiem efektivitāte un lietošanas drošums bija līdzīgs. Jāievēro piesardzība attiecībā uz 75 gadus veciem pacientiem ar esošām blakusslimībām (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Lai gan farmakokinētikas pētījumā, kas veikts veseliem indivīdiem, koncentrācija plazmā gados vecākām sievietēm bija palielināta, devas pielāgošanu neuzskata par nepieciešamu (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

MULTAQ ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav datu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

MULTAQ ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Ieteicams tableti norīt nesasmalcinātu, uzdzerot ūdeni ēdienreizes laikā. Tableti nevar sadalīt vienādās daļās.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra blokāde, pilnīga Hisa kūlīša zara blokāde, distāla blokāde, sinusa mezgla disfunkcija, impulsu pārvades traucējumi priekškambaros vai sinusa mezgla vājuma sindroms (izņemot gadījumus, kad lieto kopā ar funkcionējošu elektrokardiostimulatoru).

Bradikardija < 50 sitieniem minūtē (reizes/min).

Pastāvīgas, 6 mēnešus ilgas vai nezināma ilguma PM gadījumā, kad ārsts apsver iespēju neturpināt mēģinājumus atjaunot sinusa ritmu.

Pacienti ar nestabilu hemodinamiku.

Esoša sirds mazspēja, sirds mazspēja anamnēzē vai kreisā kambara sistoliskā disfunkcija.

Pacientiem ar aknu un plaušu toksicitāti, kas saistīta ar agrāku amiodarona lietošanu.

Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem citohroma P 450 (CYP) 3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, telitromicīnu, klaritromicīnu, nefazodonu, ciklosporīnu un ritonaviru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zāles, kas izraisa torsades de pointes, piemēram, fenotiazīni, cisaprīds, bepridils, tricikliskie antidepresanti, terfenadīns un noteikti perorālie makrolīdi (piemēram, eritromicīns), I un III klases antiaritmiskie līdzekļi) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

QTc Bazett intervāls >500 milisekundes.

Smagi aknu darbības traucējumi.

Smagi nieru darbības traucējumi (CrCl < 30 ml/min).

Vienlaicīga dabigatrāna lietošana.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dronedarona lietošanas laikā ieteicama rūpīga kontrole – regulāri jāizmeklē sirds, aknu un plaušu darbība (skatīt turpmāk). PM recidīva gadījumā jāapsver dronedarona lietošanas pārtraukšana. Terapijas gaitā dronedarona lietošana jāpārtrauc gadījumā, kad pacientam attīstās jebkāds stāvoklis,

kas rada 4.3. apakšpunktā minētās kontrindikācijas. Jākontrolē vienlaikus lietotās zāles, piemēram, digoksīns un antikoagulanti.

Pacienti, kam terapijas laikā attīstās pastāvīga PM

Klīniskais pētījums ar pacientiem, kam bija pastāvīga, vismaz sešus mēnešus ilga PM, un kardiovaskulārā riska faktori, tika priekšlaikus pārtraukts tādēļ, ka starp pacientiem, kas saņēma MULTAQ, bija pārāk daudz nāves, insulta un sirds mazspējas gadījumu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ieteicams regulāri, vismaz ik pēc sešiem mēnešiem veikt sēŗijveidā EKG. Ja pacientiem, kas tiek ārstēti ar MULTAQ, attīstās pastāvīga PM, ārstēšana ar MULTAQ jāpārtrauc.

Pacienti ar esošu sirds mazspēju, sirds mazspēju anamnēzē vai kreisā kambara sistolisko disfunkciju MULTAQ kontrindicēts hemodinamiski nestabiliem pacientiem, kā arī pacientiem ar esošu sirds mazspēju, sirds mazspēju anamnēzē vai kreisā kambara sistolisko disfunkciju (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jāpārbauda attiecībā uz sastrēguma sirds mazspējas simptomiem.. Ir bijuši spontāni ziņojumi par sirds mazspējas vai paasinājumu gadījumiem ārstēšanas laikā ar MULTAQ. Pacientiem jāiesaka konsultēties ar ārstu, ja viņiem attīstās vai ir sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, piemēram, palielinās ķermeņa masa, ko rada tūska, vai pastiprinās aizdusa. Ja attīstās sirds mazspēja, ārstēšana ar MULTAQ jāpārtrauc.

Ārstēšanas laikā pacienti jānovēro attiecībā uz kreisā kambara sistoliskās disfunkcijas attīstību. Ja attīstās kreisā kambara sistoliskā disfunkcija, ārstēšana ar MULTAQ jāpārtrauc.

Pacienti ar koronāro artēriju slimību

Attiecībā uz pacientiem ar koronāro artēriju slimību jāievēro piesardzība.

Gados vecāki pacienti

Attiecībā uz gados vecākiem pacientiem ( 75 gadi) ar vairākām blakusslimībām jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Aknu bojājums

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar MULTAQ, pēcreģistrācijas periodā novērots hepatocelulārs aknu bojājums, tostarp arī dzīvību apdraudoša akūta aknu mazspēja. Aknu darbības pārbaudes ir jāveic pirms ārstēšanas uzsākšanas ar dronedaronu, vienu nedēļu, kā arī vienu mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas, un jāatkārto katru mēnesi sešu mēnešu garumā, 9. un 12. mēnesī un periodiski pēc tam. Ja alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis ir paaugstināts ≥3 × par augstākās normas līmeni (ANL), ALAT līmenis ir atkārtoti jāpārbauda 48 - 72 stundu laikā. Ja ALAT līmenis ir novērtēts kā ≥3 × par ANL arī pēc atkārtotām pārbaudēm, ārstēšana ar dronedaronu ir jāpārtrauc. Pacienta izmeklēšana un rūpīga novērošana ir jāturpina, līdz ALAT līmenis normalizējas.

Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot savam ģimenes ārstam par jebkuriem simptomiem, kas liecina par iespējamiem aknu bojājumiem (piemēram, spēcīgas vēdersāpes, kuras iepriekš nav bijušas, anoreksija, slikta dūša, vemšana, drudzis, savārgums, nogurums, dzelte, tumšs urīns vai nieze).

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās uzraudzība plazmā

Veseliem indivīdiem un pacientiem novērota kreatinīna līmeņa paaugstināšanās (vidēji par 10 mol/l) plazmā, lietojot pa 400 mg dronedarona divreiz dienā. Vairumam pacientu šī paaugstināšanās rodas neilgi pēc ārstēšanas sākšanas un plato sasniedz pēc 7 dienām. Pirms ārstēšanas sākuma, kā arī septiņas dienas pēc tam, kad sākta dronedarona lietošana, ieteicams noteikt kreatinīna koncentrāciju plazmā. Ja tiek novērota kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, pēc septiņām dienām vēlreiz jānosaka kreatinīna koncentrācija plazmā. Ja kreatinēmija vairs nepastiprinās, šis raksturlielums jāizmanto par jaunu atsauces raksturlielumu, ņemot vērā, ka dronedarona lietošanas gadījumā to var paredzēt. Ja kreatinīna koncentrācija serumā turpina paaugstināties, jāapsver nepieciešamība veikt papildu izmeklējumus un pārtraukt preparāta lietošanu.

Palielinātas kreatininēmijas gadījumā ārstēšana ar AKE inhibitoriem vai angiotensīna II receptoru antagonistiem (AIIRA) nav obligāti jāpārtrauc.

Pēcreģistrācijas periodā pēc dronedarona lietošanas sākuma aprakstīta izteiktāka kreatinīna līmeņa paaugstināšanās. Dažos gadījumos aprakstīta arī atlieku slāpekļa līmeņa paaugstināšanās asinīs, iespējams, sastrēguma sirds mazspējas (SSM) izraisītas hipoperfūzijas dēļ (prerenāla azotēmija). Šādos gadījumos dronedarona lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ieteicams periodiski kontrolēt nieru darbību un apsvērt sīkāku izmeklējumu nepieciešamību.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Antiaritmiskie līdzekļi pacientiem ar hipokaliēmiju var būt neefektīvi vai aritmogēni, tāpēc jebkāds kālija vai magnija deficīts jānovērš pirms ārstēšanas sākšanas ar dronedaronu, kā arī dronedarona terapijas laikā.

QT intervāla pagarināšanās

Dronedarona farmakoloģiskā iedarbība var izraisīt mēreni izteiktu QTc Bazett pagarināšanos (aptuveni 10 ms), kas saistīta ar paildzinātu repolarizāciju. Šīs pārmaiņas ir saistītas ar dronedarona terapeitisko iedarbību un neliecina par toksicitāti. Ārstēšanas laikā ieteicama uzraudzība, arī EKG (elektrokardiogramma). Ja QTc Bazett intervāls ir >500 miliksekunžu, dronedarona lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pamatojoties uz klīnisko pieredzi, dronedaronam piemīt neliela proaritmiska iedarbība, un konstatēts, ka tas ATHENA pētījumā samazināja nāvi no aritmijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Taču proaritmiskā iedarbība var parādīties īpašās situācijās, piemēram, lietojot vienlaikus ar zālēm, kas veicina aritmijas un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumu rašanos (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīti intersticiālas plaušu slimības, tostarp pneimonīta un plaušu fibrozes, gadījumi. Elpas trūkuma vai neproduktīva klepus parādīšanās var būt saistīta ar toksisku ietekmi uz plaušām, tādēļ pacientiem nepieciešami rūpīgi klīniski izmeklējumi. Ja apstiprinās toksiska ietekme uz plaušām, šo zāļu lietošana jāpārtrauc.

Mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Digoksīns

Dronedarona lietošana pacientiem, kas saņem digoksīnu, var paaugstināt digoksīna koncentrāciju plazmā un izraisīt simptomus un pazīmes, kas saistītas ar digoksīna toksicitāti. Ieteicama klīnisko, EKG un bioloģisko parametru kontrole, turklāt uz pusi jāsamazina digoksīna deva. Iespējama arī sinerģiska ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un atrioventrikulāro impulsu pārvadi.

Vienlaikus lietojot bēta blokatorus vai kalcija antagonistus, kas nomāc sinusa un atrioventrikulārā mezgla funkciju, jāievēro piesardzība. Šo zāļu lietošana jāsāk ar mazām devām un to pakāpeniska palielināšana atļauta tikai pēc elektrokardiogrāfiskas izmeklēšanas. Pacientiem, kas laikā, kad tiek sākta dronedarona lietošana, jau lieto kalcija antagonistus vai bēta blokatorus, jāpārbauda EKG un nepieciešamības gadījumā jāsamazina deva.

Antikoagulācija

Pacientiem saskaņā ar PM ārstēšanas vadlīnijām jānodrošina piemērota antikoagulācija. Pēc dronedarona lietošanas uzsākšanas pacientiem, kas atbilstoši indikācijām lieto K vitamīna antagonistus, rūpīgi jākontrolē starptautiskā normalizētā attiecība (INR).

Spēcīgi CYP3A4 induktori, piemēram, rifampicīns, fenobarbitāls, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāles preparāti, nav ieteicami.

MAO inhibitori var samazināt dronedarona aktīvā metabolīta klīrensu un tādēļ jālieto piesardzīgi. Statīni jālieto uzmanīgi. Jāapsver mazāku statīnu sākumdevu un balstdevu lietošana un jāraugās, vai pacientiem nerodas muskuļu toksicitātes klīniskās pazīmes.

Pacienti jābrīdina dronedarona lietošanas laikā izvairīties no greipfrūtu sulas dzērieniem.

Laktoze

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Dronedaronu galvenokārt metabolizē CYP 3A4 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc CYP 3A4 inhibitori un induktori var mijiedarboties ar dronedaronu. Dronedarons ir vidēji spēcīgs CYP 3A4 inhibitors, viegls CYP 2D6 inhibitors un spēcīgs P-glikoproteīnu (P-gP) inhibitors. Tāpēc dronedarons var mijiedarboties ar zālēm, kas ir P-glikoproteīnu, CYP 3A4 vai CYP 2D6 substrāti. Dronedarons un/vai tā metabolīti kavē organiskās anjonu transportvielas (Organic Anion Transporter – OAT), organiskā anjonu transportpolipeptīda (Organic Anion Transporting Polypeptide - OATP) un organiskās katjonu transportvielas (Organic Cation Transporter - OCT) grupas in vitro. Dronedaronam nav nozīmīga potenciāla inhibēt CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 un CYP 2B6.

Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība arī ar bēta blokatoriem, kalcija antagonistiem un sirds glikozīdiem.

Zāles, kas izraisa torsades de pointes

Zāles, kas izraisa torsades de pointes, piemēram, fenotizaīni, cisaprīds, bepridils, tricikliskie antidepresanti, daži perorālie makrolīdi (piemēram, eritromicīns), terfenadīns un I un III klases antiaritmiskie līdzekļi, ir kontrindicēti iespējamā proaritmijas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Arī bēta blokatori vai digoksīns vienlaicīgi jālieto piesardzīgi.

Citu zāļu ietekme uz MULTAQ

Spēcīgi CYP 3A4 inhibitori

Atkārtotas 200 mg ketokonazola dienas devas izraisīja kopējās dronedarona iedarbības palielināšanos 17 reižu. Tāpēc vienlaicīga ketokonazola, kā arī citu spēcīgu CYP 3A4 inhibitoru, piemēram, itrakonazola, vorikonazola, pozakonazola, ritonavira, telitromicīna, klaritromicīna un nefazodona lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vidēji spēcīgi/vāji CYP 3A4 inhibitori Eritromicīns

Eritromicīns, iekšķīgi lietojams makrolīds, var izraisīt torsades de pointes un tādēļ kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atkārtotas eritromicīna devas (500 mg trīs reizes dienā 10 dienas) palielināja dronedarona līdzsvara koncentrāciju 3,8 reizes.

Kalcija antagonisti

Kalcija antagonisti diltiazems un verapamils ir CYP 3A4 substrāti un/vai vidēji spēcīgi inhibitori. Turklāt verapamilam un diltiazemam sirdsdarbību palēninošās iedarbības dēļ ir iespējama mijiedarbība ar dronedaronu no farmakodinamiskā viedokļa.

Atkārotas diltiazema (240 mg divreiz dienā), verapamila (240 mg reizi dienā) un nifedipīna (20 mg divreiz dienā) devas izraisīja kopējās dronedarona iedarbības palielināšanos attiecīgi 1,7, 1,4 un 1,2 reizes. Dronedarons (400 mg divreiz dienā) palielina arī kalcija antagonistu kopējo iedarbību (verapamilam 1,4 reizes un nisoldipīnam 1,5 reizes). Klīniskajos pētījumos 13% pacientu vienlaikus saņēma kalcija antagonistus un dronedaronu. Hipotensijas, bradikardijas un sirds mazspējas risks nepalielinājās.

Kopumā, farmakokinētiskās mijiedarbības un iespējamās farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ, kalcija antagonisti ar nomācošu iedarbību uz sinusa un atrioventrikulāro mezglu, piemēram, verapamils un diltiazems, kopā ar dronedaronu lietojami uzmanīgi. Šo zāļu lietošana jāsāk mazā devā, un devas palielināšanu drīkst veikt tikai pēc EKG novērtēšanas. Pacientiem, kuri jau lieto kalcija antagonistus, kad tiek sākta dronedarona lietošana, jāveic EKG un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo kalcija antagonista deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi vidēji stipri/vāji CYP 3A4 inhibitori

Dronaderona iedarbību var palielināt arī citi vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori.

CYP 3A4 induktori

Rifampicīns (600 mg reizi dienā) samazināja dronedarona kopējo iedarbību par 80%, nozīmīgi neiespaidojot tā aktīvā metabolīta kopējo iedarbību. Tāpēc vienlaicīga rifampicīna un citu spēcīgu CYP 3A4 induktoru, piemēram, fenobarbitāla, karbamazepīna, fenitoīna un asinszāles preparātu, lietošana nav ieteicama, jo tie samazina dronedarona kopējo iedarbību.

MAO inhibitori

Pētījumā in vitro noskaidrots, ka MAO inhibitori veicina dronedarona aktīvā metabolīta metabolismu. Šā novērojuma klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

MULTAQ ietekme uz citām zālēm

Mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē CYP 3A4

Statīni

Dronedarons var palielināt statīnu, kas ir CYP 3A4 un/vai P-glikoproteīnu substrāti, kopējo iedarbību. Dronedarons (400 mg divreiz dienā) palielināja simvastatīna un simvastatīna skābes kopējo iedarbību attiecīgi 4 un 2 reizes. Paredzams, ka dronedarons varētu palielināt arī lovastatīna iedarbību tādā pašā apmērā kā simvastatīna skābes kopējo iedarbību. Mijiedarbība starp dronedaronu un atorvastatīnu bija vāja (vidēji 1,7 reizes palielināja atorvastatīna iedarbību). Starp dronedaronu un statīniem, ko transportē OATP, piemēram, rosuvastatīnu, bija vāja mijiedarbība (kā rezultātā vidēji 1,4 reizes palielinājās rosuvastatīna iedarbība).

Klīniskajos pētījumos nebija nekādu pierādījumu, lai satrauktos par drošumu, kad dronedaronu lietoja kopā ar statīniem, ko metabolizē CYP 3A4. Tomēr saņemti spontāni ziņojumi par rabdomiolīzes gadījumiem, dronedaronu lietojot kombinācijā ar statīnu (īpaši simvastatīnu), tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar statīniem, jāievēro piesardzība.

Jāapsver mazāka statīnu sākumdeva un balstdeva atbilstoši statīnu zāļu aprakstā ieteiktajam un jāraugās, vai pacientiem neparādās klīniskās muskuļu toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kalcija antagonisti

Dronedarona un kalcija antagonistu mijiedarbība aprakstīta iepriekš (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti

Dronedarons varētu palielināt imūnsupresantu (takrolima, sirolima, everolima un ciklosporīna) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar dronedaronu ieteicams kontrolēt to koncentrāciju plazmā un atbilstoši pielāgot devu.

Iekšķīgi lietojamie pretapaugļošanās līdzekļi

Veseliem indivīdiem, kuri saņēma dronedaronu (800 mg divreiz dienā) vienlaikus ar perorālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem, nenovēroja etinilestradiola un levonorgestrela līmeņa pazemināšanos.

Mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē CYP 2D6: bēta blokatoriem, antidepresantiem

Beta blokatori

Pirms MULTAQ lietošanas sākšanas jāpārtrauc sotalola lietošana (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Bēta blokatoru, ko metabolizē CYP 2D6, kopējo iedarbību dronedarons var palielināt. Turklāt bēta blokatori var mijiedarboties ar dronedaronu no farmakodinamiskā viedokļa. Dronedarons pa 800 mg dienā palielināja metoprolola kopējo iedarbību 1,6 reizes un propranolola kopējo iedarbību 1,3 reizes (t. i., daudz mazāk nekā 6-kārtīgā atšķirība, ko novēroja starp vājiem un ekstensīviem CYP 2D6 metabolizētājiem). Klīniskajos pētījumos novēroja bradikardiju daudz biežāk, kad dronedaronu lietoja kombinācijā ar bēta blokatoriem.

Farmakokinētiskās un iespējamās farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ bēta blokatori uzmanīgi lietojami vienlaikus ar dronedaronu. Šo zāļu lietošana jāsāk mazā devā, un devu drīkst palielināt tikai pēc EKG novērtēšanas. Pacientiem, kuri jau lieto bēta blokatorus, kad tiek sākta dronedarona lietošana, jāveic EKG pārbaude un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antidepresanti

Dronedarons ir vājš CYP 2D6 inhibitors cilvēkam, tāpēc paredzams, ka tam būs neliela ietekme uz antidepresantiem, ko metabolizē CYP 2D6.

Mijiedarbība ar P-gp substrātu

Digoksīns

Dronedarons (pa 400 mg divreiz dienā) palielināja digoksīna kopējo iedarbību 2,5 reizes, inhibējot P- gp transporta olbaltumvielu. Turklāt sirds glikozīdi var mijiedarboties ar dronedaronu no farmakodinamiskā viedokļa. Iespējama sinerģiska ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un atrioventrikulāro vadīšanu. Klīniskajos pētījumos paaugstināts sirds glikozīdu līmenis un/vai vairāk gastrointestinālo traucējumu, kas liecina par sirds glikozīdu toksisku ietekmi, tika novērots, kad dronedarons tika lietots vienlaikus ar sirds glikozīdiem.

Digoksīna deva jāsamazina par aptuveni 50%, digoksīna līmenis serumā rūpīgi jākontrolē, ieteicama klīniska un EKG kontrole.

Dabigatrāns

Reizi dienā lietojot 150 mg dabigatrāna eteksilāta vienlaikus ar 400 mg dronedarona divreiz dienā,

dabigatrāna AUC0-24 un Cmax palielinājās attiecīgi par 100% un 70%. Nav pieejami klīniski dati par šo zāļu vienlaicīgu lietošanu pacientiem ar PM. Šo zāļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar varfarīnu un losartānu (CYP 2C9 substrātiem)

Varfarīns un citi K vitamīna antagonisti

Dronedarons (600 mg divreiz dienā) palielināja S-varfarīna līmeni 1,2 reizes, nemainot R-varfarīna līmeni, un starptautisko normalizēto attiecību (INR) palielināja tikai 1,07 reizes.

Tomēr ziņots, ka pacientiem, kas iekšķīgi lietoja antikoagulantus, parasti 1 nedēļas laikā pēc dronedarona lietošanas sākšanas klīniski nozīmīgi palielinājās INR (≥5). Tādēļ pacientiem, kas lieto K vitamīna antagonistus saskaņā ar to zāļu aprakstu, pēc dronedarona lietošanas sākšanas stingri jākontrolē INR.

Losartāns un citi AIIRA (angiotensīna II receptoru antagonisti)

Netika novērota mijiedarbība starp dronedaronu un losartānu, kā arī nav paredzama mijiedarbība starp dronedaronu un citiem AIIRA.

Mijiedarbība ar teofilīnu (CYP 1A2 substrātiem)

Dronedarons pa 400 mg divreiz dienā nepalielina teofilīna kopējo iedarbību līdzsvara stāvoklī.

Mijiedarbība ar metformīnu (OCT1 un OCT2 substrāts)

Starp dronedaronu un metformīnu, OCT1 un OCT2 substrātu, netika novērota mijiedarbība.

Mijiedarbība ar omeprazolu (CYP 2C19 substrāts)

Dronedarons neietekmē omeprazola, CYP 2C19 substrāta, farmakokinētiku.

Mijiedarbība ar klopidogrelu

Dronedarons neietekmē klopidogrela un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku.

Cita informācija

Pantoprazolam (40 mg reizi dienā) – zālēm, kas paaugstina kuņģa pH, neietekmējot citohromu P450, nebija nozīmīgas ietekmes uz dronedarona farmakokinētiku.

Greipfrūtu sula (CYP 3A4 inhibitors)

Atkārtotas 300 ml greipfrūtu sulas devas trīs reizes dienā 3 reizes palielināja dronedarona kopējo iedarbību. Tāpēc pacienti jābrīdina dronedarona lietošanas laikā izvairīties no greipfrūtu sulas dzērieniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā un grūtniecība

Par dronedarona lietošanu grūtniecēm datu nav vai to ir maz. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

MULTAQ nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja netiek lietota kontracepcija.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dronedarons un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģiski dati par dzīvniekiem liecina, ka dronedarons un tā metabolīti izdalās pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušiem/zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt barot bērnu ar krūti, vai pārtraukt/atturēties no MULTAQ terapijas, ņemot vērā ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem dronedarons neietekmēja auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

MULTAQ neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus var ietekmēt blakusparādības, piemēram, nogurums.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Tādu iekšējo faktoru kā dzimums un vecums ietekmes novērtējums uz kādas ārstēšanas izraisītas blakusparādības sastopamības biežumu liecināja par dzimuma (sievietēm) ietekmi uz jebkādu blakusparādību un nopietnu blakusparādību sastopamību.

Klīniskajos pētījumos zāļu lietošanu priekšlaikus blakusparādību dēļ pārtrauca 11,8% ar dronedaronu ārstēto pacientu un 7,7% ar placebo ārstēto pacientu. Biežākais MULTAQ terapijas pārtraukšanas iemesls bija gastrointestināli traucējumi (3,2% pacientu pret 1,8% pacientu placebo grupā). Dronedarona 400 mg divreiz dienā lietošanas gadījumā biežāk novērotās blakusparādības 5 pētījumos bija caureja, slikta dūša un vemšana, nogurums un astēnija.

Nevēlāmo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Dronedarona 400 mg divreiz dienā lietošanas drošuma raksturojums pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu (PM) vai priekškambaru plandīšanos (PP) pamatojas uz 5 placebo kontrolētiem pētījumiem, kuros kopā tika randomizēti 6285 pacienti (3282 pacienti saņēma dronedaronu pa 400 mg divreiz dienā, un 2875 pacienti saņēma placebo). Vidējais lietošanas ilgums pētījumos bija 13 mēneši. ATHENA pētījumā maksimālais novērošanas ilgums bija 30 mēneši. Dažas blakusparādības tika atklātas pēcreģistrācijas periodā.

Blakusparādības sakārtotas pa sistēmas orgānu grupām.

Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (> 1/10), bieži (> 1/100 līdz < 1/10), retāk (> 1/1000 – līdz < 1/100), reti (> 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 00); nav zināmi (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistēmas orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

grupa

(> 1/10)

(> 1/100 līdz

(> 1/1000-

(> 1/10 000 līdz

 

 

< 1/10)

līdz< 1/100)

< 1/1000)

Imūnās sistēmas

 

 

 

Anafilaktiskas

traucējumi

 

 

 

reakcijas, arī

 

 

 

 

angioneirotiska

 

 

 

 

tūska

Nervu sistēmas

 

 

Disgeizija

Ageizija

traucējumi

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Sastrēguma sirds

Bradikardija

 

 

traucējumi

mazspēja (skatīt

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

turpmāk)

apakšpunktu)

 

 

Asinsvadu

 

 

 

Vaskulīts, tostarp

sistēmas

 

 

 

leikocitoklastisks

traucējumi

 

 

 

vaskulīts

Elpošanas

 

 

Intersticiāla plaušu

 

sistēmas

 

 

slimība, tostarp

 

traucējumi,

 

 

pneimonīts un

 

krūšu kurvja un

 

 

plaušu fibroze

 

videnes slimības

 

 

(skatīt turpmāk)

 

Kuņģa-zarnu

 

Caureja

 

 

trakta

 

Vemšana

 

 

traucējumi

 

Slikta dūša

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

Aknu un/vai

 

Aknu funkcionālo

 

Hepatocelulārs

žults izvades

 

testu rezultātu

 

aknu bojājums,

sistēmas

 

novirzes

 

tostarp arī dzīvību

traucējumi

 

 

 

apdraudoša akūta

 

 

 

 

aknu mazspēja

 

 

 

 

(skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

Ādas un

 

Izsitumi (arī

Eritēmas (arī

 

zemādas audu

 

ģeneralizēti,

eritēma un

 

bojājumi

 

makulozi,

eritematozi

 

 

 

makulopapulozi)

izsitumi)

 

 

 

Nieze

Ekzēma

 

 

 

 

Fotosensibilizācijas

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

Alerģisks dermatīts

 

 

 

 

Dermatīts

 

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Astēnija

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts

 

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs*

 

 

 

 

QTc Bazett

 

 

 

 

intervāla

 

 

 

 

pagarināšanās#

 

 

 

* 10% piecas dienas pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

# > 450 ms vīriešiem un > 470 ms sievietēm (skatīt 4.4. apakšpunktu)

c. Atsevišķu blakusparādību apraksts

Piecos placebo kontrolētos pētījumos sastrēguma sirds mazspējas (SSM) rašanās biežums dronedarona grupā bija līdzīgs placebo grupā novērotam (ļoti bieži, 11,2% pret 10,9%). Šis biežums jāaplūko saistībā ar palielinātu SSM biežumu pacientiem ar PM. Ziņots par SSM gadījumiem pēcreģistrācijas periodā (biežums nav zināms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Piecos ar placebo kontrolētos pētījumos plaušu patoloģiju gadījumi dronedarona grupā tika novēroti 0,6% pacientu salīdzinājumā ar 0,8% grupā, kas saņēma placebo. Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīti intersticiālas plaušu slimības, tostarp pneimonīta un plaušu fibrozes, gadījumi (to biežums nav zināms). Daudzi pacienti iepriekš bija saņēmuši amiodaronu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms, vai dronedaronu un/vai tā metabolītus var izvadīt dialīzē (hemodialīzē, peritoneālajā dialīzē vai hemofiltrācijā).

Nav pieejams specifisks antidots. Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jābūt uzturošai un vērstai uz simptomu mazināšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sirds līdzekļi, III grupas antiaritmiskie līdzekļi, ATĶ kods: C01BD07

Darbības mehānisms

Dzīvniekiem dronedarons novērš priekškambaru mirdzēšanu vai atjauno normālu sinusa ritmu atkarībā no izmantotā modeļa. Tas arī novērš kambaru tahikardiju un kambaru fibrilāciju vairākos dzīvnieku modeļos. Šo iedarbību, visticamāk, nosaka tā elektrofizioloģiskās īpašības, kas pieder pie visām četrām Vaughan-Williams grupām. Dronedarons ir daudzkanālu blokators, kas inhibē kālija plūsmu (arī IK(Ach), IKur, IKr, IKs) un tādējādi paildzina sirds darbības potenciālu un refraktāro periodu (III grupa). Tas arī inhibē nātrija plūsmas (Ib grupa) un kalcija plūsmas (IV grupa). Tas nekonkurējoši pretdarbojas adrenerģiskajai aktivitātei (II grupa).

Farmakodinamiskā iedarbība

Dzīvnieku modeļos dronedarons palēnina sirdsdarbības ātrumu. Tas pagarina Wenckeback ciklu un AH, PQ, QT intervālu, nozīmīgi neietekmējot vai nedaudz palielinot QTc intervālu un nemainot HV un QRS intervālu. Tas palielina priekškambaru, efektīvos refraktārus periodus (ERP), atroventrikulārā mezgla un kambaru ERP nedaudz pagarinājās ar minimālu atgriezenisko, no biežuma atkarīgo pakāpi. Dronedarons pazemina arteriālo asinsspiedienu un miokarda kontraktilitāti (dP/dt max), nemainot kreisā kambara izsviedes frakciju, un samazina skābekļa patēriņu miokardā.

Dronedaronam piemīt vazodilatējošās īpašības koronārajās artērijās (saistītas ar slāpekļa oksīda ceļa aktivāciju) un perifērajās artērijās.

Dronedaronam ir netieša antiadrenerģiska iedarbība un daļējs antagonisms pret adrenerģisko stimulāciju. Tas mazina alfa adrenerģisko asinsspiediena atbildes reakciju pret epinefrīnu un bēta1 un bēta2 atbildes reakciju pret izoproterenolu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ar PM saistītas hospitalizācijas riska samazināšanās

Dronedarona efektivitāte ar PM saistītas hospitalizācijas riska mazināšanā tika pierādīta pacientiem ar PM vai PM anamnēzē un papildu riska faktoriem ATHENA daudzcentru, starptautiskajā, dubultmaskētajā un randomizētajā placebo kontrolētajā pētījumā.

Pacientiem vajadzēja būt vismaz vienam riska faktoram (to vidū vecumam, hipertensijai, diabētam, pārciestiem cerebrovaskulāriem traucējumiem, kreisā priekškambara diametram >50 mm vai KKIF <0,40) kopā ar PM/PP un sinusa ritmam, kas būtu diagnosticēti pēdējos 6 mēnešos. Pacienti, kas bija saņēmuši amiodaronu 4 nedēļu laikā pirms randomizācijas, netika iekļauti. Pacientiem varēja būt PM/PP vai sinusa ritms pēc spontānas konversijas vai pēc kādas procedūras.

Tika randomizēti četri tūkstoši seši simti divdesmit astoņi (4628) pacienti, kas tika ārstēti ne ilgāk kā 30 mēnešus (vidējais novērošanas ilgums 22 mēneši) ar vai nu 400 mg dronedarona divreiz dienā (2301 pacients), vai placebo (2327 pacienti) papildus konvencionālajai terapijai, kas ietvēra bēta blokatorus (71%), AKE inhibitorus vai AIIRA (69%), sirds glikozīdus (14%), kalcija antagonistus (14%), statīnus (39%), perorālos antikoagulantus (60%), pastāvīgu antiagregantu terapiju (6%) un/vai diurētiskos līdzekļus (54%).

Pētījuma primārais vērtējamais beigu raksturlielums bija laiks līdz pirmajai hospitalizācijai kardiovaskulāra cēloņa dēļ vai līdz nāvei jebkura cēloņa dēļ.

Pacienti bija vecumā no 23 līdz 97 gadiem un 42% bija vecāki par 75 gadiem. Četrdesmit septiņi procenti (47%) pacientu bija sievietes, un vairums bija baltās rases pārstāvju (89%).

Vairumam bija hipertensija (86%) un strukturāla sirds slimība (60%) (arī koronāro artēriju slimība: 30%, sastrēguma sirds mazspēja (SSM): 30%, KKIF <45%: 12%).

Divdesmit pieciem procentiem (25%) sākotnēji bija PM.

Dronedarons mazināja kardiovaskulāras hospitalizācijas vai nāves jebkura cēloņa dēļ sastopamību par 24,2%, salīdzinot ar placebo (p <0,0001).

Kardiovaskulārās hospitalizācijas vai jebkāda cēloņa izraisītas nāves mazināšanās visās apakšgrupās bija vienāda, neatkarīgi no sākotnējiem raksturlielumiem vai lietotajām zālēm (AKE inhibitori vai AIIRA; bēta blokatori, sirds glikozīdi, statīni, kalcija antagonisti, diurētiskie līdzekļi) (skatīt 1. attēlu).

1. attēls. Relatīvā riska (dronedarons 400 mg divreiz dienā pret placebo) raksturlielumi ar 95% ticamības intervālu atbilstoši izvēlētajiem sākotnējiem raksturlielumiem – pirmajai kardiovaskulārajai hospitalizācijai vai nāvei jebkura cēloņa dēļ.

Raksturlielums

N

RR [95 % TI] (a)

P rakstur-

Vecums (gadi)

 

 

lielums (b)

 

 

 

< 65

0,89 [0,71; 1,11]

 

[65 – 75]

0,71 [0,60; 0,83]

 

>=75

0,75 [0,65; 0,87]

0,27

Dzimums

 

 

 

Vīrieši

0,74 [0,64; 0,85]

 

Sievietes

0,77 [0,67; 0,89]

0,65

Esoša PM/PP

 

 

 

0,74 [0,61; 0,91]

 

0,76 [0,68; 0,85]

0,85

Strukturāla sirds slimība

 

 

0,76 [0,67; 0,85]

 

0,77 [0,65; 0,92]

0,85

KKIF < 35 % vai NYHA>= I klase

 

0,74 [0,63; 0,87]

 

0,77 [0,68; 0,87]

0,71

KKIF (%)

 

 

 

< 35

0,68 [0,44; 1,03]

 

>= 35

0,76 [0,69; 0,84]

0,58

Bēta blokatori

 

 

 

0,78 [0,69; 0,87]

 

0,71 [0,58; 0,86]

0,41

AKE vai AII receptoru antagonisti

 

0,74 [0,66; 0,83]

 

0,79 [0,66; 0,95]

0,59

Sirds glikozīdi

 

 

 

0,76 [0,59; 0,98]

 

0,76 [0,68; 0,84]

0,96

Kalcija antagonisti (c)

 

 

0,63 [0,48; 0,82]

 

0,78 [0,70; 0,87]

0,15

Dronedarons labāks

Placebo labāks

aNoteikts pēc Cox regresijas modeļa

bP raksturlielums mijiedarbībai starp sākotnējiem raksturlielumiem un ārstēšanu, pamatojoties uz Cox regresijas modeli

cKalcija antagonisti ar sirdsdarbību palēninošu iedarbību bija tikai diltiazēms, verapamils un bepridils

Līdzīgus rezultātus ieguva par kardiovaskulāras hospitalizācijas sastopamību ar riska mazināšanos par 25,5% (p < 0,0001).

Pētījuma gaitā nāves gadījumu skaits jebkāda cēloņa dēļ dronedarona (116/2301) un placebo (139/2327) grupās bija līdzīgs.

Sinusa ritma saglabāšana

EURIDIS un ADONIS pētījumā kopumā 1237 pacienti ar iepriekšēju PM vai PP epizodi tika randomizēti ambulatoros apstākļos un ārstēti vai nu ar dronedaronu pa 400 mg divreiz dienā (n = 828), vai placebo (n = 409) papildus konvencionālajai terapijai (ietverot perorālos antikoagulantus, bēta blokatorus, AKE inhibitorus vai AIIRA, pastāvīgu antiagregantu lietošanu, diurētiskos līdzekļus, statīnus, sirds glikozīdus un kalcija antagonistus). Pacientiem bija vismaz viena ar EKG pierādīta PM/PP epizode pēdējos 3 mēnešos un sinusa ritms vismaz vienu stundu, un viņi tika novēroti

12 mēnešus. Pacientiem, kuri lietoja amiodaronu, aptuveni 4 stundas pēc pirmās zāļu lietošanas reizes tika veikta EKG, lai pārliecinātos par panesamību. Citu antiaritmisko līdzekļu lietošana bija jāpārtrauc vismaz 5 eliminācijas pusperiodus no plazmas pirms pirmās pētāmo zāļu lietošanas reizes.

Pacienti bija vecumā no 20 līdz 88 gadiem, vairums bija baltās rases pārstāvji (97%), vīrieši (69%). Biežākās blakusslimības bija hipertensija (56,8%) un strukturāla sirds slimība (41,5%), arī koronārā sirds slimība (21,8%).

EURIDIS un ADONIS apkopotajos datos, kā arī atsevišķajos pētījumos dronedarons nemainīgi aizkavēja laiku līdz pirmajam PM/PP atkārtošanās gadījumam (primārais vērtētais beigu raksturlielums). Salīdzinot ar placebo, dronedarons 12 mēnešu pētījuma periodā samazināja pirmās PM/PP atkārtošanās risku par 25% (p = 0,00007). Vidējais laiks no randomizācijas līdz pirmajam PM/PP atkārtošanās gadījumam dronedarona grupā bija 116 dienas, t. i., 2,2 reizes ilgāk nekā placebo grupā (53 dienas).

DIONYSOS pētījumā dronedarona (400 mg divreiz dienā) lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzināja ar amiodaronu (600 mg dienā 28 dienas, tad 200 mg dienā) 6 mēnešu garumā. Kopumā tika randomizēti 504 pacienti ar diagnosticētu PM, 249 saņēma dronedaronu un 255 amiodaronu. Pacientu vecums bija no 28 līdz 90 gadiem, 49% bija vecāki par 65 gadiem. Primārā vērtējamā efektivitātes beigu raksturlieluma, kas definēts kā pirmais PM atkārtošanās gadījums vai priekšlaicīga pētāmo zāļu lietošanas pārtraukšana nepanesamības vai efektivitātes trūkuma dēļ, sastopamība pēc 12 mēnešiem bija 75% dronedarona grupā un 59% amiodarona grupā (riska attiecība = 1,59, log-rank p vērtība <0,0001). PM atkārtošanās bija attiecīgi 63,5% gadījumu salīdzinājumā ar 42% gadījumu. PM atkārtošanās gadījumi (arī konversijas trūkums) biežāk bija dronedarona grupā, bet pētāmo zāļu lietošana efektivitātes trūkuma dēļ biežāk tika pārtraukta amiodarona grupā. Galvenā drošuma beigu vērtējamā raksturlieluma, kas definēts kā vairogdziedzera, aknu, plaušu, neirālo, ādas, acu vai specifisku gastrointestinālu blakusparādību rašanās vai priekšlaicīga pētāmo zāļu lietošanas pārtraukšana blakusparādības dēļ, sastopamība dronedarona grupā bija samazināta par 20%, salīdzinot ar amiodarona grupu (p = 0,129). Šo samazinājumu veidoja nozīmīgi mazāka vairogdziedzera un neirālo traucējumu sastopamība, kā arī ādas un acu blakusparādību mazākas sastopamības tendence un retāka priekšlaicīga pētāmo zāļu lietošanas pārtraukšana efektivitātes trūkuma dēļ, salīdzinot ar amiodarona grupu.

Dronedarona grupā biežāk novēroja kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, galvenokārt caureju (12,9% salīdzinājumā ar 5,1%).

Pacienti ar sirds mazspējas simptomiem miera stāvoklī vai minimālas slodzes laikā iepriekšējā mēnesī vai tie, kuri bijuši hospitalizēti sirds mazspējas dēļ iepriekšējā mēnesī

ANDROMEDA pētījums tika veikts 627 pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju, kas bija hospitalizēti ar pirmreizēju sirds mazspēju vai esošās sirds mazspējas pasliktināšanos, kuriem pēdējā mēnesī bija vismaz viena aizdusas epizode pie nelielas slodzes vai miera stāvoklī (III vai IV funkcionālā klase pēc NYHA klasifikācijas) vai lēkmjveida elpas trūkums nakts laikā. Pacientu vecums bija no 27 līdz 96 gadiem, 68% bija vecāki par 65 gadiem. Pētījums tika priekšlaikus pārtraukts novērotās nāves gadījumu nelīdzsvarotības dēļ dronedarona grupā [n = 25 pret 12 (placebo), p = 0,027] (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pastāvīgu priekškambaru mirdzēšanu

PALLAS bija randomizēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kurā tika vērtēts ieguvums, ko nodrošina dronedarona lietošana pa 400 mg divas reizes dienā papildus standartterapijai pacientiem ar pastāvīgu priekškambaru mirdzēšanu un vēl citiem riska faktoriem (~ 69% pacientu bija sastrēguma sirds mazspēja, ~ 41% pacientu bija koronārā sirds slimība, ~ 27% pacientu anamnēzē bija insults vai

pārejoša išēmijas lēkme, ~ 20,7% pacientu bija KKIF 40%, un ~ 18% pacientu bija 75 gadus veci ar vienlaicīgu hipertensiju un diabētu). Pēc 3149 pacientu randomizācijas (placebo = 1577, dronedarons = 1572) šis pētījums tika priekšlaikus pārtraukts, jo ievērojami palielinājās sirds mazspējas [(placebo = 33, dronedarons = 80, RA = 2,49 (1,66–3,74)], insulta [(placebo = 8, dronedarons = 17, RA = 2,14 (0,92–4,96)] un kardiovaskulāras nāves [(placebo = 6, dronedarons = 15, RA = 2,53 (0,98–6,53)] gadījumu sastopamība (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pēc ēšanas dronedarons labi uzsūcas (vismaz 70%). Tomēr presistēmiskā pirmā loka metabolisma dēļ dronedarona absolūtā bioloģiskā pieejamība (lietojot kopā ar uzturu) ir 15%. Lietošana vienlaikus ar uzturu palielina dronedarona bioloģisko pieejamību vidēji 2 – 4 reizes. Pēc perorālas lietošanas pēc ēšanas maksimālā dronedarona un galvenā cirkulējošā aktīvā metabolīta (N-debutilmetabolīta) koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 – 6 stundās. Pēc atkārtotas lietošanas pa 400 mg divreiz dienā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 4 – 8 ārstēšanas dienās, un vidējais dronedarona akumulācijas koeficients ir no 2,6 līdz 4,5. Vidējā dronedarona Cmax līdzsvara stāvoklī ir 84 – 147 ng/ml, un galvenā N-debutilmetabolīta kopējā iedarbība ir līdzīga sākotnējās vielas kopējai iedarbībai. Dronedarona un tā N-debutilmetabolīta farmakokinētika abiem nedaudz atšķiras no devas proporcionalitātes: devas palielināšana 2 reizes izraisa aptuveni 2,5 – 3 reizes lielāku Cmax un AUC.

Izkliede

Dronedarona un tā N-debutilmetabolīta saistība ar plazmas olbaltumiem in vitro ir attiecīgi 99,7% un 98,5% un nav piesātināma. Abas vielas galvenokārt saistās ar albumīnu. Pēc intravenozas (i. v.) ievadīšanas izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss) variē no 1200 līdz 1400 l.

Biotransformācija

Dronedaronu ekstensīvi metabolizē, galvenokārt CYP 3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu). Galvenais metabolisma ceļš ietver N-debutilāciju, veidojoties galvenajam cirkulējošajam aktīvajam metabolītam, pēc tam notiek oksidēšanās, oksidatīva dezaminēšana, veidojoties neaktīvam propanojskābes metabolītam, pēc tam notiek oksidēšanās un tieša oksidēšanās. Monoamīnoksidāzes daļēji veicina dronedarona aktīvā metabolīta metabolismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

N-debutilmetabolītam piemīt farmakodinamiska iedarbība, bet tas ir 3 – 10 reižu vājāks nekā dronaderons. Šis metabolīts cilvēka organismā papildina dronedarona farmakoloģisko iedarbību.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas aptuveni 6% radioaktīvi iezīmētās devas tiek izvadīti urīnā, pārsvarā metabolītu veidā (nemainīts savienojums urīnā netiek izvadīts), un 84% tiek izvadīti izkārnījumos, pārsvarā metabolītu veidā. Pēc intravenozas ievadīšanas dronedarona plazmas klīrenss variē no 130 līdz 150 l/h. Dronedarona terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 25 – 30 stundu, N-debutilmetabolītam – aptuveni 20 – 25 stundas. Pacientiem dronedarons un tā metabolīts tiek pilnībā izvadīts no plazmas 2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar 400 mg divreiz dienā.

Īpašas pacientu grupas

Dronedarona farmakokinētika pacientiem ar PM atbilst tai, kāda konstatēta veseliem indivīdiem. Dzimums, vecums un ķermeņa masa ir faktori, kas ietekmē dronedarona farmakokinētiku. Katram no šiem faktoriem ir neliela ietekme uz dronedaronu.

Dzimums

Sieviešu kārtas pacientēm dronedarona un tā N-debutilmetabolīta kopējā iedarbība vidēji 1,3 – 1,9 reizes pārsniedz kopējo iedarbību vīriešu kārtas pacientiem.

Gados vecāki pacienti

No kopējā pacientu skaita dronedarona klīniskajos pētījumos 73% bija 65 gadus veci un vecāki un 34% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 gadus vecajiem un vecākajiem pacientiem dronedarona kopējā iedarbība ir par 23% lielāka nekā par 65 gadiem jaunākiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nesaistīta dronedarona kopējā iedarbība ir palielināta 2 reizes. Aktīvā metabolīta kopējā iedarbība ir samazināta par 47 % (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz dronedarona farmakokinētiku nav vērtēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dronedarona farmakokinētiku nav vērtēta specifiskā pētījumā. Nav paredzams, ka traucēta nieru darbība mainīs dronedarona farmakokinētiku, jo nemainīts savienojums urīnā neizdalās un tikai aptuveni 6% devas tika izvadīti urīnā metabolītu veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ņemot vērā in vivo mikrokodoliņu testa rezultātus pelēm un četru in vitro testu rezultātus, dronedaronam nav genotoksiskas iedarbības.

Divu gadu perorālas kancerogenitātes pētījumos lielākā dronedarona deva, kas tika lietota 24 mēnešus, bija 70 mg/kg dienā žurkām un 300 mg/kg dienā pelēm.

Novērojumi bija palielināta krūšu dziedzeru audzēju sastopamība peļu mātītēm, palielināta histiocītisku sarkomu sastopamība pelēm, un palielināta hemangiomu sastopamība mezentērija limfmezglu līmenī žurkām, kas viss radās, lietojot tikai lielāko pārbaudāmo devu (atbilst 5 – 10 reizes lielākai kopējai iedarbībai nekā cilvēka terapeitiskā deva).

Hemangiomas nav pirmsvēža pārmaiņas un nepārveidojas par ļaundabīgām hemangiosarkomām ne dzīvniekiem, ne cilvēkam. Neviens no šiem novērojumiem netika uzskatīts par nozīmīgu cilvēkam.

Hroniskas toksicitātes pētījumos tika novērota viegla un atgriezeniska fosfolipidoze (putaino makrofāgu uzkrāšanās) mezentērija limfmezglos, pārsvarā žurkām. Šo iedarbību uzskata par specifisku šai sugai un neatbilstošu cilvēkam.

Lietojot lielas devas žurkām, dronedarons radīja izteiktu ietekmi uz embrija un augļa attīstību, piemēram, palielinātu pēcimplantācijas bojāeju, samazinātu augļa un placenta masu un ārējas, viscerālas un skeleta kroplības.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hipromeloze (E464), kukurūzas ciete, krospovidons (E1202), poloksamērs 407, laktozes monohidrāts,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E572).

Tabletes apvalks

Hipromeloze (E464), makrogols 6000, titāna dioksīds (E171),

karnaubas vasks (E903).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgs PVH/alumīnija blisteris iepakojumā pa 20, 50 un 60 apvalkotām tabletēm.

Necaurspīdīgs PVH/alumīnija vienas devas perforēts blisteris iepakojumā pa 100 x 1 apvalkotai tabletei.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/591/001 – Kastītes pa 20 apvalkotām tabletēm

EU/1/09/591/002 - Kastītes pa 50 apvalkotām tabletēm

EU/1/09/591/003 - Kastītes pa 60 apvalkotām tabletēm

EU/1/09/591/004 - Kastītes pa 100 x 1 apvalkotām tabletēm

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009.gada 26. novembris

Pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas