Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Myfenax (mycophenolate mofetil) – Zāļu apraksts - L04AA06

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMyfenax
ATĶ kodsL04AA06
Vielamycophenolate mofetil
RažotājsTeva B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Myfenax 250 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 250 mg mikofenolāta mofetila (Mycophenolate mofetil).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas (kapsulas).

Kapsulas korpuss ir gaiši brūns, uz tā ar melnu tinti pa asi iedrukāts cipars „250”. Kapsulas vāciņš ir gaiši zils, necaurspīdīgs, uz tā ar melnu tinti pa asi iedrukāts „M”

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Myfenax kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem indicēts akūtas transplantāta tremes profilaksei pacientiem pēc alogēnas nieres, sirds vai aknu transplantācijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Myfenax var uzsākt un turpināt atbilstoši apmācīts transplantologs.

Devas

Lietošana nieres transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Perorāla Myfenax sākumdeva jālieto iekšķīgi 72 h laikā pēc transplantācijas. Pacientiem ar nieres transplantātu ieteicamā deva ir 1g divas reizes dienā (dienas deva 2 g).

Pediatriskā populācija no 2 līdz 18 gadu vecumam

Ieteicamā mikofenolāta mofetila deva ir 600 mg/m2 divreiz dienā iekšķīgi (ne vairāk par 2 g dienā). Myfenax kapsulas drīkst ordinēt tikai pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums ir vismaz 1,25 m2. Pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums ir 1,25-1,5 m2, Myfenax kapsulas drīkst ordinēt devā 750 mg divreiz dienā (dienas deva 1,5 g). Pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums pārsniedz 1,5 m2, Myfenax kapsulas drīkst ordinēt devā 1 g divreiz dienā (dienas deva 2 g). Tā kā šajā vecuma grupā dažas nevēlamās blakusparādības vērojamas biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem, var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Jāņem vērā attiecīgie klīniskie faktori, tostarp reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija < 2 gadiem

Ir maz datu par drošumu un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tie ir nepietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

5 dienu laikā pēc transplantācijas jāuzsāk perorāla Myfenax lietošana. Pacientiem pēc sirds transplantācijas ieteicamā deva ir 1,5 g 2 reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc sirds transplantācijas nav pieejami.

Lietošana aknu transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Mikofenolāta mofetilu jāievada intravenozi pirmās 4 dienas pēc aknu transplantācijas, pēc tam pēc iespējas ātrāk jāsāk lietot Myfenax iekšķīgi, ja pacienta stāvoklis to pieļauj. Ieteicamā perorālā deva pacientiem pēc aknu transplantācijas ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc aknu transplantācijas nav pieejami.

Lietošana īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g divas reizes dienā un 1,5 g divas reizes dienā pēc sirds vai aknu transplantācijas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta transplantētās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Dati par pacientiem ar transplantētām aknām vai sirdi, kuriem ir smagas pakāpes hroniska nieru mazspēja, nav pieejami.

Smagi pakāpes aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par pacientiem ar transplantētu sirdi, kuriem ir smaga parenhimatoza aknu slimība, nav pieejami.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (MFS). Nieres transplantāta atgrūšana neietekmē MFS farmakokinētisko īpašību pārmaiņas: nav nepieciešama Myfenax devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Myfenax devas samazināšana nav nepieciešama pēc sirds transplantāta tremes reakcijas. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, Myfenax kapsulas nedrīkst atvērt vai saspiest, lai izvairītos no kapsulās esošā Myfenax pulvera ieelpošanas vai tiešas saskares ar ādu vai gļotādām. Ja šāda saskare ar zālēm notikusi, rūpīgi nomazgāt skarto ādu ar ūdeni un ziepēm; acis skalot ar tīru ūdeni.

4.3.Kontrindikācijas

Myfenax nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot Myfenax, novērotas paaugstinātas

jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Myfenax nedrīkst lietot sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myfenax terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm reproduktīvā vecumā, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Myfenax grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myfenax nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur zāļu kombinācijas, to vidū Myfenax, ir paaugstināts limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības risks (skatīt

4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētu zāļu lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, ieteicams izvairīties no saules un ultravioleto (UV) staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresantus, tai skaitā Myfenax, ir paaugstināts oportūnistisko (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju) infekciju, letālu infekciju un sepses risks (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas, kā latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusa hepatīta B vai hepatīta C reaktivāciju un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss (ar BK vīrusu saistīta nefropātija, ar JC vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imūnsupresantiem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt smagus vai letālus stāvokļus, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto mikofenolāta mofetilu un kuriem rodas atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāzes rašanos pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāzes risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto Myfenax, jākontrolē, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar Myfenax, citiem vienlaicīgi lietotiem līdzekļiem, vīrusu infekcijām vai šo apstākļu

kombinācijām. Pacientiem, kuri lieto Myfenax, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,3°x 103/ µl), Myfenax lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta mofetils izraisa ISŠA, nav zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar Myfenax. Lai līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku, Myfenax lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantāta saņēmēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto Myfenax, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka, ārstēšanas laikā ar Myfenax, vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt noderīga vakcinācija pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcināciju pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

Mikofenolāta mofetila lietošana bijusi saistīta ar biežākām gremošanas sistēmas nevēlamām blakusparādībām, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa - zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju, Myfenax uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

Myfenax ir inozīna monofosfāta dehidrogenāzes ( IMFDH) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana (Lesch-Nyhan) un Kellija-Zīgmillera (Kelley-Seegmiller) sindromu.

Mijiedarbība

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MFS enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MFS kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MFS enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties mikofenolāta mofetila līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Mikofenolāta mofetilu neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

Mikofenolāta mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota

(skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks nevēlamo blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas risks, nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23-27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, Myfenax lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši reproduktīvā

vecumā jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm, grūtniecības testiem) pirms mikofenolāta mofetila lietošanas, tā laikā un pēc mikofenolāta mofetila lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās mikofenolāta mofetila genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm reproduktīvā vecumā pirms Myfenax lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās mikofenolāta mofetila devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes reproduktīvā vecumā un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem.

Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MFSG (MFS fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MFSG palielinās par 8%) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MFSG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var palielināties abu šo vielu koncentrācija.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad mikofenolāta mofetils ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MFS iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus mikofenolāta mofetilu saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar PSI.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MFS AUC samazināšanos par 40% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties mikofenolāta mofetila efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt mikofenolāta mofetila efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiskās īpašības. Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MFS AUC palielināšanās par apmēram 30%. CsA ietekmē MFS enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar mikofenolāta mofetila un CsA ārstētiem pacientiem pēc nieres transplantācijas MFS kopējā iedarbība ir par 30-50% mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas mikofenolāta mofetila devas (skatīt arī

4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MFS enterohepātisko apriti, sagaidāmas MFS kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un mikofenolāta mofetila lietošana izraisīja MFS koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30%. Telmisartāns maina MFS elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (gamma peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai nevēlamo blakusparādību raksturojumu ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta mofetila un intravenozas ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz mikofenolāta mofetila un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo zāļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MFSG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MFS farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, mikofenolāta mofetila devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaikus lieto Myfenax un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ieteikumi par ganciklovīra devu un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota mikofenolāta mofetila ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga mikofenolāta mofetila un rifampicīna lietošana samazināja MFS iedarbību (AUC 0 – 12 stundas) par 18 – 70%. Ieteicams kontrolēt MFS iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot Myfenax devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka mikofenolāta mofetila un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MFS Cmax un AUC 0 - 12 h attiecīgi par 30% un 25% bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot Myfenax vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MFS uzsūkšanos. Nav ziņu par mikofenolāta mofetila lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MFS bioloģisko pieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaikus ar norfloksacīnu vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MFS iedarbību par apmēram 30% pēc vienas mikofenolāta mofetila devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50% pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust.

Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas var precīzi neatainot vispārējās MPA iedarbības pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, Myfenax deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta pacientiem, kuriem sākta mikofenolāta mofetila un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MFS, mikofenolāta mofetila aktīvā metabolīta AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20%, kad tika lietotas atkārtotas mikofenolāta mofetila devas (1,5 g divreiz dienā [no rīta un vakarā]). Nieru transplantāta pacientiem, mikofenolāta mofetils neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MFSG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas vielas, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MFSG un paaugstināt MFSG vai citu zāļu, kas pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar pavājinātu imūnās sistēmas atbildes reakciju nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Myfenax ir kontrindicēts sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās mikofenolāta mofetila genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm reproduktīvā vecumā pirms Myfenax lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās mikofenolāta mofetila devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Myfenax lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus reproduktīvā vecumā jāinformē par palielinātu spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar Myfenax uzsākšanas, sievietēm reproduktīvā vecumā jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8-10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm. Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12-33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23-27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2-3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4-5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri ir bijuši pakļauti Myfenax un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai grūtniecības laikā, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārējā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila nevēlamām blakusparādībām zīdainim, Myfenax lietošana nav ieteicama sievietēm zīdīšanas periodā (skatīt

4.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un nevēlamās blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas nevēlamās blakusparādības

Svarīgākās ar mikofenolāta mofetila un ciklosporīna un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur zāļu kombinācijas, to vidū Myfenax, ir paaugstināts limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības risks (skatīt

4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6% pacientu, kuri lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu. Nemelanomas ādas vēzis radās 3,6% pacientu; cita veida ļaundabīgi audzēji radās 1,1% pacientu. Trīs gadu dati par drošumu pacientiem ar transplantētu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu audzēju rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar transplantētām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskās infekcijas

Visiem orgānu transplantācijas pacientiem ir paaugstināts oportūnistisko infekciju risks, kas paaugstinās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuri lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kuri novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidoze, citomegalovīrusa (CMV) virēmija/sindroms un Herpes simplex. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5%.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 92 bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila iekšķīgi divreiz dienā, novēroto nevēlamo blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 1 g mikofenolāta divas reizes dienā. Tomēr bērnu populācijā, galvenokārt bērniem līdz 6 gadu vecumam, biežāk nekā pieaugušajiem novēroja šādas ar terapiju saistītas nevēlamās blakusparādības - caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kuri saņem ar Myfenax kombinētu imūnsupresīvu terapiju, var būt palielināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa audu invazīvas slimības) un, iespējams, kuņģa-zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas nevēlamās blakusparādības

Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar mikofenolāta lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas kontrolētos klīniskos pētījumos ≥ 1/10 un ≥1/100 līdz < 1/10 ar

mikofenolātu ārstēto pacientu pēc nieru (2 g dati), sirds un aknu transplantācijas.

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz ≤ 1/1 000), ļoti reti (≤ 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Iespējami vai varbūtēji ar mikofenolāta mofetila lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem nieru, sirds un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Orgānu sistēma

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

-

 

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs,

 

 

 

hiperurikēmija, paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

 

līmenis asinīs, svara samazināšanās

Sirds funkcijas

 

Ļoti bieži

-

traucējumi

 

Bieži

Tahikardija

Asins un limfātiskās

 

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

 

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Nervu sistēmas

 

Ļoti bieži

-

traucējumi

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas

 

 

 

sindroms, reibonis, galvas sāpes, parestēzija,

 

 

 

dispepsija

Elpošanas sistēmas

 

Ļoti bieži

-

traucējumi, krūšu kurvja

 

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

 

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss,

 

 

 

kolīts, kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla,

 

 

 

gastrīts, ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi,

 

 

 

dispepsija, meteorisms, atraugas

Nieru un urīnizvades

 

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

 

Bieži

Nieru darbības traucējumi

Ādas un zemādas audu

 

Ļoti bieži

-

bojājumi

 

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

 

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

 

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Ļoti bieži

-

traucējumi

 

Bieži

Acidoze, hiperkaliēmija, hipokaliēmija,

 

 

 

hiperglikēmija, hipomagnēmija, hipokalcēmija,

 

 

 

hiperholesterolēmija, hiperlipidēmija,

 

 

 

hipofosfatēmija, hiperurikēmija, podagra,

 

 

 

anoreksija

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

moniliāze, kuņģa-zarnu trakta infekcija,

 

 

kandidoze, gastroenterīts, infekcija, bronhīts,

 

 

faringīts, sinusīts, ādas sēnīšu infekcija, ādas

 

 

kandidoze, vaginālā kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Ļoti bieži

-

neprecizēti audzēji

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, vazodilatācija

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

vietā

 

astēnija

Aknu un/vai žults

Ļoti bieži

-

izvades sistēmas

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Uzbudinājums, apjukums, depresija, nemiers,

 

 

patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Piezīme: III fāzes pētījumos 501 (2 g mikofenolāta dienā), 289 (3 g mikofenolāta dienā) un 277 (intravenoza 2 g/iekšķīgi 3 g mikofenolāta mofetila dienā) pacienti tika ārstēti, lai novērstu attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremi.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās mikofenolāta mofetila nevēlamās blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un, ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa - zarnu trakts

Ssmaganu hiperplāzija (≥ 1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (≥1/100 līdz <1/10), pankreatīts (≥1/100 līdz <1/10) un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresējošas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kuri saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā Myfenax.

Novērota agranulocitoze (≥1/1000 līdz <1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto Myfenax, ieteicams regulāri kontrolēt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži, no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši mikofenolāta mofetilu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, aprakstīti izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” klīniskajās asins analīzēs, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, kā šiem, kas saņem Myfenax, kļūdaini var tikt interpretēts kā infekcijas pazīme.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimti traucējumi

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti mikofenolāta mofetila un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, skatīt 4.6. apakšpunktu.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzi bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par nevēlamām blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par nevēlamām blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošuma aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un palielināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt

4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, Myfenax lietošanu jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Klīniski nozīmīgu MFS un MFSG daudzumu ar hemodialīzi izvadīt nevar. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MFS, samazinot zāļu atkārtotu enterohepatisko apriti (skatīt

5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīvi līdzekļi, ATĶ kods L04AA06.

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir mikofenolskābes (MFS) 2–morfolīn–etilēsteris. MFS ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MFS piemīt lielāka citostatiska iedarbība uz limfocītiem, nekā pret citām šūnām.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot iekšķīgi, mikofenolāta mofetils ātri un plaši uzsūcas un notiek pilnīga tā presistēmiska metabolizēšanās par aktīvu metabolītu – MFS. Pēc akūtas tremes supresijas pacientiem ar transplantētu nieri pierādīts, ka mikofenolāta mofetila imūnsupresīvā darbība korelē ar MFS koncentrāciju Iekšķīgi lietota mikofenolāta mofetila vidējā bioloģiskā pieejamība, pamatojoties uz MFS AUC, ir 94%, salīdzinot ar intravenozi lietotu mikofenolāta mofetilu. Uzturs neietekmē mikofenolāta mofetila uzsūkšanās apjomu (MFS AUC), ja pacientiem ar transplantētu nieri lietoti

1,5 g divreiz dienā. Bet MFS Cmax uztura klātbūtnē samazinājās par 40%. Mikofenolāta mofetils pēc tā iekšķīgas lietošanas nav nosakāms sistēmiskā asinsritē – plazmā.

Izkliede

Enterohepatiskās recirkulācijas dēļ MFS sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6 - 12 h pēc zāļu lietošanas. MFS AUC samazināšanās par apmēram 40% saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama

enterohepātiskā recirkulācija.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97% MPA saistās ar plazmas albumīnu.

Biotransformācija

MFS galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MFS fenolglikuronīdu (MFSG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MFSG tiek atkal pārveidots par brīvu MFS. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMFSG). AcMFSG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas MMF blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums preparāta (< 1% devas) MFS veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos; 93% lietotās devas izdaloties urīnā un 6% - izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87%) izdalījās ar urīnu MFSG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MFS un MFSG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MFSG koncentrācija plazmā (> 100 µg/ml), tiek izvadīts neliels MFSG daudzums. Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MFS AUC

(skatīt 4.9. apakšpunktu).

MFS izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MFS izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MFS, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MFS un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknas transplantācijas vidējais MFS AUC bija par apmēram 30% un Cmax – par apmēram 40% mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3 – 6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hronisku nieru darbības traucējumiem (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2) MFS vidējais AUC plazmā bija par 28-75% lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Pēc vienreizējas devas MFSG AUC bija 3–6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem nekā indivīdiem ar maz izteiktiem darbības traucējumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MFSG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila vairākkārtējām devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem pēc sirds vai aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta transplantētas nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MFS AUC (0 – 12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MFSG vidējais AUC (0 – 12 h) līmenis plazmā bija 2-3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu transplantētās nieres darbību īslaicīgi var palielināties MFS nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. Myfenax deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MFS glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Taču aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie rādītāji tika vērtēti 49 bērniem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) ar transplantētu nieri, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila divreiz dienā iekšķīgi. Lietojot šādu devu, tika sasniegti tādi paši MFS AUC rādītāji gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā kā pieaugušiem pacientiem ar transplantētu nieri, kuri saņēma mikofenolāta mofetilu 1 g devā divreiz dienā. Gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā MFS AUC rādītāji visās vecuma grupās bija līdzīgi.

Gados vecāki pacienti

Mikofenolāta mofetila farmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) nav oficiāli novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus

Vienlaicīga mikofenolāta mofetila lietošana neietekmē perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Pētījumā par mikofenolāta mofetila (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02 – 0,04 mg) un levonorgestrels (0,05 – 0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05 – 0,10 mg), 18 sievietēm bez transplantētiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, nenovēroja klīniski nozīmīgu mikofenolāta mofetila ietekmi uz perorālo kontracepcijas līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. Nozīmīgas ietekmes uz luteinizējošā hormona (LH), folikulu stimulējošā hormona (FSH) un progesterona līmeni nebija.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2-3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kuri lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā un 1,3-2 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc sirds transplantācijas, kuri lietoja klīniski ieteikto devu – 3 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t.i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2-3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas un 1,3-2 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās

toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās rādītājiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc 6 mg/kg/dienā lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc 90 mg/kg

/dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa un zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kuri lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas nevēlamās blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskā drošuma datus (skatīt

4.8. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Povidons K-30

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Vāciņš

Indigo karmīns (E132) Titāna dioksīds (E171) Želatīns

Kapsulas korpuss

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Želatīns

Melnā drukājamā tinte satur: šellaku, melno dzelzs oksīdu (E172), propilēnglikolu un kālija hidroksīdu.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi PVH/PVdH alumīnija folijas blisteri, iepakojumos pa 100 vai 300 vai 100 x 1 kapsulām kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/438/001 (100 kapsulas)

EU/1/07/438/002 (300 kapsulas)

EU/1/07/438/006 (100 x 1 kapsulas)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. 21. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. 19. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Myfenax 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 500 mg mikofenolāta mofetila (Mycophenolate mofetil)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes (tabletes)

Bāli purpursarkanas ovālas formas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iespiestu „M500” un gludu otru pusi.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Myfenax kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem indicēts akūtas transplantāta tremes profilaksei pacientiem pēc alogēnas nieres, sirds vai aknu transplantācijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Myfenax var uzsākt un turpināt atbilstoši apmācīts transplantologs.

Devas

Lietošana nieres transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Perorāla Myfenax sākumdeva jālieto iekšķīgi 72 h laikā pēc transplantācijas. Pacientiem ar nieres transplantātu ieteicamā deva ir 1 g 2 reizes dienā (dienas deva 2 g).

Pediatriskā populācija no 2 līdz 18 gadu vecumam

Ieteicamā mikofenolāta mofetila deva ir 600 mg/m2 divreiz dienā iekšķīgi (ne vairāk par 2 g dienā). Myfenax tabletes drīkst ordinēt tikai pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums pārsniedz 1,5 m2 devā 1 g divreiz dienā (dienas deva 2 g). Tā kā šajā vecuma grupā dažas nevēlamās blakusparādības vērojamas biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem, var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Jāņem vērā attiecīgie klīniskie faktori, tostarp reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija < 2 gadiem

Ir maz datu par drošumu un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tie ir nepietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

5 dienu laikā pēc transplantācijas jāuzsāk perorāla Myfenax lietošana. Pacientiem pēc sirds transplantācijas ieteicamā deva ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc sirds transplantācijas nav pieejami.

Lietošana aknu transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Mikofenolāta mofetilu jāievada intravenozi (i.v.) pirmās 4 dienas pēc aknu transplantācijas, pēc kā pēc iespējas ātrāk jāsāk lietot Myfenax iekšķīgi, ja tas ir pieļaujams. Ieteicamā perorālā deva pacientiem pēc aknu transplantācijas ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc aknu transplantācijas nav pieejami.

Lietošana īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g divas reizes dienā un 1,5 g divas reizes dienā pēc sirds vai aknu transplantācijas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta transplantētās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu) nav nepieciešama devas pielāgošana. Dati par pacientiem ar pārstādītām aknām vai sirdi, kuriem ir smagas pakāpes hroniska nieru mazspēja, nav pieejami.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par pacientiem ar transplantētu sirdi, kuriem ir smaga parenhimatoza aknu slimība, nav pieejami.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (MFS). Nieres transplantāta atgrūšana neietekmē MFS farmakokinētisko īpašību pārmaiņas: nav nepieciešama Myfenax devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Myfenax devas samazināšana nav nepieciešama pēc sirds transplantāta tremes reakcijas. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, Myfenax tabletes nedrīkst sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Myfenax nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot Myfenax, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Myfenax nedrīkst lietot sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myfenax terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm reproduktīvā vecumā, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Myfenax grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myfenax nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur kombinācijas, to vidū Myfenax, ir pakļauti paaugstinātam limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības risks (skatīt

4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētu zāļu lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, ieteicams izvairīties no saules un ultravioleto (UV) staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresantus, tai skaitā Myfenax, ir paaugstināts oportūnistisko (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju) infekciju, letālu infekciju un sepses risks (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas, kā latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusa hepatīta B vai C reaktivāciju un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss (ar BK vīrusu saistīta nefropātija, ar JC vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imūnsupresantiem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt smagus vai letālus stāvokļus, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto mikofenolāta mofetilu un kuriem rodas atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāzes rašanos pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāzes risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto Myfenax, jākontrolē, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar Myfenax, citiem vienlaicīgi lietotiem līdzekļiem, vīrusu infekcijām vai šo apstākļu kombinācijām. Pacientiem, kuri lieto Myfenax, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,3 x 103/ µl), Myfenax lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta

mofetils izraisa ISŠA, nav zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar Myfenax. Lai līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku, Myfenax lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantātu saņēmēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto Myfenax, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar Myfenax vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt noderīga vakcinācija pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcināciju pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

Mikofenolāta mofetila lietošana bijusi saistīta ar biežākām gremošanas sistēmas nevēlamām blakusparādībām, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa - zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju, Myfenax uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

Myfenax ir inozīna monofosfāta dehidrogenāzes (IMFDH) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana (Lesch-Nyhan) un Kellija-Zīgmillera (Kelley-Seegmiller) sindromu.

Mijiedarbība

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MFS enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MFS kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MFS enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties mikofenolāta mofetila līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Mikofenolāta mofetilu neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta

Mikofenolāta mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks nevēlamo blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas risks, nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23-27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, Myfenax lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši reproduktīvā vecumā jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm, grūtniecības testiem) pirms mikofenolāta mofetila lietošanas, tā laikā un pēc mikofenolāta mofetila lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās mikofenolāta mofetila genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm reproduktīvā vecumā pirms Myfenax lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās mikofenolāta mofetila devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes reproduktīvā vecumā un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem.

Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MFSG (MFS fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MFSG palielinās par 8%) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MFSG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var palielināties abu šo vielu koncentrācija.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad mikofenolāta mofetils ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MFS iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus mikofenolāta mofetilu saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar PSI.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MFS AUC samazināšanos par 40% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties mikofenolāta mofetila efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt mikofenolāta mofetila efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A farmakokinētiskās īpašības.

Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MFS AUC palielināšanās par apmēram 30%. CsA ietekmē MFS enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar mikofenolāta mofetilu un CsA ārstētiem pacientiem pēc nieres transplantācijas MFS kopējā iedarbība ir par 30-50% mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas mikofenolāta mofetila devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MFS enterohepātisko apriti, sagaidāmas MFS kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un mikofenolāta mofetila lietošana izraisīja MFS koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30%. Telmisartāns maina MFS elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (gamma peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai nevēlamo blakusparādību raksturojumu ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta mofetila un intravenozas ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz mikofenolāta mofetila un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo zāļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MFSG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MFS farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, mikofenolāta mofetila devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaikus lieto Myfenax un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ieteikumi par ganciklovīra devu un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota mikofenolāta mofetila ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga mikofenolāta mofetila un rifampicīna lietošana samazināja MFS iedarbību (AUC 0 – 12 stundas) par 18 – 70%. Ieteicams kontrolēt MFS iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot Myfenax devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka mikofenolāta mofetila un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MFS Cmax un AUC (0 - 12 h) attiecīgi par 30% un 25% bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot Myfenax vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MFS uzsūkšanos. Nav ziņu par mikofenolāta mofetila lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MFS bioloģisko pieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaikus ar norfloksacīnu vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MFS ietekmi par apmēram 30% pēc vienas mikofenolāta mofetila devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50% pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust.

Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas var precīzi neatainot vispārējās MPA ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, Myfenax deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta pacientiem, kuriem sākta mikofenolāta mofetila un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MFS, mikofenolāta mofetila aktīvā metabolīta AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20%, kad tika lietotas atkārtotas mikofenolāta mofetila devas (1,5 g divreiz dienā [no rīta un vakarā]). Nieru transplantāta pacientiem, mikofenolāta mofetils neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MFSG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas zāles, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MFSG un paaugstināt MFSG vai citu zāļu, kas pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar pavājinātu imūnas sistēmas atbildes reakciju nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Myfenax ir kontrindicēts sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās mikofenolāta mofetila genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm reproduktīvā vecumā pirms Myfenax lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās mikofenolāta mofetila devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Myfenax lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus reproduktīvā vecumā jāinformē par palielinātu spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un

plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar Myfenax uzsākšanas, sievietēm reproduktīvā vecumā jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8-10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm. Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12-33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23-27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2-3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4-5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri ir bijuši pakļauti Myfenax un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai grūtniecības laikā, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārējā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas; septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila nevēlamām blakusparādībām zīdainim, Myfenax lietošana nav ieteicama sievietēm zīdīšanas periodā (skatīt

4.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas nevēlamās blakusparādības

Svarīgākās ar mikofenolāta mofetilu un ciklosporīna, un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur zāļu kombinācijas, to vidū Myfenax, ir paaugstināts limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības risks. (skatīt

4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6% pacientu, kuri lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu. Nemelanomas ādas vēzis radās 3,6% pacientu; cita vieda ļaundabīgi audzēji radās 1,1% pacientu. Trīs gadu dati par drošumu pacientiem ar transplantētu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu audzēju rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar transplantētām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskās infekcijas

Visiem orgānu transplantācijas pacientiem ir paaugstināts oportūnistisko infekciju risks, kas paaugstinās līdz ar kopējo imūsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuri lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidoze, CMV virēmija/sindroms un Herpes simplex. Pacientu ar citomegalovīrusa (CMV) virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5%.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 92 bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila iekšķīgi divreiz dienā, novēroto nevēlamo blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 1 g mikofenolāta divreiz dienā. Tomēr bērnu populācijā, galvenokārt bērniem līdz 6 gadu vecumam, biežāk nekā pieaugušajiem novēroja šādas ar terapiju saistītas nevēlamās blakusparādības - caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kuri saņem ar Myfenax kombinētu imūnsupresīvu terapiju, var būt paaugstināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa audu invazīvas slimības) un, iespējams, kuņģa-zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas nevēlamās blakusparādības

Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar mikofenolāta mofetila lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas kontrolētos klīniskos pētījumos ≥ 1/10 un ≥1/100 līdz < 1/10 ar mikofenolāta mofetilu ārstēto pacientu pēc nieru (2 g dati), sirds un aknu transplantācijas.

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/1%); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz ≤ 1/1 000); ļoti reti (≤ 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Iespējami vai varbūtēji ar mikofenolāta lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem nieru, sirds un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Orgānu sistēma

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

-

 

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs,

 

 

 

hiperurikēmija, paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

 

līmenis asinīs, svara samazināšanās

Sirds funkcijas

 

Ļoti bieži

-

traucējumi

 

Bieži

Tahikardija

Asins un limfātiskās

 

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

 

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Nervu sistēmas

 

Ļoti bieži

-

traucējumi

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas

 

 

 

sindroms, reibonis, galvas sāpes, parestēzija,

 

 

 

dispepsija

Elpošanas sistēmas

 

Ļoti bieži

-

traucējumi, krūšu kurvja

 

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

 

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss,

 

 

 

kolīts, kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla,

 

 

 

gastrīts, ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi,

 

 

 

dispepsija, meteorisms, atraugas

Nieru un urīnizvades

 

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

 

Bieži

Nieru darbības traucējumi

Ādas un zemādas audu

 

Ļoti bieži

-

bojājumi

 

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

 

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

 

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Ļoti bieži

-

traucējumi

 

Bieži

Acidoze, hiperkaliēmija, hipokaliēmija,

 

 

 

hiperglikēmija, hipomagnēmija, hipokalcēmija,

 

 

 

hiperholesterolēmija, hiperlipidēmija,

 

 

 

hipofosfatēmija, hiperurikēmija, podagra,

 

 

 

anoreksija

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

 

moniliāze, kuņģa-zarnu trakta infekcija,

 

 

 

kandidoze, gastroenterīts, infekcija, bronhīts,

 

 

 

faringīts, sinusīts, ādas sēnīšu infekcija, ādas

 

 

 

kandidoze, vaginālā kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Ļoti bieži

-

neprecizēti audzēji

 

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Ļoti bieži

-

traucējumi

 

Bieži

Hipotensija, hipertensija, vazodilatācija

Vispārēji traucējumi un

 

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas

 

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

vietā

 

 

astēnija

Aknu un/vai žults

 

Ļoti bieži

-

 

 

 

izvades sistēmas

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Uzbudinājums, apjukums, depresija, nemiers,

 

 

patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Piezīme: III fāzes pētījumos 501 (2 g mikofenolāta dienā), 289 (3 g mikofenolāta dienā) un 277 (intravenoza 2 g / iekšķīgi 3 g mikofenolāta mofetila dienā) pacienti tika ārstēti, lai novērstu attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremi.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās mikofenolāta mofetila nevēlamās blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un, ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa - zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (≥ 1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (≥1/100 līdz <1/10), pankreatīts (≥1/100 līdz <1/10) un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresējošas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kuri saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā Myfenax.

Novērota agranulocitoze (≥1/1000 līdz <1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto Myfenax, ieteicams regulāri kontrolēt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži, no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši mikofenolāta mofetila.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, aprakstīti izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, kā šiem, kuri saņem Myfenax, kļūdaini var tikt interpretēts kā infekcijas pazīmes.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimti traucējumi

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti mikofenolāta mofetila un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, skatīt 4.6. apakšpunktu.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzi bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par nevēlamām blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par nevēlamām blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošuma aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un palielināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt

4.4.apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, Myfenax lietošanu jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt

4.4.apakšpunktu).

Klīniski nozīmīgu MFS un MFSG daudzumu ar hemodialīzi izvadīt nevar. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MFS, samazinot zāļu atkārtotu enterohepatisko apriti (skatīt

5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīvi līdzekļi, ATĶ kods L04AA06.

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir mikofenolskābes (MFS) 2–morfolīn–etilēsteris. MFS ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MFS piemīt lielāka citostatiska iedarbība uz limfocītiem, nekā uz citām šūnām.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot iekšķīgi, mikofenolāta mofetils ātri un plaši uzsūcas un notiek pilnīga tā presistēmiska metabolizēšanās par aktīvu metabolītu – MFS. Pēc akūtas tremes supresijas pacientiem ar transplantētu nieri pierādīts, ka mikofenolāta mofetila imūnsupresīvā darbība korelē ar MFS koncentrāciju. Iekšķīgi lietota mikofenolāta mofetila vidējā bioloģiskā pieejamība, pamatojoties uz MFS AUC, ir 94%, salīdzinot ar intravenozi lietotu mikofenolāta mofetilu. Uzturs neietekmē mikofenolāta mofetila uzsūkšanās apjomu (MFS AUC), ja pacientiem ar transplantētu nieri lietoti

1,5 g divreiz dienā. Bet MFS Cmax uztura klātbūtnē samazinājās par 40%. Mikofenolāta mofetils pēc tā iekšķīgas lietošanas nav nosakāms sistēmiskā asinsritē – plazmā.

Izkliede

Enterohepatiskās recirkulācijas dēļ MFS sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6 - 12 h pēc zāļu lietošanas. MFS AUC samazināšanās par apmēram 40% saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama enterohepātiskā recirkulācija. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97% MFS saistās ar plazmas albumīnu.

Biotransformācija

MFS galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MFS fenolglikuronīdu (MFSG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MFSG tiek atkal pārveidots par brīvu MFS. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMFSG). AcMFSG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas MMF blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums zāļu (< 1% devas) MFS veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos; 93% lietotās devas izdaloties urīnā un 6% - izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87%) izdalījās ar urīnu MFSG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MFS un MFSG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MFSG koncentrācija plazmā (> 100 µg/ml), tiek izvadīts neliels MFSG daudzums. Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MFS AUC

(skatīt 4.9. apakšpunktu).

MFS izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MFS izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MFS, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MFS un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknu transplantācijas vidējais MFS AUC bija par apmēram 30% un Cmax – par apmēram 40% mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3 – 6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2) MFS vidējais AUC plazmā bija par 28 – 75% lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Pēc vienreizējas devas MFSG AUC bija 3-6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem nekā indivīdiem ar maz izteiktiem bojājumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MFSG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila vairākkārtējām devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru bojājumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem pēc sirds vai aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta pārstādītās nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MFS AUC (0 – 12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MFSG vidējais AUC (0 – 12 h) līmenis plazmā bija 2-3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu transplantētās nieres darbību īslaicīgi var palielināties MFS nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. Myfenax deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MFS glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Taču aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie rādītāji tika vērtēti 49 bērniem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) ar transplantētu nieri, kas saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila divreiz dienā iekšķīgi. Lietojot šādu devu, tika sasniegti tādi paši MFS AUC rādītāji gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā kā pieaugušiem pacientiem ar transplantētu nieri, kuri saņēma mikofenolātu 1 g devā divreiz dienā. Gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā MFS AUC rādītāji visās vecuma grupās bija līdzīgi.

Gados vecāki pacienti

Mikofenolāta mofetila farmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) nav oficiālii novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus

Vienlaicīga mikofenolāta mofetila lietošana neietekmē perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Pētījumā par mikofenolāta mofetila (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02 – 0,04 mg) un levonoregestrels (0,05 – 0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05 – 0,10 mg), 18 sievietēm bez transplantētiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, nenovēroja klīniski nozīmīgu mikofenolāta ietekmi uz perorālo kontracepcijas līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. Nozīmīgas ietekmes uz luteinizējošā hormona (LH), folikulu stimulējošā hormona (FSH) un progesterona līmenis serumā nebija.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2-3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kuri lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā un 1,3-2 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc sirds transplantācijas, kuri lietoja klīniski ieteikto devu – 3 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t.i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2-3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas un 1,3-2 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās rādītājiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc 6 mg/kg/dienā lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc 90 mg/kg

/dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs

bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa un zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kuriem lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas nevēlamās blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskās drošuma datus (skatīt

4.8. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K-30

Magnija stearāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Tabletes apvalks

Hipromeloze (HPMC 2910)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols (PEG 400)

Talks

Indigo karmīna alumīnija krāsviela (E132)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi PVH/PVdH alumīnija folijas blisteri, iepakojumos pa 50 vai 150 vai 50 x 1 tabletēm kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/438/003 (50 tabletes)

EU/1/07/438/004 (150 tabletes)

EU/1/07/438/005 (50 x 1 tabletes)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. 21. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūrastīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas