Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Myozyme (alglucosidase alfa) – Zāļu apraksts - A16AB07

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMyozyme
ATĶ kodsA16AB07
Vielaalglucosidase alfa
RažotājsGenzyme Europe B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Myozyme 50 mg pulveris infūzijas šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 50 mg alfa alglikozidāzes (Alglucosidasum alfa).

Pēc flakona satura izšķīdināšanas 1 mililitrs šķīduma satur 5 mg alfa alglikozidāzes. Pēc atšķaidīšanas koncentrācija ir robežās no 0,5 mg līdz 4 mg/ml.

*Cilvēka skābo -glikozidāzi iegūst Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu kultūrās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūzijas šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Myozyme ir indicēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai (EAT) pacientiem ar apstiprinātu Pompe slimības diagnozi (skābās -glikozidāzes deficīts).

Myozyme indicēts visu vecumu pieaugušiem pacientiem un pediatriskiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Myozyme lietošana jāuzrauga ārstam ar Pompe slimības vai citu iedzimtu vielmaiņas vai neiromuskulāru slimību ārstēšanas pieredzi.

Devas

Ieteicamā alfa alglikozidāzes lietošanas shēma ir 20 mg/kg ķermeņa masas vienu reizi divās nedēļās.

Pacienta atbildes reakcija uz terapiju jāvērtē ierastā veidā, par pamatu izmantojot vispusīgu slimības klīnisko manifestāciju izvērtējumu.

Pediatriskā populācija un gados vecāki pacienti

Par īpašu apsvērumu nepieciešamību gadījumos, kad Myozyme lieto visu vecumu pediatriskiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem, pierādījumu nav.

Pacienti ar nieru un aknu darbības traucējumiem

Myozyme lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav vērtēta, tādēļ šiem pacientiem specifiskas terapijas shēmas nevar ieteikt.

Lietošanas veids

Myozyme jālieto intravenozas infūzijas veidā.

Infūzijas jāveic ar pieaugošu ātrumu. Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 1 mg/kg/h. Ja nenovēro ar infūziju saistītu reakciju (ISR) pazīmes, infūzijas ātrumu pakāpeniski, ar 30 minūšu intervālu, palielina par 2 mg/kg/h, līdz tiek sasniegts maksimālais ātrums – 7 mg/kg/h. ISR ir aprakstītas 4.8. apakšpunktā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Dzīvībai bīstama paaugstināta jutība (anafilaktiska reakcija) pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, ja terapijas uzsākšana pēc atcelšanas perioda bijusi neveiksmīga (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstinātas jutības un anafilaktiskās reakcijas

Gan tiem pacientiem, kam slimība attīstījusies zīdaiņa vecumā, gan tiem, kam tā parādījusies vēlīni, Myozyme infūzijas laikā ir ziņots par nopietnām un dzīvībai bīstamām anafilaktiskām reakcijām, tai skaitā anafilaktisko šoku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sakarā ar iespējamām smagām ar infūziju saistītām reakcijām Myozyme ievadīšanas laikā ir jānodrošina viegli pieejami nepieciešamie medicīniskās palīdzības pasākumi, tai skaitā kardiopulmonālās reanimācijas aprīkojums. Parādoties smagām paaugstinātas jutības vai anafilaktiskām reakcijām, ir jāapsver nepieciešamība nekavējoties pārtraukt Myozyme infūziju un uzsākt atbilstošu terapiju. Ir jāievēro patreizējie medicīniskie standarti, kas attiecas uz pirmo neatliekamo palīdzību anafilaktisku reakciju gadījumā.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Aptuveni pusei pacientu, kuri klīniskajos pētījumos ar zīdaiņa vecumā parādījušos slimību tika ārstēti ar Myozyme, un 28% pacientu, kuri klīniskajos pētījumos ar slimības vēlīnu parādīšanos tika ārstēti ar Myozyme, attīstījās ar infūziju saistītas reakcijas (ISR). ISR tiek definētas kā jebkāda veida nevēlamas blakusparādības, kas parādās infūzijas laikā vai dažu stundu laikā pēc infūzijas beigām. Dažas reakcijas ir bijušas smagas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tika novērota tendence, ka pacientiem ar zīdaiņa vecumā parādījušos slimību, kuri saņēma augstāku zāļu devu (40 mg/kg), ISR laikā parādījās vairāk simptomu. Augstāks biežāku ISR attīstības risks ir pacientiem ar zīdaiņa vecumā parādījušos slimību, kuriem izveidojas augsti IgG antivielu titri. Pacientiem ar akūtu slimību (piemēram, pneimoniju vai sepsi) Myozyme infūzijas laikā ISR attīstības risks ir lielāks. Pirms Myozyme nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē pacienta klīniskais stāvoklis. Pacienti ir rūpīgi jānovēro, un par visiem ISR, vēlīnu reakciju un iespējamu imunoloģisko reakciju gadījumiem ir jāziņo reģistrācijas apliecības īpašniekam.

Atkārtoti ievadot Myozyme pacientiem, kuriem ir bijušas ISR (un īpaši anafilaktiskas reakcijas), ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Vieglu un pārejošu nevēlamo parādību gadījumā var nebūt nepieciešama medicīniska palīdzība vai infūzijas pārtraukšana. Vairuma nevēlamo reakciju terapijā efektu nodrošina infūzijas ātruma samazināšana, īslaicīga infūzijas pārtraukšana vai premedikācija ar perorāliem antihistamīna un/vai pretdrudža līdzekļiem, un/vai kortikosteroīdiem. ISR var parādīties jebkurā Myozyme infūzijas laikā vai parasti ne vēlāk kā 2 stundu laikā pēc infūzijas un ir vairāk iespējamas, ja infūzijas ātrums ir liels.

Pacientiem ar progresējošu Pompe slimību var būt traucētas sirdsdarbības un elpošanas funkcijas; šādi pacienti var būt predisponēti augstākam ar ISR saistītu smagu komplikāciju riskam. Tādēļ šos pacientus Myozyme infūzijas laikā jāuzrauga rūpīgāk.

Imūngenitāte

Klīnisko pētījumu laikā vairumam pacientu attīstījās IgG tipa antivielas pret alfa alglikozidāzi. Parasti tas notika 3 terapijas mēnešu laikā. Tādēļ lielākajai daļai pacientu, kurus ārstē ar Myozyme, ir gaidāma serokonversija. Ir novērota tendence, ka pacientiem, kuriem slimība parādās zīdaiņa vecumā un kuri saņem augstāku zāļu devu (40 mg/kg), veidojas augstāki IgG antivielu titri. Korelācijas starp ISR sākumu un IgG antivielu veidošanos nav. Ierobežotam skaitam no vērtētajiem IgG pozitīvajiem pacientiem in vitro testos ir novērotas inhibīcijas reakcijas. Tā kā slimība ir reta un pašlaik pieredze ir ierobežota, IgG antivielu veidošanās ietekme uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti pagaidām nav pilnīgi noteikta. Šķiet, ka sliktāku iznākumu un augsta un pastāvīga IgG antivielu titra veidošanos biežāk novēro CRIM negatīviem pacientiem (Cross Reactive Immunologic Material – imunoloģiskais materiāls, kas piedalās krusteniskajās reakcijās; pacientiem, kuriem, veicot Western blot analīzi, netiek atklāts endogēnais GAA proteīns) nekā CRIM pozitīviem pacientiem (pacientiem, kuriem, veicot Western blot analīzi, tiek atklāts endogēnais GAA proteīns). Tomēr augstu un pastāvīgu IgG antivielu titru reizēm novēro arī CRIM pozitīviem pacientiem. Tiek uzskatīts, ka slikta klīniskā iznākuma un augsta un pastāvīga IgG antivielu titra veidošanos nosaka vairāki faktori. Regulāri jākontrolē IgG antivielu titri.

Pacientiem, kuriem attīstās paaugstinātas jutības reakcijas, var pārbaudīt arī IgE antivielas pret alfa alglikozidāzi un citiem anafilakses mediatoriem. Pacientiem, kuriem veidojas IgE antivielas pret alfa alglikozidāzi, ir augstāks ISR attīstības risks, ievadot Myozyme atkārtoti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ šie pacienti Myozyme ievadīšanas laikā jāuzrauga stingrāk. Dažiem IgE pozitīviem pacientiem Myozyme ievadīšana tika veiksmīgi atsākta pēc atcelšanas perioda, izmantojot lēnāku infūzijas ātrumu un mazāku sākotnējo devu, un viņi turpināja Myozyme lietošanu stingrā klīniskā uzraudzībā.

Imūnmediētas reakcijas

Ir ziņots par alfa alglikozidāzes izraisītām smagām ādas reakcijām, iespējams, imunoloģiski mediētām reakcijām, tostarp par čūlainiem un nekrotiskiem ādas bojājumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nefrotiskais sindroms tika novērots dažiem Pompe pacientiem, kuri saņēma alfa alglikozidāzi un kuriem bija augsti IgG antivielu titri ((≥ 102,400) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šiem pacientiem nieru biopsija uzrādīja imūnkompleksu nogulsnēšanos. Pacientu stāvoklis uzlabojās, kad ārstēšana tika pārtraukta. Tādēļ pacientiem ar augstiem IgG antivielu titriem ir ieteicams veikt periodiskas urīna analīzes.

Jānovēro, vai alfa alglikozidāzes lietošanas laikā pacientiem nav pazīmju un simptomu sistēmiskām imūnmediētām reakcijām uz ādu un citiem orgāniem. Ja rodas imunoloģiski mediētas reakcijas, jāapsver alfa alglikozidāzes lietošanas pārtraukšana un jāuzsāk atbilstoša medicīniskā ārstēšana. Jāizvērtē riski un ieguvumi saistībā ar alfa alglikozidāzes lietošanas atsākšanu pēc imunoloģiski mediētas reakcijas. Dažiem pacientiem šie sarežģījumi tika veiksmīgi atrisināti, un viņi turpināja saņemt alfa alglikozidāzi stingras klīniskās uzraudzības apstākļos.

Imunomodulācija

Pacientiem ar Pompe slimību pastāv elpošanas sistēmas infekciju risks slimības progresējošās ietekmes dēļ uz elpošanas muskuļiem. Nelielam pacientu daudzumam eksperimentālos apstākļos tika ievadīti imunitāti nomācoši līdzekļi, lai mēģinātu samazināt vai novērst antivielu veidošanos pret alfa alglikozidāzi. Dažiem no šiem pacientiem tika novērotas letālas un dzīvībai bīstamas elpošanas sistēmas infekcijas. Tāpēc, ārstējot pacientus ar Pompe slimību ar imunitāti nomācošiem līdzekļiem, var vēl vairāk palielināt smagu elpošanas sistēmas infekciju attīstības risku, un ir ieteicama piesardzība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tā kā alfa alglikozidāze ir rekombinēts cilvēka proteīns, ir maz ticams, ka tas varētu būt iesaistīts zāļu mijiedarbības reakcijās, kuru mediators ir citohroms P450.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par alfa alglikozidāzes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Myozyme grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Alfa alglikozidāze var izdalīties mātes pienā. Tā kā dati par jaundzimušajiem, kuri ir bijuši pakļauti ar mātes pienu saņemtas alfa alglikozidāzes iedarbībai, nav pieejami, Myozyme terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ieteicams pārtraukt.

Fertilitāte

Par alfa alglikozidāzes ietekmi uz fertilitāti nav klīnisko pētījumu datu. Pirmsklīnisko pētījumu datu rezultāti nenorāda uz nozīmīgu kaitīgu ietekmi (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tā kā ir saņemti ziņojumi par reiboni kā par reakciju, kas ir saistīta ar infūziju, tad tas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus infūzijas veikšanas dienā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pompe slimība, kas parādās zīdaiņa vecumā

Klīniskajos pētījumos 39 pacienti ar zīdaiņa vecumā parādījušos slimību tika ārstēti ar Myozyme vairāk nekā trīs gadus (168 nedēļas, vidēji – 121 nedēļu; skatīt 5.1. apakšpunktu). Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vismaz 2 pacientiem, ir norādītas 1. tabulā, atbilstoši orgānu sistēmām. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Gandrīz vienmēr tās parādījās infūzijas laikā vai divu stundu laikā pēc infūzijas beigām (ar infūziju saistītas reakcijas (ISR)). Ziņots par šādām nopietnām ar infūziju saistītām reakcijām: nātreni, trokšņiem plaušās, tahikardiju, asins skābekļa piesātinājuma samazināšanos, bronhu spazmām, paātrinātu elpošanu, periorbitālu tūsku un hipertensiju.

Pompe slimība, kas parādās vēlīni

Placebo kontrolētā pētījumā 90 pacienti vecumā no 10 līdz 70 gadiem ar Pompe slimību, kas parādījusies vēlīni, 78 nedēļas tika ārstēti ar Myozyme vai placebo, piemērojot randomizācijas attiecību 2:1 (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kopumā pacientu, kuriem attīstījās nevēlamas blakusparādības un nopietnas nevēlamas blakusparādības, skaits bija salīdzināms starp abām grupām. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija ISR. ISR radās nedaudz vairāk pacientiem Myozyme grupā nekā placebo grupā (28% salīdzinājumā ar 23%). Vairums šo blakusparādību nebija nopietnas; tās bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda bez ārstēšanas. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vismaz 2 pacientiem, ir norādītas 1. tabulā. 4 pacientiem, kas ārstēšanā saņēma Myozyme, ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: angioneirotisko tūsku, diskomforta sajūtu krūtīs, saspringuma sajūtu rīklē, nekardiālām sāpēm krūtīs un supraventrikulāro tahikardiju. 2 no šiem pacientiem tās bija IgE mediētas paaugstinātas jutības reakcijas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības (par kurām ziņots vismaz 2 pacientiem) un nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots zāļu pēcreģistrācijas periodā, paplašinātas pieejamības programmās un nekontrolētos klīniskos pētījumos, atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežuma kategorijām: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz

<1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Mazās pacientu populācijas dēļ nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 2 pacientiem, klasificētas kā biežas blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības katrā biežuma grupā ir norādītas nopietnības samazināšanās kartībā.

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Papildu nevēlamās

klasifikācija

 

(vēlamā termina līmenis)

blakusparādības4

 

 

 

 

 

 

 

Pompe slimība, kas

Pompe slimība,

Pompe slimība, kas

 

 

parādījusies zīdaiņa

kas parādījusies

parādījusies zīdaiņa

 

 

vecumā1

vēlīni2

vecumā un vēlīni

Imūnās sistēmas

bieži

 

Hipersensitivitāte

 

traucējumi

 

 

 

 

Psihiskie

bieži

Uzbudinājums

 

 

traucējumi

nav

 

 

Uzbudinājums

 

zināms

 

 

Nemiers

Nervu sistēmas

bieži

Trīce

Reibonis

 

traucējumi

 

 

Parestēzija

 

 

 

 

Galvassāpes3

 

 

nav

 

 

Trīce

 

zināms

 

 

Galvassāpes

Acu bojājumi

nav

 

 

Konjunktivīts

 

zināms

 

 

 

Sirds funkcijas

ļoti bieži

Tahikardija

 

 

traucējumi

bieži

Cianoze

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

Sirdsdarbības

 

zināms

 

 

apstāšanās

 

 

 

 

Bradikardija

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

 

 

Cianoze

Asinsvadu sistēmas

ļoti bieži

Pietvīkums

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

bieži

Hipertensija

Pietvīkums

 

 

 

Bālums

 

 

 

nav

 

 

Hipertensija

 

zināms

 

 

Hipotensija

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

 

 

sašaurināšanās

 

 

 

 

Bālums

Elpošanas sistēmas

ļoti bieži

Tahipnoja

 

 

traucējumi, krūšu

 

Klepus

 

 

kurvja un videnes

bieži

 

Saspringuma

 

slimības

 

 

sajūta rīklē

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

Elpošanas

 

zināms

 

 

aizkavēšanās

 

 

 

 

Elpošanas apstāšanās

 

 

 

 

Apgrūtināta elpošana

 

 

 

 

Bronhu spazmas

 

 

 

 

Sēcoša elpa

 

 

 

 

Rīkles tūska

 

 

 

 

Aizdusa

 

 

 

 

Tahipnoja

 

 

 

 

Saspringuma sajūta

 

 

 

 

rīklē

 

 

 

 

Stridors

 

 

 

 

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta

ļoti bieži

Vemšana

 

 

traucējumi

bieži

Rīstīšanās

Caureja

 

 

 

Slikta dūša

Vemšana

 

 

 

 

Slikta dūša3

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

Sāpes vēderā

 

zināms

 

 

Rīstīšanās

Ādas un zemādas

ļoti bieži

Nātrene

 

 

audu bojājumi

 

Izsitumi

 

 

 

bieži

Eritēma

Nātrene

 

 

 

Makulopapulozi

Papulozi izsitumi

 

 

 

izsitumi

Nieze

 

 

 

Makulozi izsitumi

Hiperhidroze

 

 

 

Papulozi izsitumi

 

 

 

 

Nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

Periorbitāla tūska

 

zināms

 

 

Livedo reticularis

 

 

 

 

Pastiprināta asarošana

 

 

 

 

Izsitumi

 

 

 

 

Eritēma

 

 

 

 

Pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu

bieži

 

Muskuļu spazmas

 

un saistaudu

 

 

Muskuļu

 

sistēmas bojājumi

 

 

raustīšanās

 

 

 

 

Mialģija

 

 

nav

 

 

Locītavu sāpes

 

zināms

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

nav

 

 

Nefrotiskais sindroms

urīnizvades

zināms

 

 

Proteīnūrija

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

ļoti bieži

Drudzis

 

 

traucējumi un

bieži

Kairinājums

Drudzis

 

reakcijas

 

Drebuļi

Diskomforta

 

ievadīšanas vietā

 

 

sajūta krūtīs

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

 

 

Lokāls pietūkums

 

 

 

 

Nogurums3

 

 

 

 

Karstuma sajūta

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

Sāpes krūtīs

 

zināms

 

Sejas tūska

 

 

 

Karstuma sajūta

 

 

 

Drudzis

 

 

 

Drebuļi

 

 

 

Diskomforta sajūta

 

 

 

krūtīs

 

 

 

Kairinājums

 

 

 

Perifēra aukstuma

 

 

 

sajūta

 

 

 

Sāpes ievadīšanas

 

 

 

vietā

 

 

 

Reakcija ievadīšanas

 

 

 

vietā

Izmeklējumi

ļoti bieži

Samazināts skābekļa

 

 

 

piesātinājums

 

 

bieži

Paātrināta sirdsdarbība

Paaugstināts

 

 

Paaugstināts

asinsspiediens

 

 

asinsspiediens

 

 

 

Paaugstināta ķermeņa

 

 

 

temperatūra

 

 

nav

 

Skābekļa

 

zināms

 

piesātinājuma

 

 

 

pazemināšanās

 

 

 

Paātrināta

 

 

 

sirdsdarbība

1Par reakcijām ziņots 39 pacientiem, kuriem slimība parādījās zīdaiņa vecumā, 2 klīniskos pētījumos.

2Par reakcijām ziņots 60 pacientiem, kuriem slimība parādījās vēlīni, placebo kontrolētā klīniskajā

pētījumā.

3Par reakcijām biežāk ziņots placebo grupā salīdzinājumā ar Myozyme grupu pacientiem, kuriem slimība parādījās vēlīni.

4Papildu nevēlamās reakcijas, par kurām ir ziņots zāļu pēcreģistrācijas periodā, paplašinātas pieejamības programmās un nekontrolētos klīniskos pētījumos

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Nelielam skaitam pacientu (< 1 %) klīniskajos pētījumos un zāļu pēcreģistrācijas periodā Myozyme infūzijas laikā attīstījās anafilaktiskais šoks un/vai sirds apstāšanās, kam bija nepieciešami pasākumi dzīvības uzturēšanai. Reakcijas parasti attīstījās neilgi pēc infūzijas uzsākšanas. Pacientiem novēroja pazīmju un simptomu kopumu, galvenokārt respiratoras, kardiovaskulāras parādības, tūskas un/vai ādas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar alfa alglikozidāzi, tika novērotas recidivējošas reakcijas ar gripai līdzīgiem simptomiem vai tādu simptomu kombināciju kā drudzis, drebuļi, muskuļu sāpes, locītavu sāpes, sāpes vai nogurums, kas radās pēc infūzijas un parasti ilga dažas dienas. Lielākajai daļai pacientu veiksmīgi tika veikta atkārtota mazāku alfa alglikozidāzes devu ievadīšana un/vai iepriekšēja ārstēšana ar pretiekaisuma zālēm un/vai kortikosteroīdiem, un stingrā klīniskā uzraudzībā turpināta ārstēšana.

Pacientiem ar vidēji smagām līdz smagām vai recidivējošām ISR tika noteiktas specifiskas IgE antivielas pret alfa alglikozidāzi; dažiem pacientiem tests bija pozitīvs, ieskaitot dažus pacientus, kuriem tika novērota anafilaktiska reakcija.

Ir ziņots par alfa alglikozidāzes izraisītu nefrotisko sindromu, kā arī smagām, iespējams, imūnmediētām reakcijām uz ādas, tostarp par čūlainiem un nekrotiskiem ādas bojājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieredzes par alfa alglikozidāzes pārdozēšanas gadījumiem. Klīnisko pētījumu laikā ir lietotas devas, kas nepārsniedz 40 mg/kg ķermeņa masas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti, enzīmi. ATĶ kods: A16AB07.

Pompe slimība

Pompe slimība ir reta, progresējoša un letāla metaboliska miopātija; tās aptuvenais kopējais sastopamības biežums ir 1 gadījums uz 40 000 jaundzimušo. Citi Pompe slimības nosaukumi ir “II tipa glikogēna nogulsnēšanās slimība” (GSD-II), “skābās maltāzes deficīts” (AMD) un “II tipa glikogenoze”. Pompe slimība pieder pie lizosomu nogulsnēšanās traucējumiem, jo to izraisa dabīgās lizosomu hidrolāzes – skābās -glikozidāzes (GAA), kas lizosomu glikogēnu sašķeļ glikozē, deficīts. Šī enzīma deficīts izraisa glikogēna akumulācija dažādos, jo īpaši sirds, elpošanas orgānu un skeleta muskuļu audos, izraisot hipertrofiskas kardiomiopātijas attīstību un progresējošu muskuļu vājumu, tai skaitā arī elpošanas funkcijas traucējumus.

Pompe slimības klīniskās izpausmes ir plašas – no strauji progresējošas slimības formas, kad slimība parādās zīdaiņa vecumā (parasti Pompe slimības simptomi parādās pirmā dzīves gada laikā un dzīvildze ir neliela), līdz lēnāk progresējošai vēlīnai slimības formai.

Gadījumi, kad Pompe slimība parādās zīdaiņa vecumā, ir raksturīgi ar to, ka bērna sirds un skeleta muskuļos masīvi uzkrājas glikogēns, kā rezultātā strauji attīstās kardiomiopātija, vispārējs muskuļu vājums un hipotonija. Motorās funkcijas attīstība bieži ir pilnīgi bloķēta vai, ja tomēr zināmi sasniegumi ir bijuši, tie pēc tam izzūd. Nāve sakarā ar sirds un/vai elpošanas sistēmas mazspēju parasti iestājas līdz gada vecumam.

Retrospektīva pētījuma laikā, caurskatot anamnēzi pacientiem (n = 168), kuriem Pompe slimība ir parādījusies zīdaiņa vecumā, tika konstatēts, ka vidējais vecums, kurā parādījušies slimības simptomi, ir 2,0 mēneši, un vidējais slimnieka vecums, kad iestājas nāve, ir 9,0 mēneši. Dzīvildze atbilstoši Kaplan-Meier analīzes datiem 12, 24 un 36 mēnešu vecumā ir attiecīgi 26 %, 9 % un 7 %.

Ir aprakstīta netipiska, daudz lēnāk progresējoša Pompe slimības forma, kas parādās zīdaiņa vecumā. Šai slimības formai ir raksturīga vieglāka kardiomiopātija, kā rezultātā dzīvildze pieaug.

Vēlīnās Pompe slimības formas parādās agrīnā bērnībā, bērnībā, pusaudža vecumā vai pat tad, kad pacients jau ir pieaudzis, un tās progresē daudz lēnāk nekā slimība, kas parādās zīdaiņa vecumā. Parasti šīs slimības formas gadījumā atlikusī GAA aktivitāte ir pietiekama, lai tiktu kavēta

kardiomiopātijas attīstība, tomēr dažas sirds patoloģijas ir aprakstītas līdz pat aptuveni 4 % pacientu, kuriem Pompe slimība ir attīstījusies vēlīni.

Pacientiem, kuriem Pompe slimība ir attīstījusies vēlīni, parasti novēro progresējošu miopātiju (galvenokārt proksimālajos iegurņa un plecu joslas muskuļos) un dažādas smaguma pakāpes elpošanas sistēmas patoloģijas, kuru rezultātā iestājas pilnīga invaliditāte un/vai ir nepieciešams nodrošināt mākslīgu elpināšanu. Slimības progresēšana laika gaitā ir ārkārtīgi atšķirīga un nav paredzama – dažiem pacientiem ir novērota strauja skeleta un elpošanas sistēmas muskuļu funkcijas pasliktināšanās, kā rezultātā tiek zaudēta pārvietošanās spēja un iestājas respiratora mazspēja, kamēr citiem pacientiem slimība progresē lēnāk. Vēl citiem pacientiem novēro turpmāku skeleta un elpošanas sistēmas patoloģiju attīstību.

Darbības mehānisms

Pastāv pieņēmums, ka Myozyme atjauno lizosomu GAA aktivitāti, kā rezultātā stabilizējas vai atjaunojas sirds un skeleta muskuļu funkcija (tai skaitā arī elpošanas muskuļu funkcija). Hematoencefāliskās barjeras un enzīma izmēra dēļ iespēja, ka alfa alglikozidāze absorbēsies centrālajā nervu sistēmā, ir maz ticama.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pacienti, kuriem Pompe slimība ir parādījusies zīdaiņa vecumā; klīniskais pētījums 6 mēnešus veciem vai jaunākiem pacientiem

Myozyme lietošanas drošums un efektivitāte ir vērtēta pivotālā, randomizētā, atvērta tipa vēsturiski kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā tika iekļauti 18 neventilēti pacienti, kuriem slimība parādījās zīdaiņa vecumā un kas terapijas sākumā bija sešus mēnešus veci vai jaunāki. Vēsturiskā pacientu grupa, kura terapiju nesaņēma, tika piemērota pacientu populācijai, ko iekļāva pivotālajā pētījumā, kā arī tika piemērota datiem, kas retrospektīvā pētījuma laikā iegūti par 42 pacientiem, kuriem Pompe slimība ir parādījusies zīdaiņa vecumā. Pacienti 52 nedēļas reizi divās nedēļās pēc nejaušības principa saņēma 20 mg/kg vai 40 mg/kg devu. Pēc ne mazāk kā 52 nedēļām 16 no šiem 18 pacientiem tika iekļauti pētījuma pagarinājumā, kurā tika turpināta ārstēšana ar to pašu devu ar kopējo ilgumu līdz trim gadiem (150 nedēļām).

Primārais mērķa kritērijs bija izdzīvojušo pacientu proporcija, kuriem nebija nepieciešama invazīva plaušu ventilācija. Tomēr neārstētajai vēsturiskajai grupai netika fiksēta dzīvildze bez invazīvas ventilācijas, un tādēļ šo mērķa kritēriju nav iespējams salīdzināt. Pēc 52 terapijas nedēļām no

18 pacientiem, kurus ārstēja ar Myozyme, nebija miris neviens, turklāt 15 no šiem pacientiem nebija nepieciešama arī invazīva plaušu ventilācija, kamēr neārstētajā vēsturiskajā grupā no 42 slimniekiem 18 mēnešu vecumā bija izdzīvojis tikai viens. Divi pacienti nomira un netika iekļauti pētījuma pagarinājumā. Pēc 104 terapijas nedēļām bija izdzīvojuši visi 16 pacienti, kas tika iekļauti pētījuma pagarinājumā, un 10 no šiem 16 pacientiem nebija nepieciešama invazīvā plaušu ventilācija. Pētījuma beigās (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 60 līdz 150 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 119 nedēļas) 14 no 16 pacientiem bija dzīvi, un 9 no 16 pacientiem bija dzīvi un viņiem nebija nepieciešama invazīvā plaušu ventilācija. Viens pacients nomira pēc pētījuma beigām un vēl viens – pēc izstāšanās no pētījuma.

Salīdzinot līknes, kas attēlo dzīvildzi no diagnozes uzstādīšanas brīža, ar neārstēto vēsturisko grupu tika izmantoti Cox proporcionālā riska regresijas analīzes dati. Ir pierādīts, ka pacientu, kuri saņem Myozyme terapiju, dzīvildze, salīdzinot ar dzīvildzi vēsturiskajā neārstētajā grupā, pieaug (skatīt 2. tabulu).

2. tabula: Pēc Cox regresijas modeļa iegūtie mērķa kritērija dzīvildzes rezultāti

 

Ārstēto

 

Vēsturiskās,

Mērķa kritērijs

Terapijas

95 % ticamības

p vērtība

pacientu skaits

 

salīdzināmās

 

efektivitātes un

intervāls

 

 

 

pacientu grupas

 

riska attiecība

 

 

 

 

lielums

 

 

 

 

N = 18

 

N = 42

Dzīvildze

0,05

(0,015, 0,147)

< 0,0001

Piezīme: Rezultāti iegūti, veicot Cox proporcionālā riska regresijas analīzi, kurā ārstēšana ietverta kā no

laika atkarīgais mainīgais, kā arī ietverts vecums diagnozes uzstādīšanas brīdī un vecums simptomu

parādīšanās brīdī.

 

 

 

 

 

Pētījuma dalībnieki ārstēšanas uzsākšanas brīdī bija 6 mēnešus veci vai jaunāki.

 

Pētījuma dalībnieki neārstētajā vēsturiskajā grupā bija dzimuši 1993. gadā vai vēlāk.

 

Ehokardiogrāfiskie kardiomiopātijas rādītāji uzlabojās, vērtējot sirds kreisā kambara masas (LVM – left ventricular mass) samazinājumu. Pēc 52 terapijas nedēļām visiem 14 pacientiem, kuriem bija pieejami dati, LVM samazinājās, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, un 3 no 14 pacientiem vērtības samazinājās līdz normas līmenim. Pēc pirmā terapijas gada (64 līdz 130 nedēļām) LVM vērtības turpināja samazināties 8 pacientiem. 104 terapijas nedēļā LVM vērtības tika noteiktas 8 pacientiem; 5 no tiem tās bija samazinājušās līdz normas līmenim.

Septiņiem no 18 pacientiem pētījuma laikā uzlabojās motorā funkcija, kas tika noteikta, izmantojot vecumam atbilstošo motoro spēju punktu skaitu Alberta zīdaiņu motoro spēju skalā (AIMS); līdz pēdējam pētījuma novērtējumam (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 52 līdz 130 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 94 nedēļas) viņi staigāja patstāvīgi. Vēl 4 pacientiem pētījuma laikā uzlabojās motorā funkcija, un līdz pēdējam pētījuma novērtējumam (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 78 līdz 130 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 110 nedēļas) viņi sēdēja pastāvīgi, lai gan viņu kājas nefunkcionēja. Pārējiem 7 pacientiem nenovēroja klīniski būtisku motorās funkcijas uzlabošanos vai arī šis uzlabojums nesaglabājās, un līdz pēdējam pētījuma novērtējumam (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 52 līdz

142 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 103 nedēļas) šo pacientu motorā funkcija bijā ļoti ierobežota.

Pēc 52 terapijas nedēļām 14 no 18 pacientiem (77,8 %) vecumam atbilstošā svara procentīles bija saglabājušās iepriekšējā līmenī vai uzlabojušās (lielākas nekā 3. procentīle), 14 no 15 pacientiem (93,3 %) auguma procentīle pārsniedza 3. procentīli un 12 no 15 pacientiem (80,0 %) galvas apkārtmēra procentīle bija lielāka nekā 3. procentīle. Otrajā terapijas gadā 15 no 17 pacientiem vēl vairāk uzlabojās vecumam atbilstošā svara procentīle (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 78 līdz 142 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 111 nedēļas), 10 no 16 pacientiem vēl vairāk uzlabojās vecumam atbilstošā auguma procentīle (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 90 līdz 130 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 113 nedēļas), un 11 no

15 pacientiem vēl vairāk uzlabojās vecumam atbilstošā galvas apkārtmēra procentīle (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 90 līdz 130 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 110 nedēļas). 104. terapijas nedēļā visiem 13 pacientiem, kuriem bija pieejami dati, vecumam atbilstošā svara procentīles bija saglabājušās iepriekšējā līmenī vai uzlabojušās (lielākas nekā

3. procentīle), visiem 12 pacientiem, kuriem bija pieejami dati, auguma procentīle bija lielāka nekā 3. procentīle, un visiem 12 pacientiem, kuriem bija pieejami dati, galvas apkārtmēra procentīle bija lielāka nekā 3. procentīle.

Efektivitātes analīzes rezultāti attiecībā uz dzīvildzi, dzīvildzi bez invazīvas ventilācijas, dzīvildzi bez jebkāda veida ventilācijas, LVM samazinājumu, augšanas parametru uzlabošanos, kā arī motorās funkcijas uzlabošanos abās devu grupās būtiski neatšķiras. Tādēļ, ievērojot šos rezultātus, ieteicamā zāļu deva ir 20 mg/kg reizi divās nedēļās.

Pacienti, kuriem Pompe slimība ir parādījusies zīdaiņa vecumā; klīniskais pētījums 6 mēnešus līdz 3,5 gadus veciem pacientiem

Otra atvērtā klīniskā pētījuma laikā arī tika vērtēta Myozyme lietošanas drošums un efektivitāte. Pētījumā tika iekļauts 21 pacients, kam Pompe slimība parādījās zīdaiņa vecumā un izpaudās netipiskā

formā. Terapijas sākumā pacientu vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 3,5 gadiem. Pacienti 52 nedēļas reizi divās nedēļās saņēma 20 mg/kg Myozyme, izņemot 8 pacientus, kuri saņēma

40 mg/kg pēc vismaz 26 nedēļas ilgas ārstēšanas. Pēc 52 nedēļām visiem pacientiem tika turpināta ārstēšana kopumā ilgāk nekā 3 gadus (168 nedēļas, vidēji 121 nedēļu).

Galvenā pētījuma primārais mērķa kritērijs bija izdzīvojušo pacientu proporcija. Pēc 52 terapijas nedēļām 16 no 21 pacienta (76,2 %), kas ārstēšanā saņēma Myozyme, bija dzīvi. Pēc 104 terapijas nedēļām 14 no 21 pacienta (66,7 %) bija dzīvi, un dzīvs bija vēl viens pacients, bet viņš bija izstājies no pētījuma. Šāda attiecība saglabājās līdz pētījuma beigām (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 1 līdz 168 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 109 nedēļas). Neārstētajā vēsturiskajā grupā 30 mēnešu (2,5 gadu) vecumā dzīvi bija 5 no 47 pacientiem (10,6 %), par kuriem bija pieejami dati.

Ārstēto pacientu dzīvildzi, izmantojot Cox proporcionālā riska regresijas analīzi, salīdzināja ar līdzīgu vēsturisko pacientu grupu, kurā iekļautie pacienti terapiju nesaņēma (skatīt 3. tabulu).

3. tabula: Pēc Cox regresijas modeļa iegūtie mērķa kritērija dzīvildzes rezultāti

 

Ārstēto

Vēsturiskās,

Mērķa kritērijs

Terapijas

95 % ticamības

 

p vērtība

pacientu skaits

salīdzināmās

 

efektivitātes un

intervāls

 

 

 

pacientu grupas

 

riska attiecība

 

 

 

 

lielums

 

 

 

 

 

N = 21

N = 48

Dzīvildze

0,301

(0,112, 0,804)

 

0,0166

Piezīme: Rezultāti iegūti, veicot Cox proporcionālā riska regresijas analīzi, kurā ārstēšana ietverta kā no laika

atkarīgais mainīgais, kā arī ietverts vecums diagnozes uzstādīšanas brīdī un vecums simptomu parādīšanās

brīdī

 

 

 

 

 

 

Pētījuma dalībnieki ārstēšanas uzsākšanas brīdī bija vecumā no 6 mēnešiem līdz 3,5 gadiem.

 

Pētījuma dalībnieki neārstētajā vēsturiskajā grupā bija dzimuši 1995. gadā vai vēlāk.

 

Zāļu lietošanas efektivitātes papildu dati parādīja, ka no 16 pacientiem, kuriem terapijas sākumā nebija nepieciešama invazīva plaušu ventilācija, pēc 104 terapijas nedēļām šāds stāvoklis saglabājās

7 pacientiem. No pārējiem 9 pacientiem 5 pacienti nomira un 4 pacientiem bija jāuzsāk invazīvā plaušu ventilācija. Visiem 5 pacientiem, kuriem terapijas sākumā bija nepieciešama invazīva ventilācija, visa pētījuma laikā tā joprojām bija nepieciešama (4 pacienti izdzīvoja ilgāk par 104 nedēļām, un viens pacients nomira).

Pēc 52 terapijas nedēļām visiem 12 pacientiem, kuriem bija pieejami dati, LVM vērtības samazinājās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, un 6 no 12 pacientiem šīs vērtības sasniedza normas līmeni. Pēc pirmā terapijas gada (58 līdz 168 nedēļām) LVM vēl vairāk samazinājās 9 no 12 pacientiem, kuriem bija pieejami dati. 104. terapijas nedēļā LVM novērtējums tika veikts 10 pacientiem, 9 no tiem tā vērtības bija samazinājušās līdz normas līmenim.

Pēc 52 terapijas nedēļām 3 no 8 pacientiem, kuriem bija pieejami dati, uzlabojās motorā funkcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli; motorā funkcija tika noteikta, izmantojot AIMS skalas neapstrādāto punktu skaitu un vecumam atbilstošo punktu skaitu sākotnējā stāvoklī. Sešiem no 11 pacientiem, kuriem bija pieejami dati, motorā funkcija turpināja uzlaboties pēc 52. nedēļas

(individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 58 līdz 168 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 121 nedēļa), 3 no tiem ārstējās ambulatori un 3 pacientiem līdz pēdējai pētījuma vizītei novēroja tikai sēdēšanas prasmes. Pārējiem 5 pacientiem nenovēroja būtisku motorās funkcijas uzlabošanos pēc 52. terapijas nedēļas (individuālais pacienta ārstēšanas ilgums bija diapazonā no 104 līdz 168 nedēļām; vidējais novērošanas periods – 140 nedēļas), tai skaitā 4 pacientiem nenovēroja nekādas būtiskas kustību prasmes nevienā izvērtēšanas pozīcijā, un 1 pacientam līdz pēdējai pētījuma vizītei novēroja tikai sēdēšanas prasmes.

Vairumam pacientu, kuriem zīdaiņa vecumā ir parādījusies Pompe slimība un kuri ir ārstēti ar Myozyme, ir konstatēts sirds funkcijas uzlabojums, kā arī augšanas ātruma parametru stabilizācija vai pieaugums. Tomēr motorās un respiratorās funkcijas atbildes reakcija uz terapiju variē vairāk.

Pacientiem, kuriem Pompe slimība parādījās zīdaiņa vecumā un kuriem konstatēja motorās spējas uzlabošanos, sākotnējā stāvoklī bija vairāk saglabātas motorās spējas un zemāka glikogēna koncentrācija augšstilba četrgalvu muskulī. Vērā ņemams ir fakts, ka lielākai daļai pacientu ar labāku motorās funkcijas iznākumu augšanas parametri (svars) nemainījās vai uzlabojās, turpretim vairumam pacientu, neatkarīgi no viņu motorās funkcijas iznākuma vai sākotnējā stāvokļa parametriem, novēroja kardiomiopātijas regresiju, atbilstoši izmaiņām LVM Z-punktu skaitā.

Iegūto datu kopums liecina, ka agrīni noteikta slimības diagnoze un terapija, kas uzsākta agrīnās slimības stadijās, var būt būtiskāki faktori, kas nosaka panākumus, ārstējot pacientus, kuriem Pompe slimība parādījusies zīdaiņa vecumā.

Pacienti, kuriem Pompe slimība ir parādījusies vēlīni; pivotāls klīniskais pētījums

Myozyme drošums un efektivitāte tika izvērtēta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā 90 pacientiem, kuriem Pompe slimība parādījās vēlīni un kuri ārstēšanas uzsākšanas brīdī bija vecumā no 10 līdz 70 gadiem, un no kuriem neviens nebija saņēmis enzīmu aizstājterapiju. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 un saņēma 20 mg/kg Myozyme (n=60) vai placebo (n=30) reizi divās nedēļās 78 nedēļas ilgi (18 mēnešus).

Līdzvērtīgi primārās efektivitātes iznākuma novērtējumi bija 6 minūtēs noietais attālums (metros) (6 minūšu iešanas tests, 6MWT) un FVC (forsētā vitālā kapacitāte) % no normas sēdus stāvoklī. Pēc

78 nedēļām pacientiem, kuri tika ārstēti ar Myozyme, konstatēja noietā attāluma palielināšanos, veicot 6MWT, un plaušu funkcijas stabilizēšanos, nosakot FVC % no normas, salīdzinājumā ar placebo grupas pacientiem. Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Myozyme, 6 minūtēs noietā attāluma palielināšanās mediāna bija 15,0 metri, bet pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma placebo, noietā attāluma samazinājuma mediāna bija 7,5 metri, liecinot par statistiski ticamu Myozyme terapijas ietekmi salīdzinājumā ar placebo (p=0,0283). Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Myozyme, FVC % no normas izmaiņu mediāna bija 0,0, bet pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma placebo, šī rādītāja samazinājuma mediāna bija 3%, liecinot par statistiski ticamu ārstēšanas ietekmi (p=0,0026). Rezultāti attēloti

4. tabulā.

4. tabula. Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli: efektivitātes rezultāti placebo kontrolētā pētījumā

 

 

 

Myozyme

Placebo

 

 

 

(N = 60)

(N = 30)

6 minūšu iešanas testā noietais attālums (metros)

 

Sākotnējais stāvoklis pirms

Vidējais ± SD

 

332,20 ± 126,69

317,93 ± 132,29

ārstēšanas

Mediāna

 

360,0

339,0

78. nedēļa/pēdējā kontrole

Vidējais ± SD

 

357,85 ± 141,32

313,07 ± 144,69

 

Mediāna

 

367,5

307,0

Izmaiņas, salīdzinot sākotnējo

Vidējais ± SD

 

26,08 ± 64,41

-4,87 ± 45,24

stāvokli ar 78. nedēļu/pēdējo

 

Mediāna

 

15,0

-7,5

kontroli*

 

 

 

 

 

Wilcoxon-Mann-Whitney tests

p vērtība

 

0,0283

 

 

 

 

Forsētā vitālā kapacitāte (procentuālā attiecība no normas)

 

 

 

 

Sākotnējais stāvoklis pirms

Vidējais ± SD

 

55,43 ± 14,44

53,00 ± 15,66

ārstēšanas

Mediāna

 

53,5

49,0

78. nedēļa/pēdējā kontrole

Vidējais ± SD

 

56,67 ± 16,17

50,70 ± 14,88

 

Mediāna

 

55,5

49,0

Izmaiņas, salīdzinot sākotnējo

Vidējais ± SD

 

1,25 ± 5,55

-2,3 ± 4,33

stāvokli ar 78. nedēļu/pēdējo

 

Mediāna

 

0,0

-3,0

kontroli*

 

 

 

 

 

Wilcoxon-Mann-Whitney tests

p vērtība

 

0,0026

 

 

 

 

 

*Viens pacients, kuram netika iegūti dati pēc sākotnējā stāvokļa, tika izslēgts no analīzēm.

Vēlīni sākusies Pompe slimība; citi klīniskie pētījumi un analīzes

Tika veikti trīs neatkarīgi, atklāti, vienas grupas, pētnieka uzsākti Myozyme pētījumi:

viens pētījums Itālijā ar 74 pacientiem ar vēlīni sākušos slimību un sekojošu kontroli līdz 48 mēnešiem;.

viens pētījums Vācijā ar 38 pacientiem ar vēlīni sākušos slimību un sekojošu kontroli 36 mēnešus;

viens pētījums Nīderlandē ar 69 pacientiem ar vēlīni sākušos slimību un sekojošas kontroles mediāno ilgumu 23 mēneši.

Šie trīs Myozyme pētījumi (ar sekojošu 3 gadus ilgu kontroli divos pētījumos un mediāno kontroles ilgumu 23 mēneši citā pētījumā) liecināja par motorās funkcijas uzlabošanos un pulmonālās funkcijas stabilizēšanos.

Iepriekš aprakstītajā pētījumā Nīderlandē ar 69 pacientiem ar vēlīni sākušos slimību Myozyme uzlaboja muskuļu spēku. Tomēr muskuļu funkcija uzlabojās tikai pie ratiņkrēsla nepiesaistītiem pacientiem un pacientiem ar mazāk izteiktu muskuļu vājumu.

Divos atklātos Myozyme papildu klīniskajos pētījumos ar sekojošu 24 mēnešu kontroli desmit pacientiem ar smagu, vēlīni sākušos Pompe slimību (vidēji smagi vai smagi kustību traucējumi un plaušu palīgventilācija) motorās funkcijas un elpošanas funkcijas mērījumos konstatēja mainīgu atbildes reakciju, galvenokārt neliela uzlabojuma veidā (AGLU03105, AGLU04107).

Myozyme lietošanas drošums un efektivitāte atklātā pētījumā vērtēta pieciem pacientiem, kuriem Pompe slimība parādījās vēlīni un kuru vecums terapijas sākumā bija no 5 līdz 15 gadiem (AGLU02804). Pacienti 26 nedēļas reizi divās nedēļās saņēma 20 mg/kg Myozyme. Visi pacienti tika ārstēti ambulatori un nevienam no pacientiem (izņemot vienu) nebija nepieciešama nekāda veida palīdzība plaušu ventilācijā (vienam pacientam nakts laikā bija nepieciešama neinvazīva plaušu ventilācija). No trim pacientiem ar nozīmīgiem plaušu bojājumiem skrīninga laikā un terapijas sākumā (forsētās vitālās kapacitātes (FVC) procentuālā attiecība sēdus stāvoklī bija no 58 % līdz 67 % no

normas), diviem līdz terapijas 26. nedēļai tika pierādīts klīniski nozīmīgs FVC uzlabojums sēdus stāvoklī (+11,5 % un +16,0 %). Pacientu motorās funkcijas analīzes rezultāti būtiski atšķīrās.

Desmit 9 līdz 54 gadus veci pacienti ar progresējošu vēlīni parādījušos Pompe slimību (t.i., visi 10 pacienti pārvietojās ratiņkrēslā un 9 no tiem bija nepieciešama plaušu ventilācija) tika ārstēti ar 20 līdz 40 mg/kg lielām alfa alglikozidāzes devām, ko 6 mēnešus līdz 2,5 gadus ilgas programmas

ietvaros ievadīja reizi divās nedēļās. Pacientiem novērotais klīniski nozīmīgais ieguvums, kas attiecas uz plaušu funkciju, vienam pacientam izpaudās kā FVC uzlabošanās par 35 %, diviem pacientiem – kā nozīmīgs nepieciešamā plaušu ventilācijas laika saīsinājums. Terapeitiskais ieguvums, kas attiecas uz motoro funkciju, tai skaitā zaudētās motorās funkcijas atgūšana, tika novērots dažiem pacientiem. No ratiņkrēsla varēja atteikties tikai viens pacients. Arī šajā pacientu grupā ir novērotas atšķirīgas motorās funkcijas reakcijas.

Pompe slimības reģistrs

Medicīnas un veselības aprūpes speciālisti tiek aicināti pacientus, kuriem diagnosticēta Pompe slimība, reģistrēt “Pompe slimības reģistrā” www.PompeRegistry.com. Šajā reģistrā tiks anonīmi apkopoti dati par pacientiem. “Pompe slimības reģistra” mērķis ir uzlabot izpratni par Pompe slimību, kā arī laika gaitā kontrolēt pacientus un reakciju uz enzīmu aizstājterapiju. Tālākais reģistra mērķis ir uzlabot pacientu klīniskos rezultātus.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pacienti, kuriem Pompe slimība parādījusies zīdaiņa vecumā

Pivotālā pētījumā, kurā tika iekļauti 18 pacienti, alfa alglikozidāzes farmakokinētika tika vērtēta

15 pacientiem, kuriem Pompe slimība parādījusies zīdaiņa vecumā (visi pacienti terapijas sākumā bija jaunāki par 6 mēnešiem) un kuriem attiecīgi aptuveni 4 līdz 6,5 stundu ilgas infūzijas veidā ievadīja 20 mg/kg vai 40 mg/kg lielas alfa alglikozidāzes devas.

Izkliede un eliminācija

Pēc pirmās un sestās Myozyme infūzijas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija robežās no 178,2 līdz 263,7 g/ml attiecīgi 20 mg/kg un 40 mg/kg devu grupās. Vidējais laukums zem laika un

koncentrācijas plazmā attiecības līknes (AUC ) bija robežās no 977,5 līdz 1 872,5 g h/ml attiecīgi 20 mg/kg un 40 mg/kg devu grupās. Abās devu grupās vidējais plazmas klīrenss (CL) bija

21,4 ml/h/kg, bet vidējais izkliedes tilpums (Vss) stabilas koncentrācijas apstākļos – 66,2 ml/kg. Šo lielumu individuālās variācijas ir nelielas – attiecīgi 15 % un 11 %. Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) abās devu grupās bija 2,75 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Farmakokinētikie parametri bija proporcionāli devai un laika gaitā nemainījās.

Alfa alglikozidāzes farmakokinētika ir vērtēta arī cita pētījuma laikā, kurā tika iekļauts 21 pacients, kam Pompe slimība parādījusies zīdaiņa vecumā (visu pacientu vecums terapijas sākumā bija no

6 mēnešiem līdz 3,5 gadiem). Pacientiem ievadīja 20 mg/kg lielas alfa alglikozidāzes devas.

12 pacientiem, par kuriem ir pieejami dati, konstatētās AUC un Cmax vērtības aptuveni atbilda tām, kas tika novērotas pivotālā pētījumā pacientu grupā, kura saņēma 20 mg/kg devu. Plazmas eliminācijas pusperiods (t½), kas ilga aptuveni 2 līdz 3 stundas, arī bija līdzīgs minētajā pacientu grupā novērotajam.

Pacienti, kuriem Pompe slimība parādījusies vēlīni

Alfa alglikozidāzes farmakokinētika ir vērtēta arī pētījumā ar 5 pacientiem, kuriem Pompe slimība ir parādījusies vēlīni. Šo pacientu vecums bija no 6 līdz 15 gadiem un tie reizi divās nedēļās saņēma 20 mg/kg lielas alfa alglikozidāzes devas. Pacientiem, kuriem slimība parādījusies pusaudža vecumā, salīdzinot ar pacientiem, kuriem slimība parādījusies zīdaiņa vecumā, alfa alglikozidāzes farmakokinētiskā profila atšķirības nav konstatētas.

Alfa alglikozidāzes farmakokinētika tika pētīta, analizējot 32 pacientu, kuriem Pompe slimība parādījās vēlīni, populāciju no randomizēta, dubultakla, placebo kontrolēta pētījuma, kurā piedalījās

pacienti vecumā no 21 līdz 70 gadiem, kas saņēma Myozyme 20 mg/kg reizi divās nedēļās. 0., 12. un

52. nedēļas vizītē AUC un Cmax bija līdzīgi, liecinot par no laika neatkarīgu alfa alglikozidāzes farmakokinētiku (5. tabula).

Izkliede un eliminācija

5. tabula. Alfa alglikozidāzes farmakokinētika pēc vienreizējas devas un pēc 12 un 52 terapijas nedēļām

Parametrs

0. nedēļa

12. nedēļa

52. nedēļa

Cmax ( g/ml)

± 106

349 ± 79

370 ± 88

AUC ( g h/ml)

2 672

± 1 140

2 387 ± 555

2 700

± 1 000

CL (ml/h/kg)

8,1

± 1,8

8,9 ± 2,3

8,2

± 2,4

Vss (ml/kg)

904 ± 1 158

919 ± 1 154

896 ± 1 154

Efektīvais pusizvades

2,4

± 0,4

2,4 ± 0,3

2,5

± 0,4

periods (st)

 

 

 

 

 

Netika atrasti pierādījumi, ka IgG antivielas pret alfa alglikozidāzi ietekmē farmakokinētiku.

5 pacientiem, kuriem bija pozitīvs enzīma šūnās uzņemšanas inhibīcijas tests, tika konstatēts augstāks

vidējais klīrenss, zemāks vidējais AUC un zemāks vidējais Cmax. Tomēr netika konstatēta acīmredzama saistība starp uzņemšanas inhibīciju un līdzvērtīgajiem, primārajiem mērķa kritērijiem

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Pētījumos ar peļu un trušu embrijiem netika konstatēta nozīmīga nevēlama ietekme uz embrija/augļa attīstību, un auglības un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā pelēm netika konstatēta nozīmīga nevēlama ietekme. Embrija/augļa attīstības pētījumā trušiem pēc vienlaicīgas Myozyme (10-40 mg/kg/dienā) un difenhidramīna lietošanas tika konstatēts ar ārstēšanu saistīts abortu un agrīnas atnešanās gadījumu pieaugums. Šī iedarbība bija daļēji izskaidrojama ar toksisko ietekmi uz māti, jo tika novērota būtiska barības patēriņa un ķermeņa masas pieauguma samazināšanās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts (E339)

Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts (E339)

Polisorbāts 80 (E433)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc atšķaidīšanas zāles ieteicams izlietot nekavējoties. Tomēr ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 24 stundas, uzglabājot 2 C – 8 C temperatūrā un sargājot no gaismas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

50 mg pulvera flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (silikonēta butilgumija) un uzmavu (alumīnijs) ar noņemamu vāciņu (plastmasa). Iepakojuma lielumi: 1, 10 vai 25 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Myozyme jāizšķīdina ūdenī injekcijām un pēc tam jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Pēc tam iegūto šķīdumu ievada intravenozas infūzijas veidā. Izšķīdināšana un atšķaidīšana jāveic atbilstoši labas ražošanas prakses prasībām. Īpaši tas attiecas uz aseptikas prasībām.

Sakarā ar zāļu proteīnu izcelsmi izšķīdinātajā šķīdumā un infūzijas maisos ar lietošanai gatavu šķīdumu var notikt daļiņu veidošanās. Tādēļ to ievadīšanai ir jāizmanto caurulītes ar integrētu

0,2 mikronu filtru ar zemu proteīnu piesaistes spēju. Ir pierādīts, ka integrēts 0,2 mikronu filtrs atbrīvo šķīdumu no redzamajām daļiņām un neizraisa redzamus proteīnu daudzuma vai to aktivitātes zudumus.

Ievērojot attiecīgajam pacientam nepieciešamo devu (mg/kg), nosakiet, cik flakonu saturs jāizšķīdina. Nepieciešamo flakonu skaitu izņem no ledusskapja, lai ļautu flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Katrs flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Jāstrādā aseptiskos apstākļos

Izšķīdināšana

Katra Myozyme 50 mg flakona saturu izšķīdina 10,3 ml ūdens injekcijām. Ūdeni injekcijām flakona saturam lēni, pa pilienam pievieno gar flakona sienu, bet ne tieši uz liofilizāta Flakonu vieglām kustībām pieliec un groza. Flakonu nedrīkst apgāzt, strauji grozīt vai kratīt. Izšķīdinātā šķīduma tilpums ir 10,5 ml. Tas satur 5 mg/ml vielas, ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens. Šķīdums var saturēt daļiņas, kurām ir baltu dzīsliņu vai caurspīdīgu šķiedru forma. Pēc šķīdināšanas ir jāveic tūlītēja šķīduma pārbaude attiecībā uz krāsas maiņu un daļiņu klātbūtni. Ja tūlītējā pārbaudē tiek konstatēta svešu daļiņu (kas atšķiras no iepriekš aprakstītajām) klātbūtne, vai arī ja šķīdums ir mainījis krāsu, to lietot nav atļauts. Izšķīdinātā šķīduma pH ir aptuveni 6,2.

Pēc flakonu satura izšķīdināšanas šķīdumu ieteicams tūlīt atšķaidīt (skatīt turpmāk).

Atšķaidīšana

Pēc iepriekš aprakstītās izšķīdināšanas procedūras iegūtais šķīdums satur 5 mg alfa alglikozidāzes mililitrā. Šķīduma tilpums no viena flakona ļauj paņemt tieši 10,0 ml (atbilst 50 mg vielas). Šis daudzums tālāk jāatšķaida, kā aprakstīts turpmāk: no visiem flakoniem lēni jāatvelk iegūtais šķīdums, līdz iegūst tilpumu, kas atbilst pacientam nepieciešamajai devai. Ieteicamā alglikozidāzes galīgā koncentrācija infūzijas maisos ir robežās no 0,5 mg/ml līdz 4 mg/ml. No infūzijas maisa izvada gaisu. Izvada arī atbilstošu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, kas tiks aizvietots ar izšķīdināto Myozyme šķīdumu. Izšķīdināto Myozyme šķīdumu lēni injicē tieši 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām. Lai samaisītu atšķaidīto šķīdumu, infūzijas maisu apgāž vai vieglām kustībām paspaida. Infūzijas maisu nedrīkst kratīt vai pārāk spēcīgi saskalot.

Gatavais infūzijas šķīdums jāievada iespējami drīz pēc pagatavošanas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/06/333/001-003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 29/03/2006

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 29/03/2011

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas