Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nemdatine (memantine) – Zāļu apraksts - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNemdatine
ATĶ kodsN06DX01
Vielamemantine
RažotājsActavis Group PTC ehf.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Nemdatine 5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 4,15 mg memantīna.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 0,47 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Balta, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, kuras izmērs ir 8 mm x 4,5 mm, ar vienā pusē iespiestu marķējumu“M5”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze Alcheimera demences diagnozes noteikšanā un ārstēšanā. Terapiju jāsāk tikai tādā gadījumā, ja ir pieejams aprūpētājs, kurš regulāri uzraudzīs, kā pacients lieto zāles. Diagnoze jāuzstāda atbilstoši pašreizējām vadlīnijām. Memantīna panesamība un devas regulāri jāpārbauda, vēlams triju mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Pēc tam klīniskais ieguvums no memantīna un terapijas panesamība regulāri jāpārbauda saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Balstterapiju var turpināt tik ilgi, kamēr ir pozitīvs terapeitiskais ieguvums un pacientam nav memantīna terapijas nepanesamības. Memantīna lietošanas pārtraukšanu var apsvērt, kad vairs nav terapeitiskās iedarbības pazīmju vai, ja pacients nepanes ārstēšanu.

Devas

Pieaugušie:

Devas pielāgošana

Maksimālā dienas deva ir 20 mg dienā. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību risku, balstdevu devu sasniedz, palielinot devu par 5 mg nedēļā pirmo 3 nedēļu laikā, kā norādīts zemāk.

Lai palīdzētu palielināt devu, ir pieejami citi tablešu stiprumi.

1 nedēļa (1.-7. diena):

Pacientam jālieto viena 5 mg apvalkotā tablete (5 mg) dienā – 7 dienas.

2 nedēļa (8.-14. diena):

Pacientam jālieto divas 5 mg apvalkotās tabletes (10 mg) dienā – 7 dienas.

3 nedēļa (15.-21. diena):

Pacientam jālieto trīs 5 mg apvalkotās tabletes (15 mg) dienā – 7 dienas.

Sākot ar 4. nedēļu:

Pacientam jālieto četras 5 mg apvalkotās tabletes (20 mg) dienā.

Balstdeva

Ieteicamā balstdeva ir 20 mg dienā.

Gados vecāki pacienti: Pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem, pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ieteicamā deva ir 20 mg dienā, kā norādīts iepriekš.

Bērni un pusaudži: Nemdatine nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Nieru darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā. Ja pirmajās

7 ārstēšanas dienās zāles tiek labi panestas, devu var palielināt līdz 20 mg/dienā saskaņā ar parasto devas pielāgošanas shēmu. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5 – 29 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā.

Aknu darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un Child-Pugh B) devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejama informācija par memantīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nemdatine nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Nemdatine jālieto vienu reizi dienā, un to vajadzētu lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Apvalkotās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Piesardzība jāievēro pacientiem ar epilepsiju, pacientiem ar krampju lēkmēm anamnēzē, kā arī pacientiem ar epilepsijas riska faktoriem.

Jāizvairās no vienlaicīgas N-metil-D-aspartāta (NMDA) antagonistu, piemēram, amantadīna, ketamīna vai dekstrometorfāna lietošanas. Šie savienojumi iedarbojas uz to pašu receptoru sistēmu kā memantīns, un tāpēc nevēlamās blakusparādības (galvenokārt saistībā ar centrālo nervu sistēmu - CNS) var būt biežāk sastopamas vai spilgtāk izteiktas (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Daži faktori, kas var paaugstināt urīna pH (skatīt 5.2. apakšpunktu “Eliminācija”), var radīt nepieciešamību rūpīgi novērot pacientu. Šie faktori ietver krasas diētas izmaiņas, piemēram, pāreju no diētas, kas satur gaļu uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošanu lielos daudzumos. Urīna pH var paaugstināt arī nieru tubulārā acidoze (NTA) vai Proteus bacteria izraisīta smaga urīnceļu infekcija.

No lielākās daļas klīnisko pētījumu izslēdza pacientus ar nesenu miokarda infarktu, dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju (NYHA III–IV) vai nekontrolējamu hipertensiju. Tā rezultātā pieejamās informācijas daudzums ir ierobežots, un šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Memantīna farmakoloģiskās iedarbības un darbības mehānisma rezultātā iespējama sekojoša mijiedarbība:

-Darbības veids liek domāt, ka L-dopas, dopamīnerģisko agonistu un antiholīnerģisko līdzekļu iedarbība var pastiprināties, ja vienlaicīgi tiek lietoti NMDA antagonisti, piemēram, memantīns. Var būt samazināta barbiturātu un neiroleptisko līdzekļu iedarbība. Vienlaicīga memantīna lietošana ar spazmolītiskiem līdzekļiem, dantrolēnu vai baklofēnu var izmainīt to iedarbību, un var būt nepieciešama devu pielāgošana.

-Farmakotoksisku psihožu riska dēļ jāizvairās no memantīna lietošanas vienlaicīgi ar amantadīnu. Abi savienojumi ir ķīmiski radniecīgi NMDA antagonisti. Tas pats var būt attiecināms arī uz ketamīnu un dekstrometorfānu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Pieejams arī viens publicēts ziņojums par iespējamu risku, lietojot memantīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu.

-Citas aktīvās vielas, piemēram, cimetidīns, ranitidīns, prokaīnamīds, hinidīns, hinīns un nikotīns, kas izmanto to pašu renālo katjonu transporta sistēmu kā amantadīns, iespējams, arī var mijiedarboties ar memantīnu un izraisīt paaugstināta līmeņa plazmā risku.

-Lietojot memantīnu vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu (HCT) vai jebkuru kombināciju ar HCT, pastāv iespēja, ka var samazināties HCT līmenis serumā.

-Pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem ar paaugstinātu starptautisko normalizēto attiecību (International normalized ratio - INR) pacientiem, kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar varfarīnu. Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar perorālajiem antikoagulantiem, ir ieteicams rūpīgi kontrolēt protrombīna laiku vai INR.

Vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos jauniem, veseliem indivīdiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība starp memantīna aktīvo vielu un gliburīda/metformīna vai donepezila aktīvajām vielām.

Klīniskajā pētījumā ar jauniem, veseliem indivīdiem netika novērots, ka memantīns ietekmētu galantamīna farmakokinētiku.

In vitro memantīns nenomāc CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavīnu saturošu monooksigenāzi, epoksīdu hidrolāzi vai sulfatāciju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejama klīniskā informācija par memantīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu palēninātu augļa intrauterīno augšanu pie iedarbības līmeņa, kas ir identisks vai nedaudz pārsniedz iedarbību cilvēkiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Memantīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai memantīns izdalās ar mātes pienu cilvēkiem, tomēr, ņemot vērā vielas lipofilitāti, tas, iespējams, notiek. Sievietes, kuras lieto memantīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vidēji smaga līdz smaga Alcheimera slimība parasti pati par sevi pavājina spēju vadīt transportlīdzekļus un ierobežo spēju apkalpot mehānismus un iekārtas. Nemdatine turklāt piemīt neliela līdz vidēji stipra ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ambulatorie pacienti jābrīdina, lai viņi būtu īpaši uzmanīgi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos par vieglu līdz smagu demenci, kuros bija iekļauti 1784 pacienti, kurus ārstēja ar memantīnu, un 1595 pacienti, kurus ārstēja ar placebo, vispārējais blakusparādību sastopamības biežums bija līdzīgs memantīna un placebo grupās; blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības ar lielāku sastopamības biežumu memantīna grupā nekā placebo grupā bija reibonis (attiecīgi 6,3 % pret 5,6 %), galvassāpes (5,2 % pret 3,9 %), aizcietējums (4, 6% pret 2,6 %), miegainība (3,4 % pret 2,2 %) un hipertonija (4,1 % pret 2,8 %).

Tabulā zemāk ir uzskaitītas sekojošas nelabvēlīgas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot memantīnu, kā arī tās, kas novērotas pirms tā ieviešanas tirgū. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām, izmantojot sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Sēnīšu infekcijas

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība pret zālēm

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miegainība

 

Retāk

Apjukums

 

Retāk

Halucinācijas1

 

Nav zināmi

Psihotiskas reakcijas2

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

Bieži

Līdzsvara traucējumi

 

Retāk

Patoloģiska gaita

 

Ļoti reti

Krampji

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

Retāk

Vēnu tromboze/tromboembolija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Dispnoja

kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizcietējums

 

Retāk

Vemšana

 

Nav zināmi

Pankreatīts2

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Paaugstināti aknu funkcionālo analīžu

traucējumi

 

rezultāti

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Galvassāpes

ievadīšanas vietā

Retāk

Nespēks

 

1 Halucinācijas galvenokārt novērotas pacientiem ar smagu Alcheimera slimību.

2 Pēcreģistrācijas periodā ziņots par atsevišķiem gadījumiem.

Alcheimera slimība ir saistīta ar depresiju, domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem šādiem gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar memantīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē iegūtā informācija par pārdozēšanu ir ļoti ierobežota.

Simptomi: Relatīvi liela pārdozēšana (200 mg un 105 mg/dienā attiecīgi 3 dienas) tika saistīta vai nu tikai ar noguruma, vājuma un/vai caurejas simptomiem, vai arī vispār bez simptomiem. Pārdozēšanas gadījumos ar devu mazāku par 140 mg vai nezināmu devu pacientiem parādījās centrālās nervu sistēmas simptomi (apjukums, miegainums, miegainība, vertigo, ažitācija, agresivitāte, halucinācijas un gaitas traucējumi) un/vai kuņģa – zarnu trakta simptomi (vemšana un caureja).

Visnopietnākajā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja pēc iekšķīgas 2000 mg memantīna ieņemšanas, bet radās centrālās nervu sistēmas traucējumi (10 dienu ilga koma, vēlāk diplopija un ažitācija). Pacients saņēma simptomātisku ārstēšanu un plazmaferēzi. Pacients atveseļojās bez paliekošām sekām.

Citā nopietnā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja un atveseļojās. Pacients iekšķīgi bija lietojis 400 mg memantīna. Pacientam novēroja tādus centrālās nervu sistēmas simptomus kā nemieru, psihozi, redzes halucinācijas, noslieci uz krampjiem, miegainību, stuporu un bezsamaņu.

Ārstēšana: Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nav zināms specifisks antidots intoksikācijas vai pārdozēšanas gadījumā. Atbilstoši jāveic standarta klīniskās procedūras aktīvās vielas izvadīšanai, piemēram, kuņģa skalošana, aktīvās ogles lietošana (iespējamās enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšana), urīna acidifikācija, forsēta diurēze.

Vispārēju centrālās nervu sistēmas (CNS) uzbudinājuma pazīmju un simptomu gadījumā jāapsver rūpīga klīnisko simptomu ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citas zāles demences ārstēšanai, ATĶ kods: N06DX01.

Darbības mehānisms

Ir palielinājies pierādījumu skaits par to, ka glutamāterģiskās neirotransmisijas disfunkcija, it īpaši pie NMDA – receptoriem, veicina gan simptomu izpausmi, gan slimības attīstību neirodeģeneratīvās demences gadījumā.

Memantīns ir voltāžatkarīgs, nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists ar vidēju afinitāti. Tas modulē glutamāta izraisīto patoloģiski paaugstināto tonizējošo līmeni, kas var izraisīt neironu disfunkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pivotālais monoterapijas pētījums ar vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu populāciju (mini mentālā stāvokļa novērtēšanas skalas (Mini mental state examination - MMSE) kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 3 - 14) ietvēra 252 ambulatoros pacientus. Pētījums parādīja

labvēlīgu memantīna terapijas iedarbību, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem (novēroto gadījumu analīzes veiktas, klīnicista intervijā noskaidrojot pārmaiņu radīto iespaidu (clinician´s interview based impression of change - CIBIC-plus): p = 0,025; sadarbošanās pētījums Alcheimera slimības gadījumā

– ikdienas dzīves aktivitātes (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living - ADCS-ADLsev): p = 0,003; smagu traucējumu pētījumu kopums (severe impairment battery - SIB): p=0,002).

Pivotālais pētījums par memantīna monoterapiju vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšanā (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 10 līdz 22) ietvēra 403 pacientus. Ar memantīnu ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu labāku efektu nekā ar placebo ārstētiem pacientiem šādos primārajos rādītājos: Alcheimera slimības novērtējuma skala (ADAS-cog (p = 0,003) un CIBIC-plus (p = 0,004) 24. nedēļā, mainīgos izmeklēšanas rādītājus aizvietojot ar pēdējā novērojumā iegūtajiem (last observation carried forward - LOCF). Citā monoterapijas pētījumā, ko veica pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Alcheimera slimību, tika randomizēti pavisam 470 pacienti (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 11 - 23). Iepriekš definētajā primārajā analīzē primārās efektivitātes rezultāti 24. nedēļā statistisku nozīmīgumu nesasniedza.

Pacientu ar vidēji smagu līdz smagu Alcheimera slimību (MMSE kopējais punktu skaits < 20) sešu III fāzes, placebo kontrolētu, 6 mēnešus ilgu klīnisko pētījumu (ietverot monoterapijas pētījumus un pētījumus ar pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu acetilholīnesterāzes inhibitoru devu) datu metaanalīze liecināja, ka radusies statistiski nozīmīga iedarbība par labu ārstēšanai ar memantīnu attiecībā uz kognitīvo, vispārējo un funkcionālo jomu. Kad tika identificēti pacienti, kuru stāvoklis vienlaicīgi pasliktinājās visās trijās jomās, iegūtie rezultāti liecināja par statistiski nozīmīgu memantīna efektivitāti klīniskas pasliktināšanās novēršanā, jo pasliktināšanos visās trijās jomās uzrādīja divas reizes vairāk ar placebo ārstētu pacientu nekā ar memantīnu ārstētu pacientu (21 % pret 11 %,

p < 0,0001).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās:

Memantīnam piemīt gandrīz 100% absolūta biopieejamība. Tmax ir no 3 līdz 8 stundām. Nav pierādījumu par ēdiena ietekmi uz memantīna uzsūkšanos.

Izkliede:

Dienas deva 20 mg uzrādīja memantīna līdzsvara koncentrāciju plazmā robežās no 70 līdz 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol) ar plašām atšķirībām starp indivīdiem. Lietojot dienas devu no 5 līdz 30 mg, vidējā aprēķinātā cerebrospinālā šķidruma (CSŠ)/seruma attiecība bija 0,52. Izkliedes tilpums ir apmēram 10 l/kg. Apmēram 45 % memantīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija:

Cilvēkiem apmēram 80 % no cirkulējošā ar memantīnu saistītā materiāla ir neizmainītā veidā. Galvenie metabolīti cilvēkiem ir N-3,5-dimetil-gludantāns, t.i., 4- un 6-hidroksimemantīna izomēru maisījums un 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantāns. Neviens no šiem metabolītiem neuzrāda NMDA antagonistu aktivitāti. In vitro netika noteikts citohroma P 450 katalizēts metabolisms.

Pētījumos ar iekšķīgi lietotu 14C-memantīnu, vidēji 84 % no devas izdalījās 20 dienu laikā, vairāk nekā 99 % izdalījās caur nierēm.

Eliminācija:

Memantīns izdalās monoeksponenciāli ar terminālo t½ no 60 līdz 100 stundām. Brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību kopējais klīrenss (Cltot) bija 170 ml/min/1,73 m2, un daļa no kopējā nieru klīrensa tika sasniegta ar tubulāro sekrēciju.

Izdalīšanās caur nierēm ietver arī tubulāro reabsorbciju, ko, iespējams, meditē katjonu transporta olbaltumviela. Memantīna nieru eliminācijas ātrums sārmaina urīna gadījumā var samazināties, urīna pH mainoties no 7 uz 9 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sārmains urīns var rasties krasu diētas izmaiņu gadījumā, piemēram, pāreja no diētas, kas satur gaļu, uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu

lietošana lielos daudzumos.

Linearitāte:

Pētījumi ar brīvprātīgajiem liecina par lineāru farmakokinētiku devu režīmā no 10 līdz 40 mg.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība:

Lietojot memantīna devu 20 mg dienā, memantīna līmenis cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) sakrīt ar ki vērtību (ki = inhibēšanas konstante), kas ir 0,5 μmol cilvēka pieres daivas smadzeņu garozā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Īslaicīgos pētījumos ar žurkām, memantīns, tāpat kā citi NMDA antagonisti, inducē vakuolu veidošanos neironos un nekrozi (Olney bojājumi) tikai pēc devām, kas izraisa ļoti augstu maksimālo koncentrāciju serumā. Pirms vakuolu veidošanās un nekrozes parādās ataksija un citas neklīniskas pazīmes. Tā kā šādu iedarbību nenovēroja ilglaicīgos pētījumos ne ar grauzējiem, ne citiem dzīvniekiem, tāpēc nav zināms, cik šie atklājumi ir klīniski nozīmīgi.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nepastāvīgas redzes izmaiņas grauzējiem un suņiem, bet ne pērtiķiem. Specifiskas oftalmoskopiskas pārbaudes klīniskajos pētījumos ar memantīnu neuzrādīja nekādas redzes izmaiņas.

Memantīna uzkrāšanās lizosomās grauzējiem izraisīja fosfolipidozi plaušu makrofāgos. Ir zināms, ka šāda iedarbība piemīt zālēm ar katjonamfifilām īpašībām. Iespējams, ka pastāv saistība starp šo uzkrāšanos un plaušās novēroto vakuolu veidošanos. Grauzējiem šādu iedarbību novēroja tikai pie lielām devām. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pēc memantīna izpētes standarta pētījumos nenovēroja genotoksicitāti. Nav pierādījumu par kancerogenitāti pelēm un žurkām, veicot pētījumus visā to dzīves laikā. Memantīns nav teratogēns žurkām un trušiem, pat pie mātītei toksiskām devām, un netika novērota nelabvēlīga memantīna ietekme uz fertilitāti. Žurkām tika novērota augļa augšanas samazināšanās pie identiskas vai nedaudz lielākas memantīna devas nekā cilvēkiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

A tipa krospovidons

Talks

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Opadry II White 33G28435:

Hipromeloze 6cP

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH-Alumīnija blisteri.

Iepakojumu lielumi

Blisteriepakojumi: 42 un 98 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 22. aprīlis.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nemdatine 10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 8,31 mg memantīna.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 0,95 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Balta, kapsulas formas, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, kuras izmērs ir 9,8 mm x 4,9 mm, ar dalījuma līniju un iespiestu marķējumu“M10” vienā tabletes pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze Alcheimera demences diagnozes noteikšanā un ārstēšanā. Terapiju jāsāk tikai tādā gadījumā, ja ir pieejams aprūpētājs, kurš regulāri uzraudzīs, kā pacients lieto zāles. Diagnoze jāuzstāda atbilstoši pašreizējām vadlīnijām. Memantīna panesamība un devas regulāri jāpārbauda, vēlams triju mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Pēc tam klīniskais ieguvums no memantīna un terapijas panesamība regulāri jāpārbauda saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Balstterapiju var turpināt tik ilgi, kamēr ir pozitīvs terapeitiskais ieguvums un pacientam nav memantīna terapijas nepanesamības. Memantīna lietošanas pārtraukšanu var apsvērt, kad vairs nav terapeitiskās iedarbības pazīmju vai, ja pacients nepanes ārstēšanu.

Devas

Pieaugušie:

Devas pielāgošana

Maksimālā dienas deva ir 20 mg dienā. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību risku, balstdevu devu sasniedz, palielinot devu par 5 mg nedēļā pirmo 3 nedēļu laikā, kā norādīts zemāk.

Lai palīdzētu palielināt devu, ir pieejami citi tablešu stiprumi.

1 nedēļa (1.-7. diena):

Pacientam jālieto puse 10 mg apvalkotā tablete (5 mg) dienā – 7 dienas.

2 nedēļa (8.-14. diena):

Pacientam jālieto viena 10 mg apvalkotā tablete (10 mg) dienā – 7 dienas.

3 nedēļa (15.-21. diena):

Pacientam jālieto viena vesela un puse 10 mg apvalkotās tabletes (15 mg) dienā – 7 dienas.

Sākot ar 4. nedēļu:

Pacientam jālieto divas 10 mg apvalkotās tabletes (20 mg) dienā.

Balstdeva

Ieteicamā balstdeva ir 20 mg dienā.

Gados vecāki pacienti: Pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem, pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ieteicamā deva ir 20 mg dienā (divas 10 mg apvalkotās tabletes vienu reizi dienā), kā norādīts iepriekš.

Bērni un pusaudži: Nemdatine nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Nieru darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā. Ja pirmajās

7 ārstēšanas dienās zāles tiek labi panestas, devu var palielināt līdz 20 mg/dienā saskaņā ar parasto devas pielāgošanas shēmu. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5 – 29 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā.

Aknu darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un Child-Pugh B) devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejama informācija par memantīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nemdatine nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Nemdatine jālieto vienu reizi dienā, un to vajadzētu lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Apvalkotās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Piesardzība jāievēro pacientiem ar epilepsiju, pacientiem ar krampju lēkmēm anamnēzē, kā arī pacientiem ar epilepsijas riska faktoriem.

Jāizvairās no vienlaicīgas N-metil-D-aspartāta (NMDA) antagonistu, piemēram, amantadīna, ketamīna vai dekstrometorfāna lietošanas. Šie savienojumi iedarbojas uz to pašu receptoru sistēmu kā memantīns, un tāpēc nevēlamās blakusparādības (galvenokārt saistībā ar centrālo nervu sistēmu - CNS) var būt biežāk sastopamas vai spilgtāk izteiktas (skatīt arī 4.5. apakšpunktu) .

Daži faktori, kas var paaugstināt urīna pH (skatīt 5.2. apakšpunktu “Eliminācija”), var radīt nepieciešamību rūpīgi novērot pacientu. Šie faktori ietver krasas diētas izmaiņas, piemēram, pāreju no diētas, kas satur gaļu uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošanu lielos daudzumos. Urīna pH var paaugstināt arī nieru tubulārā acidoze (NTA) vai Proteus bacteria izraisīta smaga urīnceļu infekcija.

No lielākās daļas klīnisko pētījumu izslēdza pacientus ar nesenu miokarda infarktu, dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju (NYHA III–IV) vai nekontrolējamu hipertensiju. Tā rezultātā pieejamās informācijas daudzums ir ierobežots, un šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Memantīna farmakoloģiskās iedarbības un darbības mehānisma rezultātā iespējama sekojoša mijiedarbība:

-Darbības veids liek domāt, ka L-dopas, dopamīnerģisko agonistu un antiholīnerģisko līdzekļu iedarbība var pastiprināties, ja vienlaicīgi tiek lietoti NMDA antagonisti, piemēram, memantīns. Var būt samazināta barbiturātu un neiroleptisko līdzekļu iedarbība. Vienlaicīga memantīna lietošana ar spazmolītiskiem līdzekļiem, dantrolēnu vai baklofēnu var izmainīt to iedarbību, un var būt nepieciešama devu pielāgošana.

-Farmakotoksisku psihožu riska dēļ jāizvairās no memantīna lietošanas vienlaicīgi ar amantadīnu. Abi savienojumi ir ķīmiski radniecīgi NMDA antagonisti. Tas pats var būt attiecināms arī uz ketamīnu un dekstrometorfānu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Pieejams arī viens publicēts ziņojums par iespējamu risku, lietojot memantīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu.

-Citas aktīvās vielas, piemēram, cimetidīns, ranitidīns, prokaīnamīds, hinidīns, hinīns un nikotīns, kas izmanto to pašu renālo katjonu transporta sistēmu kā amantadīns, iespējams, arī var mijiedarboties ar memantīnu un izraisīt paaugstināta līmeņa plazmā risku.

-Lietojot memantīnu vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu (HCT) vai jebkuru kombināciju ar HCT, pastāv iespēja, ka var samazināties HCT līmenis serumā.

-Pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem ar paaugstinātu starptautisko normalizēto attiecību (International normalized ratio - INR) pacientiem, kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar varfarīnu. Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar perorālajiem antikoagulantiem, ir ieteicams rūpīgi kontrolēt protrombīna laiku vai INR.

Vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos jauniem, veseliem indivīdiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība starp memantīna aktīvo vielu un gliburīda/metformīna vai donepezila aktīvajām vielām.

Klīniskajā pētījumā ar jauniem, veseliem indivīdiem netika novērots, ka memantīns ietekmētu galantamīna farmakokinētiku.

In vitro memantīns nenomāc CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavīnu saturošu monooksigenāzi, epoksīdu hidrolāzi vai sulfatāciju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejama klīniskā informācija par memantīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu palēninātu augļa intrauterīno augšanu pie iedarbības līmeņa, kas ir identisks vai nedaudz pārsniedz iedarbību cilvēkiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Memantīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai memantīns izdalās ar mātes pienu cilvēkiem, tomēr, ņemot vērā vielas lipofilitāti, tas, iespējams, notiek. Sievietes, kuras lieto memantīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vidēji smaga līdz smaga Alcheimera slimība parasti pati par sevi pavājina spēju vadīt transportlīdzekļus un ierobežospējuspēju apkalpot mehānismus un iekārtas. Nemdatine turklāt piemīt neliela līdz vidēji stipra ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ambulatorie pacienti jābrīdina, lai viņi būtu īpaši uzmanīgi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos par vieglu līdz smagu demenci, kuros bija iekļauti 1784 pacienti, kurus ārstēja ar memantīnu, un 1595 pacienti, kurus ārstēja ar placebo, vispārējais blakusparādību sastopamības biežums bija līdzīgs memantīna un placebo grupās; blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības ar lielāku sastopamības biežumu memantīna grupā nekā placebo grupā bija reibonis (attiecīgi 6,3 % pret 5,6 %), galvassāpes (5,2 % pret 3,9 %), aizcietējums (4, 6% pret 2,6%), miegainība (3,4 % pret 2,2 %) un hipertonija (4,1 % pret 2,8 %).

Tabulā zemāk ir uzskaitītas sekojošas nelabvēlīgas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot memantīnu, kā arī tās, kas novērotas pirms tā ieviešanas tirgū. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām, izmantojot sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Sēnīšu infekcijas

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība pret zālēm

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miegainība

 

Retāk

Apjukums

 

Retāk

Halucinācijas1

 

Nav zināmi

Psihotiskas reakcijas2

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

Bieži

Līdzsvara traucējumi

 

Retāk

Patoloģiska gaita

 

Ļoti reti

Krampji

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

Retāk

Vēnu tromboze/tromboembolija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Dispnoja

kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizcietējums

 

Retāk

Vemšana

 

Nav zināmi

Pankreatīts2

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Paaugstināti aknu funkcionālo analīžu

traucējumi

 

rezultāti

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Galvassāpes

ievadīšanas vietā

Retāk

Nespēks

 

1 Halucinācijas galvenokārt novērotas pacientiem ar smagu Alcheimera slimību.

2 Pēcreģistrācijas periodā ziņots par atsevišķiem gadījumiem.

Alcheimera slimība ir saistīta ar depresiju, domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem šādiem gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar

memantīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē iegūtā informācija par pārdozēšanu ir ļoti ierobežota.

Simptomi: Relatīvi liela pārdozēšana (200 mg un 105 mg/dienā attiecīgi 3 dienas) tika saistīta vai nu tikai ar noguruma, vājuma un/vai caurejas simptomiem, vai arī vispār bez simptomiem. Pārdozēšanas gadījumos ar devu mazāku par 140 mg vai nezināmu devu pacientiem parādījās centrālās nervu sistēmas simptomi (apjukums, miegainums, miegainība, vertigo, ažitācija, agresivitāte, halucinācijas un gaitas traucējumi) un/vai kuņģa – zarnu trakta simptomi (vemšana un caureja).

Visnopietnākajā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja pēc iekšķīgas 2000 mg memantīna ieņemšanas, bet radās centrālās nervu sistēmas traucējumi (10 dienu ilga koma, vēlāk diplopija un ažitācija). Pacients saņēma simptomātisku ārstēšanu un plazmaferēzi. Pacients atveseļojās bez paliekošām sekām.

Citā nopietnā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja un atveseļojās. Pacients iekšķīgi bija lietojis 400 mg memantīna. Pacientam novēroja tādus centrālās nervu sistēmas simptomus kā nemieru, psihozi, redzes halucinācijas, noslieci uz krampjiem, miegainību, stuporu un bezsamaņu.

Ārstēšana: Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nav zināms specifisks antidots intoksikācijas vai pārdozēšanas gadījumā. Atbilstoši jāveic standarta klīniskās procedūras aktīvās vielas izvadīšanai, piemēram, kuņģa skalošana, aktīvās ogles lietošana (iespējamās enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšana), urīna acidifikācija, forsēta diurēze.

Vispārēju centrālās nervu sistēmas (CNS) uzbudinājuma pazīmju un simptomu gadījumā jāapsver rūpīga klīnisko simptomu ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citas zāles demences ārstēšanai, ATĶ kods: N06DX01.

Darbības mehānisms

Ir palielinājies pierādījumu skaits par to, ka glutamāterģiskās neirotransmisijas disfunkcija, it īpaši pie NMDA – receptoriem, veicina gan simptomu izpausmi, gan slimības attīstību neirodeģeneratīvās demences gadījumā.

Memantīns ir voltāžatkarīgs, nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists ar vidēju afinitāti. Tas modulē glutamāta izraisīto patoloģiski paaugstināto tonizējošo līmeni, kas var izraisīt neironu disfunkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pivotālais monoterapijas pētījums ar vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu populāciju (mini mentālā stāvokļa novērtēšanas skalas (Mini mental state examination - MMSE)

kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 3 - 14) ietvēra 252 ambulatoros pacientus. Pētījums parādīja labvēlīgu memantīna terapijas iedarbību, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem (novēroto gadījumu analīzes veiktas, klīnicista intervijā noskaidrojot pārmaiņu radīto iespaidu (clinician´s interview based impression of change - CIBIC-plus): p = 0,025; sadarbošanās pētījums Alcheimera slimības gadījumā

– ikdienas dzīves aktivitātes (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living - ADCS-ADLsev): p = 0,003; smagu traucējumu pētījumu kopums (severe impairment battery - SIB): p=0,002).

Pivotālais pētījums par memantīna monoterapiju vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšanā (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 10 līdz 22) ietvēra 403 pacientus. Ar memantīnu ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu labāku efektu nekā ar placebo ārstētiem pacientiem šādos primārajos rādītājos: Alcheimera slimības novērtējuma skala (ADAS-cog (p = 0,003) un CIBIC-plus (p = 0,004) 24. nedēļā, mainīgos izmeklēšanas rādītājus aizvietojot ar pēdējā novērojumā iegūtajiem (last observation carried forward - LOCF). Citā monoterapijas pētījumā, ko veica pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Alcheimera slimību, tika randomizēti pavisam 470 pacienti (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 11 - 23). Iepriekš definētajā primārajā analīzē primārās efektivitātes rezultāti 24. nedēļā statistisku nozīmīgumu nesasniedza.

Pacientu ar vidēji smagu līdz smagu Alcheimera slimību (MMSE kopējais punktu skaits < 20) sešu III fāzes, placebo kontrolētu, 6 mēnešus ilgu klīnisko pētījumu (ietverot monoterapijas pētījumus un pētījumus ar pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu acetilholīnesterāzes inhibitoru devu) datu metaanalīze liecināja, ka radusies statistiski nozīmīga iedarbība par labu ārstēšanai ar memantīnu attiecībā uz kognitīvo, vispārējo un funkcionālo jomu. Kad tika identificēti pacienti, kuru stāvoklis vienlaicīgi pasliktinājās visās trijās jomās, iegūtie rezultāti liecināja par statistiski nozīmīgu memantīna efektivitāti klīniskas pasliktināšanās novēršanā, jo pasliktināšanos visās trijās jomās uzrādīja divas reizes vairāk ar placebo ārstētu pacientu nekā ar memantīnu ārstētu pacientu (21 % pret 11 %,

p < 0,0001).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās:

Memantīnam piemīt gandrīz 100% absolūta biopieejamība. Tmax ir no 3 līdz 8 stundām. Nav pierādījumu par ēdiena ietekmi uz memantīna uzsūkšanos.

Izkliede:

Dienas deva 20 mg uzrādīja memantīna līdzsvara koncentrāciju plazmā robežās no 70 līdz 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol) ar plašām atšķirībām starp indivīdiem. Lietojot dienas devu no 5 līdz 30 mg, vidējā aprēķinātā cerebrospinālā šķidruma (CSŠ)/seruma attiecība bija 0,52. Izkliedes tilpums ir apmēram 10 l/kg. Apmēram 45 % memantīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija:

Cilvēkiem apmēram 80 % no cirkulējošā ar memantīnu saistītā materiāla ir neizmainītā veidā. Galvenie metabolīti cilvēkiem ir N-3,5-dimetil-gludantāns, t.i., 4- un 6-hidroksimemantīna izomēru maisījums un 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantāns. Neviens no šiem metabolītiem neuzrāda NMDA antagonistu aktivitāti. In vitro netika noteikts citohroma P 450 katalizēts metabolisms.

Pētījumos ar iekšķīgi lietotu 14C-memantīnu, vidēji 84 % no devas izdalījās 20 dienu laikā, vairāk nekā 99 % izdalījās caur nierēm.

Eliminācija:

Memantīns izdalās monoeksponenciāli ar terminālo t½ no 60 līdz 100 stundām. Brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību kopējais klīrenss (Cltot) bija 170 ml/min/1,73 m2, un daļa no kopējā nieru klīrensa tika sasniegta ar tubulāro sekrēciju.

Izdalīšanās caur nierēm ietver arī tubulāro reabsorbciju, ko, iespējams, meditē katjonu transporta olbaltumviela. Memantīna nieru eliminācijas ātrums sārmaina urīna gadījumā var samazināties, urīna pH mainoties no 7 uz 9 (skatīt 4.4. apakšpunktu).. Sārmains urīns var rasties krasu diētas izmaiņu

gadījumā, piemēram, pāreja no diētas, kas satur gaļu, uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošana lielos daudzumos.

Linearitāte:

Pētījumi ar brīvprātīgajiem liecina par lineāru farmakokinētiku devu režīmā no 10 līdz 40 mg.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība:

Lietojot memantīna devu 20 mg dienā, memantīna līmenis cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) sakrīt ar ki vērtību (ki = inhibēšanas konstante), kas ir 0,5 μmol cilvēka pieres daivas smadzeņu garozā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Īslaicīgos pētījumos ar žurkām, memantīns, tāpat kā citi NMDA antagonisti, inducē vakuolu veidošanos neironos un nekrozi (Olney bojājumi) tikai pēc devām, kas izraisa ļoti augstu maksimālo koncentrāciju serumā. Pirms vakuolu veidošanās un nekrozes parādās ataksija un citas neklīniskas pazīmes. Tā kā šādu iedarbību nenovēroja ilglaicīgos pētījumos ne ar grauzējiem, ne citiem dzīvniekiem, tāpēc nav zināms, cik šie atklājumi ir klīniski nozīmīgi.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nepastāvīgas redzes izmaiņas grauzējiem un suņiem, bet ne pērtiķiem. Specifiskas oftalmoskopiskas pārbaudes klīniskajos pētījumos ar memantīnu neuzrādīja nekādas redzes izmaiņas.

Memantīna uzkrāšanās lizosomās grauzējiem izraisīja fosfolipidozi plaušu makrofāgos. Ir zināms, ka šāda iedarbība piemīt zālēm ar katjonamfifilām īpašībām. Iespējams, ka pastāv saistība starp šo uzkrāšanos un plaušās novēroto vakuolu veidošanos. Grauzējiem šādu iedarbību novēroja tikai pie lielām devām. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pēc memantīna izpētes standarta pētījumos nenovēroja genotoksicitāti. Nav pierādījumu par kancerogenitāti pelēm un žurkām, veicot pētījumus visā to dzīves laikā. Memantīns nav teratogēns žurkām un trušiem, pat pie mātītei toksiskām devām, un netika novērota nelabvēlīga memantīna ietekme uz fertilitāti. Žurkām tika novērota augļa augšanas samazināšanās pie identiskas vai nedaudz lielākas memantīna devas nekā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

A tipa krospovidons

Talks

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Opadry II White 33G28435:

Hipromeloze 6cP

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

<[Tikai ABPE pudelītēm:]>

Izlietot 100 dienu laikā pēc atvēršanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH-Alumīnija blisteri.

ABPE pudelītes.

Iepakojumu lielumi

Blisteriepakojumi: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 un 112 apvalkotās tabletes. Pudelītes: 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/824/003

EU/1/13/824/004

EU/1/13/824/005

EU/1/13/824/006

EU/1/13/824/007

EU/1/13/824/008

EU/1/13/824/009

EU/1/13/824/010

EU/1/13/824/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 22. aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nemdatine 15 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 12,46 mg memantīna.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 1,42 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Oranža, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, kuru izmērs ir 11,4 mm x 6,4 mm, ar vienā pusē iespiestu marķējumu“M15”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze Alcheimera demences diagnozes noteikšanā un ārstēšanā. Terapiju jāsāk tikai tādā gadījumā, ja ir pieejams aprūpētājs, kurš regulāri uzraudzīs, kā pacients lieto zāles. Diagnoze jāuzstāda atbilstoši pašreizējām vadlīnijām. Memantīna panesamība un devas regulāri jāpārbauda, vēlams triju mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Pēc tam klīniskais ieguvums no memantīna un terapijas panesamība regulāri jāpārbauda saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Balstterapiju var turpināt tik ilgi, kamēr ir pozitīvs terapeitiskais ieguvums un pacientam nav memantīna terapijas nepanesamības. Memantīna lietošanas pārtraukšanu var apsvērt, kad vairs nav terapeitiskās iedarbības pazīmju vai, ja pacients nepanes ārstēšanu.

Devas

Pieaugušie:

Devas pielāgošana

Maksimālā dienas deva ir 20 mg dienā. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību risku, balstdevu devu sasniedz, palielinot devu par 5 mg nedēļā pirmo 3 nedēļu laikā, kā norādīts zemāk.

1 nedēļa (1.-7. diena):

Pacientam jālieto viena 5 mg apvalkotā tablete dienā – 7 dienas.

2 nedēļa (8.-14. diena):

Pacientam jālieto viena 10 mg apvalkotā tablete dienā – 7 dienas.

3 nedēļa (15.-21. diena):

Pacientam jālieto viena 15 mg apvalkotā tablete dienā – 7 dienas.

Sākot ar 4. nedēļu:

Pacientam jālieto viena 20 mg apvalkotā tablete dienā.

Balstdeva

Ieteicamā balstdeva ir 20 mg dienā.

Gados vecāki pacienti: Pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem, pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ieteicamā deva ir 20 mg dienā, kā norādīts iepriekš.

Bērni un pusaudži: Nemdatine nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Nieru darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā. Ja pirmajās

7 ārstēšanas dienās zāles tiek labi panestas, devu var palielināt līdz 20 mg/dienā saskaņā ar parasto devas pielāgošanas shēmu. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5 – 29 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā.

Aknu darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un Child-Pugh B) devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejama informācija par memantīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nemdatine nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Nemdatine jālieto vienu reizi dienā, un to vajadzētu lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Apvalkotās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Piesardzība jāievēro pacientiem ar epilepsiju, pacientiem ar krampju lēkmēm anamnēzē, kā arī pacientiem ar epilepsijas riska faktoriem.

Jāizvairās no vienlaicīgas N-metil-D-aspartāta (NMDA) antagonistu, piemēram, amantadīna, ketamīna vai dekstrometorfāna lietošanas. Šie savienojumi iedarbojas uz to pašu receptoru sistēmu kā memantīns, un tāpēc nevēlamās blakusparādības (galvenokārt saistībā ar centrālo nervu sistēmu - CNS) var būt biežāk sastopamas vai spilgtāk izteiktas (skatīt arī 4.5. apakšpunktu) .

Daži faktori, kas var paaugstināt urīna pH (skatīt 5.2. apakšpunktu “Eliminācija”), var radīt nepieciešamību rūpīgi novērot pacientu. Šie faktori ietver krasas diētas izmaiņas, piemēram, pāreju no diētas, kas satur gaļu uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošanu lielos daudzumos. Urīna pH var paaugstināt arī nieru tubulārā acidoze (NTA) vai Proteus bacteria izraisīta smaga urīnceļu infekcija.

No lielākās daļas klīnisko pētījumu izslēdza pacientus ar nesenu miokarda infarktu, dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju (NYHA III–IV) vai nekontrolējamu hipertensiju. Tā rezultātā pieejamās informācijas daudzums ir ierobežots, un šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību,

Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Memantīna farmakoloģiskās iedarbības un darbības mehānisma rezultātā iespējama sekojoša mijiedarbība:

-Darbības veids liek domāt, ka L-dopas, dopamīnerģisko agonistu un antiholīnerģisko līdzekļu iedarbība var pastiprināties, ja vienlaicīgi tiek lietoti NMDA antagonisti, piemēram, memantīns. Var būt samazināta barbiturātu un neiroleptisko līdzekļu iedarbība. Vienlaicīga memantīna lietošana ar spazmolītiskiem līdzekļiem, dantrolēnu vai baklofēnu var izmainīt to iedarbību, un var būt nepieciešama devu pielāgošana.

-Farmakotoksisku psihožu riska dēļ jāizvairās no memantīna lietošanas vienlaicīgi ar amantadīnu. Abi savienojumi ir ķīmiski radniecīgi NMDA antagonisti. Tas pats var būt attiecināms arī uz ketamīnu un dekstrometorfānu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Pieejams arī viens publicēts ziņojums par iespējamu risku, lietojot memantīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu.

-Citas aktīvās vielas, piemēram, cimetidīns, ranitidīns, prokaīnamīds, hinidīns, hinīns un nikotīns, kas izmanto to pašu renālo katjonu transporta sistēmu kā amantadīns, iespējams, arī var mijiedarboties ar memantīnu un izraisīt paaugstināta līmeņa plazmā risku.

-Lietojot memantīnu vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu (HCT) vai jebkuru kombināciju ar HCT, pastāv iespēja, ka var samazināties HCT līmenis serumā.

-Pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem ar paaugstinātu starptautisko normalizēto attiecību (International normalized ratio - INR) pacientiem, kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar varfarīnu. Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar perorālajiem antikoagulantiem, ir ieteicams rūpīgi kontrolēt protrombīna laiku vai INR.

Vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos jauniem, veseliem indivīdiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība starp memantīna aktīvo vielu un gliburīda/metformīna vai donepezila aktīvajām vielām.

Klīniskajā pētījumā ar jauniem, veseliem indivīdiem netika novērots, ka memantīns ietekmētu galantamīna farmakokinētiku.

In vitro memantīns nenomāc CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavīnu saturošu monooksigenāzi, epoksīdu hidrolāzi vai sulfatāciju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejama klīniskā informācija par memantīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu palēninātu augļa intrauterīno augšanu pie iedarbības līmeņa, kas ir identisks vai nedaudz pārsniedz iedarbību cilvēkiem (skatīt 5.3 apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Memantīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai memantīns izdalās ar mātes pienu cilvēkiem, tomēr, ņemot vērā vielas lipofilitāti, tas, iespējams, notiek. Sievietes, kuras lieto memantīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vidēji smaga līdz smaga Alcheimera slimība parasti pati par sevi pavājina spēju vadīt transportlīdzekļus un ierobežospējuspēju apkalpot mehānismus un iekārtas. Nemdatine turklāt piemīt neliela līdz vidēji stipra ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ambulatorie pacienti jābrīdina, lai viņi būtu īpaši uzmanīgi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos par vieglu līdz smagu demenci, kuros bija iekļauti 1784 pacienti, kurus ārstēja ar memantīnu, un 1595 pacienti, kurus ārstēja ar placebo, vispārējais blakusparādību sastopamības biežums bija līdzīgs memantīna un placebo grupās; blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības ar lielāku sastopamības biežumu memantīna grupā nekā placebo grupā bija reibonis (attiecīgi 6,3 % pret 5,6 %), galvassāpes (5,2 % pret 3,9 %), aizcietējums (4, 6% pret 2,6 %), miegainība (3,4 % pret 2,2 %) un hipertonija (4,1 % pret 2,8 %).

Tabulā zemāk ir uzskaitītas sekojošas nelabvēlīgas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot memantīnu, kā arī tās, kas novērotas pirms tā ieviešanas tirgū. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām, izmantojot sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Sēnīšu infekcijas

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība pret zālēm

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miegainība

 

Retāk

Apjukums

 

Retāk

Halucinācijas1

 

Nav zināmi

Psihotiskas reakcijas2

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

Bieži

Līdzsvara traucējumi

 

Retāk

Patoloģiska gaita

 

Ļoti reti

Krampji

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

Retāk

Vēnu tromboze/tromboembolija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Dispnoja

kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizcietējums

 

Retāk

Vemšana

 

Nav zināmi

Pankreatīts2

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Paaugstināti aknu funkcionālo analīžu

traucējumi

 

rezultāti

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Galvassāpes

ievadīšanas vietā

Retāk

Nespēks

 

1 Halucinācijas galvenokārt novērotas pacientiem ar smagu Alcheimera slimību.

2 Pēcreģistrācijas periodā ziņots par atsevišķiem gadījumiem.

Alcheimera slimība ir saistīta ar depresiju, domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem šādiem gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar memantīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē iegūtā informācija par pārdozēšanu ir ļoti ierobežota.

Simptomi: Relatīvi liela pārdozēšana (200 mg un 105 mg/dienā attiecīgi 3 dienas) tika saistīta vai nu tikai ar noguruma, vājuma un/vai caurejas simptomiem, vai arī vispār bez simptomiem. Pārdozēšanas gadījumos ar devu mazāku par 140 mg vai nezināmu devu pacientiem parādījās centrālās nervu sistēmas simptomi (apjukums, miegainums, miegainība, vertigo, ažitācija, agresivitāte, halucinācijas un gaitas traucējumi) un/vai kuņģa – zarnu trakta simptomi (vemšana un caureja).

Visnopietnākajā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja pēc iekšķīgas 2000 mg memantīna ieņemšanas, bet radās centrālās nervu sistēmas traucējumi (10 dienu ilga koma, vēlāk diplopija un ažitācija). Pacients saņēma simptomātisku ārstēšanu un plazmaferēzi. Pacients atveseļojās bez paliekošām sekām.

Citā nopietnā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja un atveseļojās. Pacients iekšķīgi bija lietojis 400 mg memantīna. Pacientam novēroja tādus centrālās nervu sistēmas simptomus kā nemieru, psihozi, redzes halucinācijas, noslieci uz krampjiem, miegainību, stuporu un bezsamaņu.

Ārstēšana: Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nav zināms specifisks antidots intoksikācijas vai pārdozēšanas gadījumā. Atbilstoši jāveic standarta klīniskās procedūras aktīvās vielas izvadīšanai, piemēram, kuņģa skalošana, aktīvās ogles lietošana (iespējamās enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšana), urīna acidifikācija, forsēta diurēze.

Vispārēju centrālās nervu sistēmas (CNS) uzbudinājuma pazīmju un simptomu gadījumā jāapsver rūpīga klīnisko simptomu ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citas zāles demences ārstēšanai, ATĶ kods: N06DX01.

Darbības mehānisms

Ir palielinājies pierādījumu skaits par to, ka glutamāterģiskās neirotransmisijas disfunkcija, it īpaši pie NMDA – receptoriem, veicina gan simptomu izpausmi, gan slimības attīstību neirodeģeneratīvās demences gadījumā.

Memantīns ir voltāžatkarīgs, nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists ar vidēju afinitāti. Tas modulē glutamāta izraisīto patoloģiski paaugstināto tonizējošo līmeni, kas var izraisīt neironu disfunkciju.

Klīniskais drošums un efektivitāte

Pivotālais monoterapijas pētījums ar vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu populāciju (mini mentālā stāvokļa novērtēšanas skalas (Mini mental state examination - MMSE) kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 3 - 14) ietvēra 252 ambulatoros pacientus. Pētījums parādīja labvēlīgu memantīna terapijas iedarbību, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem (novēroto gadījumu analīzes veiktas, klīnicista intervijā noskaidrojot pārmaiņu radīto iespaidu (clinician´s interview based

impression of change - CIBIC-plus): p = 0,025; sadarbošanās pētījums Alcheimera slimības gadījumā

– ikdienas dzīves aktivitātes (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living - ADCS-ADLsev): p = 0,003; smagu traucējumu pētījumu kopums (severe impairment battery - SIB): p=0,002).

Pivotālais pētījums par memantīna monoterapiju vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšanā (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 10 līdz 22) ietvēra 403 pacientus. Ar memantīnu ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu labāku efektu nekā ar placebo ārstētiem pacientiem šādos primārajos rādītājos: Alcheimera slimības novērtējuma skala (ADAS-cog (p = 0,003) un CIBIC-plus (p = 0,004) 24. nedēļā, mainīgos izmeklēšanas rādītājus aizvietojot ar pēdējā novērojumā iegūtajiem (last observation carried forward - LOCF). Citā monoterapijas pētījumā, ko veica pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Alcheimera slimību, tika randomizēti pavisam 470 pacienti (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 11 - 23). Iepriekš definētajā primārajā analīzē primārās efektivitātes rezultāti 24. nedēļā statistisku nozīmīgumu nesasniedza.

Pacientu ar vidēji smagu līdz smagu Alcheimera slimību (MMSE kopējais punktu skaits < 20) sešu III fāzes, placebo kontrolētu, 6 mēnešus ilgu klīnisko pētījumu (ietverot monoterapijas pētījumus un pētījumus ar pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu acetilholīnesterāzes inhibitoru devu) datu metaanalīze liecināja, ka radusies statistiski nozīmīga iedarbība par labu ārstēšanai ar memantīnu attiecībā uz kognitīvo, vispārējo un funkcionālo jomu. Kad tika identificēti pacienti, kuru stāvoklis vienlaicīgi pasliktinājās visās trijās jomās, iegūtie rezultāti liecināja par statistiski nozīmīgu memantīna efektivitāti klīniskas pasliktināšanās novēršanā, jo pasliktināšanos visās trijās jomās uzrādīja divas reizes vairāk ar placebo ārstētu pacientu nekā ar memantīnu ārstētu pacientu (21 % pret 11 %,

p < 0,0001).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās:

Memantīnam piemīt gandrīz 100% absolūta biopieejamība. Tmax ir no 3 līdz 8 stundām. Nav pierādījumu par ēdiena ietekmi uz memantīna uzsūkšanos.

Izkliede:

Dienas deva 20 mg uzrādīja memantīna līdzsvara koncentrāciju plazmā robežās no 70 līdz 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol) ar plašām atšķirībām starp indivīdiem. Lietojot dienas devu no 5 līdz 30 mg, vidējā aprēķinātā cerebrospinālā šķidruma (CSŠ)/seruma attiecība bija 0,52. Izkliedes tilpums ir apmēram 10 l/kg. Apmēram 45 % memantīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija:

Cilvēkiem apmēram 80 % no cirkulējošā ar memantīnu saistītā materiāla ir neizmainītā veidā. Galvenie metabolīti cilvēkiem ir N-3,5-dimetil-gludantāns, t.i., 4- un 6-hidroksimemantīna izomēru maisījums un 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantāns. Neviens no šiem metabolītiem neuzrāda NMDA antagonistu aktivitāti. In vitro netika noteikts citohroma P 450 katalizēts metabolisms.

Pētījumos ar iekšķīgi lietotu 14C-memantīnu, vidēji 84 % no devas izdalījās 20 dienu laikā, vairāk nekā 99 % izdalījās caur nierēm.

Eliminācija:

Memantīns izdalās monoeksponenciāli ar terminālo t½ no 60 līdz 100 stundām. Brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību kopējais klīrenss (Cltot) bija 170 ml/min/1,73 m2, un daļa no kopējā nieru klīrensa tika sasniegta ar tubulāro sekrēciju.

Izdalīšanās caur nierēm ietver arī tubulāro reabsorbciju, ko, iespējams, meditē katjonu transporta olbaltumviela. Memantīna nieru eliminācijas ātrums sārmaina urīna gadījumā var samazināties, urīna pH mainoties no 7 uz 9 (skatīt 4.4. apakšpunktu).. Sārmains urīns var rasties krasu diētas izmaiņu gadījumā, piemēram, pāreja no diētas, kas satur gaļu, uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošana lielos daudzumos.

Linearitāte:

Pētījumi ar brīvprātīgajiem liecina par lineāru farmakokinētiku devu režīmā no 10 līdz 40 mg.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība:

Lietojot memantīna devu 20 mg dienā, memantīna līmenis cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) sakrīt ar ki vērtību (ki = inhibēšanas konstante), kas ir 0,5 μmol cilvēka pieres daivas smadzeņu garozā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Īslaicīgos pētījumos ar žurkām, memantīns, tāpat kā citi NMDA antagonisti, inducē vakuolu veidošanos neironos un nekrozi (Olney bojājumi) tikai pēc devām, kas izraisa ļoti augstu maksimālo koncentrāciju serumā. Pirms vakuolu veidošanās un nekrozes parādās ataksija un citas neklīniskas pazīmes. Tā kā šādu iedarbību nenovēroja ilglaicīgos pētījumos ne ar grauzējiem, ne citiem dzīvniekiem, tāpēc nav zināms, cik šie atklājumi ir klīniski nozīmīgi.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nepastāvīgas redzes izmaiņas grauzējiem un suņiem, bet ne pērtiķiem. Specifiskas oftalmoskopiskas pārbaudes klīniskajos pētījumos ar memantīnu neuzrādīja nekādas redzes izmaiņas.

Memantīna uzkrāšanās lizosomās grauzējiem izraisīja fosfolipidozi plaušu makrofāgos. Ir zināms, ka šāda iedarbība piemīt zālēm ar katjonamfifilām īpašībām. Iespējams, ka pastāv saistība starp šo uzkrāšanos un plaušās novēroto vakuolu veidošanos. Grauzējiem šādu iedarbību novēroja tikai pie lielām devām. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pēc memantīna izpētes standarta pētījumos nenovēroja genotoksicitāti. Nav pierādījumu par kancerogenitāti pelēm un žurkām, veicot pētījumus visā to dzīves laikā. Memantīns nav teratogēns žurkām un trušiem, pat pie mātītei toksiskām devām, un netika novērota nelabvēlīga memantīna ietekme uz fertilitāti. Žurkām tika novērota augļa augšanas samazināšanās pie identiskas vai nedaudz lielākas memantīna devas nekā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

A tipa krospovidons

Talks

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Opadry II Orange 33G230001:

Hipromeloze 6cP

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Triacetīns

Dzeltenais, sarkanais un melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH-Alumīnija blisteri.

Iepakojumu lielumi

Blisteriepakojumi: 7, 42 un 98 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/824/011

EU/1/13/824/012

EU/1/13/824/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 22. aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nemdatine 5 mg apvalkotās tabletes

Nemdatine 10 mg apvalkotās tabletes

Nemdatine 15 mg apvalkotās tabletes

Nemdatine 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 4,15 mg memantīna.

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 8,31 mg memantīna.

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 12,46 mg memantīna.

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 16,62 mg memantīna.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

5 mg apvalkotās tabletes: Katra apvalkotā tablete satur 0,47 mg laktozes monohidrāta. 10 mg apvalkotās tabletes: Katra apvalkotā tablete satur 0,95 mg laktozes monohidrāta. 15 mg apvalkotās tabletes: Katra apvalkotā tablete satur 1,42 mg laktozes monohidrāta. 20 mg apvalkotās tabletes: Katra apvalkotā tablete satur 1,89 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

5 mg apvalkotās tabletes ir baltas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir 8 mm x 4,5 mm, ar vienā pusē iespiestu marķējumu“M5”.

10 mg apvalkotās tabletes ir baltas, kapsulas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir 9,8 mm x 4,9 mm, ar dalījuma līniju un iespiestu marķējumu“M10” vienā tabletes pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

15 mg apvalkotās tabletes ir oranžas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir 11,4 mm x 16,4 mm, ar vienā pusē iespiestu marķējumu“M15”.

20 mg apvalkotās tabletes ir tumši sārtas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir 12,6 mm x 7 mm, ar vienā pusē iespiestu marķējumu“M20”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze Alcheimera demences diagnozes noteikšanā un ārstēšanā. Terapiju jāsāk tikai tādā gadījumā, ja ir pieejams aprūpētājs, kurš regulāri uzraudzīs, kā pacients lieto zāles. Diagnoze jāuzstāda atbilstoši pašreizējām vadlīnijām. Memantīna panesamība un devas regulāri jāpārbauda, vēlams triju mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Pēc tam klīniskais ieguvums no memantīna un terapijas panesamība regulāri jāpārbauda saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Balstterapiju var turpināt tik ilgi, kamēr ir pozitīvs terapeitiskais ieguvums un

pacientam nav memantīna terapijas nepanesamības. Memantīna lietošanas pārtraukšanu var apsvērt, kad vairs nav terapeitiskās iedarbības pazīmju vai, ja pacients nepanes ārstēšanu.

Devas

Pieaugušie:

Devas pielāgošana

Ieteicamā sākuma deva ir 5 mg dienā, ko pakāpeniski palielina pirmo 4terapijas nedēļu laikā, sasniedzot ieteicamo balstdevu, sekojoši:

1 nedēļa (1.-7. diena):

Pacientam jālieto viena 5 mg apvalkotā tablete (balta, ovālas formas) dienā – 7 dienas.

2 nedēļa (8.-14. diena):

Pacientam jālieto viena 10 mg apvalkotā tablete (balta, kapsulas formas) dienā – 7 dienas.

3 nedēļa (15.-21. diena):

Pacientam jālieto viena 15 mg apvalkotā tablete (oranža, ovālas formas) dienā – 7 dienas.

4. nedēļa (22.-28. diena):

Pacientam jālieto viena 20 mg apvalkotā tablete (tumši sārta, ovālas formas) dienā – 7 dienas.

Maksimālā dienas deva ir 20 mg dienā.

Balstdeva

Ieteicamā balstdeva ir 20 mg dienā.

Gados vecāki pacienti: Pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem, pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ieteicamā deva ir 20 mg dienā (20 mg vienu reizi dienā), kā norādīts iepriekš.

Bērni un pusaudži: Nemdatine nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Nieru darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā. Ja pirmajās

7 ārstēšanas dienās zāles tiek labi panestas, devu var palielināt līdz 20 mg/dienā saskaņā ar parasto devas pielāgošanas shēmu. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5 – 29 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā.

Aknu darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un Child-Pugh B) devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejama informācija par memantīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nemdatine nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Nemdatine jālieto vienu reizi dienā, un to vajadzētu lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Apvalkotās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Piesardzība jāievēro pacientiem ar epilepsiju, pacientiem ar krampju lēkmēm anamnēzē, kā arī pacientiem ar epilepsijas riska faktoriem.

Jāizvairās no vienlaicīgas N-metil-D-aspartāta (NMDA) antagonistu, piemēram, amantadīna, ketamīna vai dekstrometorfāna lietošanas. Šie savienojumi iedarbojas uz to pašu receptoru sistēmu kā memantīns, un tāpēc nevēlamās blakusparādības (galvenokārt saistībā ar centrālo nervu sistēmu - CNS) var būt biežāk sastopamas vai spilgtāk izteiktas (skatīt arī 4.5. apakšpunktu) .

Daži faktori, kas var paaugstināt urīna pH (skatīt 5.2. apakšpunktu “Eliminācija”), var radīt nepieciešamību rūpīgi novērot pacientu. Šie faktori ietver krasas diētas izmaiņas, piemēram, pāreju no diētas, kas satur gaļu uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošanu lielos daudzumos. Urīna pH var paaugstināt arī nieru tubulārā acidoze (NTA) vai Proteus bacteria izraisīta smaga urīnceļu infekcija.

No lielākās daļas klīnisko pētījumu izslēdza pacientus ar nesenu miokarda infarktu, dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju (NYHA III–IV) vai nekontrolējamu hipertensiju. Tā rezultātā pieejamās informācijas daudzums ir ierobežots, un šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Memantīna farmakoloģiskās iedarbības un darbības mehānisma rezultātā iespējama sekojoša mijiedarbība:

-Darbības veids liek domāt, ka L-dopas, dopamīnerģisko agonistu un antiholīnerģisko līdzekļu iedarbība var pastiprināties, ja vienlaicīgi tiek lietoti NMDA antagonisti, piemēram, memantīns. Var būt samazināta barbiturātu un neiroleptisko līdzekļu iedarbība. Vienlaicīga memantīna lietošana ar spazmolītiskiem līdzekļiem, dantrolēnu vai baklofēnu var izmainīt to iedarbību, un var būt nepieciešama devu pielāgošana.

-Farmakotoksisku psihožu riska dēļ jāizvairās no memantīna lietošanas vienlaicīgi ar amantadīnu. Abi savienojumi ir ķīmiski radniecīgi NMDA antagonisti. Tas pats var būt attiecināms arī uz ketamīnu un dekstrometorfānu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Pieejams arī viens publicēts ziņojums par iespējamu risku, lietojot memantīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu.

-Citas aktīvās vielas, piemēram, cimetidīns, ranitidīns, prokaīnamīds, hinidīns, hinīns un nikotīns, kas izmanto to pašu renālo katjonu transporta sistēmu kā amantadīns, iespējams, arī var mijiedarboties ar memantīnu un izraisīt paaugstināta līmeņa plazmā risku.

-Lietojot memantīnu vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu (HCT) vai jebkuru kombināciju ar HCT, pastāv iespēja, ka var samazināties HCT līmenis serumā.

-Pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem ar paaugstinātu starptautisko normalizēto attiecību (International normalized ratio - INR) pacientiem, kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar varfarīnu. Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar perorālajiem antikoagulantiem, ir ieteicams rūpīgi kontrolēt protrombīna laiku vai INR.

Vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos jauniem, veseliem indivīdiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība starp memantīna aktīvo vielu un gliburīda/metformīna vai donepezila aktīvajām vielām.

Klīniskajā pētījumā ar jauniem, veseliem indivīdiem netika novērots, ka memantīns ietekmētu galantamīna farmakokinētiku.

In vitro memantīns nenomāc CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavīnu saturošu monooksigenāzi, epoksīdu hidrolāzi vai sulfatāciju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejama klīniskā informācija par memantīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu palēninātu augļa intrauterīno augšanu pie iedarbības līmeņa, kas ir identisks vai nedaudz pārsniedz iedarbību cilvēkiem (skatīt 5.3 apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Memantīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai memantīns izdalās ar mātes pienu cilvēkiem, tomēr, ņemot vērā vielas lipofilitāti, tas, iespējams, notiek. Sievietes, kuras lieto memantīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vidēji smaga līdz smaga Alcheimera slimība parasti pati par sevi pavājina spēju vadīt transportlīdzekļus un ierobežospējuspēju apkalpot mehānismus un iekārtas. Nemdatine turklāt piemīt neliela līdz vidēji stipra ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ambulatorie pacienti jābrīdina, lai viņi būtu īpaši uzmanīgi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos par vieglu līdz smagu demenci, kuros bija iekļauti 1784 pacienti, kurus ārstēja ar memantīnu, un 1595 pacienti, kurus ārstēja ar placebo, vispārējais blakusparādību sastopamības biežums bija līdzīgs memantīna un placebo grupās; blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības ar lielāku sastopamības biežumu memantīna grupā nekā placebo grupā bija reibonis (attiecīgi 6,3 % pret 5,6 %), galvassāpes (5,2 % pret 3,9 %), aizcietējums (4, 6% pret 2,6 %), miegainība (3,4 % pret 2,2 %) un hipertonija (4,1 % pret 2,8 %).

Tabulā zemāk ir uzskaitītas sekojošas nelabvēlīgas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot memantīnu, kā arī tās, kas novērotas pirms tā ieviešanas tirgū. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām, izmantojot sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Sēnīšu infekcijas

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība pret zālēm

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miegainība

 

Retāk

Apjukums

 

Retāk

Halucinācijas1

 

Nav zināmi

Psihotiskas reakcijas2

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

Bieži

Līdzsvara traucējumi

 

Retāk

Patoloģiska gaita

 

Ļoti reti

Krampji

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

 

 

 

 

Retāk

Vēnu tromboze/tromboembolija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Dispnoja

kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizcietējums

 

Retāk

Vemšana

 

Nav zināmi

Pankreatīts2

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Paaugstināti aknu funkcionālo analīžu

traucējumi

 

rezultāti

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Galvassāpes

ievadīšanas vietā

Retāk

Nespēks

 

1 Halucinācijas galvenokārt novērotas pacientiem ar smagu Alcheimera slimību.

2 Pēcreģistrācijas periodā ziņots par atsevišķiem gadījumiem.

Alcheimera slimība ir saistīta ar depresiju, domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem šādiem gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar memantīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē iegūtā informācija par pārdozēšanu ir ļoti ierobežota.

Simptomi: Relatīvi liela pārdozēšana (200 mg un 105 mg/dienā attiecīgi 3 dienas) tika saistīta vai nu tikai ar noguruma, vājuma un/vai caurejas simptomiem, vai arī vispār bez simptomiem. Pārdozēšanas gadījumos ar devu mazāku par 140 mg vai nezināmu devu pacientiem parādījās centrālās nervu sistēmas simptomi (apjukums, miegainums, miegainība, vertigo, ažitācija, agresivitāte, halucinācijas un gaitas traucējumi) un/vai kuņģa – zarnu trakta simptomi (vemšana un caureja).

Visnopietnākajā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja pēc iekšķīgas 2000 mg memantīna ieņemšanas, bet radās centrālās nervu sistēmas traucējumi (10 dienu ilga koma, vēlāk diplopija un ažitācija). Pacients saņēma simptomātisku ārstēšanu un plazmaferēzi. Pacients atveseļojās bez paliekošām sekām.

Citā nopietnā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja un atveseļojās. Pacients iekšķīgi bija lietojis 400 mg memantīna. Pacientam novēroja tādus centrālās nervu sistēmas simptomus kā nemieru, psihozi, redzes halucinācijas, noslieci uz krampjiem, miegainību, stuporu un bezsamaņu.

Ārstēšana: Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nav zināms specifisks antidots intoksikācijas vai pārdozēšanas gadījumā. Atbilstoši jāveic standarta klīniskās procedūras aktīvās vielas izvadīšanai, piemēram, kuņģa skalošana, aktīvās ogles lietošana (iespējamās enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšana), urīna acidifikācija, forsēta diurēze.

Vispārēju centrālās nervu sistēmas (CNS) uzbudinājuma pazīmju un simptomu gadījumā jāapsver rūpīga klīnisko simptomu ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citas zāles demences ārstēšanai, ATĶ kods: N06DX01.

Darbības mehānisms

Ir palielinājies pierādījumu skaits par to, ka glutamāterģiskās neirotransmisijas disfunkcija, it īpaši pie NMDA – receptoriem, veicina gan simptomu izpausmi, gan slimības attīstību neirodeģeneratīvās demences gadījumā.

Memantīns ir voltāžatkarīgs, nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists ar vidēju afinitāti. Tas modulē glutamāta izraisīto patoloģiski paaugstināto tonizējošo līmeni, kas var izraisīt neironu disfunkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pivotālais monoterapijas pētījums ar vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu populāciju (mini mentālā stāvokļa novērtēšanas skalas (Mini mental state examination - MMSE) kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 3 - 14) ietvēra 252 ambulatoros pacientus. Pētījums parādīja labvēlīgu memantīna terapijas iedarbību, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem (novēroto gadījumu analīzes veiktas, klīnicista intervijā noskaidrojot pārmaiņu radīto iespaidu (clinician´s interview based impression of change - CIBIC-plus): p = 0,025; sadarbošanās pētījums Alcheimera slimības gadījumā

– ikdienas dzīves aktivitātes (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living - ADCS-ADLsev): p = 0,003; smagu traucējumu pētījumu kopums (severe impairment battery - SIB): p=0,002).

Pivotālais pētījums par memantīna monoterapiju vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšanā (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 10 līdz 22) ietvēra 403 pacientus. Ar memantīnu ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu labāku efektu nekā ar placebo ārstētiem pacientiem šādos primārajos rādītājos: Alcheimera slimības novērtējuma skala (ADAS-cog (p = 0,003) un CIBIC-plus (p = 0,004) 24. nedēļā, mainīgos izmeklēšanas rādītājus aizvietojot ar pēdējā novērojumā iegūtajiem (last observation carried forward - LOCF). Citā monoterapijas pētījumā, ko veica pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Alcheimera slimību, tika randomizēti pavisam 470 pacienti (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 11 - 23). Iepriekš definētajā primārajā analīzē primārās efektivitātes rezultāti 24. nedēļā statistisku nozīmīgumu nesasniedza.

Pacientu ar vidēji smagu līdz smagu Alcheimera slimību (MMSE kopējais punktu skaits < 20) sešu III fāzes, placebo kontrolētu, 6 mēnešus ilgu klīnisko pētījumu (ietverot monoterapijas pētījumus un pētījumus ar pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu acetilholīnesterāzes inhibitoru devu) datu metaanalīze liecināja, ka radusies statistiski nozīmīga iedarbība par labu ārstēšanai ar memantīnu attiecībā uz kognitīvo, vispārējo un funkcionālo jomu. Kad tika identificēti pacienti, kuru stāvoklis vienlaicīgi pasliktinājās visās trijās jomās, iegūtie rezultāti liecināja par statistiski nozīmīgu memantīna efektivitāti klīniskas pasliktināšanās novēršanā, jo pasliktināšanos visās trijās jomās uzrādīja divas reizes vairāk ar placebo ārstētu pacientu nekā ar memantīnu ārstētu pacientu (21 % pret 11 %,

p < 0,0001).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās:

Memantīnam piemīt gandrīz 100% absolūta biopieejamība. Tmax ir no 3 līdz 8 stundām. Nav pierādījumu par ēdiena ietekmi uz memantīna uzsūkšanos.

Izkliede:

Dienas deva 20 mg uzrādīja memantīna līdzsvara koncentrāciju plazmā robežās no 70 līdz 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol) ar plašām atšķirībām starp indivīdiem. Lietojot dienas devu no 5 līdz 30 mg, vidējā aprēķinātā cerebrospinālā šķidruma (CSŠ)/seruma attiecība bija 0,52. Izkliedes tilpums ir apmēram

10 l/kg. Apmēram 45 % memantīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija:

Cilvēkiem apmēram 80 % no cirkulējošā ar memantīnu saistītā materiāla ir neizmainītā veidā. Galvenie metabolīti cilvēkiem ir N-3,5-dimetil-gludantāns, t.i., 4- un 6-hidroksimemantīna izomēru maisījums un 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantāns. Neviens no šiem metabolītiem neuzrāda NMDA antagonistu aktivitāti. In vitro netika noteikts citohroma P 450 katalizēts metabolisms.

Pētījumos ar iekšķīgi lietotu 14C-memantīnu, vidēji 84 % no devas izdalījās 20 dienu laikā, vairāk nekā 99 % izdalījās caur nierēm.

Eliminācija:

Memantīns izdalās monoeksponenciāli ar terminālo t½ no 60 līdz 100 stundām. Brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību kopējais klīrenss (Cltot) bija 170 ml/min/1,73 m2, un daļa no kopējā nieru klīrensa tika sasniegta ar tubulāro sekrēciju.

Izdalīšanās caur nierēm ietver arī tubulāro reabsorbciju, ko, iespējams, meditē katjonu transporta olbaltumviela. Memantīna nieru eliminācijas ātrums sārmaina urīna gadījumā var samazināties, urīna pH mainoties no 7 uz 9 (skatīt 4.4. apakšpunktu).. Sārmains urīns var rasties krasu diētas izmaiņu gadījumā, piemēram, pāreja no diētas, kas satur gaļu, uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošana lielos daudzumos.

Linearitāte:

Pētījumi ar brīvprātīgajiem liecina par lineāru farmakokinētiku devu režīmā no 10 līdz 40 mg.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība:

Lietojot memantīna devu 20 mg dienā, memantīna līmenis cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) sakrīt ar ki vērtību (ki = inhibēšanas konstante), kas ir 0,5 μmol cilvēka pieres daivas smadzeņu garozā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Īslaicīgos pētījumos ar žurkām, memantīns, tāpat kā citi NMDA antagonisti, inducē vakuolu veidošanos neironos un nekrozi (Olney bojājumi) tikai pēc devām, kas izraisa ļoti augstu maksimālo koncentrāciju serumā. Pirms vakuolu veidošanās un nekrozes parādās ataksija un citas neklīniskas pazīmes. Tā kā šādu iedarbību nenovēroja ilglaicīgos pētījumos ne ar grauzējiem, ne citiem dzīvniekiem, tāpēc nav zināms, cik šie atklājumi ir klīniski nozīmīgi.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nepastāvīgas redzes izmaiņas grauzējiem un suņiem, bet ne pērtiķiem. Specifiskas oftalmoskopiskas pārbaudes klīniskajos pētījumos ar memantīnu neuzrādīja nekādas redzes izmaiņas.

Memantīna uzkrāšanās lizosomās grauzējiem izraisīja fosfolipidozi plaušu makrofāgos. Ir zināms, ka šāda iedarbība piemīt zālēm ar katjonamfifilām īpašībām. Iespējams, ka pastāv saistība starp šo uzkrāšanos un plaušās novēroto vakuolu veidošanos. Grauzējiem šādu iedarbību novēroja tikai pie lielām devām. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pēc memantīna izpētes standarta pētījumos nenovēroja genotoksicitāti. Nav pierādījumu par kancerogenitāti pelēm un žurkām, veicot pētījumus visā to dzīves laikā. Memantīns nav teratogēns žurkām un trušiem, pat pie mātītei toksiskām devām, un netika novērota nelabvēlīga memantīna ietekme uz fertilitāti. Žurkām tika novērota augļa augšanas samazināšanās pie identiskas vai nedaudz lielākas memantīna devas nekā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodoli 5/10/15/20 mg apvalkotajām tabletēm

Mikrokristāliskā celuloze

A tipa krospovidons

Talks

Magnija stearāts

Tabletes apvalks 5 mg un 15 mg apvalkotajām tabletēm

Opadry II White 33G28435:

Hipromeloze 6cP

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

Tabletes apvalks 15 mg apvalkotajām tabletēm

Opadry II Orange 33G230001:

Hipromeloze 6cP

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Triacetīns

Dzeltenais, sarkanais un melnais dzelzs oksīds (E172)

Tabletes apvalks 20 mg apvalkotajām tabletēm

Opadry II Pink 33G240000:

Hipromeloze 6cP

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

Sarkanais un dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH-Alumīnija blisteri.

Katrā iepakojumā ir 28 apvalkotās tabletes (7 apvalkotās tabletes pa 5 mg, 7 apvalkotās tabletes pa 10 mg, 7 apvalkotās tabletes pa 15 mg un 7 apvalkotās tabletes pa 20 mg).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/824/018

EU/1/13/824/021

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 22. aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nemdatine 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg memantīna hidrohlorīda (Memantini hydrochloridum), kas atbilst 16,62 mg memantīna.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 1,89 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Tumši sārta, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, kuru izmērs ir 12,6 mm x 7 mm, ar vienā pusē iespiestu marķējumu“M20”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze Alcheimera demences diagnozes noteikšanā un ārstēšanā. Terapiju jāsāk tikai tādā gadījumā, ja ir pieejams aprūpētājs, kurš regulāri uzraudzīs, kā pacients lieto zāles. Diagnoze jāuzstāda atbilstoši pašreizējām vadlīnijām. Memantīna panesamība un devas regulāri jāpārbauda, vēlams triju mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Pēc tam klīniskais ieguvums no memantīna un terapijas panesamība regulāri jāpārbauda saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Balstterapiju var turpināt tik ilgi, kamēr ir pozitīvs terapeitiskais ieguvums un pacientam nav memantīna terapijas nepanesamības. Memantīna lietošanas pārtraukšanu var apsvērt, kad vairs nav terapeitiskās iedarbības pazīmju vai, ja pacients nepanes ārstēšanu.

Devas

Pieaugušie:

Devas pielāgošana

Maksimālā dienas deva ir 20 mg dienā. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību risku, balstdevu devu sasniedz, palielinot devu par 5 mg nedēļā pirmo 3 nedēļu laikā, kā norādīts zemāk.

1 nedēļa (1.-7. diena):

Pacientam jālieto viena 5 mg apvalkotā tablete dienā – 7 dienas.

2 nedēļa (8.-14. diena):

Pacientam jālieto viena 10 mg apvalkotā tablete dienā – 7 dienas.

3 nedēļa (15.-21. diena):

Pacientam jālieto viena 15 mg apvalkotā tablete dienā – 7 dienas.

Sākot ar 4. nedēļu:

Pacientam jālieto viena 20 mg apvalkotā tablete dienā.

Balstdeva

Ieteicamā balstdeva ir 20 mg dienā.

Gados vecāki pacienti: Pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem, pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ieteicamā deva ir 20 mg dienā, kā norādīts iepriekš.

Bērni un pusaudži: Nemdatine nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Nieru darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā. Ja pirmajās

7 ārstēšanas dienās zāles tiek labi panestas, devu var palielināt līdz 20 mg/dienā saskaņā ar parasto devas pielāgošanas shēmu. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5 – 29 ml/min) dienas deva ir 10 mg dienā.

Aknu darbības traucējumi: Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un Child-Pugh B) devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejama informācija par memantīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nemdatine nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Nemdatine jālieto vienu reizi dienā, un to vajadzētu lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Apvalkotās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Piesardzība jāievēro pacientiem ar epilepsiju, pacientiem ar krampju lēkmēm anamnēzē, kā arī pacientiem ar epilepsijas riska faktoriem.

Jāizvairās no vienlaicīgas N-metil-D-aspartāta (NMDA) antagonistu, piemēram, amantadīna, ketamīna vai dekstrometorfāna lietošanas. Šie savienojumi iedarbojas uz to pašu receptoru sistēmu kā memantīns, un tāpēc nevēlamās blakusparādības (galvenokārt saistībā ar centrālo nervu sistēmu - CNS) var būt biežāk sastopamas vai spilgtāk izteiktas (skatīt arī 4.5. apakšpunktu) .

Daži faktori, kas var paaugstināt urīna pH (skatīt 5.2. apakšpunktu “Eliminācija”), var radīt nepieciešamību rūpīgi novērot pacientu. Šie faktori ietver krasas diētas izmaiņas, piemēram, pāreju no diētas, kas satur gaļu uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošanu lielos daudzumos. Urīna pH var paaugstināt arī nieru tubulārā acidoze (NTA) vai Proteus bacteria izraisīta smaga urīnceļu infekcija.

No lielākās daļas klīnisko pētījumu izslēdza pacientus ar nesenu miokarda infarktu, dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju (NYHA III–IV) vai nekontrolējamu hipertensiju. Tā rezultātā pieejamās informācijas daudzums ir ierobežots, un šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp

laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Memantīna farmakoloģiskās iedarbības un darbības mehānisma rezultātā iespējama sekojoša mijiedarbība:

-Darbības veids liek domāt, ka L-dopas, dopamīnerģisko agonistu un antiholīnerģisko līdzekļu iedarbība var pastiprināties, ja vienlaicīgi tiek lietoti NMDA antagonisti, piemēram, memantīns. Var būt samazināta barbiturātu un neiroleptisko līdzekļu iedarbība. Vienlaicīga memantīna lietošana ar spazmolītiskiem līdzekļiem, dantrolēnu vai baklofēnu var izmainīt to iedarbību, un var būt nepieciešama devu pielāgošana.

-Farmakotoksisku psihožu riska dēļ jāizvairās no memantīna lietošanas vienlaicīgi ar amantadīnu. Abi savienojumi ir ķīmiski radniecīgi NMDA antagonisti. Tas pats var būt attiecināms arī uz ketamīnu un dekstrometorfānu (skatīt arī 4.4 apakšpunktu). Pieejams arī viens publicēts ziņojums par iespējamu risku, lietojot memantīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu.

-Citas aktīvās vielas, piemēram, cimetidīns, ranitidīns, prokaīnamīds, hinidīns, hinīns un nikotīns, kas izmanto to pašu renālo katjonu transporta sistēmu kā amantadīns, iespējams, arī var mijiedarboties ar memantīnu un izraisīt paaugstināta līmeņa plazmā risku.

-Lietojot memantīnu vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu (HCT) vai jebkuru kombināciju ar HCT, pastāv iespēja, ka var samazināties HCT līmenis serumā.

-Pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem ar paaugstinātu starptautisko normalizēto attiecību (International normalized ratio - INR) pacientiem, kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar varfarīnu. Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar perorālajiem antikoagulantiem, ir ieteicams rūpīgi kontrolēt protrombīna laiku vai INR.

Vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos jauniem, veseliem indivīdiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība starp memantīna aktīvo vielu un gliburīda/metformīna vai donepezila aktīvajām vielām.

Klīniskajā pētījumā ar jauniem, veseliem indivīdiem netika novērots, ka memantīns ietekmētu galantamīna farmakokinētiku.

In vitro memantīns nenomāc CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavīnu saturošu monooksigenāzi, epoksīdu hidrolāzi vai sulfatāciju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejama klīniskā informācija par memantīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu palēninātu augļa intrauterīno augšanu pie iedarbības līmeņa, kas ir identisks vai nedaudz pārsniedz iedarbību cilvēkiem (skatīt 5.3 apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Memantīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai memantīns izdalās ar mātes pienu cilvēkiem, tomēr, ņemot vērā vielas lipofilitāti, tas, iespējams, notiek. Sievietes, kuras lieto memantīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vidēji smaga līdz smaga Alcheimera slimība parasti pati par sevi pavājina spēju vadīt transportlīdzekļus un ierobežospējuspēju apkalpot mehānismus un iekārtas. Nemdatine turklāt piemīt neliela līdz vidēji stipra ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ambulatorie pacienti jābrīdina, lai viņi būtu īpaši uzmanīgi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos par vieglu līdz smagu demenci, kuros bija iekļauti 1784 pacienti, kurus ārstēja ar memantīnu, un 1595 pacienti, kurus ārstēja ar placebo, vispārējais blakusparādību sastopamības biežums bija līdzīgs memantīna un placebo grupās; blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības ar lielāku sastopamības biežumu memantīna grupā nekā placebo grupā bija reibonis (attiecīgi 6,3 % pret 5,6 %), galvassāpes (5,2 % pret 3,9 %), aizcietējums (4, 6% pret 2,6 %), miegainība (3,4 % pret 2,2 %) un hipertonija (4,1 % pret 2,8 %).

Tabulā zemāk ir uzskaitītas sekojošas nelabvēlīgas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot memantīnu, kā arī tās, kas novērotas pirms tā ieviešanas tirgū. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām, izmantojot sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Sēnīšu infekcijas

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība pret zālēm

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miegainība

 

Retāk

Apjukums

 

Retāk

Halucinācijas1

 

Nav zināmi

Psihotiskas reakcijas2

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

 

Bieži

Līdzsvara traucējumi

 

Retāk

Patoloģiska gaita

 

Ļoti reti

Krampji

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

Retāk

Vēnu tromboze/tromboembolija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Dispnoja

kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizcietējums

 

Retāk

Vemšana

 

Nav zināmi

Pankreatīts2

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Paaugstināti aknu funkcionālo analīžu

traucējumi

 

rezultāti

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Galvassāpes

ievadīšanas vietā

Retāk

Nespēks

 

1 Halucinācijas galvenokārt novērotas pacientiem ar smagu Alcheimera slimību.

2 Pēcreģistrācijas periodā ziņots par atsevišķiem gadījumiem.

Alcheimera slimība ir saistīta ar depresiju, domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem šādiem gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar memantīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv4.9. Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē iegūtā informācija par pārdozēšanu ir ļoti ierobežota.

Simptomi: Relatīvi liela pārdozēšana (200 mg un 105 mg/dienā attiecīgi 3 dienas) tika saistīta vai nu tikai ar noguruma, vājuma un/vai caurejas simptomiem, vai arī vispār bez simptomiem. Pārdozēšanas gadījumos ar devu mazāku par 140 mg vai nezināmu devu pacientiem parādījās centrālās nervu sistēmas simptomi (apjukums, miegainums, miegainība, vertigo, ažitācija, agresivitāte, halucinācijas un gaitas traucējumi) un/vai kuņģa – zarnu trakta simptomi (vemšana un caureja).

Visnopietnākajā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja pēc iekšķīgas 2000 mg memantīna ieņemšanas, bet radās centrālās nervu sistēmas traucējumi (10 dienu ilga koma, vēlāk diplopija un ažitācija). Pacients saņēma simptomātisku ārstēšanu un plazmaferēzi. Pacients atveseļojās bez paliekošām sekām.

Citā nopietnā pārdozēšanas gadījumā pacients izdzīvoja un atveseļojās. Pacients iekšķīgi bija lietojis 400 mg memantīna. Pacientam novēroja tādus centrālās nervu sistēmas simptomus kā nemieru, psihozi, redzes halucinācijas, noslieci uz krampjiem, miegainību, stuporu un bezsamaņu.

Ārstēšana: Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nav zināms specifisks antidots intoksikācijas vai pārdozēšanas gadījumā. Atbilstoši jāveic standarta klīniskās procedūras aktīvās vielas izvadīšanai, piemēram, kuņģa skalošana, aktīvās ogles lietošana (iespējamās enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšana), urīna acidifikācija, forsēta diurēze.

Vispārēju centrālās nervu sistēmas (CNS) uzbudinājuma pazīmju un simptomu gadījumā jāapsver rūpīga klīnisko simptomu ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citas zāles demences ārstēšanai, ATĶ kods: N06DX01.

Darbības mehānisms

Ir palielinājies pierādījumu skaits par to, ka glutamāterģiskās neirotransmisijas disfunkcija, it īpaši pie NMDA – receptoriem, veicina gan simptomu izpausmi, gan slimības attīstību neirodeģeneratīvās demences gadījumā.

Memantīns ir voltāžatkarīgs, nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists ar vidēju afinitāti. Tas modulē glutamāta izraisīto patoloģiski paaugstināto tonizējošo līmeni, kas var izraisīt neironu disfunkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pivotālais monoterapijas pētījums ar vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības pacientu populāciju (mini mentālā stāvokļa novērtēšanas skalas (Mini mental state examination - MMSE) kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 3 - 14) ietvēra 252 ambulatoros pacientus. Pētījums parādīja labvēlīgu memantīna terapijas iedarbību, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem (novēroto gadījumu analīzes veiktas, klīnicista intervijā noskaidrojot pārmaiņu radīto iespaidu (clinician´s interview based impression of change - CIBIC-plus): p = 0,025; sadarbošanās pētījums Alcheimera slimības gadījumā

– ikdienas dzīves aktivitātes (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living -

ADCS-ADLsev): p = 0,003; smagu traucējumu pētījumu kopums (severe impairment battery - SIB): p=0,002).

Pivotālais pētījums par memantīna monoterapiju vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšanā (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 10 līdz 22) ietvēra 403 pacientus. Ar memantīnu ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu labāku efektu nekā ar placebo ārstētiem pacientiem šādos primārajos rādītājos: Alcheimera slimības novērtējuma skala (ADAS-cog (p = 0,003) un CIBIC-plus (p = 0,004) 24. nedēļā, mainīgos izmeklēšanas rādītājus aizvietojot ar pēdējā novērojumā iegūtajiem (last observation carried forward - LOCF). Citā monoterapijas pētījumā, ko veica pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Alcheimera slimību, tika randomizēti pavisam 470 pacienti (MMSE kopējais punktu skaits sākuma stāvoklī 11 - 23). Iepriekš definētajā primārajā analīzē primārās efektivitātes rezultāti 24. nedēļā statistisku nozīmīgumu nesasniedza.

Pacientu ar vidēji smagu līdz smagu Alcheimera slimību (MMSE kopējais punktu skaits < 20) sešu III fāzes, placebo kontrolētu, 6 mēnešus ilgu klīnisko pētījumu (ietverot monoterapijas pētījumus un pētījumus ar pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu acetilholīnesterāzes inhibitoru devu) datu metaanalīze liecināja, ka radusies statistiski nozīmīga iedarbība par labu ārstēšanai ar memantīnu attiecībā uz kognitīvo, vispārējo un funkcionālo jomu. Kad tika identificēti pacienti, kuru stāvoklis vienlaicīgi pasliktinājās visās trijās jomās, iegūtie rezultāti liecināja par statistiski nozīmīgu memantīna efektivitāti klīniskas pasliktināšanās novēršanā, jo pasliktināšanos visās trijās jomās uzrādīja divas reizes vairāk ar placebo ārstētu pacientu nekā ar memantīnu ārstētu pacientu (21 % pret 11 %,

p < 0,0001).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās:

Memantīnam piemīt gandrīz 100% absolūta biopieejamība. Tmax ir no 3 līdz 8 stundām. Nav pierādījumu par ēdiena ietekmi uz memantīna uzsūkšanos.

Izkliede:

Dienas deva 20 mg uzrādīja memantīna līdzsvara koncentrāciju plazmā robežās no 70 līdz 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol) ar plašām atšķirībām starp indivīdiem. Lietojot dienas devu no 5 līdz 30 mg, vidējā aprēķinātā cerebrospinālā šķidruma (CSŠ)/seruma attiecība bija 0,52. Izkliedes tilpums ir apmēram 10 l/kg. Apmēram 45 % memantīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija:

Cilvēkiem apmēram 80 % no cirkulējošā ar memantīnu saistītā materiāla ir neizmainītā veidā. Galvenie metabolīti cilvēkiem ir N-3,5-dimetil-gludantāns, t.i., 4- un 6-hidroksimemantīna izomēru maisījums un 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantāns. Neviens no šiem metabolītiem neuzrāda NMDA antagonistu aktivitāti. In vitro netika noteikts citohroma P 450 katalizēts metabolisms.

Pētījumos ar iekšķīgi lietotu 14C-memantīnu, vidēji 84 % no devas izdalījās 20 dienu laikā, vairāk nekā 99 % izdalījās caur nierēm.

Eliminācija:

Memantīns izdalās monoeksponenciāli ar terminālo t½ no 60 līdz 100 stundām. Brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību kopējais klīrenss (Cltot) bija 170 ml/min/1,73 m2, un daļa no kopējā nieru klīrensa tika sasniegta ar tubulāro sekrēciju.

Izdalīšanās caur nierēm ietver arī tubulāro reabsorbciju, ko, iespējams, meditē katjonu transporta olbaltumviela. Memantīna nieru eliminācijas ātrums sārmaina urīna gadījumā var samazināties, urīna pH mainoties no 7 uz 9 (skatīt 4.4. apakšpunktu).. Sārmains urīns var rasties krasu diētas izmaiņu gadījumā, piemēram, pāreja no diētas, kas satur gaļu, uz veģetāro diētu, vai arī sārmainu dzērienu lietošana lielos daudzumos.

Linearitāte:

Pētījumi ar brīvprātīgajiem liecina par lineāru farmakokinētiku devu režīmā no 10 līdz 40 mg.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība:

Lietojot memantīna devu 20 mg dienā, memantīna līmenis cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) sakrīt ar ki vērtību (ki = inhibēšanas konstante), kas ir 0,5 μmol cilvēka pieres daivas smadzeņu garozā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Īslaicīgos pētījumos ar žurkām, memantīns, tāpat kā citi NMDA antagonisti, inducē vakuolu veidošanos neironos un nekrozi (Olney bojājumi) tikai pēc devām, kas izraisa ļoti augstu maksimālo koncentrāciju serumā. Pirms vakuolu veidošanās un nekrozes parādās ataksija un citas neklīniskas pazīmes. Tā kā šādu iedarbību nenovēroja ilglaicīgos pētījumos ne ar grauzējiem, ne citiem dzīvniekiem, tāpēc nav zināms, cik šie atklājumi ir klīniski nozīmīgi.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja nepastāvīgas redzes izmaiņas grauzējiem un suņiem, bet ne pērtiķiem. Specifiskas oftalmoskopiskas pārbaudes klīniskajos pētījumos ar memantīnu neuzrādīja nekādas redzes izmaiņas.

Memantīna uzkrāšanās lizosomās grauzējiem izraisīja fosfolipidozi plaušu makrofāgos. Ir zināms, ka šāda iedarbība piemīt zālēm ar katjonamfifilām īpašībām. Iespējams, ka pastāv saistība starp šo uzkrāšanos un plaušās novēroto vakuolu veidošanos. Grauzējiem šādu iedarbību novēroja tikai pie lielām devām. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pēc memantīna izpētes standarta pētījumos nenovēroja genotoksicitāti. Nav pierādījumu par kancerogenitāti pelēm un žurkām, veicot pētījumus visā to dzīves laikā. Memantīns nav teratogēns žurkām un trušiem, pat pie mātītei toksiskām devām, un netika novērota nelabvēlīga memantīna ietekme uz fertilitāti. Žurkām tika novērota augļa augšanas samazināšanās pie identiskas vai nedaudz lielākas memantīna devas nekā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

A tipa krospovidons

Talks

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Opadry II Pink 33G240000:

Hipromeloze 6cP

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

Dzeltenais un sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

<[Tikai ABPE pudelītēm:]>

Izlietot 100 dienu laikā pēc atvēršanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH-Alumīnija blisteri.

ABPE pudelītes.

Iepakojumu lielumi

Blisteriepakojumi: 28, 42, 56 un 98 apvalkotās tabletes.

Pudelītes: 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/824/014

EU/1/13/824/015

EU/1/13/824/016

EU/1/13/824/017

EU/1/13/824/020

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 22. aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas