Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

NeoRecormon (epoetin beta) – Zāļu apraksts - B03XA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNeoRecormon
ATĶ kodsB03XA01
Vielaepoetin beta
RažotājsRoche Registration Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon Daudzdevu 50 000 SV liofilizāts un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 50 000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 415 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta) pulvera veidā, kas paredzēts injekciju šķīduma pagatavošanai.

Viena ampula satur 10 ml šķīdinātāja (ūdens injekcijām ar konservantiem benzilspirtu un benzalkonija hlorīdu).

Viens ml sagatavota šķīduma satur 5000 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 5,0 mg/flakonā)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/devā)

Benzilspirts (līdz 40 mg katrā Daudzdevu šķīdinātāja ampulā)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Liofilizāts un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balts liofilizāts un dzidrs, bezkrāsains šķīdinātājs.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie nav veikti pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju:

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāro un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana:

-Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dlnedēļā).

-Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana:

Sākumterapijas deva ir 40 SV/ kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi:

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna koncentrācija ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana:

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu , piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) :100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml] Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

Daudzdevu preparātu var lietot vairākiem pacientiem. Lai izvairītos no krustotām infekcijām, vienmēr jāievēro aseptikas pasākumi un katrai manipulācijai jālieto atsevišķas vienreizējās lietošanas sterilas šļirces un adatas. Jāpārliecinās, ka vienlaicīgi tiek lietots (t. i., sagatavots) tikai viens NeoRecormon Daudzdevu flakons.

Atšķaidītas zāles ir bezkrāsains, dzidrs vai viegli opalescējošs šķīdums.

Produkta atšķaidīšanas instrukciju pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kuriem mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

NeoRecormon Daudzdevu kā palīgvielu satur benzilspirtu, un tādēļ to nedrīkst injicēt jaundzimušajiem vai maziem bērniem līdz trīs gadu vecumam.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA-pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon Daudzdevu kā palīgvielu satur līdz 5,0 mg fenilalanīna. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

NeoRecormon Daudzdevu pagatavots šķīdums satur benzilspirtu, kas var izraisīt toksiskas reakcijas un anafilaktoīdas reakcijas jaundzimušajiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

Šīis zāles satur mazāk kā 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā– būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā. Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pēc intravenozas un subkutānas ievadīšanas pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3 H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var var atrasties arī uz vairāku audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem tika ievadīts NeoRecormon (n=2301), pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n=899) riska koeficients,

kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos konstatēta neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano šūnu aplazijas rCilvEPO terapijas laikā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 - 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Liofilizāts

urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns

Šķīdinātājs

benzilspirts, benzalkonija hlorīds, ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās (pievienotais šķīdinātājs)).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pagatavotam šķīdumam pierādīta vienu mēnesi 2 C - 8 C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa pēc atvēršanas pagatavoto šķīdumu var uzglabāt maksimāli vienu mēnesi 2 C - 8 C temperatūrā. Par citiem uzglabāšanas laikiem un apstākļiem lietošanas laikā atbildīgs ir lietotājs.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā neatšķaidītu medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 5 dienas.

Pagatavoto šķīdumu ārpus ledusskapja drīkst uzglabāt tikai injekcijas sagatavošanas laikā.

Pagatavotā medicīniskā produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Liofilizāta flakons (I klases stikls) ar korķi (teflonizēta gumija). Šķīdinātājs: 10 ml ampulā (I klases stikls).

Iepakojumā 1 flakons ar 50 000 SV bēta epoetīna, 1 ampula ar 10 ml šķīdinātāja, 1 preparāta šķīdināšanas un šķīduma paņemšanas ierīce, 1 adata (21G2, nerūsošs tērauds) un 1 vienreizējās lietošanas šļirce (polipropilēns un polietilēns).

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

NeoRecormon Daudzdevu ir iepakojumā liofilizāta veidā flakonā, kas paredzēts injekciju šķīduma pagatavošanai. Pulveri šķīdina ar klāt pievienoto šķīdinātāju ampulā, izmantojot šķīduma paņemšanas ierīci, saskaņā ar tālāk aprakstīto instrukciju. Injicēt drīkst caurspīdīgu vai viegli opalescējošu šķīdumu, bezkrāsainu un praktiski bez nogulsnēm. Injekcijām jālieto tikai plastikāta materiāli.

Šis ir daudzdevu preparāts, no kura var paņemt dažādas atsevišķas devas 1 mēneša laikā pēc šķīduma pagatavošanas. Lai izvairītos no satura inficēšanas, vienmēr ievērojiet aseptikas noteikumus (t.i., katras devas ievadīšanai jāizmanto sterilas vienreizējas lietošanas šļirces un adatas) un stingri ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus par lietošanu. Pirms katras devas paņemšanas dezinficējiet preparāta atvilkšanas ierīces gumijas aizbāzni ar spirtu, lai novērstu satura inficēšanu, atkārtoti ievietojot adatu.

NeoRecormon daudzdevu šķīduma sagatavošana

(1) Izņemiet flakonu ar liofilizātu no iesaiņojuma. Uz etiķetes uzrakstiet šķīdināšanas datumu un derīguma termiņu (derīguma termiņš ir 1 mēnesis pēc šķīduma pagatavošanas).

(2)Noņemiet flakona plastmasas vāciņu

(3)Dezinficējiet gumijas aizbāzni ar spirtu.

(4)Izņemiet preparāta šķīdināšanas un šķīduma paņemšanas ierīci (kas nodrošina sterilu gaisa maiņu) no plāksnītes un noņemiet aizsargvāciņu no asā gala.

(5)Pievienojiet ierīci flakonam, līdz slēdža klikšķis liecina par pilnīgu pievienošanu.

(6)Iesaiņojumā esošai šļircei pievienojiet zaļo adatu un noņemiet adatas uzgali.

(7)Turiet ampulu, kurai atvēršanas vieta norādīta ar punktu, vēršot zilo punktu augšup. Sakratiet ampulu vai piesitiet tai, lai šķidrums no ampulas gala nokļūtu korpusā. Saņemiet ampulas galu un nolauziet to virzienā prom no sevis. Ievelciet visu šķīdinātāju šļircē. Dezinficējiet gumijas aizbāzni ar spirtu.

(8)Izduriet adatu caur aizbāzni aptuveni 1 cm dziļumā un lēnām injicējiet šķīdinātāju flakonā. Pēc tam atvienojiet šļirci (ar adatu) no ierīces.

(9)Viegli virpiniet flakonu, līdz liofilizāts ir izšķīdis. Nekratiet. Pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski nesatur nogulsnes. Uzlieciet aizsargvāciņu ierīces galam.

(10)Pirms un pēc šķīdināšanas NeoRecormon Daudzdevu preparāts jāglabā 2 - 8 °C temperatūrā (ledusskapī).

Atsevišķas injekcijas sagatavošana

(1)Pirms katras devas paņemšanas dezinficējiet ierīces gumijas aizbāzni ar spirtu.

(2)Pievienojiet 26G adatu atbilstošai vienreizējas lietošanas šļircei (maksimālais tilpums 1 ml)

(3)Noņemiet adatas uzgali un izduriet adatu caur ierīces gumijas aizbāzni. Ievelciet NeoRecormon šķīdumu šļircē, izvadiet gaisu no šļirces flakonā un pielāgojiet NeoRecormon šķīduma daudzumu šļircē ordinētai devai. Pēc tam atvienojiet šļirci (ar adatu) no ierīces.

(4)Nomainiet adatu pret jaunu (jaunās adatas izmēram jābūt tādam, ko parasti izmantojat injekcijām)

(5)Noņemiet adatas uzgali un uzmanīgi izvadiet gaisu no adatas, turot šļirci vertikāli un viegli pārvietojot virzuli augšup, līdz adatas galā parādās šķidruma piliens.

Lai injicētu zemādā, notīriet ādu injekcijas vietā ar spirta tamponu. Saņemiet ādas kroku ar īkšķi un rādītājpirkstu. Turiet šļirci tuvu adatas pievienošanas vietai un ievadiet adatu ādā ar ātru, stingru kustību. Injicējiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietu ar sausu, sterilu tamponu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/019

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 500 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma, kas satur 500 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 4,15 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta). Viens ml šķīduma injekcijām satur 1667 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem bērniem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāru un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg 3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna koncentrācija ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ÷ 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA - pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā. Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu rašanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz vairāku audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes

rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem tika ievadītsNeoRecormon (n=2301), pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n= 899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40) Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20C – 80 C).

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija) un adatu 30G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnsļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļirces un 6 adatas.Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/025-026

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 2000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma, kas satur 2000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 16,6 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 6667 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25% mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4 un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāru un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg 3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna līmenis ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 - 50%. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25% mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ø 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā. Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz vairāku audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem tika ievadīts NeoRecormon (n=2301),

pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95% TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija) un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļircēm un 6 adatām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/029-030

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 3000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma, kas satur 3000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 24,9 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 10,000 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām.

-simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju.

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25%. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāru un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg 3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna koncentrācija ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievadot vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu , piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ø 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēmnav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā. Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem

parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem tika ievadīts NeoRecormon (n=2301), pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95% TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n=899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija0,98 (95 % CI 0,68 – 1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 25 0 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija), un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,3ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļircēm un 6 adatām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/031-032

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 4000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma, kas satur 4000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 33,2 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 13,333 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaita var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāru un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg 3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna koncentrācija ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ÷ 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēmnav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā.

Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz vairāku audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem tika ievadīts NeoRecormon (n= 2301),

pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n=899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68- 1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija), un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļircēm un 6 adatām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/041-042

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 5000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma, kas satur 5000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 41,5 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 16,667 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē).

Nātrijs (mazāk nekā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaita var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāro un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg 3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazinauz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni(hemoglobīna līmenis ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25% mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ÷ 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē.Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinotNeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā. Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

bēta epoetīns4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz dažu ļaundabīgo šūnu līniju virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem tika ievadīts NeoRecormon (n= 2301),

pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n= 899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija), un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļircēm un 6 adatām.Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/033-034

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 6000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,3 ml šķīduma, kas satur 6000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 49,8 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 20,000 SV beta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāru un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg

3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna koncentrācija ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25% mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ÷ 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā.

Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz vairāku audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem tika ievadīts NeoRecormon (n=2301), pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n= 899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 8 0 C).

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija), un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,3 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļircēm un 6 adatām.Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/043-044

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 10 000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,6 ml šķīduma, kas satur 10,000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 83 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 16,667 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaita var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāro un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg

3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna koncentrācija ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja paamtā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ÷ 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā.

Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kam tika ievadīts NeoRecormon (n= 2301), pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n=899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija), un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,6 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļircēm un 6 adatām.Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/035-036

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 20 000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,6 ml šķīduma, kas satur 20,000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 166 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 33,333 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simpatomimētiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūtpamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaita var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāro un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg

3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna līmenis ≤ 10 g/dl(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaitas; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama nav un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ÷ 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība

Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā. Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kam tika ievadīts NeoRecormon (n=2301), pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n=899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija), un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,6ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1 pilnšļircei un 1 adatai vai 6 pilnšļircēm un 6 adatām.Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/037-038

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NeoRecormon 30 000 SV šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 0,6 ml šķīduma, kas satur 30,000 starptautiskās vienības (SV), kas atbilst 250 mikrogramiem bēta epoetīna* (rekombinēts cilvēka eritropoetīns) (Epoetin beta).

Viens ml injekciju šķīduma satur 50,000 SV bēta epoetīna.

*Ražots no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Fenilalanīns (līdz 0,3 mg/šļircē)

Nātrijs (mazāk kā 1 mmol/šļircē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalascējošs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

NeoRecormon ir indicēts:

-hroniskas nieru mazspējas radītas simptomātiskas anēmijas terapijai pieaugušiem pacientiem un bērniem;

-anēmijas profilaksei priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar ķermeņa masu 750 – 1500 g un gestācijas laiku < 34 nedēļām;

-simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar nemieloīdiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saņem ķīmijterapiju;

-autologo asiņu produkcijas palielināšanai pacientiem pirms asins nodošanas.

Preparāta lietošanai šīs indikācijas gadījumā jābūt pamatotai, jo ziņots par palielinātu trombemboliju risku. Ārstēšana jāveic tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/l], bez dzelzs deficīta), ja nav iespējams veikt asins saglabāšanas pasākumus, vai tie ir nepietiekoši pirms plašas plānveida operācijas, kuras laikā nepieciešams liels asiņu daudzums (4 vai vairāk asiņu vienības sievietēm un 5 vai vairāk asiņu vienības vīriešiem). Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar NeoRecormon var sākt ārsts, kam ir pieredze iepriekš minēto indikāciju ārstēšanā. Tā kā atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas, ieteicams pirmo devu ievadīt medicīniskā personāla uzraudzībā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušiem pacientiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Anēmijas simptomi un sekas dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaita var atšķirties; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai norisei un stāvoklim. NeoRecormon jāievada vai nu subkutāni, vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis

nepaaugstinātos vairāk par 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutāna ievadīšana ir labāka pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, lai izvairītos no perifēro vēnu pārduršanas. Intravenozi šķīdums jāievada aptuveni 2 minūšu laikā, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze - caur arterio-venozo fistulu dialīzes seansa beigās.

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa palielināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu ilgā laikā. Ja tā notiek, deva atbilstoši jāpielāgo, kā tas paredzēts. Ja hemoglobīna līmenis palielinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai ja hemoglobīna līmenis palielinās un sasniedz 12 g/dl

(7,45 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 %. Ja hemoglobīna līmenis turpina palielināties, terapiju jāpārtrauc, līdz hemoglobīna līmenis sāk samazināties, un tad terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu, nekā lietots iepriekš.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā efektīvākā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, uzturot hemoglobīna līmeni zemāk par 12 g/dl vai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Jāievēro piesardzība ar NeoRecormon devas palielināšanu pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz NeoRecormon terapiju, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paaugstināta arteriālā spiediena gadījumā vai sirds un asinsvadu sistēmas, cerebrovaskulāro un perifērisko asinsvadu slimības gadījumā, iknedēļas Hb palielinājums un mērķa Hb jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko ainu.

Terapiju ar NeoRecormon veic divās stadijās.

1.Korekcijas fāze

-Subkutāna lietošana

Sākumterapijas deva ir 20 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt ik pēc 4 nedēļām par 20 SV/ kg 3 reizes nedēļā un ik pēc nedēļas, ja Hb palielināšanās nav pietiekama (< 0,25 g/dl nedēļā).

Nedēļas devu var lietot arī, sadalot dienas devās.

-Intravenoza lietošana

Sākumterapijas deva ir 40 SV/kg 3 reizes nedēļā. Devu var palielināt pēc 4 nedēļām līdz

80 SV/ kg 3 reizes nedēļā un, ja nepieciešama turpmāka devas palielināšana, tai jābūt 20 SV/kg

3 reizes nedēļā katru mēnesi.

Abiem ievadīšanas veidiem maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 720 SV/ kg nedēļā.

2.Uzturošā fāze

Lai uzturētu Hb līmeni 10 – 12 g/dl robežās, sākumā devu samazina uz pusi no iepriekš lietotās devas. Pēc tam devu pielāgo, lietojot ik pēc 1 vai 2 nedēļām individuāli katram pacientam (uzturoša deva). Subkutānas ievadīšanas gadījumā nedēļas devu var injicēt vienā reizē vai dalīt trīs vai septiņās reizēs nedēļā. Pacientiem, kuriem ir stabils efekts, lietojot reizi nedēļā, var pāriet uz lietošanas režīmu reizi divās nedēļās. Šajos gadījumos var būt nepieciešama devas palielināšana.

Pētījumu rezultāti bērniem norāda, ka parasti gados jaunākiem pacientiem nepieciešama lielāka NeoRecormon deva. Tomēr jāturpina lietot ieteicamā terapijas shēma, jo nav iespējams paredzēt individuālo atbildi.

Terapija ar NeoRecormon parasti ir ilgstoša. Ja nepieciešams, to jebkurā laikā iespējams pārtraukt. Ievadīšanas shēma 1 reizi nedēļā pamatojas uz 24 nedēļu ilga terapijas kursa klīniskiem pētījumiem.

Anēmijas profilakse priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem

Šķīdumu ordinē subkutānai lietošanai ar devu 250 SV/ kg ķermeņa masas 3 reizes nedēļā. Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušiem, kuriem veikta transfūzija jau līdz NeoRecormon terapijas uzsākšanai, nav sagaidāms tikpat liels terapijas vēlamais ieguvums kā jaundzimušajiem, kuriem nav veikta asins pārliešana. Ieteicamais terapijas kursa ilgums ir 6 nedēļas.

Simptomātiskas ķīmijterapijas ierosinātas anēmijas ārstēšana pacientiem ar vēzi

NeoRecormon pacientiem ar anēmiju jāievada subkutāni (hemoglobīna koncentrācija ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un komplikācijas var atšķirties dažāda vecuma un dzimuma cilvēkiem un atkarībā no vispārējās slimības gaita; nepieciešams ārstu novērtējums individuālai pacienta slimības klīniskai gaitai un stāvoklim.

Nedēļas devu ievada vienā injekcijā nedēļā vai sadalot 3 - 7 reizes devās nedēļas laikā.

Ieteicamā sākotnējā deva ir 30 000 SV nedēļā (atbilst apmēram 450 SV/kg ķermeņa masas nedēļā vidējas ķermeņa masas pacientam).

Sakarā ar variabilitāti pacienta organismā dažkārt var novērot individuālus hemoglobīna līmeņa lielumus, kas var būt gan virs, gan zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna atšķirības jākoriģē ar devas pielāgošanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa robežas 10 g/dl (6,2 mmol/l) – 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši ir lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l); turpmāk aprakstītas atbilstošas devas pielāgošanas vadlīnijas, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām hemoglobīna līmenis ir palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), var turpināt lietot to pašu devu. Ja hemoglobīna līmenis nav palielinājies vismaz par 1 g/dl (0,62 mmol/l), jāapsver nedēļas devas divkāršošanas iespēja. Ja pēc 8 terapijas nedēļām hemoglobīna līmenis nepārsniedz vismaz 1 g/dl (0,62 mmol/l), atbildes reakcija ir maz ticama un ārstēšana ir jāpārtrauc. Terapija jāturpina 4 nedēļas pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 60 000 SV nedēļā.

Ja terapeitiskais mērķis konkrētam pacientam ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 – 50 %, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas titrēšanas nepieciešamība.

Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), devu jāsamazina par apmēram 25 – 50 %. Ārstēšanu ar NeoRecormon īslaicīgi jāpārtrauc, ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 13 g/dl

(8,1 mmol/l). Terapiju jāatsāk ar apmēram par 25 % mazāku devu nekā lietots iepriekš, līdz hemoglobīna līmenis samazinās līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk.

Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās par vairāk nekā 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 nedēļu laikā, deva jāsamazina par 25 – 50 %.

Pacientus stingri jāuzrauga, lai pārliecinātos, ka tiek lietota mazākā apstiprinātā NeoRecormon deva, lai sasniegtu atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Autologo asiņu daudzuma palielināšana

Šķīdumu ievada intravenozi aptuveni 2 minūšu laikā vai subkutāni.

NeoRecormon lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Gadījumā, ja pacienta Hb pieļauj asins nodošanu, piemēram, Hb 33 %, NeoRecormon ievada pēc asins nodošanas.

Visa terapijas perioda laikā Hb nedrīkst pārsniegt 48 %.

Ķirurgam deva jānosaka individuāli katram pacientam, atbilstoši nepieciešamajam autologo asiņu daudzumam pirms transfūzijas un endogēno eritrocītu rezervei:

1.Nepieciešamais autologo asiņu daudzums pirms transfūzijas atkarīgs no paredzamā asins zuduma, asins saglabāšanas metodēm, ja tādas tiek veiktas, un pacienta fiziskā stāvokļa. Šim daudzumam jābūt pietiekamam, lai nebūtu jāveic homologo asiņu pārliešana.

Nepieciešamo autologo asiņu daudzumu izsaka vienībās, kur vienai vienībai nomogramā atbilst 180 ml sarkano asins šūnu.

2.Asins nodošanas iespēja pamatā atkarīga no pacienta asins tilpuma un hematokrīta pamatlīmeņa. Abi rādītāji nosaka endogēno šūnu rezervi, ko var aprēķināt pēc šādas formulas.

Endogēno šūnu rezerve = asins tilpums [ml] x (Hb - 33) ÷ 100

Sievietēm: asins tilpums [ml] = 41 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] + 1200 [ml] Vīriešiem: asins tilpums [ml] = 44 [ml/kg] x ķermeņa masas [kg] +1600 [ml] (ķermeņa masa ≥ 45 kg)

NeoRecormon terapijas indikācijas un reizes deva, ja tiek lietota, jānosaka pēc nepieciešamā autologo asiņu daudzuma un endogēnā eritrocītu skaita atbilstoši šādām shēmām.

Sievietes

Vīrieši

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums

Nepieciešamais autologo asiņu daudzums daudzums

(vienībās)

(vienībās)

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Endogēno eritrocītu daudzums [ml]

Reizes devu, kas tiek noteikta, lieto 2 reizes nedēļā 4 nedēļas. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1600 SV/kg ķermeņa masas nedēļā, ievadot intravenozi, un 1200 SV/kg nedēļā, ievadot subkutāni.

Lietošanas veids

NeoRecormon pilnšļirce ir sagatavota lietošanai. Ievadīt drīkst tikai dzidru vai viegli opalescējošu, bezkrāsainu šķīdumu, kurā nav redzamas nogulsnes.

NeoRecormon pilnšļircē ir sterilas zāles, kas nesatur konservantus. Nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt vairāk par vienu devu pilnšļircē. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slikti kontrolēta hipertensija.

Pacientiem, kuriem paredzēta autologo asiņu produkcijas palielināšanai un kam mēnesi pirms terapijas pārciests miokarda infarkts vai insults, pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai pacientiem ar dziļo vēnu trombozi, kā arī pacientiem ar venozas ģenēzes trombemboliju anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NeoRecormon jālieto piesardzīgi grūti ārstējamas anēmijas gadījumā, ja ir pārmērīgi liels blastu skaits transformācijas fāzē, epilepsija, palielināts trombocītu skaits un hroniska aknu mazspēja. Jāizslēdz folijskābes un B12 vitamīna deficīts, jo šajā gadījumā samazinās NeoRecormon efektivitāte.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju jāievēro piesardzība, palielinot NeoRecormon devas, jo augstas kumulatīvās epoetīna devas var paaugstināt mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna atbildes reakciju uz ārstēšanu ar epoetīnu, jāapsver citi sliktas atbildes reakcijas cēloņi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lai pārliecinātos, ka eritropoēze ir efektīva, jānovērtē dzelzs līmenis visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā, un var būt nepieciešama dzelzi papildinoša terapija un tā jāveic saskaņā ar terapijas vadlīnijām.

Nieru mazspējas terapijas izraisīta izteikta alumīnija līmeņa palielināšanās var mazināt NeoRecormon efektivitāti.

NeoRecormon lietošana individuāli jānosaka pacientiem ar nefrosklerozi, kam vēl netiek veikta hemodialīze, jo pilnīgi nevar izslēgt nieru mazspējas progresēšanas iespēju.

Sarkano asins cilmes šūnu aplāzija (PRCA- pure red cell aplasia)

Lietojot eritropoetīnu, tostarp NeoRecormon, ziņots par PRCA, ko izraisījušas neitralizējošas anti- eritropoetīna antivielas. Pierādīts, ka šīs antivielas krusteniski reaģē ar visiem eritropoētiskiem olbaltumiem. Pacientiem, kuriem ir apstiprinātas neitralizējošas antivielas pret eritropoetīnu vai aizdomas par tām, terapiju nedrīkst nomainīt uz NeoRecormon (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRCA pacientiem ar C hepatītu

Paradoksālas hemoglobīna līmeņa samazināšanās un smagas anēmijas ar mazu retikulocītu skaitu attīstīšanās gadījumā ārstēšana ar epoetīnu uzreiz jāpārtrauc un jāveic antieritropoetīna antivielu pārbaude. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu un ribavirīnu, vienlaicīgi lietojot epoetīnu. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Asinsspiediena kontrole

Var rasties paaugstināts asinsspiediens vai paasināties esoša hipertensija, īpaši straujas Hb palielināšanās gadījumā. Šo asinsspiediena palielināšanos var ārstēt ar zālēm. Ja asinsspiediena palielināšanos nevar ārstēt ar zālēm, ieteicama īslaicīga NeoRecormon terapijas pārtraukšana. Īpaši terapijas sākumā ieteicama regulāra asinsspiediena kontrole, arī starp dialīzes seansiem. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem, kad nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija un intensīva medicīniska palīdzība. Īpaša uzmanība jāpievērš pēkšņām, asām migrēnai līdzīgām galvassāpēm kā iespējamai brīdinošai pazīmei.

Hroniska nieru mazspēja

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju NeoRecormon terapijas laikā, īpaši pēc intravenozas nozīmēšanas, var būt neliela, devas atkarīga trombocītu skaita palielināšanās normas robežās. Turpinot terapiju, tas normalizējas. Pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu.

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturamā hemoglobīna koncentrācija ilgstoši nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augšējo robežu, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā. Klīniskos pētījumos tika novērots palielināts nāves un nopietnu kardiovaskulāru traucējumu vai cerebrovaskulārās

asinsrites traucējumu, ieskaitot insulta, risks, ja eritropoēzi veicinoši līdzekļi (EVL) tika lietoti, lai mērķa hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīts nozīmīgs izskaidrojams ieguvums epoetīnu lietošanas dēļ, ja hemoglobīna koncentrācija palielinās virs līmeņa, kas nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins pārliešanas.

Priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem var būt viegli palielināts trombocītu skaits pirmo 12-14 dzīves dienu laikā, tāpēc regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Ietekme uz audzēju augšanu

Epoetīni ir augšanas faktori, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Tāpat kā lietojot visus augšanas faktorus, pastāv iespēja, ka epoetīni varētu stimulēt audzēja augšanu.

Vairākos kontrolētos pētījumos netika pierādīts, ka epoetīni palielina kopējo dzīvildzi vai samazina audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka NeoRecormon un citu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) lietošana:

-saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kas saņēma staru terapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu lielāks par 14 g/dl

(8,7 mmol/l),

-saīsināja kopējo dzīvildzi un palielināja nāves gadījumu skaitu, kas saistīti ar slimības progresēšanu 4 mēnešos pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma ķīmijterapiju, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-palielināja nāves risku, lietojot ar mērķi, lai hemoglobīna līmenis būtu 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kam nelietoja ne ķīmijterapiju, ne staru terapiju. EVL nav indicēti lietošanai šai pacientu grupai.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskajās situācijās asins pārliešanai vajadzētu būt pirmās izvēles terapijai anēmijas ārstēšanai pacientiem ar vēzi. Lēmums par rekombinantā eritropoetīna ievadīšanu būtu jāpieņem, balstoties uz ieguvumu/riska profila novērtējumu, piedaloties individuālam pacientam un ņemot vērā konkrēto klīnisko situāciju. Faktoriem, kurus vajadzētu aplūkot šajā izvērtējumā, būtu jāietver audzēja tips un tā stadija; anēmijas pakāpe; paredzamais dzīves ilgums; vide, kādā pacients saņem ārstēšanu un pacienta izvēle (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Var būt asinsspiediena paaugstināšanās, ko var ārstēt ar zālēm. Tādēļ vēža slimniekiem ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Vēža slimniekiem regulāri jākontrolē arī trombocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu transfūzija, parasti normas robežās var paaugstināties trombocītu skaits. Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu vismaz 1 reizi nedēļā. Ja trombocītu skaits ir lielāks par 150 x 109/l vai pieaug virs normas robežām, NeoRecormon terapija jāpārtrauc.

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem nav iespējams izslēgt iespējamo eritropoetīna radīto retinopātijas risku, tādēļ jāievēro piesardzība, un, lemjot par priekšlaikus dzimušā zīdaiņa ārstēšanu, jāņem vērā iespējamā riska un ieguvuma attiecība, kā arī iespējamība izvēlēties citas zāles.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju hemodialīzes laikā bieži nepieciešama heparīna devas paaugstināšana, jo, saņemot NeoRecormon, palielinās hematokrīts. Ja nav optimāla heparinizācija, iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Hroniskas nieru mazspējas pacientiem ar šunta trombozes risku, jāapsver savlaicīga šunta pārbaude un trombozes profilakse, nozīmējot acetilsalicilskābi.

NeoRecormon terapijas laikā regulāri jākontrolē kālija un fosfātu līmenis serumā. Lietojot NeoRecormon, dažiem pacientiem ar urēmiju ziņots par kālija līmeņa palielināšanos, lai gan

cēloņsakarība nav noteikta. Ja noteikta kālija līmeņa paaugstināšanās, jāapsver NeoRecormon lietošanas pārtraukšana, līdz kālija līmenis normalizējas.

Lietojot NeoRecormon kopā ar autologu asiņu pārliešanu, jāievēro vispārpieņemtie vadošie norādījumi par asins nodošanu, īpaši:

-nodot asinis drīkst tikai pacientiem ar Hb 33 % (hemoglobīns 11 g/dl [6,83 mmol/l];

-īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg;

-vienas nodošanas asins tilpums nedrīkst pārsniegt aptuveni 12 % no pacientam aprēķinātā asiņu

daudzuma.

Terapija jānodrošina pacientiem, kuriem, apsverot homologās transfūzijas iespējamo risku un priekšrocības, noskaidrots, ka izvairīties no homologu asiņu pārliešanas ir īpaši svarīgi.

Nepareiza medikamenta lietošana

Nepareiza medikamenta lietošana veselam cilvēkam var izraisīt hematokrīta palielināšanos virs normas. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas.

Palīgvielas

NeoRecormon pilnšļirce kā palīgvielu satur līdz 0,3 mg fenilalanīna/šļircē. Tas jāņem vērā pacientiem ar smagām fenilketonūrijas formām.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija šļircē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

NeoRecormon izsekojamība: Lai uzlabotu eritropoēzi veicinošu līdzekļu (EVL) izsekojamību, parakstītā EVL nosaukums skaidri jāieraksta (vai jāievieto) pacienta lietā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos rezultātos, kas iegūti līdz šim, par NeoRecormon mijiedarbību ar citām zālēm nav ziņots. Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka bēta epoetīns nepalielina toksisko ietekmi uz kaulu smadzenēm, ko rada citostatiskas zāles, piemēram, etopozīds, cisplatīns, ciklofosfamīds un fluoruracils.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par bēta epoetīna ietekmi grūtniecības laikā.

Parakstot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta epoetīns izdalās krūts pienā.

Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar bēta epoetīnu, jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas sniegto labumu bērnam un bēta epoetīna terapijas sniegto guvumu sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NeoRecormon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par 1725 pacientiem, kas saņēma NeoRecormon terapiju, apmēram 8 % no ārstētajiem pacientiem novēroja blakusparādības.

Pacienti ar anēmiju hroniskas nieru mazspējas gadījumā

Biežākā blakusparādība, kas rodas NeoRecormon terapijas laikā, ir arteriālā spiediena paaugstināšanās vai jau eksistējošas arteriālās hipertensijas pasliktināšanās, īpaši gadījumos, kad strauji palielinās Hb (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piemēram, galvassāpes, apjukums, jušanas un kustību traucējumi - runas traucējumi un nestabila gaita - līdz pat toniski-kloniskiem krampjiem) var rasties arī atsevišķiem pacientiem ar parasti normālu vai pazeminātu arteriālo spiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šunta tromboze var rasties pacientiem, kuriem ir nosliece uz hipotensiju vai kuriem arteriovenozās fistulas dēļ radušās komplikācijas (piemēram, stenoze vai aneirisma), skatīt 4.4. apakšpunktu. Daudzos gadījumos vienlaikus ar hematokrīta palielināšanos vērojama seruma feritīna līmeņa samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez tam atsevišķos gadījumos novērota kālija un fosfora līmeņa palielināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par neitralizējošu anti-eritropoetīna antivielu izraisītu sarkano asins šūnu aplāziju (PRCA) saistībā ar NeoRecormon terapiju. Ja tiek diagnosticēta anti-eritropoetīna antivielu mediēta PRCA, ārstēšana ar NeoRecormon ir jāpārtrauc un pacientiem terapiju nedrīkst nomainīt uz citu eritropoētisku olbaltumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 1. tabulā tālāk.

Pacienti ar vēzi

Bieži ir ar bēta epoetīna terapiju saistītas galvassāpes un hipertensija, ko var ārstēt ar zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem novērota dzelzs līmeņa serumā raksturlielumu samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos konstatēja augstāku trombemboliju rašanās biežumu onkoloģiskiem pacientiem, kas ārstēti ar NeoRecormon, salīdzinot ar neārstētiem kontrolgrupas vai placebo pacientiem. Ar NeoRecormon ārstētiem pacientiem šī sastopamība ir 7 %, salīdzinot ar 4% kontroles grupā; tas nav saistīts ar trombemboliskas mirstības palielināšanos, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā tālāk.

Pacienti, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

Pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana, ziņots par nedaudz biežāku trombemboliju rašanos. Tomēr tās cēloņsakarība ar NeoRecormon terapiju nav noskaidrota.

Placebo kontrolētos pētījumos īslaicīgs dzelzs trūkums tika novērots biežāk pacientiem, kas tika ārstēti ar NeoRecormon, nekā kontrolgrupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas 3. tabulā tālāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, pamatojoties uz šādu dalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10 ); retāk (no ≥1/1 000 līdz < 1/100 ); reti (no ≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar HNS

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

 

 

Hipertensīvā krīze

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Šunta tromboze

Reti

traucējumi

 

Trombocitoze

Ļoti reti

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar vēzi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombembolijas gadījums

Bieži

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar NeoRecormon lietošanu kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem, kuriem tiek veikta autologo asiņu nodošana

 

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi

Ļoti bieži novērota feritīna līmeņa samazināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Retos gadījumos var rasties ar bēta epoetīna terapiju saistītas izpausmes uz ādas, piemēram, izsitumi, nieze, nātrene vai reakcija injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos ziņots par ar bēta epoetīna terapiju saistītām anafilaktoīdām reakcijām. Tomēr kontrolētos klīniskos pētījumos netika atklāta paaugstinātas jutības reakciju biežuma palielināšanās.

Ļoti retos gadījumos, sevišķi uzsākot terapiju, var parādīties ar bēta epoetīna terapiju saistīti gripai līdzīgi simptomi, tādi kā drudzis, galvas sāpes, sāpes ekstremitātēs, nespēks un /vai kaulu sāpes. Šīs izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas un mazinās pēc pāris stundām vai dienām.

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kas veikts ar alfa epoetīnu vai alfa darbepoetīnu, iegūtie dati liecina par biežu insulta sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

NeoRecormon terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Pat gadījumos ar ļoti lielu koncentrāciju serumā intoksikācijas simptomi netika novēroti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antianēmisks līdzeklis; ATĶ kods: BO3XA01

Darbības mehānisms

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas stimulē eritrocītu veidošanos no atbilstošiem priekštečiem. Tas darbojas kā mitozes stimulators un diferenciācijas hormons.

NeoRecormon aktīvā viela bēta epoetīns pēc aminoskābju un ogļhidrātu sastāva uzbūves ir identisks eritropoetīnam, kas iegūts no anēmisku pacientu urīna.

Bēta epoetīna bioloģiskā efektivitāte pierādīta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku veidiem in vivo (normālām un anēmiskām žurkām, pelēm un suņiem ar policitēmiju). Pēc bēta epoetīna lietošanas palielinājās eritrocītu skaits, Hb līmenis un retikulocītu skaits, kā arī 59Fe saistīšanās ātrums.

Pēc inkubācijas ar bēta epoetīnu in vitro (peles liesas šūnu kultūrā) tika atklāta palielināta 3H-timidīna saistīšanās eritroīdu kodolus saturošās liesas šūnās.

Pētījumi ar šūnu kultūrām no cilvēka kaulu smadzeņu šūnām pierādīja, ka bēta epoetīns specifiski stimulē eritropoēzi, neietekmējot leikopoēzi. Netika noteikta bēta epoetīna toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm vai cilvēka ādas šūnām.

Pēc vienreizējas bēta epoetīna devas lietošanas netika noteikta ietekme uz uzvedību un lokomotoro aktivitāti pelēm un uz asinsrites un elpošanas sistēmas funkcijām suņiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 4038 pacienti ar hronisku nieru mazspēju, kam netiek veikta dialīze, bet kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu un kam hemoglobīna līmenis ir ≤ 11 g/dl, pacienti tika ārstēti vai nu ar alfa darbepoetīnu līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl, vai ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumā netika sasniegts neviens primārais mērķis, kas pierādītu jebkāda cēloņa mirstības, kardiovaskulārās saslimstības vai terminālas nieru slimības sastopamības riska samazināšanos. Analizējot saliktā kritērija komponentus, nekonstatēja ne palielinātu nāves, sastrēguma sirds mazspējas, miokarda infarkta, hospitalizācijas miokarda išēmijas dēļ, ne arī terminālas nieru slimības risku. Atsevišķu saliktā kritērija komponentu analīze parādīja sekojošu Riska Attiecību (Hazard Ratio (HR)) HR (95% CI (confidence interval)): nomira 1.05 (0.92, 1.21), insults 1.92 (1.38, 2.68), sastrēguma sirds mazspēja 0.89 (0.74, 1.08), miokarda infarkts 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0.84 (0.55, 1.27), termināla nieru slimība 1.02 (0.87, 1.18).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) tika veikta EVL klīnisko pētījumu apvienota post-hoc analīze. Aprēķinātā tendence palielināties visu cēloņu mirstības, kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību riskam ir saistīta ar augstāko kumulatīvo EVL devu neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas stimulē galvenokārt sarkano asinsķermenīšu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties arī uz dažu ļaundabīgo šūnu līniju virsmas.

Dzīvildze un audzēja progresēšana pārbaudīta piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros bija iesaistīti pavisam 2833 pacientu un no kuriem četri bija dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi un viens bija atklāts pētījums. Divos pētījumos iesaistīja pacientus, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija >13 g/dl; pārējos trīs pētījumos tā bija 12 – 14 g/dl. Atklātā pētījumā nebija kopējās dzīvildzes atšķirību pacientiem, kas ārstēti ar rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontroles pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,25 – 2,47 par labu kontroles pacientiem. Šajos pētījumos pierādīta neizskaidrota statistiski nozīmīga mirstības palielināšanās pacientiem, kuriem bija anēmija, kas saistīta ar dažādiem

parastiem audzējiem, un kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontroles pacientiem. Kopējais dzīvildzes iznākums pētījumos nav apmierinoši skaidrojams ar trombozes rašanās biežuma atšķirībām un saistītām komplikācijām tiem, kas saņēma rekombinantu cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Uz individuālu pacientu datiem balstītās metaanalīzēs, kas ietvēra datus no visiem 12 kontrolētiem klīniskiem pētījumiem pacientiem ar anēmiju un vēzi, kuriem ievadīja NeoRecormon (n= 2301), pierādīts, ka kopējais riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, ir 1,13 par labu kontroles pacientiem (95 % TI 0,87; 1,46). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni ≤ 10 g/dl (n=899) riska koeficients, kas novērtēts dzīvildzei, bija 0,98 (95% CI 0,68-1,40). Palielināts trombembolisku traucējumu relatīvais risks tika novērots visā populācijā (RK 1,62, 95 % TI: 1,13; 2,31).

Tika veiktas arī pacientu datu analīzes vairāk nekā 13 900 vēža slimniekiem (ārstētiem ar ķīmijterapiju, staru terapiju, abu terapiju kombināciju vai neārstētiem), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros lietoja vairākus epoetīnus. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīzē iegūts riska attiecības raksturlielums 1,06 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% TI; 1,00, 1,12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), un vēža slimniekiem, kas saņem ķīmijterapiju, kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,04 (95% TI: 0,97, 1,11; 38 pētījumi un 10 441 pacients). Metaanalīze liecina arī par nozīmīgu trombembolisku traucējumu relatīvā riska palielināšanos vēža slimniekiem, kas saņem rekombinanto cilvēka eritropoetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti retos gadījumos rHuEPO terapijas laikā konstatēta anti-eritropoetīna antivielu veidošanās ar vai bez sarkano asins cilmes šūnu aplāzijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumos veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem un pacientiem ar urēmiju noteikts, ka pēc intravenozas ievadīšanas bēta epoetīna pusperiods ir 4 – 12 h un sadales tilpums ir 1 - 2 reizes lielāks par plazmas tilpumu. Pētījumos ar dzīvniekiem šādus rezultātus ieguva normālām žurkām un žurkām ar urēmiju.

Pēc subkutānas bēta epoetīna ievadīšanas pacientiem ar urēmiju ilgstošāka uzsūkšanās ietekmē koncentrācijas izmaiņas serumā, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc aptuveni 12 – 28 h. Terminālais pusperiods ir lielāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas - aptuveni 13 – 28 h.

Bēta epoetīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir 23 – 42 %, salīdzinot ar intravenozu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanceroģenēzes pētījumā ar homologu eritropoetīnu pelēm nekonstatēja proliferatīvas vai tumorogēnas ietekmes pazīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Urīnviela, nātrija hlorīds, polisorbāts 20,

nātrija dihidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), dinātrija hidrogēnfosfāts (pH koriģēšanai), kalcija hlorīds,

glicīns, L-leicīns, L-izoleicīns, L-treonīns, L-glutamīnskābe, L-fenilalanīns ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Salīdzinošo pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20 C – 80 C).

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā medikamentu var īslaicīgi izņemt no ledusskapja, glabājot istabas temperatūrā (līdz 250 C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar uzgali un adatas aizsarguzgali (teflonizēta gumija), un adatu 27G1/2. Katra pilnšļirce satur 0,6 ml šķīduma.

Iepakojumā pa 1pilnšļircei un 1 adatai vai 4 pilnšļircēm un 4 adatām.Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispirms nomazgājiet rokas!

1.Izņemiet vienu šļirci no iesaiņojuma un pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs, caurspīdīgs un tajā nav redzamas nogulsnes. Noņemiet šļirces uzgali.

2.Izņemiet no iesaiņojuma vienu adatu, piestipriniet to pie šļirces un noņemiet adatas aizsarguzgali.

3.Izspiediet no šļirces un adatas gaisu, turot šļirci vertikāli un rūpīgi spiežot virzuli uz augšu. Spiediet virzuli uz augšu, līdz šļircē ir ordinētais NeoRecormon daudzums.

4.Attīriet injekcijas vietā ādu ar spirtu. Izveidojiet ādas kroku, turot ādu ar rādītājpirkstu un īkšķi. Turiet šļirces korpusu tuvu pie adatas un ievadiet adatu ādā ar ātru, noteiktu kustību. Ievadiet NeoRecormon šķīdumu. Ātri izvelciet adatu un piespiediet injekcijas vietai sausu, sterilu tamponu.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/031/045-046

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas