Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neupro (rotigotine) – Zāļu apraksts - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNeupro
ATĶ kodsN04BC09
Vielarotigotine
RažotājsUCB Manufacturing Ireland Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Neupro 1 mg/24 h transdermāls plāksteris

Neupro 3 mg/24 h transdermāls plāksteris

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Neupro 1 mg/24 h transdermāls plāksteris

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 1 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 5 cm2 plāksteris satur 2,25 mg rotigotīna.

Neupro 3 mg/24 h transdermāls plāksteris

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 3 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 15 cm2 plāksteris satur 6,75 mg rotigotīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktu.

3.ZĀĻU FORMA

Transdermāls plāksteris.

Plāns, matrices tipa kvadrātveida formas plāksteris ar noapaļotiem stūriem, sastāv no trīs slāņiem.

Neupro 1 mg/24 h transdermāls plāksteris

Ārējais slānis ir dzeltenbrūnā krāsā ar uzdrukātu `Neupro 1 mg/24 h`.

Neupro 3 mg/24 h transdermāls plāksteris

Ārējais slānis ir dzeltenbrūnā krāsā ar uzdrukātu `Neupro 3 mg/24 h`.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Neupro ir indicēts vidēji smaga līdz smaga idiopātiskā Nemierīgo Kāju Sindroma (NKS) simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Devu rekomendācijas ir balstītas uz nominālām devām.

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 1 mg/24 h. Atkarībā no pacienta individuālās reakcijas, devu var palielināt vienu reizi nedēļā pa 1 mg/24 h, nepārsniedzot maksimālo devu 3 mg/24 h. Turpmākās ārstēšanas nepieciešamība jāpārskata katrus 6 mēnešus.

Neupro tiek aplicēts vienu reizi dienā. Plāksteris ir jāaplicē katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā. Plāksteris atrodas uz ādas 24 stundas un pēc tam tiek nomainīts ar jaunu plāksteri citā aplicēšanas vietā.

Ja pacients aizmirst aplicēt plāksteri parastajā dienas laikā vai plāksteris atlīmējas, atlikušai dienas daļai ir jāaplicē jauns plāksteris.

Ārstēšanas pārtraukšana

Ārstēšana ar Neupro ir jāpārtrauc pakāpeniski. Dienas deva ir jāsamazina ar 1 mg/24 h soļiem, devas samazinājumu ieteicams veikt katru otro dienu, līdz Neupro tiek pilnīgi atcelts (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ievērojot šos norādījumus, „atsitiena” fenomens (simptomu pasliktināšanās pārsniedzot sākotnējo intensitāti pēc ārstēšanas pārtraukšanas) nav novērots.

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Ieteicams ievērot piesardzību, ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt rotigotīna klīrensa samazināšanos. Šai pacientu grupai rotigotīns nav pētīts. Aknu darbības traucējumu pasliktināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, ieskaitot pacientus, kuri saņem dialīzi, nav nepieciešama devas pielāgošana. Negaidīta rotigotīna koncentrācijas paaugstināšanās var veidoties arī akūtas nieru darbības pasliktināšanās gadījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Rotigotīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Neupro paredzēts transdermālai lietošanai.

Plāksteris ir jāaplicē uz tīras, sausas, nebojātas veselas ādas vēdera, augšstilba, gūžas, sānu, plecu vai augšdelma rajonā. 14 dienas ir jāizvairās no atkārtotas aplikācijas tajā pašā vietā. Neupro nedrīkst aplicēt uz ādas, kas ir apsārtusi, kairināta vai bojāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana un rīkošanās

Katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā un tas ir jāaplicē tūlīt pēc paciņas atvēršanas. Ir jānoņem viena pārklājuma puse un līpošā puse jāaplicē un stingri jāpiespiež pie ādas. Pēc tam plāksteris ir jāatloka atpakaļ un jānoņem otra pārklājuma puse. Nedrīkst pieskarties plākstera līpošajai pusei. Lai plāksteris labi pieliptu, tas ir stingri jāpiespiež ar plaukstu aptuveni 20 līdz 30 sekundes.

Plāksteri nedrīkst sagriezt gabalos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Magnētiskās rezonanses izmeklēšana vai kardioversija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Magnētiskās rezonanses izmeklēšana un kardioversija

Neupro ārējais slānis satur alumīniju. Lai izvairītos no ādas apdegumiem, Neupro ir jānoņem, ja pacientam jāveic magnētiskās rezonanses izmeklēšana (MRI) vai kardioversija.

Ortostatiska hipotensija

Ir zināms, ka dopamīna agonisti pasliktina sistēmisko asinsspiediena regulāciju, radot posturālo/ortostatisko hipotensiju. Šādi gadījumi ir novēroti arī ārstēšanas ar rotigotīnu laikā, taču sastopamības biežums bija līdzīgs tam, kādu to novēroja pacientiem, kas saņēma placebo.

Vispārīga ortostatiskās hipotensijas riska dēļ, kas saistīts ar dopamīnerģisku terapiju, tiek ieteikts kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Sinkope

Klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu tika novērota sinkope, tās sastopamības biežums bija līdzīgs tam, kādu to novēroja pacientiem, kuri saņēma placebo. Tā kā pacienti ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību tika izslēgti šajos pētījumos, pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību būtu jājautā par sinkopes un presinkopes simptomiem.

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir bijusi saistīta ar miegainību un pēkšņas iemigšanas epizodēm. Ir ziņots par pēkšņu miega iestāšanos ikdienas aktivitāšu laikā, dažos gadījumos – bez jebkādām brīdinājuma pazīmēm. Ārstam ir nepārtraukti jānovērtē pacienta miegainība, jo pacienti var nesūdzēties par miegainību, ja viņiem netiek uzdoti tieši jautājumi. Devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana ir rūpīgi jāapsver.

Impulsu kontroles traucējumi

Regulāri jāuzrauga impulsu kontroles traucējumu attīstība pacientiem. Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, ieskaitot rotigotīnu, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tai skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Ja attīstās šādi simptomi, jāapsver devas samazināšana vai pakāpeniska zāļu lietošanas pārtraukšana.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Pēkšņi pārtraucot dopamīnerģisku terapiju, ir ziņots par simptomiem, kas liecina par ļaundabīgo neiroleptisko sindromu. Tādēļ tiek ieteikts ārstēšanas devu samazināt pakāpeniski (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Domāšanas un uzvedības traucējumi

Ir ziņots par domāšanas un uzvedības traucējumiem, un tie var izpausties dažādi, tai skaitā kā paranoīdas domas, murgi, halucinācijas, apjukums, psihozei līdzīga uzvedība, dezorientācija, agresīva uzvedība, ažitācija un delīrijs.

Fibrotiskas komplikācijas

Dažiem pacietiem, kuri ārstēti ar dopamīnerģiskiem līdzekļiem, kas atvasināti no ergota, ir ziņots par retroperitoneālo fibrozi, plaušu infiltrātiem, šķidruma uzkrāšanos pleirā, pleiras sabiezēšanos, perikardītu un sirds vārstuļu patoloģiju. Lai gan šīs komplikācijas var izzust, pārtraucot ārstēšanu, ne vienmēr tās izzūd pilnībā.

Lai gan tiek uzskatīts, ka šīs nevēlamās blaknes ir saistītas ar šo savienojumu ergolīna struktūru, nav zināms, vai citi dopamīna agonisti – kuri nav atvasināti no ergota, var tās izraisīt.

Neiroleptiskie līdzekļi

Pacientiem, kuri lieto dopamīna agonistus, kā pretvemšanas līdzekļus nedrīkst nozīmēt neiroleptiķus (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Oftalmoloģiskas pārbaudes

Tiek ieteikts veikt regulāras oftalmoloģiskas pārbaudes vai, ja parādās redzes traucējumi.

Sildošās aplikācijas

Plākstera rajonu nedrīkst pakļaut ārējam karstumam (spēcīgai saules gaismai, sildošiem plāksteriem un citiem karstuma avotiem, piemēram, saunai, karstai vannai).

Reakcijas aplikācijas vietā

Aplikācijas vietā var izveidoties ādas reakcijas, to intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta. Tiek ieteikts katru dienu mainīt aplikācijas vietu (piemēram, no labās puses uz kreiso pusi un – no augšējās ķermeņa daļas uz apakšējo daļu). 14 dienu laikā atkārtoti nedrīkst izmantot to pašu vietu. Ja reakcija aplikācijas vietā saglabājas vairākas dienas vai ir pastāvīga, vai tās izteiktība pastiprinās vai ādas reakcija izplatās ārpus aplikācijas vietas, konkrētam pacientam jāveic riska/ieguvumu izvērtējums.

Ja transdermālā sistēma ir izraisījusi ādas izsitumus vai kairinājumu, līdz ādas sadzīšanai jāizvairās no tiešas saules gaismas saskares ar bojāto rajonu, jo saules gaisma var izraisīt ādas krāsas izmaiņas.

Ja saistībā ar Neupro lietošanu tiek novērotas ģeneralizētas ādas reakcijas (piemēram, alerģiski izsitumi, ieskaitot eritematozus, makulārus, papulārus izsitumus vai niezi), Neupro lietošana ir jāpārtrauc.

Perifērā tūska

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar NKS tika novērota perifērā tūska.

Simptomu pastiprināšanās

Var rasties simptomu pastiprināšanās. Pastiprināšanās izpaužas ar agrāku simptomu sākumu vakarā (vai pat pēcpusdienā), simptomu smaguma palielināšanos, un simptomu izplatīšanos citās ķermeņa daļās. Ilgstošos klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu lielākā daļa pastiprināšanās epizodes tika novērotas pirmajā un otrajā ārstēšanās gadā. Būtu jāizvairās no devām, kas pārsniedz apstiprināto NKS devu diapazonu, jo tā var veicināt augstāku simptomu pastiprināšanās līmeni (skatīt 5.1.apakšpunktu).

Jutība pret sulfītiem

Neupro satur nātrija metabisulfītu, sulfītu, kas dažiem uzņēmīgiem cilvēkiem var izraisīt alerģiska tipa reakcijas, ieskaitot anafilaktiskus simptomus un dzīvību apdraudošas vai mazāk smagas astmas epizodes.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā rotigotīns ir dopamīna agonists, tiek pieņemts, ka dopamīna antagonisti, piemēram, neiroleptiskie līdzekļi (piem., fenotiazīni, butirofenoni, tioksantīni) vai metoklopramīds var samazināt Neupro efektivitāti, un no vienlaicīgas lietošanas būtu jāizvairās. Iespējamu papildu efektu dēļ tiek ieteikts ievērot piesardzību, ja pacients lieto sedatīvus medikamentus vai citus CNS (centrālās nervu sistēmas) depresantus (piem., benzodiazepīnus, antipsihotiskos līdzekļus, antidepresantus) vai alkoholu kombinācijā ar rotigotīnu.

Vienlaicīgai levodopa un karbidopa lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku, un rotigotīnam nebija ietekmes uz levodopa un karbidopa farmakokinētiku.

Vienlaicīgai domperidona lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku.

Vienlaicīgai omeprazola (CYP2C19 inhibitors) 40 mg/diennaktī lietošanai nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku un metabolismu veseliem brīvprātīgajiem.

Vienlaicīgai rotigotīna (3 mg/24 h) lietošanai nebija ietekmes uz iekšķīgo kontraceptīvo līdzekļu (0,03 mg etinilestradiols, 0,15 mg levonorgestrels) farmakodinamiku un farmakokinētiku. Mijiedarbība ar citām hormonālo kontraceptīvo līdzekļu formām nav pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā, kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar rotigotīnu jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izvairītos no grūtniecības.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par rotigotīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda teratogēnu iedarbību žurkām un trušiem, bet, lietojot toksiskās devās mātei, žurkām un pelēm ir novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Rotigotīnu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Tā kā rotigotīns samazina prolaktīna sekrēciju cilvēkiem, ir iespējama laktācijas aizkavēšanās. Pētījumi žurkām ir pierādījuši, ka rotigotīns un/vai tā metabolīts(i) tiek izdalīti mātes pienā. Tā kā trūkst datu par cilvēkiem, barošanu ar krūti vajadzētu pārtraukt.

Fertilitāte

Informāciju par fertilitātes pētījumiem lūdzu skatīt 5.3. apakšpunktā.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Rotigotīns var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar rotigotīnu, un kuriem novēro miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, ir jāinformē, ka viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai piedalīties darbībās (piem., vadīt iekārtas), ja traucēta koncentrēšanās spēja var pakļaut viņus vai citus nopietnas traumas vai nāves riskam, līdz brīdim, kamēr šādas atkārtotas epizodes vai miegainība ir izzudušas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Balstoties uz apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu analīzi, kas kopā ietvēra 748 pacientus, kuri ārstēti ar Neupro, un 214 pacientus, kuri ārstēti ar placebo; 65,5% pacientu, kuri saņēma Neupro, un 33,2% pacientu, kuri saņēma placebo, ir ziņots par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību.

Ārstēšanas sākumā var rasties dopamīnerģiskas nevēlamas blakusparādības, piemēram, slikta dūša un vemšana. To intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta, un tās ir pārejošas, arī gadījumos, ja ārstēšana tiek turpināta.

Nevēlamas blakusparādības (NBP), par kurām tika ziņots vairāk nekā 10% pacientu, kuri tika ārstēti ar Neupro, ir šādas: slikta dūša, reakcijas aplikācijas vietā, astēniski stāvokļi un galvassāpes.

Pētījumos, kuros aplikācijas vietas tika mainītas kā norādīts Zāļu aprakstā un Lietošanas instrukcijā, 34,2% no 748 pacientiem, kuri lietoja Neupro, novēroja reakcijas aplikācijas vietā. Lielākās daļas reakciju aplikācijas vietā intensitāte bija viegla vai vidēji izteikta, to novēroja tikai aplikācijas vietās, un tā izraisīja ārstēšanas ar Neupro pārtraukšanu 7,2% pacientu.

Pārtraukšanas rādītāji

Pārtraukšanas rādītāji tika pētīti 3 klīniskajos pētījumos, 3 gadu laikā. Pirmajā gadā 25-38% personu tika pārtraukta ārstēšana, otrajā gadā 10% un trešajā gadā 11%. Periodisko efektivitātes novērtējumu vajadzētu sagatavot kopā ar drošuma novērtējumu, ieskaitot simptomu pastiprināšanos.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā turpmāk apkopotas blakusparādības no augstāk minētajiem apkopotajiem pētījumiem pacientiem ar Nemierīgo Kāju Sindromu. Katrā orgānu sistēmu klasē, blakusparādības uzskaitītas pēc sastopamības biežuma (sagaidāmo pacientu skaits ar blakusparādības izpausmi), izmantojot sekojošas kategorijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

 

 

traucējumi

 

jutība, kas var

 

 

 

 

 

ietvert

 

 

 

 

 

angioedēmu,

 

 

 

 

 

mēles tūsku un

 

 

 

 

 

lūpu tūsku

 

 

 

Psihiskie

 

Miega

Obsesīvi

Agresīva

Dopamīna

traucējumi

 

lēkmes/pēkšņa

kompulsīvi

uzvedība/

disregulācijas

 

 

miega iestāšanās,

traucējumi,

agresijab,

sindromsc,

 

 

dzimumtieksmes

uzbudinājumsd

dezorientāc

uztveres

 

 

traucējumia

 

ijad

traucējumie

 

 

(ieskaitot

 

 

(ieskaitot

 

 

hiperseksualitāti,

 

 

halucinācijas,

 

 

paaugstinātu

 

 

redzes

 

 

libido), bezmiegs,

 

 

halucinācijas,

 

 

miega traucējumi,

 

 

dzirdes

 

 

patoloģiski sapņi,

 

 

halucinācijas,

 

 

impulsu kontroles

 

 

ilūzijas), nakts

 

 

traucējumia,d

 

 

murgie,

 

 

(ieskaitot

 

 

paranojae,

 

 

patoloģisku

 

 

apjukumse,

 

 

aizraušanos ar

 

 

psihotiski

 

 

azartspēlēm,

 

 

traucējumie,

 

 

stereotipiju/stereo

 

 

maldie,

 

 

tipas darbības,

 

 

delīrijse

 

 

pārēšanos/ēšanas

 

 

 

 

 

traucējumusb,

 

 

 

 

 

nepārvaramu

 

 

 

 

 

vēlmi iepirktiesc)

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Miegainība

 

 

Reibonise,

traucējumi

 

 

 

 

apziņas

 

 

 

 

 

traucējumi

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NECe

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

sinkopi,

 

 

 

 

 

vazovagālu

 

 

 

 

 

sinkopi,

 

 

 

 

 

samaņas

 

 

 

 

 

zudumu),

 

 

 

 

 

diskinēzijae,

 

 

 

 

 

posturāls

 

 

 

 

 

reibonise,

 

 

 

 

 

letarģijae,

 

 

 

 

 

krampjie

Acu bojājumi

 

 

 

 

Redzes

 

 

 

 

 

miglošanāse,

 

 

 

 

 

redzes

 

 

 

 

 

pavājināšanāse,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Ausu un

 

 

 

 

Vertigoe

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

Sirdsklauvese,

traucējumi

 

 

 

 

ātriju

 

 

 

 

 

fibrilācijae,

 

 

 

 

 

supraventrikul

 

 

 

 

 

āra tahikardijae

Asinsvadu

 

Hipertensija

Ortostatiska

 

Hipotensijae

sistēmas

 

 

hipotensija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

 

Žagase

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

Vemšana,

 

 

Aizcietējumie,

trakta

 

dispepsija

 

 

sausa mutee,

traucējumi

 

 

 

 

sāpes vēderāe

Ādas un

 

Nieze

 

 

Eritēmae,

zemādas audu

 

 

 

 

hiperhidrozee,

bojājumi

 

 

 

 

ģeneralizēta

 

 

 

 

 

niezee, ādas

 

 

 

 

 

kairinājumse,

 

 

 

 

 

kontakta

 

 

 

 

 

dermatītse,

 

 

 

 

 

ģeneralizēti

 

 

 

 

 

izsitumie

Reproduktīvās

 

 

 

 

Erektīlā

sistēmas

 

 

 

 

disfunkcijae

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Vispārēji

Reakcijas

Uzbudināmība,

 

 

 

traucējumi un

aplikācijas

perifērā tūska

 

 

 

reakcijas

vietāa (ieskaitot

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

eritēmu, niezi,

 

 

 

 

 

kairinājumu,

 

 

 

 

 

izsitumus,

 

 

 

 

 

dermatītu,

 

 

 

 

 

vezīkulas, sāpes,

 

 

 

 

 

ekzēmu,

 

 

 

 

 

iekaisumu,

 

 

 

 

 

pietūkumu,

 

 

 

 

 

krāsas izmaiņas,

 

 

 

 

 

pāpulas,

 

 

 

 

 

nobrāzumus,

 

 

 

 

 

nātreni,

 

 

 

 

 

paaugstinātu

 

 

 

 

 

jutību), astēniski

 

 

 

 

 

stāvokļia

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

nogurumu,

 

 

 

 

 

astēniju,

 

 

 

 

 

savārgumu)

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Samazināta

 

 

 

 

 

ķermeņa

 

 

 

 

 

masae,

 

 

 

 

 

paaugstināta

 

 

 

 

 

aknu enzīmu

 

 

 

 

 

koncentrācijae

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

ASAT, ALAT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

ķermeņa

 

 

 

 

 

masae,

 

 

 

 

 

paātrināta

 

 

 

 

 

sirdsdarbībae,

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

KFK līmenisd,e

 

 

 

 

 

(skatīt Īpašas

 

 

 

 

 

pacientu

 

 

 

 

 

grupas)

Traumas,

 

 

 

 

Krišanae

saindēšanās un

 

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

aAugstas Atbilstības Termins

bNovērots atklātos pētījumos

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dNovērots 2011 datu apkopojumos dubultaklos placebo kontrolētos pētījumos

e Novērots pētījumos pacientiem ar Parkinsona slimību

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir saistīta ar miegainību, ieskaitot izteiktu miegainību dienas laikā un pēkšņām miega iestāšanās epizodēm. Atsevišķos gadījumos „pēkšņa miega iestāšanās” notikusi transportlīdzekļa vadīšanas laikā un izraisījusi satiksmes negadījumus (skatīt arī 4.4. un 4.7. apakšpunktu).

Impulsu kontroles traucējumi

Pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, tai skaitā rotigotīnu, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Japānā veiktajos klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu novēroja blakusparādības ar paaugstinātu kreatīna fosfokināzi (KFK). To novēroja dubultaklā Parkinsona slimības un NKS pētījumā 3,4% japāņu populācijas pacientu, kuri lietoja rotigotīnu, salīdzinājumā ar 1,9% pacientu, kuri saņēma placebo. Pārsvarā blakusparādības ar KFK paaugstināšanos, ko novēroja visos dubultaklos un atklātos pētījumos izzuda bez sekām un tika uzskatīti par viegli izteiktiem. KFK līmeņi citām pacientu grupām parasti netika noteikti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ar vislielāko varbūtību novērotās nevēlamās blakusparādības būs saistītas ar dopamīna antagonistu farmakoloģisko iedarbību, ieskaitot sliktu dūšu, vemšanu, hipotensiju, piespiedu kustības, halucinācijas, apjukumu, krampjus un citas centrālās dopamīnerģiskās sistēmas stimulācijas pazīmes.

Ārstēšana

Nav zināms antidots, ko izmantot dopamīna agonistu pārdozēšanas gadījumā. Aizdomu par pārdozēšanu gadījumā, plākstera(-u) noņemšana jāapsver, jo pēc plākstera(-u) noņemšanas, aktīvās vielas ievade tiek pārtraukta, un rotigotīna koncentrācija plazmā strauji samazinās. Pacients ir rūpīgi jānovēro, ieskaitot sirdsdarbības frekvences, sirds ritma un asinsspiediena monitoringu.

Pārdozēšanas ārstēšanai, lai nodrošinātu dzīvībai svarīgās funkcijas, var būt nepieciešams izmantot vispārīgu balstterapiju. Nav paredzams, ka dialīze varētu būt efektīva, jo rotigotīnu nevar izvadīt ar dialīzi.

Ja ir nepieciešams pārtraukt rotigotīna lietošanu, tas jādara pakāpeniski, lai novērstu ļaundabīgo neiroleptisko sindromu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretparkinsonisma līdzekļi, dopamīna agonisti; ATĶ kods: N04BC09

Rotigotīns ir neergolīna struktūras dopamīna agonists Parkinsona slimības un Nemierīgo Kāju Sindroma pazīmju un simptomu ārstēšanai.

Darbības mehānisms

Tiek uzskatīts, ka rotigotīna labvēlīgā iedarbība uz Parkinsona slimību ir saistīta ar D3, D2 un D1 receptoru aktivāciju smadzeņu nucleus caudatus, putamen.

Precīzs rotigotīna iedarbības mehānisms uz NKS ārstēšanu nav zināms. Tiek uzskatīts, ka rotigotīns var iedarboties galvenokārt caur dopamīna receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Attiecībā uz funkcionālo aktivitāti dažādu receptoru apakštipos un to izplatīšanos smadzenēs rotigotīns ir D2 un D3 receptoru agonists, kas darbojas arī uz D1, D4 un D5 receptoriem. Ar nedopamīnerģiskiem receptoriem, rotigotīns parādīja antagonismu pie alpha2B un agonismu pie 5HT1A receptoriem, bet neiedarbojās uz 5HT2B receptoru.

Klīniskā efektivitāte

Rotigotīna efektivitāte tika pētīta 5 placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk kā 1400 pacientu ar idiopātisko Nemierīgo Kāju Sindromu (Restless Legs Syndrome (RLS)). Efektivitāte tika pierādīta kontrolētos pētījumos, pacientus ārstējot līdz 29 nedēļām. Efekts saglabājās 6 mēnešus.

Galvenie efektivitātes parametri bija izmaiņas pamata rādītājos Starptautiskajā Nemierīgo Kāju Sindroma Novērtēšanas Skalā (International RLS Rating Scale (IRLS)) un CGI 1. skalā (slimības smagums). Statistiski nozīmīgas atšķirības tika novērotas abos galvenajos parametros, lietojot 1 mg/24 h, 2 mg/24 h un 3 mg/24 h devas, salīdzinājumā ar placebo. Pēc 6 mēnešu uzturošās terapijas perioda pacientiem ar vidēji smagu un smagu RLS IRLS pamata rādītājs uzlabojās no 30,7 uz 20,7 placebo grupā un no 30,2 uz 13,8 rotigotīna grupā. Koriģētā vidējā starpība bija -6,5 punkti (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). CGI 1. skalas atbildes rādītāji (ievērojama uzlabošanās, ļoti ievērojama uzlabošanās) bija 43,0% un 67,5% atbilstoši ar placebo un rotigotīnu (diference 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

Polisomnogrāfjas parametri tika pētīti 7 nedēļu ilgā placebo kontrolētā pētījumā. Rotigotīns ievērojami samazināja periodisku locekļu kustību skaitu (periodic limb movement index (PLMI)) no 50,9 uz 7,7, turpretī placebo grupā no 37,4 uz 32,7 (p<0,0001).

Simptomu pastiprināšanās

Divos 6-mēnešu, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos klīniski nozīmīgs pastiprinājums tika novērots 1,5% ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinoši 0,5% ar placebo ārstētiem pacientiem. Nākamos 12 mēnešus divos atklātos pētījumos klīniski nozīmīga pastiprinājuma rādītājs bija 2,9%. Pastiprinājuma dēļ nevienam no šiem pacientiem terapija netika pārtraukta. 5 gadu atklātā pētījumā simptomu pastiprināšanās notika 11,9% pacientu, kas ārstēti ar apstiprināto NKS devu (1-3 mg/24 h), un 5,1% tā bija klīniski nozīmīga. Šajā pētījumā simptomu pastiprināšanās epizožu vairākums norisinājās pirmajā un otrajā ārstēšanas gadā. Turklāt šajā pētījumā lietoja arī lielāku, 4 mg/24 h, devu, kas nav apstiprināta NKS ārstēšanai, un tā izraisīja augstāku simptomu pastiprināšanās līmeni.

Pielipšana pie ādas

Daudzcentru, dubultaklā, randomizētā, divkāršas shēmas, krusteniskā pētījumā, 52 ambulatorās aprūpes pacientiem, tika salīdzināta plāksteru, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā un plāksteru, kurus to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, pielipšanas spēja pie ādas, izmantojot 8 mg/24 h rotigotīna plāksterus. Pielipšanas spēja pie ādas tika pētīta divas dienas pēc kārtas, ar 24 stundu plāksteru aplikāciju. Plāksteri, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā, uzrādīja labāku pielipšanas spēju pie ādas nekā plāksteri, kuri to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, ar ˃90% no plāksteriem uzrādot pietiekamu pielipšanas spēju pie ādas (t.i. >70% no plākstera virsmas ir pielipusi), salīdzinot ar ˂83%. Tika ziņots par salīdzināmu ādas panesamību aba veida uzbūves plāksteriem. Vairumā gadījumu novērotā eritēma bija viegla un ne smagas formas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc aplikācijas no transdermālā plākstera pastāvīgi tiek izdalīts rotigotīns un absorbēts caur ādu. Stabila (steady-state) koncentrācija plazmā tiek sasniegta vienu vai divas dienas pēc plākstera aplikācijas un tiek uzturēta pastāvīgā līmenī, veicot aplikācijas vienu reizi dienā, ja plāksteris tiek nēsāts 24 stundas. Rotigotīna koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai diapazonā no 1 mg/24 h līdz 24 mg/24 h.

24 stundu laikā no plākstera ādā izdalās aptuveni 45% no aktīvās vielas. Absolūtā biopieejamība pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 37%.

Plākstera aplikācijas vietas maiņa, kas tiek veikta katru dienu, var izraisīt atšķirības plazmas koncentrācijā. Starpība rotigotīna biopieejamībā bija diapazonā no 2% (augšdelms pret sānu) līdz 46% (plecs pret augšstilbu). Tomēr nav norādījumu par būtisku ietekmi uz klīnisko iznākumu.

Izkliede

In vitro rotigotīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 92%.

Tilpuma sadalījums cilvēkiem ir aptuveni 84 l/kg.

Biotransformācija

Rotigotīns tiek lielā mērā metabolizēts. Rotigotīns tiek metabolizēts, izmantojot N-dealkilāciju, kā arī tiešo un sekundāro konjugāciju. Rezultāti in vitro liecina, ka rotigotīna N-dealkilāciju spēj katalizēt dažādas CYP izoformas. Galvenie metabolīti ir sākotnējās vielas sulfāti un glikuronīda konjugāti, kā arī N-dezalkil metabolīti, kas ir bioloģiski neaktīvi.

Informācija par metabolītiem ir nepilnīga.

Eliminācija

Aptuveni 71% no rotigotīna devas tiek izdalīts ar urīnu, un mazākā daļa – aptuveni 23% – tiek izdalīta ar fēcēm.

Rotigotīna klīrenss pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 10 l/min, un kopējais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 7 stundām. Farmakokinētikas profils uzrādīja divu fāzu elimināciju ar sākotnēju eliminācijas pusperiodu no 2 līdz 3 stundām.

Tā kā plāksteris tiek nozīmēts transdermāli, netiek gaidīta pārtikas vai kuņģa-zarnu trakta slimību ietekme.

Īpašas pacientu grupas

Tā kā ārstēšana ar Neupro tiek uzsākta ar mazām devām un devas tiek pakāpeniski palielinātas, atbilstoši klīniskai panesamībai, lai iegūtu optimālo terapeitisko efektu, nav nepieciešama devas pielāgošana dzimumam, ķermeņa masai vai vecumam.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem nenovēro būtisku rotigotīna plazmas koncentrācijas pieaugumu. Neupro lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Traucētas nieru darbības gadījumā palielinās rotigotīna konjugātu un dezalkil metabolītu koncentrācija plazmā. Tomēr šo metabolītu ietekme uz klīnisko efektu ir maz ticama.

Pediatriskā populācija

Ierobežoti farmakokinētikas dati, kas iegūti par pusaudžiem ar NKS (13-17 gadi, n=24) pēc ārstēšanas ar vairākām devām no 0,5 līdz 3 mg/24h, uzrādīja, ka sistēmiskā rotigotīna iedarbība bija līdzīga kā pieaugušajiem. Efektivitātes/drošuma dati ir nepietiekami, lai uzrādītu saistību starp iedarbību un atbildes reakciju (skatīt arī informāciju par pediatrisko populāciju 4.2. apakšpunktā).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu un ilgstošos toksicitātes pētījumos galvenie rezultāti bija saistīti ar dopamīna agonistiem raksturīgiem farmakodinamiskiem efektiem un no tā sekojošo prolaktīna sekrēcijas samazināšanos.

Pēc vienreizējas rotigotīna devas nozīmēšanas pigmentētām žurkām un pērtiķiem tika novērota saistīšanās ar melanīnu saturošiem audiem (piem., acīm), bet šī parādība lēnām izzuda 14 dienu novērošanas perioda laikā.

3 mēnešus ilgā pētījumā albīnu žurkām, lietojot devu, kas vienlīdzīga 2,8 reizes augstākai par maksimālo ieteicamo cilvēkiem, balstoties uz devas aprēķinu mg/m2, transmisijas mikroskopijā tika novērota tīklenes deģenerācija. Efekti bija vairāk izteikti žurku mātītēm. Papildus pētījumi sīkākai specifiskās patoloģijas izpētei netika veikti. Parastā acu histopatoloģiskā izmeklēšanā tīklenes deģenerācija netika novērota nevienai izmantotajai sugai nevienā toksicitātes pētījumā. Šo atklājumu nozīme cilvēkiem nav zināma. Kancerogenitātes pētījumā žurku tēviņiem attīstījās Leydig šūnu audzēji un hiperplāzija. Galvenokārt tika novēroti dzemdes ļaundabīgi audzēji mātītēm, kas saņēma vidēji augstas un augstas devas. Šīs ir labi zināmas dopamīna agonistu izmaiņas žurkām pēc ārstēšanas dzīves garumā un tikušas novērtētas kā nebūtiskas cilvēkiem.

Rotigotīna iedarbība uz reproduktivitāti ir pētīta žurkām, trušiem un pelēm. Visām trīs sugām rotigotīns nebija teratogēns, bet bija embriotoksisks žurkām un pelēm devās, kas toksiskas mātei. Rotigotīns neietekmēja žurku tēviņu auglību, bet nepārprotami samazināja žurku un peļu mātīšu auglību, iedarbības dēļ uz prolaktīna koncentrāciju, kas ir īpaši svarīgs grauzējiem.

Rotigotīns neizraisīja gēnu mutācijas Eimsa testā, bet parādīja efektus in vitro Peles Limfomas Analīzē ar metabolisko aktivāciju un mazāk izteiktus efektus – bez metaboliskās aktivācijas. Šo mutagēno efektu varētu attiecināt uz rotigotīna klastogēno efektu. Šis efekts netika apstiprināts in vivo Peļu Mikrokodolu Testā un Neplānotas DNS sintēzes (Unscheduled DNA Synthesis (UDS)) testā žurkām. Tā kā tas attīstījās lielākā vai mazākā mērā vienlaicīgi ar samazinātu relatīvo kopējo šūnu augšanu, tas varētu būt saistīts ar vielas citotoksisko iedarbību. Tādējādi viena pozitīvā in vitro mutagenitātes testa nozīme nav skaidra.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ārējais slānis

Ar silikonu, alumīniju pārklāta poliestera plēve,

pārklāta ar krāsvielu (titāna dioksīds (E171), dzeltenā krāsviela 95, sarkanā krāsviela 166) un ar uzdruku (sarkanā krāsviela 144, dzeltenā krāsviela 95, melnā krāsviela 7).

Pašlīmējošais matrices slānis

Poli(dimetilsiloksāna, trimetilsililsilikāta)-kopolimerizāts,

Povidons K90,

Nātrija metabisulfīts (E223),

Askorbilpalmitāts (E304) un

DL-α-tokoferols (E307).

Pārklājums

Caurspīdīga, ar fluorpolimēru pārklāta poliestera plēve.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Atplēšamas paciņas kartona kārbiņā. Paciņas viena puse ir izveidota no etilēna kopolimēra (iekšējais slānis), alumīnija folijas, zema blīvuma polietilēna plēves un papīra; otra puse ir veidota no polietilēna (iekšējais slānis), alumīnija, etilēna kopolimēra un papīra.

Kārbiņa satur 7, 14, 28, 30 vai 84 (vairāku kastīšu iepakojums (2 kastītes pa 42)) transdermālos plāksterus, katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Pēc izmantošanas plāksteris vēl satur aktīvo vielu. Pēc noņemšanas lietotais plāksteris ir jāsaloka uz pusēm ar līpošo pusi uz iekšu, lai matrices slānis nepaliktu atklāts, jāievieto oriģinālajā paciņā un pēc tam jāizmet. Visi izlietotie vai neizlietotie plāksteri jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jānodod aptiekā.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

Neupro 1 mg/24 h transdermāls plāksteris

EU/1/05/331/038

EU/1/05/331/040

EU/1/05/331/041

EU/1/05/331/044

EU/1/05/331/056

Neupro 3 mg/24 h transdermāls plāksteris

EU/1/05/331/047

EU/1/05/331/049

EU/1/05/331/050

EU/1/05/331/053

EU/1/05/331/058

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. 15. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. 22. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Neupro 2 mg/24 h transdermāls plāksteris

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 2 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 10 cm2 plāksteris satur 4,5 mg rotigotīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktu.

3. ZĀĻU FORMA

Transdermāls plāksteris.

Plāns, matrices tipa kvadrātveida formas plāksteris ar noapaļotiem stūriem, sastāv no trīs slāņiem. Ārējais slānis ir dzeltenbrūnā krāsā ar uzdrukātu `Neupro 2 mg/24 h`.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Nemierīgo Kāju Sindroms

Neupro ir indicēts vidēji smaga līdz smaga idiopātiskā Nemierīgo Kāju Sindroma (NKS) simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem.

Parkinsona slimība

Neupro ir indicēts agrīnas stadijas idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanai kā monoterapija (t.i. bez levodopas) vai kombinācijā ar levodopu, t.i. slimības vēlīnās stadijās, kad levodopas efekts kļūst „vājāks” („wear-off”) vai nepastāvīgs un novēro mainīgu terapeitisko iedarbību (svārstības devas iedarbības beigās vai ‘ieslēgts-izslēgts’ („on-off”) veida svārstības).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Devu rekomendācijas ir balstītas uz nominālām devām.

Nemierīgo Kāju Sindroms

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 1 mg/24 h. Atkarībā no pacienta individuālās reakcijas, devu var palielināt vienu reizi nedēļā pa 1 mg/24 h, nepārsniedzot maksimālo devu 3 mg/24 h. Turpmākās ārstēšanas nepieciešamība jāpārskata katrus 6 mēnešus.

Parkinsona slimība

Dozēšana pacientiem ar Parkinsona slimību agrīnā stadijā:

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 2 mg/24 h un pēc tam deva jāpalielina vienu reizi nedēļā pa 2 mg/24 h līdz efektīvai devai, kas nav lielāka par 8 mg/24 h.

Dažiem pacientiem efektīvā deva var būt 4 mg/24 h. Lielākajai daļai pacientu efektīvā deva tiek sasniegta 3 vai 4 nedēļu laikā, izmantojot attiecīgi 6 mg/24 h vai 8 mg/24 h devu.

Maksimālā deva ir 8 mg/24 h.

Dozēšana pacientiem ar Parkinsona slimību vēlīnā stadijā ar mainīgu terapeitisko iedarbību:

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 4 mg/24 h un pēc tam deva jāpalielina vienu reizi nedēļā pa 2 mg/24 h līdz efektīvai devai, kas nav lielāka par 16 mg/24 h.

Dažiem pacientiem efektīvā deva var būt 4 mg/24 h vai 6 mg/24 h. Lielākajai daļai pacientu efektīvā deva tiek sasniegta 3 līdz 7 nedēļu laikā, izmantojot devas no 8 mg/24 h, kas nepārsniedz maksimālo devu -

16 mg/24 h.

Ja jālieto deva, kas ir augstāka nekā 8 mg/24 h, vajadzīgās devas sasniegšanai drīkst izmantot vairākus plāksterus, piem., lai uzņemtu devu 10 mg/24 h, drīkst kombinēt 6 mg/24 h un 4 mg/24 h plāksterus.

Neupro tiek aplicēts vienu reizi dienā. Plāksteris ir jāaplicē katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā. Plāksteris atrodas uz ādas 24 stundas un pēc tam tiek nomainīts ar jaunu plāksteri citā aplicēšanas vietā.

Ja pacients aizmirst aplicēt plāksteri parastajā dienas laikā vai plāksteris atlīmējas, atlikušai dienas daļai ir jāaplicē jauns plāksteris.

Ārstēšanas pārtraukšana

Nemierīgo Kāju Sindroms

Ārstēšana ar Neupro ir jāpārtrauc pakāpeniski. Dienas deva ir jāsamazina ar 1 mg/24 h soļiem, devas samazinājumu ieteicams veikt katru otro dienu, līdz Neupro tiek pilnīgi atcelts (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ievērojot šos norādījumus, „atsitiena” fenomens (simptomu pasliktināšanās pārsniedzot sākotnējo intensitāti pēc ārstēšanas pārtraukšanas) nav novērots.

Parkinsona slimība

Ārstēšana ar Neupro ir jāpārtrauc pakāpeniski. Dienas deva ir jāsamazina ar 2 mg/24 h soļiem, devas samazinājumu ieteicams veikt katru otro dienu, līdz Neupro tiek pilnīgi atcelts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Ieteicams ievērot piesardzību, ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt rotigotīna klīrensa samazināšanos. Šai pacientu grupai rotigotīns nav pētīts. Aknu darbības traucējumu pasliktināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, ieskaitot pacientus, kuri saņem dialīzi, nav nepieciešama devas pielāgošana. Negaidīta rotigotīna koncentrācijas paaugstināšanās var veidoties arī akūtas nieru darbības pasliktināšanās gadījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Rotigotīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām bērniem ar NKS nevar sniegt. Neupro nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Parkinsona slimības gadījumā.

Lietošanas veids

Neupro paredzēts transdermālai lietošanai.

Plāksteris ir jāaplicē uz tīras, sausas, nebojātas veselas ādas vēdera, augšstilba, gūžas, sānu, plecu vai augšdelma rajonā. 14 dienas ir jāizvairās no atkārtotas aplikācijas tajā pašā vietā. Neupro nedrīkst aplicēt uz ādas, kas ir apsārtusi, kairināta vai bojāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana un rīkošanās

Katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā un tas ir jāaplicē tūlīt pēc paciņas atvēršanas. Ir jānoņem viena pārklājuma puse un līpošā puse jāaplicē un stingri jāpiespiež pie ādas. Pēc tam plāksteris ir jāatloka atpakaļ un jānoņem otra pārklājuma puse. Nedrīkst pieskarties plākstera līpošajai pusei. Lai plāksteris labi pieliptu, tas ir stingri jāpiespiež ar plaukstu aptuveni 20 līdz 30 sekundes.

Plāksteri nedrīkst sagriezt gabalos.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Magnētiskās rezonanses izmeklēšana vai kardioversija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja uz Parkinsona slimības pacientu ārstēšana ar rotigotīnu pietiekoši neiedarbojas, tad pāriešana uz citu dopamīna agonista terapiju var dot papildus rezultātus (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Abas indikācijas:

Magnētiskās rezonanses izmeklēšana un kardioversija

Neupro ārējais slānis satur alumīniju. Lai izvairītos no ādas apdegumiem, Neupro ir jānoņem, ja pacientam jāveic magnētiskās rezonanses izmeklēšana (MRI) vai kardioversija.

Ortostatiska hipotensija

Ir zināms, ka dopamīna agonisti pasliktina sistēmisko asinsspiediena regulāciju, radot posturālo/ortostatisko hipotensiju. Šādi gadījumi ir novēroti arī ārstēšanas ar rotigotīnu laikā, taču sastopamības biežums bija līdzīgs tam, kādu to novēroja pacientiem, kas saņēma placebo.

Vispārīga ortostatiskās hipotensijas riska dēļ, kas saistīts ar dopamīnerģisku terapiju, tiek ieteikts kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Sinkope

Klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu tika novērota sinkope, tās sastopamības biežums bija līdzīgs tam, kādu to novēroja pacientiem, kuri saņēma placebo. Tā kā pacienti ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tika izslēgti šajos pētījumos, pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību, būtu jājautā par sinkopes un presinkopes simptomiem.

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir bijusi saistīta ar miegainību un pēkšņas iemigšanas epizodēm. Ir ziņots par pēkšņu miega iestāšanos ikdienas aktivitāšu laikā, dažos gadījumos – bez jebkādām brīdinājuma pazīmēm. Ārstam ir nepārtraukti jānovērtē pacienta miegainība, jo pacienti var nesūdzēties par miegainību, ja viņiem netiek uzdoti tieši jautājumi. Devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana ir rūpīgi jāapsver.

Impulsu kontroles traucējumi

Regulāri jāuzrauga impulsu kontroles traucējumu attīstība pacientiem. Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, ieskaitot rotigotīnu, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tai skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Ja attīstās šādi simptomi, jāapsver devas samazināšana vai pakāpeniska zāļu lietošanas pārtraukšana.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Pēkšņi pārtraucot dopamīnerģisku terapiju, ir ziņots par simptomiem, kas liecina par ļaundabīgo neiroleptisko sindromu. Tādēļ tiek ieteikts ārstēšanas devu samazināt pakāpeniski (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Domāšanas un uzvedības traucējumi

Ir ziņots par domāšanas un uzvedības traucējumiem, un tie var izpausties dažādi, tai skaitā kā paranoīdas domas, murgi, halucinācijas, apjukums, psihozei līdzīga uzvedība, dezorientācija, agresīva uzvedība, ažitācija un delīrijs.

Fibrotiskas komplikācijas

Dažiem pacietiem, kuri ārstēti ar dopamīnerģiskiem līdzekļiem, kas atvasināti no ergota, ir ziņots par retroperitoneālo fibrozi, plaušu infiltrātiem, šķidruma uzkrāšanos pleirā, pleiras sabiezēšanos, perikardītu un sirds vārstuļu patoloģiju. Lai gan šīs komplikācijas var izzust, pārtraucot ārstēšanu, ne vienmēr tās izzūd pilnībā.

Lai gan tiek uzskatīts, ka šīs nevēlamās blaknes ir saistītas ar šo savienojumu ergolīna struktūru, nav zināms, vai citi dopamīna agonisti – kuri nav atvasināti no ergota, var tās izraisīt.

Neiroleptiskie līdzekļi

Pacientiem, kuri lieto dopamīna agonistus, kā pretvemšanas līdzekļus nedrīkst nozīmēt neiroleptiķus (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Oftalmoloģiskas pārbaudes

Tiek ieteikts veikt regulāras oftalmoloģiskas pārbaudes vai, ja parādās redzes traucējumi.

Sildošās aplikācijas

Plākstera rajonu nedrīkst pakļaut ārējam karstumam (spēcīgai saules gaismai, sildošiem plāksteriem un citiem karstuma avotiem, piemēram, saunai, karstai vannai).

Reakcijas aplikācijas vietā

Aplikācijas vietā var izveidoties ādas reakcijas, to intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta. Tiek ieteikts katru dienu mainīt aplikācijas vietu (piemēram, no labās puses uz kreiso pusi un – no augšējās ķermeņa daļas uz apakšējo daļu). 14 dienu laikā atkārtoti nedrīkst izmantot to pašu vietu. Ja reakcija aplikācijas vietā saglabājas vairākas dienas vai ir pastāvīga, vai tās izteiktība pastiprinās vai ādas reakcija izplatās ārpus aplikācijas vietas, konkrētam pacientam jāveic riska/ieguvumu izvērtējums.

Ja transdermālā sistēma ir izraisījusi ādas izsitumus vai kairinājumu, līdz ādas sadzīšanai jāizvairās no tiešas saules gaismas saskares ar bojāto rajonu,jo saules gaisma var izraisīt ādas krāsas izmaiņas.

Ja saistībā ar Neupro lietošanu tiek novērotas ģeneralizētas ādas reakcijas (piemēram, alerģiski izsitumi, ieskaitot eritematozus, makulārus, papulārus izsitumus vai niezi), Neupro lietošana ir jāpārtrauc.

Perifērā tūska

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar Parkinsona slimību perifērās tūskas specifiskais biežums 6 mēnešu laikā bija aptuveni 4% un palika stabils visu novērošanas laiku līdz 36 mēnešiem. Perifēro tūsku novēroja arī klīniskajos pētījumos pacientiem ar NKS.

Jutība pret sulfītiem

Neupro satur nātrija metabisulfītu, sulfītu, kas dažiem uzņēmīgiem cilvēkiem var izraisīt alerģiska tipa reakcijas, ieskaitot anafilaktiskus simptomus un dzīvību apdraudošas vai mazāk smagas astmas epizodes.

Novērots pacientiem ar Parkinsona slimību

Dopamīnerģiskās reakcijas

Pacientiem ar Parkinsona slimību dažu dopamīnerģisko rekaciju, piemēram, halucināciju, diskinēzijas un perifērās tūskas, sastopamības biežums kopumā ir lielāks, ja zāles tiek lietotas kombinācijā ar levodopu. Tas jāņem vērā, nozīmējot rotigotīnu.

Novērots pacientiem ar Nemierīgo Kāju Sindromu

Simptomu pastiprināšanās

Pacientiem ar Nemierīgo Kāju Sindromu var rasties simptomu pastiprināšanās. Pastiprināšanās izpaužas ar agrāku simptomu sākumu vakarā (vai pat pēcpusdienā), simptomu smaguma palielināšanos, un simptomu izplatīšanos citās ķermeņa daļās. Ilgstošos klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu lielākā daļa pastiprināšanās epizodes tika novērotas pirmajā un otrajā ārstēšanās gadā. Būtu jāizvairās no devām, kas pārsniedz apstiprināto NKS devu diapazonu, jo tā var veicināt augstāku simptomu pastiprināšanās līmeni (skatīt

5.1.apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā rotigotīns ir dopamīna agonists, tiek pieņemts, ka dopamīna antagonisti, piemēram, neiroleptiskie līdzekļi (piem., fenotiazīni, butirofenoni, tioksantīni) vai metoklopramīds var samazināt Neupro efektivitāti, un no vienlaicīgas lietošanas būtu jāizvairās. Iespējamu papildu efektu dēļ tiek ieteikts ievērot piesardzību, ja pacients lieto sedatīvus medikamentus vai citus CNS (centrālās nervu sistēmas) depresantus (piem., benzodiazepīnus, antipsihotiskos līdzekļus, antidepresantus) vai alkoholu kombinācijā ar rotigotīnu.

Vienlaicīgai levodopa un karbidopa lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku, un rotigotīnam nebija ietekmes uz levodopa un karbidopa farmakokinētiku.

Vienlaicīgai domperidona lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku.

Vienlaicīgai omeprazola (CYP2C19 inhibitors) 40 mg/diennaktī lietošanai nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku un metabolismu veseliem brīvprātīgajiem.

Neupro var potencēt levodopa dopamīnerģiskās blakusparādības un var izraisīt un/vai saasināt esošo diskinēziju, kā aprakstīts citiem dopamīna agonistiem.

Vienlaicīgai rotigotīna (3 mg/24 h) lietošanai nebija ietekmes uz iekšķīgo kontraceptīvo līdzekļu (0,03 mg etinilestradiols, 0,15 mg levonorgestrels) farmakodinamiku un farmakokinētiku. Mijiedarbība ar citām hormonālo kontraceptīvo līdzekļu formām nav pētīta.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā, kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar rotigotīnu jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izvairītos no grūtniecības.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par rotigotīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda teratogēnu iedarbību žurkām un trušiem, bet, lietojot toksiskās devās mātei, žurkām un pelēm ir novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Rotigotīnu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Tā kā rotigotīns samazina prolaktīna sekrēciju cilvēkiem, ir iespējama laktācijas aizkavēšanās. Pētījumi žurkām ir pierādījuši, ka rotigotīns un/vai tā metabolīts(i) tiek izdalīti mātes pienā. Tā kā trūkst datu par cilvēkiem, barošanu ar krūti vajadzētu pārtraukt.

Fertilitāte

Informāciju par fertilitātes pētījumiem lūdzu skatīt 5.3. apakšpunktu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Rotigotīns var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar rotigotīnu, un kuriem novēro miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, ir jāinformē, ka viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai piedalīties darbībās (piem., vadīt iekārtas), ja traucēta koncentrēšanās spēja var pakļaut viņus vai citus nopietnas traumas vai nāves riskam, līdz brīdim, kamēr šādas atkārtotas epizodes vai miegainība ir izzudušas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nemierīgo Kāju Sindroms

Drošuma profila kopsavilkums

Balstoties uz apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu analīzi, kas kopā ietvēra 748 pacientus, kuri ārstēti ar Neupro un 214 pacientus, kuri ārstēti ar placebo; 65,5% pacientu, kuri saņēma Neupro un 33,2% pacientu, kuri saņēma placebo, ir ziņots par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību.

Ārstēšanas sākumā var rasties dopamīnerģiskas nevēlamas blakusparādības, piemēram, slikta dūša un vemšana. To intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta, un tās ir pārejošas, arī gadījumos, ja ārstēšana tiek turpināta.

Nevēlamas blakusparādības (NBP), par kurām tika ziņots vairāk nekā 10% pacientu, kuri tika ārstēti ar Neupro, ir šādas: slikta dūša, reakcijas aplikācijas vietā, astēniski stāvokļi un galvassāpes.

Pētījumos, kuros aplikācijas vietas tika mainītas kā norādīts Zāļu aprakstā un Lietošanas instrukcijā, 34,2% no 748 pacientiem, kuri lietoja Neupro, novēroja reakcijas aplikācijas vietā. Lielākās daļas reakciju aplikācijas vietā intensitāte bija viegla vai vidēji izteikta, to novēroja tikai aplikācijas vietās un tā izraisīja ārstēšanas ar Neupro pārtraukšanu 7,2% pacientu.

Pārtraukšanas rādītāji

Pārtraukšanas rādītāji tika pētīti 3 klīniskajos pētījumos, 3 gadu laikā. Pirmajā gadā 25-38% personu tika pārtraukta ārstēšana, otrajā gadā 10% un trešajā gadā 11%. Periodisko efektivitātes novērtējumu vajadzētu sagatavot kopā ar drošuma novērtējumu, ieskaitot simptomu pastiprināšanos.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā turpmāk apkopotas blakusparādības no augstāk minētajiem apkopotajiem pētījumiem pacientiem ar Nemierīgo Kāju Sindromu. Katrā orgānu sistēmu klasē, blakusparādības uzskaitītas pēc sastopamības biežuma (sagaidāmo pacientu skaits ar blakusparādības izpausmi), izmantojot sekojošas kategorijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

 

 

traucējumi

 

jutība, kas var

 

 

 

 

 

ietvert

 

 

 

 

 

angioedēmu,

 

 

 

 

 

mēles tūsku un

 

 

 

 

 

lūpu tūsku

 

 

 

Psihiskie

 

Miega

Obsesīvi

Agresīva

Dopamīna

traucējumi

 

lēkmes/pēkšņa

kompulsīvi

uzvedība/

disregulācijas

 

 

miega iestāšanās,

traucējumi,

agresijab,

sindromsc,

 

 

dzimumtieksmes

uzbudinājumsd

dezorientāc

uztveres

 

 

traucējumia

 

ijad

traucējumie

 

 

(ieskaitot

 

 

(ieskaitot

 

 

hiperseksualitāti,

 

 

halucinācijas,

 

 

paaugstinātu

 

 

redzes

 

 

libido), bezmiegs,

 

 

halucinācijas,

 

 

miega traucējumi,

 

 

dzirdes

 

 

patoloģiski sapņi,

 

 

halucinācijas,

 

 

impulsu kontroles

 

 

ilūzijas), nakts

 

 

traucējumia,d

 

 

murgie,

 

 

(ieskaitot

 

 

paranojae,

 

 

patoloģisku

 

 

apjukumse,

 

 

aizraušanos ar

 

 

psihotiski

 

 

azartspēlēm,

 

 

traucējumie,

 

 

stereotipiju/stereo

 

 

maldie,

 

 

tipas darbības,

 

 

delīrijse

 

 

pārēšanos/ēšanas

 

 

 

 

 

traucējumusb,

 

 

 

 

 

nepārvaramu

 

 

 

 

 

vēlmi iepirktiesc)

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Miegainība

 

 

Reibonise,

traucējumi

 

 

 

 

apziņas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

NECe

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

sinkopi,

 

 

 

 

 

vazovagālu

 

 

 

 

 

sinkopi,

 

 

 

 

 

samaņas

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zudumu),

 

 

 

 

 

diskinēzijae,

 

 

 

 

 

posturāls

 

 

 

 

 

reibonise,

 

 

 

 

 

letarģijae,

 

 

 

 

 

krampjie

Acu bojājumi

 

 

 

 

Redzes

 

 

 

 

 

miglošanāse,

 

 

 

 

 

redzes

 

 

 

 

 

pavājināšanāse,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Ausu un

 

 

 

 

Vertigoe

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

Sirdsklauvese,

traucējumi

 

 

 

 

ātriju

 

 

 

 

 

fibrilācijae,

 

 

 

 

 

supraventrikul

 

 

 

 

 

āra tahikardijae

Asinsvadu

 

Hipertensija

Ortostatiska

 

Hipotensijae

sistēmas

 

 

hipotensija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

 

Žagase

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

Vemšana,

 

 

Aizcietējumie,

trakta

 

dispepsija

 

 

sausa mutee,

traucējumi

 

 

 

 

sāpes vēderāe

Ādas un

 

Nieze

 

 

Eritēmae,

zemādas audu

 

 

 

 

hiperhidrozee,

bojājumi

 

 

 

 

ģeneralizēta

 

 

 

 

 

niezee, ādas

 

 

 

 

 

kairinājumse,

 

 

 

 

 

kontakta

 

 

 

 

 

dermatītse,

 

 

 

 

 

ģeneralizēti

 

 

 

 

 

izsitumie

Reproduktīvās

 

 

 

 

Erektīlā

sistēmas

 

 

 

 

disfunkcijae

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji

Reakcijas

Uzbudināmība,

 

 

 

traucējumi un

aplikācijas

perifērā tūska

 

 

 

reakcijas

vietāa (ieskaitot

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

eritēmu, niezi,

 

 

 

 

 

kairinājumu,

 

 

 

 

 

izsitumus,

 

 

 

 

 

dermatītu,

 

 

 

 

 

vezīkulas, sāpes,

 

 

 

 

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

 

ekzēmu,

 

 

 

 

 

iekaisumu,

 

 

 

 

 

pietūkumu,

 

 

 

 

 

krāsas izmaiņas,

 

 

 

 

 

pāpulas,

 

 

 

 

 

nobrāzumus,

 

 

 

 

 

nātreni,

 

 

 

 

 

paaugstinātu

 

 

 

 

 

jutību), astēniski

 

 

 

 

 

stāvokļia

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

nogurumu,

 

 

 

 

 

astēniju,

 

 

 

 

 

savārgumu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Samazināta

 

 

 

 

 

ķermeņa

 

 

 

 

 

masae,

 

 

 

 

 

paaugstināta

 

 

 

 

 

aknu enzīmu

 

 

 

 

 

koncentrācijae

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

ASAT, ALAT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

ķermeņa

 

 

 

 

 

masae,

 

 

 

 

 

paātrināta

 

 

 

 

 

sirdsdarbībae,

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

KFK līmenisd,e

 

 

 

 

 

(skatīt Īpašas

 

 

 

 

 

pacientu

 

 

 

 

 

grupas)

Traumas,

 

 

 

 

Krišanae

saindēšanās un

 

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

aAugstas Atbilstības Termins

bNovērots atklātos pētījumos

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dNovērots 2011 datu apkopojumos dubultaklos placebo kontrolētos pētījumos e Novērots pētījumos pacientiem ar Parkinsona slimību

Parkinsona slimība

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Balstoties uz apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu analīzi, kas kopā ietvēra 1 307 pacientus, kuri ārstēti ar Neupro un 607 pacientus, kuri ārstēti ar placebo; 72,5% pacientu, kuri saņēma Neupro un 58,0% pacientu, kuri saņēma placebo, ir ziņots par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību.

Ārstēšanas sākumā var rasties dopamīnerģiskas nevēlamas blakusparādības, piemēram, slikta dūša un vemšana. To intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta un tās ir pārejošas, arī gadījumos, ja ārstēšana tiek turpināta.

Nevēlamas blakusparādības (NBP), par kurām tika ziņots vairāk nekā 10% pacientu, kuri tika ārstēti ar Neupro transdermālo plāksteri ir šādas: slikta dūša, vemšana, reakcijas aplikācijas vietā, miegainība, reibonis un galvassāpes.

Pētījumos, kuros aplikācijas vietas tika mainītas kā norādīts Zāļu aprakstā un Lietošanas instrukcijā, 35,7% no 830 pacientiem, kuri lietoja Neupro transdermālo plāksteri, novēroja reakcijas aplikācijas vietā. Lielākās daļas reakciju aplikācijas vietā intensitāte bija viegla vai vidēji izteikta, to novēroja tikai aplikācijas vietās un tā izraisīja ārstēšanas ar Neupro pārtraukšanu tikai 4,3% no visiem pacientiem, kuri saņēma Neupro.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tabulā turpmāk apkopotas blakusparādības no augstāk minētajiem apkopotajiem pētījumiem pacientiem ar Parkinsona slimību. Katrā orgānu sistēmu klasē, blakusparādības uzskaitītas pēc sastopamības biežuma (sagaidāmo pacientu skaits ar blakusparādības izpausmi), izmantojot sekojošas kategorijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

 

 

traucējumi

 

 

jutība, kas var

 

 

 

 

 

ietvert

 

 

 

 

 

angioedēmu,

 

 

 

 

 

mēles tūsku un

 

 

 

 

 

lūpu tūsku

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Uztveres

Miega

Psihotiski

Dopamīna

traucējumi

 

traucējumia

lēkmes/pēkšņa

traucējumi,

disregulācijas

 

 

(ieskaitot

miega

obsesīvi

sindromsc

 

 

halucinācijas,

iestāšanās,

kompulsīvi

 

 

 

redzes

paranoja,

traucējumi,

 

 

 

halucinācijas,

dzimumtieksmes

agresīva

 

 

 

dzirdes

traucējumia

uzvedība/

 

 

 

halucinācijas,

(ieskaitot

agresijab,

 

 

 

ilūzijas),

hiperseksualitāti,

maldid,

 

 

 

bezmiegs, miega

paaugstinātu

delīrijsd

 

 

 

traucējumi,

libido),

 

 

 

 

murgi, patoloģiski

apjukums,

 

 

 

 

sapņi, impulsu

dezorientācija,

 

 

 

 

kontroles

uzbudinājums

 

 

 

 

traucējumia,d

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

patoloģisku

 

 

 

 

 

aizraušanos ar

 

 

 

 

 

azartspēlēm,

 

 

 

 

 

stereotipiju/stereo

 

 

 

 

 

tipas darbības,

 

 

 

 

 

pārēšanos/ēšanas

 

 

 

 

 

traucējumusb,

 

 

 

 

 

nepārvaramu

 

 

 

 

 

vēlmi iepirktiesc)

 

 

 

Nervu sistēmas

Miegainība,

Apziņas

 

Krampji

 

traucējumi

reibonis,

traucējumi NECa

 

 

 

 

galvassāpes

(ieskaitot sinkopi,

 

 

 

 

 

vazovagālu

 

 

 

 

 

sinkopi, samaņas

 

 

 

 

 

zudumu),

 

 

 

 

 

diskinēzija,

 

 

 

 

 

posturāls reibonis,

 

 

 

 

 

letarģija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Redzes

 

 

 

 

 

miglošanās,

 

 

 

 

 

redzes

 

 

 

 

 

pavājināšanās,

 

 

 

 

 

fotopsijas

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

Ātriju fibrilācija

Supraventri

 

traucējumi

 

 

 

kulāra

 

 

 

 

 

tahikardija

 

Asinsvadu

 

Ortostatiska

Hipotensija

 

 

sistēmas

 

hipotensija,

 

 

 

traucējumi

 

hipertensija

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

Žagas

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša,

Aizcietējums,

Sāpes vēderā

 

 

trakta traucējumi

vemšana

sausa mute,

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Eritēma,

Ģeneralizēta

Ģeneralizēt

 

audu bojājumi

 

hiperhidroze,

nieze, ādas

i izsitumi

 

 

 

nieze

kairinājums,

 

 

 

 

 

kontakta

 

 

 

 

 

dermatīts

 

 

Reproduktīvās

 

 

Erektilā

 

 

sistēmas

 

 

disfunkcija

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji

Reakcijas

Perifēra tūska,

 

Uzbudinām

 

traucējumi un

aplikācijas

astēniski stāvokļia

 

ība

 

reakcijas

vietāa

(ieskaitot

 

 

 

ievadīšanas vietā

(ieskaitot

nogurumu,

 

 

 

 

eritēmu, niezi,

astēniju,

 

 

 

 

kairinājumu,

savārgumu)

 

 

 

 

izsitumus,

 

 

 

 

 

dermatītu,

 

 

 

 

 

vezīkulas,

 

 

 

 

 

sāpes,

 

 

 

 

 

ekzēmu,

 

 

 

 

 

iekaisumu,

 

 

 

 

 

pietūkumu,

 

 

 

 

 

krāsas

 

 

 

 

 

izmaiņas,

 

 

 

 

 

pāpulas,

 

 

 

 

 

nobrāzumus,

 

 

 

 

 

nātreni,

 

 

 

 

 

paaugstinātu

 

 

 

 

 

jutību)

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Samazināta

Paaugstināta

 

 

 

 

ķermeņa masa

aknu enzīmu

 

 

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

ASAT, ALAT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

ķermeņa masa,

 

 

 

 

 

paātrināta

 

 

 

 

 

sirdsdarbība,

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

KFKd (skatīt

 

 

 

 

 

Īpašas pacientu

 

 

 

 

 

grupas)

 

 

Traumas,

 

Krišana

 

 

 

saindēšanās un ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

aAugstas Atbilstības Termins

bNovērots atklātos pētījumos

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dNovērots 2011 datu apkopojumos dubultaklos placebo kontrolētos pētījumos

Abas indikācijas

Sagaidāmo blakusparādību reakciju apraksts

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir saistīta ar miegainību, ieskaitot izteiktu miegainību dienas laikā un pēkšņām miega iestāšanās epizodēm. Atsevišķos gadījumos „pēkšņa miega iestāšanās” notikusi transportlīdzekļa vadīšanas laikā un izraisījusi satiksmes negadījumus (skatīt arī 4.4. un 4.7. apakšpunktu).

Impulsu kontroles traucējumi

Pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, tai skaitā rotigotīnu, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Japānā veiktajos klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu novēroja blakusparādības ar paaugstinātu kreatīna fosfokināzi (KFK). To novēroja dubultaklā Parkinsona slimības un NKS pētījumā 3,4% japāņu populācijas pacientu, kuri lietoja rotigotīnu, salīdzinājumā ar 1,9% pacientu, kuri saņēma placebo. Pārsvarā blakusparādības ar KFK paaugstināšanos, ko novēroja visos dubultaklos un atklātos pētījumos izzuda bez sekām un tika uzskatīti par viegli izteiktiem. KFK līmeņi citām pacientu grupām parasti netika noteikti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Ar vislielāko varbūtību novērotās nevēlamās blakusparādības būs saistītas ar dopamīna antagonistu farmakoloģisko iedarbību, ieskaitot sliktu dūšu, vemšanu, hipotensiju, piespiedu kustības, halucinācijas, apjukumu, krampjus un citas centrālās dopamīnerģiskās sistēmas stimulācijas pazīmes.

Ārstēšana

Nav zināms antidots, ko izmantot dopamīna agonistu pārdozēšanas gadījumā. Aizdomu par pārdozēšanu gadījumā, plākstera(-u) noņemšana jāapsver, jo pēc plākstera(-u) noņemšanas, aktīvās vielas ievade tiek pārtraukta un rotigotīna koncentrācija plazmā strauji samazinās. Pacients ir rūpīgi jānovēro, ieskaitot sirdsdarbības frekvences, sirds ritma un asinsspiediena monitoringu.

Pārdozēšanas ārstēšanai, lai nodrošinātu dzīvībai svarīgās funkcijas, var būt nepieciešams izmantot vispārīgu balstterapiju. Nav paredzams, ka dialīze varētu būt efektīva, jo rotigotīnu nevar izvadīt ar dialīzi.

Ja ir nepieciešams pārtraukt rotigotīna lietošanu, tas jādara pakāpeniski, lai novērstu ļaundabīgo neiroleptisko sindromu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretparkinsonisma līdzekļi, dopamīna agonisti; ATĶ kods: N04BC09

Rotigotīns ir neergolīna struktūras dopamīna agonists Parkinsona slimības un Nemierīgo Kāju Sindroma pazīmju un simptomu ārstēšanai.

Darbības mehānisms

Tiek uzskatīts, ka rotigotīna labvēlīgā iedarbība uz Parkinsona slimību ir saistīta ar D3, D2 un D1 receptoru aktivāciju smadzeņu nucleus caudatus, putamen.

Precīzs rotigotīna iedarbības mehānisms uz NKS ārstēšanu nav zināms. Tiek uzskatīts, ka rotigotīns var iedarboties galvenokārt caur dopamīna receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Attiecībā uz funkcionālo aktivitāti dažādu receptoru apakštipos un to izplatīšanos smadzenēs, rotigotīns ir D2 un D3 receptoru agonists, kas darbojas arī uz D1, D4 un D5 receptoriem. Ar ne-dopamīnerģiskiem receptoriem, rotigotīns parādīja antagonismu pie alpha2B un agonismu pie 5HT1A receptoriem, bet neiedarbojās uz 5HT2B receptoru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie pētījumi Nemierīgo Kāju Sindroma gadījumā

Rotigotīna efektivitāte tika pētīta 5 placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk kā 1400 pacientu ar idiopātisko Nemierīgo Kāju Sindromu (Restless Legs Syndrome (RLS)). Efektivitāte tika pierādīta kontrolētos pētījumos, pacientus ārstējot līdz 29 nedēļām. Efekts saglabājās 6 mēnešus.

Galvenie efektivitātes parametri bija izmaiņas pamata rādītājos Starptautiskajā Nemierīgo Kāju Sindroma Novērtēšanas Skalā (International RLS Rating Scale (IRLS)) un CGI 1. skalā (slimības smagums). Statistiski nozīmīgas atšķirības tika novērotas abos galvenajos parametros lietojot 1 mg/24 h, 2 mg/24 h un 3 mg/24 h devas, salīdzinājumā ar placebo. Pēc 6 mēnešu uzturošās terapijas perioda pacientiem ar vidēji smagu un smagu RLS, IRLS pamata rādītājs uzlabojās no 30,7 uz 20,7 placebo grupā un no 30,2 uz 13,8 rotigotīna grupā. Koriģētā vidējā starpība bija -6,5 punkti (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). CGI 1. skalas atbildes rādītāji (ievērojama uzlabošanās, ļoti ievērojama uzlabošanās) bija 43,0% un 67,5% atbilstīgi ar placebo un rotigotīnu (diference 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

Polisomnogrāfjas parametri tika pētīti 7 nedēļu ilgā placebo kontrolētā pētījumā. Rotigotīns ievērojami samazināja periodisku locekļu kustību skaitu (periodic limb movement index (PLMI)) no 50,9 uz 7,7 turpretī placebo grupā no 37,4 uz 32,7 (p<0,0001).

Simptomu pastiprināšanās

Divos 6-mēnešu, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos klīniski nozīmīgs pastiprinājums tika novērots 1,5% ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinoši 0,5% ar placebo ārstētiem pacientiem. Nākamos 12 mēnešus divos atklātos pētījumos klīniski nozīmīga pastiprinājuma rādītājs bija 2,9%. Pastiprinājuma dēļ nevienam no šiem pacientiem terapija netika pārtraukta. 5 gadu atklātā pētījumā simptomu pastiprināšanās notika 11,9% pacientu, kas ārstēti ar apstiprināto NKS devu (1-3 mg/24 h), un 5,1% tā bija klīniski nozīmīga. Šajā pētījumā simptomu pastiprināšanās epizožu vairākums norisinājās pirmajā un otrajā ārstēšanas gadā. Turklāt šajā pētījumā lietoja arī lielāku, 4 mg/24 h, devu, kas nav apstiprināta NKS ārstēšanai, un tā izraisīja augstāku simptomu pastiprināšanās līmeni.

Klīniskie pētījumi Parkinsona slimības gadījumā

Rotigotīna efektivitāte idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanā tika pētīta daudznacionālas zāļu attīstības programmas ietvaros, kas ietvēra četrus galvenos paralēlus randomizētus dubultaklus placebo kontrolētus pētījumus un trīs pētījumus, kuros izvērtēja Parkinsona slimības specifiskos aspektus.

Divi pivotālie pētījumi (SP512 I. daļa un SP513 I. daļa), kas analizēja rotigotīna efektivitāti idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanā, tika veikti pacientiem, kuri nesaņēma vienlaicīgu ārstēšanu ar dopamīna agonistu un vai nu nekad nebija saņēmuši levodopu, vai arī iepriekšēja ārstēšana ar levodopu bija ≤6 mēnešiem. Primārais iznākums tika novērtēts, izmantojot Ikdienas aktivitāšu skalas (Activities of Daily Living (ADL)) daļu (II. daļu) un Vienotās Parkinsona slimības novērtēšanas skalas (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)) motorās izmeklēšanas daļu (III. daļu). Efektivitāte tika noteikta pēc pacienta reakcijas uz ārstēšanu, nosakot reaģējošo pacientu (responder) un absolūtā punktu skaita uzlabošanos ADL un motorās izmeklēšanas daļu (UPDRS II. + III. daļa) kombinācijai.

Dubultaklā pētījumā SP512 I. daļa 177 pacienti saņēma rotigotīnu un 96 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par

2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 6 mg/24 h. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās 91% pacientu rotigotīna grupā optimālā deva bija maksimālā atļautā deva, t.i. 6 mg/24 h. 20% uzlabošanās tika novērota 48% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, un 19% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Lietojot rotigotīnu, vidējā UPDRS summas uzlabošanās (II. + III. daļa) bija -3,98 punkti (izejas stāvoklī 29,9 punkti), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, novēroja pasliktināšanos par 1,31 punktu (izejas stāvoklī 30,0 punkti). Novērotā starpība bija 5,28 punkti un tā bija statistiski ticama (p<0,0001).

Dubultaklā pētījumā SP513 I. daļa 213 pacienti saņēma rotigotīnu, 227 pacienti saņēma ropinirolu un 117 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 8 mg/24 h 4 nedēļu laikā. Ropinirola grupā deva tika titrēta līdz optimālai devai 13 nedēļu laikā; maksimālai devai 24 mg/dienā. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās 92% pacientu rotigotīna grupā optimālā deva bija maksimālā atļautā deva, t.i. 8 mg/24 h. 20% uzlabošanās tika novērota 52% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, 68% pacientu, kuri saņēma ropinirolu un 30% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība rotigotīnam pret placebo 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, starpība ropinirolam pret placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, starpība ropinirolam pret rotigotīnu 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Vidējā UPDRS summas uzlabošanās (II. + III. daļa) rotigotīna grupā bija 6,83 punkti (izejas stāvoklī 33,2 punkti), ropinirola grupā 10,78 punkti (izejas stāvoklī 32,3 punkti), un pacientiem placebo grupā 2,33 punkti (izejas stāvoklī 31,3 punkti). Visas starpības starp aktīvo ārstēšanu un placebo bija statistiski ticamas. Šis pētījums nepierādīja, ka rotigotīns nav mazvērtīgāks kā ropinirols.

Sekojošā atklātā pētījumā (SP824), daudzcentru, multinacionālā pētījumā tika pētīta rotigotīna panesamība un tā iedarbība uz simptomiem pacientiem ar idiopātisko Parkinsona slimību pēkšņi aizstājot ropinirolu, pramipeksolu vai kabegolīnu ar rotigotīna transdermālo plāksteri. 116 pacientiem iepriekš lietotā iekšķīgā zāļu lietošana tika aizstāta ar rotigotīnu līdz pat 8 mg/24 h. No tiem, 47 pacienti iepriekš lietoja ropinirolu līdz pat 9 mg/dienā, 47 pacienti lietoja pramipeksolu līdz pat 2 mg/dienā un 22 pacienti lietoja kabergolīnu līdz pat 3 mg/dienā. Zāļu maiņa uz rotigotīnu bija iespējama, neliela zāļu devas pielāgošana (vidēji 2 mg/24 h) bija nepieciešama tikai 2 pacientiem, kas iepriekš lietoja ropinirolu, 5 pacientiem, kas iepriekš lietoja pramipeksolu un 4 pacientiem, kas iepriekš lietoja kabergolīnu. Uzlabošanos novēroja UPDRS I – IV daļu rādītājos. Drošuma profils saglabājās nemainīgs, tāds pats kā konstatēts iepriekšējos pētījumos.

Randomizētā atklātā pētījumā (SP825) pacientiem ar Parkinsona slimību agrīnā stadijā 25 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar rotigotīnu, un 26 pacienti ārstēšanai ar ropinirolu. Abās grupās ārstēšana tika titrēta līdz optimālai vai maksimālai devai, kas attiecīgi ir 8 mg/24 h vai 9 mg/dienā. Abas ārstēšanas grupas uzrādīja rīta motoro funkciju un naktsmiega uzlabošanos. Motorie simptomi (UPDRS III daļa) uzlabojās par 6,3 ± 1,3 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem un par 5,9 ± 1,3 punktiem ropinirola grupā pēc 4 nedēļām uzturošās devas. Naktsmiegs (PDSS) uzlabojās par 4,1 ± 13,8 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem un par 2,5 ± 13,5 punktiem ar ropinirolu ārstētiem pacientiem. Drošuma profils, izņemot reakcijas aplikācijas vietā, bija salīdzināms.

SP824 un SP825 pētījumos kopš sākotnējā salīdzinošā pētījuma tika pierādīts, ka rotigotīna un ropinirola ekvivalentās devās efektivitāte ir salīdzināma.

Vēl divi pivotālie pētījumi (SP650DB un SP515) tika veikti pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma ārstēšanu ar levodopu. Primārais iznākums tika novērtēts, nosakot „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanos (stundās). Efektivitāte tika noteikta pēc pacienta atbildes reakcijas uz ārstēšanu, nosakot reaģējošo pacientu (responders) stāvokļa uzlabošanos un „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās absolūto uzlabošanos.

Dubultaklā pētījumā SP650DB 113 pacienti saņēma rotigotīnu, kura deva nepārsniedza 8 mg/24 h, 109 pacienti saņēma rotigotīnu, kura deva nepārsniedza 12 mg/24 h, un 119 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 4 mg/24 h. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu. Uzturošās terapijas perioda beigās vismaz 30% uzlabošanās tika novērota 57% pacientu, kuri saņēma rotigotīna devu 8 mg/24 h, un 55% pacientu, kuri saņēma rotigotīna devu 12 mg/24 h rotigotīnu,

un 34% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība attiecīgi 22% un 21%, CI95% 10%; 35%; un attiecīgi 8%; 33%, p<0,001 abās rotigotīna grupās). Lietojot rotigotīnu, vidējā „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās bija attiecīgi 2,7 un 2,1 stundas, bet placebo grupā - 0,9 stundas. Starpības bija statistiski ticamas (attiecīgi p<0,001 un p=0,003).

Dubultaklā pētījumā SP515 201 pacients saņēma rotigotīnu, 200 pacienti saņēma pramipeksolu un 100 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 4 mg/24 h līdz maksimālai devai 16 mg/24 h. Grupā, kas

saņēma pramipeksolu, pacienti pirmajā nedēļā saņēma 0,375 mg, otrajā nedēļā – 0,75 mg un pēc tam deva reizi nedēļā tika palielināta par 0,75 mg līdz optimālai devai, kas nepārsniedza 4,5 mg/dienā.

Pacienti katrā ārstēšanas grupā 4 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās vismaz 30% uzlabošanās tika novērota 60% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, 67% pacientu, kuri saņēma pramipeksolu, un 35% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība rotigotīnam pret placebo 25%, CI95%13%; 36%, starpība pramipeksolam pret placebo 32%, CI95% 21%; 43%, starpība pramipeksolam pret rotigotīnu 7%, CI95% -2%; 17%). Vidējā „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās rotigotīna grupā bija 2,5 stundas, pramipeksola grupā – 2,8 stundas un placebo grupā – 0,9 stundas. Visas starpības starp aktīvās ārstēšanas grupām un placebo bija statistiski ticamas.

Turpmāk, daudznacionālais dubultaklais pētījums (SP889) tika veikts 287 pacientiem ar agrīno vai vēlīno Parkinsona slimības stadiju, kuriem bija neapmierinoša agrīno rīta motorikas simptomu kontrole. 81,5% no šiem pacientiem saņēma vienlaicīgu ārstēšanu ar levodopa. 190 pacienti saņēma rotigotīnu un 97 placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 16 mg/24 h 8 nedēļu laikā ar sekojošo uzturošo periodu 4 nedēļas. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija agrīnā rīta motorā funkcija, kas novērtēta saskaņā ar UPDRS III daļu, un nakts miega traucējumi, ko nosaka ar modificēto Parkinsona slimību miega skalu (PDSS-2). Uzturošā perioda beigās, vidējais UPDRS III daļas vērtējums ir uzlabojies par 7,0 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem (izejas stāvoklī 29,6 punkti) un līdz 3,9 punktiem placebo grupā (izejas stāvoklī 32,0 punkti). Uzlabošanās, kas izteikta saskaņā ar vidējo PDSS-2 kopējo punktu summu, bija 5,9 (rotigotīns, izejas stāvoklī 19,3) un 1,9 punkti (placebo, izejas stāvoklī 20,5). Primāro rādītāju ārstēšanas atšķirības bija statistiski ticamas (p=0,0002 un p<0,0001).

Pielipšana pie ādas

Daudzcentru, dubultaklā, randomizētā, divkāršas shēmas, krusteniskā pētījumā, 52 ambulatorās aprūpes pacientiem, tika salīdzināta plāksteru, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā un plāksteru, kurus to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, pielipšanas spēja pie ādas, izmantojot 8 mg/24 h rotigotīna plāksterus. Pielipšanas spēja pie ādas tika pētīta divas dienas pēc kārtas, ar 24 stundu plāksteru aplikāciju. Plāksteri, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā, uzrādīja labāku pielipšanas spēju pie ādas nekā plāksteri, kuri to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, ar ˃90% no plāksteriem uzrādot pietiekamu pielipšanas spēju pie ādas (t.i. >70% no plākstera virsmas ir pielipusi), salīdzinot ar ˂83%. Tika ziņots par salīdzināmu ādas panesamību aba veida uzbūves plāksteriem. Vairumā gadījumu novērotā eritēma bija viegla un ne smagas formas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc aplikācijas no transdermālā plākstera pastāvīgi tiek izdalīts rotigotīns un absorbēts caur ādu. Stabila (steady-state) koncentrācija plazmā tiek sasniegta vienu vai divas dienas pēc plākstera aplikācijas un tiek uzturēta pastāvīgā līmenī, veicot aplikācijas vienu reizi dienā, ja plāksteris tiek nēsāts 24 stundas. Rotigotīna koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai diapazonā no 1 mg/24 h līdz 24 mg/24 h.

24 stundu laikā no plākstera ādā izdalās aptuveni 45% no aktīvās vielas. Absolūtā biopieejamība pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 37%.

Plākstera aplikācijas vietas maiņa, kas tiek veikta katru dienu, var izraisīt atšķirības plazmas koncentrācijā. Starpība rotigotīna biopieejamībā bija diapazonā no 2% (augšdelms pret sānu) līdz 46% (plecs pret augšstilbu). Tomēr nav norādījumu par būtisku ietekmi uz klīnisko iznākumu.

Izkliede

In vitro rotigotīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 92%.

Tilpuma sadalījums cilvēkiem ir aptuveni 84 l/kg.

Biotransformācija

Rotigotīns tiek lielā mērā metabolizēts. Rotigotīns tiek metabolizēts, izmantojot N-dealkilāciju, kā arī tiešo un sekundāro konjugāciju. Rezultāti in vitro liecina, ka rotigotīna N-dealkilāciju spēj katalizēt dažādas CYP izoformas. Galvenie metabolīti ir sākotnējās vielas sulfāti un glikuronīda konjugāti, kā arī N-dezalkil metabolīti, kas ir bioloģiski neaktīvi.

Informācija par metabolītiem ir nepilnīga.

Eliminācija

Aptuveni 71% no rotigotīna devas tiek izdalīts ar urīnu, un mazākā daļa – aptuveni 23% – tiek izdalīta ar fēcēm.

Rotigotīna klīrenss pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 10 l/min, un kopējais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 7 stundām. Farmakokinētikas profils uzrādīja divu fāzu elimināciju ar sākotnēju eliminācijas pusperiodu no 2 līdz 3 stundām.

Tā kā plāksteris tiek nozīmēts transdermāli, netiek gaidīta pārtikas vai kuņģa-zarnu trakta slimību ietekme.

Īpašas pacientu grupas

Tā kā ārstēšana ar Neupro tiek uzsākta ar mazām devām un devas tiek pakāpeniski palielinātas, atbilstoši klīniskai panesamībai, lai iegūtu optimālo terapeitisko efektu, nav nepieciešama devas pielāgošana dzimumam, ķermeņa masai vai vecumam.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem nenovēro būtisku rotigotīna plazmas koncentrācijas pieaugumu. Neupro lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Traucētas nieru darbības gadījumā palielinās rotigotīna konjugātu un dezalkil metabolītu koncentrācija plazmā. Tomēr šo metabolītu ietekme uz klīnisko efektu ir maz ticama.

Pediatriskā populācija

Ierobežoti farmakokinētikas dati, kas iegūti par pusaudžiem ar NKS (13-17 gadi, n=24) pēc ārstēšanas ar vairākām devām no 0,5 līdz 3 mg/24h uzrādīja, ka sistēmiskā rotigotīna iedarbība bija līdzīga kā pieaugušajiem. Efektivitātes/drošuma dati ir nepietiekami, lai uzrādītu saistību starp iedarbību un atbildes reakciju (skatīt arī informāciju par pediatrisko populāciju 4.2. apakšpunktā).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu un ilgstošos toksicitātes pētījumos galvenie rezultāti bija saistīti ar dopamīna agonistiem raksturīgiem farmakodinamiskiem efektiem un no tā sekojošo prolaktīna sekrēcijas samazināšanos.

Pēc vienreizējas rotigotīna devas nozīmēšanas pigmentētām žurkām un pērtiķiem tika novērota saistīšanās ar melanīnu saturošiem audiem (piem., acīm), bet šī parādība lēnām izzuda 14 dienu novērošanas perioda laikā.

3 mēnešus ilgā pētījumā albīnu žurkām, lietojot devu, kas vienlīdzīga 2,8 reizes augstākai par maksimālo ieteicamo cilvēkiem, balstoties uz devas aprēķinu mg/m2, transmisijas mikroskopijā tika novērota tīklenes deģenerācija. Efekti bija vairāk izteikti žurku mātītēm. Papildus pētījumi sīkākai specifiskās patoloģijas

izpētei netika veikti. Parastā acu histopatoloģiskā izmeklēšanā tīklenes deģenerācija netika novērota nevienai izmantotajai sugai nevienā toksicitātes pētījumā. Šo atklājumu nozīme cilvēkiem nav zināma. Kancerogenitātes pētījumā žurku tēviņiem attīstījās Leydig šūnu audzēji un hiperplāzija. Galvenokārt tika novēroti dzemdes ļaundabīgi audzēji mātītēm, kas saņēma vidēji augstas un augstas devas. Šīs ir labi zināmas dopamīna agonistu izmaiņas žurkām pēc ārstēšanas dzīves garumā un tikušas novērtētas kā nebūtiskas cilvēkiem.

Rotigotīna iedarbība uz reproduktivitāti ir pētīta žurkām, trušiem un pelēm. Visām trīs sugām rotigotīns nebija teratogēns, bet bija embriotoksisks žurkām un pelēm devās, kas toksiskas mātei. Rotigotīns neietekmēja žurku tēviņu auglību, bet nepārprotami samazināja žurku un peļu mātīšu auglību, iedarbības dēļ uz prolaktīna koncentrāciju, kas ir īpaši svarīgs grauzējiem.

Rotigotīns neizraisīja gēnu mutācijas Eimsa testā, bet parādīja efektus in vitro Peles Limfomas Analīzē ar metabolisko aktivāciju un mazāk izteiktus efektus – bez metaboliskās aktivācijas. Šo mutagēno efektu varētu attiecināt uz rotigotīna klastogēno efektu. Šis efekts netika apstiprināts in vivo Peļu Mikrokodolu Testā un Neplānotas DNS sintēzes (Unscheduled DNA Synthesis (UDS)) testā žurkām. Tā kā tas attīstījās lielākā vai mazākā mērā vienlaicīgi ar samazinātu relatīvo kopējo šūnu augšanu, tas varētu būt saistīts ar vielas citotoksisko iedarbību. Tādējādi viena pozitīvā in vitro mutagenitātes testa nozīme nav skaidra.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ārējais slānis

Ar silikonu, alumīniju pārklāta poliestera plēve,

pārklāta ar krāsvielu (titāna dioksīds (E171), dzeltenā krāsviela 95, sarkanā krāsviela 166) un ar uzdruku (sarkanā krāsviela 144, dzeltenā krāsviela 95, melnā krāsviela 7).

Pašlīmējošais matrices slānis

Poli(dimetilsiloksāna, trimetilsililsilikāta)-kopolimerizāts,

Povidons K90,

Nātrija metabisulfīts (E223),

Askorbilpalmitāts (E304) un

DL-α-tokoferols (E307).

Pārklājums

Caurspīdīga, ar fluorpolimēru pārklāta poliestera plēve.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Atplēšamas paciņas kartona kārbiņā. Paciņas viena puse ir izveidota no etilēna kopolimēra (iekšējais slānis), alumīnija folijas, zema blīvuma polietilēna plēves un papīra; otra puse ir veidota no polietilēna (iekšējais slānis), alumīnija, etilēna kopolimēra un papīra.

Kārbiņa satur 7, 14, 28, 30 vai 84 (vairāku kastīšu iepakojums (2 kastītes pa 42)) transdermālos plāksterus, katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Pēc izmantošanas plāksteris vēl satur aktīvo vielu. Pēc noņemšanas lietotais plāksteris ir jāsaloka uz pusēm ar līpošo pusi uz iekšu, lai matrices slānis nepaliktu atklāts, jāievieto oriģinālajā paciņā un pēc tam jāizmet. Visi izlietotie vai neizlietotie plāksteri jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jānodod aptiekā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/05/331/001

EU/1/05/331/002

EU/1/05/331/005

EU/1/05/331/015

EU/1/05/331/018

EU/1/05/331/057

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. 15. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. 22. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Neupro 4 mg/24 h transdermāls plāksteris

Neupro 6 mg/24 h transdermāls plāksteris

Neupro 8 mg/24 h transdermāls plāksteris

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Neupro 4 mg/24 h transdermāls plāksteris

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 4 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 20 cm2 plāksteris satur 9,0 mg rotigotīna.

Neupro 6 mg/24 h transdermāls plāksteris

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 6 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 30 cm2 plāksteris satur 13,5 mg rotigotīna.

Neupro 8 mg/24 h transdermāls plāksteris

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 8 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 40 cm2 plāksteris satur 18,0 mg rotigotīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktu.

3. ZĀĻU FORMA

Transdermāls plāksteris.

Plāns, matrices tipa kvadrātveida formas plāksteris ar noapaļotiem stūriem, sastāv no trīs slāņiem.

Neupro 4 mg/24 h transdermāls plāksteris

Ārējais slānis ir dzeltenbrūnā krāsā ar uzdrukātu `Neupro 4 mg/24 h`.

Neupro 6 mg/24 h transdermāls plāksteris

Ārējais slānis ir dzeltenbrūnā krāsā ar uzdrukātu `Neupro 6 mg/24 h`.

Neupro 8 mg/24 h transdermāls plāksteris

Ārējais slānis ir dzeltenbrūnā krāsā ar uzdrukātu `Neupro 8 mg/24 h`.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Neupro ir indicēts agrīnas stadijas idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanai kā monoterapija (t.i. bez levodopas) vai kombinācijā ar levodopu, t.i. slimības vēlīnās stadijās, kad levodopas efekts kļūst „vājāks” („wear-off”) vai nepastāvīgs un novēro mainīgu terapeitisko iedarbību (svārstības devas iedarbības beigās vai ‘ieslēgts-izslēgts’ („on-off”) veida svārstības).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Devu rekomendācijas ir balstītas uz nominālām devām.

Dozēšana pacientiem ar Parkinsona slimību agrīnā stadijā:

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 2 mg/24 h un pēc tam deva jāpalielina vienu reizi nedēļā pa 2 mg/24 h līdz efektīvai devai, kas nav lielāka par 8 mg/24 h.

Dažiem pacientiem efektīvā deva var būt 4 mg/24 h. Lielākajai daļai pacientu efektīvā deva tiek sasniegta 3 vai 4 nedēļu laikā, izmantojot attiecīgi 6 mg/24 h vai 8 mg/24 h devu.

Maksimālā deva ir 8 mg/24 h.

Dozēšana pacientiem ar Parkinsona slimību vēlīnā stadijā ar mainīgu terapeitisko iedarbību:

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 4 mg/24 h un pēc tam deva jāpalielina vienu reizi nedēļā pa 2 mg/24 h līdz efektīvai devai, kas nav lielāka par 16 mg/24 h.

Dažiem pacientiem efektīvā deva var būt 4 mg/24 h vai 6 mg/24 h. Lielākajai daļai pacientu efektīvā deva tiek sasniegta 3 līdz 7 nedēļu laikā, izmantojot devas no 8 mg/24 h, kas nepārsniedz maksimālo devu -

16 mg/24 h.

Ja jālieto deva, kas ir augstāka nekā 8 mg/24 h, vajadzīgās devas sasniegšanai drīkst izmantot vairākus plāksterus, piem., lai uzņemtu devu 10 mg/24 h, drīkst kombinēt 6 mg/24 h un 4 mg/24 h plāksterus.

Neupro tiek aplicēts vienu reizi dienā. Plāksteris ir jāaplicē katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā. Plāksteris atrodas uz ādas 24 stundas un pēc tam tiek nomainīts ar jaunu plāksteri citā aplicēšanas vietā.

Ja pacients aizmirst aplicēt plāksteri parastajā dienas laikā vai plāksteris atlīmējas, atlikušai dienas daļai ir jāaplicē jauns plāksteris.

Ārstēšanas pārtraukšana

Ārstēšana ar Neupro ir jāpārtrauc pakāpeniski. Dienas deva ir jāsamazina ar 2 mg/24 h soļiem, devas samazinājumu ieteicams veikt katru otro dienu, līdz Neupro tiek pilnīgi atcelts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Ieteicams ievērot piesardzību ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt rotigotīna klīrensa samazināšanos. Šai pacientu grupai rotigotīns nav pētīts. Aknu darbības traucējumu pasliktināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, ieskaitot pacientus, kuri saņem dialīzi, nav nepieciešama devas pielāgošana. Negaidīta rotigotīna koncentrācijas paaugstināšanās var veidoties arī akūtas nieru darbības pasliktināšanās gadījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Neupro nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Parkinsona slimības gadījumā.

Lietošanas veids

Neupro paredzēts transdermālai lietošanai.

Plāksteris ir jāaplicē uz tīras, sausas, nebojātas veselas ādas vēdera, augšstilba, gūžas, sānu, plecu vai augšdelma rajonā. 14 dienas ir jāizvairās no atkārtotas aplikācijas tajā pašā vietā. Neupro nedrīkst aplicēt uz ādas, kas ir apsārtusi, kairināta vai bojāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana un rīkošanās

Katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā un tas ir jāaplicē tūlīt pēc paciņas atvēršanas. Ir jānoņem viena pārklājuma puse un līpošā puse jāaplicē un stingri jāpiespiež pie ādas. Pēc tam plāksteris ir jāatloka atpakaļ un jānoņem otra pārklājuma puse. Nedrīkst pieskarties plākstera līpošajai pusei. Lai plāksteris labi pieliptu, tas ir stingri jāpiespiež ar plaukstu aptuveni 20 līdz 30 sekundes.

Plāksteri nedrīkst sagriezt gabalos.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Magnētiskās rezonanses izmeklēšana vai kardioversija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja uz Parkinsona slimības pacientu ārstēšana ar rotigotīnu pietiekoši neiedarbojas, tad pāriešana uz citu dopamīna agonista terapiju var dot papildus rezultātus (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Magnētiskās rezonanses izmeklēšana un kardioversija

Neupro ārējais slānis satur alumīniju. Lai izvairītos no ādas apdegumiem, Neupro ir jānoņem, ja pacientam jāveic magnētiskās rezonanses izmeklēšana (MRI) vai kardioversija.

Ortostatiska hipotensija

Ir zināms, ka dopamīna agonisti pasliktina sistēmisko asinsspiediena regulāciju, radot posturālo/ortostatisko hipotensiju. Šādi gadījumi ir novēroti arī ārstēšanas ar rotigotīnu laikā, taču sastopamības biežums bija līdzīgs tam, kādu to novēroja pacientiem, kas saņēma placebo.

Vispārīga ortostatiskās hipotensijas riska dēļ, kas saistīts ar dopamīnerģisku terapiju, tiek ieteikts kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Sinkope

Klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu tika novērota sinkope, tās sastopamības biežums bija līdzīgs tam, kādu to novēroja pacientiem, kuri saņēma placebo. Tā kā pacienti ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tika izslēgti šajos pētījumos, pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību būtu jājautā par sinkopes un presinkopes simptomiem.

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir bijusi saistīta ar miegainību un pēkšņas iemigšanas epizodēm. Ir ziņots par pēkšņu miega iestāšanos ikdienas aktivitāšu laikā, dažos gadījumos – bez jebkādām brīdinājuma pazīmēm. Ārstam ir nepārtraukti jānovērtē pacienta miegainība, jo pacienti var nesūdzēties par miegainību, ja viņiem netiek uzdoti tieši jautājumi. Devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana ir rūpīgi jāapsver.

Impulsu kontroles traucējumi

Regulāri jāuzrauga impulsu kontroles traucējumu attīstība pacientiem. Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, ieskaitot rotigotīnu, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tai skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Ja attīstās šādi simptomi, jāapsver devas samazināšana vai pakāpeniska zāļu lietošanas pārtraukšana.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Pēkšņi pārtraucot dopamīnerģisku terapiju, ir ziņots par simptomiem, kas liecina par ļaundabīgo neiroleptisko sindromu. Tādēļ tiek ieteikts ārstēšanas devu samazināt pakāpeniski (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Domāšanas un uzvedības traucējumi

Ir ziņots par domāšanas un uzvedības traucējumiem, un tie var izpausties dažādi, tai skaitā kā paranoīdas domas, murgi, halucinācijas, apjukums, psihozei līdzīga uzvedība, dezorientācija, agresīva uzvedība, ažitācija un delīrijs.

Fibrotiskas komplikācijas

Dažiem pacietiem, kuri ārstēti ar dopamīnerģiskiem līdzekļiem, kas atvasināti no ergota, ir ziņots par retroperitoneālo fibrozi, plaušu infiltrātiem, šķidruma uzkrāšanos pleirā, pleiras sabiezēšanos, perikardītu un sirds vārstuļu patoloģiju. Lai gan šīs komplikācijas var izzust, pārtraucot ārstēšanu, ne vienmēr tās izzūd pilnībā.

Lai gan tiek uzskatīts, ka šīs nevēlamās blaknes ir saistītas ar šo savienojumu ergolīna struktūru, nav zināms, vai citi dopamīna agonisti – kuri nav atvasināti no ergota, var tās izraisīt.

Neiroleptiskie līdzekļi

Pacientiem, kuri lieto dopamīna agonistus, kā pretvemšanas līdzekļus nedrīkst nozīmēt neiroleptiķus (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Oftalmoloģiskas pārbaudes

Tiek ieteikts veikt regulāras oftalmoloģiskas pārbaudes vai, ja parādās redzes traucējumi.

Sildošās aplikācijas

Plākstera rajonu nedrīkst pakļaut ārējam karstumam (spēcīgai saules gaismai, sildošiem plāksteriem un citiem karstuma avotiem, piemēram, saunai, karstai vannai).

Reakcijas aplikācijas vietā

Aplikācijas vietā var izveidoties ādas reakcijas, to intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta. Tiek ieteikts katru dienu mainīt aplikācijas vietu (piemēram, no labās puses uz kreiso pusi un – no augšējās ķermeņa daļas uz apakšējo daļu). 14 dienu laikā atkārtoti nedrīkst izmantot to pašu vietu. Ja reakcija aplikācijas vietā saglabājas vairākas dienas vai ir pastāvīga, vai tās izteiktība pastiprinās vai ādas reakcija izplatās ārpus aplikācijas vietas, konkrētam pacientam jāveic riska/ieguvumu izvērtējums.

Ja transdermālā sistēma ir izraisījusi ādas izsitumus vai kairinājumu, līdz ādas sadzīšanai jāizvairās no tiešas saules gaismas saskares ar bojāto rajonu, jo saules gaisma var izraisīt ādas krāsas izmaiņas.

Ja saistībā ar Neupro lietošanu tiek novērotas ģeneralizētas ādas reakcijas (piemēram, alerģiski izsitumi, ieskaitot eritematozus, makulārus, papulārus izsitumus vai niezi), Neupro lietošana ir jāpārtrauc.

Perifērā tūska

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar Parkinsona slimību perifērās tūskas specifiskais biežums 6 mēnešu laikā bija aptuveni 4% un palika stabils visu novērošanas laiku līdz 36 mēnešiem.

Dopamīnerģiskās reakcijas

Pacientiem ar Parkinsona slimību dažu dopamīnerģisko reakciju, piemēram, halucināciju, diskinēzijas un perifērās tūskas, sastopamības biežums kopumā ir lielāks, ja zāles tiek lietotas kombinācijā ar levodopu. Tas jāņem vērā, nozīmējot rotigotīnu.

Jutība pret sulfītiem

Neupro satur nātrija metabisulfītu, sulfītu, kas dažiem uzņēmīgiem cilvēkiem var izraisīt alerģiska tipa reakcijas, ieskaitot anafilaktiskus simptomus un dzīvību apdraudošas vai mazāk smagas astmas epizodes.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā rotigotīns ir dopamīna agonists, tiek pieņemts, ka dopamīna antagonisti, piemēram, neiroleptiskie līdzekļi (piem., fenotiazīni, butirofenoni, tioksantīni) vai metoklopramīds var samazināt Neupro efektivitāti, un no vienlaicīgas lietošanas būtu jāizvairās. Iespējamu papildu efektu dēļ tiek ieteikts ievērot piesardzību, ja pacients lieto sedatīvus medikamentus vai citus CNS (centrālās nervu sistēmas) depresantus (piem., benzodiazepīnus, antipsihotiskos līdzekļus, antidepresantus) vai alkoholu kombinācijā ar rotigotīnu.

Vienlaicīgai levodopa un karbidopa lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku, un rotigotīnam nebija ietekmes uz levodopa un karbidopa farmakokinētiku.

Vienlaicīgai domperidona lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku.

Vienlaicīgai omeprazola (CYP2C19 inhibitors) 40 mg/diennaktī lietošanai nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku un metabolismu veseliem brīvprātīgajiem.

Neupro var potencēt levodopa dopamīnerģiskās blakusparādības un var izraisīt un/vai saasināt esošo diskinēziju, kā aprakstīts citiem dopamīna agonistiem.

Vienlaicīgai rotigotīna (3 mg/24 h) lietošanai nebija ietekmes uz iekšķīgo kontraceptīvo līdzekļu (0,03 mg etinilestradiols, 0,15 mg levonorgestrels) farmakodinamiku un farmakokinētiku. Mijiedarbība ar citām hormonālo kontraceptīvo līdzekļu formām nav pētīta.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā, kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar rotigotīnu jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izvairītos no grūtniecības.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par rotigotīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda teratogēnu iedarbību žurkām un trušiem, bet, lietojot toksiskās devās mātei, žurkām un pelēm ir novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Rotigotīnu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Tā kā rotigotīns samazina prolaktīna sekrēciju cilvēkiem, ir iespējama laktācijas aizkavēšanās. Pētījumi žurkām ir pierādījuši, ka rotigotīns un/vai tā metabolīts(i) tiek izdalīti mātes pienā. Tā kā trūkst datu par cilvēkiem, barošanu ar krūti vajadzētu pārtraukt.

Fertilitāte

Informāciju par fertilitātes pētījumiem lūdzu skatīt 5.3. apakšpunktā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Rotigotīns var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar rotigotīnu, un kuriem novēro miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, ir jāinformē, ka viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai piedalīties darbībās (piem., vadīt iekārtas), ja traucēta koncentrēšanās spēja var pakļaut viņus vai citus nopietnas traumas vai nāves riskam, līdz brīdim, kamēr šādas atkārtotas epizodes vai miegainība ir izzudušas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Balstoties uz apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu analīzi, kas kopā ietvēra 1 307 pacientus, kuri ārstēti ar Neupro, un 607 pacientus, kuri ārstēti ar placebo; 72,5% pacientu, kuri saņēma Neupro, un 58,0% pacientu, kuri saņēma placebo, ir ziņots par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību.

Ārstēšanas sākumā var rasties dopamīnerģiskas nevēlamas blakusparādības, piemēram, slikta dūša un vemšana. To intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta un tās ir pārejošas, arī gadījumos, ja ārstēšana tiek turpināta.

Nevēlamas blakusparādības (NBP), par kurām tika ziņots vairāk nekā 10% pacientu, kuri tika ārstēti ar Neupro transdermālo plāksteri ir šādas: slikta dūša, vemšana, reakcijas aplikācijas vietā, miegainība, reibonis un galvassāpes.

Pētījumos, kuros aplikācijas vietas tika mainītas kā norādīts Zāļu aprakstā un Lietošanas instrukcijā, 35,7% no 830 pacientiem, kuri lietoja Neupro transdermālo plāksteri, novēroja reakcijas aplikācijas vietā. Lielākās daļas reakciju aplikācijas vietā intensitāte bija viegla vai vidēji izteikta, to novēroja tikai aplikācijas vietās un tā izraisīja ārstēšanas ar Neupro pārtraukšanu tikai 4,3% no visiem pacientiem, kuri saņēma Neupro.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā turpmāk apkopotas blakusparādības no augstāk minētajiem apkopotajiem pētījumiem pacientiem ar Parkinsona slimību. Katrā orgānu sistēmu klasē, blakusparādības uzskaitītas pēc sastopamības biežuma (sagaidāmo pacientu skaits ar blakusparādības izpausmi), izmantojot sekojošas kategorijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

 

 

traucējumi

 

 

jutība, kas var

 

 

 

 

 

ietvert

 

 

 

 

 

angioedēmu,

 

 

 

 

 

mēles tūsku un

 

 

 

 

 

lūpu tūsku

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Uztveres

Miega

Psihotiski

Dopamīna

traucējumi

 

traucējumia

lēkmes/pēkšņa

traucējumi,

disregulācijas

 

 

(ieskaitot

miega iestāšanās

obsesīvi

sindromsc

 

 

halucinācijas,

, paranoja,

kompulsīvi

 

 

 

redzes

dzimumtieksmes

traucējumi,

 

 

 

halucinācijas,

traucējumia

agresīva

 

 

 

dzirdes

(ieskaitot

uzvedība/

 

 

 

halucinācijas,

hiperseksualitāti,

agresijab,

 

 

 

ilūzijas),

paaugstinātu

maldi,

 

 

 

bezmiegs, miega

libido),

delīrijs

 

 

 

traucējumi,

apjukums,

 

 

 

 

murgi, patoloģiski

dezorientācijad,

 

 

 

 

sapņi, impulsu

uzbudinājumsd

 

 

 

 

kontroles

 

 

 

 

 

traucējumia,d

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

patoloģisku

 

 

 

 

 

aizraušanos ar

 

 

 

 

 

azartspēlēm,

 

 

 

 

 

stereotipiju/stereo

 

 

 

 

 

tipas darbības,

 

 

 

 

 

pārēšanos/ēšanas

 

 

 

 

 

traucējumusb,

 

 

 

 

 

nepārvaramu

 

 

 

 

 

vēlmi iepirktiesc)

 

 

 

Nervu sistēmas

Miegainība,

Apziņas

 

Krampji

 

traucējumi

reibonis,

traucējumi NECa

 

 

 

 

galvassāpes

(ieskaitot sinkopi,

 

 

 

 

 

vazovagālu

 

 

 

 

 

sinkopi, samaņas

 

 

 

 

 

zudumu),

 

 

 

 

 

diskinēzija,

 

 

 

 

 

posturāls reibonis,

 

 

 

 

 

letarģija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Redzes

 

 

 

 

 

miglošanās,

 

 

 

 

 

redzes

 

 

 

 

 

pavājināšanās,

 

 

 

 

 

fotopsijas

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

Ātriju fibrilācija

Supraventri

 

traucējumi

 

 

 

kulāra

 

 

 

 

 

tahikardija

 

Asinsvadu sistēmas

 

Ortostatiska

Hipotensija

 

 

traucējumi

 

hipotensija,

 

 

 

 

 

hipertensija

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Žagas

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša,

Aizcietējums,

Sāpes vēderā

 

 

trakta traucējumi

vemšana

sausa mute,

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Eritēma,

Ģeneralizēta

Ģeneralizēt

 

audu bojājumi

 

hiperhidroze,

nieze, ādas

i izsitumi

 

 

 

nieze

kairinājums,

 

 

 

 

 

kontakta

 

 

 

 

 

dermatīts

 

 

Reproduktīvās

 

 

Erektilā

 

 

sistēmas

 

 

disfunkcija

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji

Reakcijas

Perifēra tūska,

 

Uzbudinām

 

traucējumi un

aplikācijas

astēniski stāvokļia

 

ība

 

reakcijas

vietāa

(ieskaitot

 

 

 

ievadīšanas vietā

(ieskaitot

nogurumu,

 

 

 

 

eritēmu,

astēniju,

 

 

 

 

niezi,

savārgumu)

 

 

 

 

kairinājumu,

 

 

 

 

 

izsitumus,

 

 

 

 

 

dermatītu,

 

 

 

 

 

vezīkulas,

 

 

 

 

 

sāpes,

 

 

 

 

 

ekzēmu,

 

 

 

 

 

iekaisumu,

 

 

 

 

 

pietūkumu,

 

 

 

 

 

krāsas

 

 

 

 

 

izmaiņas,

 

 

 

 

 

pāpulas,

 

 

 

 

 

nobrāzumus,

 

 

 

 

 

nātreni,

 

 

 

 

 

paaugstinātu

 

 

 

 

 

jutību)

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Samazināta

Paaugstināta

 

 

 

 

ķermeņa masa

aknu enzīmu

 

 

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

ASAT, ALAT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

ķermeņa masa,

 

 

 

 

 

paātrināta

 

 

 

 

 

sirdsdarbība,

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

KFKd (skatīt

 

 

 

 

 

Īpašas pacientu

 

 

 

 

 

grupas)

 

 

Traumas,

 

Krišana

 

 

 

saindēšanās un ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

aAugstas Atbilstības Termins

bNovērots atklātos pētījumos

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dNovērots 2011 datu apkopojumos dubultaklos placebo kontrolētos pētījumos

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir saistīta ar miegainību, ieskaitot izteiktu miegainību dienas laikā un pēkšņām miega iestāšanās epizodēm. Atsevišķos gadījumos „pēkšņa miega iestāšanās” notikusi transportlīdzekļa vadīšanas laikā un izraisījusi satiksmes negadījumus (skatīt arī 4.4. un 4.7. apakšpunktu).

Impulsu kontroles traucējumi

Pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, tai skaitā rotigotīnu, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Japānā veiktajos klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu novēroja blakusparādības ar paaugstinātu kreatīna fosfokināzi (KFK). To novēroja dubultaklā Parkinsona slimības un NKS pētījumā 3,4% japāņu populācijas pacientu, kuri lietoja rotigotīnu, salīdzinājumā ar 1,9% pacientu, kuri saņēma placebo. Pārsvarā blakusparādības ar KFK paaugstināšanos, ko novēroja visos dubultaklos un atklātos pētījumos izzuda bez sekām un tika uzskatīti par viegli izteiktiem. KFK līmeņi citām pacientu grupām parasti netika noteikti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Ar vislielāko varbūtību novērotās nevēlamās blakusparādības būs saistītas ar dopamīna antagonistu farmakoloģisko iedarbību, ieskaitot sliktu dūšu, vemšanu, hipotensiju, piespiedu kustības, halucinācijas, apjukumu, krampjus un citas centrālās dopamīnerģiskās sistēmas stimulācijas pazīmes.

Ārstēšana

Nav zināms antidots, ko izmantot dopamīna agonistu pārdozēšanas gadījumā. Aizdomu par pārdozēšanu gadījumā, plākstera(-u) noņemšana jāapsver, jo pēc plākstera(-u) noņemšanas, aktīvās vielas ievade tiek pārtraukta un rotigotīna koncentrācija plazmā strauji samazinās. Pacients ir rūpīgi jānovēro, ieskaitot sirdsdarbības frekvences, sirds ritma un asinsspiediena monitoringu.

Pārdozēšanas ārstēšanai, lai nodrošinātu dzīvībai svarīgās funkcijas, var būt nepieciešams izmantot vispārīgu balstterapiju. Nav paredzams, ka dialīze varētu būt efektīva, jo rotigotīnu nevar izvadīt ar dialīzi.

Ja ir nepieciešams pārtraukt rotigotīna lietošanu, tas jādara pakāpeniski, lai novērstu ļaundabīgo neiroleptisko sindromu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretparkinsonisma līdzekļi, dopamīna agonisti; ATĶ kods: N04BC09

Rotigotīns ir neergolīna struktūras dopamīna agonists Parkinsona slimības un Nemierīgo Kāju Sindroma pazīmju un simptomu ārstēšanai.

Darbības mehānisms

Tiek uzskatīts, ka rotigotīna labvēlīgā iedarbība uz Parkinsona slimību ir saistīta ar D3, D2 un D1 receptoru aktivāciju smadzeņu nucleus caudatus, putamen.

Precīzs rotigotīna iedarbības mehānisms uz NKS ārstēšanu nav zināms. Tiek uzskatīts, ka rotigotīns var iedarboties galvenokārt caur dopamīna receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Attiecībā uz funkcionālo aktivitāti dažādu receptoru apakštipos un to izplatīšanos smadzenēs, rotigotīns ir D2 un D3 receptoru agonists, kas darbojas arī uz D1, D4 un D5 receptoriem. Ar ne-dopamīnerģiskiem receptoriem, rotigotīns parādīja antagonismu pie alpha2B un agonismu pie 5HT1A receptoriem, bet neiedarbojās uz 5HT2B receptoru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rotigotīna efektivitāte idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanā tika pētīta daudznacionālas zāļu attīstības programmas ietvaros, kas ietvēra četrus galvenos paralēlus randomizētus dubultaklus placebo kontrolētus pētījumus un trīs pētījumus, kuros izvērtēja Parkinsona slimības specifiskos aspektus..

Divi pivotālie pētījumi (SP512 I. daļa un SP513 I. daļa), kas analizēja rotigotīna efektivitāti idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanā, tika veikti pacientiem, kuri nesaņēma vienlaicīgu ārstēšanu ar dopamīna agonistu un vai nu nekad nebija saņēmuši levodopu, vai arī iepriekšēja ārstēšana ar levodopu bija ≤6 mēnešiem. Primārais iznākums tika novērtēts, izmantojot Ikdienas aktivitāšu skalas (Activities of Daily Living (ADL)) daļu (II. daļu) un Vienotās Parkinsona slimības novērtēšanas skalas

(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)) motorās izmeklēšanas daļu (III. daļu). Efektivitāte tika noteikta pēc pacienta reakcijas uz ārstēšanu, nosakot reaģējošo pacientu (responder) un absolūtā punktu skaita uzlabošanos ADL un motorās izmeklēšanas daļu (UPDRS II. + III. daļa) kombinācijai.

Dubultaklā pētījumā SP512 I. daļa 177 pacienti saņēma rotigotīnu un 96 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par

2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 6 mg/24 h. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās 91% pacientu rotigotīna grupā optimālā deva bija maksimālā atļautā deva, t.i. 6 mg/24 h. 20% uzlabošanās tika novērota 48% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, un 19% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Lietojot rotigotīnu, vidējā UPDRS summas uzlabošanās (II. + III. daļa) bija -3,98 punkti (izejas stāvoklī 29,9 punkti), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, novēroja pasliktināšanos par 1,31 punktu (izejas stāvoklī 30,0 punkti). Novērotā starpība bija 5,28 punkti un tā bija statistiski ticama (p<0,0001).

Dubultaklā pētījumā SP513 I. daļa 213 pacienti saņēma rotigotīnu, 227 pacienti saņēma ropinirolu un 117 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 8 mg/24 h 4 nedēļu laikā. Ropinirola grupā deva tika titrēta līdz optimālai devai 13 nedēļu laikā; maksimālai devai 24 mg/dienā. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās 92% pacientu rotigotīna grupā optimālā deva bija maksimālā atļautā deva, t.i. 8 mg/24 h. 20% uzlabošanās tika novērota 52% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, 68% pacientu, kuri saņēma ropinirolu un 30% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība rotigotīnam pret placebo 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, starpība ropinirolam pret placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, starpība ropinirolam pret rotigotīnu 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Vidējā UPDRS summas uzlabošanās (II. + III. daļa) rotigotīna grupā bija 6,83 punkti (izejas stāvoklī 33,2 punkti), ropinirola grupā 10,78 punkti (izejas stāvoklī 32,3 punkti), un pacientiem placebo grupā 2,33 punkti (izejas stāvoklī 31,3 punkti). Visas starpības starp aktīvo ārstēšanu un placebo bija statistiski ticamas. Šis pētījums nepierādīja, ka rotigotīns nav mazvērtīgāks kā ropinirols.

Sekojošā atklātā pētījumā (SP824), daudzcentru, multinacionālā pētījumā tika pētīta rotigotīna panesamība un tā iedarbība uz simptomiem pacientiem ar idiopātisko Parkinsona slimību pēkšņi aizstājot ropinirolu, pramipeksolu vai kabegolīnu ar rotigotīna transdermālo plāksteri. 11 6 pacientiem iepriekš lietotā iekšķīgā zāļu lietošana tika aizstāta ar rotigotīnu līdz pat 8 mg/24 h. No tiem, 47 pacienti iepriekš lietoja ropinirolu līdz pat 9 mg/dienā, 47 pacienti lietoja pramipeksolu līdz pat 2 mg/dienā un 22 pacienti lietoja kabergolīnu līdz pat 3 mg/dienā. Zāļu maiņa uz rotigotīnu bija iespējama, neliela zāļu devas pielāgošana (vidēji 2 mg/24 h) bija nepieciešama tikai 2 pacientiem, kas iepriekš lietoja ropinirolu, 5 pacientiem, kas iepriekš lietoja pramipeksolu un 4 pacientiem, kas iepriekš lietoja kabergolīnu. Uzlabošanos novēroja UPDRS I – IV daļu rādītājos. Drošuma profils saglabājās nemainīgs, tāds pats kā konstatēts iepriekšējos pētījumos.

Randomizētā atklātā pētījumā (SP825) pacientiem ar Parkinsona slimību agrīnā stadijā 25 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar rotigotīnu, un 26 pacienti ārstēšanai ar ropinirolu. Abās grupās ārstēšana tika titrēta līdz optimālai vai maksimālai devai, kas attiecīgi ir 8 mg/24 h vai 9 mg/dienā. Abas ārstēšanas grupas uzrādīja rīta motoro funkciju un naktsmiega uzlabošanos. Motorie simptomi (UPDRS III daļa) uzlabojās par 6,3 ± 1,3 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem un par 5,9 ± 1,3 punktiem ropinirola grupā pēc 4 nedēļām uzturošās devas. Naktsmiegs (PDSS) uzlabojās par 4,1 ± 13,8 punktiem ar rotigotīnu

ārstētiem pacientiem un par 2,5 ± 13,5 punktiem ar ropinirolu ārstētiem pacientiem. Drošuma profils, izņemot reakcijas aplikācijas vietā, bija salīdzināms.

SP824 un SP825 pētījumos kopš sākotnējā salīdzinošā pētījuma tika pierādīts, ka rotigotīna un ropinirola ekvivalentās devās efektivitāte ir salīdzināma.

Vēl divi pivotālie pētījumi (SP650DB un SP515) tika veikti pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma ārstēšanu ar levodopu. Primārais iznākums tika novērtēts, nosakot „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanos (stundās). Efektivitāte tika noteikta pēc pacienta atbildes reakcijas uz ārstēšanu, nosakot reaģējošo pacientu (responders) stāvokļa uzlabošanos un „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās absolūto uzlabošanos.

Dubultaklā pētījumā SP650DB 113 pacienti saņēma rotigotīnu, kura deva nepārsniedza 8 mg/24 h, 109 pacienti saņēma rotigotīnu, kura deva nepārsniedza 12 mg/24 h, un 119 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 4 mg/24 h. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu. Uzturošās terapijas perioda beigās vismaz 30% uzlabošanās tika novērota 57% pacientu, kuri saņēma rotigotīna devu 8 mg/24 h, un 55% pacientu, kuri saņēma rotigotīna devu 12 mg/24 h rotigotīnu,

un 34% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība attiecīgi 22% un 21%, CI95% 10%; 35%; un attiecīgi 8%; 33%, p<0,001 abās rotigotīna grupās). Lietojot rotigotīnu, vidējā „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās bija attiecīgi 2,7 un 2,1 stundas, bet placebo grupā - 0,9 stundas. Starpības bija statistiski ticamas (attiecīgi p<0,001 un p=0,003).

Dubultaklā pētījumā SP515 201 pacients saņēma rotigotīnu, 200 pacienti saņēma pramipeksolu un 100 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 4 mg/24 h līdz maksimālai devai 16 mg/24 h. Grupā, kas

saņēma pramipeksolu, pacienti pirmajā nedēļā saņēma 0,375 mg, otrajā nedēļā – 0,75 mg un pēc tam deva reizi nedēļā tika palielināta par 0,75 mg līdz optimālai devai, kas nepārsniedza 4,5 mg/dienā.

Pacienti katrā ārstēšanas grupā 4 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās vismaz 30% uzlabošanās tika novērota 60% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, 67% pacientu, kuri saņēma pramipeksolu, un 35% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība rotigotīnam pret placebo 25%, CI95% 13%; 36%, starpība pramipeksolam pret placebo 32%, CI95% 21%; 43%, starpība pramipeksolam pret rotigotīnu 7%, CI95% -2%; 17%). Vidējā „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās rotigotīna grupā bija 2,5 stundas, pramipeksola grupā – 2,8 stundas un placebo grupā – 0,9 stundas. Visas starpības starp aktīvās ārstēšanas grupām un placebo bija statistiski ticamas.

Turpmāk, daudznacionālais dubultaklais pētījums (SP889) tika veikts 287 pacientiem ar agrīno vai vēlīno Parkinsona slimības stadiju, kuriem bija neapmierinoša agrīno rīta motorikas simptomu kontrole. 81,5% no šiem pacientiem saņēma vienlaicīgu ārstēšanu ar levodopa. 190 pacienti saņēma rotigotīnu un 97 placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 16 mg/24 h 8 nedēļu laikā ar sekojošo uzturošo periodu 4 nedēļas. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija agrīnā rīta motorā funkcija, kas novērtēta saskaņā ar UPDRS III daļu, un nakts miega traucējumi, ko nosaka ar modificēto Parkinsona slimību miega skalu (PDSS-2). Uzturošā perioda beigās, vidējais UPDRS III daļas vērtējums ir uzlabojies par 7,0 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem (izejas stāvoklī 29,6 punkti) un līdz 3,9 punktiem placebo grupā (izejas stāvoklī 32,0 punkti). Uzlabošanās, kas izteikta saskaņā ar vidējo PDSS-2 kopējo punktu summu, bija 5,9 (rotigotīns, izejas stāvoklī 19,3) un 1,9 punkti (placebo, izejas stāvoklī 20,5). Primāro rādītāju ārstēšanas atšķirības bija statistiski ticamas (p=0,0002 un p<0,0001).

Pielipšana pie ādas

Daudzcentru, dubultaklā, randomizētā, divkāršas shēmas, krusteniskā pētījumā, 52 ambulatorās aprūpes pacientiem, tika salīdzināta plāksteru, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā un plāksteru, kurus to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, pielipšanas spēja pie ādas, izmantojot 8 mg/24 h rotigotīna plāksterus. Pielipšanas spēja pie ādas tika pētīta divas dienas pēc kārtas, ar

24 stundu plāksteru aplikāciju. Plāksteri, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā, uzrādīja labāku pielipšanas spēju pie ādas nekā plāksteri, kuri to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, ar ˃90% no plāksteriem uzrādot pietiekamu pielipšanas spēju pie ādas (t.i. >70% no plākstera virsmas ir pielipusi), salīdzinot ar ˂83%. Tika ziņots par salīdzināmu ādas panesamību aba veida uzbūves plāksteriem. Vairumā gadījumu novērotā eritēma bija viegla un ne smagas formas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc aplikācijas no transdermālā plākstera pastāvīgi tiek izdalīts rotigotīns un absorbēts caur ādu. Stabila (steady-state) koncentrācija plazmā tiek sasniegta vienu vai divas dienas pēc plākstera aplikācijas un tiek uzturēta pastāvīgā līmenī, veicot aplikācijas vienu reizi dienā, ja plāksteris tiek nēsāts 24 stundas. Rotigotīna koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai diapazonā no 1 mg/24 h līdz 24 mg/24 h.

24 stundu laikā no plākstera ādā izdalās aptuveni 45% no aktīvās vielas. Absolūtā biopieejamība pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 37%.

Plākstera aplikācijas vietas maiņa, kas tiek veikta katru dienu, var izraisīt atšķirības plazmas koncentrācijā. Starpība rotigotīna biopieejamībā bija diapazonā no 2% (augšdelms pret sānu) līdz 46% (plecs pret augšstilbu). Tomēr nav norādījumu par būtisku ietekmi uz klīnisko iznākumu.

Izkliede

In vitro rotigotīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 92%.

Tilpuma sadalījums cilvēkiem ir aptuveni 84 l/kg.

Biotransformācija

Rotigotīns tiek lielā mērā metabolizēts. Rotigotīns tiek metabolizēts, izmantojot N-dealkilāciju, kā arī tiešo un sekundāro konjugāciju. Rezultāti in vitro liecina, ka rotigotīna N-dealkilāciju spēj katalizēt dažādas CYP izoformas. Galvenie metabolīti ir sākotnējās vielas sulfāti un glikuronīda konjugāti, kā arī N-dezalkil metabolīti, kas ir bioloģiski neaktīvi.

Informācija par metabolītiem ir nepilnīga.

Eliminācija

Aptuveni 71% no rotigotīna devas tiek izdalīts ar urīnu, un mazākā daļa – aptuveni 23% – tiek izdalīta ar fēcēm.

Rotigotīna klīrenss pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 10 l/min, un kopējais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 7 stundām. Farmakokinētikas profils uzrādīja divu fāzu elimināciju ar sākotnēju eliminācijas pusperiodu no 2 līdz 3 stundām.

Tā kā plāksteris tiek nozīmēts transdermāli, netiek gaidīta pārtikas vai kuņģa-zarnu trakta slimību ietekme.

Īpašas pacientu grupas

Tā kā ārstēšana ar Neupro tiek uzsākta ar mazām devām un devas tiek pakāpeniski palielinātas, atbilstoši klīniskai panesamībai, lai iegūtu optimālo terapeitisko efektu, nav nepieciešama devas pielāgošana dzimumam, ķermeņa masai vai vecumam.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem nenovēro būtisku rotigotīna plazmas koncentrācijas pieaugumu. Neupro lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Traucētas nieru darbības gadījumā palielinās rotigotīna konjugātu un dezalkil metabolītu koncentrācija plazmā. Tomēr šo metabolītu ietekme uz klīnisko efektu ir maz ticama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu un ilgstošos toksicitātes pētījumos galvenie rezultāti bija saistīti ar dopamīna agonistiem raksturīgiem farmakodinamiskiem efektiem un no tā sekojošo prolaktīna sekrēcijas samazināšanos.

Pēc vienreizējas rotigotīna devas nozīmēšanas pigmentētām žurkām un pērtiķiem tika novērota saistīšanās ar melanīnu saturošiem audiem (piem., acīm), bet šī parādība lēnām izzuda 14 dienu novērošanas perioda laikā.

3 mēnešus ilgā pētījumā albīnu žurkām, lietojot devu, kas vienlīdzīga 2,8 reizes augstākai par maksimālo ieteicamo cilvēkiem, balstoties uz devas aprēķinu mg/m2, transmisijas mikroskopijā tika novērota tīklenes deģenerācija. Efekti bija vairāk izteikti žurku mātītēm. Papildus pētījumi sīkākai specifiskās patoloģijas izpētei netika veikti. Parastā acu histopatoloģiskā izmeklēšanā tīklenes deģenerācija netika novērota nevienai izmantotajai sugai nevienā toksicitātes pētījumā. Šo atklājumu nozīme cilvēkiem nav zināma. Kancerogenitātes pētījumā žurku tēviņiem attīstījās Leydig šūnu audzēji un hiperplāzija. Galvenokārt tika novēroti dzemdes ļaundabīgi audzēji mātītēm, kas saņēma vidēji augstas un augstas devas. Šīs ir labi zināmas dopamīna agonistu izmaiņas žurkām pēc ārstēšanas dzīves garumā un tikušas novērtētas kā nebūtiskas cilvēkiem.

Rotigotīna iedarbība uz reproduktivitāti ir pētīta žurkām, trušiem un pelēm. Visām trīs sugām rotigotīns nebija teratogēns, bet bija embriotoksisks žurkām un pelēm devās, kas toksiskas mātei. Rotigotīns neietekmēja žurku tēviņu auglību, bet nepārprotami samazināja žurku un peļu mātīšu auglību, iedarbības dēļ uz prolaktīna koncentrāciju, kas ir īpaši svarīgs grauzējiem.

Rotigotīns neizraisīja gēnu mutācijas Eimsa testā, bet parādīja efektus in vitro Peles Limfomas Analīzē ar metabolisko aktivāciju un mazāk izteiktus efektus – bez metaboliskās aktivācijas. Šo mutagēno efektu varētu attiecināt uz rotigotīna klastogēno efektu. Šis efekts netika apstiprināts in vivo Peļu Mikrokodolu Testā un Neplānotas DNS sintēzes (Unscheduled DNA Synthesis (UDS)) testā žurkām. Tā kā tas attīstījās lielākā vai mazākā mērā vienlaicīgi ar samazinātu relatīvo kopējo šūnu augšanu, tas varētu būt saistīts ar vielas citotoksisko iedarbību. Tādējādi viena pozitīvā in vitro mutagenitātes testa nozīme nav skaidra.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ārējais slānis

Ar silikonu, alumīniju pārklāta poliestera plēve,

pārklāta ar krāsvielu (titāna dioksīds (E171), dzeltenā krāsviela 95, sarkanā krāsviela 166) un ar uzdruku (sarkanā krāsviela 144, dzeltenā krāsviela 95, melnā krāsviela 7).

Pašlīmējošais matrices slānis

Poli(dimetilsiloksāna, trimetilsililsilikāta)-kopolimerizāts,

Povidons K90,

Nātrija metabisulfīts (E223),

Askorbilpalmitāts (E304) un

DL-α-tokoferols (E307).

Pārklājums

Caurspīdīga, ar fluorpolimēru pārklāta poliestera plēve.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Atplēšamas paciņas kartona kārbiņā. Paciņas viena puse ir izveidota no etilēna kopolimēra (iekšējais slānis), alumīnija folijas, zema blīvuma polietilēna plēves un papīra; otra puse ir veidota no polietilēna (iekšējais slānis), alumīnija, etilēna kopolimēra un papīra.

Kārbiņa satur 7, 14, 28, 30 vai 84 (vairāku kastīšu iepakojums (2 kastītes pa 42)) transdermālos plāksterus, katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Pēc izmantošanas plāksteris vēl satur aktīvo vielu. Pēc noņemšanas lietotais plāksteris ir jāsaloka uz pusēm ar līpošo pusi uz iekšu, lai matrices slānis nepaliktu atklāts, jāievieto oriģinālajā paciņā un pēc tam jāizmet. Visi izlietotie vai neizlietotie plāksteri jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jānodod aptiekā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

Neupro 4 mg/24 h transdermāls plāksteris

EU/1/05/331/004

EU/1/05/331/005

EU/1/05/331/021

EU/1/05/331/024

EU/1/05/331/059

Neupro 6 mg/24 h transdermāls plāksteris

EU/1/05/331/007

EU/1/05/331/008

EU/1/05/331/027

EU/1/05/331/030

EU/1/05/331/060

Neupro 8 mg/24 h transdermāls plāksteris

EU/1/05/331/010

EU/1/05/331/011

EU/1/05/331/033

EU/1/05/331/036

EU/1/05/331/061

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. 15. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. 22. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Neupro

2 mg/24 h

4 mg/24 h

6 mg/24 h

8 mg/24 h transdermāls plāksteris

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Neupro 2 mg/24 h transdermāls plāksteris

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 2 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 10 cm2 plāksteris satur 4,5 mg rotigotīna.

Neupro 4 mg/24 h transdermāls plāksteris.

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 4 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 20 cm2 plāksteris satur 9,0 mg rotigotīna.

Neupro 6 mg/24 h transdermāls plāksteris.

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 6 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 30 cm2 plāksteris satur 13,5 mg rotigotīna.

Neupro 8 mg/24 h transdermāls plāksteris.

Katrs plāksteris 24 stundu laikā izdala 8 mg rotigotīna (rotigotine). Katrs 40 cm2 plāksteris satur 18,0 mg rotigotīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktu.

3. ZĀĻU FORMA

Transdermāls plāksteris.

Plāns, matrices tipa kvadrātveida formas plāksteris ar noapaļotiem stūriem, sastāv no trīs slāņiem. Ārējais slānis ir dzeltenbrūnā krāsā ar uzdrukātu `Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h vai 8 mg/24 h`.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Neupro ir indicēts agrīnas stadijas idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanai kā monoterapija (t.i. bez levodopas) vai kombinācijā ar levodopu, t.i. slimības vēlīnās stadijās, kad levodopas efekts kļūst „vājāks” („wear-off”) vai nepastāvīgs un novēro mainīgu terapeitisko iedarbību (svārstības devas iedarbības beigās vai ‘ieslēgts-izslēgts’ („on-off”) veida svārstības).

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Devu rekomendācijas ir balstītas uz nominālām devām.

Dozēšana pacientiem ar Parkinsona slimību agrīnā stadijā:

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 2 mg/24 h un pēc tam deva jāpalielina vienu reizi nedēļā pa 2 mg/24 h līdz efektīvai devai, kas nav lielāka par 8 mg/24 h.

Dažiem pacientiem efektīvā deva var būt 4 mg/24 h. Lielākajai daļai pacientu efektīvā deva tiek sasniegta 3 vai 4 nedēļu laikā, izmantojot attiecīgi 6 mg/24 h vai 8 mg/24 h devu.

Maksimālā deva ir 8 mg/24 h.

Dozēšana pacientiem ar Parkinsona slimību vēlīnā stadijā ar mainīgu terapeitisko iedarbību:

Vienreizējai sākuma dienas devai būtu jābūt 4 mg/24 h un pēc tam deva jāpalielina vienu reizi nedēļā pa 2 mg/24 h līdz efektīvai devai, kas nav lielāka par 16 mg/24 h.

Dažiem pacientiem efektīvā deva var būt 4 mg/24 h vai 6 mg/24 h. Lielākajai daļai pacientu efektīvā deva tiek sasniegta 3 līdz 7 nedēļu laikā, izmantojot devas no 8 mg/24 h, kas nepārsniedz maksimālo devu -

16 mg/24 h.

Neupro ārstēšanas uzsākšanas iepakojums satur 4 atšķirīgas kastītes (vienu katrai devai), katra no tām satur 7 plāksterus pirmajām četrām ārstēšanas nedēļām.

Atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, iespējams, ka nebūs nepieciešami visi turpmāk aprakstītie dozēšanas soļi vai arī pēc 4 nedēļām var būt nepieciešama augstāka deva, ko šie iepakojumi nespēs nodrošināt, un tāpēc nepieciešama papildus kārbiņa.

Pirmajā ārstēšanas dienā pacients lieto Neupro 2 mg/24 h. Otrās nedēļas laikā pacients lieto Neupro

4 mg/24 h. Trešās nedēļas laikā viņa vai viņš lieto Neupro 6 mg/24 h un ceturtās nedēļas laikā – Neupro 8 mg/24 h. Kastīte ir apzīmēti ar “1. (2., 3. vai 4.) nedēļa”.

Neupro tiek aplicēts vienu reizi dienā. Plāksteris ir jāaplicē katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā. Plāksteris atrodas uz ādas 24 stundas un pēc tam tiek nomainīts ar jaunu plāksteri citā aplicēšanas vietā.

Ja pacients aizmirst aplicēt plāksteri parastajā dienas laikā vai plāksteris atlīmējas, atlikušai dienas daļai ir jāaplicē jauns plāksteris.

Ārstēšanas pārtraukšana

Ārstēšana ar Neupro ir jāpārtrauc pakāpeniski. Dienas deva ir jāsamazina ar 2 mg/24 h soļiem, devas samazinājumu ieteicams veikt katru otro dienu, līdz Neupro tiek pilnīgi atcelts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Ieteicams ievērot piesardzību ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt rotigotīna klīrensa samazināšanos. Šai pacientu grupai rotigotīns nav pētīts. Aknu darbības traucējumu pasliktināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, ieskaitot pacientus, kuri saņem dialīzi, nav nepieciešama devas pielāgošana. Negaidīta rotigotīna koncentrācijas paaugstināšanās var veidoties arī akūtas nieru darbības pasliktināšanās gadījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Neupro nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Parkinsona slimības gadījumā.

Lietošanas veids

Neupro paredzēts transdermālai lietošanai.

Plāksteris ir jāaplicē uz tīras, sausas, nebojātas veselas ādas vēdera, augšstilba, gūžas, sānu, plecu vai augšdelma rajonā. 14 dienas ir jāizvairās no atkārtotas aplikācijas tajā pašā vietā. Neupro nedrīkst aplicēt uz ādas, kas ir apsārtusi, kairināta vai bojāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana un rīkošanās:

Katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā un tas ir jāaplicē tūlīt pēc paciņas atvēršanas. Ir jānoņem viena pārklājuma puse un līpošā puse jāaplicē un stingri jāpiespiež pie ādas. Pēc tam plāksteris ir jāatloka atpakaļ un jānoņem otra pārklājuma puse. Nedrīkst pieskarties plākstera līpošajai pusei. Lai plāksteris labi pieliptu, tas ir stingri jāpiespiež ar plaukstu aptuveni 20 līdz 30 sekundes.

Plāksteri nedrīkst sagriezt gabalos.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Magnētiskās rezonanses izmeklēšana vai kardioversija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja uz Parkinsona slimības pacientu ārstēšana ar rotigotīnu pietiekoši neiedarbojas, tad pāriešana uz citu dopamīna agonista terapiju var dot papildus rezultātus (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Magnētiskās rezonanses izmeklēšana un kardioversija

Neupro ārējais slānis satur alumīniju. Lai izvairītos no ādas apdegumiem, Neupro ir jānoņem, ja pacientam jāveic magnētiskās rezonanses izmeklēšana (MRI) vai kardioversija.

Ortostatiska hipotensija

Ir zināms, ka dopamīna agonisti pasliktina sistēmisko asinsspiediena regulāciju, radot posturālo/ortostatisko hipotensiju. Šādi gadījumi ir novēroti arī ārstēšanas ar rotigotīnu laikā, taču sastopamības biežums bija līdzīgs tam kādu to novēroja pacientiem, kas saņēma placebo.

Vispārīga ortostatiskās hipotensijas riska dēļ, kas saistīts ar dopamīnerģisku terapiju, tiek ieteikts kontrolēt asinsspiedienu, īpaši ārstēšanas sākumā.

Sinkope

Klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu tika novērota sinkope, tās sastopamības biežums bija līdzīgs tam, kādu to novēroja pacientiem, kuri saņēma placebo. Tā kā pacienti ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tika izslēgti šajos pētījumos, pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību būtu jājautā par sinkopes un presinkopes simptomiem.

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir bijusi saistīta ar miegainību un pēkšņas iemigšanas epizodēm. Ir ziņots par pēkšņu miega iestāšanos ikdienas aktivitāšu laikā, dažos gadījumos – bez jebkādām brīdinājuma pazīmēm. Ārstam ir nepārtraukti jānovērtē pacienta miegainība, jo pacienti var nesūdzēties par miegainību, ja viņiem netiek uzdoti tieši jautājumi. Devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana ir rūpīgi jāapsver.

Impulsu kontroles traucējumi

Regulāri jāuzrauga impulsu kontroles traucējumu attīstība pacientiem. Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, ieskaitot rotigotīnu, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tai skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Ja attīstās šādi simptomi, jāapsver devas samazināšana vai pakāpeniska zāļu lietošanas pārtraukšana.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Pēkšņi pārtraucot dopamīnerģisku terapiju, ir ziņots par simptomiem, kas liecina par ļaundabīgo neiroleptisko sindromu. Tādēļ tiek ieteikts ārstēšanas devu samazināt pakāpeniski (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Domāšanas un uzvedības traucējumi

Ir ziņots par domāšanas un uzvedības traucējumiem un tie var izpausties dažādi, tai skaitā kā paranoīdas domas, murgi, halucinācijas, apjukums, psihozei līdzīga uzvedība, dezorientācija, agresīva uzvedība, ažitācija un delīrijs.

Fibrotiskas komplikācijas

Dažiem pacietiem, kuri ārstēti ar dopamīnerģiskiem līdzekļiem, kas atvasināti no ergota, ir ziņots par retroperitoneālo fibrozi, plaušu infiltrātiem, šķidruma uzkrāšanos pleirā, pleiras sabiezēšanos, perikardītu un sirds vārstuļu patoloģiju. Lai gan šīs komplikācijas var izzust, pārtraucot ārstēšanu, ne vienmēr tās izzūd pilnībā.

Lai gan tiek uzskatīts, ka šīs nevēlamās blaknes ir saistītas ar šo savienojumu ergolīna struktūru, nav zināms, vai citi dopamīna agonisti – kuri nav atvasināti no ergota, var tās izraisīt.

Neiroleptiskie līdzekļi

Pacientiem, kuri lieto dopamīna agonistus, kā pretvemšanas līdzekļus nedrīkst nozīmēt neiroleptiķus (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Oftalmoloģiskas pārbaudes

Tiek ieteikts veikt regulāras oftalmoloģiskas pārbaudes vai, ja parādās redzes traucējumi.

Sildošās aplikācijas

Plākstera rajonu nedrīkst pakļaut ārējam karstumam (spēcīgai saules gaismai, sildošiem plāksteriem un citiem karstuma avotiem, piemēram, saunai, karstai vannai).

Reakcijas aplikācijas vietā

Aplikācijas vietā var izveidoties ādas reakcijas, to intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta. Tiek ieteikts katru dienu mainīt aplikācijas vietu (piemēram, no labās puses uz kreiso pusi un – no augšējās ķermeņa daļas uz apakšējo daļu). 14 dienu laikā atkārtoti nedrīkst izmantot to pašu vietu. Ja reakcija aplikācijas vietā saglabājas vairākas dienas vai ir pastāvīga, vai tās izteiktība pastiprinās vai ādas reakcija izplatās ārpus aplikācijas vietas, konkrētam pacientam jāveic riska/ieguvumu izvērtējums.

Ja transdermālā sistēma ir izraisījusi ādas izsitumus vai kairinājumu, līdz ādas sadzīšanai jāizvairās no tiešas saules gaismas saskares ar bojāto rajonu, jo saules gaisma var izraisīt ādas krāsas izmaiņas.

Ja saistībā ar Neupro lietošanu tiek novērotas ģeneralizētas ādas reakcijas (piemēram, alerģiski izsitumi, ieskaitot eritematozus, makulārus, papulārus izsitumus vai niezi), Neupro lietošana ir jāpārtrauc.

Perifērā tūska

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar Parkinsona slimību perifērās tūskas specifiskais biežums 6 mēnešu laikā bija aptuveni 4% un palika stabils visu novērošanas laiku līdz 36 mēnešiem.

Dopamīnerģiskās reakcijas

Pacientiem ar Parkinsona slimību dažu dopamīnerģisko reakciju, piemēram, halucināciju, diskinēzijas un perifērās tūskas, sastopamības biežums kopumā ir lielāks, ja zāles tiek lietotas kombinācijā ar levodopu. Tas jāņem vērā, nozīmējot rotigotīnu.

Jutība pret sulfītiem

Neupro satur nātrija metabisulfītu, sulfītu, kas dažiem uzņēmīgiem cilvēkiem var izraisīt alerģiska tipa reakcijas, ieskaitot anafilaktiskus simptomus un dzīvību apdraudošas vai mazāk smagas astmas epizodes.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā rotigotīns ir dopamīna agonists, tiek pieņemts, ka dopamīna antagonisti, piemēram, neiroleptiskie līdzekļi (piem., fenotiazīni, butirofenoni, tioksantīni) vai metoklopramīds var samazināt Neupro efektivitāti, un no vienlaicīgas lietošanas būtu jāizvairās. Iespējamu papildu efektu dēļ tiek ieteikts ievērot piesardzību, ja pacients lieto sedatīvus medikamentus vai citus CNS (centrālās nervu sistēmas) depresantus (piem., benzodiazepīnus, antipsihotiskos līdzekļus, antidepresantus) vai alkoholu kombinācijā ar rotigotīnu.

Vienlaicīgai levodopa un karbidopa lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku un rotigotīnam nebija ietekmes uz levodopa un karbidopa farmakokinētiku.

Vienlaicīgai domperidona lietošanai ar rotigotīnu nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku.

Neupro var potencēt levodopa dopamīnerģiskās blakusparādības un var izraisīt un/vai saasināt esošo diskinēziju, kā aprakstīts citiem dopamīna agonistiem.

Vienlaicīgai omeprazola (CYP2C19 inhibitors) 40 mg/diennaktī lietošanai nebija ietekmes uz rotigotīna farmakokinētiku un metabolismu veseliem brīvprātīgajiem.

Vienlaicīgai rotigotīna (3 mg/24 h) lietošanai nebija ietekmes uz iekšķīgo kontraceptīvo līdzekļu (0,03 mg etinilestradiols, 0,15 mg levonorgestrels) farmakodinamiku un farmakokinētiku. Mijiedarbība ar citām hormonālo kontraceptīvo līdzekļu formām nav pētīta.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā, kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar rotigotīnu jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izvairītos no grūtniecības.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par rotigotīna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda teratogēnu iedarbību žurkām un trušiem, bet, lietojot toksiskās devās mātei, žurkām un pelēm ir novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Rotigotīnu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Tā kā rotigotīns samazina prolaktīna sekrēciju cilvēkiem, ir iespējama laktācijas aizkavēšanās. Pētījumi žurkām ir pierādījuši, ka rotigotīns un/vai tā metabolīts(i) tiek izdalīti mātes pienā. Tā kā trūkst datu par cilvēkiem, barošanu ar krūti vajadzētu pārtraukt.

Fertilitāte

Informāciju par fertilitātes pētījumiem lūdzu skatīt 5.3. apakšpunktā.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Rotigotīns var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar rotigotīnu, un kuriem novēro miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, ir jāinformē, ka viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai piedalīties darbībās (piem., vadīt iekārtas), ja traucēta koncentrēšanās spēja var pakļaut viņus vai citus nopietnas traumas vai nāves riskam, līdz brīdim, kamēr šādas atkārtotas epizodes vai miegainība ir izzudušas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Balstoties uz apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu analīzi, kas kopā ietvēra 1 307 pacientus, kuri ārstēti ar Neupro, un 607 pacientus, kuri ārstēti ar placebo; 72,5% pacientu, kuri saņēma Neupro, un 58,0% pacientu, kuri saņēma placebo, ir ziņots par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību.

Ārstēšanas sākumā var rasties dopamīnerģiskas nevēlamas blakusparādības, piemēram, slikta dūša un vemšana. To intensitāte parasti ir viegla vai vidēji izteikta, un tās ir pārejošas, arī gadījumos, ja ārstēšana tiek turpināta.

Nevēlamas blakusparādības (NBP), par kurām tika ziņots vairāk nekā 10% pacientu, kuri tika ārstēti ar Neupro transdermālo plāksteri, ir šādas: slikta dūša, vemšana, reakcijas aplikācijas vietā, miegainība, reibonis un galvassāpes

Pētījumos, kuros aplikācijas vietas tika mainītas kā norādīts Zāļu aprakstā un Lietošanas instrukcijā, 35,7% no 830 pacientiem, kuri lietoja Neupro transdermālo plāksteri, novēroja reakcijas aplikācijas vietā. Lielākās daļas reakciju aplikācijas vietā intensitāte bija viegla vai vidēji izteikta, to novēroja tikai aplikācijas vietās, un tā izraisīja ārstēšanas ar Neupro pārtraukšanu tikai 4,3% no visiem pacientiem, kuri saņēma Neupro.

Nevālamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā turpmāk apkopotas blakusparādības no augstāk minētajiem apkopotajiem pētījumiem pacientiem ar Parkinsona slimību. Katrā orgānu sistēmu klasē, blakusparādības uzskaitītas pēc sastopamības biežuma (sagaidāmo pacientu skaits ar blakusparādības izpausmi), izmantojot sekojošas kategorijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

 

 

traucējumi

 

 

jutība, kas var

 

 

 

 

 

ietvert

 

 

 

 

 

angioedēmu,

 

 

 

 

 

mēles tūsku un

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

lūpu tūsku

 

 

Psihiskie

 

Uztveres

Miega

Psihotiski

Dopamīna

traucējumi

 

traucējumia

lēkmes/pēkšņa

traucējumi,

disregulācijas

 

 

(ieskaitot

miega iestāšanās ,

obsesīvi

sindromsc

 

 

halucinācijas,

paranoja,

kompulsīvi

 

 

 

redzes

dzimumtieksmes

traucējumi,

 

 

 

halucinācijas,

traucējumia

agresīva

 

 

 

dzirdes

(ieskaitot

uzvedība/

 

 

 

halucinācijas,

hiperseksualitāti,

agresijab,

 

 

 

ilūzijas),

paaugstinātu

maldid,

 

 

 

bezmiegs, miega

libido), apjukums,

delīrijsd

 

 

 

traucējumi,

dezorientācijad,

 

 

 

 

murgi,

uzbudinājumsd

 

 

 

 

patoloģiski

 

 

 

 

 

sapņi, impulsu

 

 

 

 

 

kontroles

 

 

 

 

 

traucējumia,d

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

patoloģisku

 

 

 

 

 

aizraušanos ar

 

 

 

 

 

azartspēlēm,

 

 

 

 

 

stereotipiju/stere

 

 

 

 

 

otipas darbības,

 

 

 

 

 

pārēšanos/ēšana

 

 

 

 

 

s traucējumusb,

 

 

 

 

 

nepārvaramu

 

 

 

 

 

vēlmi

 

 

 

 

 

iepirktiesc)

 

 

 

Nervu sistēmas

Miegainība,

Apziņas

 

Krampji

 

traucējumi

reibonis,

traucējumi

 

 

 

 

galvassāpes

NECa (ieskaitot

 

 

 

 

 

sinkopi,

 

 

 

 

 

vazovagālu

 

 

 

 

 

sinkopi,

 

 

 

 

 

samaņas

 

 

 

 

 

zudumu),

 

 

 

 

 

diskinēzija,

 

 

 

 

 

posturāls

 

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

 

letarģija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Redzes

 

 

 

 

 

miglošanās,

 

 

 

 

 

redzes

 

 

 

 

 

pavājināšanās,

 

 

 

 

 

fotopsijas

 

 

Ausu un

 

Vertigo

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

Ātriju fibrilācija

Supraventri

 

traucējumi

 

 

 

kulāra

 

 

 

 

 

tahikardija

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Ortostatiska

Hipotensija

 

 

sistēmas

 

hipotensija,

 

 

 

traucējumi

 

hipertensija

 

 

 

Elpošanas

 

Žagas

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša,

Aizcietējums,

Sāpes vēderā

 

 

trakta

vemšana

sausa mute,

 

 

 

traucējumi

 

dispepsija

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Eritēma,

Ģeneralizēta

Ģeneralizēt

 

audu bojājumi

 

hiperhidroze,

nieze, ādas

i izsitumi

 

 

 

nieze

kairinājums,

 

 

 

 

 

kontakta

 

 

 

 

 

dermatīts

 

 

Reproduktīvās

 

 

Erektilā

 

 

sistēmas

 

 

disfunkcija

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji

Reakcijas

Perifēra tūska,

 

Uzbudinām

 

traucējumi un

aplikācijas vietāa

astēniski

 

ība

 

reakcijas

(ieskaitot

stāvokļia

 

 

 

ievadīšanas vietā

eritēmu, niezi,

(ieskaitot

 

 

 

 

kairinājumu,

nogurumu,

 

 

 

 

izsitumus,

astēniju,

 

 

 

 

dermatītu,

savārgumu)

 

 

 

 

vezīkulas, sāpes,

 

 

 

 

 

ekzēmu,

 

 

 

 

 

iekaisumu,

 

 

 

 

 

pietūkumu,

 

 

 

 

 

krāsas izmaiņas,

 

 

 

 

 

pāpulas,

 

 

 

 

 

nobrāzumus,

 

 

 

 

 

nātreni,

 

 

 

 

 

paaugstinātu

 

 

 

 

 

jutību)

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācijas

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Samazināta

Paaugstināta aknu

 

 

 

 

ķermeņa masa

enzīmu

 

 

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

 

 

(ieskaitot ASAT,

 

 

 

 

 

ALAT, GGT),

 

 

 

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

ķermeņa masa,

 

 

 

 

 

paātrināta

 

 

 

 

 

sirdsdarbība,

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

KFKd (skatīt

 

 

 

 

 

Īpašas pacientu

 

 

 

 

 

grupas)

 

 

Traumas,

 

Krišana

 

 

 

saindēšanās un

 

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

aAugstas Atbilstības Termins

bNovērots atklātos pētījumos

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dNovērots 2011 datu apkopojumos dubultaklos placebo kontrolētos pētījumos

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pēkšņas iemigšanas epizodes un miegainība

Rotigotīna lietošana ir saistīta ar miegainību, ieskaitot izteiktu miegainību dienas laikā un pēkšņām miega iestāšanās epizodēm. Atsevišķos gadījumos „pēkšņa miega iestāšanās” notikusi transportlīdzekļa vadīšanas laikā un izraisījusi satiksmes negadījumus (skatīt arī 4.4. un 4.7. apakšpunktu).

Impulsu kontroles traucējumi

Pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus, tai skaitā rotigotīnu, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Japānā veiktajos klīniskajos pētījumos ar rotigotīnu novēroja blakusparādības ar paaugstinātu reatīna fosfokināzi (KFK). To novēroja dubultaklā Parkinsona slimības un NKS pētījumā 3,4% japāņu populācijas pacientu, kuri lietoja rotigotīnu, salīdzinājumā ar 1,9% pacientu, kuri saņēma placebo. Pārsvarā blakusparādības ar KFK paaugstināšanos, ko novēroja visos dubultaklos un atklātos pētījumos izzuda bez sekām un tika uzskatīti par viegli izteiktiem. KFK līmeņi citām pacientu grupām parasti netika noteikti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Ar vislielāko varbūtību novērotās nevēlamās blakusparādības būs saistītas ar dopamīna antagonistu farmakoloģisko iedarbību, ieskaitot sliktu dūšu, vemšanu, hipotensiju, piespiedu kustības, halucinācijas, apjukumu, krampjus un citas centrālās dopamīnerģiskās sistēmas stimulācijas pazīmes.

Ārstēšana

Nav zināms antidots, ko izmantot dopamīna agonistu pārdozēšanas gadījumā. Aizdomu par pārdozēšanu gadījumā, plākstera(-u) noņemšana jāapsver, jo pēc plākstera(-u) noņemšanas, aktīvās vielas ievade tiek pārtraukta un rotigotīna koncentrācija plazmā strauji samazinās. Pacients ir rūpīgi jānovēro, ieskaitot sirdsdarbības frekvences, sirds ritma un asinsspiediena monitoringu.

Pārdozēšanas ārstēšanai, lai nodrošinātu dzīvībai svarīgās funkcijas, var būt nepieciešams izmantot vispārīgu balstterapiju. Nav paredzams, ka dialīze varētu būt efektīva, jo rotigotīnu nevar izvadīt ar dialīzi.

Ja ir nepieciešams pārtraukt rotigotīna lietošanu, tas jādara pakāpeniski, lai novērstu ļaundabīgo neiroleptisko sindromu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretparkinsonisma līdzekļi, dopamīna agonisti; ATĶ kods: N04BC09

Rotigotīns ir neergolīna struktūras dopamīna agonists Parkinsona slimības un Nemierīgo Kāju Sindroma pazīmju un simptomu ārstēšanai.

Darbības mehānisms

Tiek uzskatīts, ka rotigotīna labvēlīgā iedarbība uz Parkinsona slimību ir saistīta ar D3, D2 un D1 receptoru aktivāciju smadzeņu nucleus caudatus, putamen.

Precīzs rotigotīna iedarbības mehānisms uz NKS ārstēšanu nav zināms. Tiek uzskatīts, ka rotigotīns var iedarboties galvenokārt caur dopamīna receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Attiecībā uz funkcionālo aktivitāti dažādu receptoru apakštipos un to izplatīšanos smadzenēs, rotigotīns ir D2 un D3 receptoru agonists, kas darbojas arī uz D1, D4 un D5 receptoriem. Ar ne-dopamīnerģiskiem receptoriem, rotigotīns parādīja antagonismu pie alpha2B un agonismu pie 5HT1A receptoriem, bet neiedarbojās uz 5HT2B receptoru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rotigotīna efektivitāte idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanā tika pētīta daudznacionālas zāļu attīstības programmas ietvaros, kas ietvēra četrus galvenos paralēlus randomizētus dubultaklus placebo kontrolētus pētījumus un trīs pētījumus, kuros izvērtēja Parkinsona slimības specifiskos aspektus.

Divi pivotālie pētījumi (SP512 I. daļa un SP513 I. daļa), kas analizēja rotigotīna efektivitāti idiopātiskas Parkinsona slimības pazīmju un simptomu ārstēšanā, tika veikti pacientiem, kuri nesaņēma vienlaicīgu ārstēšanu ar dopamīna agonistu un vai nu nekad nebija saņēmuši levodopu, vai arī iepriekšēja ārstēšana ar levodopu bija ≤6 mēnešiem. Primārais iznākums tika novērtēts, izmantojot Ikdienas aktivitāšu skalas (Activities of Daily Living (ADL)) daļu (II. daļu) un Vienotās Parkinsona slimības novērtēšanas skalas

(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)) motorās izmeklēšanas daļu (III. daļu). Efektivitāte tika noteikta pēc pacienta reakcijas uz ārstēšanu, nosakot reaģējošo pacientu (responder) un absolūtā punktu skaita uzlabošanos ADL un motorās izmeklēšanas daļu (UPDRS II. + III. daļa) kombinācijai.

Dubultaklā pētījumā SP512 I. daļa 177 pacienti saņēma rotigotīnu un 96 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par

2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 6 mg/24 h. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās 91% pacientu rotigotīna grupā optimālā deva bija maksimālā atļautā deva, t.i. 6 mg/24 h. 20% uzlabošanās tika novērota 48% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, un 19% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Lietojot rotigotīnu, vidējā UPDRS summas uzlabošanās (II. + III. daļa) bija -3,98 punkti (izejas stāvoklī 29,9 punkti), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, novēroja pasliktināšanos par 1,31 punktu (izejas stāvoklī 30,0 punkti). Novērotā starpība bija 5,28 punkti un tā bija statistiski ticama (p<0,0001).

Dubultaklā pētījumā SP513 I. daļa 213 pacienti saņēma rotigotīnu, 227 pacienti saņēma ropinirolu un 117 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 8 mg/24 h 4 nedēļu laikā. Ropinirola grupā deva tika titrēta līdz optimālai devai 13 nedēļu laikā; maksimālai devai 24 mg/dienā. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās 92% pacientu rotigotīna grupā optimālā deva bija maksimālā atļautā deva, t.i. 8 mg/24 h. 20% uzlabošanās tika novērota 52% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, 68% pacientu, kuri saņēma ropinirolu un 30% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība rotigotīnam pret placebo 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, starpība ropinirolam pret placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, starpība ropinirolam pret rotigotīnu 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Vidējā UPDRS summas uzlabošanās (II. + III. daļa) rotigotīna grupā bija 6,83 punkti (izejas stāvoklī 33,2 punkti), ropinirola grupā 10,78 punkti (izejas stāvoklī 32,3 punkti), un pacientiem placebo grupā 2,33 punkti (izejas stāvoklī 31,3 punkti). Visas starpības starp aktīvo ārstēšanu un placebo bija statistiski ticamas. Šis pētījums nepierādīja, ka rotigotīns nav mazvērtīgāks kā ropinirols.

Sekojošā atklātā pētījumā (SP824), daudzcentru, multinacionālā pētījumā tika pētīta rotigotīna panesamība un tā iedarbība uz simptomiem pacientiem ar idiopātisko Parkinsona slimību pēkšņi aizstājot ropinirolu, pramipeksolu vai kabegolīnu ar rotigotīna transdermālo plāksteri. 116 pacientiem iepriekš lietotā iekšķīgā zāļu lietošana tika aizstāta ar rotigotīnu līdz pat 8 mg/24 h. No tiem, 47 pacienti iepriekš lietoja ropinirolu līdz pat 9 mg/dienā, 47 pacienti lietoja pramipeksolu līdz pat 2 mg/dienā un 22 pacienti lietoja kabergolīnu līdz pat 3 mg/dienā. Zāļu maiņa uz rotigotīnu bija iespējama, neliela zāļu devas pielāgošana (vidēji 2 mg/24 h) bija nepieciešama tikai 2 pacientiem, kas iepriekš lietoja ropinirolu, 5 pacientiem, kas iepriekš lietoja pramipeksolu un 4 pacientiem, kas iepriekš lietoja kabergolīnu. Uzlabošanos novēroja UPDRS I – IV daļu rādītājos. Drošuma profils saglabājās nemainīgs, tāds pats kā konstatēts iepriekšējos pētījumos.

Randomizētā atklātā pētījumā (SP825) pacientiem ar Parkinsona slimību agrīnā stadijā 25 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar rotigotīnu, un 26 pacienti ārstēšanai ar ropinirolu. Abās grupās ārstēšana tika titrēta līdz optimālai vai maksimālai devai, kas attiecīgi ir 8 mg/24 h vai 9 mg/dienā. Abas ārstēšanas grupas uzrādīja rīta motoro funkciju un naktsmiega uzlabošanos. Motorie simptomi (UPDRS III daļa) uzlabojās par 6,3 ± 1,3 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem un par 5,9 ± 1,3 punktiem ropinirola grupā pēc 4 nedēļām uzturošās devas. Naktsmiegs (PDSS) uzlabojās par 4,1 ± 13,8 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem un par 2,5 ± 13,5 punktiem ar ropinirolu ārstētiem pacientiem. Drošuma profils, izņemot reakcijas aplikācijas vietā, bija salīdzināms.

SP824 un SP825 pētījumos kopš sākotnējā salīdzinošā pētījuma tika pierādīts, ka rotigotīna un ropinirola ekvivalentās devās efektivitāte ir salīdzināma.

Vēl divi pivotālie pētījumi (SP650DB un SP515) tika veikti pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma ārstēšanu ar levodopu. Primārais iznākums tika novērtēts, nosakot „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanos (stundās). Efektivitāte tika noteikta pēc pacienta atbildes reakcijas uz ārstēšanu, nosakot reaģējošo pacientu (responders) stāvokļa uzlabošanos un „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās absolūto uzlabošanos.

Dubultaklā pētījumā SP650DB 113 pacienti saņēma rotigotīnu, kura deva nepārsniedza 8 mg/24 h, 109 pacienti saņēma rotigotīnu, kura deva nepārsniedza 12 mg/24 h, un 119 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 4 mg/24 h. Pacienti katrā ārstēšanas grupā 6 mēnešus saņēma savu optimālo devu. Uzturošās terapijas perioda beigās vismaz 30% uzlabošanās tika novērota 57% pacientu, kuri saņēma rotigotīna devu 8 mg/24 h, un 55% pacientu, kuri saņēma rotigotīna devu 12 mg/24 h rotigotīnu,

un 34% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība attiecīgi 22% un 21%, CI95% 10%; 35%; un attiecīgi 8%; 33%, p<0,001 abās rotigotīna grupās). Lietojot rotigotīnu, vidējā „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās bija attiecīgi 2,7 un 2,1 stundas, bet placebo grupā - 0,9 stundas. Starpības bija statistiski ticamas (attiecīgi p<0,001 un p=0,003).

Dubultaklā pētījumā SP515 201 pacients saņēma rotigotīnu, 200 pacienti saņēma pramipeksolu un 100 pacienti saņēma placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 4 mg/24 h līdz maksimālai devai 16 mg/24 h. Grupā, kas saņēma pramipeksolu, pacienti pirmajā nedēļā saņēma 0,375 mg, otrajā nedēļā 0,75 mg un pēc tam deva reizi nedēļā tika palielināta par 0,75 mg līdz optimālai devai, kas nepārsniedza 4,5 mg/dienā.

Pacienti katrā ārstēšanas grupā 4 mēnešus saņēma savu optimālo devu.

Uzturošās terapijas perioda beigās vismaz 30% uzlabošanās tika novērota 60% pacientu, kuri saņēma rotigotīnu, 67% pacientu, kuri saņēma pramipeksolu, un 35% pacientu, kuri saņēma placebo (starpība rotigotīnam pret placebo 25%, CI95% 13%; 36%, starpība pramipeksolam pret placebo 32%, CI95% 21%; 43%, starpība pramipeksolam pret rotigotīnu 7%, CI95% -2%; 17%). Vidējā „izslēgšanās” (‘off’) laika samazināšanās rotigotīna grupā bija 2,5 stundas, pramipeksola grupā – 2,8 stundas un placebo grupā – 0,9 stundas. Visas starpības starp aktīvās ārstēšanas grupām un placebo bija statistiski ticamas.

Turpmāk, daudznacionālais dubultaklais pētījums (SP889) tika veikts 287 pacientiem ar agrīno vai vēlīno Parkinsona slimības stadiju, kuriem bija neapmierinoša agrīno rīta motorikas simptomu kontrole. 81,5% no šiem pacientiem saņēma vienlaicīgu ārstēšanu ar levodopa. 190 pacienti saņēma rotigotīnu un 97 placebo. Deva tika titrēta līdz optimālajai rotigotīna vai placebo devai, veicot iknedēļas devas palielinājumu par 2 mg/24 h, sākot ar devu 2 mg/24 h līdz maksimālai devai 16 mg/24 h 8 nedēļu laikā ar sekojošo uzturošo periodu 4 nedēļas. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija agrīnā rīta motorā funkcija, kas novērtēta saskaņā ar UPDRS III daļu, un nakts miega traucējumi, ko nosaka ar modificēto Parkinsona slimību miega skalu (PDSS-2). Uzturošā perioda beigās, vidējais UPDRS III daļas vērtējums ir uzlabojies par 7,0 punktiem ar rotigotīnu ārstētiem pacientiem (izejas stāvoklī 29,6 punkti) un līdz 3,9 punktiem placebo grupā (izejas stāvoklī 32,0 punkti). Uzlabošanās, kas izteikta saskaņā ar vidējo PDSS-2 kopējo punktu summu, bija 5,9 (rotigotīns, izejas stāvoklī 19,3) un 1,9 punkti (placebo, izejas stāvoklī 20,5). Primāro rādītāju ārstēšanas atšķirības bija statistiski ticamas (p=0,0002 un p<0,0001).

Pielipšana pie ādas

Daudzcentru, dubultaklā, randomizētā, divkāršas shēmas, krusteniskā pētījumā, 52 ambulatorās aprūpes pacientiem, tika salīdzināta plāksteru, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā un plāksteru, kurus to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, pielipšanas spēja pie ādas, izmantojot 8 mg/24 h rotigotīna plāksterus. Pielipšanas spēja pie ādas tika pētīta divas dienas pēc kārtas, ar 24 stundu plāksteru aplikāciju. Plāksteri, kuru uzbūve nodrošina to uzglabāšanu paaugstinātā istabas temperatūrā, uzrādīja labāku pielipšanas spēju pie ādas nekā plāksteri, kuri to uzbūves dēļ ir jāuzglabā vēsā vietā, ar ˃90% no plāksteriem uzrādot pietiekamu pielipšanas spēju pie ādas (t.i. >70% no plākstera virsmas ir pielipusi), salīdzinot ar ˂83%. Tika ziņots par salīdzināmu ādas panesamību aba veida uzbūves plāksteriem. Vairumā gadījumu novērotā eritēma bija viegla un ne smagas formas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc aplikācijas no transdermālā plākstera pastāvīgi tiek izdalīts rotigotīns un absorbēts caur ādu. Stabila (steady-state) koncentrācija plazmā tiek sasniegta vienu vai divas dienas pēc plākstera aplikācijas un tiek uzturēta pastāvīgā līmenī, veicot aplikācijas vienu reizi dienā, ja plāksteris tiek nēsāts 24 stundas. Rotigotīna koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai diapazonā no 1 mg/24 h līdz 24 mg/24 h.

24 stundu laikā no plākstera ādā izdalās aptuveni 45% no aktīvās vielas. Absolūtā biopieejamība pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 37%.

Plākstera aplikācijas vietas maiņa, kas tiek veikta katru dienu, var izraisīt atšķirības plazmas koncentrācijā. Starpība rotigotīna biopieejamībā bija diapazonā no 2% (augšdelms pret sānu) līdz 46% (plecs pret augšstilbu). Tomēr nav norādījumu par būtisku ietekmi uz klīnisko iznākumu.

Izkliede

In vitro rotigotīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 92%.

Tilpuma sadalījums cilvēkiem ir aptuveni 84 l/kg.

Biotransformācija

Rotigotīns tiek lielā mērā metabolizēts. Rotigotīns tiek metabolizēts, izmantojot N-dealkilāciju, kā arī tiešo un sekundāro konjugāciju. Rezultāti in vitro liecina, ka rotigotīna N-dealkilāciju spēj katalizēt dažādas CYP izoformas. Galvenie metabolīti ir sākotnējās vielas sulfāti un glikuronīda konjugāti, kā arī N-dezalkil metabolīti, kas ir bioloģiski neaktīvi.

Informācija par metabolītiem ir nepilnīga.

Eliminācija

Aptuveni 71% no rotigotīna devas tiek izdalīts ar urīnu, un mazākā daļa – aptuveni 23% – tiek izdalīta ar fēcēm.

Rotigotīna klīrenss pēc transdermālas aplikācijas ir aptuveni 10 l/min, un kopējais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 7 stundām. Farmakokinētikas profils uzrādīja divu fāzu elimināciju ar sākotnēju eliminācijas pusperiodu no 2 līdz 3 stundām.

Tā kā plāksteris tiek nozīmēts transdermāli, netiek gaidīta pārtikas vai kuņģa-zarnu trakta slimību ietekme.

Īpašas pacientu grupas

Tā kā ārstēšana ar Neupro tiek uzsākta ar mazām devām un devas tiek pakāpeniski palielinātas, atbilstoši klīniskai panesamībai, lai iegūtu optimālo terapeitisko efektu, nav nepieciešama devas pielāgošana dzimumam, ķermeņa masai vai vecumam.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem nenovēro būtisku rotigotīna plazmas koncentrācijas pieaugumu. Neupro lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Traucētas nieru darbības gadījumā palielinās rotigotīna konjugātu un dezalkil metabolītu koncentrācija plazmā. Tomēr šo metabolītu ietekme uz klīnisko efektu ir maz ticama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu un ilgstošos toksicitātes pētījumos galvenie rezultāti bija saistīti ar dopamīna agonistiem raksturīgiem farmakodinamiskiem efektiem un no tā sekojošo prolaktīna sekrēcijas samazināšanos.

Pēc vienreizējas rotigotīna devas nozīmēšanas pigmentētām žurkām un pērtiķiem tika novērota saistīšanās ar melanīnu saturošiem audiem (piem., acīm), bet šī parādība lēnām izzuda 14 dienu novērošanas perioda laikā.

3 mēnešus ilgā pētījumā albīnu žurkām, lietojot devu, kas vienlīdzīga 2,8 reizes augstākai par maksimālo ieteicamo cilvēkiem, balstoties uz devas aprēķinu mg/m2, transmisijas mikroskopijā tika novērota tīklenes deģenerācija. Efekti bija vairāk izteikti žurku mātītēm. Papildus pētījumi sīkākai specifiskās patoloģijas izpētei netika veikti. Parastā acu histopatoloģiskā izmeklēšanā tīklenes deģenerācija netika novērota nevienai izmantotajai sugai nevienā toksicitātes pētījumā. Šo atklājumu nozīme cilvēkiem nav zināma. Kancerogenitātes pētījumā žurku tēviņiem attīstījās Leydig šūnu audzēji un hiperplāzija. Galvenokārt tika novēroti dzemdes ļaundabīgi audzēji mātītēm, kas saņēma vidēji augstas un augstas devas. Šīs ir labi zināmas dopamīna agonistu izmaiņas žurkām pēc ārstēšanas dzīves garumā un tikušas novērtētas kā nebūtiskas cilvēkiem.

Rotigotīna iedarbība uz reproduktivitāti ir pētīta žurkām, trušiem un pelēm. Visām trīs sugām rotigotīns nebija teratogēns, bet bija embriotoksisks žurkām un pelēm devās, kas toksiskas mātei. Rotigotīns neietekmēja žurku tēviņu auglību, bet nepārprotami samazināja žurku un peļu mātīšu auglību, iedarbības dēļ uz prolaktīna koncentrāciju, kas ir īpaši svarīgs grauzējiem.

Rotigotīns neizraisīja gēnu mutācijas Eimsa testā, bet parādīja efektus in vitro Peles Limfomas Analīzē ar metabolisko aktivāciju un mazāk izteiktus efektus – bez metaboliskās aktivācijas. Šo mutagēno efektu varētu attiecināt uz rotigotīna klastogēno efektu. Šis efekts netika apstiprināts in vivo Peļu Mikrokodolu Testā un Neplānotas DNS sintēzes (Unscheduled DNA Synthesis (UDS)) testā žurkām. Tā kā tas attīstījās lielākā vai mazākā mērā vienlaicīgi ar samazinātu relatīvo kopējo šūnu augšanu, tas varētu būt saistīts ar vielas citotoksisko iedarbību. Tādējādi viena pozitīvā in vitro mutagenitātes testa nozīme nav skaidra.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ārējais slānis

Ar silikonu, alumīniju pārklāta poliestera plēve,

pārklāta ar krāsvielu (titāna dioksīds (E171), dzeltenā krāsviela 95, sarkanā krāsviela 166) un ar uzdruku (sarkanā krāsviela 144, dzeltenā krāsviela 95, melnā krāsviela 7).

Pašlīmējošais matrices slānis

Poli(dimetilsiloksāna, trimetilsililsilikāta)-kopolimerizāts,

Povidons K90,

Nātrija metabisulfīts (E223),

Askorbilpalmitāts (E304) un

DL-α-tokoferols (E307).

Pārklājums

Caurspīdīga, ar fluorpolimēru pārklāta poliestera plēve.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Atplēšamas paciņas kartona kārbiņā. Paciņas viena puse ir izveidota no etilēna kopolimēra (iekšējais slānis), alumīnija folijas, zema blīvuma polietilēna plēves un papīra; otra puse ir veidota no polietilēna (iekšējais slānis), alumīnija, etilēna kopolimēra un papīra.

Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums satur 28 transdermālos plāksterus, kas iesaiņoti 4 kastītēs, katra kastīte satur septiņus 2 mg, 4 mg, 6 mg un 8 mg transdermālos plāksterus, katrs plāksteris ir iesaiņots paciņā.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Pēc izmantošanas plāksteris vēl satur aktīvo vielu. Pēc noņemšanas lietotais plāksteris ir jāsaloka uz pusēm ar līpošo pusi uz iekšu, lai matrices slānis nepaliktu atklāts, jāievieto oriģinālajā paciņā un pēc tam jāizmet. Visi izlietotie vai neizlietotie plāksteri jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jānodod aptiekā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/05/331/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. 15. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. 22. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas