Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Nevirapine Teva (nevirapine) – Zāļu apraksts - J05AG01

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNevirapine Teva
ATĶ kodsJ05AG01
Vielanevirapine
RažotājsTeva B.V.  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Nevirapine Teva 200 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 200 mg nevirapīna (bezūdens veidā) (Nevirapine).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 168 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete

Baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes. Vienā pusē ir gravējums ar ”N”, dalījuma līnija un ”200”. Otrā pusē ir iegravēta dalījuma līnija. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Nevirapine Teva lieto kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, pusaudžiem un visa vecuma bērniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vislielākā pieredze ar nevirapīnu ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc nevirapīna jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Nevirapine Teva drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pacienti no 16 gadu vecuma

Ieteicamā Nevirapine Teva deva ir viena 200 mg tablete dienā pirmajās 14 dienās (ir konstatēts, ka šis sākotnējais periods jāievēro, lai samazinātu izsitumu biežumu), pēc tam ordinē pa vienai 200 mg tabletei divas reizes dienā kombinācijā ar vismaz diviem papildus antiretrovirāliem līdzekļiem.

Pacientiem, kuri nevar norīt tabletes vai kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, vai kuru ķermeņa virsmas laukums pēc Mostellera formulas ir mazāks par 1,25 m2, ir pieejamas citas nevirapīnu saturošas perorālas zāļu formas, kuras jālieto, ja nepieciešams.

Ja aizmirstās devas fakts ir konstatēts 8 stundu laikā, pacientam deva jālieto pēc iespējas ātrāk. Ja ir pagājušas vairāk kā 8 stundas no vajadzīgā brīža, pacientam jālieto jau nākošā deva paredzētajā laikā.

Kas jāievēro dozējot

Pacientiem, kuriem pirmo 14 dienu laikā, lietojot Nevirapine Teva devu 200 mg/dienā parādās izsitumi, Nevirapine Teva devu nedrīkst paaugstināt, kamēr neizzūd izsitumi. Atsevišķi izsitumu

gadījumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Pacientiem, kuri pārtraukuši nevirapīna lietošanu ilgāk par 7 dienām, jāordinē rekomendētās devas izmantojot divu nedēļu uzsākšanas perioda režīmu.

Var rasties toksicitāte, kuras dēļ jāpārtrauc Nevirapine Teva lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapine deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu.

Aknu darbības traucējumi

Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Augstāk minētā Nevirapine Teva 200 mg tablešu dozēšanas shēma ir derīga lielākiem bērniem, īpaši pusaudžiem, jaunākiem par 16 gadiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg vai kuru ķermeņa virsmas laukums pēc Mostellera formulas pārsniedz 1,25 m2.

Lietošanas veids

Tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai sakošļāt. Nevirapine Teva var lietot gan ēšanas laikā, gan neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu kopā ar konstitucionāliem simptomiem, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.

Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas).

Atkārtota nozīmēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT > 5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevirapine Teva drīkst lietot tikai kopā ar vismaz 2 citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevirapine Teva nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/ mm3 pieaugušiem vīriešiem) uzsākot nevirapīna terapiju, ir saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācija plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā 50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīnu nedrīkstētu nozīmēt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs

400 šūnas/mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, ja vien ieguvums pārsniedz risku. Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīnisks izvērtējums. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Stingri jāievēro deva, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa- Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Nevirapine Teva ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Ir zināms, ka lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar nevirapīnu) ar nevirapīna saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar izsitumu incidences un smaguma pieaugumu nevirapīna terapijas pirmo 6 nedēļu laikā.

Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori; tie ir 200 mg dienā sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem

simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.

Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīna toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šai periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos. Pacients jāinformē, ka, parādoties izsitumiem, divu pirmo terapijas nedēļu laikā, nedrīkst paaugstināt devu, kamēr izsitumi neizzūd. 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīnisks izvērtējums. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.

Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.

Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija ilgstoši jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu zibensveida hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu blakusparādību risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana ar biežiem laika intervāliem jāturpina visu terapijas laiku.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.

Iepriekš neārstētām sievietēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Sievietēm ir trīsreiz lielāks simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risks nekā vīriešiem (5,8% salīdzinot ar 2,2%), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un palielinātu CD4 šūnu skaitu uzsākot nevirapīna lietošanu ir palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Retrospektīvā pārskatā, pārsvarā par pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu >250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4 šūnu skaits bija <250 šūnām/mm3 (11,0% salīdzinot ar 0,9%). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu

>400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija <400 šūnām/mm3 (6,3% salīdzinot ar 1,2%). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).

Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās

gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīnisks izvērtējums, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.

Aknu darbības uzraudzība

Pirms ārstēšanas ar nevirapīnu uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.

Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.

Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.

Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.

Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nostabilizējas <5 ULN (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās >5 ULN, nevirapīnalietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīna lietošanu, sākumā ordinējot pa

200 mg/dienā 14 dienas, turpinot ar 400 mg dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc.

Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā, piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc. Nevirapīnu nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša pārtraukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.

Aknu reakcijas

Pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām nevirapīna lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta. Nevirapīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Citi brīdinājumi

Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas nevirapīna devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Nevirapīna lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.

Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot Depo- medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Nevirapine Teva, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīnisko pētījumu laikā nevirapīna lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam, nevirapīna lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Nevirapine Teva un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs,

ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Laktoze: Nevirapine Teva tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 336 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2-4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās

efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90% ticamības intervālu (90% TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts, ↔ = Nav efekta

Zāles pēc terapeitiskās grupas

 

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

 

 

 

lietošanu

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Antiretrovirāli līdzekļi

 

 

NRTI

 

 

Didanozīns

 

Didanozīna AUC ↔ 1,08

Didanozīnu vienlaikus ar

100-150 mg 2 reizes dienā

 

(0,92-1,27)

Nevirapine Teva var lietot bez

 

 

Didanozīna Cmin NN

devas pielāgošanas.

 

 

Didanozīna Cmax ↔ 0,98

 

 

 

(0,79-1,21)

 

Emtricitabīns

 

Emtricitabīns nav cilvēka

Emtricitabīnu vienlaikus ar

 

 

CYP 450 enzīmu inhibitors.

Nevirapine Teva var lietot bez

 

 

 

devas pielāgošanas.

Abakavīrs

 

Abakavīrs neinhibē citohroma

Abakavīru vienlaikus ar

 

 

P450 izoformas cilvēka aknu

Nevirapine Teva var lietot bez

 

 

mikrosomās.

devas pielāgošanas.

Lamivudīns

 

Nav lamivudīna šķietamā

Lamivudīnu vienlaikus ar

150 mg 2 reizes dienā

 

klīrensa un izkliedes tilpuma

Nevirapine Teva var lietot bez

 

 

pārmaiņu, kas liecina, ka

devas pielāgošanas.

 

 

nevirapīns neveicina lamivudīna

 

 

 

klīrensu.

 

Stavudīns:

 

Stavudīna AUC ↔ 0,96

Stavudīnu vienlaikus ar

30/40 mg 2 reizes dienā,

 

(0,89-1,03)

Nevirapine Teva var lietot bez

 

 

Stavudīna Cmin NN

devas pielāgošanas.

 

 

Stavudīna Cmax ↔ 0,94

 

 

 

(0,86-1,03)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapīns: salīdzinot ar

 

 

iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem, līmenis

 

 

nemainījās.

 

Tenofovīrs

Tenofovīra līmenis plazmā

Tenofovīru vienlaikus ar

300 mg dienā

saglabājās nemainīgs, to lietojot

Nevirapine Teva var lietot bez

 

vienlaicīgi ar nevirapīnu.

devas pielāgošanas.

 

Tenofovīrs neietekmēja

 

 

nevirapīna līmeni

 

 

plazmā.

 

Zidovudīns

Zidovudīna AUC ↓ 0,72

Zidovudīnu vienlaikus ar

100-200 mg 3 reizes dienā

(0,60-0,96)

Nevirapine Teva var lietot bez

 

Zidovudine Cmin NN

devas pielāgošanas.

 

Zidovudīna Cmax ↓ 0,70

 

 

(0,49-1,04)

 

 

Nevirapīns: Zidovudīns

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta

 

neietekmēja nevirapīna

granulocitopēnija. Tādēļ

 

farmakokinētiku.

pacientiem, kuri vienlaikus

 

 

saņem nevirapīnu un

 

 

zidovudīnu, jo īpaši

 

 

pediatriskajiem pacientiem, kā

 

 

arī pacientiem, kuri saņem

 

 

lielākas zidovudīna devas, un

 

 

pacientiem ar nepietiekamām

 

 

kaulu smadzeņu rezervēm, jo

 

 

īpaši pacientiem ar progresējošu

 

 

HIV izraisītu saslimšanu, ir

 

 

palielināts granulocitopēnijas

 

 

risks. Šādiem pacientiem rūpīgi

 

 

jāseko līdzi hematoloģiskajiem

 

 

raksturlielumiem.

NNRTI

 

 

Efavirenzs

Efavirenza AUC ↓ 0,72

Vienlaicīga efavirenza un

600 mg dienā

(0,66-0,86)

Nevirapine Teva lietošana nav

 

Efavirenza Cmin ↓ 0,68

ieteicama (skatīt

 

(0,65-0,81)

4.4. apakšpunktu) papildus

 

Efavirenza Cmax ↓ 0,88

toksicitātes dēļ. Turklāt šāda

 

(0,77-1,01)

vienlaicīga lietošana neuzlabo

 

 

efektivitāti, salīdzinot ar NNRTI

 

 

monoterapiju (2NN pētījuma

 

 

rezultātus skatīt

 

 

5.1. apakšpunktā).

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Nevirapine Teva lietošana

 

 

vienlaicīgi ar NNRTI nav

 

 

ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi

Nevirapine Teva lietošana

 

ar nevirapīnu var izraisīt

vienlaicīgi ar NNRTI nav

 

nozīmīgu etravirīna

ieteicama (skatīt

 

koncentrācijas plazmā

4.4. apakšpunktu).

 

pazemināšanos un etravirīna

 

 

terapeitiskā efekta zudumu.

 

 

 

 

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Nevirapine Teva lietošana

 

 

 

 

vienlaicīgi ar NNRTI nav

 

 

ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

PI

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs

Atazanavīrs/r 300/100 mg:

Atazanavīra/ritonavīra

300/100 mg dienā

Atazanavīra/r AUC ↓ 0,58

kombinācija ar Nevirapine Teva

400/100 mg dienā

(0,48-0,71)

nav ieteicama (skatīt

 

Atazanavīra/r Cmin ↓ 0,28

4.4. apakšpunktu).

 

(0,20-0,40)

 

 

Atazanavīra/r Cmax ↓ 0,72

 

 

(0,60-0,86)

 

 

Atazanavīrs/r 400/100 mg:

 

 

Atazanavīra/r AUC ↓ 0,81

 

 

(0,65-1,02)

 

 

Atazanavīra/r Cmin ↓ 0,41

 

 

(0,27-0,60)

 

 

Atazanavīra/r Cmax ↔1,02

 

 

(0,85-1,24)

 

 

(salīdzinot ar 300/100 mg bez

 

 

nevirapīna)

 

 

Nevirapīna AUC ↑ 1,25

 

 

(1,17-1,34)

 

 

Nevirapīna Cmin ↑ 1,32

 

 

(1,22-1,43)

 

 

Nevirapīna Cmax ↑ 1,17

 

 

(1,09-1,25)

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Darunavīra AUC ↑ 1,24

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar

400/100 mg 2 reizes

(0,97-1,57)

Nevirapine Teva var bez devas

dienā

Darunavīra Cmin ↔ 1,02

pielāgošanas.

 

(0,79-1,32)

 

 

Darunavīra Cmax ↑ 1,40

 

 

(1,14-1,73)

 

 

Nevirapīna AUC ↑ 1,27

 

 

(1,12-1,44)

 

 

Nevirapīna Cmin ↑ 1,47

 

 

(1,20-1,82)

 

 

Nevirapīna Cmax ↑ 1,18

 

 

(1,02-1,37)

 

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC ↓ 0,67

Nevirapine Teva nav ieteicams

1400 mg 2 reizes dienā

(0,55-0,80)

lietot kopā ar fosamprenavīru, ja

 

Amprenavīra Cmin ↓ 0,65

fosamprenavīru nelieto

 

(0,49-0,85)

vienlaikus ar ritonavīru (skatīt

 

Amprenavīra Cmax ↓ 0,75

4.4. apakšpunktu).

 

(0,63-0,89)

 

 

Nevirapīna AUC ↑ 1,29

 

 

(1,19-1,40)

 

 

Nevirapīna Cmin ↑ 1,34

 

 

(1,21-1,49)

 

 

Nevirapīna Cmax ↑ 1,25

 

 

(1,14-1,37)

 

Fosamprenavīrs/ritonavīrs

Amprenavīra AUC ↔ 0,89

Fosamprenavīru/ritonavīru

 

 

700/100 mg 2 reizes

(0,77-1,03)

vienlaikus ar Nevirapine Teva

dienā

Amprenavīra Cmin ↓ 0,81

var lietot bez devas

 

(0,69-0,96)

pielāgošanas.

 

Amprenavīra Cmax ↔ 0,97

 

 

(0,85-1,10)

 

 

Nevirapīna AUC ↑ 1,14

 

 

(1,05-1,24)

 

 

Nevirapīna Cmin ↑ 1,22

 

 

(1,10-1,35)

 

 

Nevirapīna Cmax ↑ 1,13

 

 

(1,03-1,24)

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Pieaugušie pacienti:

Kombinējot ar Nevirapine Teva,

(kapsulas) 400/100 mg

Lopinavīra AUC ↓ 0,73

ieteicams paaugstināt

2 reizes dienā

(0,53-0,98)

lopinavīra/ritonavīra devu līdz

 

Lopinavīra Cmin ↓ 0,54

533/133 mg (4 kapsulas) vai

 

(0,28-0,74)

500/125 mg (5 tabletes) divreiz

 

Lopinavīra Cmax ↓ 0,81

dienā ēšanas laikā.

 

(0,62-0,95)

Nevirapine Teva lietojot

 

 

kombinācijā ar lopinavīru, deva

 

 

nav jāpielāgo.

Lopinavīrs/ritonavīrs

Bērni:

Bērniem, lietojot kombinācijā ar

(šķīdums iekšķīgai

Lopinavīra AUC ↓ 0,78

Nevirapine Teva, jāapsver

lietošanai) 300/75 mg/m2 2

(0,56-1,09)

lopinavīra/ritonavīra devas

reizes dienā

Lopinavīra Cmin ↓ 0,45

palielināšana līdz 300/75 mg/m2

 

(0,25-0,82)

divreiz dienā kopā ar ēdienu

 

Lopinavīra Cmax ↓ 0,86

īpaši tiem pacientiem, kuriem ir

 

(0,64-1,16)

aizdomas par samazinātu jutību

 

 

pret lopinavīru/ritonavīru.

Ritonavīrs

Ritonavīra AUC↔ 0,92

Ritonavīru vienlaikus ar

600 mg 2 reizes dienā

(0,79-1,07)

Nevirapine Teva var lietot bez

 

Ritonavīra Cmin ↔ 0,93

devas pielāgošanas.

 

(0,76-1,14)

 

 

Ritonavīra Cmax ↔ 0,93

 

 

(0,78-1,07)

 

 

Nevirapīns: vienlaicīga

 

 

lietošana ar ritonavīru nerada

 

 

klīniski nozīmīgas nevirapīna

 

 

līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par

Sakvinavīru/ritonavīru

 

sakvinavīra mīksto želatīna

vienlaikus ar Nevirapine Teva

 

kapsulu lietošanu kopā ar

var lietot bez devas

 

ritonavīru neliecina par klīniski

pielāgošanas.

 

nozīmīgu sakvinavīra

 

 

mijiedarbību, lietojot vienlaikus

 

 

ar ritonavīru un nevirapīnu.

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Nav veikti specifiski zāļu

Tipranavīru vienlaikus ar

500/200 mg 2 reizes dienā

mijiedarbības pētījumi.

Nevirapine Teva var lietot bez

 

Ierobežoti IIa fāzes pētījuma,

devas pielāgošanas.

 

kurā piedalās ar HIV inficēti

 

 

pacienti, dati liecina par klīniski

 

 

nenozīmīgu TPV Cmin

 

 

samazināšanos par 20%.

 

Iekļūšanu šūnā kavējošas zāles

 

 

 

 

Enfuvirtīds

Metabolisma veida dēļ, nav

Enfuvirtīdu vienlaikus ar

 

gaidāma klīniski nozīmīga

Nevirapine Teva var lietot bez

 

farmakokinētiska enfuvirtīda un

devas pielāgošanas.

 

nevirapīna mijiedarbība.

 

Maraviroks

Maraviroka AUC ↔ 1,01

Maraviroku un Nevirapine Teva

300 mg dienā

(0,6-1,55)

var lietot vienlaikus bez devas

 

Maraviroka Cmin NN

pielāgošanas.

 

Maraviroka Cmax ↔ 1,54

 

 

(0,94-2,52),

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem.

 

 

Nevirapīna koncentrācija nav

 

 

noteikta, ietekme nav gaidāma.

 

Integrāzes inhibitori

 

 

Elvitegravīrs/

Mijiedarbība nav pētīta.

Nevirapine Teva vienlaicīga

kobicistats

Kobicistats, citohroma P450 3A

lietošana ar elvitegravīru

 

inhibitors nozīmīgi inhibē aknu

(kombinācijā ar kobicistatu) nav

 

enzīmus, tāpat kā citus

ieteicama (skatīt 4.4.

 

metabolisma ceļus. Tādēļ, to

apakšpunktu).

 

vienlaicīga lietošana radīs

 

 

nevirapīna un kobicistata līmeņa

 

 

plazmā pārmaiņas.

 

Raltegravīrs

Nav pieejami klīniski dati.

Raltegravīru un Nevirapine

400 mg 2 reizes dienā

Raltegravīra metabolisma veida

Teva var lietot vienlaikus bez

 

dēļ mijiedarbība nav gaidāma.

devas pielāgošanas.

Antibiotikas

 

 

Klaritromicīns

Klaritromicīna AUC ↓ 0,69

Klaritromicīna iedarbība bija

500 mg 2 reizes dienā

(0,62-0,76)

ievērojami samazināta, 14-OH

 

Klaritromicīna Cmin ↓ 0,44

metabolīta iedarbība bija

 

(0,30-0,64)

palielināta. Klaritromicīna

 

Klaritromicīna Cmax ↓ 0,77

aktīvajam metabolītam ir

 

(0,69-0,86)

samazināta aktivitāte pret

 

Metabolīta 14-OH

Mycobacterium avium

 

intracelulāro kompleksu, kopējā

 

klaritromicīna AUC ↑

efektivitāte pret patogēnu var

 

1,42 (1,16-1,73)

būt izmainīta.

 

Metabolīta 14-OH

Jāapsver klaritromicīnam

 

klaritromicīna Cmin ↔ 0

alternatīvu līdzekļu, piemēram,

 

(0,68-1,49)

azitromicīna lietošana.

 

Metabolīta 14-OH

Ieteicama aknu patoloģiju

 

klaritromicīna Cmax

rašanās stingra uzraudzība.

 

↑ 1,47 (1,21-1,80)

 

 

Nevirapīna AUC ↑ 1,26

 

 

Nevirapīna Cmin ↑ 1,28

 

 

Nevirapīna Cmax ↑ 1,24,

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem.

 

Rifabutīns

Rifabutīna AUC ↑ 1,17

Nav nozīmīgas ietekmes uz

150 vai 300 mg dienā

(0,98-1,40)

rifabutīna un nevirapīna

 

Rifabutīna Cmin ↔ 1,07

vidējiem farmakokinētikas (FK)

 

(0,84-1,37)

parametriem.

 

Rifabutīna Cmax ↑ 1,28 (1,09-

Rifabutīnu un Nevirapine Teva

 

1,51)

var lietot vienlaikus bez devas

 

 

pielāgošanas. Tomēr, augstas

 

 

 

Metabolīta

interindividuālās mainības dēļ

 

25-O-dezacetilrifabutīna AUC ↑

dažiem pacientiem var novērot

 

1,24 (0,84-1,84)

izteiktu rifabutīna iedarbības

 

Metabolīta

pastiprināšanos, un var būt

 

25-O-dezacetilrifabutīna Cmin

lielāks rifabutīna toksicitātes

 

1,22 (0,86-1,74)

risks, tādēļ, vienlaikus lietojot,

 

Metabolīta

jāievēro piesardzība.

 

25-O-dezacetilrifabutīna Cmax

 

 

1,29 (0,98-1,68)

 

 

Ziņots par klīniski nenozīmīgu

 

 

nevirapīna šķietamā klīrensa

 

 

palielināšanos (par 9%),

 

 

salīdzinot ar iepriekšējiem

 

 

datiem.

 

Rifampicīns

Rifampicīna AUC ↔ 1,11

Nevirapine Teva un rifampicīnu

600 mg dienā

(0,96-1,28)

nav ieteicams lietot kombinācijā

 

Rifampicīna Cmin NN

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir maz

 

Rifampicīna Cmax ↔ 1,06

klīnisku datu par Nevirapine

 

(0,91-1,22)

Teva devas pielāgošanu, lietojot

 

Nevirapīna AUC ↓ 0,42

vienlaikus ar rifampicīnu.

 

Nevirapīna Cmin ↓ 0,32

Ārstiem, kam jāārstē pacienti,

 

Nevirapīna Cmax ↓ 0,50,

kas vienlaicīgi ir inficēti ar

 

salīdzinot ar iepriekš veikto

tuberkulozi un saņem

 

pārbaužu rezultātiem.

Nevirapine Teva, jāapsver

 

 

rifampicīna kombinācijas

 

 

aizstāšana ar rifabutīnu.

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Flukonazols

Flukonazola AUC ↔ 0,94

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi,

200 mg dienā

(0,88-1,01)

paaugstinātas Nevirapine Teva

 

Flukonazola Cmin ↔ 0,93

iedarbības riska dēļ jāievēro

 

(0,86-1,01)

piesardzība un pacienti rūpīgi

 

Flukonazola Cmax ↔ 0,92

jāuzrauga.

 

(0,85-0,99)

 

 

Nevirapīns: ietekme: ↑100%,

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu datiem, kad nevirapīns

 

 

tika lietots viens pats.

 

Itrakonazols

Itrakonazola AUC ↓ 0,39

Jāapsver itrakonazola devas

200 mg dienā

Itrakonazola Cmin ↓ 0,13

palielināšanas nepieciešamība,

 

Itrakonazola Cmax ↓ 0,62

ja šīs divas zāles tiek lietotas

 

Nebija nozīmīgas nevirapīna

vienlaikus.

 

 

 

farmakokinētikas raksturlielumu

 

 

atšķirības.

 

Ketokonazols

Ketokonazola AUC ↓ 0,28

Ketokonazolu un Nevirapine

400 mg reizi dienā

(0,20-0,40)

Teva nav ieteicams lietot

 

Ketokonazola Cmin NN

vienlaicīgi (skatīt

 

Ketokonazola Cmax ↓ 0,56

4.4. apakšpunktu).

 

(0,42-0,73)

 

 

Nevirapīns: līmenis plazmā:

 

 

↑1,15-1,28, salīdzinot ar

 

 

iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

rezultātiem.

Pretvīrusu līdzekļi hroniska B un C hepatīta gadījumā

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti

Adefovīru un Nevirapine Teva

 

liecina par vāju nevirapīna un

drīkst lietot vienlaikus bez devas

 

adefovīra antagonismu (skatīt

pielāgošanas.

 

5.1. apakšpunktu), tas nav

 

 

apstiprinājies klīniskajos

 

 

pētījumos un samazināta

 

 

efektivitāte nav sagaidāma.

 

 

Adefovīrs neietekmēja nevienu

 

 

no zināmām CYP izoformām,

 

 

kas iesaistās zāļu metabolismā

 

 

cilvēkam un tiek izvadītas caur

 

 

nierēm. Klīniski nozīmīga zāļu

 

 

mijiedarbība nav sagaidāma.

 

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabolizē

Boceprevīru un Nevirapine Teva

 

CYP3A4/5. Boceprevīra un

nav ieteicams lietot vienlaicīgi

 

zāļu, kas inducē vai inhibē

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

CYP3A4/5, vienlaicīga

 

 

lietošana var pastiprināt vai

 

 

pavājināt iedarbību.

 

 

Boceprevīra minimālā

 

 

koncentrācija plazmā

 

 

samazinājās, lietojot to kopā ar

 

 

NNRTI, kam ir līdzīgs

 

 

metabolizēšanās veids kā

 

 

nevirapīnam. Šīs novērotās

 

 

boceprevīra minimālās

 

 

koncentrācijas pazemināšanās

 

 

klīniskais iznākums nav tieši

 

 

vērtēts.

 

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450

Entekavīru un Nevirapine Teva

 

(CYP450) enzīmu substrāts,

drīkst lietot vienlaikus bez devas

 

induktors vai inhibitors.

pielāgošanas.

 

Entekavīra metabolisma ceļa dēļ

 

 

nav sagaidāma klīniski

 

 

nozīmīga zāļu mijiedarbība.

 

Interferoni (pegilēts alfa-2a un

Interferoniem nepiemīt zināma

Interferonus un Nevirapine Teva

alfa-2b interferons)

ietekme uz CYP 3A4 vai 2B6.

drīkst lietot vienlaikus bez devas

 

Klīniski nozīmīga zāļu

pielāgošanas.

 

mijiedarbība nav sagaidāma.

 

Ribavirīns

In vitro pētījumu rezultāti

Ribavirīnu un Nevirapine Teva

 

liecina par vāju nevirapīna un

drīkst lietot vienlaikus bez devas

 

ribavirīna antagonismu (skatīt

pielāgošanas.

 

5.1. apakšpunktu), tas nav

 

 

apstiprinājies klīniskajos

 

 

pētījumos un samazināta

 

 

efektivitāte nav sagaidāma.

 

 

Ribavirīns neinhibē citohroma

 

 

P450 enzīmus, un nav

 

 

pierādījumu no toksicitātes

 

 

pētījumiem, ka ribavirīns inducē

 

 

aknu enzīmus. Klīniski

 

 

nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

 

 

sagaidāma.

 

 

 

Telaprevīrs

Aknās telaprevīru metabolizē

Jāievēro piesardzība, telaprevīru

 

CYP3A un tas ir P-

lietojot kopā ar nevirapīnu.

 

glikoproteīna substrāts.

Ja telaprevīru lieto kopā ar

 

Metabolismā var iesaistīties citi

Nevirapine Teva, jāapsver tā

 

enzīmi. Telaprevīra un zāļu, kas

devas pielāgošana.

 

inducē CYP3A un/vai P-gp,

 

 

vienlaicīga lietošana var

 

 

pazemināt telaprevīra

 

 

koncentrāciju plazmā.

 

 

Telaprevīra un nevirapīna

 

 

mijiedarbības pētījums nav

 

 

veikts, tomēr telaprevīra un

 

 

NNRTI, kam ir līdzīgs

 

 

metabolizēšanās veids kā

 

 

nevirapīnam, mijiedarbības

 

 

pētījumi liecināja par abu zāļu

 

 

līmeņa pazemināšanos.

 

 

Telaprevīra un efavirenza

 

 

mijiedarbības pētījumu rezultāti

 

 

liecina, ka, vienlaicīgi lietojot

 

 

telaprevīru un P450 induktorus,

 

 

jāievēro piesardzība.

 

Telbivudīns

Telbivudīns nav citohroma

Telbivudīnu un Nevirapine Teva

 

P450 (CYP450) enzīmu

drīkst lietot vienlaikus bez devas

 

sistēmas substrāts, induktors vai

pielāgošanas.

 

inhibitors. Telbivudīna

 

 

metabolisma dēļ nav sagaidāma

 

 

klīniski nozīmīga zāļu

 

 

mijiedarbība.

 

Antacīdi līdzekļi

 

 

Cimetidīns

Cimetidīns: nav gaidāma

Cimetidīnu un Nevirapine Teva

 

nozīmīga ietekme uz cimetidīna

var lietot vienlaikus bez devas

 

FK parametriem.

pielāgošanas.

 

Nevirapīna Cmin ↑ 1,07

 

Antitrombotiski līdzekļi

 

 

Varfarīns

Mijiedarbība starp nevirapīnu

Jānodrošina rūpīga

 

un antitrombotisko līdzekli

antikoagulācijas līmeņa

 

varfarīnu ir kompleksa, un,

uzraudzīšana.

 

lietojot vienlaicīgi, recēšanas

 

 

laiks var gan saīsināties, gan

 

 

pagarināties.

 

Kontraceptīvie līdzekļi

 

 

Depomedroksiprogesterona

DMPA AUC ↔

Vienlaicīga nevirapīna lietošana

acetāts (DMPA)

DMPA Cmin

neietekmē DMPA ovulāciju

150 mg ik pēc 3 mēnešiem

DMPA Cmax

nomācošo darbību.

 

 

DMPA un Nevirapine Teva var

 

Nevirapīna AUC ↑ 1,20

lietot vienlaikus bez devas

 

Nevirapīna Cmax ↑ 1,20

pielāgošanas.

Etinilestradiols (EE)

EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)

Sievietēm, kas lieto Nevirapine

0,035 mg

EE Cmin NN

Teva, nedrīkst lietot perorālos

 

EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12)

hormonālās kontracepcijas

Noretindrons (NET)

NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)

līdzekļus kā vienīgo

1,0 mg dienā

NET Cmin NN

kontracepcijas metodi (skatīt

 

NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)

4.4. apakšpunktu).

 

 

Atbilstošas hormonālās

 

 

 

 

kontracepcijas līdzekļu

 

 

(perorālu vai citādi lietojamu),

 

 

izņemot DMPA, devas

 

 

kombinācijā ar nevirapīnu nav

 

 

noskaidrotas, ņemot vērā

 

 

drošumu un efektivitāti.

Analģētiskie līdzekļi/opioīdi

 

 

Metadona individuāla pacienta

Metadona AUC ↓ 0,40

Pacienti, kas regulāri lieto

deva

(0,31-0,51)

metadonu, uzsākot ārstēšanu ar

 

Metadona Cmin NN

Nevirapine Teva, jānovēro, vai

 

Metadona Cmax ↓ 0,58

nerodas abstinences simptomi,

 

(0,50-0,67)

un atbilstoši jāpielāgo metadona

 

 

deva.

Augu valsts līdzekļi

 

 

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija

Augu preparātus, kas satur

 

serumā var samazināties, to

asinszāli, nedrīkst lietot

 

lietojot vienlaikus ar augu

vienlaikus ar Nevirapine Teva

 

preparātiem, kas satur asinszāli

(skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja

 

(Hypericum perforatum). Tas

pacients jau lieto asinszāli

 

notiek asinszāles izraisītās zāļu

saturošu preparātu, jāpārbauda

 

metabolisma enzīmu un/vai

nevirapīna un, ja iespējams,

 

transporta proteīnu inducēšanas

vīrusu līmenis un jāpārtrauc

 

dēļ.

asinszāles lietošana. Pārtraucot

 

 

asinszāles lietošanu, nevirapīna

 

 

līmenis var paaugstināties. Var

 

 

būt nepieciešama Nevirapine

 

 

Teva devas pielāgošana.

 

 

Asinszāles izraisītais efekts var

 

 

saglabāties līdz 2 nedēļām pēc

 

 

terapijas pārtraukšanas.

Cita informācija

 

 

Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprima/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietes reproduktīvā vecumā perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Uz šodienu citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns nozīmējams, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml), šis iemesls jāņem vērā apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna terapiju, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml un HIV-1

plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/ mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos, kā arī metaanalīzēs bija mazs grūtnieču skaits.

Barošana ar krūti

Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.

Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīnu, jāpārtrauc bērna zīdīšana.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav specifisku pētījumu, lai novērtētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacienti jābrīdina, ka Nevirapine Teva lietošanas laikā var rasties tādas blakusparādības kā nogurums. Tādēļ jābūt uzmanīgiem vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. Ja pacientiem rodas nogurums, tiem jāizvairās no tādu potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums

Visu klīnisko pētījumu laikā visbiežāk ziņots par sekojošām nevēlamām reakcijām, kas saistītas ar nevirapīna terapiju: izsitumiem, alerģiskām reakcijām, hepatītu, izmainītiem aknu funkcionāliem testiem, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, sāpēm vēderā, nogurumu, drudzi, galvassāpēm un mialģiju.

Pēcreģistrācijas pieredze parāda, ka visnopietnākās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Ziņots par šādām nevēlamām reakcijām, kurām iespējama cēloņsakarība ar nevirapīna lietošanu. Blakusparādību biežuma noteikšana balstās uz klīnisko pētījumu datiem par notikumiem, kuriem domājams ir cēloņsakarība ar nevirapīna terapiju.

Biežums ir noteikts balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

granulocitopēnija

Retāk

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioneirotiskā tūska, nātrene)

Retāk

anafilaktiska reakcija

Reti

zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvību apdraudoša hepatotoksicitāte) (1,9%)

Retāk

dzelte

Reti

zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži izsitumi (12,5%)

Retāk Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze, kas var būt letāla (0,2%), angioneirotiskā tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

pireksija, nogurums

Izmeklējumi

Bieži

aknu funkcionālo testu rezultātu pārmaiņas (paaugstināts alanīnaminotransferāzes

 

līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartātaminotransferāzes

 

līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu

 

līmenis; hipertransaminazēmija)

Retāk:

samazināts fosfātu līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pētījumā 1100.1090, no kura visvairāk (n=28) blakusparādību gadījumi tika saņemti, pacientiem placebo grupā granulocitopēnijas biežums bija augstāks (3,3%) nekā nevirapīna grupā (2,5%).

Anafilaktiska reakcija tika novērota pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet netika novērota randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos. Šīs reakcijas biežuma kategorija tika noteikta statistiski, pamatojoties uz kopējo pacientu skaitu (n=2718), kuri saņēma nevirapīnu klīniskajos pētījumos.

Samazināts fosfātu līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens tika novērots klīniskajos pētījumos, vienlaicīgi lietojot ar tenofovīru/emtricitabīnu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar sekojošiem notikumiem: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu ; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Āda un zemādas audi

Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem, kontrolētu pētījumu laikā ar nevirapīnu saistītus izsitumus konstatēja 12,5% pacientu, kas lietoja kombinēto terapiju.

Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioneirotisko tūsku un nātreni). Izsitumi var būt kā vienīgais simptoms vai var rasties zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ietvaros ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi konstitucionāli simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknas un žultsceļi

Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu zibensveida hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5%) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraisītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6%). Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par nevirapīna pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu palielināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.

Pediatriskā populācija

Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajiem. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors, ATĶ kods: J05AG01.

Darbības mehānisms

Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eikariotiskajām α, β, γ vai δ DNS polimerāzēm.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50% no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2 923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.

Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zālesribavirīns.

Rezistence

Šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarīgi no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.

Analizējot genotipu izolātus, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n=71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n=25) vai 2 reizes dienā (n=46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.

Krustotā rezistence

In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarīgi no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu. Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.

Klīniskie rezultāti

Nevirapīns ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.

Pētījumi ar terapiju nesaņēmušiem pacientiem

2NN pētījums

Dubultais nenukleozīdu pētījums 2NN bija randomizēts, nemaskēts prospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta NNRTI nevirapīna, efavirenza un abu zāļu vienlaicīga lietošana.

1216 antiretrovirālu terapiju nesaņēmuši pacienti, kuriem pirms terapijas sākuma HIV-1 RNS kopiju koncentrācija plazmā pārsniedza 5000 kopijas/ml, tika iedalīti 48 nedēļas ilgai terapijai ar 400 mg navirapīna vienu reizi dienā, 200 mg nevirapīna divas reizes dienā, 600 mg efavirenza vienu reizi dienā vai nevirapīnu (400 mg) un efavirenzu (800 mg) vienu reizi dienā kopā ar stavudīnu un lamivudīnu.

Primārais galauzstādījums (terapijas neveiksme) bija definēts kā HIV-1 RNS koncentrācijas samazināšanās plazmā par mazāk nekā 1 log10 pirmo 12 nedēļu laikā vai sākot ar 24. nedēļu divas reizes pēc kārtas konstatētas vairāk nekā 50 kopijas/ml, vai slimības progresija.

Vidējais vecums bija 34 gadi un aptuveni 64 % pacientu bija vīrieši, bet grupās, kas saņēma nevirapīnu (2 reizes dienā) vai efavirenzu, vidējais CD4 šūnu skaits bija attiecīgi 170 un

190 šūnas/mm3. Nozīmīgu demogrāfisko parametru un sākotnējo raksturlielumu atšķirību starp grupām nebija.

Iepriekš noteiktie primārie efektivitāti raksturojošie parametri tika salīdzināti starp grupu, kas divas reizes dienā saņēma nevirapīnu, un efavirenza terapijas grupu.

No efektivitātes, kas tika noteikta pēc nesekmīgas terapijas gadījumu biežuma, un ne no viena terapijas neveiksmi raksturojošā parametra viedokļa, tostarp arī viroloģiskās neveiksmes viedokļa nevirapīna lietošana 2 reizes dienā un efavirenza shēma nozīmīgi neatšķīrās (p=0,091).

Vienlaicīga nevirapīna (400 mg) un efavirenza lietošana (800 mg) bija saistīta ar lielāku klīnisko nevēlamo blakusparādību, kā arī nesekmīgas terapijas gadījumu biežumu (53,1%). Tā kā terapijas shēma nevirapīns + efavirenzs papildu efektivitāti nenodrošināja un izraisīja vairāk nevēlamo blakusparādību nekā abu zāļu lietošana atsevišķi, šī shēma nav ieteicama.

20% pacientu, kuriem bija nozīmēts nevirapīns divas reizes dienā, un 18% pacientu, kuriem bija nozīmēts efavirenzs, tika novērota vismaz viena 3. vai 4. smaguma pakāpes klīniskā blakusparādība. Kā klīniska blakusparādība aprakstīts klīnisks hepatīts grupās, kas divas reizes dienā saņēma nevirapīnu vai lietoja efavirenzu, bija attiecīgi 10 (2,6%) un 2 (0,5%) pacientiem. Pacientu daļa, kam bija vismaz viena ar aknām saistīta 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatēta toksicitātes izpausme, divas reizes dienā lietojot nevirapīnu vai lietojot efavirenzu, bija attiecīgi 8,3% un 4,5%.

No pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatētu toksicitātes izpausmi vienlaicīga B vai C hepatīta vīrusa infekcija grupā, kas divas reizes dienā lietoja nevirapīnu, bija attiecīgi 6,7% un 20,0% pacientu, bet efavirenza grupā – attiecīgi 5,6% un 11,1% pacientu.

3 gadus ilgs 2NN lietošanas novērojums

Šis bija retrospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta 3 gadus ilga nevirapīna un efavirenza pretvīrusu efektivitāte (kombinācijā ar stavudīnu un lamivudīnu) no 49. līdz 144. nedēļai pacientiem, kuri tika iekļauti pētījumā 2NN. Šajā pētījumā lūdza piedalīties pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā 2NN un 48. nedēļā, kad pētījums tika slēgts, joprojām tika aktīvi novēroti un ārstēti pētījuma klīnikā. Pētījuma primārie galauzstādījumi (pacientu, kuru terapija bija neveiksmīga, procentuālais daudzums), kā arī sekundārie galauzstādījumi un pamatterapija bija līdzīgi kā sākotnējā 2NN pētījumā.

Šī pētījuma laikā tika dokumentēta ilgstoša, vismaz trīs gadus ilga atbildreakcija uz nevirapīnu, un no terapijas neveiksmes viedokļa tika pierādīta 200 mg lielu nevirapīna devu lietošanas divas reizes dienā un efavirenza shēmas ekvivalence 10% intervālā. Tika pierādīts, ka nepastāv statistiski nozīmīga atšķirība starp primāro (p=0,92) un sekundāro rezultātu, izmantojot efavirenza shēmu vai lietojot nevirapīnu 200 mg divas reizes dienā.

Pētījumi ar terapiju saņēmušiem pacientiem

NEFA pētījums

NEFA pētījums bija kontrolēts prospektīvs randomizēts pētījums, kura laikā tika vērtētas terapijas izvēles iespējas pacientiem, kuri pāriet no terapijas shēmas uz proteāžu inhibitoru (PI) bāzes uz nevirapīna, efavirenza vai abakavīra lietošanu.

Pētījumā tika randomizēti iesaistīti 460 pieaugušie, kuri lietoja divus nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un vismaz vienu PI un kuriem vismaz pēdējos 6 mēnešus pirms pārejas no PI uz nevirapīnu (155 pacienti), efavirenzu (156 pacienti) vai abakavīru (149 pacienti) HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija mazāka par 200 k/ml.

Pētījuma primārais galauzstādījums bija nāve, progresija līdz iegūtam imūndeficīta sindromam vai HIV-1 RNS koncentrācijas palielināšanās līdz 200 kopijām mililitrā vai vairāk.

Pēc 12 mēnešiem saskaņā ar aprēķinu pēc Kaplana-Meijera metodes rezultāta sasniegšanas iespēja nevirapīna grupā bija 10%, efavirenza grupā - 6%, bet abakavīra grupā - 13% (saskaņā ar ārstēto pacientu datu analīzes rezultātiem p=0,10).

Kopējais nevēlamo blakusparādību biežums abakavīra grupā bija ievērojami mazāks (61 pacientam jeb 41% pacientu) nekā nevirapīna grupā (83 pacientiem jeb 54% pacientu) vai efavirenza grupā (89 pacientiem jeb 57% pacientu). Nevēlamo blakusparādību dēļ dalību pētījumā pārtraukušo pacientu skaits abakavīra grupā (9 pacienti jeb 6% pacientu) bija ievērojami mazāks nekā nevirapīna grupā (26 pacienti jeb 17% pacientu) vai efavirenza grupā (27 pacienti jeb 17% pacientu).

Perinatālā transmisija

Veikti vairāki pētījumi, lai pārbaudītu nevirapīna lietošanu saistībā ar perinatālo transmisiju, no kuriem nozīmīgākais ir HIVNET 012. Šis pētījums liecināja par nozīmīgu transmisijas samazināšanos, lietojot vienu nevirapīna devu (13,1% (n = 310) nevirapīna grupā, salīdzinot ar 25,1% (n = 308) īpaši īsas darbības zidovudīna grupā (p = 0,00063)). Monoterapija ar nevirapīnu bija saistīta ar NNRTI rezistences attīstīšanos. Viena nevirapīna deva mātēm vai zīdaiņiem var samazināt efektivitāti, ja šiem pacientiem HIV ārstēšanas shēma, lietojot nevirapīnu, ir sākta vēlāk 6 mēnešu laikposmā vai ātrāk. Citu antiretrovirālu līdzekļu kombinēšana ar vienas devas nevirapīnu samazina nevirapīna rezistences rašanos. Ja pieejamas citas antiretrovirālas zāles, vienas devas nevirapīna shēmu jākombinē ar papildu efektīvām antiretrovirālām zālēm (kā iesaka starptautiski atzītas vadlīnijas).

Šo datu klīniskā nozīme attiecībā uz Eiropas populāciju nav noteikta. Turklāt, lietojot nevirapīnu kā vienīgo līdzekli, lai novērstu HIV-1 infekcijas vertikālo transmisiju, nevar izslēgt hepatotoksicitātes risku mātei un bērnam.

Pediatriskā populācija

48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba, un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48.nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošības dati.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: veseliem brīvprātīgiem un pacientiem ar HIV1 infekciju pēc perorālas lietošanas nevirapīns ātri absorbējas (>90%). Absolūtā biopieejamība 12 veseliem pieaugušiem pēc vienreizējas devas bija 93±9% (vidējā SN) 50 mg tabletēm un 91±8% iekšķīgi lietojamam šķīdumam. Maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā 2±0,4 μg/ml (7.5 μM) pēc vienreizējas 200 mg devas ieņemšanas tika sasniegta 4 stundu laikā. Daudzkārtēju devu lietošanas laikā konstatēja, ka devu diapazonā no 200 līdz 400 mg/dienā nevirapīna maksimālā koncentrācija palielinās lineāri. Literatūras dati par 20 HIV inficētiem pacientiem liecina, ka pacientiem lietojot 200 mg nevirapīna divreiz dienā, stabila stāvokļa

Cmax ir 5,74 mikrogrami/ml (5,00-7,44) un Cmin ir 3,73 mikrogrami/ml (3,20-5,08) ar AUC 109,0 h*mikrogrami/ml (96,0-143,5). Citi publicētie dati apstiprina šos slēdzienus. Ilgtermiņa efektivitāte visvairāk iespējama pacientiem, kuriem minimālais nevirapīna līmenis pārsniedz

3,5 mikrogramus/ml.

Izkliede: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,21±0,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60% atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 μg/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45% (±5%) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.

Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,4±10,5% no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,3±11,1%), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,1±1,5%). Vairāk nekā 80% radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5%) urīna radioaktivitātes frakciju (<3% no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme.

Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.

Speciālas populācijas

Nieru disfunkcija: nevirapīna vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), mērenu (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju

(CLcr < 30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr > 80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem ar nieru mazspēju pēdējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5%. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju ar 200 mg nevirapīna pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr ≥20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana.

Aknu disfunkcija: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2)

vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4)

vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.

Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju – nevirapīnu 200 mg divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.

Tomēr, aptuveni 15% no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs

9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.

200 mg vienreizējas nevirapīna devas farmakokinētiskajā pētījumā, HIV-negatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), vienam no Child-

Pugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums un gados vecāki cilvēki

Multinacionālā 2NN pētījumā, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tai skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem. Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem nemainās saistībā ar pacienta vecumu (19-68 gadu robežās) un rasi (melnā, spāņu vai baltā). Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Pediatriskā populācija

Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā bija iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.

33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 divreiz dienā (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 dienā) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 μg/ml (izejot no

pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.

Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos pētījumos iegūtie dati neatklāja īpaši kaitīgu iedarbību uz cilvēku, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos drošības, farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes un genotoksicitātes pētījumos. Karcinogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktoze (monohidrāta veidā)

Povidons K25

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums

Balti necaurspīdīgi PVH/PE/PVdH-alumīnija blisteri vai OPA/Alu/PVH-alumīnija blisteri. Kartona kastītē 14 tabletes (kalendāriepakojums).

Uzturošās terapijas iepakojums

Balti necaurspīdīgi PVH/PE/PVdH-alumīnija blisteri vai OPA/Alu/PVH-alumīnija blisteri. Kartona kastītē 60 vai 120 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/09/598/001-006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 30. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 26. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas