Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nexavar (sorafenib) – Zāļu apraksts - L01XE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNexavar
ATĶ kodsL01XE05
Vielasorafenib
RažotājsBayer Pharma AG

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Nexavar 200 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 200 mg sorafeniba (sorafenib) (tosilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tabletes).

Sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar Bayer krusta iespiedumu vienā pusē un "200" otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hepatocelulārā karcinoma

Nexavar ir paredzēts hepatocelulārās karcinomas ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktā).

Nieru šūnu karcinoma

Nexavar ir paredzēts, lai ārstētu pacientus ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuriem bija neveiksmīga iepriekšēja alfa interferonu vai interleikīnu-2 saturoša terapija vai kuri tiek uzskatīti par nepiemērotiem šādai terapijai.

Diferencēta vairogdziedzera karcinoma

Nexavar ir paredzēts, lai ārstētu pacientus ar progresējošu, lokāli izplatītu vai metastātisku diferencētu (papilāru/folikulāru/Hirtla šūnu) vairogdziedzera karcinomu, kas ir refraktāra pret radioaktīvā joda terapiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Nexavar jāuzrauga pretvēža līdzekļu lietošanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Ieteicamā Nexavar deva pieaugušajiem ir 400 mg sorafeniba (divas 200 mg tabletes ) divreiz dienā (atbilst 800 mg kopējai dienas devai).

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērota klīniskā iedarbība vai līdz rodas nepieņemama toksiska iedarbība.

Devas pielāgošana

Iespējamo nevēlamo blakusparādību novēršanai var būt nepieciešams īslaicīgi pārtraukt sorafeniba terapiju vai samazināt devu.

Ja hepatocelulāras karcinomas (hepatocellular carcinoma - HCC) un progresējošas nieru šūnu karcinomas (renal cell carcinoma -RCC) ārstēšanas laikā ir jāsamazina Nexavar deva, tā jāsamazina līdz divām 200 mg sorafeniba tabletēm vienreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ja diferencētas vairogdziedzera karcinomas (differentiated thyroid carcinoma - DTC) ārstēšanas laikā ir jāsamazina Nexavar deva, tā jāsamazina līdz 600 mg sorafeniba dienā, lietojot dalītās devās (divas 200 mg tabletes un viena 200 mg tablete ar divpadsmit stundu intervālu).

Ja nepieciešama papildus Nexavar devas samazināšana, to var samazināt līdz 400 mg sorafeniba dienā, lietojot dalītās devās (divas 200 mg tabletes ar divpadsmit stundu intervālu), un, ja nepieciešama tālāka samazināšana, tad var samazināt līdz vienai 200 mg tabletei vienreiz dienā. Pēc nehematoloģisku nevēlamo blakusparādību uzlabošanās, Nexavar devu var palielināt.

Pediatriskā populācija

Nexavar drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā <18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāku cilvēku populācija

Gados vecākiem pacientiem (pacientiem vecākiem par 65 gadiem) deva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Nav datu par pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumu risku ieteicama šķidruma līdzsvara un elektrolītu kontrole.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar Child Pugh A vai B grupas (viegliem vai vidēji smagiem) aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Nav datu par pacientiem ar Child Pugh C grupas (smagiem) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Sorafenibu ieteicams lietot bez ēdiena vai liesas vai mēreni treknas maltītes laikā. Ja pacients paredzējis treknu maltīti, sorafeniba tabletes lietojamas vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas. Tabletes jānorij, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dermatoloģiskā toksicitāte

Plaukstu un pēdu ādas reakcija (palmāri plantāra eritrodizestēzija) un izsitumi ir biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības sorafeniba lietošanas gadījumā. Parasti izsitumi un plaukstu un pēdu ādas reakcija ir 1. un 2. pakāpes pēc vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC- Common Toxicity Criteria) un parasti rodas pirmajās sešās sorafeniba terapijas nedēļās. Toksisko dermatoloģisko reakciju iespējamā ārstēšana var ietvert vietēju terapiju simptomu mazināšanai, ārstēšanas pārtraukšanu uz laiku un/vai sorafeniba devas pielāgošanu, vai, smagu un nepārejošu traucējumu gadījumā, arī pilnīgu sarafeniba lietošanas pārtraukšanu (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Hipertensija

Ar sorafenibu ārstētiem pacientiem biežāk novērota arteriālas hipertensijas rašanās. Hipertensija parasti bija viegla vai vidēji smaga, radās ārstēšanas sākumā un pakļāvās terapijai ar standarta antihipertensīvajiem līdzekļiem. Regulāri ir jāpārbauda asinsspiediens un, ja nepieciešams, jāārstē atbilstoši standarta medicīniskajai praksei. Smagas vai persistējošas hipertensijas gadījumā, kā arī ja rodas hipertensīvā krīze par spīti antihipertensīvās terapijas sākšanai, jāapsver pilnīga sorafeniba lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Asiņošana

Pēc sorafeniba nozīmēšanas iespējams paaugstināts asiņošanas risks. Ja asiņošanas gadījumā nepieciešama medicīniska iejaukšanās, ieteicams apsvērt pilnīgu sorafeniba lietošanas pārtraukšanu (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds išēmija un/vai infarkts

Randomizētā, placebo kontrolētā, dubultmaskētā pētījumā (1. pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktā) sorafeniba grupā bija lielāka neatliekami ārstējamu sirds išēmijas/infarkta gadījumu sastopamība (4,9 %) nekā placebo grupā (0,4 %). 3. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktā), ar sorafenibu ārstētiem pacientiem neatliekami ārstējamu sirds išēmijas/infarkta gadījumu sastopamība bija 2,7 %, salīdzinot ar 1,3 % placebo grupā. Pacienti ar nestabilu koronāro artēriju slimību vai nesen pārciestu miokarda infarktu šajos pētījumos netika iekļauti. Pacientiem, kuriem rodas sirds išēmija un/vai infarkts, jāapsver īslaicīga vai pilnīga sorafeniba lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktā).

QT intervāla pagarināšanās

Ir zināms, ka sorafenibs pagarina QT/QTc intervālu (skatīt 5.1. apakšpunktā), kas var izraisīt paaugstinātu ventrikulāras aritmijas risku. Sorafenibs jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties pagarināts QTc intervāls, piemēram, pacientiem ar iedzimtu garā QT intervāla sindromu, pacientiem, kuri ārstēti ar lielu kumulatīvu antraciklīnu devu, pacientiem, kuri saņem noteiktas pretaritmijas zāles vai citus līdzekļus, kas var izraisīt QT pagarināšanos, kā arī pacientiem ar traucētu elektrolītu līdzsvaru, piemēram, hipokaliēmiju, hipokalciēmiju, hipomagniēmiju. Ja šādi pacienti tiek ārstēti ar sorafenibu, terapijas laikā jāapsver regulāra elektrokardiogrammas un elektrolītu (magnija, kālija, kalcija) pārbaude.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Kuņģa-zarnu trakta perforācija notiek retāk un ir ziņota mazāk kā 1% pacientu, kas lieto sorafenibu. Dažos gadījumos tas nebija saistīts ar esošu audzēju vēdera dobumā. Sorafeniba terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Nav datu par pacientiem, kuriem ir Child Pugh C grupas (smagi) aknu darbības traucējumi. Sorafenibs tiek izvadīts pārsvarā caur aknām, tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var pastiprināties kopējā iedarbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Vienlaicīga varfarīna lietošana

Dažiem pacientiem, kuri lietoja varfarīnu sorafeniba terapijas laikā, ziņots par retiem asiņošanas gadījumiem vai starptautiskā standartizētā koeficienta (International Normalized Ratio, INR) paaugstināšanos. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu vai fenprokumonu, regulāri jāpārbauda, vai nemainās protrombīna laiks, INR, vai nav klīnisku asiņošanas gadījumu (skatīt 4.5. un

4.8. apakšpunktā).

Brūču dzīšanas sarežģījumi

Nav veikti oficiāli pētījumi par sorafeniba ietekmi uz brūču dzīšanu. Piesardzības dēļ pacientiem, kuriem tiek veikta plaša ķirurģiska operācija, ieteicams uz laiku pārtraukt sorafeniba terapiju. Klīniskā pieredze par ārstēšanas atsākšanu pēc lielas ķirurģiskas operācijas ir ierobežota. Tāpēc lēmumam par sorafeniba terapijas atsākšanu pēc lielas ķirurģiskas operācijas jāpamatojas uz klīnisku brūces dzīšanas novērtējumu.

Gados vecāku cilvēku populācija

Ziņots par nieru mazspējas gadījumiem. Jāapsver nieru darbības novērošana.

Zāļu-zāļu mijiedarbība

Ieteicams ievērot piesardzību, nozīmējot sorafenibu ar savienojumiem, ko metabolizē/eliminē pārsvarā UGT1A1 (piemēram, ar irinotekānu) vai UGT1A9 ceļā, (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Lietojot sorafenibu vienlaicīgi ar docetakselu, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Vienlaicīga neomicīna vai citu antibiotiku lietošana, kas izraisa nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta mikrofloras izmaiņas, var samazināt sorafeniba biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktā). Sorafeniba plazmas koncentrācijas samazināšanās risks jāņem vērā pirms antibiotiku kursa uzsākšanas.

Ziņots par augstāku mirstību pacientiem ar plakanšūnu plaušu vēzi, kas ārstēti ar sorafenibu kombinācijā ar platīnu saturošu ķīmijterapiju. Divos randomizētos pētījumos pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi pacientu apakšgrupā ar plakanšūnu vēzi, kuri ārstēti ar sorafenibu papildus paklitakselam/karboplatīnam, kopējās dzīvildzes riska attiecība (HR – hazard ratio) bija 1,81 (95% TI 1,19; 2,74) un papildus gemcitabīnam/cisplatīnam 1,22 (95% TI 0,82; 1,80). Neviens no nāves iemesliem nebija dominējošs, bet plaušu mazspēja, asiņošanas un infekciozas nevēlamas blakusparādības tika biežāk novērotas pacientiem, kuri saņēma sorafenibu papildus platīnu saturošajai ķīmijterapijai.

Slimībai specifiski brīdinājumi

Diferencēts vairogdziedzera vēzis (DTC)

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārstiem ieteicams rūpīgi izvērtēt katra individuālā pacienta prognozi, novērtējot maksimālā bojājuma izmēru (skatīt 5.1. apakšpunktā), slimības simptomus (skatīt 5.1.apakšpunktā) un progresēšanas ātrumu.

Iespējamo nevēlamo blakusparādību novēršanai var būt nepieciešams īslaicīgi pārtraukt sorafeniba terapiju vai samazināt devu. 5. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktā) jau pirmā sorafeniba terapijas cikla laikā 37% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu un 35% samazināja devu.

Nevēlamo blakusparādību novēršanā devas samazināšana bija tikai daļēji efektīva. Šī iemesla dēļ ieteicams veikt atkārtotu iespējamā ieguvuma un riska izvērtēšanu, ņemot vērā pretaudzēja aktivitāti un panesamību.

Asiņošana DTC gadījumā

Iespējamā asiņošanas riska dēļ nepieciešams pielietot lokalizētu terapiju trahejas, bronhu un barības vada infiltrācijas ārstēšanai pirms sorafeniba lietošanas pacientiem ar DTC.

Hipokalciēmija DTC gadījumā

Lietojot sorafenibu pacientiem ar DTC, ieteicams veikt rūpīgu kalcija līmeņa monitorēšanu asinīs. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar DTC, it sevišķi, ja anamnēzē bija hipoparatireoze, hipokalciēmiju novēroja biežāk un smagākā formā, salīdzinot ar pacientiem ar nieru šūnu vai hepatocelulāro karcinomu. Pacientiem ar DTC, kuri lietoja sorafenibu, 3. un 4. pakāpes hipokalciēmiju novēroja attiecīgi 6,8% un 3,4% (skatīt 4.8. apakšpunktā). Smagi izteiktu hipokalciēmiju ir jāārstē, lai novērstu tādas komplikācijas kā QT intervāla pagarināšanās vai torsade de pointes (skatīt apakšpunktā par QT intervāla pagarināšanos).

TSH supresija DTC gadījumā

5. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktā) pacientiem pēc sorafeniba lietošanas novēroja TSH līmeņa paaugstināšanos virs 0,5 mV/l. Lietojot sorafenibu pacientiem ar DTC, ieteicams veikt rūpīgu TSH līmeņa monitorēšanu.

Nieru šūnu karcinoma

Augsta riska grupas pacienti, atbilstoši MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostiskai grupai, netika iekļauti nieru šūnu karcinomas III fāzes klīniskā pētījumā (skatīt 1. pētījumu 5.1. apakšpunktā), un šiem pacientiem netika izvērtēta ieguvuma un riska attiecība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metabolo enzīmu induktori

Rifampicīna lietošana 5 dienas pirms sorafeniba vienreizējas devas lietošanas samazina sorafeniba AUC vidēji par 37 %. Citi CYP3A4 aktivitātes un/vai glikuronidācijas induktori (piemēram, Hypericum perforatum, ko pazīst arī ar nosaukumu divšķautņu asinszāle, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un deksametazons) arī var pastiprināt sorafeniba metabolismu un tādejādi samazināt sorafeniba koncentrāciju.

CYP3A4 inhibitori

Ketokonazols, spēcīgs CYP3A4 inhibitors, lietots 7 dienas reizi dienā veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, neizmainīja vidējo vienas 50 mg sorafeniba devas AUC. Šie dati liecina, ka klīniska farmakokinētiska sorafeniba mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem ir maz ticama.

CYP2B6, CYP2C8 un CYP2C9 substrāti

Sorafenibs in vitro inhibēja CYP2B6, CYP2C8 un CYP2C9 līdzīgi. Tomēr klīniskos farmakokinētikas pētījumos 400 mg sorafeniba divas reizes dienā vienlaicīga lietošana ar ciklofosfamīdu, CYP2B6 substrātu, vai paklitakselu, CYP2C8 substrātu, neizraisīja klīniski nozīmīgu inhibēšanu. Šie dati liecina, ka sorafenibs, lietojot ieteicamā devā 400 mg divas reizes dienā, var nebūt CYP2B6 vai CYP2C8 inhibitors in vivo.

Bez tam vienlaicīga sorafeniba un CYP2C9 inhibitora varfarīna lietošana neizraisīja vidējā PT-INR pārmaiņas, salīdzinot ar placebo. Tāpēc arī paredzamais sorafeniba izraisītais klīniski nozīmīgais CYP2C9 inhibēšanas risks in vivo ir zems. Tomēr pacientiem, kuri lieto varfarīnu vai fenprokumonu, regulāri jāpārbauda INR (skatīt 4.4. apakšpunktā).

CYP3A4, CYP2D6 un CYP2C19 substrāti

Sorafeniba un midazolāma, dekstrometorfāna vai omeprazola, kas ir attiecīgi citohromu CYP3A4, CYP2D6 un CYP2C19 substrāti, vienlaicīga lietošana nemainīja šo vielu iedarbību. Tas liecina, ka sorafenibs nav ne šo citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne induktors. Tāpēc klīniska farmakokinētiska sorafeniba mijiedarbība ar šo enzīmu substrātiem ir maz ticama.

UGT1A1 un UGT1A9 substrāti

In vitro sorafenibs inhibēja glikuronidāciju ar UGT1A1 un UGT1A9 starpniecību. Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma (skatīt tālāk un 4.4. apakšpunktā).

CYP enzīmu indukcijas in vitro pētījumi

CYP1A2 un CYP3A4 aktivitāte pēc cilvēka hepatocītu kultūras apstrādes ar sorafenibu ne mainījās, kas liecina, ka sorafenibs nevarētu būt CYP1A2 un CYP3A4 induktors.

P-gp substrāti

In vitro pierādīts, ka sorafenibs inhibē transporta olbaltumu p-glikoproteīnu (P-gp). Vienlaicīgas terapijas ar sorafenibu gadījumā nevar izslēgt P-gp substrātu (piemēram, digoksīna) koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Kombinācija ar citiem pretaudzēju līdzekļiem

Klīniskajos pētījumos Nexavar tika lietots kopā ar dažādiem pretaudzēju līdzekļiem to parastajās lietošanas shēmās, tostarp ar gemcitabīnu, cisplatīnu, oksaliplatīnu, paklitakselu, karboplatīnu, kapecitabīnu, doksorubicīnu, irinotekānu, docetakselu un ciklofosfamīdu. Sorafenibs klīniski nozīmīgi neietekmēja gemcitabīna, cisplatīna, karboplatīna, oksaliplatīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku.

Paklitaksels/karboplatīns

Paklitaksela (225 mg/m2) un karboplatīna (AUC=6) lietošana vienlaicīgi ar sorafenibu (≤ 400 mg divas reizes dienā) ar 3 dienu sorafeniba lietošanas pārtraukumu (divas dienas pirms un viena diena pēc paklitaksela/karboplatīna lietošanas) nozīmīgu ietekmi uz paklitaksela farmakokinētiku neuzrādīja.

Vienlaicīga paklitaksela (225 mg/m2, lietots reizi 3 nedēļās) un karboplatīna (AUC=6) lietošana ar sorafenibu (400 mg divas reizes dienā, bez sorafeniba lietošanas pārtraukšanas) uzrādīja sorafeniba iedarbības palielināšanos par 47%, paklitaksela iedarbības palielināšanos par 29% un paklitaksela 6- OH iedarbības palielināšanos par 50%. Karboplatīna farmakokinētika netika ietekmēta.

Šie dati liecina par to, ka nav nepieciešama devas korekcija, lietojot vienlaicīgi paklitakselu un karboplatīnu ar sorafenibu ar 3 dienu sorafeniba lietošanas pārtraukumu (divas dienas pirms un viena diena pēc paklitaksela/karboplatīna lietošanas). Sorafeniba un paklitaksela iedarbības

palielināšanās pēc vienlaicīgas lietošanas ar sorafenibu (bez lietošanas pārtraukšanas) klīniskā nozīme nav zināma.

Kapecitabīns

Vienlaicīga kapecitabīna (750 – 1050 mg/m2, lietots divreiz dienā, no 1. līdz 14. dienai ik pēc 21 dienas) un sorafeniba (200 mg vai 400 mg divreiz dienā, nepārtraukta lietošana) lietošana

nozīmīgu ietekmi uz sorafeniba iedarbību neuzrādīja, bet kapecitabīna iedarbība palielinājās par 15- 50% un 5-FU iedarbība palielinājās par 0-52% . Šī nelielā līdz vidēji izteiktā kapecitabīna un 5-FU iedarbības pieauguma, lietojot vienlaicīgi ar sorafenibu, klīniskā nozīme nav zināma.

Doksorubicīns/irinotekāns

Vienlaicīga ārstēšana ar sorafenibu izraisīja doksorubicīna AUC palielināšanos par 21 %. Lietojot kopā ar irinotekānu, kura aktīvais metabolīts SN-38 pēc tam tiek metabolizēts UGT1A1 ceļā, novēroja SN-38 AUC palielināšanos par 67 - 120 % un irinotekāna AUC palielināšanos par 26 - 42 %. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Docetaksels

Docetaksela (75 vai 100 mg/m², lietots vienu reizi ik pēc 21 dienas) lietošana vienlaicīgi ar sorafenibu (200 mg divreiz dienā vai 400 mg divreiz dienā, lietots no 2. līdz 19. dienai 21 dienas ciklā ar 3 dienu lietošanas pārtraukumu pirms un pēc docetaksela lietošanas) palielina docetaksela

AUC par 36 - 80 % un docetaksela Cmax par 16 - 32 % . Lietojot sorafenibu vienlaicīgi ar docetakselu, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Neomicīns

Vienlaicīga neomicīna, nesistēmiska pretmikrobu līdzekļa, ko lieto kuņģa-zarnu trakta mikrofloras iznīcināšanai, lietošana traucē sorafeniba enterohepātisko recirkulāciju (skatīt 5.2. apakšpunktā Metabolisms un eliminācija), kā rezultātā samazinās sorafeniba iedarbība. Veselus brīvprātīgos ārstējot ar 5 dienu neomicīna kursu, vidējā sorafeniba iedarbība samazinājās par 54%. Citu antibiotiku ietekme nav pētīta, bet, iespējams, tā būs atkarīga no to spējas mijiedarboties ar mikroorganismiem, kam piemīt glikuronidāzes aktivitāte.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par sorafeniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp iedzimtu defektu veidošanos (skatīt 5.3. apakšpunktā). Konstatēts, ka sorafenibs un tā metabolīti šķērso žurku placentu, un paredzama sorafeniba kaitīga ietekme uz augli. Nexavar grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, rūpīgi izvērtējot nepieciešamību mātei un risku auglim.

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sorafenibs izdalās cilvēka pienā. Dzīvniekiem sorafenibs un/vai tā metabolīti izdalījās mātes pienā. Tā kā sorafenibs var kaitīgi ietekmēt zīdaiņa augšanu un attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktā), terapijas laikā ar sorafenibu sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti arī liecina, ka sorafenibs var pavājināt vīriešu un sieviešu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktā).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav pierādījumu, ka Nexavar ietekmētu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Vissvarīgākās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija miokarda infarkts/išēmija, kuņģa-zarnu trakta perforācija, zāļu izraisīts hepatīts, asiņošana un hipertensija/hipertensīvā krīze.

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija caureja, nogurums, matu izkrišana, infekcija, plaukstu un pēdu ādas reakcija (atbilst palmāri plantāram eritrodizestēzijas sindromam pēc MedDRA) un izsitumi.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vairākos klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas lietošanas laikā, minētas 1. tabulā, norādot pēc orgānu sistēmu klasifikācijas (MedDRA) un biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk

(≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Visas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem vairākos klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas lietošanas laikā

 

Orgānu

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

 

 

sistēmu

 

 

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

infekcija

folikulīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

limfopēnija

leikopēnija

 

 

 

 

limfātiskās

 

 

neitropēnija

 

 

 

 

sistēmas

 

 

anēmija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

paaugstinātas

angioedēma

 

 

sistēmas

 

 

 

jutības reakcijas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

(tostarp ādas

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas un

 

 

 

 

 

 

 

nātrene)

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktiska

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

Endokrīnās

 

 

hipotireoze

hipertireoze

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

 

anoreksija

hipokalciēmija

dehidratācija

 

 

 

un uztures

 

hipofosfatēmija

hipokaliēmija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

hiponatriēmija

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

depresija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

 

 

perifēra sensora

atgriezeniska

 

encefalopātija

 

sistēmas

 

 

neiropātija

mugurējā

 

°

 

traucējumi

 

 

garšas sajūtas

leikoencefalopātija

 

 

 

 

 

 

traucējumi

٭

 

 

 

Ausu un

 

 

troksnis ausīs

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirds

 

 

sastrēguma sirds

 

QT

 

 

funkcijas

 

 

mazspēja٭

 

pagarināšanās

 

 

traucējumi

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

un infarkts*

 

 

 

 

Asinsvadu

 

asiņošana (arī

pietvīkums

hipertensīvā krīze٭

 

 

 

sistēmas

 

kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

traucējumi

 

trakta٭,

 

 

 

 

 

 

 

elpceļu٭ un

 

 

 

 

 

 

 

cerebrālā

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana٭)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensija

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

iesnas

intersticiālai plaušu

 

 

 

sistēmas

 

 

disfonija

slimībai līdzīgas

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

parādības*

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

(pneimonīts, staru

 

 

 

un videnes

 

 

 

pneimonīts, akūts

 

 

 

slimības

 

 

 

respiratorā distresa

 

 

 

 

 

 

 

sindroms u.tml.)

 

 

 

Orgānu

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

 

 

sistēmu

 

 

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

caureja

stomatīts (tostarp

pankreatīts

 

 

 

 

 

 

 

trakta

 

slikta dūša

sausa mute un

gastrīts

 

 

 

traucējumi

 

vemšana

glosodīnija)

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

 

aizcietējums

dispepsija

perforācijas٭

 

 

 

 

 

 

disfāgija

 

 

 

 

 

 

 

gastroezofageālā

 

 

 

 

 

 

 

refluksa slimība

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

bilirubīna līmeņa

zāļu izraisīts

 

 

žults izvades

 

 

 

paaugstināšanās un

hepatīts*

 

 

sistēmas

 

 

 

dzelte, holecistīts,

 

 

 

traucējumi

 

 

 

holangīts

 

 

 

Ādas un

 

sausa āda

keratoakantoma /

ekzēma

radiācijas

 

 

zemādas

 

izsitumi

ādas plakanšūnu

erythema

izraisītais

 

 

audu

 

matu izkrišana

vēzis

multiforme

dermatīts

 

 

bojājumi

 

plaukstu-pēdu

eksfoliatīvs

 

Stīvensa-

 

 

 

 

ādas reakcija٭٭

dermatīts

 

Džonsona

 

 

 

 

eritēma

pinnes

 

sindroms

 

 

 

 

nieze

ādas zvīņošanās

 

leikocitoklastis

 

 

 

 

 

hiperkeratoze

 

ks vaskulīts

 

 

 

 

 

 

 

toksiskā

 

 

 

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

 

 

nekrolīze*

 

 

Skeleta-

 

artralģija

mialģija

 

rabdomiolīze

 

 

muskuļu un

 

 

muskuļu spazmas

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

nieru mazspēja

 

nefrotiskais

 

 

urīnizvades

 

 

proteīnūrija

 

sindroms

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvā

 

 

erektīlā

ginekomastija

 

 

 

s sistēmas

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

un krūts

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

nogurums

astēnija

 

 

 

 

traucējumi

 

sāpes (tostarp

gripai līdzīga

 

 

 

 

un reakcijas

 

mutes, vēdera,

slimība

 

 

 

 

ievadīšanas

 

kaulu, audzēja

gļotādas

 

 

 

 

vietā

 

sāpes un

iekaisums

 

 

 

 

 

 

galvassāpes)

 

 

 

 

 

 

 

drudzis

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

ķermeņa masas

pārejoši

pārejoši

 

 

 

 

 

samazināšanās

paaugstināts

paaugstināts

 

 

 

 

 

paaugstināts

transamināžu

sārmainās

 

 

 

 

 

amilāzes

līmenis

fosfatāzes līmenis

 

 

 

 

 

līmenis

 

asinīs

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

INR novirzes,

 

 

 

 

 

lipāzes līmenis

 

protrombīna līmeņa

 

 

 

 

 

 

 

novirzes

 

 

*Nevēlamām blakusparādībām var būt dzīvību apdraudošs vai letāls iznākums. Šādi notikumi pēc klasifikācijas ir vai nu retāk, vai ar mazāku biežumu kā retāk.

** Plaukstu un pēdu ādas reakcija atbilst palmāri plantārās eritrodizestēzijas sindromam pēc MedDRA.

° Par gadījumiem ziņots pēcreģistrācijas laikā.

Papildu informācija par atsevišķām nevēlamām zāļu blakusparādībām

Sastrēguma sirds mazspēja

Uzņēmuma sponsorētajos klīniskajos pētījumos sastrēguma sirds mazspēja kā nevēlama blakusparādība tika ziņota 1,9% pacientu, kuri lietoja sorafenibu (N=2276). 11213 (RCC) pētījumā nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar sastrēguma sirds mazspēju, tika ziņotas 1,7% pacientu, kuri ārstēti ar sorafenibu un 0,7% pacientu, kuri saņēma placebo. 100554 (HCC) pētījumā šīs blakusparādības novēroja 0,99% pacientu, kuri ārstēti ar sorafenibu, un 1,1% pacientu, kuri saņēma placebo.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskajos pētījumos atsevišķas nevēlamas zāļu blakusparādības, piemēram, plaukstu un pēdu ādas reakcija, caureja, matu izkrišana, ķermeņa masas samazināšanās, hipertensija, hipokalciēmija un keratoakantoma/ādas plakanšūnu karcinoma bija biežāk sastopamas pacientiem ar diferencētu vairogdziedzera karcinomu, salīdzinot ar pacientiem nieru šūnu vai aknu šūnu karcinomas pētījumos.

Laboratorijas analīžu rezultātu novirzes HCC (3. pētījums) un RCC (1. pētījums) pacientiem

Bieži tika ziņots par paaugstinātu lipāzes un amilāzes līmeni. CTCAE 3. un 4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās radās 11 % un 9 % pacientu sorafeniba grupā attiecīgi 1. pētījumā (RCC) un

3.pētījumā (HCC), salīdzinājumā ar 7 % un 9 % pacientu placebo grupā. Par CTCAE 3. un

4.pakāpes amilāzes līmeņa paaugstināšanos ziņoja 1 % un 2 % pacientu sorafeniba grupā attiecīgi

1.pētījumā un 3. pētījumā, salīdzinājumā ar 3 % pacientu katrā placebo grupā. Par klīnisku pankreatītu 1. pētījumā ziņoja 2 no 451 ar sorafenibu ārstēta pacienta (CTCAE 4. pakāpe),

3.pētījumā 1 no 297 ar sorafenibu ārstētiem pacientiem (CTCAE 2. pakāpe) un 1 no 451 pacienta (CTCAE 2. pakāpe) 1. pētījuma placebo grupā.

Hipofosfatēmija bija ļoti bieži konstatēta laboratoriskā atradne, kas novērota 45 % un 35 % ar sorafenibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 12 % un 11 % placebo pacientu attiecīgi 1. un

3. pētījumā. 1. pētījumā CTCAE 3. pakāpes hipofosfatēmija (1 – 2 mg/dl) radās 13 % ar sorafenibu ārstēto pacientu un 3 % pacientu placebo grupā, 3. pētījumā 11 % ar sorafenibu ārstēto pacientu un 2 % pacientu placebo grupā. Par CTCAE 4. pakāpes hipofosfatēmijas (< 1 mg/dl) gadījumiem netika ziņots ne sorafeniba, ne placebo grupas pacientiem 1. pētījumā, bet par 1 gadījumu ziņots 3. pētījuma placebo grupā. Ar sorafeniba lietošanu saistītās hipofosfatēmijas etioloģija nav zināma.

CTCAE 3. vai 4. pakāpes laboratorijas analīžu rezultātu novirzes, kas rodas ≥ 5 % ar sorafenibu ārstēto pacientu, ietvēra limfopēniju un neitropēniju.

Par hipokalciēmiju attiecīgi 1. pētījumā un 3. pētījumā ziņoja 12 % un 26,5 % ar sorafenibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 7,5 % un 14,8 % placebo grupas pacientu. Pārsvarā ziņoja par nelielas pakāpes hipokalciēmiju (CTCAE 1. un 2. pakāpe). CTCAE 3. pakāpes hipokalciēmiju

(6,0-7,0 mg/dl) konstatēja 1,1 % un 1,8 % ar sorafenibu ārstēto pacientu, kā arī 0,2 % un 1,1 % placebo grupas pacientu, bet CTCAE 4. pakāpes hipokalciēmiju attiecīgi 1. pētījumā un 3. pētījumā (< 6,0 mg/dl) konstatēja 1,1 % un 0,4 % ar sorafenibu ārstēto pacientu un 0,5 % un 0,0 % pacientu placebo grupā. Ar sorafeniba lietošanu saistītās hipokalciēmijas etioloģija nav zināma.

1. un 3. pētījumā samazinātu kālija koncentrāciju novēroja 5,4 % un 9,5 % ar sorafenibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar attiecīgi 0,7 % un 5,9 % ar placebo ārstēto pacientu. Pārsvarā ziņoja par nelielas pakāpes hipokaliēmiju (CTCAE 1. pakāpe). Šajos pētījumos CTCAE 3. pakāpes hipokaliēmiju konstatēja 1,1 % un 0,4 % ar sorafenibu ārstēto pacientu un 0,2 % un 0,7 % pacientu placebo grupā. Ziņojumu par CTCAE 4. pakāpes hipokaliēmiju nebija.

Laboratorijas analīžu rezultātu novirzes DTC pacientiem (5. pētījums)

Par hipokalciēmiju ziņoja 35,7% ar sorafenibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 11,0% placebo grupas pacientu. Pārsvarā ziņoja par nelielas pakāpes hipokaliēmiju. CTCAE 3. pakāpes hipokalciēmiju konstatēja 6,8% ar sorafenibu ārstēto pacientu un 1,9% placebo grupas pacientu, bet CTCAE 4. pakāpes hipokalciēmiju konstatēja 3,4% ar sorafenibu ārstēto pacientu un 1,0% pacientu placebo grupā.

Citas klīniski nozīmīgas laboratorijas analīžu rezultātu novirzes, kuras novērotas 5. pētījumā, ir parādītas 2. tabulā.

2. tabula. Ārstēšanas izraisītas laboratorijas analīžu rezultātu novirzes DTC pacientiem (5. pētījums) dubultmaskētais periods

Laboratorijas rādītājs

Sorafenibs N=207

Placebo N=209

Visas

3.

4.

Visas

3.

4.

(% no pētītajiem paraugiem)

pakāpe

pakāpe

pakāpe

pakāpe

pakāpe

pakāpes*

 

s*

*

*

*

*

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Anēmija

30,9

0,5

23,4

0,5

Trombocitopēnija

18,4

9,6

Neitropēnija

19,8

0,5

0,5

Limfopēnija

9,7

0,5

25,8

5,3

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipokaliēmija

17,9

1,9

2,4

 

 

 

 

 

 

 

Hipofosfātēmija**

19,3

12,6

2,4

1,4

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

Bilirubīna līmeņa

8,7

4,8

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

ALAT līmeņa paaugstināšanās

58,9

3,4

1,0

24,4

ASAT līmeņa paaugstināšanās

53,6

1,0

1,0

14,8

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amilāzes līmeņa

12,6

2,4

1,4

6,2

1,0

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

Lipāzes līmeņa paaugstināšanās

11,1

2,4

2,9

0,5

 

*Vispārējie terminoloģijas kritēriji nevēlamiem notikumiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versija 3.0

** Ar sorafeniba lietošanu saistītās hipofosfatēmijas etioloģija nav zināma.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Sorafeniba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Lielākā klīniski pētītā sorafeniba deva ir 800 mg divreiz dienā. Šādas devas lietošanas gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības galvenokārt bija caureja un dermatoloģiski traucējumi. Iespējamas pārdozēšanas gadījumā sorafeniba lietošana jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāveic uzturoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīna kināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE05

Sorafenibs ir multikināzes inhibitors, kuram piemīt gan antiproliferatīvas, gan antiangiogēnas īpašības in vitro un in vivo.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Sorafenibs ir multikināzes inhibitors, kas samazina audzēja šūnu proliferāciju in vitro. Sorafenibs nomāc plaša spektra cilvēka audzēju ksenotransplantātu augšanu pelēm bez aizkrūts dziedzera, vienlaikus samazinot audzēja angioģenēzi. Sorafenibs nomāc audzēja šūnu (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT un FLT-3) un audzēja asinsvadu tīkla (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, un PDGFR-ß) mērķu aktivitāti. RAF kināzes ir serīna/treonīna kināzes, bet c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 un PDGFR-ß ir receptoru tirozīna kināzes.

Klīniskā efektivitāte

Sorafeniba klīniskais drošums un efektivitāte tika pētīti pacientiem ar hepatocelulāro karcinomu (HCC – hepatocellular carcinoma) un pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu (RCC- renal cell carcinoma) un pacientiem ar diferencētu vairogdziedzera karcinomu (DTC).

Hepatocelulārā karcinoma

3. pētījums (pētījums 100554) bija III fāzes, starptautisks, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kas ietvēra 602 hepatocelulārās karcinomas pacientus. Tika salīdzināti demogrāfiskie un slimības izejas līmeņa rādītāji sorafeniba un placebo grupā, ņemot vērā, ECOG grupu (0. grupa: 54 %, salīdzinot ar 54 %); 1. grupa: 38 %, salīdzinot ar 39 %; 2. grupa: 8 %, salīdzinot ar 7 %), TNM stadija (I stadija: < 1 %, salīdzinot ar < 1 %; II stadija: 10,4 %, salīdzinot ar 8,3 %; III stadija: 37,8 %, salīdzinot ar 43,6 %; IV stadija: 50,8 %, salīdzinot ar 46,9 %) un BCLC stadija (B stadija: 18,1 %, salīdzinot ar 16,8 %; C stadija: 81,6 %, salīdzinot ar 83,2 %;

D stadija: < 1 %, salīdzinot ar 0 %).

Pētījums tika pārtraukts pēc tam, kad plānotā vispārējās dzīvildzes (OS – overall survival) starpposma analīze sasniedza iepriekš noteikto efektivitātes robežu. Šī OS analīze parādīja statistiski nozīmīgu Nexavar pārākumu pār placebo, izvērtējot pēc OS (HR: 0,69, p = 0,00058, skatīt 3. tabulu).

Dati par pacientiem ar Child Pugh B pakāpes aknu bojājumu šajā pētījumā ir ierobežoti, un tikai viens pacients ar Child Pugh C pakāpes bojājumiem tika iekļauts pētījumā.

3. tabula. 3. pētījuma (pētījums 100554) efektivitātes rādītāji hepatocelulārās karcinomas gadījumā

Efektivitātes

Sorafenibs

Placebo

P vērtība

HR

rādītājs

(N=299)

(N=303)

 

(95%CI)

Vispārējā

46,3

34,4

0,00058*

0,69

dzīvildze (OS-

(40,.9; 57.9)

(29,4; 39,4)

 

(0,55; 0,87)

Overall Survival)

 

 

 

 

[vidējais, nedēļas

 

 

 

 

(95% TI)]

 

 

 

 

Laiks līdz

24,0

12,3

0,000007

0,58

progresēšanai

(18,0; 30,0)

(11,7; 17,1)

 

(0,45; 0,74)

(TTP- Time to

 

 

 

 

Progression)

 

 

 

 

[vidējais, nedēļas

 

 

 

 

(95% TI)]**

 

 

 

 

TI (Confidence interval) = ticamības intervāls, HR (Hazard ratio) = riska attiecība (sorafenibs, salīdzinot ar placebo)

*statistiski ticami, jo p vērtība bija zemāka par iepriekš noteikto O`Brien Fleming pārtraukšanas robežvērtību - 0,0077

** neatkarīgs radioloģisks pārskats

Otrais III fāzes starptautisks, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums (4. pētījums 11849) novērtēja sorafeniba klīnisko ieguvumu 226 pacientiem ar progresējošu hepatocelulāru karcinomu. Šis pētījums, kas tika veikts Ķīnā, Korejā un Taivānā, apstiprināja

3. pētījumā iegūtos datus par labvēlīgu Nexavar ieguvuma-riska profilu (HR (OS): 0,68, p=0,01414).

Ņemot vērā iepriekš noteiktos stratificēšanas faktorus (ECOG statuss, makroskopiskas vaskulāras invāzijas un/vai ekstrahepātiskas audzēja izplatīšanos) gan 3. gan 4. pētījumā, riska attiecība viennozīmīgi bija pārāka sorafenibam nekā placebo. Pētnieciska apakšgrupas analīze liecināja, ka pacientiem ar attālām metastāzēm sākumposmā tiek panākts mazāk izteikts ārstēšanas efekts.

Nieru šūnu karcinoma

Sorafeniba drošums un efektivitāte progresējošas nieru šūnu karcinomas ārstēšanā (RCC) tika pētīta divos klīniskos pētījumos.

1. pētījums (pētījums 11213) bija III fāzes, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, iesaistot 903 pacientus. Tika iekļauti tikai pacienti ar skaidri zināmu nieru šūnu karcinomu, kā arī zemu un vidēji augstu risku pēc MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) klasifikācijas. Primārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze un dzīvildze bez progresēšanas (PFS- progression-free survival).

Aptuveni pusei pacientu ECOG funkcionālais statuss bija 0 un puse pacientu bija zema riska MSKCC prognostiskajā grupā.

PFS vērtēja maskētā neatkarīgā radioloģiskā pārskatā, izmantojot RECIST kritērijus. PFS analīze tika veikta 342 gadījumos no 769 pacientiem. Pacientiem, kas tika randomizēti, lai saņemtu sorafenibu, vidējā PFS bija 167 dienas, salīdzinot ar 84 dienām placebo grupas pacientiem

(HR = 0,44; 95 % TI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Vecums, MSKCC prognostiskā grupa, ACOG PS un iepriekšējā terapija neietekmēja terapeitiskās iedarbības apmēru.

Kopējās dzīvildzes starpposma analīze (otrā starpposma analīze) tika veikta par 367 nāves gadījumiem no 903 pacientiem. Nominālā alfa vērtība šai analīzei bija 0,0094. Vidējā dzīvildze pacientiem, kas randomizēti sorafeniba lietošanai, bija 19,3 mēneši, salīdzinot ar 15,9 mēnešiem placebo grupas pacientiem (HR = 0,77; 95 % TI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). Šīs analīzes laikā apmēram 200 placebo grupas pacientu mainīja terapiju uz sorafenibu.

2. pētījums bija II fāzes, lietošanas pārtraukšanas pētījums pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām slimībām, tostarp RCC. Pacienti ar stabilu slimību, kas saņēma terapiju ar sorafenibu, tika randomizēti placebo lietošanai vai sorafeniba terapijas turpināšanai. Dzīvildze bez progresēšanas pacientiem ar RCC sorafeniba grupā bija ticami ilgāka (163 dienas) nekā placebo grupā (41 diena) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Diferencēta vairogdziedzera karcinoma (DTC)

5. pētījums (pētījums 14295) bija III fāzes starptautisks, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, iesaistot 417 pacientus ar lokāli izplatītu vai metastātisku diferencētu vairogdziedzera karcinomu, kas bija refraktāra pret radioaktīvā joda terapiju. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar maskētu, neatkarīgu radioloģisko pārskatu, izmantojot RECIST kritērijus. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra kopējo dzīvildzi (OS), audzēja atbildes reakcijas rādītāju un atbildes reakcijas ilgumu. Pēc slimības progresēšanas pacientiem bija ļauts saņemt atklātā marķējuma sorafenibu.

Pacientus iekļāva šajā pētījumā, ja viņiem novēroja slimības progresēšanu 14 mēnešu laikā pēc iekļaušanas un bija konstatēta DTC, kas bija refraktāra pret radioaktīvā joda (RJ) terapiju. Pret RJ refraktāru DTC definēja kā vairogdziedzera bojājumu bez joda uzņemšanas RJ skenēšanā, pēc kumulatīvās RJ devas ≥ 22,2 GBq, vai pēc slimības progresēšanas, saņemot RJ terapiju 16 mēnešu laikā pēc iekļaušanas, vai pēc diviem RJ terapijas kursiem 16 mēnešu intervālā.

Sākotnējie demogrāfiskie rādītāji un pacienta raksturojums abās ārstēšanas grupās bija līdzsvarots. Pacientu vidū 86 % bija metastāzes plaušās, 51 % bija metastāzes limfmezglos un 27 % bija metastāzes kaulos. Vidējā sasniegtā kumulatīvā radioaktīvā joda aktivitāte pirms iekļaušanas bija apmēram 14,8 GBq. Lielākajai daļai pacientu bija papilāra karcinoma (56,8%), kam sekoja folikulārs (25,4 %) un vāji diferencēts vēzis (9,6 %).

Vidējais PFS laiks sorafeniba lietotāju grupā bija 10,8 mēneši, salīdzinot ar 5,8 mēnešiem placebo grupā. (HR=0,587; 95 % ticamības intervāls (TI): 0,454, 0,758; vienpusējā p vērtība < 0,0001). Sorafeniba ietekme uz PFS nebija atkarīga no ģeogrāfiskā apvidus, vecuma virs vai zem 60 gadiem, dzimuma, histoloģiskā apakštipa un kaulu metastāžu esamības vai neesamības.

Kopējās dzīvildzes analīzes pētījumā, kas tika veikts 9 mēnešus pēc galīgās PFS datu analīzes, netika konstatētas statistiski nozīmīgas kopējās dzīvildzes atšķirības starp ārstēšanas grupām (HR bija 0,884; 95 % TI:0,633, 1,236, vienpusējā p vērtība 0,236). Vidējā OS netika sasniegta sorafeniba grupā un placebo grupā bija 36,5 mēneši. Simts piecdesmit septiņi(75 %) pacienti, kas bija randomizēti placebo lietošanai, un 61 (30 %) pacients, kas bija randomizēts sorafeniba lietošanai, saņēma atklātā marķējuma sorafenibu.

Sorafenibalietotājiem vidējais ārstēšanas ilgums dubultmaskētajā periodā bija 46 nedēļas (diapazonā no 0,3 līdz 135), bet placebo lietotājiem tas bija 28 nedēļas (diapazonā no 1,7 līdz 132).

Pilnīga atbildes reakcija (complete response, CR) saskaņā ar RECIST kritērijiem nenovēroja. Vispārējais atbildes reakcijas rādītājs (CR + daļēja atbildes reakcija (partial response, PR)) saskaņā ar neatkarīgo radioloģisko novērtējumu bija augstāks sorafeniba grupā (24 pacienti, 12,2 %), salīdzinot ar placebo grupu (1 pacients, 0,5 %), vienpusējā p vērtība < 0,0001. Nexavar lietotājiem, kuriem novēroja PR, vidējais atbildes reakcijas ilgums bija 309 dienas (95 % TI: 226, 505 dienas).

Apakšgrupu post-hoc analīze pēc maksimālā audzēja izmēra uzrādīja ārstēšanas ietekmi uz PFS par labu sorafenibam, salīdzinot ar placebo pacientiem ar maksimālo audzēja izmēru 1,5 cm vai lielāku (HR 0,54 (0,41-0,71)), kamēr pacientiem ar maksimālo audzēja izmēru, kas mazāks par 1,5 cm (HR 0,87 (0,40-1,89)), ziņoja par skaitliski vājāku ārstēšanas ietekmi.

Apakšgrupu post-hoc analīze pēc vairogdziedzera karcinomas simptomiem uzrādīja ārstēšanas ietekmi uz PFS par labu sorafenibam, salīdzinot ar placebo abās pacientu grupās gan ar

simptomiem, gan bez simptomiem. Bez slimības progresēšanas HR pacientiem ar simptomiem bija 0,39 (95% TI: 0,21-0,72) un pacientiem bez simptomiem HR bija 0,60 (95% TI: 0,45-0,81).

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā 31 pacientam tika noteikti QT/QTc mērījumi pirms terapijas uzsākšanas un pēc terapijas beigām. Pēc viena 28 dienu terapijas cikla, kad sorafeniba koncentrācija bija sasniegusi maksimālo līmeni, QTcB bija pagarināts par 4 ±19 msek un QTcF par 9 ±18 msek, salīdzinot ar placebo pirms terapijas uzsākšanas. Pēc terapijas beigām nevienam pacientam EKG pārbaudē netika konstatēta QTcB vai QTcF pagarināšanās par vairāk kā 500 msek (skatīt

4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nieru un nieru bļodiņas karcinomas (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, gaišo šūnu sarkomu, mezoblastisku nefromu, nieru serdes karcinomu un rabdoīdu nieru audzēju) un aknu, kā arī intrahepatisko žultsvadu karcinomas (izņemot hepatoblastomu) un diferencētas vairogdziedzera karcinomas gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc sorafeniba tablešu lietošanas vidējā relatīvā bioloģiskā pieejamība ir 38 – 49 % salīdzinājumā ar iekšķīgi lietojamo šķīdumu. Absolūtā biopieejamība nav zināma. Pēc perorālas lietošanas sorafenibs sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 3 stundās. Lietojot treknas maltītes laikā, sorafeniba uzsūkšanās samazinājās pa 30 % salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā.

Vidējais Cmax un AUC palielinājās mazāk nekā proporcionāli, lietojot vairāk nekā 400 mg divreiz dienā. In vitro sorafeniba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumiem ir 99,5 %.

Daudzkārtēja sorafeniba devu lietošana 7 dienas izraisīja 2,5 – 7 reizes lielāku uzkrāšanos nekā vienas devas lietošana. Sorafeniba līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 7 dienās, vidējās maksimālās un minimālās koncentrācijas attiecība ir mazāka nekā 2.

Sorafeniba līdzsvara koncentrāciju, lietojot 400 mg divreiz dienā, novērtēja DTC, RCC un HCC pacientiem. Augstāko vidējo koncentrāciju novēroja DTC pacientiem (aptuveni divreiz augstāka nekā novēroja pacientiem ar RCC un HCC), lai gan atšķirības bija lielas visiem audzēju veidiem. Koncentrācijas pieauguma iemesls DTC pacientiem nav zināms.

Biotransformācija un eliminācija

Sorafeniba eliminācijas pusperiods ir aptuveni 25 – 48 stundas. Sorafenibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās un pakļauts oksidatīvajam metabolismam, ko mediē CYP 3A4, kā arī glikuronidācijai, ko mediē UGT1A9. Baktēriju glikuronidāzes aktivitāte var sašķelt sorafeniba konjugātus kuņģa-zarnu traktā, radot nekonjugētu aktīvās vielas reabsorbciju. Pierādīts, ka, vienlaicīgi lietojot neomicīnu, notiek mijiedarbība ar šo procesu, samazinot vidējo sorafeniba biopieejamību par 54%.

Līdzsvara stāvoklī aptuveni 70 – 85 % no plazmā cirkulējošām analizējamām vielām ir sorafenibs. Atklāti astoņi sorafeniba metabolīti, no kuriem pieci konstatēti plazmā. Galvenajam plazmā cirkulējošajam sorafeniba metabolītam – piridīna N-oksīdam - in vitro iedarbība ir līdzīga sorafeniba iedarbībai. Šis metabolīts veido aptuveni 9 – 16 % asinsritē konstatētā daudzuma līdzsvara stāvoklī.

Pēc iekšķīgas 100 mg sorafeniba šķīduma zāļu formas lietošanas 96 % devas izdalījās 14 dienās, 77 % devas izdaloties izkārnījumos un 19 % devas izdaloties urīnā glikuronīda metabolītu veidā.

Neizmainīts sorafenibs, kas ir 51 % devas, tika atklāts izkārnījumos, bet ne urīnā, kas liecina, ka neizmainītas aktīvās vielas izdalīšanās ar žulti var veicināt sorafeniba elimināciju.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Demogrāfisko datu analīzes liecina, ka nepastāv sakarība starp farmakokinētiku un vecumu (līdz 65 g.v.), dzimumu vai ķermeņa masu.

Pediatriskā populācija

Nav veikti pētījumi, lai noskaidrotu sorafeniba farmakokinētiku bērnu vecuma pacientiem.

Rase

Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības baltās rases un aziātu pārstāvjiem.

Nieru darbības traucējumi

Četros I fāzes klīniskajos pētījumos sorafeniba līdzsvara koncentrācijas iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija tāda pati kā pacientiem ar normālu nieru darbību. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā (vienreizēja 400 mg sorafeniba deva) netika novērota sorafeniba iedarbības saistība ar nieru funkciju personām ar normālu nieru darbību, viegliem, vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Dati par pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar hepatocelulāru karcinomu (HCC) ar Child-Pugh A vai B pakāpes (viegliem līdz vidēji smagiem) aknu darbības traucējumiem iedarbības raksturlielumi bija līdzīgi kā pacientiem bez aknu darbības traucējumiem un tādās pašās robežās. Sorafeniba farmakokinētika pacientiem bez HCC ar Child-Pugh A un B pakāpi bija līdzīga farmakokinētikai veseliem brīvprātīgajiem. Nav datu par pacientiem ar Child- Pugh C pakāpes (smagiem) aknu darbības traucējumiem. Sorafenibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām, un šai pacientu grupai iedarbība var pastiprināties.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Sorafeniba preklīniskais drošuma raksturojums tika vērtēts pelēm, žurkām, suņiem un trušiem. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi atklāja pārmaiņas (deģenerāciju un reģenerāciju) dažādos orgānos tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par paredzēto klīnisko iedarbību (pamatojoties uz AUC salīdzinājumu).

Pēc atkārtotu devu lietošanas jauniem un augošiem suņiem tika novērota ietekme uz kauliem un zobiem tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par paredzēto klīnisko iedarbību. Pārmaiņas ietvēra neregulāru augšstilba augšanas zonas sabiezēšanu, kaulu smadzeņu hipocelularitāti pēc izmaiņām augšanas zonā un dentīna sastāva pārmaiņas. Pieaugušiem suņiem līdzīgu ietekmi neizraisīja.

Tika veikta standarta genotoksicitātes pētījumu programma un tika iegūti pozitīvi rezultāti: hromosomu strukturālu aberāciju skaita palielināšanās klastogenitātes in vitro zīdītāju šūnu testā (Ķīnas kāmju olnīcās) metaboliskas aktivācijas klātbūtnē. Sorafenibs nebija genotoksisks Eimsa testā un in vivo peļu kodoliņu testā. Pozitīvs mutaģenēzes rezultāts in vitro baktēriju šūnu testā (Eimsa testā) bija vienam ražošanas procesa starpproduktam, kas atrodams arī gatavajā aktīvajā vielā (< 0,15 %). Turklāt standarta genotoksicitātes testos pārbaudītā sorafeniba sērija saturēja 0,34 % PAPE.

Kancerogenitātes pētījumi ar sorafenibu nav veikti.

Nav veikti specifiski pētījumi ar sorafenibu dzīvniekiem, lai novērtētu ietekmi uz fertilitāti. Tomēr iespējama negatīva ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti, jo atkārtotu devu pētījumos dzīvniekiem atklātas pārmaiņas tēviņu un mātīšu vairošanās orgānos tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par

paredzēto klīnisko iedarbību (pamatojoties uz AUC salīdzinājumu). Tipiskas pārmaiņas bija deģenerācijas un kavētas attīstības pazīmes sēkliniekos, piedēkļos, prostatā un sēklas kanālos žurkām. Žurku mātītēm tika novērota dzeltenā ķermeņa centrāla nekroze un folikula attīstības olnīcās apstāšanās. Suņiem tika konstatēta tubulāra deģenerācija sēkliniekos un oligospermija.

Konstatēts, ka sorafenibs ir embriotoksisks un teratogēns, lietojot to žurkām un trušiem tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par klīnisko iedarbību. Novērotā ietekme bija samazināta mātes un augļa ķermeņa masa, palielināts augļa rezorbciju skaits un palielināts ārēju un orgānu iedzimtu defektu skaits.

Vides riska novērtējuma pētījumi ir pierādījuši, ka sorafeniba tosilāts spēj būt noturīgs, bioakumulatīvs un toksisks videi. Vides riska novērtējuma informācija ir pieejama šo zāļu EPAR (skatīt 6.6. apakšpunktā).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Mikrokristāliska celuloze

Hipromeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze

Makrogols (3350)

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

112 apvalkotās tabletes (4 x 28) caurspīdīgos (PP/Alumīnija) blisteros.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Šīs zāles varētu izraisīt risku videi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/06/342/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. 19. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. 21. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas