Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nimvastid (rivastigmine) – Zāļu apraksts - N06DA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNimvastid
ATĶ kodsN06DA03
Vielarivastigmine
RažotājsKrka, d.d., Novo mesto

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar dzeltenu vāciņu un dzeltenu korpusu.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijāAlcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži

pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu

grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīs var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos

pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

 

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija

caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolīti iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Hipromeloze

Bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Želatīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 14, 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

14 cietās kapsulas: EU/1/09/525/001

28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/002

30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/003

56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/004

60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/005

112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/006

200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/047

250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/007

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 3 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar oranžu vāciņu un oranžu korpusu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg preparāta divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži

pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu

grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos

pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

 

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Elimimnācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija

caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Hipromeloze

Bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/008

30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/009

56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/010

60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/011

112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/012

200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/048

250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā sarkanbrūnu vāciņu un sarkanbrūnu korpusu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži

pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminēt) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu

grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos

pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fartilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

 

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija

caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Hipromeloze

Bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/014

30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/015

56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/016

60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/017

112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/018

200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/049

250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 6 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar sarkanbrūnu vāciņu un oranžu korpusu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļuterapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāļu, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā bērniem Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic

terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu

grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos

pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

 

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija

caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolītu kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļuiedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Hipromeloze

Bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/020

30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/021

56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/022

60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/023

112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/024

200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/050

250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/025

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra mutē disperģējamā tablete satur 5,25 μg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Tabletes ir apaļas un baltas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.

Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām preparāta palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļudevas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas

vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminēt) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai

divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā

antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

 

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

 

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

 

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

 

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

un PDS

 

 

 

 

 

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

 

 

 

 

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators

ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā matabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze

Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns)

Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, L- mentols)

Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

14 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/026

28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/027

30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/028

56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/029

60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/030

112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/031

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra mutē disperģējamā tablete satur 10,5 μg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Tabletes ir apaļas un baltas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.

Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām preparāta palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas

vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai

divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļudevu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā

antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

 

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

 

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

 

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

 

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

un PDS

 

 

 

 

 

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

 

 

 

 

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators

ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā matabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļuiedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļukarcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā matabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļuteratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze

Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns)

Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, L- mentols)

Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/032

30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/033

56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/034

60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/035

112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/036

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietā http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra mutē disperģējamā tablete satur 15,75 μg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Tabletes ir apaļas un baltas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.

Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļuterapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas

vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai

divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa – zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļudevu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā

antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

 

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

 

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

 

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

 

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

un PDS

 

 

 

 

 

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

 

 

 

 

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators

ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un

AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze

Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns)

Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, L- mentols)

Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/037

30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/038

56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/039

60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/040

112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/041

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra mutē disperģējamā tablete satur 21 μg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Tabletes ir apaļas un baltas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.

Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz

6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas

vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai

divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un parazitozes

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu

 

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

Hepatīts

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var

Rivastigmīns n (%)

Placebo n (%)

liecināt par Parkinsona slimības simptomu

 

 

pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona

 

 

slimību saistīta demence

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

99 (27,3)

28 (15,6)

Trīce

37 (10,2)

7 (3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

2 (1,1)

Siekalu hipersekrēcija

5 (1,4)

Diskinēzija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisms

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinēzija

1 (0,3)

Kustību traucējumi

1 (0,3)

Bradikardija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Patoloģiska gaita

5 (1,4)

Muskuļu rigiditāte

1 (0,3)

Līdzsvara traucējumi

3 (0,8)

2 (1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

3 (0,8)

Drebuļi

1 (0,3)

Motorā disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā

antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: uzlabojums

 

21***

25***

ne mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

 

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

 

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

 

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

un PDS

 

 

 

 

 

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

 

 

 

 

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

 

ADCS-CGIC

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

2,881

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

<0,0011

0,0072

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

 

n/a

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

3,54

 

 

n/a

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

 

 

<0,001

<0,001

ar placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana).

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

saistīta demence

Rivastigmīns

 

Placebo

Rivastigmīns

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Vidēji ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,271

 

2,091

ar placebo

0,0021

 

0,0151

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņa p vērtība, salīdzinot

 

4,731

 

2,141

ar placebo

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators

ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze

Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns)

Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, L- mentols)

Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/042

30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/043

56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/044

60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/045

112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/046

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 11. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas