Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nivestim (filgrastim) – Zāļu apraksts - L03AA02

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNivestim
ATĶ kodsL03AA02
Vielafilgrastim
RažotājsHospira UK Ltd  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Nivestim 12 MV/0,2 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Nivestim 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Nivestim 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Nivestim 12 MV/0,2 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus vienību (MV) (600 mikrogramus) filgrastīma (Filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 12 miljonus vienību (MV) (120 mikrogramus) filgrastīma 0,2 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus vienību (MV) (600 mikrogramus) filgrastīma* (Filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 30 miljonus vienību (MV) (300 mikrogramus) filgrastīma 0,5 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 96 miljonus vienību (MV) (960 mikrogramus) filgrastīma* (Filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 48 miljonus vienību (MV) (480 mikrogramus) filgrastīma 0,5 ml (0,96 mg/ml).

rekombinants metionila granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)), kas iegūts no Escherichia Coli (BL21), izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: katrs mililitrs šķīduma satur 50 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām/infūzijām (injekcijām/infūzijām). Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Filgrastīms ir indicēts, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas rašanās biežumu pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloīda leikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kas saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un kuriem iespējams palielināts ilgstošas un smagas neitropēnijas risks.

Filgrastīma drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, ir līdzīga.

Filgrastīms ir indicēts perifēro asiņu cilmes šūnu (PBPC - peripheral blood progenitor cells) mobilizācijai.

Pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu iedzimtu ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count — ANC) ir ≤ 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, ilgstoša filgrastīma lietošana ir indicēta, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu notikumu ilgumu un biežumu. Filgrastīms ir indicēts pastāvīgas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x109 /l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas nav piemērotas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Filgrastīma terapiju drīkst nozīmēt tikai sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) izmantošanā ārstēšanā un hematoloģijā, un kam ir nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums.

Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic, sadarbojoties ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur var pareizi veikt asins cilmes šūnu kontroli.

Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija

Devas

Filgrastīma ieteicamā deva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/ dienā. Pirmā filgrastīma deva jāievada vismaz 24 h pēc citotoksiskas ķīmijterapijas. Randomizētos klīniskos pētījumos tika izmantota subkutāna 230 mikrogrami/m2/dienā (4,0–8,4 mikrogrami/kg/dienā) deva.

Filgrastīma lietošanu katru dienu vajadzētu turpināt līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Paredzams, ka, lai sasniegtu šos kritērijus pēc vispāratzītas ķīmijterapijas norobežotu audzēju, limfomas un limfoīdas leikozes gadījumā, terapijas ilgums nepārsniegs 14 dienas. Pēc akūtas mieloīdas leikozes ārstēšanas uzsākšanas un nostiprināšanas, terapija var būt ievērojami ilgāka (līdz 38 dienām) atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas.

Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, pārejošu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu novēro 1 līdz 2 dienas pēc filgrastīma terapijas uzsākšanas. Tomēr, lai panāktu ilgstošu terapeitisko atbildes reakciju, filgrastīma terapiju nevajadzētu pārtraukt pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas un neitrofilo leikocītu skaita atgriešanās normas robežās. Priekšlaicīga filgrastīma terapijas pārtraukšana, pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas, nav ieteicama.

Ievadīšanas veids

Filgrastīmu var nozīmēt kā subkutānu injekciju reizi dienā vai kā intravenozu infūziju reizi dienā, izšķīdinot 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumā infūzijām un ievadot 30 minūtes ilgas infūzijas veidā (ieteikumus par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā). Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai ievadīšanai. Vienreizējas devas pētījumā ir konstatēti daži fakti, kas ļauj domāt, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu darbības ilgumu. To klīniskais nozīmīgums attiecībā uz vairāku devu ievadīšanu nav noskaidrots. Izvēloties zāļu ievadīšanas veidu, ir jāņem vērā individuāli klīniskie apstākļi.

Pacienti, kas pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Devas

Ieteicamā filgrastīma sākumdeva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā.

Pirmā filgrastīma deva jāievada vismaz 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un vismaz 24 h pēc kaulu smadzeņu infūzijas.

Kad neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu, filgrastīma dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, vadoties pēc šādas shēmas:

Neitrofilo leikocītu skaits

Filgrastīma devas pielāgošana

 

 

> 1,0 x 109 /l trīs dienas pēc kārtas

Samazināt līdz 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/dienā

 

 

Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 109 /l vēl

Pārtraukt lietot filgrastīmu

trīs dienas pēc kārtas

 

 

 

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109 /l filgrastīma deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

ANC = absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

Ievadīšanas veids

Filgrastīmu var ievadīt 30 minūtes vai 24 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā vai ievadot

24 stundu ilgas nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā. Filgrastīms jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma infūzijām (skatīt 6.6. apakšpunktu).

PBPC mobilizācija pacientiem, kas saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kurai seko autologo perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācija

Devas

Kad perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai tiek lietots viens pats filgrastīms, tā ieteicamā deva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 5-7 dienas pēc kārtas. Leikoferēzes veikšanas laiks: bieži pietiek ar vienu vai divām leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt nepieciešamas papildus leikoferēzes procedūras. Filgrastīma lietošanu vajadzētu turpināt līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Rekomendētā filgrastīma deva perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/dienā katru dienu, sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas pabeigšanas līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Leikoferēzi vajadzētu veikt laika periodā, kad absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) palielinās no < 0,5 x 109/l līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuri nav saņēmuši masīvu ķīmijterapiju, bieži pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos tiek rekomendētas papildus leikoferēzes procedūras.

Ievadīšanas veids

Filgrastīma deva, lietojot to vienu pašu PBPC mobilizācijai:

Filgrastīmu var ievadīt 24 stundu ilgas nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā vai subkutānas injekcijas veidā. Lai filgrastīmu ievadītu infūzijas veidā, tas jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5%)glikozes šķīduma infūzijām (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai c mielosupresīvās ķīmijterapijas

Filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas

Devas

Veseliem donoriem perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai filgrastīmu vajadzētu nozīmēt devā 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 4 līdz 5 dienas pēc kārtas. Leikoferēze jāsāk piektajā dienā un, ja nepieciešams, jāturpina līdz sestajai dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara.

Ievadīšanas veids

Filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN)

Devas

Iedzimta neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 1,2 MV (12 mikrogrami)/kg/dienā zemādā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Idiopātiska vai cikliska neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg /dienā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Devas pielāgošana: filgrastīms jālieto katru dienu subkutānas injekcijas veidā, līdz tiek sasniegts un uzturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109 /l.. Kad panākta atbildes reakcija, jānosaka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, ir nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākumdevu var dubultot vai samazināt uz pusi. Sekojoši devu ik pēc 1 līdz 2 nedēļām var individuāli pielāgot, lai uzturētu vidējo neitrofilo leikocītu skaitu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x109 /l. Pacientiem ar smagām infekcijām var apsvērt straujāku devas kāpināšanas grafiku. Klīniskajos pētījumos 97 % pacientu, kam novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga pie devām ≤

24 mikrogrami/kg/ dienā. Pacientiem ar SHN nav apstiprināts filgrastīma lietošanas drošums ilgtermiņā devā virs 24 mikrogramiem/kg/ dienā.

Ievadīšanas veids

Iedzimta, idiopātiska vai cikliska neitropēnija: filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar HIV infekciju

Devas

Neitropēnijas novēršanai

Ieteicamā filgrastīma sākumdeva ir 0,1 MV(1 mikrograms) /kg/ dienā ar devas maksimālo titrēšanu līdz 0,4 MV (4 mikrogrami)/kg/dienā, līdz tiek sasniegts un uzturēts normāls leikocītu skaits (ANC > 2,0 x 109 /l). Klīniskajos pētījumos pie šādām devām atbildes reakciju novēroja >90 % pacientu, novēršot neitropēniju vidēji 2 dienu laikā.

Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā.

Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai

Kad ir novērsta neitropēnija, vajadzētu noteikt minimālo efektīvo devu normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai. Ieteicamā sākumdevas pielāgošana ir zāļu injicēšana katru otro dienu ar devu 30 MV (300 mikrogrami) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas

pielāgošana, lai uzturētu neitrofilo leikocītu skaitu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija jāievada deva 30 MV (300 mikrogrami) dienā 1 līdz 7 dienas nedēļā ar vidējo zāļu lietošanas biežumu 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Ievadīšanas veids

Neitropēnijas novēršanai vai normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai: filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Gados vecāki cilvēki

Filgrastīma klīniskajos pētījumos tika iekļauts arī neliels skaits gados vecāku pacientu, bet speciāli pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti, tādēļ nevar sniegt īpašus ieteikumus par devām.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Pētījumi par filgrastīma lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem parāda, ka filgrastīma farmakokinētikas un farmakodinamikas profils ir līdzīgs veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija SHN un vēža gadījumā

Sešdesmit pieci procenti pētīto pacientu SHN izmēģinājuma programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šajā vecuma grupā, kurā galvenokārt bija pacienti ar iedzimtu neitropēniju, tika pierādīta. Pediatriskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti SHN dēļ, nebija drošuma profilu atšķirības.

Klīnisko pētījumu dati pediatriskajiem pacientiem norāda, ka filgrastīma drošums un efektivitāte ir līdzīga pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju.

Ieteikumi par devām pediatriskiem pacientiem ir tādi paši kā pieaugušajiem, kas saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskatītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Filgrastīmu nevajadzētu lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu vairāk kā noteikts vispāratzītās lietošanas shēmās.

Filgrastīmu nevajadzētu nozīmēt pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju, kam ir leikēmija vai leikēmijas rašanās pazīmes.

Ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem ziņots par paaugstinātu jutību, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas, kas rodas ārstēšanas sākumā vai turpmākās ārstēšanas laikā. Pacientiem ar klīniski nozīmīgu hipersensitivitāti filgrastīma lietošana pavisam jāpārtrauc. Nelietojiet filgrastīmu pacientiem, kuriem anamnēzē ir paaugstināta jutība pret filgrastīmu vai pegfilgrastīmu.

Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, pastāv imunogenitātes potenciāls. Antivielu paaudžu proporcija pret filgrastīmu parasti ir maza. Kā paredzēts, saistošās antivielas rodas tāpat kā visu biozāļu gadījumā, tomēr pašlaik tās nav saistītas ar neitralizējošo aktivitāti.

Ļaundabīgo šūnu augšana

Granulocītu koloniju stimulējošais faktors var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažam nemieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastīma lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku

mielogēnu leikozi nav apstiprināta.

Filgrastīma lietošana šādos gadījumos nav indicēta. Īpaša uzmanība jāpievērš, lai atšķirtu blastu transformāciju hroniskas mieloīdas leikozes gadījumā no akūtas mieloīdas leikozes.

Ņemot vērā ierobežotos drošuma un efektivitātes datus pacientiem ar sekundāru AML, filgrastīms šiem pacientiem jānozīmē piesardzīgi.

Nav apstiprināta filgrastīma lietošanas efektivitāte un drošums de novo (pirmreizējiem) AML pacientiem jaunākiem par 55 gadiem ar labu citoģenētiku [t(8;21), t(15;17) un inv(16)].

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar jau esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem pastāvīgu terapiju ar filgrastīmu ilgāk par 6 mēnešiem, var būt indicēta kaulu blīvuma regulāra kontrole.

Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par pulmonālām blakusparādībām, īpaši, intersticiālo plaušu slimību. Lielāks risks var būt pacientiem, kam nesen bijuši plaušu infiltrāti vai pneimonijas. Tādu plaušu simptomu parādīšanās kā klepus, drudzis, apgrūtināta elpošana, kopā ar radioloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu funkciju pasliktināšanos var būt sākotnējas akūta respiratorā distresa sindroma (Acute Respiratory Distress Syndrome — ARDS) pazīmes. Filgrastīma lietošanu vajadzētu pārtraukt un nozīmēt atbilstošu ārstēšanu.

Pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas ziņots par pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindromu, ko raksturo hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un hemokoncentrācija. Pacienti, kuriem attīstās kapilāru noplūdes sindroma simptomi, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic standarta simptomātiska ārstēšana, kas var ietvert intensīvās aprūpes nepieciešamību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēma filgrastīmu un pegfilgrastīmu, tika novērots glomerulonefrīts. Glomerulonefrīta gadījumi galvenokārt tika novērsti, samazinot filgrastīma un pegfilgrastīma devu vai pārtraucot lietot filgrastīmu un pegfilgrastīmu. Ieteicama urīna analīžu rezultātu kontrole.

Īpaša piesardzība vēža pacientiem

Retāk pacientiem pēc filgrastīma ievadīšanas tika novērota splenomegālija un liesas plīsums. Daži liesas plīsuma gadījumi beidzās letāli. Personām, kuras lieto filgrastīmu un ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver palielinātas liesas vai tās plīsuma diagnoze.

Leikocitoze

Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk kā 5% pacientu, kas saņēma filgrastīmu devās virs 0,3 MV/kg/dienā (3 mikrogrami/kg/dienā). Nav ziņots par nevēlamām blakusparādībām, kas būtu tieši attiecināmas uz šādu leikocitozes pakāpi. Tomēr, ņemot vērā iespējamos riskus, kas saistīti ar smagu leikocitozi, filgrastīma terapijas laika regulāri jākontrolē leikocītu skaits. Ja leikocītu skaits pēc paredzamā zemāka punkta pārsniedz 50 x 109/l, tad filgrastīma lietošanu vajadzētu nekavējoties pārtraukt. Tomēr, lietojot filgrastīmu PBPC mobilizācijas perioda laikā, filgrastīma lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samazināt, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski

Īpašu piesardzību vajadzētu ievērot, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts, ka uzlabojas audzēja ārstēšanas rezultāts, un palielinātas ķīmijterapijas līdzekļu devas var palielināt toksicitāti, t.sk. kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (lūdzu skatīt specifiskā izmantotā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu).

Filgrastīma monoterapija nenovērš mielosupresīvas ķīmijterapijas izraisītu trombocitopēniju un anēmiju. Tā kā iespējams saņemt lielāku ķīmijterapijas devu (piem., pilnas devas nozīmētajā shēmā),

pacientam var būt lielāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicama regulāra trombocītu skaita un hematokrīta kontrole. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vienus pašus vai kombinācijās, par kuriem zināms, ka tie izraisa smagu trombocitopēniju.

Ir pierādīts, ka filgrastīma mobilizēto PBPC lietošana samazina trombocitopēnijas smagumu un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Nav veikti pētījumi par filgrastīma iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu. Filgrastīms primāri iedarbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, pastiprinot to spēju palielināt neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (tādiem pacientiem, kas ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, vai pacientiem ar audzēja infiltrāciju kaulu smadzenēs) neitrofilo leikocītu atbildes reakcija var būt samazināta.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par asinsvadu slimībām, tostarp okluzīvu vēnu slimību un šķidruma tilpuma traucējumiem, pacientiem, kas saņem lielas ķīmijterapijas devas, kam seko transplantācija.

Ir bijuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību (graft versus host disease - GvHD) un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Palielināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte kā atbildes reakcija uz augšanas faktora terapiju, tiek saistīta ar pārejošām patoloģijām kaulu skenēšanas rezultātos. To vajadzētu ņemt vērā, interpretējot kaulu attēldiagnostikas izmeklējumu rezultātus.

Īpaša piesardzība pacientiem, kam tiek veikta PBPC mobilizācija

Mobilizācija

Nav veikti prospektīvi, randomizēti abu rekomendēto mobilizācijas metožu (filgrastīma monoterapija vai kombinācija ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu grupā. Variācijas pakāpe starp individuāliem pacientiem un starp laboratoriskām CD34+ pārbaudēm nozīmē, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Tāpēc ir grūti rekomendēt optimālo metodi. Izvēloties mobilizācijas metodi, jāapsver kopējie ārstēšanas mērķi konkrētam pacientam.

Pirms citotoksisko līdzekļu lietošanas

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ļoti plašu mielosupresīvu terapiju, var neizpausties pietiekoša PBPC mobilizācija, lai sasniegtu rekomendēto minimālo rādītāju (≥ 2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai trombocītu atjaunošanās paātrinājumu līdz tādai pašai pakāpei.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asiņu cilmes šūnām un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) un karboplatīns, ja tiek lietoti ilgstošā laika posmā pirms asiņu cilmes šūnu mobilizācijas mēģinājumiem, var samazināt iegūto cilmes šūnu skaitu. Tomēr ir pierādīts, ka melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastīmu ir efektīva cilmes šūnu mobilizācijai. Ja ir paredzama PBPC transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju procedūru agrīnā pacienta ārstēšanas kursa posmā.

Šādiem pacientiem īpašu uzmanību vajadzētu pievērst mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas nozīmēšanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc augstākminētajiem kritērijiem, iegūto šūnu skaits ir nepietiekams, vajadzētu apsvērt alternatīvus ārstēšanas veidus, kur nav nepieciešams cilmes šūnu atbalsts.

Iegūto cilmes šūnu skaita novērtējums

Novērtējot iegūto cilmes šūnu skaitu pacientiem, kas ārstēti ar filgrastīmu, īpašu uzmanību vajadzētu pievērst kvantitāti izvērtējošai metodei. CD 34+ šūnu skaita plūsmas citometriskās analīzes rezultāti variē atkarībā no lietotās noteiktās metodoloģijas un tādēļ rekomendācijas par skaitu, pamatojoties uz pētījumiem citās laboratorijās, jāinterpretē piesardzīgi.

Statistiskā analīze, nosakot savstarpējo sakarību starp atkārtoti ievadīto CD34+ šūnu skaitu un

trombocītu atjaunošanās ātrumu pēc lielu devu ķīmijterapijas, liecina par komplicētu, bet stabilu savstarpējo sakarību.

Ietikums par minimālo šūnu skaitu ≥ 2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies adekvāti atjaunot hematoloģiskos rādītājus.

Lielāks par minimālo rādītāju iegūto šūnu skaits uzrāda korelāciju ar straujāku atveseļošanos, turpretim mazāks – ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaša piesardzība veseliem donoriem, kam tiek veikta PBPC mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus, un to vajadzētu apsvērt vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkos.

PBPC mobilizāciju vajadzētu apsvērt vienīgi tiem donoriem, kas atbilst normāliem klīniskiem un laboratoriskiem cilmes šūnu donora atbilstības kritērijiem, īpašu uzmanību pievēršot hematoloģiskajiem rādītājiem un infekciju slimībām.

Filgrastīma drošums un efektivitāte nav izvērtēta veseliem donoriem, kas jaunāki par 16 gadiem un vecāki par 60 gadiem.

Pacientiem, kuri lieto filgrastīmu, ļoti bieži tiek ziņots par trombocitopēniju. Tādēļ regulāri jākontrolē trombocītu skaits.

Pārejoša trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 x 109/l) pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes tika novērota 35% pētījuma dalībnieku. Tostarp tika ziņots par 2 gadījumiem ar trombocītu skaitu < 50 x 109 /l, kas tika saistīti ar leikoferēzes procedūru.

Ja ir nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēze, īpašu uzmanību vajadzētu pievērst donoriem ar leikocītu skaitu < 100 x 109/l pirms leikoferēzes; parasti leikoferēzi nevajadzētu veikt, ja trombocītu skaits ir < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nevajadzētu veikt donoriem, kas saņem antikoagulantus vai kuriem ir iepriekš zināmi hemostāzes traucējumi.

Filgrastīma lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samazināt, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Donorus, kas PBPC mobilizācijai saņem G-CSF, vajadzētu novērot, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas anormālijas. Šo pārmaiņu nozīmība nav zināma. Tomēr nevar tik izslēgts ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risks. Aferēzes centram tiek ieteikts vismaz 10 gadus veikt sistemātisku cilmes šūnu donoru reģistrēšanu un novērošanu, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošuma uzraudzību.

Pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora (granulocyte-colony stimulating factor — G-CSF) lietošanas veseliem donoriem (un pacientiem) ir ziņots par biežiem, taču parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un retākiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ, vajadzētu rūpīgi kontrolēt liesas izmēru (piem., klīniska izmeklēšana, ultraskaņas izmeklēšana). Liesas plīsuma diagnozi vajadzētu apsvērt donoriem un/vai pacientiem, kas sūdzas par sāpēm vēdera kreisajā augšējā daļā vai sāpēm plecā.

Veseliem donoriem bieži ir ziņots par aizdusu, savukārt retāk — par citām elpošanas sistēmas blakusparādībām (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, plaušu infiltrātiem un hipoksiju). Aizdomu gadījumā vai apstiprinātu pulmonālu blakusparādību gadījumā, vajadzētu apsvērt filgrastīma terapijas pārtraukšanu un nozīmēt atbilstošu terapiju.

Īpaša piesardzība ar filgrastīmu mobilizētu alogēno PBPC recipientiem

Pašreizējie dati rāda, ka imunoloģiskā mijiedarbība starp alogēniem PBPC transplantātiem un recipienta organismu, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju, var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas vai hroniskas GvHD risku.

Īpaša piesardzība SHN slimniekiem Asins šūnu skaits

Pacientiem, kuri lieto filgrastīmu, bieži tiek ziņots par trombocitopēniju. Vajadzētu rūpīgi kontrolēt trombocītu skaitu, īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Vajadzētu apsvērt periodisku filgrastīma terapijas pārtraukšanu vai devas samazināšanu pacientiem, kuriem attīstās trombocitopēnija, piem., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 000/mm3.

Rodas arī citas asiņu šūnu izmaiņas, tai skaitā anēmija un pārejošs mieloīdo cilmes šūnu skaita pieaugums, kuru gadījumā nepieciešama rūpīga šūnu skaita kontrole.

Transformācija uz leikēmiju vai mielodisplastisko sindromu

Īpaša uzmanība jāievēro diagnosticējot SHN, lai atšķirtu tās no citām asinsrades saslimšanām, tādām kā, aplastiska anēmija, mielodisplāzija, mieloīda leikoze. Pirms ārstēšanas vajadzētu noteikt pilnu asins ainu ar šūnu diferenciāciju un trombocītu skaitu un veikt kaulu smadzeņu morfoloģijas un kariotipa izvērtēšanu.

Ar filgrastīmu ārstētiem klīniskajā pētījuma pacientiem ar SHN, bija reti (apmēram 3%) sastopams mielodisplastiskais sindroms (MDS) vai leikoze. Šis novērojums veikts tikai pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas, to saistība ar filgrastīma terapiju ir neskaidra. Apmēram 12% pacientu daļai, kuriem sākotnēji bija normāli citoģenētiskās pārbaudes novērtējumi, pēc tam, veicot rutīnas atkārtotas pārbaudes, tika konstatētas patoloģijas, tai skaitā monosomija 7. Šobrīd nav skaidrs, vai ilgstoša ar hronisku smagu neitropēniju slimojošu pacientu ārstēšana rada pacientiem predispozīciju citoģenētiskām patoloģijām, MDS vai leikēmiskai transformācijai. Tiek rekomendēts pacientiem regulāri (apmēram reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģisko un citoģenētisko izmeklēšanu.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas iemesli, piemēram, vīrusu infekcijas.

Pacientiem pēc filgrastīma ievadīšanas ļoti bieži tika novērota splenomegālija un bieži — liesas plīsums. Personām, kuras lieto filgrastīmu un ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver palielinātas liesas vai tās plīsuma diagnoze.

Filgrastīma terapijas tieša ietekme ir splenomegālija. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta palpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta tilpuma palielināšanās radās filgrastīma terapijas agrīna posmā ar tendenci sasniegt noteiktu stabilu līmeni. Tika konstatēts, ka devu samazināšana palēnina vai aptur liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmēru vajadzētu regulāri novērtēt. Abdominālai palpācijai vajadzētu būt pietiekamai, lai konstatētu patoloģisku liesas tilpuma palielināšanos.

Hematūrija tika novērota bieži, savukārt proteīnūrija radās nelielam skaitam pacientu. Lai šīs blakusparādības kontrolētu, vajadzētu veikt regulāras urīna analīzes.

Nav apstiprināta drošuma un lietošanas efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju.

Īpaša piesardzība pacientiem ar HIV infekciju

Pacientiem pēc filgrastīma ievadīšanas bieži tika ziņots par splenomegālijas gadījumiem. Personām, kuras lieto filgrastīmu un ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver palielinātas liesas vai tās plīsuma diagnoze.

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē absolūtais neitrofilo leikocītu skaits(ANC), īpaši pirmajās pāris filgrastīma terapijas nedēļās. Daži pacienti uz filgrastīma sākotnējo devu var reaģēt ļoti strauji un ar ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu. Pirmajās 2–3 filgrastīma terapijas dienās ANC tiek rekomendēts noteikt ik dienas. Pēc tam tiek rekomendēts noteikt ANC vismaz 2 reizes nedēļā pirmās 2 nedēļas un tālāk uzturošās terapijas laikā vienu reizi nedēļa vai reizi katrā otrajā nedēļā. Intermitējošas filgrastīma lietošanas laikā ar devu 30 MV (300 mikrogrami)/kg dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta ANC zemāko punktu, rekomendē asins paraugus ANC noteikšanai ņemt tieši pirms ieplānotajām filgrastīma lietošanas reizēm.

Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvo zāļu devām

Ārstēšana ar filgrastīma monoterapiju neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvo zāļu dēļ. Kā rezultāts iespējai saņemt lielākas devas un lielāku skaitu šo zāļu filgrastīma terapijas laikā, pacients var būt pakļauts lielākam trombocitopēnijas un anēmijas attīstības riskam. Tiek rekomendēta regulāra asins ainas kontrole (skatīt iepriekš).

Mielosupresiju izraisošas infekcijas un ļaundabīgas saslimšanas

Neitropēniju var izraisīt kaulu smadzenes infiltrējošas oprtūnistiskas infekcijas, tādas kā, Mycobacterium avium komplekss vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Pacientiem ar iepriekš zināmām kaulu smadzenes infiltrējošām infekcijām vai ļaundabīgām saslimšanām, jāapsver atbilstoša terapija pamatsaslimšanas ārstēšanai, papildus filgrastīma terapijai neitropēnijas ārstēšanai. Nav pilnībā apstiprināta filgrastīma ietekme uz neitropēniju kaulu smadzenes infiltrējošas infekcijas vai ļaundabīgas saslimšanas dēļ.

Īpaša piesardzība sirpjveida šūnu iezīmes un sirpjveida šūnu anēmijas gadījumā

Ir ziņots par sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm, dažos gadījumos letālām, lietojot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu anēmiju. Ārstiem jāievēro piesardzība, nozīmējot filgrastīma terapiju pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu anēmiju.

Visiem pacientiem

Nivestim satur sorbītu (E420). Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību nevajadzētu lietot šīs zāles.

Nivestim satur nātriju, mazāk kā 1 mmol (23 mg) nātrija vienā devā, būtībā tās ir bez nātrija.

Lai uzlabotu granulocītu kolonijas stimulējošā faktora (G-CSF) izsekojamību, pacienta medicīniskajā dokumentācijā skaidri jānorāda lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot to vienā dienā ar mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, pilnībā nav pierādīta. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, filgrastīmu neiesaka lietot laika posmā no 24 stundām pirms līdz 24 stundām pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastīmu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt izteiktāka.

Iespējamās mijiedarbības ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos vēl šim nav pētītas.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, iespējams, ka tas pastiprinās

filgrastīma iedarbību. Lai gan šī mijiedarbība oficiāli nav pētīta, nav pierādījumi, ka šāda mijiedarbība ir kaitīga.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par filgrastīma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti. Trušiem novērota embriju zaudēšanas gadījumu skaita

palielināšanās, lietojot atkārtotas lielas klīniskās devas, kas ir toksiskas mātītei (skatīt

5.3. apakšpunktu). Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastīma spēja šķērsot placentāro barjeru grūtniecēm. Filgrastīmu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai filgrastīms/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no filgrastīma terapijas jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Filgrastīms neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvo funkciju vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamas blakusparādības

a.Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos Nivestim saņēma 183 pacienti ar vēzi un 96 veseli brīvprātīgie. Novērotais filgrastīma drošuma profils bija atbilstošs šajos pētījumos lietotajam atsauces preparātam.

Klīniskajos pētījumos ar vēža pacientiem visbiežākā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai mērenas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, ko novēroja 10% pacientu, un izteiktas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes 3% pacientu.

Ir bijuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību (skatīt zemāk c. sadaļu).

PBPC mobilizācijā veseliem donoriem visbiežākā ziņotā nevēlamā blakusparādība bija kaulu un muskuļu sāpes. Donoriem tika novērota leikocitoze, un pēc filgrastīma un leikoferēzes donoriem tika novērota arī trombocitopēnija. Tika ziņots arī par splenomegāliju un liesas plīsumu. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli.

Pacientiem ar SHN visbiežākā nevēlamā blakusparādība saistībā ar filgrastīmu bija sāpes kaulos, vispārējās skeleta-muskuļu sāpes un splenomegālija. Pacientiem ar iedzimtu neitropēniju, kas tika ārstēti ar filgrastīmu, tika novērots mielodisplastiskais sindroms (MDS) vai leikoze (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Par pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindromu, kas aizkavētas ārstēšanas gadījumā var būt dzīvībai bīstams, vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, un veseliem donoriem, kam veic perifērisko asiņu cilmes šūnu mobilizēšanu pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, ziņots retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) (skatīt 4.4. apakšpunktu un 4.8. apakšpunkta c. sadaļu).

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HIV vienīgā nevēlamā blakusparādība, kuru konsekventi uzskatīja par saistītu ar filgrastīma terapiju, bija skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, sāpes kaulos un mialģija.

b.Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk tabulās norādītie dati raksturo nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots klīniskajos pētījumos un spontānajos ziņojumos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to smaguma samazinājuma secībā. Dati ir norādīti atsevišķi par vēža pacientiem, PBPC mobilizāciju normāliem donoriem, SHN pacientiem un pacientiem ar HIV, tādējādi atspoguļojot atšķirīgu nevēlamu blakusparādību reakciju profilu šajās populācijās.

Vēža pacientiem

MedDRA orgānu

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

sistēmas klase

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz <

(≥ 1/1000 līdz <

(≥ 1/10 000 līdz

(< 1/10 000)

 

 

1/10)

1/100)

< 1/1000)

 

Asins un

 

 

Liesas plīsumsa

 

 

limfātiskās

 

 

Splenomegālijaa, e

 

 

sistēmas

 

 

Sirpjveida šūnu

 

 

traucējumi

 

 

anēmijas krīzea

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

Transplantāta

 

 

traucējumi

 

pret zālēma

atgrūšanab

 

 

Vielmaiņas un

Paaugstināts

 

Pseidopodagraa

 

 

uztures

urīnskābes līmenis

 

 

 

 

traucējumi

Paaugstināts

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Samazināta apetītea

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpesa

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipotensija

Vēnu okluzīvā

 

 

sistēmas

 

 

slimībad

 

 

traucējumi

 

 

Šķidruma tilpuma

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Kapilāru

 

 

 

 

 

pastiprinātas

 

 

 

 

 

caurlaidības

 

 

 

 

 

sindromsa

 

 

Elpošanas

Orofaringeālas

Asiņu

Akūts respiratorā

 

 

sistēmas

sāpesa

atkrēpošanae

distresa sindromsa

 

 

traucējumi, krūšu

Kelpusa

 

Elpošanas

 

 

kurvja un videnes

Aizdusa

 

mazspējaa

 

 

slimības

 

 

Plaušu tūskaa

 

 

 

 

 

Intersticiāla plaušu

 

 

 

 

 

slimībaa

 

 

 

 

 

Infiltrāti plaušāsa

 

 

 

 

 

Plaušu asiņošana

 

 

Kuņģa-zarnu

Caurejaa

 

 

 

 

trakta traucējumi

Vemšanaa

 

 

 

 

 

Aizcietējumia

 

 

 

 

 

Slikta dūšaa

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

Paaugstināts gamma

 

 

 

 

izvades sistēmas

glutamiltransferāzes

 

 

 

 

traucējumi

līmenis

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

sārmainās fosfāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumia

 

Svīta sindroms

 

 

audu bojājumi

Alopēcijaa

 

Ādas vaskulītsa

 

 

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu

 

Reimatoīdā artrīta

 

 

un saistaudu

sāpesc

 

saasinājums

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

sistēmas klase

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz <

(≥ 1/1000 līdz <

(≥ 1/10 000 līdz (< 1/10 000)

 

 

1/10)

1/100)

< 1/1000)

 

Nieru un

 

Dizūrija

Urīna sastāva

 

 

urīnizvades

 

 

pārmaiņas

 

 

sistēmas

 

 

Glomerulonefrīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

Astēnijaa

Sāpes krūtīsa

 

 

 

traucējumi un

Nogurumsa

 

 

 

 

reakcijas

Gļotādas iekaisumsa

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

Sāpesa

 

 

 

 

aSkatīt c sadaļu.

bIr saņemti ziņojumi par GvHD un letāliem gadījumiem pacientiem pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt c sadaļu).

cTostarp sāpes kaulos, sāpes mugurā, artralģija, mialģija, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes, skeleta-muskuļu sāpes krūšu kurvī, sāpes sprandā.

dGadījumi tika novēroti zāļu pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kam bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija vai PBPC mobilizācija.

eGadījumi tika novēroti klīniskajos pētījumos.

Veseliem donoriem, kam veic PBPC mobilizāciju

MedDRA orgānu

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

sistēmas klase

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz <

(≥ 1/1000 līdz <

(≥ 1/10 000

(<

 

 

1/10)

1/100)

līdz < 1/1000)

1/10 000)

Asins un

Trombocitopēnijaa

Splenomegālijaa

Liesas plīsumsa

 

 

limfātiskās

Leikocitozea

 

Sirpjveida šūnu

 

 

sistēmas

 

 

anēmijas krīzea

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Anafilaktiska

 

 

traucējumi

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

Smaga alerģiska

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

Vielmaiņas un

 

Paaugstināts

Hiperurikēmija

 

 

uztures

 

laktātdehidrogenāze

(paaugstināts

 

 

traucējumi

 

s līmenis asinīs

urīnskābes līmenis

 

 

 

 

 

asinīs)

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Kapilāru

 

 

sistēmas

 

 

pastiprinātas

 

 

traucējumi

 

 

caurlaidības

 

 

 

 

 

sindromsa

 

 

Elpošanas

 

Aizdusa

Plaušu asiņošana

 

 

sistēmas

 

 

Asiņu atkrēpošana

 

 

traucējumi,

 

 

Infiltrāti plaušās

 

 

krūšu kurvja un

 

 

Hipoksija

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

sistēmas klase

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz <

(≥ 1/1000 līdz <

(≥ 1/10 000

(<

 

 

1/10)

1/100)

līdz < 1/1000)

1/10 000)

Aknu un/vai žults

 

Paaugstināts

Palielināts

 

 

izvades sistēmas

 

sārmainās fosfatāzes aspartātamino-

 

 

traucējumi

 

līmenis asinīs

transferāzes

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu

 

Reimatoīdā artrīta

 

 

un saistaudu

sāpesb

 

paasinājums

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Glomerulonefrīts

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

aSkatīt c sadaļu.

bTostarp sāpes kaulos, sāpes mugurā, artralģija, mialģija, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes, skeleta-muskuļu sāpes krūšu kurvī, sāpes sprandā.

Pacientiem ar SHN

MedDRA orgānu

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

sistēmas klase

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz < 1/10)

(≥ 1/1000 līdz <

(≥ 1/10 000 līdz

(<

 

 

 

1/100)

< 1/1000)

1/10 000)

Asins un

Splenomegālijaa

Liesas plīsumsa

Sirpjveida šūnu

 

 

limfātiskās

Anēmija

Trombocitopēnijaa

anēmijas krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hiperurikēmija

 

 

 

 

uztures

Paaugstināts glikozes

 

 

 

 

traucējumi

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

Deguna asiņošana

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja

 

 

 

 

trakta traucējumi

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

Hepatomegālija

 

 

 

 

izvades sistēmas

Paaugstināts sārmainās

 

 

 

 

traucējumi

fosfatāzes līmenis

 

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi

Ādas vaskulīts

 

 

 

audu bojājumi

 

Alopēcija

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu sāpesb

Osteoporoze

 

 

 

un saistaudu

Artralģija

 

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

sistēmas klase

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz < 1/10) (≥ 1/1000 līdz <

(≥ 1/10 000 līdz (<

 

 

 

1/100)

< 1/1000)

1/10 000)

Nieru un

 

Hematūrija

Proteinūrija

 

 

urīnizvades

 

Glomerulonefrīts

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Reakcija injekcijas

 

 

 

traucējumi un

 

vietā

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

aSkatīt c sadaļu.

bTostarp sāpes kaulos, sāpes mugurā, artralģija, mialģija, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes, skeleta-muskuļu sāpes krūšu kurvī, sāpes sprandā.

Pacientiem ar HIV infekciju

MedDRA orgānu Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

sistēmas klase

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms (nevar

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz <

(≥ 1/1000

(≥

(< 1/10,000)

noteikt pēc

 

 

1/10)

līdz < 1/100) 1/10 000

 

pieejamajiem

 

 

 

 

līdz <

 

datiem)

 

 

 

 

1/1000)

 

 

Asins un

 

Splenomegālijaa Sirpjveida

 

 

 

limfātiskās

 

 

šūnu

 

 

 

sistēmas

 

 

anēmijas

 

 

 

traucējumi

 

 

krīzea

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

 

un saistaudu

sāpesb

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

 

 

Glomerulonefrīts

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

aSkatīt c sadaļu.

bTostarp sāpes kaulos, sāpes mugurā, artralģija, mialģija, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes, skeleta-muskuļu sāpes krūšu kurvī, sāpes sprandā.

c.Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Saņemti ziņojumi par GvHD un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņem G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā, lietojot granulocītu koloniju stimulējošo faktoru, ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem. Tie parasti radās pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām, sepsi, lietojot vairākas ķīmijterapijas zāles, vai kuriem tika veikta aferēze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vēža pacientiem

Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastīms nepalielināja ar citotoksisko ķīmijterapiju saistīto nevēlamo blakusparādību biežumu. Šajos klīniskajos pētījumos ar vienādu biežumu ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti ar filgrastīmu/ķīmijterapiju un

placebo/ķīmijterapiju, bija slikta dūša un vemšana, alopēcija, caureja, nogurums, anoreksija (pavājināta apetīte), gļotādu iekaisums, galvassāpes, klepus, izsitumi, sāpes krūtīs, astēnija, faringolaringeālas (orofaringeālas) sāpes un aizcietējums.

Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par ādas vaskulītu ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kas saņem filgrastīmu, nav zināms. Šo traucējumu biežums, balstoties uz klīnisko pētījumu datiem, tiek vērtēts kā “retāk”.

Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par Svīta sindroma (Sweet's syndrome) (akūta febrīla dermatoze) rašanos. Šo traucējumu biežums, balstoties uz klīnisko pētījumu datiem, tiek vērtēts kā “retāk”.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tiek ziņots par pulmonālām blakusparādībām, ieskaitot intersticiālu plaušu slimību, plaušu tūsku un plaušu infiltrātus, kā rezultātā dažos gadījumos radusies elpošanas mazspēja un akūta respiratorā distresa sindroms (ARDS — acute respiratory distress syndrome), kam var būt letāls iznākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk pacientiem pēc filgrastīma ievadīšanas tika novērota splenomegālija un liesas plīsums. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tiek ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku, elpas trūkumu un pazeminātu spiedienu, pacientiem, kas uzsākuši vai turpina saņemt filgrastīmu. Kopumā ziņojumi bija biežāk pēc zāļu intravenozas ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi ir atkārtojušies uzsākot atkārtoti lietot zāles, kas liek domāt par cēloņsakarību. Filgrastīma lietošanu vajadzētu pilnībā pārtraukt pacientiem, kuriem ir nopietnas alerģiskas reakcijas.

Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par atsevišķām sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm pacientiem ar sirpjveida šūnu pazīmi vai sirpjveida šūnu anēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šo traucējumu biežums, balstoties uz klīnisko pētījumu datiem, tiek vērtēts kā “retāk”.

Ir saņemti ziņojumi par pseidopodagru vēža pacientiem, kuri ārstēti ar filgrastīmu. Šo traucējumu biežums, balstoties uz klīnisko pētījumu datiem, tiek vērtēts kā “retāk”.

Veseliem donoriem, kam veic PBPC mobilizāciju

Veseliem donoriem un pacientiem pēc filgrastīma lietošanas bieži ziņots par pārsvarā asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem, un retāk — par liesas plīsumu. Daži liesas plīsuma gadījumi beidzās letāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir ziņots par pulmonālām blakusparādībām (asiņu atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās, aizdusa un hipoksija) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retākos gadījumos novēroti artrīta simptomu paasinājumi.

Pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes leikocitozi (leikocīti > 50 x 109/l) konstatēja 41% donoru un pārejošu trombocitopēniju (trombocīti < 100 x 109/l) 35% donoru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar SHN

Nevēlamās blakusparādības ir splenomegālija, kas mazākajā daļā gadījumu var būt progresējoša, liesas plīsums un trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar filgrastīma terapiju un ko parasti konstatēja < 2% SHN pacientu, bija reakcijas injekcijas vietā, galvassāpes, aknu palielināšanās, sāpes locītavās, alopēcija, osteoporoze un izsitumi.

Ir ziņots, ka ilgstošas lietošanas laikā 2% SHN pacientu radās ādas vaskulīts.

Pacientiem ar HIV infekciju

Ziņots, ka < 3% pacientu splenomegālija saistāma ar filgrastīma lietošanu. Visos gadījumos fiziskās izmeklēšanas laikā tā bija viegli vai mēreni izteikta un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms un nevienam pacientam netika veikta splenektomija. Tā kā splenomegālija pacientiem ar HIV infekciju ir regulāra atradne un to dažādās izteiktības pakāpēs novēro lielākajai daļai AIDS slimnieku, tad tās saistība ar filgarstima terapiju ir neskaidra (skatīt

4.4. apakšpunktu).

d.Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu dati pediatriskiem pacientiem rāda, ka filgrastīma drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīga, kas liecina, ka filgrastīma farmakokinētikā nav ar vecumu saistītu atšķirību. Vienīgā pastāvīgi ziņotā blakusparādība bija skeleta- muskuļu sāpes, kas neatšķiras no pieaugušo populācijas.

Nav pietiekamu datu, lai sīkāk novērtētu filgrastma izmantošanu pediatrijā.

e.Citas īpašas pacientu grupas

Lietošana geriatriskiem pacientiem

Kopumā nav novērotas drošuma un efektivitātes atšķirības par 65 gadiem vecākiem pacientiem salīdzinājumā ar jaunākiem pieaugušajiem (>18 gadu vecumā), kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, un klīniskā pieredzē nav konstatētas atšķirības atbildes reakcijā starp gados vecākiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Nav pietiekamu datu, lai novērtētu filgrastīma lietošanu geriatriskiem pacientiem citu apstiprinātu filgrastīma indikāciju gadījumā.

Pediatriskie SHN pacienti

Pediatriskiem pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, kurus ilgstoši ārstē ar filgrastīmu, ziņots par samazināta kaulu blīvuma un osteoporozes gadījumiem. Pēc klīnisko pētījumu datiem sastopamības biežums vērtēts kā "biežs".

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Filgrastīma pārdozēšanas iedarbība nav noskaidrota.

Filgrastīma terapijas pārtraukšanas rezultātā parasti cirkulējošo leikocītu skaits 1 vai 2 dienu laikā samazinās par 50% un atjaunojas normas robežās 1 līdz 7 dienu laikā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnstimulators, koloniju stimulējošais faktors, ATĶ kods: L03AA02

Nivestim ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu veidošanos un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Nivestims, kas satur r-metHuG-CSF (filgarstimu), izraisa ievērojamu neitrofilo

leikocītu skaita pieaugumu ar nelielu monocītu skaita palielināšanos perifērās asinīs 24 stundu laikā. Dažiem SHN pacientiem filgrastīms var arī izraisīt nelielu cirkulējošo eozinofilu un bazofilu skaita palielināšanos salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem eozinofīlija un bazofīlija var būt jau pirms ārstēšanas uzsākšanas. Lietojot ieteicamās devas, neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās ir atkarīga no devas. Filgrastīma iedarbības rezultātā radušies neitrofilie leikocīti ir ar normālu vai pastiprinātu darbību, ko parāda hemotakses un fagocitozes funkcionālie testi. Pēc filgrastīma terapijas pārtraukšanas, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits samazinās par 50 procentiem 1 vai 2 dienu laikā un 1 līdz 7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

Filgrastīma lietošana pacientiem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, izraisa būtisku neitropēnijas un febrīlas neitropēnijas biežuma, smaguma un ilguma samazināšanos. Filgrastīma terapija būtiski samazina febrilas neitropēnijas, antibiotiku lietošanas un hospitalizācijas ilgumu pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai pēc mieloablatīvas terapijas, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža un oficiāli reģistrēto infekciju skaits nesamazinājās nevienā no abiem gadījumiem. Drudža ilgums nesamazinājās pacientiem, kas saņēma mieloablatīvo terapiju, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Filgrastīma lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asiņu cilmes šūnas perifērās asinīs. Šīs autologās PBPC var iegūt un ievadīt infūzijas veidā pēc lielām citotoksiskās terapijas devām vai nu aizstājot kaulu smadzeņu transplantāciju, vai arī to papildinot. PBPC ievadīšana infūzijas veidā paātrina asinsrades atjaunošanos, samazinot hemorāģisko komplikāciju riska ilgumu un trombocītu transfūzijas nepieciešamību.

Salīdzinot ar alogēno kaulu smadzeņu transplantāciju, recipientiem, kas saņēma ar filgrastīmu mobilizētās PBPC, bija ievērojami straujāka hematoloģiskā atveseļošanās, kā rezultātā ievērojami saīsinājās laiks, kādā bez iejaukšanās atjaunojas trombocīti.

Vienā retrospektīvā Eiropas pētījumā, kurā tika vērtēta G-CSF lietošana pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas pacientiem ar akūtām leikēmijām, tika secināts, ka G-CSF lietošanas gadījumā pieaug GvHD, ar ārstēšanu saistītās mirstības (TRM) un mirstības risks. Citā starptautiskā retrospektīvā pētījumā pacientiem ar akūtu un hronisku mielogēnu leikēmiju netika konstatēta ietekme uz GvHD, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantātu pētījumu metaanalīze, kas ietvēra deviņu prospektīvu randomizētu pētījumu, 8 retrospektīvu pētījumu un 1 gadījuma kontroles pētījuma rezultātu analīzi, nekonstatēja ietekmi uz akūtas GvHD, hroniskas GvHD vai agrīnas ar ārstēšanu saistītas mirstības riskiem.

GvHd un TRM relatīvais risks (95% TI ) pēc ārstēšanas ar G-CSF pēc kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācijas

Pētījuma

N

Akūta

Hroniska

TRM

 

periods

 

GvHD II -

GvHD

 

 

 

 

IV pakāpe

 

 

Meta-analīze

1986 -

1,08

1,02

0,70

(2003)

2001a

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Eiropas retrospektīvais

1992 -

1,33

1.29

1,73

pētījums (2004)

2002b

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

 

 

 

Starptautiskais retrospektīvais

1995 -

1,11

1,10

1,26

pētījums(2006)

2000b

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

aAnalīze ietver pētījumus ar kaulu smadzeņu transplantāciju šajā laika posmā; daži pētījumi lietoja GM-CSF

bAnalīze ietver pacientus, kam šajā laika posmā veikta kaulu smadzeņu (BM) transplantācija.

Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas Veseliem donoriem lieto devu 10 mikrogrami/kg/dienā, ko ievada subkutāni 4 līdz 5 dienas pēc kārtas,

kas ļauj no lielākās daļas donoru pēc 2 leikoferēzēm iegūt ≥ 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara.

Filgrastīma lietošana pacientiem, bērniem un pieaugušajiem, ar SHN (smagu iedzimtu, ciklisku un ideopātisku neitropēniju) izraisa ilgstošu absolūtā neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu perifērās asinīs un samazina infekcijas un ar tām saistītos traucējumus.

Filgrastīma lietošana pacientiem ar HIV infekciju uztur normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj lietot shēmās paredzētās antivirālās un/vai citas mielosupresīvas terapijas devas. Nav pierādījumi, ka pacientiem ar HIV infekciju, kuri ārstēti ar filgrastīmu, pieaug HIV replikācija.

Tāpat kā citi asinsrades augšanas faktori, G-CSF in vitro ir demonstrējis cilvēka endotēlija šūnu stimulējošas īpašības.

Nivestim efektivitāte un drošums ir novērtēts nejaušinātos, kontrolētos, III fāzes pētījumos ar krūts vēzi. Nebija būtiskas atšķirības starp Nivestim un atsauces preparātu attiecībā uz smagas neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropenijas biežumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Randomizētā, atklātā, vienas devas, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 46 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas.

Citā randomizētā, dubultaklā, vairāku devu, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 50 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas ievadīšanas.

Ir pierādīts, ka filgrastīma klīrenss gan pēc zemādas, gan pēc intravenozas ievadīšanas

norit pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastīma eliminācijas pusperiods serumā ir apmēram 3,5 stundas ar klīrensa rādītāju apmēram 0,6 ml/min/kg. Ilgstoša filgrastīma infūzija laika posmā līdz 28 dienām pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, nedeva pierādījumus par zāļu uzkrāšanos un pielīdzināmiem eliminācijas pusperiodiem. Pastāv pozitīva lineāra korelācija starp filgrastīma devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi, vai ievada intravenozi vai zemādā. Pēc ieteicamo devu ievadīšanas zemādā, 8 līdz 16 stundas koncentrācija serumā saglabājās virs 10 ng/ml.

Sadales tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Filgrastīms tika pētīts līdz 1 gadu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kas atklāja uz paredzamo farmakoloģisko darbību attiecināmas izmaiņas, ieskaitot leikocītu skaita palielināšanos, mieloīdo hiperplāziju kaulu smadzenēs, ekstramedulāro granulopoēzi un liesas palielināšanos. Visas šīs izmaiņas bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Filgrastīma ietekme uz prenatālo attīstību pētīta žurkām un trušiem. Intravenoza

(80 mikrogrami/kg/dienā) filgrastīma ievadīšana trušiem organoģenēzes periodā bija toksiska mātītēm un palielināja spontāno abortu, pēcimplantācijas augļa zaudējumu gadījumu skaitu, un tika novērots samazināts vidējais dzīvā metiena lielums un augļa svars.

Pamatojoties uz ziņotajiem datiem citām filgrastīmu saturošām zālēm, tika novērotas salīdzināmas atrades un palielināts augļa anomāliju daudzums, lietojot 100 mikrogrami/kg/dienā, kas ir mātītei toksiska deva un atbilst apmēram 50-90 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tā, kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu 5 mikrogrami/kg/dienā. Devu līmenis, kurā nevēlamās embrija-augļa toksicitātes izpausmes netika novērotas, šajā pētījumā bija 10 mikrogrami/kg/dienā, kas atbilda apmēram 3-5 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai par to, kas novērota ar klīniskām devām ārstētiem pacientiem.

Grūsnām žurkām, lietojot devas līdz 575 mikrogrami/kg/dienā, mātītes vai augļa toksicitāte netika novērota. Žurku pēcnācējiem, kuriem filgrastīms tika ievadīts perinatālā un laktācijas laikā, bija novēlota ārējā diferenciācija un aizkavēta augšana (≥20 mikrogrami/kg/dienā), kā arī nedaudz samazināts dzīvildzes rādītājs (100 mikrogrami/kg/dienā).

Filgrastīmam netika novērota ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nivestim nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumiem.

Atšķaidīts filgrastīms var tik adsorbēts uz stikla un plastmasas, ja vien tas nav atšķaidīts 50 mg/ml (5%) glikozes infūziju šķīdumā (skatīt 6.6. apakšpunktu)

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6 apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Pilnšļirce 30 mēneši

Pēc atšķaidīšanas: Atšķaidītam infūziju šķīdumam lietošanai gatavā veidā pierādīta 24 stundu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 2°C līdz 8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam kā 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C līdz 8°C).

Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Nejauša preparāta sasaldēšana līdz 24 stundu ilgā laika posmā, neietekmē Nivestim stabilitāti. Sasalušas pilnšļirces var tikt atkausētas un tad atdzesētas turpmākai lietošanai. Ja sasalšanas temperatūras iedarbība ir bijusi ilgāka kā 24 stundas vai arī pilnšļirces sasalušas vairāk kā vienu reizi, tad Nivestim NEVAJADZĒTU lietot.

Preparāta uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var to izņemt no ledusskapja un glabāt istabas temperatūrā (ne augstākā par 25°C) laika posmā līdz 7 dienām. Šī laika posma beigās preparātu nevajadzētu likt atpakaļ ledusskapī, bet vajadzētu likvidēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Nivestim 12 MV/0,2 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku, kas satur 0,2 ml šķīduma injekcijām/infūzijām.

Nivestim 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām, Nivestim 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku, kas satur 0,5 ml šķīduma injekcijām/infūzijām.

Iepakojums ar 1, 5, 8 vai 10 pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja nepieciešams, Nivestim var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām.

Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidījums ar galīgo koncentrāciju vājāku par 0,2 MV (2 mikrogrami) uz ml.

Pirms lietošanas šķīdumu vizuāli jāpārbauda. Jālieto tikai dzidrs šķīdums bez redzamām daļiņām.

Pacientiem, ārstētiem ar filgrastīmu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai vājākai par 1,5 MV (15 mikrogrami) uz ml, vajadzētu pievienot cilvēka seruma albumīnu (CSA), līdz galīgai koncentrācijai 2 mg/ml.

Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml, filgrastīma kopējās devas mazākas par 30 MV (300 mikrogramiem) vajadzētu ievadīt ar pievienotu 0,2 ml 20 % cilvēka albumīnu šķīdumu.

Filgrastīms, atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, ieskaitot polivinilhlorīdu (PVH), poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs) un polipropilēnu.

Nivestim sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā iespējamo kontaminācijas risku ar mikrobiem, Nivestim šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Lielbritānija

Tel: + 44 (0) 1628 515500

Fax: + 44 (0) 1628 829827

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

EU/1/10/631/004

EU/1/10/631/005

EU/1/10/631/006

EU/1/10/631/007

EU/1/10/631/008

EU/1/10/631/009

EU/1/10/631/010

EU/1/10/631/011

EU/1/10/631/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 8. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 27. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas