Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Norvir (ritonavir) – Zāļu apraksts - J05AE03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNorvir
ATĶ kodsJ05AE03
Vielaritonavir
RažotājsAbbVie Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Norvir 80 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs mililitrs šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 80 mg ritonavīra (Ritonavir).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Etilspirts (43,2 tilp. %)

Propilēnglikols (26,0 tilp. %)

Polioksil-35-rīcineļļa

Saulrieta dzeltenā krāsviela (E110)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Šķīdums ir praktiski dzidrs, oranžs šķīdums iekšķīgai lietošanai.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ritonavīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar HIV–1 inficētu pacientu (pieaugušo un bērnu, kas ir 2 gadus veci vai vecāki) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ritonavīrs jālieto tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Norvir šķīdumu lieto iekšķīgi, vēlams kopā ar uzturu.

Devas

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Kad ritonavīru lieto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts.

Tālāk minētie HIV-1 proteāzes inhibitori (PI) ir tikuši apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju norādītajās devās.

Pieaugušajiem:

600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā 300 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā 700 mg fosamprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā

Lopinavīra un ritonavīra kombinētā zāļu formā (lopinavīrs/ritonavīrs) 400 mg/100 mg vai 800 mg/ 200 mg

1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Uzsākt terapiju pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART, pirmās 7 dienas ar 500 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, pēc tam 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā.

500 mg tipranavīra divreiz dienā kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju, tipranavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru).

600 mg darunavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Dažiem pacientiem, kuri jau iepriekš saņēmuši ART, var lietot 800 mg darunavīra vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā. Sīkāku informāciju par lietošanu vienu reizi dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši ART, skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

800 mg darunavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART.

Bērniem un pusaudžiem

Ritonavīru iesaka bērniem no 2 gadu vecuma. Tālākos norādījumus par devām lasiet citu proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā, kuri apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ritonavīrs primāri tiek metabolizēts aknās, tāpēc tas var būt piemērots uzmanīgai lietošanai par farmakokinētikas pastiprinātāju pacientiem ar nieru mazspēju, ņemot vērā konkrēto proteāzes inhibitoru, ar ko to lieto kopā. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Konkrētu informāciju par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).

Aknu darbības traucējumi

Ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju nedrīkst nozīmēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar stabiliem, smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bez dekompensācijas, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jo iespējams paaugstināts vienlaikus lietotā PI līmenis. Konkrēti ieteikumi par ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir atkarīgi no proteāzes inhibitora, ar ko tas tiek lietots vienlaikus. Konkrētu informāciju par devām šai pacientu grupai lasiet vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Pieaugušajiem

Norvir šķīduma ieteicamā deva ir 600 mg (7,5 ml) divreiz dienā perorāli.

Pakāpeniska ritonavīra devas palielināšana terapijas sākumā var palīdzēt uzlabot zāļu panesamību. Ārstēšana jāsāk ar 300 mg (3,75 ml) divreiz dienā 3 dienas, pēc tam deva jāpalielina pa 100 mg (1,25 ml) divreiz dienā līdz 600 mg divreiz dienā ne ilgāk kā 14 dienu laikā. Pacienti nedrīkst lietot 300 mg divreiz dienā ilgāk nekā 3 dienas.

Bērniem un pusaudžiem (2 gadus veciem vai vecākiem bērniem)

Norvir šķīduma ieteicamā deva bērniem ir 350 mg/m2 divreiz dienā perorāli, un deva nedrīkst pārsniegt 600 mg divreiz dienā. Norvir sākumdevai jābūt 250 mg/m2, pēc tam deva ar 2 – 3 dienu starplaiku jāpalielina pa 50 mg/m2 divreiz dienā. Deva jāieņem, izmantojot kalibrētu dozēšanas šļirci.

Norādījumi par Norvir perorālā šķīduma devām bērniem

Ķermeņa virsmas

Deva, lietojot divreiz

Deva, lietojot divreiz

Deva, lietojot divreiz

laukums* (m2)

dienā pa 250 mg/m2

dienā pa 300 mg/m2

dienā pa 350 mg/m2

0,25

0,8 ml (62,5 mg)

0,9 ml (75 mg)

1,1 ml (87,5 mg)

0,50

1,6 ml (125 mg)

1,9 ml (150 mg)

2,2 ml (175 mg)

1,00

3,1 ml (250 mg)

3,8 ml (300 mg)

4,4 ml (350 mg)

1,25

3,9 ml (312,5 mg)

4,7 ml (375 mg)

5,5 ml (437,5 mg)

1,50

4,7 ml (375 mg)

5,6 ml (450 mg)

6,6 ml (525 mg)

*Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt, izmantojot šādu vienādojumu. ĶVL (m2) = √(Augums (cm) X Svars (kg) / 3600)

Ja konkrētais ķermeņa virsmas laukums nav iekļauts tabulā, devu var aprēķināt, izmantojot šādus vienādojumus:

Lai aprēķinātu ievadāmo tilpumu (ml), ķermeņa virsmas laukums jāpareizina ar koeficientu 3,1 devai 250 mg/m2; ar 3,8 devai 300 mg/m2 un ar 4,4 devai 350 mg/m2.

Ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur arī propilēnglikolu (26,0 tilp. %). Jāņem vērā kopējais etanola un propilēnglikola daudzums no visām zālēm, tai skaitā no ritonavīra šķīduma iekšķīgai lietošanai, kas jādod zīdainim, lai izvairītos no šo palīgvielu toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētikas dati liecināja, ka devas koriģēšana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Pašlaik nav pieejami specifiski dati šai pacientu grupai un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti. Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Tā kā ritonavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi

Ritonavīrs tiek metabolizēts un izvadīts galvenokārt caur aknām. Farmakokinētiskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) deva nav jāpielāgo. Ritonavīru nedrīkst dot pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo nav datu par drošumu un efektivitāti. Šobrīd pieejamā informācija ir aprakstīta 5.1 un 5.2 apakškpunktos, bet rekomendācijas par devām nevar sniegt.

Norvir šķīduma rūgto garšu var mazināt, samaisot ar šokolādes pienu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ritonavīru lietojot kā citu PI farmakokinētikas pastiprinātāju, par kontrindikācijām lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīru nedrīkst lietot par farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A un CYP2D6 mediēto biotransformāciju inhibitors. Tālāk minēto zāļu lietošana ir kontrindicēta, ja tās lieto kopā ar ritonavīru, un, ja vien nav norādīts citādi, kontrindikācija pamatojas uz ritonavīra spēju inhibēt vienlaikus lietoto zāļu metabolismu, izraisot palielinātu vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību un klīniski nozīmīgu blakusparādību risku.

Ritonavīra enzīmus modulējošā iedarbība var būt atkarīga no devas. Dažām zālēm kontrindikācijas vairāk attiecināmas uz gadījumiem, kad ritonavīrs tiek lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, nevis farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, rifabutīnam un vorikonazolam):

Zāļu grupa

Zāles šajā grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās vai samazinās

α1-adrenoreceptoru

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas

antagonisti

 

var izraisīt smagu hipotensiju (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Pretsāpju līdzekļi

Petidīns, piroksikāms,

Paaugstināta norpetidīna, piroksikāma un

 

propoksifēns

propoksifēna koncentrācija plazmā. Tādējādi

 

 

palielinās smaga elpošanas nomākuma vai

 

 

hematoloģisku noviržu, vai citu nopietnu šo

 

 

līdzekļu blakusparādību risks.

Pretstenokardijas

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils,

Paaugstināta amiodarona, bepridila, dronedarona,

 

dronedarons, enkainīds,

enkainīda, flekainīda, propafenona, hinidīna

 

flekainīds,

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās aritmiju

 

propafenons, hinidīns

vai citu nopietnu šiem līdzekļiem raksturīgu

 

 

blakusparādību risks.

Antibiotiskie līdzekļi

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes un ritonavīra

 

 

koncentrācija plazmā.

Pretsēnīšu līdzekļi

Vorikonazols

Vienlaicīga ritonavīra (400 mg divreiz dienā un

 

 

vairāk) un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta

 

 

vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ

 

 

plazmā un iespējamās iedarbības izzušanas dēļ

 

 

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna

 

 

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo

 

 

līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības

 

 

traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai

 

 

dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un

 

 

4.5. apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju

Rifabutīns

Vienlaicīga ritonavīra pretretrovīrusu līdzekļa

līdzekļi

 

devā (500 mg divreiz dienā) un rifabutīna

 

 

lietošana, jo palielinās rifabutīna koncentrācija

 

 

serumā un blakusparādību, tostarp uveīta, risks

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteikumi attiecībā uz

 

 

ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja

 

 

lietošanu kopā ar rifabutīnu minēti 4.5.

 

 

apakšpunktā.

Antipsihotiskie/

Lurazidons

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā,

neiroleptiskie līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

 

Klozapīns, pimozīds

Paaugstināta klozapīna un pimozīda koncentrācija

 

 

plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu

 

 

nopietnu hematoloģisku noviržu un citu nopietnu

 

 

blakusparādību risks.

 

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas

 

 

var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar

 

 

kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda

Dihidroergotamīns,

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu

atvasinājumi

ergonovīns,

koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā

 

ergotamīns,

rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu

 

metilergonovīns

spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā.

prokinētiskie līdzekļi

 

Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu

 

 

aritmiju risks.

HMG Co-A reduktāzes

Lovastatīns,

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna

inhibitori

simvastatīns

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās

 

 

miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktā).

PDE5 inhibitors

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

 

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas

 

 

arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai.

 

 

Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto

 

 

blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā

 

 

hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila

 

 

lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt

 

 

4.4. un 4.5. apakšpunktā.

 

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

Nomierinošie/miega

Klorazepāts,

Paaugstināta klorazepāta, diazepāma, estazolāma,

līdzekļi

diazepāms, estazolāms,

flurazepāma, iekšķīgi lietota midazolāma un

 

flurazepāms, iekšķīgi

triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi

 

lietots midazolāms un

palielinās šo līdzekļu izraisītas pārmērīgas

 

triazolāms

sedācijas un elpošanas nomākuma risks. (Par

 

 

piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,

 

 

skatīt 4.5. apakšpunktā.)

Ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

 

Ārstniecības augu

Asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši

preparāti

 

ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas

 

 

koncentrācijas un pavājinātas ritonavīra klīniskās

 

 

iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ritonavīrs neizārstē HIV-1 infekciju vai AIDS. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, var turpināt attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV-1 infekcijas komplikācijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Kad ritonavīru izmanto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem PI, jāņem vērā visi norādījumi un brīdinājumi, kas attiecas uz šo konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksts.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Pacienti ar hronisku caureju vai malabsorbciju

Ja sākas caureja, ieteicama papildu uzraudzība. Salīdzinoši bieži sastopamā caureja ārstēšanas laikā ar ritonavīru var pasliktināt ritonavīra vai citu vienlaikus lietoto zāļu uzsūkšanos un vājināt iedarbību (samazinātās līdzestības dēļ). Ar ritonavīra lietošanu saistītā smagā un ilgstošā vemšana un/vai caureja var pavājināt arī nieru funkciju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt nieru darbību.

Hemofilija

Ar proteāžu inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem tika papildus ievadīts faktors VIII. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Atklāta cēloniska sakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Tāpēc hemofilijas slimniekiem jāpaskaidro, ka ir iespējama pastiprināta asiņošana.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko raksturlielumu novirzes (piemēram, paaugstināti seruma lipāzes vai amilāzes raksturlielumi), jāpārbauda pankreatīta diagnoze. Pacientiem, kuriem novēro šīs pazīmes vai simptomus, jāveic izmeklēšana un jāpārtrauc Norvir terapija, ja tiek uzstādīta pankreatīta diagnoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Aknu slimība

Ritonavīru nedrīkst ordinēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Veicot vienlaikus B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt šo zāļu zāļu aprakstus.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts patoloģisku aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā un šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana.

Nieru slimība

Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc kopējā organisma klīrensa samazināšanās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā praksē lietojot tenofovira dizoproksila fumarātu ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālo tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur polioksil-35-rīcineļļu, kas var izraisīt vēdera darbības traucējumus un caureju. Ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur arī azokrāsvielu saulrieta dzelteno (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur etilspirtu (43 tilp.% ), t. i., līdz 2572,5 mg maksimālajā 600 mg devā, kas atbilst 81 ml alus (4 %), 23 ml vīna (14%) vienā devā. Katrā 100 mg devā ir līdz 428,8 mg etilspirta, katrā 200 mg devā ir 857,5 mg etilspirta. Tādēļ jāizvairās no Norvir lietošanas vienlaikus ar disulfirāmu vai zālēm, kas izraisa disulfirāmam līdzīgas reakcijas (piemēram, metronidazols). Tas jāņem vērā arī grūtniecēm un mātēm bērna zīdīšanas periodā, bērniem un liela riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Īpašs toksicitātes risks attiecībā uz etanola un propilēnglikola daudzumu, ko satur Norvir šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Veselības aprūpes speciālistiem ir jāapzinās, ka Norvir šķīdums iekšķīgai lietošanai ir ļoti koncentrēts un satur etanola (43,2 tilp. %) un propilēnglikola (26,0 tilp. %). 5 ml Norvir šķīduma (lietojot kā pretretrovīrusa līdzekli) satur 1,7 mg etanola un 1,3 mg propilēnglikola. 1 ml Norvir šķīdums (lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju) satur 344,0 mg etanola un 265,7 mg propilēnglikola.

Zāļu nepareiza lietošana

Lai mazinātu zāļu nepareizas lietošanas un pārdozēšanas risku, īpaša uzmanība būtu jāpievērš precīzai Norvir devu aprēķināšanai, zāļu nozīmēšanai, informācijas un dozēšanas instrukcijas izplatīšanai. Tas ir īpaši svarīgi zīdaiņiem un maziem bērniem.

Jāņem vērā kopējais etanola un propilēnglikola daudzums no visām zālēm, kas jādod zīdainim, lai izvairītos no šo palīgvielu toksicitātes. Zīdaiņiem rūpīgi jānovēro toksicitāte, kas saistīta ar Norvir šķīdumu iekšķīgai lietošanai, tai skaitā: hiperosmolalitāte ar vai bez laktātacidozes, nieru toksicitāte, centrālās nervu sistēmas (CNS) nomākums (ieskaitot stuporu, komu un apnoju), krampji, hipotonija, sirds aritmijas un izmaiņas EKG, un hemolīze. Ir ziņots par pēcreģistrācijas sirds toksicitātes dzīvībai bīstamiem gadījumiem (tai skaitā pilnu atrioventrikulāru (AV) blokādi, bradikardiju un kardiomiopātiju), laktātacidozi, akūtu nieru mazspēju, CNS nomākumu un elpošanas komplikāciju rezultātā izraisītiem nāves gadījumiem, galvenokārt priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušiem, kas saņem Norvir šķīdumu iekšķīgai lietošanai (skatīt 4.3. un 4.9. apakšpunktā).

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Norvir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīru lietojot kā pretretrovīrusu līdzekli, jāņem vērā tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju 100 mg un 200 mg devā, nevar uzskatīt, ka tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību arī ir jāievēro. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāņem vērā visi brīdinājumi un norādījumi par piesardzību, kas attiecas uz konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksta 4.4. apakšpunkts, kur ir norādīts, vai tālāk minētā informācija ir piemērojama.

PDE5 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

HMG–CoA reduktāzes inhibitoru simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A, tādējādi ritonavīra vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu nav ieteicama palielināta miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, riska dēļ. Arī vienlaikus ar atorvastatīnu, ko CYP3A metabolizē mazākā mērā, ritonavīrs jālieto uzmanīgi un mazākā devā. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jālieto mazākā atorvastatīna vai rosuvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, tāpēc mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kolhicīns

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Digoksīns

Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka ritonavīra lietošana vienlaikus ar digoksīnu paaugstinās digoksīna līmeni. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri jau lieto digoksīnu, kad tiek sākta ritonavīra lietošana, digoksīna deva jāsamazina līdz pusei no pacienta normālās devas, un pacients vairākas nedēļas pēc vienlaicīgās ritonavīra un digoksīna lietošanas sākuma jānovēro rūpīgāk nekā parasti.

Pacientiem, kuri jau lieto ritonavīru, kad tiek sākta digoksīna lietošana, digoksīna deva jāpalielina lēnāk nekā parasti. Šajā periodā digoksīna līmenis jākontrolē intensīvāk nekā parasti, pēc nepieciešamības koriģējot devu, pamatojoties uz klīniskajām, elektrokardiogrāfiskajām un digoksīna līmeņa atradēm.

Etinilestradiols

Lietojot ritonavīru terapeitiskās vai mazās devās, jāizmanto barjermetodes vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes, jo ritonavīrs ar lielu varbūtību mazina iedarbību un maina dzemdes asiņošanas veidu, kad to lieto vienlaikus ar estradiolu saturošiem pretapaugļošanās līdzekļiem.

Glikokortikoīdi

Vienlaicīga ritonavīra un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Trazodons

Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto trazodonu. Trazodons ir CYP3A4 substrāts, un paredzams, ka lietošana vienlaikus ar ritonavīru paaugstinās trazodona līmeni. Atsevišķas devas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem novērotās blakusparādības ir slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rivaroksabāns

Palielinātā asiņošanas riska dēļ nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Riociguats

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties riociguata iedarbība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Vorapaksars

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties vorapaksara iedarbība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Bedahilīns

Spēcīgi CYP3A4 inhibiētāji, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc no bedahilīna lietošanas kopā ar ritonavīru jāizvairās, tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

HIV proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojums, lietojot tos kopā ar ritonavīru mazā devā, ir atkarīgs no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora.

Par mehānismiem un iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar PI mijiedarbības raksturojumu, lasiet 4.5. apakšpunktā . Lūdzu, lasiet arī konkrēto pastiprināto PI zāļu aprakstu.

Sahinavīrs

Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas nedrīkst lietot. Pierādīts, ka lielākas ritonavīra devas ir saistītas ar palielinātu blakusparādību sastopamību. Vienlaicīga sahinavīra un ritonavīra lietošana izraisījusi nopietnas blakusparādības – galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar jau esošo aknu slimību.

Iespējamas smagas hepatotoksicitātes dēļ (kas izpaužas kā aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās), lietojot sahinavīru/ritonavīru kopā ar rifampicīnu, šīs trīs zāles nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tipranavīrs

Tipranavīra lietošana vienlaikus ar 200 mg ritonavīra devām bijusi saistīta ar ziņojumiem par klīnisku hepatītu un aknu dekompensāciju, tostarp par dažiem letāliem gadījumiem. Pacientiem ar hronisku B hepatīta vai C hepatīta blakusinfekciju jāpievērš īpaša uzmanība, jo šiem pacientiem ir palielināts hepatotoksicitātes risks.

Nedrīkst lietot ritonavīru mazākās devās kā 200 mg divreiz dienā, jo tās var izmainīt kombinācijas efektivitātes raksturojumu.

Fosamprenavīrs:

Fosamprenavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divreiz dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt šīs kombinācijas lietošanas drošības raksturojumu, tāpēc tas nav ieteicams.

Atazanavīrs

Vienlaicīga atazanavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg reizi dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt atazanavīra lietošanas drošības raksturojumus (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc tas nav ieteicams. Tikai tad, ja atazanavīrs ar ritonavīru tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz

200 mg reizi dienā. Šajā gadījumā nepieciešama stingra klīniskā uzraudzība. Sīkāku informāciju skatīt atazanavīra zāļu aprakstā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja vai pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīram piemīt augsta afinitāte pret vairākām citohroma P450 (CYP) izoformām, un tas var nomākt oksidēšanos šādā secībā: CYP3A4 > CYP2D6. Lietojot vienlaikus ritonavīru un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Attiecībā uz atsevišķām zālēm (piemēram, alprazolāmu) ritonavīra inhibējošā ietekme uz CYP3A4 ar laiku var mazināties. Ritonavīram piemīt arī augsta afinitāte pret P glikoproteīnu, tas var kavēt šo transportētājvielu. Ritonavīra kavējoša ietekme (kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem vai bez tiem) uz P-gp aktivitāti ar laiku var mazināties (piemēram, digoksīns un feksofenadīns – skatīt tabulu “Ritonavīra ietekme uz nepretretrovīrusu zālēm”). Ritonavīrs var inducēt glikuronidāciju un oksidāciju ar CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, tādējādi palielinot dažu zāļu biotransformāciju, kuras tiek metabolizētas šajā lokā un var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var samazināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Zāles, kas ietekmē ritonavīra līmeni

Lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu preparātiem, var mazināties ritonavīra līmenis serumā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus. Tādēļ divšķautņu asinszāli saturošus augu preparātus nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, var palielināties ritonavīra līmenis. Var būt nepieciešams pielāgot ritonavīra devu. Enzīmus inducējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Noteikti vienlaikus lietotas zāles (piemēram, delavirdīns, efavirenzs, fenitoīns un rifampicīns) var ietekmēt ritonavīra līmeni serumā. Šī mijiedarbība norādīta zāļu mijiedarbības tabulās tālāk.

Zāles, ko ietekmē ritonavīra lietošana

Mijiedarbība starp ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus, un citām nepretretrovīrusu zālēm norādīta turpmākajās tabulās.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar proteāzes inhibitoriem

Vienlaikus

Vienlaikus lietoto

NORVIR

Novērtētās

AUC

Cmin

lietotās zāles

zāļu deva (mg)

deva (mg)

zāles

 

 

Amprenavīrs

600 q12h

100 q12h

Amprenavīrs2

↑ 64%

↑ 5 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Klīniskos pētījumos ir apstiprināta 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošība un efektivitāte. Bērniem Norvir šķīdumu iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot vienlaikus ar amprenavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, jo pastāv abu zāļu formu palīgvielu izraisītas toksicitātes risks. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē amprenavīra zāļu aprakstā.

Atazanavīrs

300 q24h

100 q24h

Atazanavīrs

↑ 86%

↑ 11

 

 

 

Atazanavīrs1

 

reizes

 

 

 

↑ 2 reizes

 

Ritonavīrs paaugstina atazanavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

reizes

 

 

 

Klīniskos pētījumos ir apstiprināta 300 mg atazanavīra reizi dienā kopā ar

 

 

ritonavīru 100 mg reizi dienā lietošanas drošība un efektivitāte iepriekš ārstētiem

 

pacientiem. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē atazanavīra zāļu aprakstā.

Darunavīrs

600, viena deva

100 q12h

Darunavīrs

↑ 14

 

 

 

 

 

reizes

 

 

Ritonavīrs paaugstina darunavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ.

 

 

Darunavīru jālieto kopā ar ritonavīru, lai garantētu tā terapeitisko iedarbību.

 

Ritonavīra devas, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā, kopā ar darunavīru nav

 

pētītas. Vairāk informācijas skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

 

 

Fosamprenavīrs

700 q12h

100 q12h

Amprenavīrs

↑ 2,4

↑ 11

 

 

 

 

reizes

reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra (no fosamprenavīra) līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Fosamprenavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Klīniskos pētījumos ir apstiprināta fosamprenavīra 700 mg divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošība un efektivitāte. Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas kopā ar fosamprenavīru nav pētītas. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē fosamprenavīra zāļu aprakstā.

Indinavīrs

800 q12h

100 q12h

Indinavīrs3

↑ 178%

NN

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 72%

NN

 

400 q12h

400 q12h

Indinavīrs3

↑ 4

 

 

 

 

 

reizes

 

 

 

Ritonavīrs

Ritonavīrs paaugstina indinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošību nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

Vienlaicīgas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) un indinavīra (800 mg divreiz dienā) lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var palielināties nefrolitiāzes risks.

Nelfinavīrs

1250 q12h

100 q12h

Nelfinavīrs

↑ 20-

NN

 

 

 

 

39%

 

 

750, viena deva

500 q12h

Nelfinavīrs

↑ 152%

NN

 

 

 

Ritonavīrs

Ritonavīrs paaugstina nelfinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošību nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

Sahinavīrs

1000 q12h

100 q12h

Sahinavīrs4

↑ 15 reizes

↑ 5

 

 

 

 

 

reizes

 

 

 

Ritonavīrs

 

400 q12h

400 q12h

Sahinavīrs 4

↑ 17 reizes

NN

 

 

 

Ritonavīrs

Ritonavīrs paaugstina sahinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Sahinavīru drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru. Ritonavīrs 100 mg divreiz dienā kopā ar sahinavīru 1000 mg divreiz dienā nodrošina sahinavīra sistēmisko iedarbību 24 stundu garumā, kas ir tāda pati vai lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar sahinavīru 1200 mg trīs reizes dienā bez ritonavīra.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika pētīta 600 mg rifampicīna, lietota reizi dienā, mijiedarbība ar divreiz dienā lietotiem 1000 mg sahinavīra un 100 mg ritonavīra, 1 – 5 dienas pēc vienlaicīgās lietošanas novēroja smagu hepatocelulāru toksicitāti ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos līdz vairāk kā 20 reizēm virs normas augšējās robežas. Smagās hepatotoksicitātes riska dēļ sahinavīru/ritonavīru nedrīkst nozīmēt lietošanai kopā ar rifampicīnu.

Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē sahinavīra zāļu aprakstā.

Tipranavīrs

500 q12h

200 q12h

Tipranavīrs

↑ 11

↑ 29

 

 

 

 

reizes

reizes

 

 

 

Ritonavīrs

↓ 40%

NN

Ritonavīrs paaugstina tipranavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ.

Tipranavīrs jālieto kopā ar ritonavīru mazā devā, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Par 200 mg divreiz dienā mazākas ritonavīra devas nedrīkst lietot kopā ar tipranavīru, jo tās var mainīt šīs kombinācijas efektivitāti. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē tipranavīra zāļu aprakstā.

NN:Nav noteikts.

1.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 400 mg atazanavīra reizi dienā.

2.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 1200 mg amprenavīra divreiz dienā.

3.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 800 mg indinavīra trīs reizes dienā.

4.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 600 mg sahinavīra trīs reizes dienā.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus

Vienlaikus

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva

Novērtētās

AUC

Cmin

lietotās zāles

deva (mg)

(mg)

zāles

 

 

Didanozīns

200 q12h

600 q12h 2 h

Didanozīns

↓ 13%

 

 

vēlāk

 

 

 

 

Ritonavīru ieteicams lietot kopā ar uzturu, bet didanozīns jālieto tukšā dūšā, tāpēc

 

starp šo zāļu lietošanu jābūt 2,5 h. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

 

Delavirdīns

400 q8h

600 q12h

Delavirdīns1

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 50%

↑ 75%

 

Ņemot vērā vēsturisku datu salīdzinājumu, delavirdīna farmakokinētiku, šķiet,

 

ritonavīrs neietekmēja. Lietojot kombinācijā ar delavirdīnu, var apsvērt ritonavīra

 

devas samazināšanu.

 

 

 

 

Efavirenzs

600 q24h

500 q12h

Efavirenzs

↑ 21%

 

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 17%

 

Efavirenzu lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, novērota lielāka blakusparādību (piemēram, reiboņa, sliktas dūšas, parestēzijas) un laboratorisko rezultātu noviržu (paaugstināts aknu enzīmu līmenis) sastopamība.

Maraviroks

100 q12h

100 q12h

Maraviroks ↑ 161 % ↑ 28%

Ritonavīrs paaugstina maraviroka līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Maraviroku var lietot kopā ar ritonavīru, lai pastiprinātu maraviroka darbību. Vairāk informācijas skatīt maraviroka zāļu aprakstā.

Nevirapīns

200 q12h

600 q12h

Nevirapīns

 

 

 

Ritonavīrs

 

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar nevirapīnu neizraisa ne nevirapīna, ne ritonavīra

 

klīniski nozīmīgas farmakokinētikas pārmaiņas.

 

 

 

Raltegravīrs

400, viena deva

100 q12h

raltegravīrs

↓ 16%

↓ 1%

 

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar raltegravīru izraisa nelielu raltegravīra līmeņu

 

pazemināšanos.

 

 

 

 

Zidovudīns

200 q8h

300 q6h

Zidovudīns

↓ 25%

NN

Ritonavīrs var ierosināt zidovudīna glikuronidāciju, izraisot nelielu zidovudīna līmeņa pazemināšanos. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

NN: Nav noteikts.

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

 

Cmax

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

 

 

 

 

 

 

Alfuzosīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

 

 

alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

 

Amfetamīna atvasinājumi

 

 

 

 

 

 

Amfetamīns

Ritonavīrs, lietojot to kā pretretrovīrusu līdzekli, domājams,

 

 

inhibēs CYP2D6, un rezultātā paaugstināsies amfetamīna un tā

 

atvasinājumu koncentrācija. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar

 

ritonavīru pretretrovīrusu devās, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Pretsāpju līdzekļi

 

 

 

 

 

 

Buprenorfīns

16 q24h

100 q12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfīns

 

 

 

↑ 33%

↑ 108%

Glikuronīda metabolīti

 

 

 

 

Buprenorfīna un tā aktīvā metabolīta līmeņa paaugstināšanās

 

plazmā neizraisa klīniski nozīmīgas farmakodinamiskas izmaiņas

 

pacientiem, kuriem ir tolerance pret opioīdiem. Tāpēc, ja

 

buprenorfīns un ritonavīrs tiek lietots vienlaikus, šo abu zāļu deva

 

nav jāpielāgo. Ritonavīru lietojot kombinācijā ar citu proteāzes

 

inhibitoru un buprenorfīnu, konkrētā dozēšanas informācija

 

jāskatās vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs petidīna,

 

piroksikāma un propoksifēna koncentrācijas paaugstināšanos

 

plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Fentanils

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

fentanila koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Fentanilu lietojot

 

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

Metadons1

iedarbību un blakusparādības (tai skaitā elpošanas nomākumu).

5, viena deva

500 q12h

↓ 36%

↓ 38%

 

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai

 

farmakokinētikas pastiprinātāju, var būt nepieciešama lielāka

 

metadona deva, jo notiek glikuronidācijas indukcija. Var būt

 

nepieciešams apsvērt devas pielāgošanu, ņemot vērā pacienta

 

klīnisko atbildreakciju pret metadona terapiju.

 

 

Morfīns

Ritonavīra, vienlaikus lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai

 

farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītās glikuronidācijas

 

indukcijas dēļ var pazemināties morfīna līmenis.

 

 

Pretstenokardijas līdzekļi

 

 

 

 

 

Ranolazīns

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna

 

 

koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona un hinidīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Digoksīns

0,5 viena IV deva

300 q12h, 3 dienas

↑ 86%

NN

 

0,4 viena perorāla

200 q12h, 13

↑ 22%

 

deva

dienas

 

 

Šo mijiedarbību varētu noteikt ritonavīra, lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītā P- glikoproteīna mediētās digoksīna izdalīšanās pārmaiņa. Paaugstinātais digoksīna līmenis, kas novērots pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretastmas līdzekļi

Teofilīns1

3 mg/kg q8h

500 q12h

↓ 43%

↓ 32%

 

Lietojot kopā ar ritonavīru, CYP1A2 indukcijas dēļ var būt

 

nepieciešama lielāka teofilīna deva.

 

Pretvēža līdzekļi

 

 

 

 

Afatinibs

Viena 20 mg

↑ 48%

↑ 39%

 

deva

q12 h/1h

 

 

 

Viena 40 mg

pirms

↑ 19%

↑ 4%

 

deva

 

 

 

Viena 40 mg

q12h/vienla

↑ 11%

↑ 5%

 

deva

ikus

 

 

 

 

 

 

q12h/6h

pēc

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) un ritonavīra izraisītas akūtas P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. AUC un Cmax palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs. Vienlaikus lietojot afatinibu un Norvir, jāievēro piesardzība (skatīt afatiniba ZA). Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.

Ceritinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā

 

var palielināties koncentrācija. Vienlaikus lietojot ceritinibu

 

un Norvir, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu

 

 

pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība

 

attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP.

 

 

 

 

Dasatinibs, nilotinibs, vinkristīns,

Lietojot kopā ar ritonavīru, var paaugstināties vinkristīna,

vinblastīns

vinblastīna koncentrācija serumā, radot potenciālu palielinātam

 

blakusparādību biežumam.

 

 

Antikoagulanti

 

 

 

 

Rivaroksabāns

10, viena deva

600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

 

CYP3A un P-gp inhibīcija izraisa paaugstinātu rivaroksabāna

 

līmeni plazmā un farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas

 

var izraisīt palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc nav ieteicams lietot

 

ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu.

 

Vorapaksars

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var

 

palielināties koncentrācija. Vorapaksara lietošana vienlaikus ar

 

Norvir nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

Varfarīns

 

 

 

 

S-varfarīns

5, viena deva

400 q12h

 

 

R-varfarīns

 

 

↑ 9%

↓ 9%

 

 

 

↓ 33%

 

CYP1A2 un CYP2C9 indukcija izraisa R-varfarīna līmeņa

 

pazemināšanos, bet, S-varfarīnu lietojot kopā ar ritonavīru,

 

novērota maza ietekme uz farmakokinētiku. Pazemināta R-

 

varfarīna līmeņa dēļ var būt pavājināta antikoagulējošā iedarbība,

 

tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu

 

līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, ieteicams kontrolēt

 

antikoagulācijas raksturlielumus.

 

 

Pretkrampju līdzekļi

 

 

 

 

Karbamazepīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā

 

 

farmakokinētikas pastiprinātājs, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā.

 

Karbamazepīnu lietojot kopā ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi

 

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inducē CYP2C9 izraisīto oksidēšanos un

 

glikuronidāciju, tāpēc paredzama pretkrampju līdzekļa

 

koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus

ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību. Fenitoīns var pazemināt ritonavīra līmeni serumā.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

 

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

 

AUC

Cmax

Antidepresanti

 

 

 

 

 

 

Amitriptilīns, fluoksetīns, imipramīns,

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6,

 

nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns

tāpēc paredzama imipramīna, amitriptilīna, nortriptilīna,

 

fluoksetīna, paroksetīna un sertralīna koncentrācijas

 

 

 

palielināšanās. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra

 

pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

 

iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Dezipramīns

100 viena perorāla

500 q12h

↑ 145%

↑ 22%

 

deva

 

 

 

 

 

 

2-hidroksimetabolīta AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 15 un

 

67%. Lietojot dezipramīnu vienlaikus ar ritonavīru kā

 

pretretrovīrusu līdzekli, ieteicams samazināt dezipramīna devu.

Trazodons

50, viena deva

200 q12h

↑ 2,4 reizes

↑ 34%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, tika konstatēta ar trazodonu saistīto blakusparādību sastopamības palielināšanās. Ja trazodonu lieto kopā ar ritonavīru, kombinācija jālieto uzmanīgi, sākot trazodona lietošanu ar mazāko devu un kontrolējot klīnisko atbildreakciju un panesamību.

Pretpodagras terapija

Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ir paredzams, ka palielināsies

 

kolhicīna koncentrācija.

 

Ziņots, ka pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem,

 

kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un ritonavīru, spēcīgas

 

CYP3A4 un P-gp inhibīcijas dēļ ir bijušas dzīvībai bīstamas un

 

letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un

 

4.4. apakšpunktu). Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Prethistamīna līdzekļi

 

Astemizols, terfenadīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās

 

astemizola un terfenadīna koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Feksofenadīns

Ritonavīrs var mainīt P-glikoproteīna mediēto feksofenadīna

 

izdalīšanos, ja to lieto kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

 

farmakokinētikas pastiprinātāju, izraisot paaugstinātu

 

feksofenadīna koncentrāciju. Paaugstinātais feksofenadīna līmenis

 

var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija.

Loratadīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

 

loratadīna koncentrācijas paaugstināšanās plazma. Loratadīnu

 

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Pretinfekcijas līdzekļi

 

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās gan

 

fuzidīnskābes, gan ritonavīra koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Rifabutīns1

150 dienā

500 q12h,

↑ 4 reizes

↑ 2,5 reizes

25-O-dezacetilrifabutīna metabolīts

 

 

↑ 38 reizes

↑ 16 reizes

Izteiktās rifabutīna AUC palielināšanās dēļ vienlaicīga rifabutīna un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Atsevišķu PI lietošanas gadījumā var būt indicēta rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg 3 reizes nedēļā, ja ritonavīrs tiek lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Specifiskos ieteikumus lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pareizu tuberkulozes ārstēšanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Rifampicīns

Lai gan rifampicīns var inducēt ritonavīra metabolismu, ierobežots

 

datu apjoms liecina, ka tad, kad lielas ritonavīra devas (pa 600 mg

 

divreiz dienā) tiek lietotas kopā ar rifampicīnu, tā papildus

 

inducējošā iedarbība (kopā ar paša ritonavīra) ir maza un augstas

 

devas ritonavīra terapijas gadījumā tai var nebūt klīniski

 

nozīmīgas ietekmes uz ritonavīra līmeni. Ritonavīra ietekme uz

 

rifampicīnu nav zināma.

 

 

Vorikonazols

200 q12h

400 q12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 q12h

100 q12h

↓ 39%

↓ 24%

 

Vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa un vorikonazola

 

lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas

 

 

samazināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktā). Jāizvairās no

 

vienlaicīgas vorikonazola un ritonavīra kā farmakokinētikas

 

pastiprinātāju lietošanas, ja vien ieguvumu un riska attiecības

 

novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

Atovakvons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inducē glikuronidāciju, tāpēc paredzama

 

atovakvona koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Atovakvonu

 

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni

 

serumā vai terapeitisko iedarbību.

 

 

Bedahilīns

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav

 

pieejami. Mijiedarbības pētījumā, kurā lietoja vienreizēju

bedahilīna devu un vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bija par 22 % lielāks bedahilīna zemlīknes laukums (area under curve, AUC). Domājams, ka šāds pieaugums rodas ritonavīra dēļ, un ilgstošas vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu tikt novērota pastiprināta iedarbība. Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Klaritromicīns

500 q12h

200 q8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH klaritromicīna metabolīts

 

 

↓ 100%

↓ 99%

Klaritromicīna lielā terapeitiskā loga dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Par 1 g lielākas klaritromicīna dienas devas nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver klaritromicīna devas samazināšana: pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30 – 60 ml/min, deva jāsamazina pa 50%, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min, deva jāsamazina pa 75%.

Delamanīds

Mijiedarbības pētījumu rezultāti par ritonavīra monoterapiju nav

 

pieejami. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā zāļu mijiedarbības

 

pētījumā pēc 14 dienas ilgas vienlaicīgas 100 mg lielu delamanīda

 

devu lietošanas divreiz dienā un 100 mg lopinavīra un 400 mg

 

ritonavīra devu kombinācijas lietošanas divreiz dienā bija pa 30%

 

palielinājusies delamanīda metabolīta DM-6705 iedarbības

 

intensitāte. Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla

 

pagarināšanās risku, tad, kad tiek uzskatīts, ka delamanīds jālieto

 

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku

 

ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda

 

zāļu aprakstu).

 

 

 

Eritromicīns, itrakonazols

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

eritromicīna un itrakonazola koncentrācijas palielināšanās plazmā.

 

Lietojot eritromicīnu vai itrakonazolu vienlaikus ar ritonavīru,

 

ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

 

 

 

Ketokonazols

200 dienā

500 q12h

↑ 3,4 reizes

↑ 55%

 

Ritonavīrs inhibē CYP3A mediēto ketokonazola metabolismu.

 

Palielinātās gastrointestinālo un aknu blakusparādību

 

 

sastopamības dēļ jāapsver ketokonazola devas samazināšana, kad

 

to lieto vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

Sulfametoksazols/Trimetoprims2

farmakokinētikas pastiprinātāju.

 

 

800/160,

500 q12h

↓ 20% / ↑

 

viena deva

 

20%

 

 

Sulfametoksazola/trimetoprima devas maiņa vienlaicīgas

 

lietošanas gadījumā ar ritonavīra terapiju nav vajadzīga.

Antipsihotiskie/Neiroleptiskie

 

 

 

 

līdzekļi

 

 

 

 

Klozapīns, pimozīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

 

klozapīna vai pimozīda koncentrācijas palielināšanos plazmā,

 

tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

 

Haloperidols, risperidons, tioridazīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6,

 

tāpēc paredzama haloperidola, risperidona un tioridazīna

 

koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus

ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Lurazidons

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona

 

koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Kvetiapīns

Sakarā ar ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, tiek sagaidīts, ka

 

 

kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies. Vienlaikus Norvir un

kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

β2-agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Ritonavīrs inhibē CYP3A4, kā rezultātā paredzama izteikta

 

salmeterola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Tādēļ vienlaikus

 

lietošana nav ieteicama.

 

 

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

 

Amlodipīns, diltiazems, nifedipīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama kalcija

 

kanālu blokatoru koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs

 

zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Endotelīna receptoru antagonisti

 

 

 

 

Bosentāns

Vienlaicīga bosentāna un ritonavīra lietošana var paaugstināt

 

bosentāna maksimālo līdzsvara koncentrāciju (Cmax) un laukumu

 

zem koncentrācijas-laika līknes (AUC).

 

Riociguats

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var

 

palielināties koncentrācija. Riociguata lietošana vienlaikus ar

 

Norvir nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).

 

 

 

 

 

Melnā rudzu grauda atvasinājumi

 

 

 

 

Dihidroergotamīns, ergonovīns,

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

ergotamīns, metilergonovīns

paaugstinātu melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrāciju

 

plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie

 

 

 

 

līdzekļi

 

 

 

 

Cisaprīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

 

paaugstinātu cisaprīda koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

 

 

Simeprevīrs

200 qd

100 q12h

7.2-reizes

4.7-reizes

 

Ritonavīrs paaugstina simeprevīra koncentrāciju plazmā CYP3A4

inhibīcijas dēļ. Ritonavīra un simeprevīra vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Atorvastatīns, fluvastatīns,

Paredzams, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas ir stipri

 

lovastatīns, pravastatīns,

atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, lovastatīnam un

rosuvastatīna, simvastatīns

simvastatīnam, būs stipri paaugstināta koncentrācija plazmā, kad

 

tos lietos vienlaicīgi ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

 

farmakokinētikas pastiprinātāju. Paaugstināta lovastatīna un

 

simvastatīna koncentrācija var pacientiem radīt noslieci uz

 

miopātijām, tostarp rabdomiolīzi, tāpēc šo zāļu kombinācija ar

 

ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Atorvastatīna

 

metabolisms ir mazāk atkarīgs no CYP3A. Kaut gan rosuvastatīna

 

eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar

 

ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs

 

mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt

 

transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot kopā ar ritonavīru kā

 

farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli,

 

jāizmanto mazākās iespējamās atorvastatīna vai rosuvastatīna

 

devas. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no

 

CYP3A, un mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja ir

 

indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams

 

lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

 

 

 

Hormonālie pretapaugļošanās

 

 

 

 

 

līdzekļi

 

 

 

 

 

Etinilestradiols

50 µg viena

500 q12h

↓ 40%

↓ 32%

 

deva

 

 

 

 

 

Etinilestradiola koncentrācijas pazemināšanās dēļ jāapsver

 

barjermetožu vai citu nehormonālu kontracepcijas metožu

 

izmantošana, ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs kā pretretrovīrusu

 

līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Ritonavīrs ar lielu

 

varbūtību mainīs dzemdes asiņošanas raksturojumu un mazinās

 

estradiolu saturošo pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti (skatīt

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Imūnsupresanti

 

 

 

 

 

Ciklosporīns, takrolīms, everolīms

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

ciklosporīna, takrolīma vai everolīma koncentrācijas

 

 

 

paaugstināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru,

 

ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

 

 

blakusparādības.

 

 

 

 

Fosfodiesterāzes PDE5 inhibitori

 

 

 

 

 

Avanafils

50, viena deva

600 q12h

↑ 13 reizes

↑ 2,4

 

 

 

 

reizes

Avanafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Sildenafils

100, viena deva

500 q12h

↑ 11 reizes

↑ 4 reizes

Vienlaicīga sildenafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi, un nekādos apstākļos sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tadalafils

20, viena deva 200 q12h

↑ 124%

Vienlaicīga tadalafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi samazinātā devā, nepārsniedzot 10 mg tadalafila 72 stundās un pastiprināti uzraugot, vai nerodas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju tadanafils tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru, skatīt tadanafila zāļu aprakstu.

Vardenafils

5, viena deva

600 q12h

↑ 49 reizes

↑ 13 reizes

 

Vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

 

 

Sedatīvie/miega līdzekļi

 

 

 

 

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms,

Ir liela varbūtība, ka vienlaicīga ritonavīra lietošana var

 

flurazepāms, perorāli un parenterāli

paaugstināt klorazepāta, diazepāma, estazolāma un flurazepāma

lietots midazolāms

koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

apakšpunktu). Midazolāmu plaši metabolizē CYP3A4. Lietošana

 

vienlaikus ar Norvir var izraisīt stipru šī benzodiazepīna

 

 

koncentrācijas palielināšanos. Nav veikti mijiedarbības pētījumi

 

Norvir un benzodiazepīnu vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

 

Ņemot vērā datus par citiem CYP3A4 inhibitoriem, paredzams, ka

 

midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi lielāka iekšķīgi

 

lietota midazolāma gadījumā. Tāpēc Norvir nedrīkst lietot

 

vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Norvir lietojot vienlaikus ar

 

parenterāli ievadītu midazolāmu. Dati par parenterāli ievadīta

 

midazolāma lietošanu vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem

 

liecina par iespējamu midazolāma līmeņa paaugstināšanos plazmā

 

3 – 4 reizes. Ja Norvir lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu

 

midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos

 

apstākļos, kas nodrošina ciešu klīnisku uzraudzību un atbilstošu

 

medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas

 

sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši

 

gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

Triazolāms

0,125 viena

200, 4 devas

↑ >20 reizes

↑ 87%

 

deva

 

 

 

 

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību paaugstinās

 

triazolāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt

 

4.3. apakšpunktā).

 

 

 

Petidīns

50 viena

500 q12h

↓ 62%

↓ 59%

 

perorāla deva

 

 

 

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Norpetidīna metabolīts

 

 

↑ 47%

↑ 87%

Petidīna un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta paaugstinātās metabolīta – norpetidīna – koncentrācijas dēļ, kuram piemīt gan atsāpinoša, gan CNS stimulējoša darbība. Paaugstināta norpetidīna koncentrācija var palielināt ietekmes risku uz CNS (piemēram, krampjus), skatīt 4.3. apakšpunktā.

Alprazolāms

1, viena deva

200 q12h, 2

↑2,5 reizes

 

 

dienas

 

 

 

 

500 q12h, 10

↓ 12%

↓ 16%

 

 

dienas

 

 

Pēc ritonavīra lietošanas sākšanas alprazolāma metabolisms tika nomākts. Pēc ritonavīra lietošanas 10 dienas netika novērota nekāda inhibējoša ietekme uz ritonavīru. Piesardzība jāievēro dažas pirmās dienas, kad alprazolāms tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, pēc tam sākas alprazolāma metabolisma indukcija.

Buspirons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

 

buspirona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Buspironu

 

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Miega zāles

 

 

 

 

Zolpidems

200, 4 devas

↑ 28%

↑ 22%

 

Zolpidemu un ritonavīru drīkst lietot vienlaicīgi, uzmanīgi

 

kontrolējot, vai nerodas pārmērīga sedācija.

 

 

 

 

 

 

Smēķēšanas atmešana

 

 

 

 

Bupropions

100 q 12h

↓22%

↓ 21%

 

600 q 12h

↓ 66%

↓ 62%

Bupropionu primāri metabolizē CYP2B6. Lietojot bupropionu vienlaicīgi ar atkārtotām ritonavīra devām, ir paredzams, ka pazeminās bupropiona līmenis. Uzskata, ka šī iedarbība parāda bupropiona metabolisma indukciju. Tomēr, tā kā ritonavīrs arī inhibē CYP2B6 in vitro, ieteicamo bupropiona devu nevajag pārsniegt. Pretstatā ilgstošai ritonavīra lietošanai, pēc īslaicīgas mazu ritonavīra devu (200 mg divreiz dienā 2 dienas) lietošanas nebija nozīmīgas mijiedarbības ar bupropionu, kas liecina, ka bupropiona koncentrācija var samazināties vairākas dienas pēc vienlaicīgas ritonavīra lietošanas sākšanas.

Steroīdi

Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalējamo vai intranazālo flutikazona propionātu, ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu iedarbību, tostarp par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (iepriekš minētajā pētījumā konstatēts, ka kortizola līmenis plazmā pazeminājās pa 86%); līdzīga iedarbība iespējama arī ar citiem

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

kortikosteroīdiem, ko metabolizē CYP3A, piemēram, ar budezonīdu un triamcinolonu. Tāpēc vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja un šo glikokortikoīdu lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver glikokortikoīdu devas samazināšana, rūpīgi kontrolējot, vai neparādās lokāla un sistēmiska iedarbība, vai jāsāk lietot glikokortikoīds, kas nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama pakāpeniska devas samazināšana ilgākā laika periodā.

Deksametazons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

 

deksametazona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā.

 

 

Deksametazonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi

 

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Prednizolons

200 q12h

↑ 28%

↑ 9%

Prednizolonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Metabolīta prednizolona AUC pēc 4 un 14 ritonavīra lietošanas dienām palielinājās attiecīgi pa 37% un 28%.

NN:Nav noskaidrots.

1.Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu

2.Sulfametoksazols tika lietots kopā ar trimetoprimu.

Ir ziņojumi par ietekmi uz sirdi un nervu sistēmu, lietojot ritonavīru vienlaikus ar dizopiramīdu, meksiletīnu vai nefazodonu. Nevar izslēgt zāļu mijiedarbības iespējamību.

Papildus iepriekš minētajai mijiedarbībai jāņem vērā arī pastiprinātas terapeitiskās un toksiskās iedarbības varbūtība vienlaikus lietoto zāļu saistīšanās aizstāšanas dēļ ar olbaltumvielām, jo ritonavīrs izteikti saistās ar olbaltumvielām.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietoto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā.

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti (piemēram, omeprazols vai ranitidīns) var samazināt vienlaicīgi lietoto proteāzes inhibitoru koncentrāciju. Specifisku informāciju par vienlaicīgi lietotu skābi samazinošu līdzekļu ietekmi skatīt vienlaicīgi lietota proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Balstoties uz mijiedarbības pētījumiem ar ritonavīru, vienlaikus lietotiem proteāzes inhibitoriem (Lopinavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs), vienlaicīga omeprazola vai ranitidīna lietošana būtiski neietekmē ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja efektivitāti, neraugoties uz nelielām iedarbības izmaiņām (apmēram 6 – 18%).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūtniecības laikā ar ritonavīru ārstēts liels grūtnieču skaits ( 6100 dzīvi dzimušo), no kuriem 2800 dzīvi dzimušie tika pakļauti ietekmei pirmajā trimestrī. Šie dati pārsvarā attiecas uz iedarbību, kad ritonavīrs tika lietots kombinētā terapijā, bet mazākās devās, nekā terapeitiskās, kā farmakokinētikas pastiprinātājs citiem PI. Šie dati neliecina par biežākiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar sastopamību, kas novērota kopējās populācijas iedzimtu defektu uzraudzības sistēmās. Dati par dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Norvir, ja klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Ritonavīrs nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (PKL). Tāpēc ārstēšanas laikā jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Ierobežoti publicētie dati pierāda, ka ritonavīrs izdalās mātes pienā.

Nav informācijas par ritonavīra ietekmi zīdaiņiem, kas baroti ar krūti vai zāļu ietekmi uz piena ražošanu. Ņemot vērā iespējamos riskus (1) HIV transmisijai ( HIV negatīviem zīdaiņiem), (2) vīrusa rezistences attīstībai (HIV pozitīviem zīdaiņiem) un (3) nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm, kas lieto Norvir, nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Dati par ritonavīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem nenovēroja nelabvēlīgu ritonavīra ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Reibonis ir zināma blakusparādība, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

Norvir šķīdums iekšķīgai lietošanai satur spirtu (43%).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Blakusparādības, kas saistītas ar ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu, ir atkarīgas no konkrētā vienlaikus lietotā PI. Informāciju par blakusparādībām meklējiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ritonavīru monoterapijā vai kombinācijās ar citām pretretrovīrusu zālēm bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (tai skaitā caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (augšdaļā, apakšdaļā)), neiroloģiski traucējumi (tai skaitā parestēzija un mutes parestēzija) un nogurums/nespēks.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Ziņots par tālāk minētajām vidēji smagām vai smagām blakusparādībām ar iespējamu vai varbūtēju saistību ar ritonavīra lietošanu. Katrā sastopamības grupā blakusparādības norādītas smaguma pakāpes

samazināšanās secībā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 - < 1/10); retāk (> 1/1000 - < 1/100); reti (> 1/10 000 - < 1/1000): nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Blakusparādības, kurām sastopamības biežums norādīts kā nav zināms, tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Sistēmu orgānu klase

Biežums

Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Samazināts leikocītu skaits, pazemināts

traucējumi

 

hemoglobīns, samazināts neitrofilu skaits,

 

 

palielināts eozinofilo leikocītu skaits,

 

 

trombocitopēnija

 

Retāk

Palielināts neitrofilu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība, tostarp nātrene un sejas

 

 

tūska

 

Reti

Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija,

 

 

podagra, tūska un perifēra tūska,

 

 

dehidratācija (parasti saistīta ar kuņģa-zarnu

 

 

trakta simptomiem)

 

Retāk

Cukura diabēts

 

Reti

Hiperglikēmija

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Garšas sajūtas traucējumi, mutes un perifēra

 

 

parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra

 

 

neiropātija

 

Bieži

Bezmiegs, trauksme, apjukums, uzmanības

 

 

traucējumi, ģībonis, krampji

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, hipotensija, tai skaitā

 

 

ortostatiska hipotensija, perifēra salšanas

 

 

sajūta

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Ļoti bieži

Faringīts, orofaringeālas sāpes, klepus

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), slikta

 

 

dūša, caureja (tai skaitā smaga ar elektrolītu

 

 

līdzsvara traucējumiem), vemšana,

 

 

gremošanas traucējumi

 

Bieži

Anoreksija, vēdera pūšanās, mutes čūlas,

 

 

asiņošana no kuņģa-zarnu trakta,

 

 

gastroezofagāla refluksa slimība, pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Hepatīts (tai skaitā paaugstināts ASAT,

traucējumi

 

ALAT, GGT līmenis), asinīs paaugstināts

 

 

bilirubīna līmenis (tai skaitā dzelte)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze, izsitumi (tai skaitā eritematozi un

 

 

makulopapulāri)

 

Bieži

Akne

 

Reti

Stīvensa – Džonsona sindroms, toksiska

 

 

epidermālā nekrolīze (TEN)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Artalģija un muguras sāpes

sistēmas bojājumi

Bieži

Miozīts, rabdomiolīze, mialģija, miopātija,

 

 

 

paaugstināts KFK līmenis

Nieru un urīna izvades sistēmas

Bieži

Pastiprināta urinācija, nieru darbības

traucējumi

 

traucējumi (piemēram, oligūrija, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis)

 

Retāk

Akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

Bieži

Menorāgija

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

Nogurums, tai skaitā astēnija, pietvīkums,

ievadīšanas vietā

 

karstuma sajūta

 

Bieži

Drudzis, ķermeņa masas samazināšanās

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts amilāzes līmenis, pazemināts

 

 

brīvā un kopējā tiroksīna līmenis

 

Retāk

Paaugstināts glikozes līmenis, paaugstināts

 

 

magnija līmenis, paaugstināts sārmainās

 

 

fosfatāzes līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, piecas reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, klīnisks hepatīts un dzelte.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, novērots pankreatīts, arī pacientiem, kuriem attīstījās hipertrigliceridēmija. Daži gadījumi beigušies letāli. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Informācija par akūtu ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Viens pacients klīniskos pētījumos lietoja ritonavīru 1500 mg dienā 2 dienas un ziņoja par parestēziju, kas izzuda samazinot devu. Ziņots par nieru mazspējas gadījumu ar eozinofiliju.

Ir saņemti ziņojumi arī par pārdozēšanas gadījumiem (tai skaitā ar letālu iznākumu) ar citiem ritonavīra šķīdumiem iekšķīgai lietošanai. Šādi gadījumi ir ziņoti saistībā ar netīšām pārdozēšanām priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušiem: pilnu atrioventrikulāru blokādi, kardiomiopātiju, laktātacidozi un akūtu nieru mazspēju.

Dzīvniekiem (žurkām un pelēm) novērotās toksiskuma pazīmes bija aktivitātes mazināšanās, ataksija, dispnoja un trīce.

Ārstēšana

Ritonavīra pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tostarp dzīvībai svarīgo orgānu darbības kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ņemot vērā zāļu šķīdības īpašības un transintestinālo elimināciju, ārstējot pārdozēšanu, ieteicams veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli. Tā kā ritonavīrs tiek plaši metabolizēts aknās un plaši saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka dialīze nodrošina nozīmīgu zāļu izvadi no organisma. Tomēr, pārdozēšanas gadījumā ar ritonavīra šķīdumiem iekšķīgai lietošanai ar dialīzi var izvadīt etanolu un propilēnglikolu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitors ATĶ kods:

J05A E03.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Ritonavīra izraisītā farmakokinētikas pastiprināšana pamatojas uz ritonavīra kā spēcīga CYP3A mediētā metabolisma inhibitora darbību. Pastiprināšanas pakāpe ir saistīta ar vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma ceļu un vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora ietekmi uz ritonavīra metabolismu. Maksimālā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma inhibīcija parasti tiek sasniegta ar 100 mg ritonavīra dienā vai ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā un tā ir atkarīga no vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Papildus informāciju par ritonavīra ietekmi uz vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolismu skatiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu apraksta 4.5. apakšpunktā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīrs ir perorāli aktīvs peptidomimētisks HIV–1 un HIV–2 aspartilproteāzes inhibitors. HIV proteāzes nomākšana padara enzīmu nespējīgu pārveidot gag–pol poliproteīna priekšteci, kas noved pie morfoloģiski nenobriedušu HIV daļiņu, kas nav spējīgas sākt jaunu infekcijas ciklu, veidošanās. Ritonavīram piemīt selektīva afinitāte pret HIV proteāzi, kā arī neliela inhibējoša aktivitāte pret cilvēka aspartilproteāzi.

Ritonavīrs bija pirmais proteāzes inhibitors (apstiprināts 1996. gadā), kura efektivitāte tika apstiprināta pētījumā ar klīniskiem beigu vērtējamiem raksturlielumiem. Tomēr ritonavīra metabolismu kavējošo īpašību dēļ tā lietošana par citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju ir svarīgākais ritonavīra izmantošanas veids klīniskajā praksē (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 45 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 5,5 (7,6) lietojot 400 mg ritonavīra divreiz dienā. 3. dienā ritonavīra darbība bija apmēram 1,5 reizes stiprāka nekā novērots pēc 600 mg lietošanas divreiz dienā līdzsvara stāvoklī. Nevienam dalībniekam QTcF

nepalielinājās par ≥ 60 msec no sākotnējā vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,0 msec līdz 24,0 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 252 msec un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rezistence

In vitro tika atlasīti un no pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām ritonavīra devām, izolēti pret ritonavīru rezistenti HIV–1 izolāti.

Ritonavīra pretretrovīrusu darbības pavājināšanās primāri ir saistīta ar proteāzes mutācijām V82A/F/T/S un I84V. Citu mutāciju uzkrāšanās proteāzes gēnā (tostarp 20., 33., 36., 46., 54., 71. un 90. pozīcijā) arī var veicināt ritonavīra rezistenci. Kopumā, ar ritonavīra rezistenci saistītajām mutācijām uzkrājoties, krustotās rezistences dēļ jutība pret atsevišķiem citiem PI var mazināties. Specifiska informācija par proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu atbildreakciju pret citiem proteāzes inhibitoriem, jāmeklē šo līdzekļu zāļu aprakstā vai oficiālajos regulārajos atjauninājumos.

Klīniskās farmakodinamikas dati

Ritonavīra iedarbību (lietojot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz slimības aktivitātes bioloģiskiem marķeriem, piemēram, CD4 šūnu skaitu un vīrusu RNS, vērtēja vairākos pētījumos, iesaistot ar HIV–1 inficētus pacientus. Tālāk minēti svarīgākie pētījumi.

Lietošana pieaugušajiem

Kontrolētā pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā, ar ritonavīru kā papildlīdzekli ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu analogiem un kuriem sākotnējais CD4 šūnu skaits ≤ 100

šūnas/ l, konstatēja mirstības un AIDS simptomu kompleksa mazināšanos. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 16 nedēļu laikā bija -0,79 log10 (vidējais maksimuma samazinājums: 1,29 log10) ritonavīra grupā pret -0,01 log10 kontrolgrupā. Biežāk izmantotie nukleozīdi šajā pētījumā bija zidovudīns, stavudīns, didanozīns un zalcitabīns.

Pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā un kurā iesaistīja pacientus ar mazāk progresējušu HIV–1 infekciju (CD4 200 – 500 šūnas/ l) bez iepriekšējas pretretrovīrusu terapijas, ritonavīrs kombinācijā ar zidovudīnu vai monoterapijas veidā mazināja vīrusu slodzi plazmā un palielināja CD4 šūnu skaitu. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas 48 nedēļu laikā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija -0,88 log10 ritonavīra grupā pret -0,66 log10 ritonavīra un zidovudīna grupā pret -0,42 log10 zidovudīna grupā.

Rezistences rašanās iespējamības dēļ, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā Terapeitiskās indikācijas, ritonavīra terapijas turpināšana jāvērtē, ņemot vērā vīrusu slodzi.

Lietošana pediatriskajā populācijā

Atklātā pētījumā ar HIV inficētiem, klīniski stabiliem bērniem, kas tika pabeigts 1998. gadā, pēc 48 ārstēšanas nedēļām konstatēja nozīmīgu nosakāmā RNS līmeņa atšķirību (p = 0,03) par labu trīskāršai ārstēšanas shēmai (ritonavīrs, zidovudīns un lamivudīns).

2003. gadā pabeigtā pētījumā 50 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 4 nedēļām līdz diviem gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu, saņēma 350 - 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar 160 mg/m2 zidovudīna ik pēc 8 stundām un 4 mg/kg lamivudīna ik pēc 12 stundām. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 72% un 36% pacientu sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā pa 400 kopijām/ml attiecīgi 16. un 104. nedēļā. Atbildreakcija, lietojot abas dozēšanas shēmas, kā arī visās pacientu vecuma grupās bija līdzīga.

2000. gadā pabeigtā pētījumā 76 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz divpadsmit gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu un/vai stavudīnu, saņēma 350 vai 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar lamivudīnu un stavudīnu. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 50% un 57% pacientu no 350 un 450 mg/m2 devu grupām, attiecīgi, sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā līdz ≤ 400 kopijām/ml 48. nedēļā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Nav ritonavīra zāļu formas parenterālai ievadei, tādēļ uzsūkšanās apjoms un absolūtā bioloģiskā pieejamība nav noteikta. Ritonavīra farmakokinētiku, lietojot daudzkārtēju devu veidā, pētīja HIV pozitīviem pieaugušiem brīvprātīgajiem, paraugus ņemot pēc ēšanas. Lietojot daudzkārtējas devas, ritonavīra uzkrāšanās ir nedaudz mazāka nekā varētu būt, ņemot vērā datus par vienreizējas devas lietošanu, jo atkarībā no laika un devas palielinās šķietamais klīrenss (Cl/F). Konstatēja, ka laika gaitā ritonavīra vidējā minimālā koncentrācija mazinās, iespējams, enzīma indukcijas dēļ, bet tā stabilizējās 2. terapijas nedēļas beigās. Palielinot devu, laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (tmax) nemainījās (aptuveni 4 stundas). Nieru klīrenss vidēji bija < 0,1 l/h, un tas bija salīdzinoši nemainīgs visā devu diapazonā.

Farmakokinētikas raksturlielumi ritonavīra monoterapijas gadījumā, lietojot dažādas dozēšanas shēmas, parādītas šajā tabulā.

Ritonavīra dozēšanas shēma

 

100 mg reizi

100 mg

200 mg reizi

200 mg

600 mg

 

dienā

divreiz dienā1

dienā

divreiz dienā

divreiz dienā

Cmax (µg/ml)

0,84

± 0,39

0,89

3,4

± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Ctrough (µg/ml)

0,08

± 0,04

0,22

0,16

± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7

± 2,6

AUC12 vai 24

6,6

± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ±

6,48

77,5

± 31,5

(µg•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

 

~5

~5

 

~4

~8

 

~3 līdz 5

Cl/F (l/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ±

3,2

8,8

± 3,2

1 Raksturlielumi izteikti kā ģeometriskie vidējie. Piezīme: ritonavīrs visu norādīto lietošanas shēmu ietvaros tika lietots pēc ēšanas.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Ritonavīra lietošana iekšķīgi kopā ar uzturu izraisa vājāku kopējo ritonavīra iedarbību nekā iekšķīga lietošana tukšā dūšā.

Izkliede

Ritonavīra šķietamais izkliedes tilpums (VB/F) pēc vienreizējās 600 mg devas lietošanas ir aptuveni 20

– 40 l. Konstatēja, ka aptuveni 98 – 99% ritonavīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem, kas 1,0 – 100 g /ml koncentrācijas robežās ir nemainīgs. Ritonavīrs vienlīdz izteikti saistās gan ar cilvēka alfa 1-skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar cilvēka seruma albumīnu (CSA).

Pētot zāļu izkliedi audos ar 14C–iezīmētu ritonavīru žurkām, konstatēja, ka augstākā ritonavīra koncentrācija ir aknās, virsnierēs, aizkuņģa dziedzerī, nierēs un vairogdziedzerī. Žurku limfmezglos noteiktā attiecība starp zāļu koncentrāciju audos un plazmā ir aptuveni 1, kas liecina par ritonavīra izplatību limfātiskos audos. Smadzenēs ritonavīrs nokļūst minimāli.

Metabolisms

Konstatēts, ka ritonavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, galvenokārt, izozīms CYP3A4 un mazākā mērā CYP2D6. Pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī in vitro eksperimentos ar cilvēku aknu mikrosomām konstatēja, ka ritonavīrs tiek pakļauts galvenokārt oksidatīvam metabolismam. Cilvēkam noteica 4 ritonavīra metabolītus. Izopropiltiazola oksidēšanās metabolīts (M–2) ir galvenais metabolīts un tam piemīt pamatsavienojumam līdzīga pretvīrusu aktivitāte. Tomēr M–2 metabolīta AUC bija aptuveni 3% no pamatsavienojuma AUC.

Konstatēts, ka mazām ritonavīra devām ir fundamentāla ietekme uz citu proteāzes inhibitoru (un citu CYP3A4 metabolizētu zāles) farmakokinētiku, un citi proteāzes inhibitori var ietekmēt ritonavīra farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Eliminācija

Cilvēku pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu ritonavīru konstatēja, ka ritonavīra eliminācija notiek galvenokārt caur hepatobiliāro sistēmu; aptuveni 86% radioaktīvā elementa konstatēja izkārnījumos, no kuras daļa, iespējams, bija neabsorbēts ritonavīrs. Šajos pētījumos netika atklāts, ka eliminācija caur nierēm būtu galvenais ritonavīra eliminācijas ceļš. Līdzīgus rezultātus ieguva pētījumos ar dzīvniekiem.

Īpašas pacientu grupas

Nekonstatēja klīniski nozīmīgas AUC vai Cmax atšķirības vīriešiem un sievietēm. Ritonavīra farmakokinētiskie raksturlielumi nebija statistiski nozīmīgi atkarīgi no ķermeņa masas vai muskuļu masas. 50 līdz 70 gadus veciem pacientiem, kuri lietoja 100 mg ritonavīra vienlaikus ar Lopinavīru vai lielāku ritonavīra devu nekombinējot to ar citu proteāzes inhibitoru, novēroja līdzīgas ritonavīra plazmas koncentrācijas, kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ritonavīra iedarbība pēc daudzkārtēju ritonavīra devu lietošanas veseliem brīvprātīgiem (500 mg divreiz dienā) un cilvēkiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju (A un B grupa atbilstoši Child Pugh klasifikācijai, 400 mg divreiz dienā) pēc devas normalizēšanas starp abām grupām būtiski neatšķīrās.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ritonavīra farmakokinētikas raksturlielumi nav pētīti. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav gaidāmas nekādas kopējā organisma klīrensa pārmaiņas.

Pediatriskā populācija

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir vecāki par 2 gadiem un kuri saņēma 250 mg/m2 – 400 mg/m2 zāles divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija bērniem, lietojot 350 – 400 mg/m2 zāles divreiz dienā, bija līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot 600 mg zāles (aptuveni 330 mg/m2) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) par 2 gadiem vecākiem bērnu vecuma pacientiem bija aptuveni 1,5 – 1,7 reizes ātrāks nekā pieaugušiem indivīdiem.

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem un kuri saņēma 350 mg/m2 – 450 mg/m2 zāles divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija šajā pētījumā bija ļoti dažāda un nedaudz zemāka nekā tā, kas tika konstatēta pieaugušajiem, kuri saņēma 600 mg (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) samazinājās līdz ar vecumu, un tā vidējais raksturlielums par

3 mēnešiem jaunākiem bērniem bija 9,0 l/h/m2, 7,8 l/h/m2 bērniem no 3 līdz 6 mēnešu vecumam un 4,4 l/h/m2 bērniem no 6 līdz 24 mēnešu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka galvenie mērķa orgāni ir aknas, tīklene, vairogdziedzeris un nieres. Aknās novēroja hepatocelulāro, biliāro un fagocitāro elementu

pārmaiņas ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tīklenes pigmentepitēlija (RPE – retinal pigment epithelium) hiperplāziju un tīklenes deģenerāciju novēroja visos ritonavīra pētījumos ar grauzējiem, bet šādas pārmaiņas nekonstatēja suņiem. Ultrastrukturāli pierādījumi liecina, ka šīs tīklenes pārmaiņas var attīstīties sekundāri fosfolipidozes dēļ. Tomēr klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja zāļu izraisītas pārmaiņas acīs. Vairogdziedzera pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc ritonavīra lietošanas pārtraukšanas. Klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera funkcionālo testu novirzes. Žurkām konstatēja nieru pārmaiņas – tubulāru deģenerāciju, hronisku iekaisumu un proteinūriju, un tās ir saistāmas ar sugai specifisku spontānu slimību. Turklāt klīniskos pētījumos nekonstatēja klīniski nozīmīgas patoloģiskas nieru pārmaiņas.

Toksiska ietekme uz attīstību žurkām (embrioletalitāte, samazināta augļa ķermeņa masa un pārkaulošanās aizkavēšanās, kā arī viscerālas pārmaiņas, tostarp aizkavēta sēklinieku noslīdēšana) radās galvenokārt gadījumos, kad deva bija toksiska mātei. Toksiska ietekme uz attīstību trušiem (embrioletalitāte, samazināts metiens un samazināta augļa ķermeņa masa) radās gadījumos, kad deva bija toksiska mātei.

Ritonavīram nekonstatēja mutagēniskas vai klastogēniskas īpašības, veicot vairākus in vitro un in vivo testus, to vidū Eimsa bakteriālo atgriezenisko mutāciju testu ar S. typhimurium un E. coli, peļu limfomas testu, peļu kodoliņu testu un hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem.

Ilgtermiņa kanceroģenēzes pētījumos ar pelēm un žurkām ritonavīram konstatēja šīm sugām specifisku tumorogēnisku iedarbību, bet tā nav nozīmīga cilvēkiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Etilspirts

Attīrīts ūdens

Polioksil-35-rīcineļļa

Propilēnglikols

Bezūdens citronskābe

Saharīna nātrija sāls

Piparmētru eļļa

Krēmveida karameļu aromātviela

Saulrieta dzeltenais E110.

6.2.Nesaderība

Norvir nedrīkst atšķaidīt ar ūdeni.

6.3.Uzglabāšanas laiks

6 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabājiet temperatūrā līdz 25°C un izlietojiet, kamēr nav beidzies uz pudeles norādītais derīguma termiņš. Neatdzesēt un nesasaldēt.

Sargāt no pārmērīga siltuma ietekmes. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Norvir šķīdums iekšķīgai lietošanai ir pieejams dzintarkrāsas vairāku devu 90 ml polietilēna tereftalāta (PET) pudelēs.

Norvir šķīdums iekšķīgai lietošanai ir pieejamas divos iepakojuma lielumos:

1 pudele ar 90 ml (90 ml) un viena 7,5 ml dozēšanas šļirce.

Multipakā ir 450 ml (5 pudeles ar 90 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai un piecas 7,5 ml dozēšanas šļirces.

7,5 ml dozēšanas šļircei ir graduēta no 0,8 ml līdz 7,5 ml.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms katras lietošanas reizes labi sakratiet. Ja pēc sakratīšanas šķīdumā redzamas daļiņas vai nogulsnes, pacients nedrīkst lietot nākamo devu. Jādodas pie ārsta pēc jauna zāļu krājuma.

Šļirce zāļu iekšķīgai lietošanai tūlīt pēc lietošanas jāizmazgā ar karstu ūdeni un trauku mazgājamo līdzekli. Nekavējoši veikta mazgāšana likvidē zāļu atliekas. Pirms lietošanas ierīcei jābūt sausai.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/96/016/001

EU/1/96/016/008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 26. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 26. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Norvir 100 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra paciņa ar pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur 100 mg ritonavīra

(Ritonavir).

Palīgvielas:

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Pulveris ir bēšā / gaiši dzeltenā līdz dzeltenā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ritonavīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar HIV–1 inficētu pacientu (pieaugušo un bērnu, kas ir 2 gadus veci vai vecāki) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ritonavīrs jālieto tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Kad ritonavīru lieto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts.

Tālāk minētie HIV-1 proteāzes inhibitori (PI) ir tikuši apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju norādītajās devās.

Pieaugušajiem

600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā 300 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā 700 mg fosamprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā

Lopinavīra un ritonavīra kombinētā zāļu formā (Lopinavīrs/ritonavīrs) 400 mg/100 mg vai 800 mg / 200 mg

1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Uzsākot terapiju pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART, pirmās 7 dienas ar 500 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, pēc tam 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā.

500 mg tipranavīra divreiz dienā kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju, tipranavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru).

600 mg darunavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Dažiem pacientiem, kuri jau iepriekš saņēmuši ART, var lietot 800 mg darunavīra vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā. Sīkāku informāciju par lietošanu vienu reizi dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši ART, skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

800 mg darunavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART.

Bērniem un pusaudžiem

Ritonavīru kombinētā zāļu formā iesaka bērniem no 2 gadu vecuma. Tālākos norādījumus par devām lasiet citu proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā, kuri apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ritonavīrs primāri tiek metabolizēts aknās, tāpēc tas var būt piemērots uzmanīgai lietošanai par farmakokinētikas pastiprinātāju pacientiem ar nieru mazspēju, ņemot vērā konkrēto proteāzes inhibitoru, ar ko to lieto kopā. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Konkrētu informāciju par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).

Aknu darbības traucējumi

Ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju nedrīkst nozīmēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktā). Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar stabiliem, smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bez dekompensācijas, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jo iespējams paaugstināts vienlaikus lietotā PI līmenis. Konkrēti ieteikumi par ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir atkarīgi no proteāzes inhibitora, ar ko tas tiek lietots vienlaikus. Konkrētu informāciju par devām šai pacientu grupai lasiet vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Pieaugušajiem

Norvir pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijai ieteicamā deva ir 600 mg (sešas paciņas) divreiz dienā perorāli ēšanas laikā.

Pakāpeniska ritonavīra devas palielināšana terapijas sākumā var palīdzēt uzlabot zāļu panesamību. Ārstēšana jāsāk ar 300 mg (trīs paciņas) divreiz dienā 3 dienas, pēc tam deva jāpalielina pa 100 mg (viena paciņa) divreiz dienā līdz 600 mg divreiz dienā ne ilgāk kā 14 dienu laikā. Pacienti nedrīkst lietot 300 mg divreiz dienā ilgāk nekā 3 dienas.

Sīkāku informāciju par devu sagatavošanu skatiet zemāk apakšpunktā “Lietošanas veids” un 6.6. apakšpunktā.

Bērniem un pusaudžiem (2 gadus veciem un vecākiem bērniem)

Norvir pulveris suspensijai ieteicamā deva bērniem ir 350 mg/m2 divreiz dienā perorāli, un deva nedrīkst pārsniegt 600 mg divreiz dienā. Norvir sākumdevai jābūt 250 mg/m2, pēc tam deva ar 2 – 3 dienu starplaiku jāpalielina pa 50 mg/m2 divreiz dienā.

Norādījumi par Norvir pulvera iekšķīgi lietojamu suspensiju devām bērniem (sagatavota kā

100 mg/10 ml)*†

Ķermeņa virsmas

Deva, lietojot divreiz

Deva, lietojot divreiz

Deva, lietojot divreiz

laukums* (m2)

dienā pa 250 mg/m2

dienā pa 300 mg/m2

dienā pa 350 mg/m2

0,25

6,4 ml (62,5 mg)

7,6 ml (76 mg)

8,8 ml (88 mg)

0,50

12,6 ml (126 mg)

15,0 ml (150 mg)

17,6 ml (176 mg)

0,75

18,8 ml (188 mg)

22,6 ml (226 mg)

26,4 ml (262,5 mg)

1,00

25,0 ml (250 mg)

30,0 ml (300 mg)

35,0 ml (350 mg)

1,25

31,4 ml (312,5 mg)

37,6 ml (376 mg)

43,8 ml (438 mg)

1,50

37,6 ml (376 mg)

45,0 ml (450 mg)

52,6 ml (526 mg)

*Sajaucot ar 9,4 ml šķidruma, suspensijas koncentrācija ir 10 mg/ml.

Dažos gadījumos tilpumi vai devas tiek pielāgotas, lai nodrošinātu ieteicamo galīgo devu un devas izmēru.

*Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt, izmantojot šādu vienādojumu. ĶVL (m2) = √(Augums (cm) X Svars (kg) / 3600)

Lai aprēķinātu ievadāmo tilpumu (ml) tabulā neiekļautam ķermeņa virsmas laukumam, ķermeņa virsmas laukums jāpareizina ar koeficientu 25 devai 250 mg/m2; ar 30 devai 300 mg/m2 un ar 35 devai 350 mg/m2.

Sīkāku informāciju par devu sagatavošanu skatiet zemāk apakšpunktā “Lietošanas veids” un 6.6. apakšpunktā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētikas dati liecināja, ka devas koriģēšana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pašlaik nav pieejami specifiski dati šai pacientu grupai un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti. Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Tā kā ritonavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi

Ritonavīrs tiek metabolizēts un izvadīts galvenokārt caur aknām. Farmakokinētiskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) deva nav jāpielāgo. Ritonavīru nedrīkst dot pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo nav datu par drošumu un efektivitāti. Šobrīd pieejamā informācija ir aprakstīta 5.1 un 5.2 apakškpunktos, bet rekomendācijas par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Norvir pulveris iekšķīgi lietojamu suspensiju pagatavošanai tiek lietots perorāli, samaisot ar mīkstiem ēdieniem (ābolu biezeņa vai vaniļas pudiņa) vai samaisīts ar šķidrumu (ūdeni, šokolādes pienu vai bērnu pārtiku). Vairāk informācijas par Norvir pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas sagatavošanu un lietošanu skatiet 6.6. apakšpunktā. Jebkura ieteikumos neminēta maisījuma sagatavošana ir medicīnas darbinieka vai lietotāja atbildība.

Norvir pulvera suspensija iekšķīgai lietošanai jāuzņem kopā ar uzturu. Norvir pulvera suspensijas rūgto pēcgaršu var mazināt, uzreiz pēc devas ieņemšanas lietojot zemesriekstu sviestu, lazdu riekstu šokolādes krēmu vai upeņu sīrupu.

Norādīto Norvir pulvera suspensijas devu iekšķīgai lietošanai var uzņemt caur barošanas caurulīti, kad tā sajaukta ar ūdeni, kā detalizēti norādīts 6.6. apakšpunktā. Sekojiet barošanas caurulītes izmantošanas norādījumiem, lai ievadītu zāles.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ritonavīru lietojot kā citu PI farmakokinētikas pastiprinātāju, par kontrindikācijām lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīru nedrīkst lietot par farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A un CYP2D6 mediēto biotransformāciju inhibitors. Tālāk minēto zāļu lietošana ir kontrindicēta, ja tās lieto kopā ar ritonavīru, un, ja vien nav norādīts citādi, kontrindikācija pamatojas uz ritonavīra spēju inhibēt vienlaikus lietoto zāļu metabolismu, izraisot palielinātu vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību un klīniski nozīmīgu blakusparādību risku.

Ritonavīra enzīmus modulējošā iedarbība var būt atkarīga no devas. Dažām zālēm kontrindikācijas vairāk attiecināmas uz gadījumiem, kad ritonavīrs tiek lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, nevis farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, rifabutīnam un vorikonazolam):

Zāļu grupa

Zāles šajā grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās vai samazinās

α1-adrenoreceptoru

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas

antagonisti

 

var izraisīt smagu hipotensiju (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Pretsāpju līdzekļi

Petidīns, piroksikāms,

Paaugstināta norpetidīna, piroksikāma un

 

propoksifēns

propoksifēna koncentrācija plazmā. Tādējādi

 

 

palielinās smaga elpošanas nomākuma vai

 

 

hematoloģisku noviržu, vai citu nopietnu šo

 

 

līdzekļu blakusparādību risks.

Pretstenokardijas

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils,

Paaugstināta amiodarona, bepridila, dronedarona,

 

dronedarons, enkainīds,

enkainīda, flekanīda, propafenona, hinidīna

 

flekanīds, propafenons,

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās aritmiju

 

hinidīns

vai citu nopietnu šiem līdzekļiem raksturīgu

 

 

blakusparādību risks.

Antibiotiskie līdzekļi

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes un ritonavīra

 

 

koncentrācija plazmā.

Pretsēnīšu līdzekļi

Vorikonazols

Vienlaicīga ritonavīra (400 mg divreiz dienā un

 

 

vairāk) un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta

 

 

vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ

 

 

plazmā un iespējamās iedarbības izzušanas dēļ

 

 

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna

 

 

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo

 

 

līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības

 

 

traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai

 

 

dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un

 

 

4.5. apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju

Rifabutīns

Vienlaicīga ritonavīra pretretrovīrusu līdzekļa

līdzekļi

 

devā (500 mg divreiz dienā) un rifabutīna

 

 

lietošana, jo palielinās rifabutīna koncentrācijas

 

 

serumā un blakusparādību, tostarp uveīta risks

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteikumi attiecībā uz

 

 

ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja

 

 

lietošanu kopā ar rifabutīnu minēti 4.5.

 

 

apakšpunktā.

Antipsihotiskie/

Lurazidons

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā,

neiroleptiskie līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

 

Klozapīns, pimozīds

Paaugstināta klozapīna un pimozīda koncentrācija

 

 

plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu

 

 

nopietnu hematoloģisku noviržu un citu nopietnu

 

 

blakusparādību risks.

 

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas

 

 

var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar

 

 

kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda

Dihidroergotamīns,

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu

atvasinājumi

ergonovīns,

koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā

 

ergotamīns,

rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu

 

metilergonovīns

spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā.

prokinētiskie līdzekļi

 

Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu

 

 

aritmiju risks.

HMG Co-A reduktāzes

Lovastatīns,

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna

inhibitori

simvastatīns

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās

 

 

miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

PDE5 inhibitori

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

 

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas

 

 

arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai.

 

 

Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto

 

 

blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā

 

 

hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila

 

 

lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt

 

 

4.4. un 4.5. apakšpunktā.

 

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

Nomierinošie/miega

Klorazepāts,

Paaugstināta klorazepāta, diazepāma, estazolāma,

līdzekļi

diazepāms, estazolāms,

flurazepāma, iekšķīgi lietota midazolāma un

 

flurazepāms, iekšķīgi

triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi

 

lietots midazolāms un

palielinās šo līdzekļu izraisītas pārmērīgas

 

triazolāms

sedācijas un elpošanas nomākuma risks. (Par

 

 

piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,

 

 

skatīt 4.5. apakšpunktā.)

Ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

Ārstniecības augu

Asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši

preparāti

 

ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas

 

 

koncentrācijas un pavājinātas ritonavīra klīniskās

 

 

iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ritonavīrs neizārstē HIV-1 infekciju vai AIDS. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, var turpināt attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV-1 infekcijas komplikācijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Kad ritonavīru izmanto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem PI, jāņem vērā visi norādījumi un brīdinājumi, kas attiecas uz šo konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksts.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Pacienti ar hronisku caureju vai malabsorbciju

Ja sākas caureja, ieteicama papildu uzraudzība. Salīdzinoši bieži sastopamā caureja ārstēšanas laikā ar ritonavīru var pasliktināt ritonavīra vai citu vienlaikus lietoto zāļu uzsūkšanos un vājināt iedarbību (samazinātās līdzestības dēļ). Ar ritonavīra lietošanu saistītā smagā un ilgstošā vemšana un/vai caureja var pavājināt arī nieru funkciju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt nieru darbību.

Hemofīlija

Ar proteāžu inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem tika papildus ievadīts faktors VIII. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Atklāta cēloniska sakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Tāpēc hemofilijas slimniekiem jāpaskaidro, ka ir iespējama pastiprināta asiņošana.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko raksturlielumu novirzes (piemēram, paaugstināti seruma lipāzes vai amilāzes raksturlielumi), jāpārbauda pankreatīta diagnoze. Pacientiem, kuriem novēro šīs pazīmes vai simptomus, jāveic izmeklēšana un jāpārtrauc Norvir terapija, ja tiek uzstādīta pankreatīta diagnoze (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju

izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Aknu slimība

Ritonavīru nedrīkst ordinēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (lasiet 4.2. apakšpunktā). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Veicot vienlaikus B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt šo zāļu zāļu aprakstus.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts patoloģisku aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā un šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana.

Nieru slimība

Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc kopējā organisma klīrensa samazināšanās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā praksē lietojot tenofovira dizoproksila fumarātu ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālo tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Zāļu nepareiza lietošana

Lai mazinātu zāļu nepareizas lietošanas un pārdozēšanas risku, īpaša uzmanība būtu jāpievērš precīzai Norvir devu aprēķināšanai, zāļu nozīmēšanai, informācijas un dozēšanas instrukcijas izplatīšanai. Tas ir īpaši svarīgi zīdaiņiem un maziem bērniem.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Norvir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīru lietojot kā pretretrovīrusu līdzekli, jāņem vērā tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju 100 mg un 200 mg devā, nevar uzskatīt, ka tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību arī ir jāievēro. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāņem vērā visi brīdinājumi un norādījumi par piesardzību, kas attiecas uz konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksta 4.4. apakšpunkts, kur ir norādīts, vai tālāk minētā informācija ir piemērojama.

PDE5 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

HMG–CoA reduktāzes inhibitoru simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A, tādējādi ritonavīra vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu nav ieteicama palielināta miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, riska dēļ. Arī vienlaikus ar atorvastatīnu, ko CYP3A metabolizē mazākā mērā, ritonavīrs jālieto uzmanīgi un mazākā devā. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jālieto mazākā atorvastatīna vai rosuvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, tāpēc mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kolhicīns

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Digoksīns

Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka ritonavīra lietošana vienlaikus ar digoksīnu paaugstinās digoksīna līmeni. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri jau lieto digoksīnu, kad tiek sākta ritonavīra lietošana, digoksīna deva jāsamazina līdz pusei no pacienta normālās devas, un pacients vairākas nedēļas pēc vienlaicīgās ritonavīra un digoksīna lietošanas sākuma jānovēro rūpīgāk nekā parasti.

Pacientiem, kuri jau lieto ritonavīru, kad tiek sākta digoksīna lietošana, digoksīna deva jāpalielina lēnāk nekā parasti. Šajā periodā digoksīna līmenis jākontrolē intensīvāk nekā parasti, pēc nepieciešamības koriģējot devu, pamatojoties uz klīniskajām, elektrokardiogrāfiskajām un digoksīna līmeņa atradēm.

Etinilestradiols

Lietojot ritonavīru terapeitiskās vai mazās devās, jāizmanto barjermetodes vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes, jo ritonavīrs ar lielu varbūtību mazina iedarbību un maina dzemdes asiņošanas veidu, kad to lieto vienlaikus ar estradiolu saturošiem pretapaugļošanās līdzekļiem.

Glikokortikoīdi

Vienlaicīga ritonavīra un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Trazodons

Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto trazodonu. Trazodons ir CYP3A4 substrāts, un paredzams, ka lietošana vienlaikus ar ritonavīru paaugstinās trazodona līmeni. Atsevišķas devas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem novērotās blakusparādības ir slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rivaroksabāns

Palielinātā asiņošanas riska dēļ nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Riociguats

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties riociguata iedarbība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Vorapaksars

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties vorapaksara iedarbība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Bedahilīns

Spēcīgi CYP3A4 inhibiētāji, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc no bedahilīna lietošanas kopā ar ritonavīru jāizvairās, tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

HIV proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojums, lietojot tos kopā ar ritonavīru mazā devā, ir atkarīgs no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora.

Par mehānismiem un iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar PI mijiedarbības raksturojumu, lasiet 4.5. apakšpunktā . Lūdzu, lasiet arī konkrēto pastiprināto PI zāļu aprakstu.

Sahinavīrs

Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas nedrīkst lietot. Pierādīts, ka lielākas ritonavīra devas ir saistītas ar palielinātu blakusparādību sastopamību. Vienlaicīga sahinavīra un ritonavīra lietošana izraisījusi nopietnas blakusparādības – galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar jau esošo aknu slimību.

Iespējamas smagas hepatotoksicitātes dēļ (kas izpaužas kā aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās), lietojot sahinavīru/ritonavīru kopā ar rifampicīnu, šīs trīs zāles nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tipranavīrs

Tipranavīra lietošana vienlaikus ar 200 mg ritonavīra devām bijusi saistīta ar ziņojumiem par klīnisku hepatītu un aknu dekompensāciju, tostarp par dažiem letāliem gadījumiem. Pacientiem ar hronisku B hepatīta vai C hepatīta blakusinfekciju jāpievērš īpaša uzmanība, jo šiem pacientiem ir palielināts hepatotoksicitātes risks.

Nedrīkst lietot ritonavīru mazākās devās kā 200 mg divreiz dienā, jo tās var izmainīt kombinācijas efektivitātes raksturojumu.

Fosamprenavīrs

Fosamprenavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divreiz dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt šīs kombinācijas lietošanas drošuma raksturojumu, tāpēc tas nav ieteicams.

Atazanavīrs

Vienlaicīga atazanavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg reizi dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt atazanavīra lietošanas drošuma raksturojumus (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc tas nav ieteicams. Tikai tad, ja atazanavīrs ar ritonavīru tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz

200 mg reizi dienā. Šajā gadījumā nepieciešama stingra klīniskā uzraudzība. Sīkāku informāciju skatīt atazanavīra zāļu aprakstā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja vai pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīram piemīt augsta afinitāte pret vairākām citohroma P450 (CYP) izoformām, un tas var nomākt oksidēšanos šādā secībā: CYP3A4 > CYP2D6. Lietojot vienlaikus ritonavīru un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Attiecībā uz atsevišķām zālēm (piemēram, alprazolāmu) ritonavīra inhibējošā ietekme uz CYP3A4 ar laiku var mazināties. Ritonavīram piemīt arī augsta afinitāte pret P glikoproteīnu, tas var kavēt šo transportētājvielu. Ritonavīra kavējoša ietekme (kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem vai bez tiem) uz P-gp aktivitāti ar laiku var mazināties (piemēram, digoksīns un feksofenadīns – skatīt tabulu “Ritonavīra ietekme uz nepretretrovīrusu zālēm”). Ritonavīrs var inducēt glikuronidāciju un oksidāciju ar CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, tādējādi palielinot dažu zāļu biotransformāciju, kuras tiek metabolizētas šajā lokā un var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var samazināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Zāles, kas ietekmē ritonavīra līmeni

Lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu preparātiem, var mazināties ritonavīra līmenis serumā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus. Tādēļ divšķautņu asinszāli saturošus augu preparātus nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, var palielināties ritonavīra līmenis. Var būt nepieciešams pielāgot ritonavīra devu. Enzīmus inducējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Noteiktas vienlaikus lietotas zāles (piemēram, delavirdīns, efavirenzs, fenitoīns un rifampicīns) var ietekmēt ritonavīra līmeni serumā. Šī mijiedarbība norādīta zāļu mijiedarbības tabulās tālāk.

Zāles, ko ietekmē ritonavīra lietošana

Mijiedarbība starp ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus, un citām nepretretrovīrusu zālēm norādīta turpmākajās tabulās.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar proteāzes inhibitoriem

Vienlaikus

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR

Novērtētās

AUC

Cmin

lietotās zāles

deva (mg)

deva (mg)

zāles

 

 

Amprenavīrs

600 q12h

100 q12h

Amprenavīrs1

↑ 64%

↑ 5

 

 

 

 

 

reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Klīniskos pētījumos ir apstiprināta 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Bērniem Norvir šķīdumu iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot vienlaikus ar amprenavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, jo pastāv abu zāļu formu palīgvielu izraisītas toksicitātes risks. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē amprenavīra zāļu aprakstā.

Atazanavīrs

300 q24h

100 q24h

Atazanavīrs

↑ 86%

↑ 11

 

 

 

Atazanavīrs2

 

reizes

 

 

 

↑ 2 reizes

 

Ritonavīrs paaugstina atazanavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

reizes

 

 

 

Klīniskos pētījumos ir apstiprināta 300 mg atazanavīra reizi dienā kopā ar

 

 

ritonavīru 100 mg reizi dienā lietošanas drošums un efektivitāte iepriekš ārstētiem

 

pacientiem. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē atazanavīra zāļu aprakstā.

Darunavīrs

600, viena deva

100 q12h

Darunavīrs

↑ 14

 

 

 

 

 

reizes

 

 

Ritonavīrs paaugstina darunavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ.

 

 

Darunavīru jālieto kopā ar ritonavīru, lai garantētu tā terapeitisko iedarbību.

 

Ritonavīra devas, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā, kopā ar darunavīru nav

 

pētītas. Vairāk informācijas skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

 

 

Fosamprenavīrs

700 q12h

100 q12h

Amprenavīrs

↑ 2,4

↑ 11

 

 

 

 

reizes

reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra (no fosamprenavīra) līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Fosamprenavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Klīniskos pētījumos ir apstiprināta fosamprenavīra 700 mg divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas kopā ar fosamprenavīru nav pētītas. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē fosamprenavīra zāļu aprakstā.

Indinavīrs

800 q12h

100 q12h

Indinavīrs3

↑ 178%

NN

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 72%

NN

 

400 q12h

400 q12h

Indinavīrs3

↑ 4

 

 

 

 

 

reizes

 

 

 

Ritonavīrs

Ritonavīrs paaugstina indinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošību nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

Vienlaicīgas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) un indinavīra (800 mg divreiz dienā) lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var palielināties nefrolitiāzes risks.

Nelfinavīrs

1250 q12h

100 q12h

Nelfinavīrs

↑ 20-

NN

 

 

 

 

39%

 

 

750, viena deva

500 q12h

Nelfinavīrs

↑ 152%

NN

 

 

 

Ritonavīrs

 

Ritonavīrs paaugstina nelfinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

 

Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu

 

nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas

 

pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

Sahinavīrs

1000 q12h

100 q12h

Sahinavīrs 4

↑ 15

↑ 5

 

 

 

 

reizes

reizes

 

 

 

Ritonavīrs

 

400 q12h

400 q12h

Sahinavīrs4

↑ 17

NN

 

 

 

 

reizes

 

Ritonavīrs ↔

Ritonavīrs paaugstina sahinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Sahinavīru drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru. Ritonavīrs 100 mg divreiz dienā kopā ar sahinavīru 1000 mg divreiz dienā nodrošina sahinavīra sistēmisko iedarbību 24 stundu garumā, kas ir tāda pati vai lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar sahinavīru 1200 mg trīs reizes dienā bez ritonavīra.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika pētīta 600 mg rifampicīna, lietota reizi dienā, mijiedarbība ar divreiz dienā lietotiem 1000 mg sahinavīra un 100 mg ritonavīra, 1 – 5 dienas pēc vienlaicīgās lietošanas novēroja smagu hepatocelulāru toksicitāti ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos līdz vairāk kā 20 reizēm virs normas augšējās robežas. Smagās hepatotoksicitātes riska dēļ sahinavīru/ritonavīru nedrīkst nozīmēt lietošanai kopā ar rifampicīnu.

Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē sahinavīra zāļu aprakstā.

Tipranavīrs

500 q12h

200 q12h

Tipranavīrs

↑ 11

↑ 29

 

 

 

 

reizes

reizes

 

 

 

Ritonavīrs

↓ 40%

NN

Ritonavīrs paaugstina tipranavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ.

Tipranavīrs jālieto kopā ar ritonavīru mazā devā, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Par 200 mg divreiz dienā mazākas ritonavīra devas nedrīkst lietot kopā ar tipranavīru, jo tās var mainīt šīs kombinācijas efektivitāti. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē tipranavīra zāļu aprakstā.

NN:Nav noteikts.

1.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 1200 mg amprenavīra divreiz dienā.

2.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 400 mg atazanavīra reizi dienā.

3.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 800 mg indinavīra trīs reizes dienā.

4.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 600 mg sahinavīra trīs reizes dienā.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus

Vienlaikus

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva

Novērtētās

AUC

Cmin

lietotās zāles

deva (mg)

(mg)

zāles

 

 

Didanozīns

200 q12h

600 q12h 2 h

Didanozīns

↓ 13%

 

 

vēlāk

 

 

 

 

Ritonavīru ieteicams lietot kopā ar uzturu, bet didanozīns jālieto tukšā dūšā, tāpēc

 

starp šo zāļu lietošanu jābūt 2,5 h. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

 

Delavirdīns

400 q8h

600 q12h

Delavirdīns1

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 50%

↑ 75%

 

Ņemot vērā vēsturisku datu salīdzinājumu, delavirdīna farmakokinētiku, šķiet,

 

ritonavīrs neietekmēja. Lietojot kombinācijā ar delavirdīnu, var apsvērt ritonavīra

 

devas samazināšanu.

 

 

 

 

Efavirenzs

600 q24h

500 q12h

Efavirenzs

↑ 21%

 

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 17%

 

 

Efavirenzu lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, novērota

 

lielāka blakusparādību (piemēram, reiboņa, sliktas dūšas, parestēzijas) un

 

 

laboratorisko rezultātu noviržu (paaugstināts aknu enzīmu līmenis) sastopamība.

Maraviroks

100 q12h

100 q12h

Maraviroks

↑ 161 %

↑ 28%

 

Ritonavīrs paaugstina maraviroka līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Maraviroku

 

var lietot kopā ar ritonavīru, lai pastiprinātu maraviroka darbību. Vairāk informācijas

 

skatīt maraviroka zāļu aprakstā.

 

 

 

Nevirapīns

200 q12h

600 q12h

Nevirapīns

 

 

 

Ritonavīrs

 

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar nevirapīnu neizraisa ne nevirapīna, ne ritonavīra

 

klīniski nozīmīgas farmakokinētikas pārmaiņas.

 

 

 

Raltegravīrs

400, viena deva

100 q12h

raltegravīrs

↓ 16%

↓ 1%

 

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar raltegravīru izraisa nelielu raltegravīra līmeņu

 

pazemināšanos.

 

 

 

 

Zidovudīns

200 q8h

300 q6h

Zidovudīns

↓ 25%

NN

Ritonavīrs var ierosināt zidovudīna glikuronidāciju, izraisot nelielu zidovudīna līmeņa pazemināšanos. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

NN: Nav noteikts.

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

 

Cmax

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

 

 

 

 

 

Alfuzosīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

 

alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Amfetamīna atvasinājumi

 

 

 

 

 

Amfetamīns

Ritonavīrs, lietojot to kā pretretrovīrusu līdzekli, domājams,

 

inhibēs CYP2D6, un rezultātā paaugstināsies amfetamīna un tā

 

atvasinājumu koncentrācija. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar

 

ritonavīru pretretrovīrusu devās, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

Pretsāpju līdzekļi

 

 

 

 

 

Buprenorfīns

16 q24h

100 q12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfīns

 

 

 

↑ 33%

↑ 108%

Glikuronīda metabolīti

 

 

 

Buprenorfīna un tā aktīvā metabolīta līmeņa paaugstināšanās plazmā neizraisa klīniski nozīmīgas farmakodinamiskas izmaiņas pacientiem, kuriem ir tolerance pret opioīdiem. Tāpēc, ja buprenorfīns un ritonavīrs tiek lietots vienlaikus, šo abu zāļu deva nav jāpielāgo. Ritonavīru lietojot kombinācijā ar citu proteāzes inhibitoru un buprenorfīnu, konkrētā dozēšanas informācija jāskatās vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs petidīna,

 

piroksikāma un propoksifēna koncentrācijas paaugstināšanos

 

plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Fentanils

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

 

fentanila koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Fentanilu lietojot

 

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

Metadons1

iedarbību un blakusparādības (tai skaitā elpošanas nomākumu).

5, viena deva

500 q12h

↓ 36%

↓ 38%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai farmakokinētikas pastiprinātāju, var būt nepieciešama lielāka metadona deva, jo notiek glikuronidācijas indukcija. Var būt nepieciešams apsvērt devas pielāgošanu, ņemot vērā pacienta klīnisko atbildreakciju pret metadona terapiju.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

 

Cmax

Morfīns

Ritonavīra, vienlaikus lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai

 

farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītās glikuronidācijas

 

indukcijas dēļ var pazemināties morfīna līmenis.

 

Pretstenokardijas līdzekļi

 

 

 

 

 

Ranolazīns

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna

 

koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

 

 

 

Amiodarons, bepridils, dronedarons,

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

enkainīds, flekainīds, propafenons,

amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda,

hinidīns

propafenona un hinidīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā,

 

tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Digoksīns

0,5 viena IV deva

300 q12h, 3 dienas

↑ 86%

NN

 

0,4 viena perorāla

200 q12h, 13

↑ 22%

 

deva

 

dienas

 

 

Šo mijiedarbību varētu noteikt ritonavīra, lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītā P- glikoproteīna mediētās digoksīna izdalīšanās pārmaiņa. Paaugstinātais digoksīna līmenis, kas novērots pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretastmas līdzekļi

Teofilīns13 mg/kg q8h 500 q12h ↓ 43% ↓ 32%

Lietojot kopā ar ritonavīru, CYP1A2 indukcijas dēļ var būt nepieciešama lielāka teofilīna deva.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

Viena 20 mg

200 q12 h/1h

↑ 48%

↑ 39%

 

deva

pirms

 

 

 

Viena 40 mg

↑ 19%

↑ 4%

 

deva

q12h/vienlaikus

 

 

 

Viena 40 mg

200 q12h/6h pēc ↑ 11%

↑ 5%

 

deva

 

 

 

 

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) un ritonavīra izraisītas

 

akūtas P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

 

AUC un Cmax palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek

 

lietots ritonavīrs. Vienlaikus lietojot afatinibu un Norvir, jāievēro

 

piesardzība (skatīt afatiniba ZA). Nepieciešama uzraudzība

 

attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.

 

 

 

Ceritinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var

 

palielināties koncentrācija. Vienlaikus lietojot ceritinibu un

 

Norvir, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu

 

skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz

 

ceritiniba izraisītām BP.

 

 

 

 

Dasatinibs, nilotinibs, vinkristīns,

Lietojot kopā ar ritonavīru, var paaugstināties vinkristīna,

vinblastīns

vinblastīna koncentrācija serumā, radot potenciālu palielinātam

 

blakusparādību biežumam.

 

 

Antikoagulanti

 

 

 

 

Rivaroksabāns

10, viena deva

600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

 

CYP3A un P-gp inhibīcija izraisa paaugstinātu rivaroksabāna

 

līmeni plazmā un farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas

 

var izraisīt palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc nav ieteicams lietot

 

ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu.

 

Vorapaksars

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var

 

palielināties koncentrācija. Vorapaksara lietošana vienlaikus ar

 

Norvir nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

S-varfarīns

5, viena deva

400 q12h

 

 

R-varfarīns

 

 

↑ 9%

↓ 9%

 

 

 

↓ 33%

 

CYP1A2 un CYP2C9 indukcija izraisa R-varfarīna līmeņa

 

pazemināšanos, bet, S-varfarīnu lietojot kopā ar ritonavīru,

 

novērota maza ietekme uz farmakokinētiku. Pazemināta R-

 

varfarīna līmeņa dēļ var būt pavājināta antikoagulējošā iedarbība,

 

tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu

 

līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, ieteicams kontrolēt

 

antikoagulācijas raksturlielumus.

 

 

Pretkrampju līdzekļi

 

 

 

 

Karbamazepīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā

 

farmakokinētikas pastiprinātājs, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā.

Karbamazepīnu lietojot kopā ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

 

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

 

AUC

Cmax

Divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inducē CYP2C9 izraisīto oksidēšanos un

 

glikuronidāciju, tāpēc paredzama pretkrampju līdzekļa

 

koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus

 

ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai

 

terapeitisko iedarbību. Fenitoīns var pazemināt ritonavīra līmeni

 

serumā.

 

 

 

 

Antidepresanti

 

 

 

 

 

Amitriptilīns, fluoksetīns, imipramīns,

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6,

nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns

tāpēc paredzama imipramīna, amitriptilīna, nortriptilīna,

 

fluoksetīna, paroksetīna un sertralīna koncentrācijas

 

 

palielināšanās. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra

 

pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

 

iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dezipramīns

100 viena perorāla

500 q12h

↑ 145%

↑ 22%

 

deva

 

 

 

 

 

2-hidroksimetabolīta AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 15 un

 

67%. Lietojot dezipramīnu vienlaikus ar ritonavīru kā

 

pretretrovīrusu līdzekli, ieteicams samazināt dezipramīna devu.

Trazodons

50, viena deva

200 q12h

↑ 2,4 reizes

↑ 34%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, tika konstatēta ar trazodonu saistīto blakusparādību sastopamības palielināšanās. Ja trazodonu lieto kopā ar ritonavīru, kombinācija jālieto uzmanīgi, sākot trazodona lietošanu ar mazāko devu un kontrolējot klīnisko atbildreakciju un panesamību.

Pretpodagras terapija

Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ir paredzams, ka palielināsies

 

kolhicīna koncentrācija.

 

Ziņots, ka pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem,

 

kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un ritonavīru, spēcīgas

 

CYP3A4 un P-gp inhibīcijas dēļ ir bijušas dzīvībai bīstamas un

 

letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un

 

4.4. apakšpunktu). Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Prethistamīna līdzekļi

 

Astemizols, terfenadīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās

 

astemizola un terfenadīna koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Feksofenadīns

Ritonavīrs var mainīt P-glikoproteīna mediēto feksofenadīna

 

izdalīšanos, ja to lieto kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

 

farmakokinētikas pastiprinātāju, izraisot paaugstinātu

 

feksofenadīna koncentrāciju. Paaugstinātais feksofenadīna līmenis

 

var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija.

Loratadīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

 

loratadīna koncentrācijas paaugstināšanās plazma. Loratadīnu

 

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

 

 

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās gan

 

fuzidīnskābes, gan ritonavīra koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

Rifabutīns1

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

150 dienā

500 q12h,

↑ 4 reizes

↑ 2,5

25-O-dezacetilrifabutīna metabolīts

 

 

↑ 38 reizes

reizes

 

 

↑ 16

 

 

 

 

 

 

 

 

reizes

Izteiktās rifabutīna AUC palielināšanās dēļ vienlaicīga rifabutīna un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atsevišķu PI lietošanas gadījumā var būt indicēta rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg 3 reizes nedēļā, ja ritonavīrs tiek lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Specifiskos ieteikumus lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pareizu tuberkulozes ārstēšanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Rifampicīns

Lai gan rifampicīns var inducēt ritonavīra metabolismu, ierobežots

 

datu apjoms liecina, ka tad, kad lielas ritonavīra devas (pa 600 mg

 

divreiz dienā) tiek lietotas kopā ar rifampicīnu, tā papildus

 

inducējošā iedarbība (kopā ar paša ritonavīra) ir maza un augstas

 

devas ritonavīra terapijas gadījumā tai var nebūt klīniski

 

nozīmīgas ietekmes uz ritonavīra līmeni. Ritonavīra ietekme uz

 

rifampicīnu nav zināma.

 

 

Vorikonazols

200 q12h

400 q12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 q12h

100 q12h

↓ 39%

↓ 24%

 

Vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa un vorikonazola

 

lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas

 

samazināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāizvairās no

 

vienlaicīgas vorikonazola un ritonavīra kā farmakokinētikas

 

pastiprinātāju lietošanas, ja vien ieguvumu un riska attiecības

 

novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

Atovakvons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inducē glikuronidāciju, tāpēc paredzama

 

atovakvona koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Atovakvonu

 

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni

 

serumā vai terapeitisko iedarbību.

 

 

Bedahilīns

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav

 

pieejami. Mijiedarbības pētījumā, kurā lietoja vienreizēju

 

bedahilīna devu un vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bija par

 

22 % lielāks bedahilīna zemlīknes laukums (area under curve,

 

AUC). Domājams, ka šāds pieaugums rodas ritonavīra dēļ, un

 

ilgstošas vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu tikt novērota

 

pastiprināta iedarbība. Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska

 

dēļ no vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz

 

risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams

 

biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu

 

līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Klaritromicīns

500 q12h

200 q8h

↑ 77%

↑ 31%

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

14-OH klaritromicīna metabolīts

 

 

↓ 100%

↓ 99%

Klaritromicīna lielā terapeitiskā loga dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Par 1 g lielākas klaritromicīna dienas devas nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver klaritromicīna devas samazināšana: pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30 –

60 ml/min, deva jāsamazina pa 50%, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min, deva jāsamazina pa

75%.

Delamanīds

Mijiedarbības pētījumu rezultāti par ritonavīra monoterapiju nav

 

pieejami. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā zāļu mijiedarbības

 

pētījumā pēc 14 dienas ilgas vienlaicīgas 100 mg lielu delamanīda

 

devu lietošanas divreiz dienā un 100 mg lopinavīra un 400 mg

 

ritonavīra devu kombinācijas lietošanas divreiz dienā bija pa 30%

 

palielinājusies delamanīda metabolīta DM-6705 iedarbības

 

intensitāte. Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla

 

pagarināšanās risku, tad, kad tiek uzskatīts, ka delamanīds jālieto

 

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku

 

ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda

 

zāļu aprakstu).

 

 

 

Eritromicīns, itrakonazols

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

eritromicīna un itrakonazola koncentrācijas palielināšanās plazmā.

 

Lietojot eritromicīnu vai itrakonazolu vienlaikus ar ritonavīru,

 

ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

 

 

 

Ketokonazols

200 dienā

500 q12h

↑ 3,4 reizes

↑ 55%

 

Ritonavīrs inhibē CYP3A mediēto ketokonazola metabolismu.

 

Palielinātās gastrointestinālo un aknu blakusparādību

 

 

sastopamības dēļ jāapsver ketokonazola devas samazināšana, kad

 

to lieto vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

Sulfametoksazols/Trimetoprims2

farmakokinētikas pastiprinātāju.

 

 

800/160,

500 q12h

↓ 20% / ↑

 

viena deva

 

20%

 

 

Sulfametoksazola/trimetoprima devas maiņa vienlaicīgas

 

lietošanas gadījumā ar ritonavīra terapiju nav vajadzīga.

Antipsihotiskie/Neiroleptiskie

 

 

 

 

līdzekļi

 

 

 

 

Klozapīns, pimozīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

 

klozapīna vai pimozīda koncentrācijas palielināšanos plazmā,

 

tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Haloperidols, risperidons, tioridazīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6,

 

tāpēc paredzama haloperidola, risperidona un tioridazīna

koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Lurazidons

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona

 

koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Kvetiapīns

Sakarā ar ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, tiek sagaidīts, ka

 

kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies. Vienlaikus Norvir un

kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

β2-agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Ritonavīrs inhibē CYP3A4, kā rezultātā paredzama izteikta

 

salmeterola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Tādēļ vienlaikus

 

lietošana nav ieteicama.

 

 

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

 

Amlodipīns, diltiazems, nifedipīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama kalcija

 

kanālu blokatoru koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs

 

zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Endotelīna receptoru antagonisti

 

 

 

 

Bosentāns

Vienlaicīga bosentāna un ritonavīra lietošana var paaugstināt

 

bosentāna maksimālo līdzsvara koncentrāciju (Cmax) un laukumu

 

zem koncentrācijas-laika līknes (AUC).

 

Riociguats

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var

 

palielināties koncentrācija. Riociguata lietošana vienlaikus ar

 

Norvir nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).

 

 

 

 

 

Melnā rudzu grauda atvasinājumi

 

 

 

 

Dihidroergotamīns, ergonovīns,

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

ergotamīns, metilergonovīns

paaugstinātu melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrāciju

 

plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie

 

 

 

 

līdzekļi

 

 

 

 

Cisaprīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

 

paaugstinātu cisaprīda koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

 

 

Simeprevīrs

200 qd

100 q12h

7.2-reizes

4.7-reizes

 

Ritonavīrs paaugstina simeprevīra koncentrāciju plazmā CYP3A4

inhibīcijas dēļ. Ritonavīra un simeprevīra vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

 

 

 

 

Atorvastatīns, fluvastatīns,

Paredzams, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas ir stipri

lovastatīns, pravastatīns,

atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, lovastatīnam un

rosuvastatīna, simvastatīns

simvastatīnam, būs stipri paaugstināta koncentrācija plazmā, kad

 

tos lietos vienlaicīgi ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

 

farmakokinētikas pastiprinātāju. Paaugstināta lovastatīna un

 

simvastatīna koncentrācija var pacientiem radīt noslieci uz

 

miopātijām, tostarp rabdomiolīzi, tāpēc šo zāļu kombinācija ar

 

ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no CYP3A. Kaut gan

 

rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot

 

vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības

 

pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās

 

varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot kopā ar

 

ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā

 

 

pretretrovīrusu līdzekli, jāizmanto mazākās iespējamās

 

atorvastatīna vai rosuvastatīna devas. Pravastatīna un fluvastatīna

 

metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, un mijiedarbība ar

 

ritonavīru nav paredzama. Ja ir indicēta ārstēšana ar HMG-CoA

 

reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai

 

fluvastatīnu.

 

 

 

Hormonālie pretapaugļošanās

 

 

 

 

līdzekļi

 

 

 

 

Etinilestradiols

50 µg viena

500 q12h

↓ 40%

↓ 32%

 

deva

 

 

 

 

Etinilestradiola koncentrācijas pazemināšanās dēļ jāapsver

 

barjermetožu vai citu nehormonālu kontracepcijas metožu

 

izmantošana, ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs kā pretretrovīrusu

 

līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Ritonavīrs ar lielu

 

varbūtību mainīs dzemdes asiņošanas raksturojumu un mazinās

 

estradiolu saturošo pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti (skatīt

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

Imūnsupresanti

 

 

 

 

Ciklosporīns, takrolīms, everolīms

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

ciklosporīna, takrolīma vai everolīma koncentrācijas

 

 

paaugstināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru,

 

ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

 

 

 

Fosfodiesterāzes PDE5 inhibitori

 

 

 

 

Avanafils

50, viena deva

600 q12h

↑ 13 reizes

↑ 2,4

 

 

 

 

reizes

Avanafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Sildenafils

100, viena deva

500 q12h

↑ 11 reizes

↑ 4 reizes

Vienlaicīga sildenafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi, un nekādos apstākļos sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās (skatīt arī 4.4. apakšpunktā). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tadalafils

20, viena deva 200 q12h

↑ 124%

Vienlaicīga tadalafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi samazinātā devā, nepārsniedzot 10 mg tadalafila 72 stundās un pastiprināti uzraugot, vai nerodas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju, tadanafils tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru, skatīt tadanafila zāļu aprakstu.

Vardenafils

5, viena deva

600 q12h

↑ 49 reizes

↑ 13

 

 

 

 

reizes

 

Vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

 

 

Sedatīvie/miega līdzekļi

 

 

 

 

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms,

Ir liela varbūtība, ka vienlaicīga ritonavīra lietošana var

 

flurazepāms, perorāli un parenterāli

paaugstināt klorazepāta, diazepāma, estazolāma un flurazepāma

lietots midazolāms

koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

apakšpunktu). Midazolāmu plaši metabolizē CYP3A4. Lietošana

 

vienlaikus ar Norvir var izraisīt stipru šī benzodiazepīna

 

 

koncentrācijas palielināšanos. Nav veikti mijiedarbības pētījumi

 

Norvir un benzodiazepīnu vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

 

Ņemot vērā datus par citiem CYP3A4 inhibitoriem, paredzams, ka

 

midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi lielāka iekšķīgi

 

lietota midazolāma gadījumā. Tāpēc Norvir nedrīkst lietot

 

vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Norvir lietojot vienlaikus ar

 

parenterāli ievadītu midazolāmu. Dati par parenterāli ievadīta

 

midazolāma lietošanu vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem

 

liecina par iespējamu midazolāma līmeņa paaugstināšanos plazmā

 

3 – 4 reizes. Ja Norvir lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu

 

midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos

 

apstākļos, kas nodrošina ciešu klīnisku uzraudzību un atbilstošu

 

medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas

 

sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši

 

gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

Triazolāms

0,125 viena

200, 4 devas

↑ >20 reizes

↑ 87%

 

deva

 

 

 

 

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību paaugstinās

 

triazolāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

Petidīns

50 viena

500 q12h

↓ 62%

↓ 59%

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Norpetidīna metabolīts

perorāla deva

 

↑ 47%

↑ 87%

 

 

Petidīna un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta paaugstinātās metabolīta – norpetidīna – koncentrācijas dēļ, kuram piemīt gan atsāpinoša, gan CNS stimulējoša darbība. Paaugstināta norpetidīna koncentrācija var palielināt ietekmes risku uz CNS (piemēram, krampjus), skatīt 4.3. apakšpunktā.

Alprazolāms

1, viena deva

200 q12h, 2

↑2,5 reizes

 

 

dienas

 

 

 

 

500 q12h, 10

↓ 12%

↓ 16%

 

 

dienas

 

 

Pēc ritonavīra lietošanas sākšanas alprazolāma metabolisms tika nomākts. Pēc ritonavīra lietošanas 10 dienas netika novērota nekāda inhibējoša ietekme uz ritonavīru. Piesardzība jāievēro dažas pirmās dienas, kad alprazolāms tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, pēc tam sākas alprazolāma metabolisma indukcija.

Buspirons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

 

buspirona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Buspironu

 

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Miega zāles

 

 

 

 

Zolpidems

200, 4 devas

↑ 28%

↑ 22%

 

Zolpidemu un ritonavīru drīkst lietot vienlaicīgi, uzmanīgi

 

kontrolējot, vai nerodas pārmērīga sedācija.

 

Smēķēšanas atmešana

 

 

 

 

Bupropions

100 q 12h

↓22%

↓ 21%

 

600 q 12h

↓ 66%

↓ 62%

Bupropionu primāri metabolizē CYP2B6. Lietojot bupropionu vienlaicīgi ar atkārtotām ritonavīra devām, ir paredzams, ka pazeminās bupropiona līmenis. Uzskata, ka šī iedarbība parāda bupropiona metabolisma indukciju. Tomēr, tā kā ritonavīrs arī inhibē CYP2B6 in vitro, ieteicamo bupropiona devu nevajag pārsniegt. Pretstatā ilgstošai ritonavīra lietošanai, pēc īslaicīgas mazu ritonavīra devu (200 mg divreiz dienā 2 dienas) lietošanas nebija nozīmīgas mijiedarbības ar bupropionu, kas liecina, ka bupropiona koncentrācija var samazināties vairākas dienas pēc vienlaicīgas ritonavīra lietošanas sākšanas.

Steroīdi

Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalējamo vai intranazālo flutikazona propionātu, ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu iedarbību, tostarp par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (iepriekš minētajā pētījumā konstatēts, ka kortizola līmenis plazmā pazeminājās pa 86%); līdzīga iedarbība iespējama arī ar citiem kortikosteroīdiem, ko metabolizē CYP3A, piemēram, ar

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR deva

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu

(mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

deva (mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

budezonīdu un triamcinolonu. Tāpēc vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja un šo glikokortikoīdu lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver glikokortikoīdu devas samazināšana, rūpīgi kontrolējot, vai neparādās lokāla un sistēmiska iedarbība, vai jāsāk lietot glikokortikoīds, kas nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama pakāpeniska devas samazināšana ilgākā laika periodā.

Deksametazons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

 

deksametazona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā.

 

 

Deksametazonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi

 

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Prednizolons

200 q12h

↑ 28%

↑ 9%

Prednizolonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Metabolīta prednizolona AUC pēc 4 un 14 ritonavīra lietošanas dienām palielinājās attiecīgi pa 37% un 28%.

NN:Nav noskaidrots.

1.Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu

2.Sulfametoksazols tika lietots kopā ar trimetoprimu.

Ir ziņojumi par ietekmi uz sirdi un nervu sistēmu, lietojot ritonavīru vienlaikus ar dizopiramīdu, meksiletīnu vai nefazodonu. Nevar izslēgt zāļu mijiedarbības iespējamību.

Papildus iepriekš minētajai mijiedarbībai jāņem vērā arī pastiprinātas terapeitiskās un toksiskās iedarbības varbūtība vienlaikus lietoto zāļu saistīšanās aizstāšanas dēļ ar olbaltumvielām, jo ritonavīrs izteikti saistās ar olbaltumvielām.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietoto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā.

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti (piemēram, omeprazols vai ranitidīns) var samazināt vienlaicīgi lietoto proteāzes inhibitoru koncentrāciju. Specifisku informāciju par vienlaicīgi lietotu skābi samazinošu līdzekļu ietekmi skatīt vienlaicīgi lietota proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Balstoties uz mijiedarbības pētījumiem ar ritonavīru, vienlaikus lietotiem proteāzes inhibitoriem (Lopinavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs), vienlaicīga omeprazola vai ranitidīna lietošana būtiski neietekmē ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja efektivitāti, neraugoties uz nelielām iedarbības izmaiņām (apmēram 6 – 18%).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūtniecības laikā ar ritonavīru ārstēts liels grūtnieču skaits (6100 dzīvi dzimušie), no kuriem 2800 dzīvi dzimušie tika pakļauti ietekmei pirmajā trimestrī. Šie dati pārsvarā attiecas uz iedarbību, kad ritonavīrs tika lietots kombinētā terapijā, bet mazākās devās, nekā terapeitiskās, kā farmakokinētikas pastiprinātājs citiem PI. Šie dati neliecina par biežākiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar sastopamību, kas novērota kopējās populācijas iedzimtu defektu uzraudzības sistēmās. Dati par dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Norvir ja klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Ritonavīrs nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (PKL). Tāpēc ārstēšanas laikā jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Ierobežoti publicētie dati pierāda, ka ritonavīrs izdalās mātes pienā.

Nav informācijas par ritonavīra ietekmi zīdaiņiem, kas baroti ar krūti vai zāļu ietekmi uz piena ražošanu. Ņemot vērā iespējamos riskus (1) HIV transmisijai ( HIV negatīviem zīdaiņiem), (2) vīrusa rezistences attīstībai (HIV pozitīviem zīdaiņiem) un (3) nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm, kas lieto Norvir, nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Dati par ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem nenovēroja nelabvēlīgu ritonavīra ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktā).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Reibonis ir zināma blakusparādība, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Blakusparādības, kas saistītas ar ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu, ir atkarīgas no konkrētā vienlaikus lietotā PI. Informāciju par blakusparādībām meklējiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ritonavīru monoterapijā vai kombinācijās ar citām pretretrovīrusu zālēm bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (tai skaitā caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (augšdaļā, apakšdaļā)), neiroloģiski traucējumi (tai skaitā parestēzija un mutes parestēzija) un nogurums/nespēks.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Ziņots par tālāk minētajām vidēji smagām vai smagām blakusparādībām ar iespējamu vai varbūtēju saistību ar ritonavīra lietošanu. Katrā sastopamības grupā blakusparādības norādītas smaguma pakāpes samazināšanās secībā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 - < 1/10); retāk (> 1/1000 - < 1/100); reti

(> 1/10 000 - < 1/1000): nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Blakusparādības, kurām sastopamības biežums norādīts kā nav zināms, tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Sistēmu orgānu klase

Biežums

Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Samazināts leikocītu skaits, pazemināts

traucējumi

 

hemoglobīns, samazināts neitrofilu skaits,

 

 

palielināts eozinofilo leikocītu skaits,

 

 

trombocitopēnija

 

Retāk

Palielināts neitrofilu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība, tostarp nātrene un sejas

 

 

tūska

 

Reti

Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija,

 

 

podagra, tūska un perifēra tūska,

 

 

dehidratācija (parasti saistīta ar kuņģa-zarnu

 

 

trakta simptomiem)

 

Retāk

Cukura diabēts

 

Reti

Hiperglikēmija

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Garšas sajūtas traucējumi, mutes un perifēra

 

 

parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra

 

 

neiropātija

 

Bieži

Bezmiegs, trauksme, apjukums, uzmanības

 

 

traucējumi, ģībonis, krampji

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, hipotensija, tai skaitā

 

 

ortostatiska hipotensija, perifēra salšanas

 

 

sajūta

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Ļoti bieži

Faringīts, orofaringeālas sāpes, klepus

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), slikta

 

 

dūša, caureja (tai skaitā smaga ar elektrolītu

 

 

līdzsvara traucējumiem), vemšana,

 

 

gremošanas traucējumi

 

Bieži

Anoreksija, vēdera pūšanās, mutes čūlas,

 

 

asiņošana no kuņģa-zarnu trakta,

 

 

gastroezofagāla refluksa slimība, pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Hepatīts (tai skaitā paaugstināts ASAT,

traucējumi

 

ALAT, GGT līmenis), asinīs paaugstināts

 

 

bilirubīna līmenis (tai skaitā dzelte)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze, izsitumi (tai skaitā eritematozi un

 

 

makulopapulāri)

 

Bieži

Akne

 

Reti

Stīvensa – Džonsona sindroms, toksiska

 

 

epidermālā nekrolīze (TEN)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Artalģija un muguras sāpes

sistēmas bojājumi

 

 

 

Bieži

Miozīts, rabdomiolīze, mialģija, miopātija,

 

 

paaugstināts KFK līmenis

Nieru un urīnizvades sistēmas

Bieži

Pastiprināta urinācija, nieru darbības

traucējumi

 

traucējumi (piemēram, oligūrija, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis)

 

Retāk

Akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

Bieži

Menorāgija

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

Nogurums, tai skaitā astēnija, pietvīkums,

ievadīšanas vietā

 

karstuma sajūta

 

Bieži

Drudzis, ķermeņa masas samazināšanās

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts amilāzes līmenis, pazemināts

 

 

brīvā un kopējā tiroksīna līmenis

 

Retāk

Paaugstināts glikozes līmenis, paaugstināts

 

 

magnija līmenis, paaugstināts sārmainās

 

 

fosfatāzes līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, piecas reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, klīnisks hepatīts un dzelte.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, novērots pankreatīts, arī pacientiem, kuriem attīstījās hipertrigliceridēmija. Daži gadījumi beigušies letāli. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

2 gadus veciem un vecākiem bērniem Norvir drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Informācija par akūtu ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Viens pacients klīniskos pētījumos lietoja ritonavīru 1500 mg dienā 2 dienas un ziņoja par parestēziju, kas izzuda samazinot devu. Ziņots par nieru mazspējas gadījumu ar eozinofiliju.

Dzīvniekiem (žurkām un pelēm) novērotās toksiskuma pazīmes bija aktivitātes mazināšanās, ataksija, dispnoja un trīce.

Ārstēšana

Ritonavīra pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tostarp dzīvībai svarīgo orgānu darbības kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ņemot vērā zāļu šķīdības īpašības un transintestinālo elimināciju, ārstējot pārdozēšanu, ieteicams veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli. Tā kā ritonavīrs tiek plaši metabolizēts aknās un plaši saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka dialīze nodrošina nozīmīgu zāļu izvadi no organisma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitors ATĶ kods:

J05A E03.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Ritonavīra izraisītā farmakokinētikas pastiprināšana pamatojas uz ritonavīra kā spēcīga CYP3A mediētā metabolisma inhibitora darbību. Pastiprināšanas pakāpe ir saistīta ar vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma ceļu un vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora ietekmi uz ritonavīra metabolismu. Maksimālā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma inhibīcija parasti tiek sasniegta ar 100 mg ritonavīra dienā vai ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā un tā ir atkarīga no vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Papildus informāciju par ritonavīra ietekmi uz vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolismu skatiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu apraksta 4.5. apakšpunktā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīrs ir perorāli aktīvs peptidomimētisks HIV–1 un HIV–2 aspartilproteāzes inhibitors. HIV proteāzes nomākšana padara enzīmu nespējīgu pārveidot gag–pol poliproteīna priekšteci, kas noved pie morfoloģiski nenobriedušu HIV daļiņu, kas nav spējīgas sākt jaunu infekcijas ciklu, veidošanās. Ritonavīram piemīt selektīva afinitāte pret HIV proteāzi, kā arī neliela inhibējoša aktivitāte pret cilvēka aspartilproteāzi.

Ritonavīrs bija pirmais proteāzes inhibitors (apstiprināts 1996. gadā), kura efektivitāte tika apstiprināta pētījumā ar klīniskiem beigu vērtējamiem raksturlielumiem. Tomēr ritonavīra metabolismu kavējošo īpašību dēļ tā lietošana par citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju ir svarīgākais ritonavīra izmantošanas veids klīniskajā praksē (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 45 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 5,5 (7,6) lietojot 400 mg ritonavīra divreiz dienā. 3. dienā ritonavīra darbība bija apmēram 1,5 reizes stiprāka nekā novērots pēc 600 mg lietošanas divreiz dienā līdzsvara stāvoklī. Nevienam dalībniekam QTcF

nepalielinājās par ≥ 60 msec no sākotnējā vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,0 msec līdz 24,0 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 252 msec un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rezistence

In vitro tika atlasīti un no pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām ritonavīra devām, izolēti pret ritonavīru rezistenti HIV–1 izolāti.

Ritonavīra pretretrovīrusu darbības pavājināšanās primāri ir saistīta ar proteāzes mutācijām V82A/F/T/S un I84V. Citu mutāciju uzkrāšanās proteāzes gēnā (tostarp 20., 33., 36., 46., 54., 71. un 90. pozīcijā) arī var veicināt ritonavīra rezistenci. Kopumā, ar ritonavīra rezistenci saistītajām mutācijām uzkrājoties, krustotās rezistences dēļ jutība pret atsevišķiem citiem PI var mazināties. Specifiska informācija par proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu atbildreakciju pret citiem proteāzes inhibitoriem, jāmeklē šo līdzekļu zāļu aprakstā vai oficiālajos regulārajos atjauninājumos.

Klīniskās farmakodinamikas dati

Ritonavīra iedarbību (lietojot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz slimības aktivitātes bioloģiskiem marķeriem, piemēram, CD4 šūnu skaitu un vīrusu RNS, vērtēja vairākos pētījumos, iesaistot ar HIV–1 inficētus pacientus. Tālāk minēti svarīgākie pētījumi.

Lietošana pieaugušajiem

Kontrolētā pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā, ar ritonavīru kā papildlīdzekli ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu analogiem un kuriem sākotnējais CD4 šūnu skaits ≤ 100 šūnas/ l, konstatēja mirstības un AIDS simptomu kompleksa mazināšanos. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 16 nedēļu laikā bija -0,79 log10 (vidējais maksimuma samazinājums: 1,29 log10) ritonavīra grupā pret -0,01 log10 kontrolgrupā. Biežāk izmantotie nukleozīdi šajā pētījumā bija zidovudīns, stavudīns, didanozīns un zalcitabīns.

Pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā un kurā iesaistīja pacientus ar mazāk progresējušu HIV–1

infekciju (CD4 200 – 500 šūnas/ l) bez iepriekšējas pretretrovīrusu terapijas, ritonavīrs kombinācijā ar zidovudīnu vai monoterapijas veidā mazināja vīrusu slodzi plazmā un palielināja CD4 šūnu skaitu. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas 48 nedēļu laikā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija -0,88 log10 ritonavīra grupā pret -0,66 log10 ritonavīra un zidovudīna grupā pret -0,42 log10 zidovudīna grupā.

Rezistences rašanās iespējamības dēļ, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā Terapeitiskās indikācijas, ritonavīra terapijas turpināšana jāvērtē, ņemot vērā vīrusu slodzi.

Lietošana pediatriskajā populācijā

Atklātā pētījumā ar HIV inficētiem, klīniski stabiliem bērniem, kas tika pabeigts 1998. gadā, pēc 48 ārstēšanas nedēļām konstatēja nozīmīgu nosakāmā RNS līmeņa atšķirību (p = 0,03) par labu trīskāršai ārstēšanas shēmai (ritonavīrs, zidovudīns un lamivudīns).

2003. gadā pabeigtā pētījumā 50 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 4 nedēļām līdz diviem gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu, saņēma 350 - 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar 160 mg/m2 zidovudīna ik pēc 8 stundām un 4 mg/kg lamivudīna ik pēc 12 stundām. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 72% un 36% pacientu sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā pa 400 kopijām/ml attiecīgi 16. un 104. nedēļā. Atbildreakcija, lietojot abas dozēšanas shēmas, kā arī visās pacientu vecuma grupās bija līdzīga.

2000. gadā pabeigtā pētījumā 76 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz divpadsmit gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu un/vai stavudīnu, saņēma 350 vai 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar lamivudīnu un stavudīnu. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 50% un 57% pacientu no 350 un 450 mg/m2 devu grupām, attiecīgi, sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā līdz ≤ 400 kopijām/ml 48. nedēļā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Nav ritonavīra zāļu formas parenterālai ievadei, tādēļ uzsūkšanās apjoms un absolūtā bioloģiskā pieejamība nav noteikta. Ritonavīra farmakokinētiku, lietojot daudzkārtēju devu veidā, pētīja HIV pozitīviem pieaugušiem brīvprātīgajiem, paraugus ņemot pēc ēšanas. Lietojot daudzkārtējas devas, ritonavīra uzkrāšanās ir nedaudz mazāka nekā varētu būt, ņemot vērā datus par vienreizējas devas lietošanu, jo atkarībā no laika un devas palielinās šķietamais klīrenss (Cl/F). Konstatēja, ka laika gaitā ritonavīra vidējā minimālā koncentrācija mazinās, iespējams, enzīma indukcijas dēļ, bet tā stabilizējās 2. terapijas nedēļas beigās. Palielinot devu, laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (tmax) nemainījās (aptuveni 4 stundas). Nieru klīrenss vidēji bija < 0,1 l/h, un tas bija salīdzinoši nemainīgs visā devu diapazonā.

Farmakokinētikas raksturlielumi ritonavīra monoterapijas gadījumā, lietojot dažādas dozēšanas shēmas, parādītas šajā tabulā.

Ritonavīra dozēšanas shēma

 

100 mg reizi

100 mg

200 mg reizi

200 mg

600 mg

 

dienā

divreiz dienā1

dienā

divreiz dienā

divreiz dienā

Cmax (µg/ml)

0,84

± 0,39

0,89

3,4

± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Ctrough (µg/ml)

0,08

± 0,04

0,22

0,16

± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7

± 2,6

AUC12 vai 24

6,6

± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ±

6,48

77,5

± 31,5

(µg•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

 

~5

~5

 

~4

~8

 

~3 līdz 5

Cl/F (l/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ±

3,2

8,8

± 3,2

1 Raksturlielumi izteikti kā ģeometriskie vidējie. Piezīme: ritonavīrs visu norādīto lietošanas shēmu ietvaros tika lietots pēc ēšanas.

Ritonavīra AUC un Cmax pēc vienreizējas 100 mg devas iekšķīgas lietošanas pulveris suspensijai veidā ir bioekvivalents 100 mg perorāli lietotam šķīdumam pēc ēšanas.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos:

Vienreizējas 100 mg devas ritonavīra pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas uzņemšana kopā ar mērena tauku satura maltīti (617 kcal, 29% kaloriju no taukiem) tika saistīta ar vidēji lielu ritonavīra AUC un Cmax samazināšanos, attiecīgi par 23% un 39%, salīdzinot ar tā uzņemšanu badošanās režīmā. Suspensijas uzņemšana kopā ar augsta tauku satura maltīti (917 kcal, 60% kaloriju no taukiem) tika saistīta ar vidēji lielu ritonavīra AUC un Cmax samazināšanos, attiecīgi par 32% un 49%, salīdzinot ar tā uzņemšanu badošanās režīmā.

Izkliede

Ritonavīra šķietamais izkliedes tilpums (VB/F) pēc vienreizējās 600 mg devas lietošanas ir aptuveni 20

– 40 l. Konstatēja, ka aptuveni 98 – 99% ritonavīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem, kas 1,0 –

100 g /ml koncentrācijas robežās ir nemainīgs. Ritonavīrs vienlīdz izteikti saistās gan ar cilvēka alfa 1-skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar cilvēka seruma albumīnu (CSA).

Pētot zāļu izkliedi audos ar 14C–iezīmētu ritonavīru žurkām, konstatēja, ka augstākā ritonavīra koncentrācija ir aknās, virsnierēs, aizkuņģa dziedzerī, nierēs un vairogdziedzerī. Žurku limfmezglos noteiktā attiecība starp zāļu koncentrāciju audos un plazmā ir aptuveni 1, kas liecina par ritonavīra izplatību limfātiskos audos. Smadzenēs ritonavīrs nokļūst minimāli.

Metabolisms

Konstatēts, ka ritonavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, galvenokārt, izozīms CYP3A4 un mazākā mērā CYP2D6. Pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī in vitro eksperimentos ar cilvēku aknu mikrosomām konstatēja, ka ritonavīrs tiek pakļauts galvenokārt oksidatīvam metabolismam. Cilvēkam noteica 4 ritonavīra metabolītus. Izopropiltiazola oksidēšanās metabolīts (M–2) ir galvenais metabolīts un tam piemīt pamatsavienojumam līdzīga pretvīrusu aktivitāte. Tomēr M–2 metabolīta AUC bija aptuveni 3% no pamatsavienojuma AUC.

Konstatēts, ka mazām ritonavīra devām ir fundamentāla ietekme uz citu proteāzes inhibitoru (un citām CYP3A4 metabolizētām zālēm) farmakokinētiku, un citi proteāzes inhibitori var ietekmēt ritonavīra farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Eliminācija

Cilvēku pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu ritonavīru konstatēja, ka ritonavīra eliminācija notiek galvenokārt caur hepatobiliāro sistēmu; aptuveni 86% radioaktīvā elementa konstatēja izkārnījumos, no kuras daļa, iespējams, bija neabsorbēts ritonavīrs. Šajos pētījumos netika atklāts, ka eliminācija caur nierēm būtu galvenais ritonavīra eliminācijas ceļš. Līdzīgus rezultātus ieguva pētījumos ar dzīvniekiem.

Īpašas pacientu grupas

Nekonstatēja klīniski nozīmīgas AUC vai Cmax atšķirības vīriešiem un sievietēm. Ritonavīra farmakokinētiskie raksturlielumi nebija statistiski nozīmīgi atkarīgi no ķermeņa masas vai muskuļu masas. 50 līdz 70 gadus veciem pacientiem, kuri lietoja 100 mg ritonavīra vienlaikus ar Lopinavīru vai lielāku ritonavīra devu nekombinējot to ar citu proteāzes inhibitoru, novēroja līdzīgas ritonavīra plazmas koncentrācijas, kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ritonavīra iedarbība pēc daudzkārtēju ritonavīra devu lietošanas veseliem brīvprātīgiem (500 mg divreiz dienā) un cilvēkiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju (A un B grupa atbilstoši Child Pugh klasifikācijai, 400 mg divreiz dienā) pēc devas normalizēšanas starp abām grupām būtiski neatšķīrās.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ritonavīra farmakokinētikas raksturlielumi nav pētīti. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav gaidāmas nekādas kopējā organisma klīrensa pārmaiņas.

Pediatriskā populācija

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir vecāki par 2 gadiem un kuri saņēma 250 mg/m2 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija bērniem, lietojot 350 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā, bija līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot 600 mg zāļu (aptuveni 330 mg/m2) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) par 2 gadiem vecākiem bērnu vecuma pacientiem bija aptuveni 1,5 – 1,7 reizes ātrāks nekā pieaugušiem indivīdiem.

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem un kuri saņēma 350 mg/m2 – 450 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija šajā pētījumā bija ļoti dažāda un nedaudz zemāka nekā tā, kas tika konstatēta pieaugušajiem, kuri saņēma 600 mg (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) samazinājās līdz ar vecumu, un tā vidējais raksturlielums par

3 mēnešiem jaunākiem bērniem bija 9,0 l/h/m2, 7,8 l/h/m2 bērniem no 3 līdz 6 mēnešu vecumam un 4,4 l/h/m2 bērniem no 6 līdz 24 mēnešu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka galvenie mērķa orgāni ir aknas, tīklene, vairogdziedzeris un nieres. Aknās novēroja hepatocelulāro, biliāro un fagocitāro elementu

pārmaiņas ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tīklenes pigmentepitēlija (RPE – retinal pigment epithelium) hiperplāziju un tīklenes deģenerāciju novēroja visos ritonavīra pētījumos ar grauzējiem, bet šādas pārmaiņas nekonstatēja suņiem. Ultrastrukturāli pierādījumi liecina, ka šīs tīklenes pārmaiņas var attīstīties sekundāri fosfolipidozes dēļ. Tomēr klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja zāļu izraisītas pārmaiņas acīs. Vairogdziedzera pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc ritonavīra lietošanas pārtraukšanas. Klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera funkcionālo testu novirzes. Žurkām konstatēja nieru pārmaiņas – tubulāru deģenerāciju, hronisku iekaisumu un proteinūriju, un tās ir saistāmas ar sugai specifisku spontānu slimību. Turklāt klīniskos pētījumos nekonstatēja klīniski nozīmīgas patoloģiskas nieru pārmaiņas.

Toksiska ietekme uz attīstību žurkām (embrioletalitāte, samazināta augļa ķermeņa masa un pārkaulošanās aizkavēšanās, kā arī viscerālas pārmaiņas, tostarp aizkavēta sēklinieku noslīdēšana) radās galvenokārt gadījumos, kad deva bija toksiska mātei. Toksiska ietekme uz attīstību trušiem (embrioletalitāte, samazināts metiens un samazināta augļa ķermeņa masa) radās gadījumos, kad deva bija toksiska mātei.

Ritonavīram nekonstatēja mutagēniskas vai klastogēniskas īpašības, veicot vairākus in vitro un in vivo testus, to vidū Eimsa bakteriālo atgriezenisko mutāciju testu ar S. typhimurium un E. coli, peļu limfomas testu, peļu kodoliņu testu un hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem.

Ilgtermiņa kanceroģenēzes pētījumos ar pelēm un žurkām ritonavīram konstatēja šīm sugām specifisku tumorogēnisku iedarbību, bet tā nav nozīmīga cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kopovidons

Sorbitāna laurāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

36 mēneši

Pēc samaisīšanas ar ēdienu vai šķidrumu, atbilstoši 4.2. apakšpunkta norādījumiem, izlietot 2 stundu laikā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polietilēna / alumīnija / polietilēna tereftalāta folijas paciņas. 30 paciņas vienā kartona iepakojumā. Iepakojumā ir arī trauciņš maisījuma pagatavošanai un divas 10 ml kalibrētas perorālās dozēšanas šļirces.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Detalizētu informāciju par Norvir pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanu un lietošanu pacientiem vai aprūpētājam skatīt lietošanas instrukcijas 3. punktā.

Uzņemšana ar uzturu

• Uzberiet katra paciņas saturu uz mazas porcijas mīksta ēdiena (piemēram, ābolu biezeņa vai vaniļas pudiņa). Izlietojiet visu mīkstā ēdiena maisījumu 2 stundu laikā.

Uzņemšana ar šķidrumu

Katras paciņa saturu jāizšķīdina 9,4 ml šķidruma (ūdens, šokolādes piena vai bērnu pārtikas), iegūstot gala koncentrāciju 10 mg/ml. Pacients/ aprūpētājs ir jāinstruē, ka jāvadās pēc šādām norādēm:

Perorālās dozēšanas šļircei un trauciņam maisījuma pagatavošanai pirms lietošanas jābūt sausiem.

Ievelciet pievienotajā perorālās dozēšanas šļircē 9,4 ml šķidruma, atbrīvojieties no gaisa burbuļiem un ielejiet šķidrumu trauciņā, kas paredzēts maisījuma pagatavošanai. Mērījumi jāveic ml, izmantojot šļirci.

Ieberiet visu 1 paciņas saturu (100 mg) trauciņā maisījuma pagatavošanai.

Aizveriet vāciņu un spēcīgi sakratiet vismaz 90 sekundes, līdz maisījums izšķīdis vienmērīgi.

Ļaujiet šķidrumam pastāvēt 10 minūtes, lai pazūd lielākā daļa burbuļu.

Izmantojiet pievienoto perorālās dozēšanas šļirci, lai izmērītu un lietotu paredzēto ml tilpumu (skatiet 4.2. apakšpunktu). Pirms devas lietošanas pārliecinieties, ka šķidrumā nav burbuļu.

Tiklīdz pulveris ir samaisīts, sagatavotā suspensija jāizlieto 2 stundu laikā.

Izmetiet trauciņā atlikušo maisījumu.

Perorālās dozēšanas šļirce un trauciņš maisījuma pagatavošanai tūlīt pēc lietošanas jāizmazgā ar siltu ūdeni un trauku mazgājamo līdzekli.

Ja šļirce salūst vai to kļūst grūti izmantot, izmetiet to un lietojiet jaunu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/96/016/009

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 26. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 26. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Norvir 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg ritonavīra (Ritonavīr).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Balta, ovāla, ar iespiedumu [Abbott logo] un “NK”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ritonavīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar HIV–1 inficētu pacientu (pieaugušo un bērnu, kas ir 2 gadus veci vai vecāki) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ritonavīrs jālieto tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Ritonavīra apvalkotās tabletes lieto iekšķīgi, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Norvir apvalkotās tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Devas

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Kad ritonavīru lieto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts.

Tālāk minētie HIV-1 proteāzes inhibitori (PI) apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju norādītajās devās.

Pieaugušajiem:

600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā 300 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā 700 mg fosamprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā

Lopinavīra un ritonavīra kombinētā zāļu formā (lopinavīrs/ritonavīrs) 400 mg/100 mg vai 800 mg/ 200 mg

1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Uzsākt terapiju pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART, pirmās 7 dienas ar 500 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, pēc tam 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā.

500 mg tipranavīra divreiz dienā kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju, tipranavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru).

600 mg darunavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Dažiem pacientiem, kuri jau iepriekš saņēmuši ART, var lietot 800 mg darunavīra vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā. Sīkāku informāciju par lietošanu vienu reizi dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši ART, skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

800 mg darunavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART

Bērniem un pusaudžiem

Ritonavīru iesaka bērniem no 2 gadu vecuma. Tālākos norādījumus par devām lasiet citu proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā, kuri apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru. Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo dati par zāļu drošību un efektivitāti ir nepietiekami.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ritonavīrs primāri tiek metabolizēts aknās, tāpēc tas var būt piemērots uzmanīgai lietošanai par farmakokinētikas pastiprinātāju pacientiem ar nieru mazspēju, ņemot vērā konkrēto proteāzes inhibitoru, ar ko to lieto kopā. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Konkrētu informāciju par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).

Aknu darbības traucējumi

Ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju nedrīkst dot pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar stabiliem, smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bez dekompensācijas, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jo iespējams paaugstināts vienlaikus lietotā PI līmenis. Konkrēti ieteikumi par ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir atkarīgi no proteāzes inhibitora, ar ko tas tiek lietots vienlaikus. Konkrētu informāciju par devām šai pacientu grupai lasiet vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Pieaugušajiem

Norvir apvalkoto tablešu ieteicamā deva ir 600 mg (6 tabletes) divreiz dienā (kopā 1200 mg dienā) perorāli.

Pakāpeniska ritonavīra devas palielināšana terapijas sākumā var palīdzēt uzlabot zāļu panesamību. Ārstēšana jāsāk ar 300 mg (3 tabletes) divreiz dienā 3 dienas, pēc tam deva jāpalielina pa 100 mg (1 tabletei) divreiz dienā līdz 600 mg divreiz dienā ne ilgāk kā 14 dienu laikā. Pacienti nedrīkst lietot 300 mg divreiz dienā ilgāk nekā 3 dienas.

Bērniem un pusaudžiem (2 gadus veciem vai vecākiem bērniem)

Norvir ieteicamā deva bērniem ir 350 mg/m2 divreiz dienā perorāli, un deva nedrīkst pārsniegt 600 mg divreiz dienā. Norvir sākumdevai jābūt 250 mg/m2, pēc tam deva ar 2 – 3 dienu starplaiku jāpalielina pa 50 mg/m2 divreiz dienā (lūdzu, skatīt Norvir 80 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Zāļu aprakstu).

Vecākiem bērniem ir iespējams uzturošās terapijas laikā Norvir šķīdumu iekšķīgai lietošanai aizstāt ar mīkstajām tabletēm.

Devas bērniem pārejai no šķīduma iekšķīgai lietošanai uz tabletēm

Deva šķīdumam iekšķīgai lietošanai

Deva tabletēm

175 mg (2,2 ml) divreiz dienā

200 mg no rīta un 200 mg vakarā

350 mg (4,4 ml) divreiz dienā

400 mg no rīta un 300 mg vakarā

437,5 mg (5,5 ml) divreiz dienā

500 mg no rīta un 400 mg vakarā

525 mg (6,6 ml) divreiz dienā

500 mg no rīta un 500 mg vakarā

Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo dati par zāļu drošību un efektivitāti ir nepietiekami.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētikas dati liecināja, ka devas koriģēšana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Pašlaik nav pieejami specifiski dati šai pacientu grupai un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti. Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās Tā kā ritonavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi

Ritonavīrs tiek metabolizēts un izvadīts galvenokārt caur aknām. Farmakokinētiskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) deva nav jāpielāgo. Ritonavīru nedrīkst dot pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo nav datu par drošumu un efektivitāti. Šobrīd pieejamā informācija ir aprakstīta 5.1 un 5.2 apakškpunktos, bet rekomendācijas par devām nevar sniegt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ritonavīru lietojot kā citu PI farmakokinētikas pastiprinātāju, par kontrindikācijām lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīru nedrīkst lietot par farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A un CYP2D6 mediēto biotransformāciju inhibitors. Tālāk minēto zāļu lietošana ir kontrindicēta, ja tās lieto kopā ar ritonavīru, un, ja vien nav norādīts citādi, kontrindikācija pamatojas uz ritonavīra spēju inhibēt vienlaikus lietoto zāļu metabolismu, izraisot palielinātu vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību un klīniski nozīmīgu blakusparādību risku.

Ritonavīra enzīmus modulējošā iedarbība var būt atkarīga no devas. Dažiem zāļu kontrindikācijas vairāk attiecināmas uz gadījumiem, kad ritonavīrs tiek lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, nevis farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, rifabutīnam un vorikonazolam):

Zāļu grupa

Zāles šajā grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās vai samazinās

 

 

 

α1-adrenoreceptoru

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas

antagonisti

 

var izraisīt smagu hipotensiju (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Pretsāpju līdzekļi

Petidīns, piroksikāms,

Paaugstināta norpetidīna, piroksikāma un

 

propoksifēns

propoksifēna koncentrācija plazmā. Tādējādi

 

 

palielinās smaga elpošanas nomākuma vai

 

 

hematoloģisku noviržu, vai citu nopietnu šiem

 

 

līdzekļiem raksturīgu blakusparādību risks.

Pretstenokardijas

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils,

Paaugstināta amiodarona, bepridila, dronedarona,

 

dronedarons, enkainīds,

enkainīda, flekainīda, propafenona, hinidīna

 

flekainīds,

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās aritmiju

 

propafenons, hinidīns

vai citu nopietnu šo līdzekļu blakusparādību risks.

 

 

 

Antibiotiskie līdzekļi

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes un ritonavīra

 

 

koncentrācija plazmā.

Pretsēnīšu līdzekļi

Vorikonazols

Vienlaicīga ritonavīra (400 mg divreiz dienā un

 

 

vairāk) un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta

 

 

vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ

 

 

plazmā un iespējamās iedarbības izzušanas dēļ

 

 

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna

 

 

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo

 

 

līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības

 

 

traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai

 

 

dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un

 

 

4.5. apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju

Rifabutīns

Vienlaicīga ritonavīra pretretrovīrusu līdzekļa

līdzekļi

 

devā (500 mg divreiz dienā) un rifabutīna

 

 

lietošana, jo palielinās rifabutīna koncentrācijas

 

 

serumā un blakusparādību, tostarp uveīta risks

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktā). Ieteikumi attiecībā uz

 

 

ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja

 

 

lietošanu kopā ar rifabutīnu minēti 4.5.

 

 

apakšpunktā.

Antipsihotiskie/

Lurazidons

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā,

neiroleptiskie līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

 

Klozapīns, pimozīds

Paaugstināta klozapīna un pimozīda koncentrācija

 

 

plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu

 

 

nopietnu hematoloģisku noviržu un citu nopietnu

 

 

blakusparādību risks.

 

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas

 

 

var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar

kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda

Dihidroergotamīns,

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu

atvasinājumi

ergonovīns,

koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā

 

ergotamīns,

rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu

 

metilergonovīns

spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā.

prokinētiskie līdzekļi

 

Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu

 

 

aritmiju risks.

HMG Co-A reduktāzes

Lovastatīns,

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna

inhibitori

simvastatīns

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās

 

 

miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

PDE5 inhibitors

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

 

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas

 

 

arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai.

 

 

Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto

 

 

blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā

 

 

hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila

 

 

lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt

 

 

4.4. un 4.5. apakšpunktā.

 

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

Nomierinošie/miega

Klorazepāts,

Paaugstināta klorazepāta, diazepāma, estazolāma,

līdzekļi

diazepāms, estazolāms,

flurazepāma, iekšķīgi lietota midazolāma un

 

flurazepāms, iekšķīgi

triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi

 

lietots midazolāms un

palielinās šo līdzekļu izraisītas pārmērīgas

 

triazolāms

sedācijas un elpošanas nomākuma risks. (Par

 

 

piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,

 

 

skatīt 4.5. apakšpunktu)

Ritonavīra līmenis pazeminās

 

 

 

 

Ārstniecības augu

Asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši

preparāti

 

ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas

 

 

koncentrācijas un pavājinātas ritonavīra klīniskās

 

 

iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ritonavīrs neizārstē HIV-1 infekciju vai AIDS. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, var turpināt attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV-1 infekcijas komplikācijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Kad ritonavīru izmanto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem PI, jāņem vērā visi norādījumi un brīdinājumi, kas attiecas uz šo konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksts.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Pacienti ar hronisku caureju vai malabsorbciju

Ja sākas caureja, ieteicama papildu uzraudzība. Salīdzinoši bieži sastopamā caureja ārstēšanas laikā ar ritonavīru var pasliktināt ritonavīra vai citu vienlaikus lietoto zāļu uzsūkšanos un vājināt iedarbību (samazinātās līdzestības dēļ). Ar ritonavīra lietošanu saistītā smagā un ilgstošā vemšana un/vai caureja

var arī pavājināt nieru funkciju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt nieru darbību.

Hemofīlija

Ar proteāžu inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem tika papildus ievadīts faktors VIII. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Atklāta cēloniska sakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Tāpēc hemofilijas slimniekiem jāpaskaidro, ka ir iespējama pastiprināta asiņošana.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko raksturlielumu novirzes (piemēram, paaugstināti seruma lipāzes vai amilāzes raksturlielumi), jāpārbauda pankreatīta diagnoze. Pacientiem, kuriem novēro šīs pazīmes vai simptomus, jāveic izmeklēšana un jāpārtrauc Norvir terapija, ja tiek uzstādīta pankreatīta diagnoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Aknu slimība

Ritonavīru nedrīkst ordinēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Veicot vienlaikus B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt šo zāļu zāļu aprakstus.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts patoloģisku aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā, un šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana.

Nieru slimība

Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc kopējā organisma klīrensa samazināšanās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama(skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā praksē lietojot tenofovira dizoproksila fumarātu ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālo tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Norvir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīru lietojot kā pretretrovīrusu līdzekli, jāņem vērā tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju 100 mg un 200 mg devā, nevar uzskatīt, ka tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību arī ir jāievēro. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāņem vērā visi brīdinājumi un norādījumi par piesardzību, kas attiecas uz konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā, kur ir norādīts, vai tālāk minētā informācija ir piemērojama.

PDE5 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktā).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

HMG–CoA reduktāzes inhibitoru simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A, tādējādi ritonavīra vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu nav ieteicama palielināta miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, riska dēļ. Arī vienlaikus ar atorvastatīnu, ko CYP3A metabolizē mazākā mērā, ritonavīrs jālieto uzmanīgi un mazākā devā. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jālieto mazākā atorvastatīna vai rosuvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, tāpēc mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Kolhicīns

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas

(skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Digoksīns

Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka ritonavīra lietošana vienlaikus ar digoksīnu paaugstinās digoksīna līmeni. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Pacientiem, kuri jau lieto digoksīnu, kad tiek sākta ritonavīra lietošana, digoksīna deva jāsamazina līdz pusei no pacienta normālās devas, un pacients vairākas nedēļas pēc vienlaicīgās ritonavīra un digoksīna lietošanas sākuma jānovēro rūpīgāk nekā parasti.

Pacientiem, kuri jau lieto ritonavīru, kad tiek sākta digoksīna lietošana, digoksīna deva jāpalielina lēnāk nekā parasti. Šajā periodā digoksīna līmenis jākontrolē intensīvāk nekā parasti, pēc nepieciešamības koriģējot devu, pamatojoties uz klīniskajām, elektrokardiogrāfiskajām un digoksīna līmeņa atradēm.

Etinilestradiols

Lietojot ritonavīru terapeitiskās vai mazās devās, jāizmanto barjermetodes vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes, jo ritonavīrs ar lielu varbūtību mazina iedarbību un maina dzemdes asiņošanas veidu, kad to lieto vienlaikus ar estradiolu saturošiem pretapaugļošanās līdzekļiem.

Glikokortikoīdi

Vienlaicīga ritonavīra un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Trazodons

Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto trazodonu. Trazodons ir CYP3A4 substrāts, un paredzams, ka lietošana vienlaikus ar ritonavīru paaugstinās trazodona līmeni. Atsevišķas devas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem novērotās blakusparādības ir slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Rivaroksabāns

Palielinātā asiņošanas riska dēļ nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Riociguats

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties riociguata iedarbība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Vorapaksars

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties vorapaksara iedarbība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Bedahilīns

Spēcīgi CYP3A4 inhibiētāji, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc no bedahilīna lietošanas kopā ar ritonavīru jāizvairās, tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

HIV proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojums, lietojot tos kopā ar ritonavīru mazā devā, ir atkarīgs no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora.

Par mehānismiem un iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar PI mijiedarbības raksturojumu, lasiet 4.5. apakšpunktā. Lūdzu, lasiet arī konkrēto pastiprināto PI zāļu aprakstu.

Sahinavīrs

Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas nedrīkst lietot. Pierādīts, ka lielākas ritonavīra devas ir saistītas ar palielinātu blakusparādību sastopamību. Vienlaicīga sahinavīra un ritonavīra lietošana izraisījusi nopietnas blakusparādības – galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar jau esošo aknu slimību.

Iespējamas smagas hepatotoksicitātes dēļ (kas izpaužas kā aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās), lietojot sahinavīru/ritonavīru kopā ar rifampicīnu, šīs trīs zāles nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tipranavīrs

Tipranavīra lietošana vienlaikus ar 200 mg ritonavīra devām bijusi saistīta ar ziņojumiem par klīnisku hepatītu un aknu dekompensāciju, tostarp par dažiem letāliem gadījumiem. Pacientiem ar hronisku B hepatīta vai C hepatīta blakusinfekciju jāpievērš īpaša uzmanība, jo šiem pacientiem ir palielināts hepatotoksicitātes risks.

Nedrīkst lietot ritonavīru mazākās devās kā 200 mg divreiz dienā, jo tās var izmainīt kombinācijas efektivitātes raksturojumu.

Fosamprenavīrs

Fosamprenavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divreiz dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt šīs kombinācijas lietošanas drošības raksturojumu, tāpēc tas nav ieteicams.

Atazanavīrs

Vienlaicīga atazanavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg reizi dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt atazanavīra lietošanas drošības raksturojumus (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc tas nav ieteicams. Tikai tad, ja atazanavīrs ar ritonavīru tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz

200 mg reizi dienā. Šajā gadījumā nepieciešama stingra klīniskā uzraudzība. Sīkāku informāciju skatīt atazanavīra zāļu aprakstā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja vai pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīram piemīt augsta afinitāte pret vairākām citohroma P450 (CYP) izoformām, un tas var nomākt oksidēšanos šādā secībā: CYP3A4 > CYP2D6. Lietojot vienlaikus ritonavīru un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Attiecībā uz atsevišķām zālēm (piemēram, alprazolāmu) ritonavīra inhibējošā ietekme uz CYP3A4 ar laiku var mazināties. Ritonavīram piemīt arī augsta afinitāte pret P glikoproteīnu, tas var kavēt šo transportētājvielu. Ritonavīra kavējoša ietekme (kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem vai bez tiem) uz P-gp aktivitāti ar laiku var mazināties (piemēram, digoksīns un feksofenadīns – skatīt tabulu “Ritonavīra ietekme uz nepretretrovīrusu zālēm”). Ritonavīrs var inducēt glikuronidāciju un oksidāciju ar CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, tādējādi palielinot dažu zāļu biotransformāciju, kas tiek metabolizētas šajā lokā un var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var samazināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Zāles, kas ietekmē ritonavīra līmeni

Lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu preparātiem, var mazināties ritonavīra līmenis serumā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus. Tādēļ divšķautņu asinszāli saturošus augu preparātus nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, var palielināties ritonavīra līmenis. Var būt nepieciešams pielāgot ritonavīra devu. Enzīmus inducējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Noteikti vienlaikus lietotas zāles (piemēram, delavirdīns, efavirenzs, fenitoīns un rifampicīns) var ietekmēt ritonavīra līmeni serumā. Šī mijiedarbība norādīta zāļu mijiedarbības tabulās tālāk.

Zāles, ko ietekmē ritonavīra lietošana

Mijiedarbība starp ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus, un citām nepretretrovīrusu zālēm norādīta turpmākajās tabulās.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar proteāzes inhibitoriem

Vienlaikus

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva

Novērtētās

AUC

Cmin

lietotās zāles

deva (mg)

(mg)

zāles

 

 

Amprenavīrs

600 reizi 12h

100 reizi 12h

Amprenavīrs2

↑ 64%

↑ 5 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināta 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošības un efektivitāte. Bērniem Norvir šķīdumu iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot vienlaikus ar amprenavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, jo pastāv abu zāļu formu palīgvielu izraisītas toksicitātes risks. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē amprenavīra zāļu aprakstā.

Atazanavīrs

300 q reizi 24h

100 reizi 24h

Atazanavīrs

↑ 86%

↑ 11 reizes

 

 

 

Atazanavīrs1

↑ 2 reizes

 

 

 

 

 

reizes

 

Ritonavīrs paaugstina atazanavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir

 

apstiprināta 300 mg atazanavīra reizi dienā kopā ar ritonavīru 100 mg reizi dienā lietošanas

 

drošības un efektivitāte iepriekš ārstētiem pacientiem. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē

 

atazanavīra zāļu aprakstā.

 

 

 

 

Darunavīrs

600, viena deva

100 reizi 12h

Darunavīrs

↑ 14 reizes

 

 

Ritonavīrs paaugstina darunavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Darunavīru jālieto kopā ar

 

ritonavīru, lai garantētu tā terapeitisko iedarbību. Ritonavīra devas, kas ir lielākas par 100 mg

 

divreiz dienā, kopā ar darunavīru nav pētītas. Vairāk informācijas skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

Fosamprenavīrs

700 reizi 12h

100 reizi 12h

Amprenavīrs

↑ 2,4 reizes

↑ 11 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra (no fosamprenavīra) līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Fosamprenavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Klīniskos pētījumos ir apstiprināta fosamprenavīra 700 mg divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošības un efektivitāte. Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas kopā ar fosamprenavīru nav pētītas. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē fosamprenavīra zāļu aprakstā.

Indinavīrs

800 reizi 12h

100 reizi 12h

Indinavīrs3

↑ 178%

NN

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 72%

NN

 

400 reizi 12h

400 reizi 12h

Indinavīrs3

↑ 4 reizes

 

 

 

Ritonavīrs

Ritonavīrs paaugstina indinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošību nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā. Vienlaicīgas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) un indinavīra (800 mg divreiz dienā) lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var palielināties nefrolitiāzes risks.

Nelfinavīrs

1250 reizi 12h

100 reizi 12h

Nelfinavīrs

20-39%

NN

 

750, viena deva

500 reizi 12h

Nelfinavīrs

↑ 152%

NN

 

 

 

Ritonavīrs

Ritonavīrs paaugstina nelfinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai

kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošību nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

Sahinavīrs

1000 reizi 12h

100 reizi 12h

Sahinavīrs4

↑ 15 reizes

↑ 5 reizes

 

 

 

Ritonavīrs

 

400 reizi 12h

400 reizi 12h

Sahinavīrs4

↑ 17 reizes

NN

 

 

 

Ritonavīrs

Ritonavīrs paaugstina sahinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Sahinavīru drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru. Ritonavīrs 100 mg divreiz dienā kopā ar sahinavīru 1000 mg divreiz dienā nodrošina sahinavīra sistēmisko iedarbību 24 stundu garumā, kas ir tāda pati vai lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar sahinavīru 1200 mg trīs reizes dienā bez ritonavīra.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika pētīta 600 mg rifampicīna, lietota reizi dienā, mijiedarbība ar divreiz dienā lietotiem 1000 mg sahinavīra un 100 mg ritonavīra, 1 – 5 dienas pēc vienlaicīgās lietošanas novēroja smagu hepatocelulāru toksicitāti ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos līdz vairāk kā 20 reizēm virs normas augšējās robežas. Smagās hepatotoksicitātes riska dēļ sahinavīru/ritonavīru nedrīkst nozīmēt lietošanai kopā ar rifampicīnu.

Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē Invirase vai sahinavīra zāļu aprakstā.

Tipranavīrs

500 reizi 12h

200 reizi 12h

Tipranavīrs

↑ 11 reizes

↑ 29 reizes

 

 

 

Ritonavīrs

↓ 40%

NN

Ritonavīrs paaugstina tipranavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Tipranavīrs jālieto kopā ar ritonavīru mazā devā, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Par 200 mg divreiz dienā mazākas ritonavīra devas nedrīkst lietot kopā ar tipranavīru, jo tās var mainīt šīs kombinācijas efektivitāti. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē tipranavīra zāļu aprakstā.

NN:Nav noteikts.

1.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 400 mg atazanavīra reizi dienā.

2.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 1200 mg amprenavīra divreiz dienā.

3.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 800 mg indinavīra trīs reizes dienā.

4.Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 600 mg sahinavīra trīs reizes dienā.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus

Vienlaikus

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva (mg)

Novērtētās

AUC

Cmin

lietotās zāles

deva (mg)

 

zāles

 

 

Didanozīns

200 reizi 12h

600 reizi 12h 2 h

Didanozīns

↓ 13%

 

 

vēlāk

 

 

 

 

Ritonavīru ieteicams lietot kopā ar uzturu, bet didanozīns jālieto tukšā dūšā, tāpēc starp šo zāļu

 

lietošanu jābūt 2,5 h. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

 

 

 

Delavirdīns

400 reizi 8h

600 reizi 12h

Delavirdīns1

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 50%

↑ 75%

 

Ņemot vērā vēsturisku datu salīdzinājumu, delavirdīna farmakokinētiku, šķiet, ritonavīrs

 

neietekmēja. Lietojot kombinācijā ar delavirdīnu, var apsvērt ritonavīra devas samazināšanu.

Efavirenzs

600 reizi 24h

500 reizi 12h

Efavirenzs

↑ 21%

 

 

 

 

Ritonavīrs

↑ 17%

 

Efavirenzu lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, novērota lielāka blakusparādību (piemēram, reiboņa, sliktas dūšas, parestēzijas) un laboratorisko rezultātu noviržu (paaugstināts aknu enzīmu līmenis) sastopamība.

Maraviroks

100 reizi 12h

100 reizi 12h

Maraviroks

↑ 161 % ↑ 28%

Ritonavīrs paaugstina maraviroka līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Maraviroku var lietot kopā ar ritonavīru, lai pastiprinātu maraviroka darbību. Vairāk informācijas skatīt maraviroka zāļu aprakstā.

Nevirapīns

200 reizi 12h

600 reizi 12h

Nevirapīns

 

 

 

Ritonavīrs

 

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar nevirapīnu neizraisa ne nevirapīna, ne ritonavīra klīniski

 

nozīmīgas farmakokinētikas pārmaiņas.

 

 

 

Raltegravīrs

400, viena deva

100 q12h

raltegravīrs

↓ 16%

↓ 1%

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar raltegravīru izraisa nelielu raltegravīra līmeņu pazemināšanos.

Zidovudīns

200 reizi 8h

300 reizi 6h

Zidovudīns

↓ 25%

NN

Ritonavīrs var ierosināt zidovudīna glikuronidāciju, izraisot nelielu zidovudīna līmeņa pazemināšanos. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

NN: Nav noteikts.

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

 

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

 

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

 

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

 

Cmax

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

 

 

 

 

 

 

Alfuzosīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs alfuzosīna

 

 

koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Amfetamīna atvasinājumi

 

 

 

 

 

 

Amfetamīns

Ritonavīrs, lietojot to kā pretretrovīrusu līdzekli, domājams, inhibēs

 

 

CYP2D6, un rezultātā paaugstināsies amfetamīna un tā atvasinājumu

 

koncentrācija. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru pretretrovīrusu

 

devās, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Pretsāpju līdzekļi

 

 

 

 

 

 

Buprenorfīns

16 reizi 24h

100 reizi 12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfīns

 

 

 

↑ 33%

↑ 108%

Glikuronīda metabolīti

 

 

 

 

Buprenorfīna un tā aktīvā metabolīta līmeņa paaugstināšanās plazmā

 

neizraisa klīniski nozīmīgas farmakodinamiskas izmaiņas pacientiem,

 

kuriem ir tolerance pret opioīdiem. Tāpēc, ja buprenorfīns un ritonavīrs

 

tiek lietots vienlaikus, šo abu zāļu deva nav jāpielāgo. Ritonavīru

 

lietojot kombinācijā ar citu proteāzes inhibitoru un buprenorfīnu,

 

konkrētā dozēšanas informācija jāskatās vienlaikus lietotā proteāzes

 

inhibitora zāļu aprakstā.

 

 

 

 

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs petidīns,

 

piroksikāma un propoksifēna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā,

 

tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Fentanils

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama fentanila

 

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Fentanilu lietojot vienlaikus ar

 

ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

Metadons1

blakusparādības (tai skaitā elpošanas nomākumu).

 

 

5, viena deva

500 reizi 12h

↓ 36%

↓ 38%

 

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai

 

farmakokinētikas pastiprinātāju, var būt nepieciešama lielāka metadona

 

deva, jo notiek glikuronidācijas indukcija. Var būt nepieciešams apsvērt

 

devas pielāgošanu, ņemot vērā pacienta klīnisko atbildreakciju pret

 

metadona terapiju.

 

 

 

 

 

Morfīns

Ritonavīra, vienlaikus lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai

 

farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītās glikuronidācijas indukcijas

 

dēļ var pazemināties morfīna līmenis.

 

 

 

Pretstenokardijas līdzekļi

 

 

 

 

 

 

Ranolazīns

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna koncentrācijas

 

 

palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

 

 

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

 

 

 

 

Amiodarons, bepridils, dronedarons,

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs amiodarona,

 

enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns

bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona un hinidīna

 

koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Digoksīns

0,5 viena IV deva

300 reizi 12h, 3

↑ 86%

NN

 

 

dienas

 

 

 

 

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

 

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

 

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

 

AUC

Cmax

 

 

 

0,4 viena perorāla

200 reizi 12h, 13

↑ 22%

 

deva

 

dienas

 

 

 

 

 

Šo mijiedarbību varētu noteikt ritonavīra, lietota kā pretretrovīrusu

 

līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītā P-

 

 

 

glikoproteīna mediētās digoksīna izdalīšanās pārmaiņa. Paaugstinātais

 

digoksīna līmenis, kas novērots pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, var

 

ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretastmas līdzekļi

 

 

 

 

 

 

 

Teofilīns1

3 mg/kg q8h

 

500 reizi

↓ 43%

↓ 32%

 

 

 

 

 

12h

 

 

 

 

 

Lietojot kopā ar ritonavīru, CYP1A2 indukcijas dēļ var būt

 

 

 

nepieciešama lielāka teofilīna deva.

 

 

 

 

Pretvēža līdzekļi

 

 

 

 

 

 

 

Afatinibs

Viena 20 mg

200 q12 h/1h

↑ 48%

↑ 39%

 

 

 

deva

pirms

↑ 19%

 

 

 

 

Viena 40 mg

↑ 4%

 

 

 

deva

q12h/vienlaikus

↑ 11%

 

 

 

 

Viena 40 mg

200 q12h/6h pēc

↑ 05%

 

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

 

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) un ritonavīra izraisītas akūtas

 

P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. AUC un

 

Cmax palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.

 

Vienlaikus lietojot afatinibu un Norvir, jāievēro piesardzība (skatīt

 

afatiniba ZA). Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba

 

 

 

izraisītām BP.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ceritinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var

 

 

 

palielināties koncentrācija. Vienlaikus lietojot ceritinibu un Norvir,

 

jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt

 

 

 

ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba

 

 

 

izraisītām BP.

 

 

 

 

 

 

 

 

Dasatinibs, nilotinibs, vinkristīns,

Lietojot kopā ar ritonavīru, var paaugstināties vinkristīna, vinblastīna

 

vinblastīns

koncentrācija serumā, radot potenciālu palielinātam blakusparādību

 

biežumam.

 

 

 

 

 

 

Antikoagulanti

 

 

 

 

 

 

 

Rivaroksabāns

10, viena deva

 

600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

 

 

 

CYP3A un P-gp inhibīcija izraisa paaugstinātu rivaroksabāna līmeni

 

plazmā un farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt

 

palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc nav ieteicams lietot ritonavīru

 

pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu.

 

 

 

Vorapaksars

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties

 

 

koncentrācija. Vorapaksara lietošana vienlaikus ar Norvir nav ieteicama

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Varfarīns

5, viena deva

 

400 reizi

↑ 9%

↓ 9%

 

 

S-varfarīns

 

 

12h

↓ 33%

 

 

R-varfarīns

 

 

 

 

 

 

 

CYP1A2 un CYP2C9 indukcija izraisa R-varfarīna līmeņa pazemināšanos, bet, S-varfarīnu lietojot kopā ar ritonavīru, novērota maza ietekme uz farmakokinētiku. Pazemināta R-varfarīna līmeņa dēļ var būt pavājināta antikoagulējošā iedarbība, tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, ieteicams kontrolēt antikoagulācijas raksturlielumus.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Pretkrampju līdzekļi

 

 

 

 

 

Karbamazepīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas

 

 

pastiprinātājs, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama karbamazepīna

 

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Karbamazepīnu lietojot kopā ar

 

ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

blakusparādības.

 

 

 

 

Divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inducē CYP2C9 izraisīto oksidēšanos un

 

glikuronidāciju, tāpēc paredzama pretkrampju līdzekļa koncentrācijas

 

pazemināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru,

 

ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību.

 

Fenitoīns var pazemināt ritonavīra līmeni serumā.

 

 

Antidepresanti

 

 

 

 

 

Amitriptilīns, fluoksetīns, imipramīns,

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc

 

nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns

paredzama imipramīna, amitriptilīna, nortriptilīna, fluoksetīna,

 

paroksetīna un sertralīna koncentrācijas palielināšanās. Lietojot šīs zāles

 

vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi

 

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4.

 

apakšpunktā).

 

 

 

 

Dezipramīns

100 viena

500 reizi 12h

↑ 145%

↑ 22%

 

perorāla deva

 

 

 

 

 

2-hidroksimetabolīta AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 15 un 67%.

 

Lietojot dezipramīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli,

 

ieteicams samazināt dezipramīna devu.

 

 

Trazodons

50, viena deva

200 reizi 12h

↑ 2,4 reizes

↑ 34%

 

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

 

farmakokinētikas pastiprinātāju, tika konstatēta ar trazodonu saistīto

 

blakusparādību sastopamības palielināšanās. Ja trazodonu lieto kopā ar

 

ritonavīru, kombinācija jālieto uzmanīgi, sākot trazodona lietošanu ar

 

mazāko devu un kontrolējot klīnisko atbildreakciju un panesamību.

Pretpodagras terapija

 

 

 

 

 

Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ir paredzams, ka palielināsies

 

 

kolhicīna koncentrācija.

 

 

 

 

Ziņots, ka pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem, kuri

 

vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un ritonavīru, spēcīgas CYP3A4 un P-

 

gp inhibīcijas dēļ ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu

 

mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Skatīt

 

informāciju par kolhicīna lietošanu.

 

 

 

Prethistamīna līdzekļi

 

 

 

 

 

Astemizols, terfenadīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās astemizola un

 

 

terfenadīna koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

apakšpunktā).

 

 

 

 

Feksofenadīns

Ritonavīrs var mainīt P-glikoproteīna mediēto feksofenadīna

 

izdalīšanos, ja to lieto kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

 

 

 

farmakokinētikas pastiprinātāju, izraisot paaugstinātu feksofenadīna

 

koncentrāciju. Paaugstinātais feksofenadīna līmenis var ar laiku

 

pazemināties, jo sākas indukcija.

 

 

 

Loratadīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama loratadīna

 

koncentrācijas paaugstināšanās plazma. Loratadīnu lietojot vienlaikus

 

ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

blakusparādības.

 

 

 

 

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

 

 

 

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās gan

 

 

fuzidīnskābes, gan ritonavīra koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

Rifabutīns1

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

 

 

150 dienā

500 reizi 12h,

↑ 4 reizes

↑ 2,5 reizes

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

25-O-dezacetilrifabutīna metabolīts

 

 

↑ 38 reizes

↑ 16 reizes

Izteiktās rifabutīna AUC palielināšanās dēļ vienlaicīga rifabutīna un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Atsevišķu PI lietošanas gadījumā var būt indicēta rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg 3 reizes nedēļā, ja ritonavīrs tiek lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Specifiskos ieteikumus lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pareizu tuberkulozes ārstēšanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Rifampicīns

Lai gan rifampicīns var inducēt ritonavīra metabolismu, ierobežots datu

 

apjoms liecina, ka tad, kad lielas ritonavīra devas (pa 600 mg divreiz

 

dienā) tiek lietotas kopā ar rifampicīnu, tā papildus inducējošā iedarbība

 

(kopā ar paša ritonavīra) ir maza un augstas devas ritonavīra terapijas

 

gadījumā tai var nebūt klīniski nozīmīgas ietekmes uz ritonavīra līmeni.

 

Ritonavīra ietekme uz rifampicīnu nav zināma.

 

Vorikonazols

200 reizi 12h

400 reizi 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 reizi 12h

100 reizi 12h

↓ 39%

↓ 24%

 

Vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa un vorikonazola

 

lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās

 

dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktā). Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un

 

ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāju lietošanas, ja vien

 

ieguvumu un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno

 

vorikonazola lietošanu.

 

 

Atovakvons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inducē glikuronidāciju, tāpēc paredzama

 

atovakvona koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Atovakvonu lietojot

 

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai

 

terapeitisko iedarbību.

 

 

Bedahilīns

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav pieejami.

 

Mijiedarbības pētījumā, kurā lietoja vienreizēju bedahilīna devu un

vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bija par 22 % lielāks bedahilīna zemlīknes laukums (area under curve, AUC). Domājams, ka šāds pieaugums rodas ritonavīra dēļ, un ilgstošas vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu tikt novērota pastiprināta iedarbība. Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Klaritromicīns

500 reizi 12h

200 reizi 8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH klaritromicīna metabolīts

 

 

↓ 100%

↓ 99%

Klaritromicīna lielā terapeitiskā loga dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Par 1 g lielākas klaritromicīna dienas devas nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver klaritromicīna devas samazināšana: pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30 – 60 ml/min, deva jāsamazina pa 50%, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min, deva jāsamazina pa 75%.

Delamanīds

Mijiedarbības pētījumu rezultāti par ritonavīra monoterapiju nav

 

pieejami. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā zāļu mijiedarbības pētījumā

 

pēc 14 dienas ilgas vienlaicīgas 100 mg lielu delamanīda devu lietošanas

 

divreiz dienā un 100 mg lopinavīra un 400 mg ritonavīra devu

 

kombinācijas lietošanas divreiz dienā bija pa 30% palielinājusies

 

delamanīda metabolīta DM-6705 iedarbības intensitāte. Tā kā

 

DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, tad,

 

kad tiek uzskatīts, ka delamanīds jālieto vienlaikus ar ritonavīru,

 

ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt

 

4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

 

Eritromicīns, itrakonazols

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama eritromicīna

 

un itrakonazola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot

 

eritromicīnu vai itrakonazolu vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi

 

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Ketokonazols

200 dienā

500 reizi

↑ 3,4 reizes

↑ 55%

 

 

12h

 

 

 

Ritonavīrs inhibē CYP3A mediēto ketokonazola metabolismu.

 

Palielinātās gastrointestinālo un aknu blakusparādību sastopamības dēļ

 

jāapsver ketokonazola devas samazināšana, kad to lieto vienlaikus ar

 

ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas

Sulfametoksazols/Trimetoprims2

pastiprinātāju.

 

 

 

800/160, viena

500 reizi

↓ 20% / ↑ 20%

 

deva

12h

 

 

 

Sulfametoksazola/trimetoprima devas maiņa vienlaicīgas lietošanas

 

gadījumā ar ritonavīra terapiju nav vajadzīga.

 

Antipsihotiskie/Neiroleptiskie

līdzekļi

Klozapīns, pimozīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs klozapīna vai

 

pimozīda koncentrācijas palielināšanos plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Haloperidols, risperidons, tioridazīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc

 

paredzama haloperidola, risperidona un tioridazīna koncentrācijas

 

palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra

 

pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību

 

un blakusparādības.

Lurazidons

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas

 

palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir kontrindicēta

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Sakarā ar ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, tiek sagaidīts, ka

 

kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies. Vienlaikus Norvir un

 

kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu

 

saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktā)..

β2-agonists (ilgstošas darbības)

 

Salmeterols

Ritonavīrs inhibē CYP3A4, kā rezultātā paredzama izteikta salmeterola

 

koncentrācijas palielināšanās plazmā. Tādēļ vienlaikus lietošana nav

 

ieteicama.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

 

 

 

Amlodipīns, diltiazems, nifedipīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama kalcija

 

kanālu blokatoru koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs

 

zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

 

iedarbību un blakusparādības.

 

 

 

 

Endotelīna receptoru antagonisti

 

 

 

 

 

 

Bosentāns

Vienlaicīga bosentāna un ritonavīra lietošana var paaugstināt bosentāna

 

 

maksimālo līdzsvara koncentrāciju (Cmax) un laukumu zem

 

koncentrācijas-laika līknes (AUC).

 

 

 

 

Riociguats

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var

 

 

palielināties koncentrācija. Riociguata lietošana vienlaikus ar Norvir

 

nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).

 

 

 

 

 

 

 

Melnā rudzu grauda atvasinājumi

 

 

 

 

 

 

Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns,

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu

 

metilergonovīns

melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

 

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie

 

 

 

 

 

 

līdzekļi

 

 

 

 

 

 

Cisaprīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu

 

 

cisaprīda koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

apakšpunktā).

 

 

 

 

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

 

 

 

 

Simeprevirs

200 qd

100 q12h

7.2-reizes

4.7-reizes

 

Ritonavīrs paaugstina simeprevir koncentrāciju plazmā CYP3A4 inhibīcijas

 

dēļ. Ritonavīra un simeprevira vienlaikus lietošana nav ieteicama.

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

 

 

 

 

 

 

Atorvastatīns, fluvastatīns, lovastatīns,

Paredzams, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas ir stipri atkarīgi

 

pravastatīns, rosuvastatīns, simvastatīns

no CYP3A metabolisma, piemēram, lovastatīnam un simvastatīnam,

 

būs stipri paaugstināta koncentrācija plazmā, kad tos lietos vienlaicīgi

 

ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas

 

pastiprinātāju. Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija

var pacientiem radīt noslieci uz miopātijām, tostarp rabdomiolīzi, tāpēc šo zāļu kombinācija ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no CYP3A. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jāizmanto mazākās iespējamās atorvastatīna devas. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, un mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja ir indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

50 µg viena deva

500 reizi 12h

↓ 40%

↓ 32%

 

Etinilestradiola koncentrācijas pazemināšanās dēļ jāapsver

 

 

barjermetožu vai citu nehormonālu kontracepcijas metožu izmantošana,

 

ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā

 

farmakokinētikas pastiprinātājs. Ritonavīrs ar lielu varbūtību mainīs

 

dzemdes asiņošanas raksturojumu un mazinās estradiolu saturošo

 

pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Imūnsupresanti

 

 

 

 

Ciklosporīns, takrolīms, everolīms

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

 

 

ciklosporīna, takrolīma vai everolīma koncentrācijas paaugstināšanās

 

plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi

 

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

 

Fosfodiesterāzes PDE5 inhibitori

 

 

 

 

Avanafils

50, viena deva

600 q12h

↑ 13 reizes

↑ 2,4 reizes

 

Avanafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

apakšpunktu).

 

 

 

Sildenafils

100, viena deva

500 reizi 12h

↑ 11 reizes

↑ 4 reizes

Vienlaicīga sildenafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi, un nekādos apstākļos sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tadalafils

20, viena deva

200 reizi 12h

↑ 124%

Vienlaicīga tadalafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi samazinātā devā, nepārsniedzot 10 mg tadalafila 72 stundās un pastiprināti uzraugot, vai nerodas blakusparādības (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ja pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju, tadanafils tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru, skatīt tadanafila zāļu aprakstu.

Vardenafils

5, viena deva

600 reizi 12h

↑ 49 reizes

↑ 13 reizes

Vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Sedatīvie/miega līdzekļi

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi un parenterāli lietots midazolāms

Triazolāms

Ir liela varbūtība, ka vienlaicīga ritonavīra lietošana var paaugstināt klorazepāta, diazepāma, estazolāma un flurazepāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Midazolāmu plaši metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar Norvir var izraisīt stipru šī benzodiazepīna koncentrācijas palielināšanos. Nav veikti mijiedarbības pētījumi Norvir un benzodiazepīnu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ņemot vērā datus par citiem CYP3A4 inhibitoriem, paredzams, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi lielāka iekšķīgi lietota midazolāma gadījumā. Tāpēc Norvir nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Norvir lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Dati par parenterāli ievadīta midazolāma lietošanu vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem liecina par iespējamu midazolāma līmeņa paaugstināšanos plazmā 3 – 4 reizes. Ja Norvir lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina ciešu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

0,125 viena deva

200, 4 devas

↑ >20 reizes

↑ 87%

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību paaugstinās triazolāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Petidīns

50 viena perorāla

500 reizi 12h

↓ 62%

↓ 59%

Norpetidīna metabolīts

deva

 

↑ 47%

↑ 87%

 

 

 

Petidīna un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta paaugstinātās

 

metabolīta – norpetidīna – koncentrācijas dēļ, kuram piemīt gan

 

atsāpinoša, gan CNS stimulējoša darbība. Paaugstināta norpetidīna

 

koncentrācija var palielināt ietekmes risku uz CNS (piemēram,

 

krampjus), skatīt 4.3. apakšpunktā.

 

 

Alprazolāms

1, viena deva

200 reizi 12h,

↑2,5 reizes

 

 

2 dienas

 

 

 

 

500 reizi 12h,

↓ 12%

↓ 16%

 

 

10 dienas

 

 

 

Pēc ritonavīra lietošanas sākšanas alprazolāma metabolisms tika

 

nomākts. Pēc ritonavīra lietošanas 10 dienas netika novērota nekāda

 

inhibējoša ietekme uz ritonavīru. Piesardzība jāievēro dažas pirmās

 

dienas, kad alprazolāms tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru kā

 

pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, pēc tam

 

sākas alprazolāma metabolisma indukcija.

 

Buspirons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama buspirona

 

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Buspironu lietojot vienlaikus ar

 

ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

blakusparādības.

 

 

 

Miega zāles

Zolpidems5200, 4 devas ↑ 28%↑ 22%

Zolpidemu un ritonavīru drīkst lietot vienlaicīgi, uzmanīgi kontrolējot, vai nerodas pārmērīga sedācija.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR

Ietekme uz

Ietekme uz

 

lietoto zāļu deva

deva (mg)

vienlaikus

vienlaikus

 

(mg)

 

lietoto zāļu

lietoto zāļu

 

 

 

AUC

Cmax

Smēķēšanas atmešana

 

 

 

 

Bupropions

100 q 12h

↓22%

↓ 21%

 

600 q 12h

↓ 66%

↓ 62%

 

Bupropionu primāri metabolizē CYP2B6. Lietojot bupropionu

 

vienlaicīgi ar atkārtotām ritonavīra devām, ir paredzams, ka pazeminās

 

bupropiona līmenis. Uzskata, ka šī iedarbība parāda bupropiona

 

metabolisma indukciju. Tomēr, tā kā ritonavīrs arī inhibē CYP2B6 in

 

vitro, ieteicamo bupropiona devu nevajag pārsniegt. Pretstatā ilgstošai

 

ritonavīra lietošanai, pēc īslaicīgas mazu ritonavīra devu (200 mg

 

divreiz dienā 2 dienas) lietošanas nebija nozīmīgas mijiedarbības ar

 

bupropionu, kas liecina, ka bupropiona koncentrācija var samazināties

 

vairākas dienas pēc vienlaicīgas ritonavīra lietošanas sākšanas.

Steroīdi

 

 

 

 

Inhalējams, injicējams vai intranazāli

 

 

 

 

ievadāms flutikazona propionāts,

 

 

 

 

budezonīds vai triamcinolons

 

 

 

 

 

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalējamo vai intranazālo

 

flutikazona propionātu, ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu iedarbību,

 

tostarp par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (iepriekš

 

minētajā pētījumā konstatēts, ka kortizola līmenis plazmā pazeminājās

 

pa 86%); līdzīga iedarbība iespējama arī ar citiem kortikosteroīdiem, ko

 

metabolizē CYP3A, piemēram, ar budezonīdu un triamcinolonu. Tāpēc

 

vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā

 

 

farmakokinētikas pastiprinātāja un šo glikokortikoīdu lietošana nav

 

ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās

 

kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver

 

glikokortikoīdu devas samazināšana, rūpīgi kontrolējot, vai neparādās

 

lokāla un sistēmiska iedarbība, vai jāsāk lietot glikokortikoīds, kas nav

 

CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt glikokortikoīdu

 

lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama pakāpeniska

 

devas samazināšana ilgākā laika periodā.

 

Deksametazons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

 

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

 

deksametazona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Deksametazonu

 

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

 

iedarbību un blakusparādības.

 

 

Prednizolons

200 reizi 12h

↑ 28%

↑ 9%

Prednizolonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Metabolīta prednizolona AUC pēc 4 un 14 ritonavīra lietošanas dienām palielinājās attiecīgi pa

37% un 28%.

NN:Nav noskaidrots.

1.Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu

2.Sulfametoksazols tika lietots kopā ar trimetoprimu.

Ir ziņojumi par ietekmi uz sirdi un nervu sistēmu, lietojot ritonavīru vienlaikus ar dizopiramīdu, meksiletīnu un nefazodonu. Nevar noliegt zāļu mijiedarbības iespējamību.

Papildus iepriekš minētajai mijiedarbībai jāņem vērā arī pastiprinātas terapeitiskās un toksiskās iedarbības varbūtība vienlaikus lietoto zāļu saistīšanās aizstāšanas dēļ ar olbaltumvielām, jo ritonavīrs izteikti saistās ar olbaltumvielām.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietoto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā.

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti (piemēram, omeprazols vai ranitidīns) var samazināt vienlaicīgi lietoto proteāzes inhibitoru koncentrāciju. Specifisku informāciju par vienlaicīgi lietotu skābi samazinošu līdzekļu ietekmi skatīt vienlaicīgi lietota proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Balstoties uz mijiedarbības pētījumiem ar ritonavīru vienlaikus lietotiem proteāzes inhibitoriem (Lopinavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs), vienlaicīga omeprazola vai ranitidīna lietošana būtiski neietekmē ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja efektivitāti, neraugoties uz nelielām iedarbības izmaiņām (apmēram 6 – 18%).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūtniecības laikā ar ritonavīru ārstēts liels grūtnieču skaits (6100 dzīvi dzimušie), no kuriem 2800 dzīvi dzimušie tika pakļauti ietekmei pirmajā trimestrī. Šie dati pārsvarā attiecas uz iedarbību, kad ritonavīrs tika lietots kombinētā terapijā, bet mazākās devās, nekā terapeitiskās, kā farmakokinētikas pastiprinātājs citiem PI. Šie dati neliecina par biežākiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar sastopamību, kas novērota kopējās populācijas iedzimtu defektu uzraudzības sistēmās. Dati par dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Norvir ja klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Ritonavīrs nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (PKL). Tāpēc ārstēšanas laikā jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Ierobežoti publicētie dati pierāda, ka ritonavīrs izdalās mātes pienā.

Nav informācijas par ritonavīra ietekmi zīdaiņiem, kas baroti ar krūti vai zāļu ietekmi uz piena ražošanu. Ņemot vērā iespējamos riskus (1) HIV transmisijai ( HIV negatīviem zīdaiņiem), (2) vīrusa rezistences attīstībai (HIV pozitīviem zīdaiņiem) un (3) nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm, kas lieto Norvir, nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Dati par ritonavīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem nenovēroja nelabvēlīgu ritonavīra ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Reibonis ir zināma blakusparādība, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Blakusparādības, kas saistītas ar ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu, ir atkarīgas no konkrētā vienlaikus lietotā PI. Informāciju par blakusparādībām meklējiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ritonavīru monoterapijā vai kombinācijās ar citām pretretrovīrusu zālēm bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (tai skaitā caureja, slikta dūša,

vemšana, sāpes vēderā (augšdaļā, apakšdaļā)), neiroloģiski traucējumi (tai skaitā parestēzija un mutes parestēzija) un nogurums/nespēks.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Ziņots par tālāk minētajām vidēji smagām vai smagām blakusparādībām ar iespējamu vai varbūtēju saistību ar ritonavīra lietošanu. Katrā sastopamības grupā blakusparādības norādītas smaguma pakāpes samazināšanās secībā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 - < 1/10); retāk (> 1/1000 - < 1/100); reti

(> 1/10 000 - < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Blakusparādības, kurām norādīts, ka nav zināms sastopamības biežums, tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Samazināts leikocītu skaits, pazemināts

traucējumi

 

hemoglobīns, samazināts neitrofilu skaits,

 

 

palielināts eozinofilo leikocītu skaits,

 

 

trombocitopēnija

 

Retāk

Palielināts neitrofilu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība tostarp nātrene un sejas

 

 

tūska

 

Reti

Anafilakse

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija,

 

 

podagra, tūska un perifēra tūska,

 

 

dehidratācija (parasti saistīta ar kuņģa-zarnu

 

 

trakta simptomiem)

 

Retāk

Cukura diabēts

 

Reti

Hiperglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Garšas sajūtas traucējumi, mutes un perifēra

 

 

parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra

 

 

neiropātija

 

Bieži

Bezmiegs, trauksme, apjukums, uzmanības

 

 

traucējumi, ģībonis, krampji

 

 

 

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, hipotensija, tai skaitā

 

 

ortostatiska hipotensija, perifēra salšanas

 

 

sajūta

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Ļoti bieži

Faringīts, orofaringeālas sāpes,

krūšu kurvja un videnes slimības

 

klepus

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), slikta

 

 

dūša, caureja (tai skaitā smaga ar elektrolītu

 

 

līdzsvara traucējumiem), vemšana,

 

 

gremošanas traucējumi

 

Bieži

Anoreksija, vēdera pūšanās, mutes čūlas,

 

 

asiņošana no kuņģa-zarnu trakta,

 

 

gastroezofagāla refluksa slimība, pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Hepatīts (tai skaitā paaugstināts ASAT,

traucējumi

 

ALAT, GGT līmenis), asinīs paaugstināts

 

 

bilirubīna līmenis (tai skaitā dzelte)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze, izsitumi (tai skaitā eritematozi un

 

 

makulopapulāri)

 

Bieži

Akne

 

Reti

Stīvensa – Džonsona sindroms, toksiska

 

 

epidermālā nekrolīze (TEN)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Artalģija un muguras sāpes

sistēmas bojājumi

 

 

 

Bieži

Miozīts, rabdomiolīze, mialģija, miopātija,

 

 

paaugstināts KFK līmenis

Nieru un urīna izvades sistēmas

Bieži

Pastiprināta urinācija, nieru darbības

traucējumi

 

traucējumi (piemēram, oligūrija, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis)

 

Retāk

Akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

Bieži

Menorāgija

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

Nogurums, tai skaitā astēnija, pietvīkums,

ievadīšanas vietā

 

karstuma sajūta

 

Bieži

Drudzis, ķermeņa masas samazināšanās

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts amilāzes līmenis, pazemināts

 

 

brīvā un kopējā tiroksīna līmenis

 

Retāk

Paaugstināts glikozes līmenis, paaugstināts

 

 

magnija līmenis, paaugstināts sārmainās

 

 

fosfatāzes līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, piecas reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, klīnisks hepatīts un dzelte.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, novērots pankreatīts, arī pacientiem, kuriem attīstījās hipertrigliceridēmija. Daži gadījumi beigušies letāli. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Informācija par akūtu ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Viens pacients klīniskos pētījumos lietoja ritonavīru 1500 mg dienā 2 dienas un ziņoja par parestēziju, kas izzuda samazinot devu. Ziņots par nieru mazspējas gadījumu ar eozinofiliju.

Dzīvniekiem (žurkām un pelēm) novērotās toksiskuma pazīmes bija aktivitātes mazināšanās, ataksija, dispnoja un trīce.

Ārstēšana

Ritonavīra pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tostarp dzīvībai svarīgo orgānu darbības kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ņemot vērā zāļu šķīdības īpašības un transintestinālo elimināciju, ārstējot pārdozēšanu, ieteicams veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli. Tā kā ritonavīrs tiek plaši metabolizēts aknās un plaši saistās ar olbaltumiem, dialīze nenodrošina nozīmīgu zāļu izvadi no organisma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori ATĶ kods: J05A E03.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Ritonavīra izraisītā farmakokinētikas pastiprināšana pamatojas uz ritonavīra kā spēcīga CYP3A mediētā metabolisma inhibitora darbību. Pastiprināšanas pakāpe ir saistīta ar vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma ceļu un vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora ietekmi uz ritonavīra metabolismu. Maksimālā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma inhibīcija parasti tiek sasniegta ar 100 mg ritonavīra dienā vai ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā un tā ir atkarīga no vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Papildus informāciju par ritonavīra ietekmi uz vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolismu skatiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu apraksta 4.5. apakšpunktā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīrs ir perorāli aktīvs peptidomimētisks HIV–1 un HIV–2 aspartilproteāzes inhibitors. HIV proteāzes nomākšana padara enzīmu nespējīgu pārveidot gag–pol poliproteīna priekšteci, kas noved pie morfoloģiski nenobriedušu HIV daļiņu, kas nav spējīgas sākt jaunu infekcijas ciklu, veidošanās. Ritonavīram piemīt selektīva afinitāte pret HIV proteāzi, kā arī neliela inhibējoša aktivitāte pret cilvēka aspartilproteāzi.

Ritonavīrs bija pirmais proteāzes inhibitors (apstiprināts 1996. gadā), kura efektivitāte tika apstiprināta pētījumā ar klīniskiem beigu vērtējamiem raksturlielumiem. Tomēr ritonavīra metabolismu kavējošo īpašību dēļ tā lietošana par citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju ir svarīgākais ritonavīra izmantošanas veids klīniskajā praksē (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 45 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 5,5 (7,6) lietojot 400 mg ritonavīra divreiz dienā. 3. dienā ritonavīra darbība bija apmēram 1,5 reizes stiprāka nekā novērots pēc 600 mg lietošanas divreiz dienā līdzsvara stāvoklī. Nevienam dalībniekam QTcF

nepalielinājās par ≥ 60 msec no sākotnējā vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,0 msec līdz 24,0 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 252 msec un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rezistence

In vitro tika atlasīti un no pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām ritonavīra devām, izolēti pret ritonavīru rezistenti HIV–1 izolāti.

Ritonavīra pretretrovīrusu darbības pavājināšanās primāri ir saistīta ar proteāzes mutācijām V82A/F/T/S un I84V. Citu mutāciju uzkrāšanās proteāzes gēnā (tostarp 20., 33., 36., 46., 54., 71. un 90. pozīcijā) arī var veicināt ritonavīra rezistenci. Kopumā, ar ritonavīra rezistenci saistītajām mutācijām uzkrājoties, krustotās rezistences dēļ jutība pret atsevišķiem citiem PI var mazināties. Specifiska informācija par proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu atbildreakciju pret citiem proteāzes inhibitoriem, jāmeklē šo līdzekļu zāļu aprakstā vai oficiālajos regulārajos atjauninājumos.

Klīniskās farmakodinamikas dati

Ritonavīra iedarbību (lietojot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz slimības aktivitātes bioloģiskiem marķeriem, piemēram, CD4 šūnu skaitu un vīrusu RNS, vērtēja vairākos pētījumos, iesaistot ar HIV–1 inficētus pacientus. Tālāk minēti svarīgākie pētījumi.

Lietošana pieaugušajiem

Kontrolētā pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā, ar ritonavīru kā papildlīdzekli ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu analogiem un kuriem sākotnējais CD4 šūnu skaits ≤ 100 šūnas/ l, konstatēja mirstības un AIDS simptomu kompleksa mazināšanos. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 16 nedēļu laikā bija -0,79 log10 (vidējais maksimuma samazinājums: 1,29 log10) ritonavīra grupā pret -0,01 log10 kontrolgrupā. Biežāk izmantotie nukleozīdi šajā pētījumā bija zidovudīns, stavudīns, didanozīns un zalcitabīns.

Pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā un kurā iesaistīja pacientus ar mazāk progresējušu HIV–1

infekciju (CD4 200 – 500 šūnas/ l) bez iepriekšējas pretretrovīrusu terapijas, ritonavīrs kombinācijā ar zidovudīnu vai monoterapijas veidā mazināja vīrusu slodzi plazmā un palielināja CD4 šūnu skaitu. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas 48 nedēļu laikā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija -0,88 log10 ritonavīra grupā pret -0,66 log10 ritonavīra un zidovudīna grupā pret -0,42 log10 zidovudīna grupā.

Rezistences rašanās iespējamības dēļ, kā aprakstīts apakšpunktā 4.1. Terapeitiskās indikācijas, ritonavīra terapijas turpināšana jāvērtē, ņemot vērā vīrusu slodzi.

Lietošana pediatriskajā populācijā

Atklātā pētījumā ar HIV inficētiem, klīniski stabiliem bērniem, kas tika pabeigts 1998. gadā, pēc 48 ārstēšanas nedēļām konstatēja nozīmīgu nosakāmā RNS līmeņa atšķirību (p = 0,03) par labu trīskāršai ārstēšanas shēmai (ritonavīrs, zidovudīns un lamivudīns).

2003. gadā pabeigtā pētījumā 50 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 4 nedēļām līdz diviem gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu, saņēma 350 - 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar 160 mg/m2 zidovudīna ik pēc 8 stundām un 4 mg/kg lamivudīna ik pēc 12 stundām. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 72% un 36% pacientu sasniedza HIV-1 RNS

samazināšanos plazmā par ≤ 400 kopijām/ml attiecīgi 16. un 104. nedēļā. Atbildreakcija, lietojot abas dozēšanas shēmas, kā arī visās pacientu vecuma grupās bija līdzīga.

2000. gadā pabeigtā pētījumā 76 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz divpadsmit gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu un/vai stavudīnu, saņēma 350 vai 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar lamivudīnu un stavudīnu. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 50% un 57% pacientu no 350 un 450 mg/m2 devu grupām, attiecīgi, sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā līdz ≤ 400 kopijām/ml 48. nedēļā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Nav ritonavīra zāļu formas parenterālai ievadei, tādēļ uzsūkšanās apjoms un absolūtā bioloģiskā pieejamība nav noteikta. Ritonavīra farmakokinētiku, lietojot daudzkārtēju devu veidā, pētīja HIV pozitīviem pieaugušiem brīvprātīgajiem, paraugus ņemot pēc ēšanas. Lietojot daudzkārtējas devas, ritonavīra uzkrāšanās ir nedaudz mazāka nekā varētu būt, ņemot vērā datus par vienreizējas devas lietošanu, jo atkarībā no laika un devas palielinās šķietamais klīrenss (Cl/F). Konstatēja, ka laika gaitā ritonavīra vidējā minimālā koncentrācija mazinās, iespējams, enzīma indukcijas dēļ, bet tā stabilizējās 2. terapijas nedēļas beigās. Palielinot devu, laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (tmax) nemainījās (aptuveni 4 stundas). Nieru klīrenss vidēji bija < 0,1 l/h, un tas bija salīdzinoši nemainīgs visā devu diapazonā.

Farmakokinētikas raksturlielumi ritonavīra monoterapijas gadījumā, lietojot dažādas dozēšanas shēmas, parādītas šajā tabulā. Ritonavīra koncentrācija plazmā pēc vienreizējas 100 mg tabletes devas lietošanas ir līdzīga kā lietojot mīksto kapsulu 100 mg devu pēc ēšanas.

Ritonavīra dozēšanas shēma

 

100 mg reizi

100 mg

200 mg reizi

200 mg

600 mg

 

dienā

divreiz dienā1

dienā

divreiz dienā

divreiz dienā

Cmax (µg/ml)

0,84

± 0,39

0,89

3,4

± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Ctrough (µg/ml)

0,08

± 0,04

0,22

0,16

± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7

± 2,6

AUC12 vai 24

6,6

± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ±

6,48

77,5

± 31,5

(µg•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

 

~5

~5

 

~4

~8

 

~3 līdz 5

Cl/F (l/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ±

3,2

8,8

± 3,2

1 Raksturlielumi izteikti kā ģeometriskie vidējie. Piezīme: ritonavīrs visu norādīto lietošanas shēmu ietvaros tika lietots pēc ēšanas.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos:

Uzturs nedaudz samazina Norvir tabletes biopieejamību. Vienreizējas Norvir tablešu 100 mg devas lietošana vienlaicīgi ar vidēji treknu maltīti (857 kcal, 31% kaloriju no taukiem) vai ļoti treknu maltīti (907 kcal, 52% kaloriju no taukiem) bija saistīta ar ritonavīra AUC un Cmax palielināšanos vidēji par

20-23%.

Izkliede

Ritonavīra šķietamais izkliedes tilpums (VB/F) pēc vienreizējās 600 mg devas lietošanas ir aptuveni 20

– 40 l. Konstatēja, ka aptuveni 98 – 99% ritonavīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem, kas 1,0 –

100 g /ml koncentrācijas robežās ir nemainīgs. Ritonavīrs vienlīdz izteikti saistās gan ar cilvēka alfa 1-skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar cilvēka seruma albumīnu (CSA).

Pētot zāļu izkliedi audos ar 14C–iezīmētu ritonavīru žurkām, konstatēja, ka augstākā ritonavīra koncentrācija ir aknās, virsnierēs, aizkuņģa dziedzerī, nierēs un vairogdziedzerī. Žurku limfmezglos noteiktā attiecība starp zāļu koncentrāciju audos un plazmā ir aptuveni 1, kas liecina par ritonavīra izplatību limfātiskos audos. Smadzenēs ritonavīrs nokļūst minimāli.

Metabolisms

Konstatēts, ka ritonavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, galvenokārt, izozīms CYP3A4 un mazākā mērā CYP2D6. Pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī in vitro eksperimentos ar cilvēku aknu mikrosomām konstatēja, ka ritonavīrs tiek pakļauts galvenokārt oksidatīvam

metabolismam. Cilvēkam noteica 4 ritonavīra metabolītus. Izopropiltiazola oksidēšanās metabolīts (M–2) ir galvenais metabolīts un tam piemīt pamatpreparātam līdzīga pretvīrusu aktivitāte. Tomēr M–2 metabolīta AUC bija aptuveni 3% no pamatpreparāta AUC.

Konstatēts, ka mazām ritonavīra devām ir fundamentāla ietekme uz citu proteāzes inhibitoru (un citu CYP3A4 metabolizētu preparātu) farmakokinētiku, un citi proteāzes inhibitori var ietekmēt ritonavīra farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Eliminācija

Cilvēku pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu ritonavīru konstatēja, ka ritonavīra eliminācija notiek galvenokārt caur hepatobiliāro sistēmu; aptuveni 86% radioaktīvā elementa konstatēja izkārnījumos, no kuras daļa, iespējams, bija neabsorbēts ritonavīrs. Šajos pētījumos netika atklāts, ka eliminācija caur nierēm būtu galvenais ritonavīra eliminācijas ceļš. Līdzīgus rezultātus ieguva pētījumos ar dzīvniekiem.

Īpašas pacientu grupas

Nekonstatēja klīniski nozīmīgas AUC vai Cmax atšķirības vīriešiem un sievietēm. Ritonavīra farmakokinētiskie raksturlielumi nebija statistiski nozīmīgi atkarīgi no ķermeņa masas vai muskuļu masas. 50 līdz 70 gadus veciem pacientiem, kuri lietoja 100 mg ritonavīra vienlaikus ar Lopinavīru vai lielāku ritonavīra devu nekombinējot to ar citu proteāzes inhibitoru, novēroja līdzīgas ritonavīra plazmas koncentrācijas, kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ritonavīra iedarbība pēc daudzkārtēju ritonavīra devu lietošanas veseliem brīvprātīgiem (500 mg divreiz dienā) un cilvēkiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju (A un B grupa atbilstoši Child Pugh klasifikācijai, 400 mg divreiz dienā) pēc devas normalizēšanas starp abām grupām būtiski neatšķīrās.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ritonavīra farmakokinētikas raksturlielumi nav pētīti. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav gaidāmas nekādas kopējā organisma klīrensa pārmaiņas.

Pediatriskie pacienti

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir vecāki par 2 gadiem un kas saņēma 250 mg/m2 – 400 mg/m2 zāļua divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija bērniem, lietojot 350 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā, bija līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot 600 mg zāļu (aptuveni 330 mg/m2) divreiz dienā.

Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) par 2 gadiem vecākiem bērnu vecuma pacientiem bija aptuveni 1,5 – 1,7 reizes ātrāks nekā pieaugušiem indivīdiem.

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem un kuri saņēma 350 mg/m2 – 450 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija šajā pētījumā bija ļoti dažāda un nedaudz zemāka nekā tā, kas tika konstatēta pieaugušajiem, kuri saņēma 600 mg (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) samazinājās līdz ar vecumu, un tā vidējais raksturlielums par 3 mēnešiem jaunākiem bērniem bija 9,0 l/h/m2, 7,8 l/h/m2 bērniem no 3 līdz 6 mēnešu vecumam un

4,4 l/h/m2 bērniem no 6 līdz 24 mēnešu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka galvenie mērķa orgāni ir aknas, tīklene, vairogdziedzeris un nieres. Aknās novēroja hepatocelulāro, biliāro un fagocitāro elementu pārmaiņas ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tīklenes pigmentepitēlija (RPE – retinal pigment epithelium) hiperplāziju un tīklenes deģenerāciju novēroja visos ritonavīra pētījumos ar grauzējiem, bet šādas pārmaiņas nekonstatēja suņiem. Ultrastrukturāli pierādījumi liecina, ka šīs tīklenes pārmaiņas var attīstīties sekundāri fosfolipidozes dēļ. Tomēr klīniskos pētījumos ar cilvēkiem

nekonstatēja zāļu izraisītas pārmaiņas acīs. Vairogdziedzera pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc ritonavīra lietošanas pārtraukšanas. Klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera funkcionālo testu novirzes. Žurkām konstatēja nieru pārmaiņas – tubulāru deģenerāciju, hronisku iekaisumu un proteinūriju, un tās ir saistāmas ar sugai specifisku spontānu slimību. Turklāt klīniskos pētījumos nekonstatēja klīniski nozīmīgas patoloģiskas nieru pārmaiņas.

Toksiska ietekme uz attīstību žurkām (embrioletalitāte, samazināta augļa ķermeņa masa un pārkaulošanās aizkavēšanās, kā arī viscerālas pārmaiņas, tostarp aizkavēta sēklinieku noslīdēšana) radās galvenokārt gadījumos, kad deva bija toksiska mātei. Toksiska ietekme uz attīstību trušiem (embrioletalitāte, samazināts metiens un samazināta augļa ķermeņa masa) radās gadījumos, kad deva bija toksiska mātei.

Ritonavīram nekonstatēja mutagēniskas vai klastogēniskas īpašības, veicot vairākus in vitro un in vivo testus, to vidū Eimsa bakteriālo atgriezenisko mutāciju testu ar S. typhimurium un E. coli, peļu limfomas testu, peļu kodoliņu testu un hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem.

Ilgtermiņa kanceroģenēzes pētījumos ar pelēm un žurkām ritonavīram konstatēja šīm sugām specifisku tumorogēnisku iedarbību, bet tā nav nozīmīga cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tablete:

Kopovidons

Sorbitāna laurāts

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija stearilfumarāts.

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Hidroksipropilceluloze

Talks

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Polisorbāts 80.

6.2.Nesaderība

Nav zināma.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Norvir tabletes ir iepakotas baltās augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs, kas noslēgtas ar polipropilēna vāciņu.

Norvir mīkstās kapsulas ir pieejamas trīs iepakojuma veidos:

1 pudele ar 30 tabletēm

1 pudele ar 60 tabletēm

Multipakā ir 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/96/016/005-007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 26. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 26. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas