Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Zāļu apraksts - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNoxafil
ATĶ kodsJ02AC04
Vielaposaconazole
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Noxafil 40 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā ml suspensijas iekšķīgai lietošanai ir 40 mg posakonazola (posaconazolum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

5 ml suspensijas satur 1,75 g glikozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Balta suspensija

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Noxafil suspensija iekšķīgai lietošanai indicēts lietošanai šādu sēnīšinfekciju ārstēšanā pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu):

-invazīva aspergiloze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B vai itrakonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles;

-fusarioze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, vai arī pacientiem, kuri nepanes amfotericīnu B;

-hromoblastomikoze un micetoma pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar itrakonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes itrakonazolu;

-kokcidioidomikoze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, itrakonazolu vai flukonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles;

-orofaringeālas kandidozes gadījumā: par pirmās kārtas terapiju slimniekiem, kam ir smaga slimība vai imūndeficīts, ja paredzams, ka lokālā terapija būs mazefektīva.

Refraktivitāte tiek definēta kā infekcijas progresēšana vai neveiksmīga ārstēšana pēc vismaz 7 dienu efektīvas pretsēnīšu terapijas terapeitiskās devās.

Noxafil suspensija iekšķīgai lietošanai indicēts arī pret invazīvu sēnīšinfekciju profilaksei šādiem pacientiem:

-pacientiem ar akūtu mieloleikozi (AML) vai mielodisplastiskiem sindromiem (MDS), kas saņem remisiju ierosinošu ķīmijterapiju, kura, domājams, izraisīs ilgstošu neitropēniju un radīs augstu invazīvas sēnīšinfekcijas risku;

-asinsrades cilmšūnu transplantāta (ACŠT) recipientiem, kas saņem imūnsupresīvu terapiju augstā devā transplantāta reakcijas pret saimnieku profilaksei un kam ir augsts invazīvas sēnīšinfekcijas risks.

4.2.Devas un lietošanas veids

Savstarpējā aizstājamība starp Noxafil tabletēm un Noxafil suspensiju iekšķīgai lietošanai

Tabletes un suspensiju iekšķīgai lietošanai nav paredzēts lietot kā savstarpēji pārmaiņus lietojamas zāles, ņemot vērā šo abu zāļu formu dozēšanas biežuma, lietošanas kopā ar uzturu un zāļu koncentrācijas plazmā atšķirības. Tādēļ sekojiet katras zāļu formas dozēšanas īpašajām rekomendācijām.

Ārstēšanu uzsākt drīkst ārsts, kam ir pieredze sēnīšinfekciju ārstēšanā vai augsta riska pacientu uzturošā aprūpē, kam posakonazols indicēts profilaktiskam nolūkam.

Devas

Noxafil ir pieejams arī kā 100 mg zarnās šķīstošās tabletes un 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Vēlamā zāļu forma, lai nodrošinātu optimālu koncentrāciju plazmā un kopumā nodrošinātu labākus zāļu ekspozīcijas rādītājus nekā ar Noxafil suspensiju iekšķīgai lietošanai, ir Noxafil tabletes.

Ieteicamā deva norādīta 1. tabulā.

1. tabula.

Ieteicamā deva atkarībā no indikācijas

Indikācija

Deva un terapijas ilgums

 

(skatīt 5.2. apakšpunktu)

Rezistenta invazīva

Pa 200 mg (5 ml) četras reizes dienā. Alternatīvi, pacienti, kuri

sēnīšinfekcija (ISI)/pacienti ar

panes uzturu vai uztura aizstājējus, ēdienreizes vai uztura aizstājēju

ISI, kas nepanes 1. rindas

lietošanas laikā (vai tūlīt pēc tam) var lietot pa 400 mg (10 ml)

terapiju

divas reizes dienā.

 

Terapijas ilgums atkarīgs no slimības smaguma pakāpes,

 

atveseļošanās no imūnsupresijas un klīniskās atbildreakcijas.

Orofaringeāla kandidoze

Piesātinošā deva 200 mg (5 ml) vienu reizi dienā pirmā dienā, tad

 

pa 100 mg (2,5 ml) vienu reizi dienā 13 dienas. Katra Noxafil deva

 

jālieto ēdienreizes laikā vai tūlīt pēc ēšanas,

 

vai kopā ar uztura aizstājējiem pacientiem, kas nepanes uzturu, lai

 

uzlabotu uzsūkšanos pēc perorālas lietošanas un nodrošinātu

 

nepieciešamo koncentrāciju.

Invazīvu sēnīšinfekciju

Pa 200 mg (5 ml) trīs reizes dienā. Katra Noxafil deva jālieto

profilakse

ēdienreizes laikā vai tūlīt pēc ēšanas, vai kopā ar uztura

 

aizstājējiem pacientiem, kas nepanes uzturu, lai uzlabotu

 

uzsūkšanos pēc perorālas lietošanas un nodrošinātu nepieciešamo

 

koncentrāciju. Terapijas ilgums atkarīgs no neitropēnijas

 

atveseļošanās vai imūnsupresijas. Pacientiem ar akūtu mieloleikozi

 

vai mielodisplastiskiem sindromiem profilakse ar Noxafil jāsāk

 

vairākas dienas pirms paredzamās neitropēnijas sākšanās un

 

jāturpina 7 dienas pēc neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās virs

 

500 šūnām uz mm3.

Īpašas pacientu grupas

 

Nieru darbības traucējumi

Nav paredzams, ka nieru darbības traucējumi ietekmēs posakonazola farmakokinētiku, un devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ierobežoti dati par aknu darbības traucējumu (arī hroniskas „C” smaguma pakāpes aknu slimības pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz posakonazola farmakokinētiku salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu aknu funkciju pierāda paaugstinātu koncentrāciju plazmā, tomēr neliecina, ka jāpielāgo deva

(skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, jo var būt palielināta koncentrācija plazmā.

Pediatriskā populācija

Noxafil drošums un efektivitāte par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav noskaidrota.

Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

Suspensija iekšķīgai lietošanai pirms lietošanas labi jāsakrata.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu, halofantrīnu vai hinidīnu, jo tas var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, kā arī retos gadījumos novēro torsades de pointes (skatīt 4.4 un

4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem simvastatīnu, lovastatīnu un atorvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Nav informācijas par krustoto jutību starp posakonazolu un citiem azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem. Jāievēro piesardzība, ordinējot Noxafil pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret citiem azoliem.

Aknu toksicitāte

Posakonazola terapijas laikā tika ziņots par aknu blakusparādībām (piemēram, vieglu līdz vidēji smagu ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna koncentrācijas palielināšanos un/vai klīnisku hepatītu). Paaugstināti aknu funkcionālo testu rezultāti parasti bija pārejoši pēc terapijas pārtraukšanas un dažos gadījumos tie normalizējās bez terapijas pārtraukšanas. Retos gadījumos terapijas laikā tika ziņots par smagākām aknu reakcijām ar letālu iznākumu.

Posakonazols uzmanīgi lietojams pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jo klīniskā pieredze ir ierobežota, turklāt šiem pacientiem var būt augstāka posakonazola koncentrācija plazmā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības kontrole

Sākot ārstēšanu ar posakonazolu, un tās laikā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji. Pacienti, kuriem Noxafil terapijas laikā rodas aknu funkcionālo testu novirzes, regulāri jākontrolē, vai neveidojas nopietnāks aknu bojājums. Pacienta aprūpei jāietver aknu darbības laboratoriska novērtēšana (īpaši aknu funkcionālie testi un bilirubīns). Ja klīniskās pazīmes un simptomi liecina par aknu slimības attīstību, jāapsver Noxafil lietošanas pārtraukšana.

QTc intervāla pagarināšanās

Dažu azolu lietošana bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Noxafil nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti, un zināms, ka tie pagarina QTc intervālu (skatīt 4.3. un

4.5. apakšpunktu). Noxafil uzmanīgi lietojams pacientiem ar proaritmiskiem stāvokļiem, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, īpaši sirds mazspējas klātbūtnē,

sinusa bradikardija,

simptomātiskas aritmijas,

vienlaikus tiek lietotas zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (savādākas zāles, nekā tika minētas 4.3. apakšpunktā).

Pirms posakonazola terapijas sākšanas un tās laikā jākontrolē un pēc nepieciešamības jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi, īpaši kas saistīti ar kālija, magnija vai kalcija līmeni.

Zāļu mijiedarbība

Posakonazols ir CYP3A4 inhibitors un to drīkst lietot tikai īpašos apstākļos ja vienlaicīgi lieto arī citus medikamentus, kas metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Midazolāms un citi benzodiazepīni

Ilgstošas sedācijas un iespējama elpošanas nomākuma riska dēļ vienlaicīgu posakonazola un CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu (piemēram, midazolāma, triazolāma, alprazolāma) lietošanu drīkst apsvērt tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Jāapsver nepieciešamība pielāgot CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vinkristīna toksicitāte

Azolu pretsēnīšu līdzekļu, ieskaitot posakonazolu, vienlaicīga lietošana ar vinkristīnu ir saistīta ar neirotoksicitāti un citām nopietnām nevēlamām blakusparādībām, ieskaitot krampju lēkmes, perifēro neiropātiju, antidiurētiskā (ADH) hormona neatbilstošas sekrēcijas sindromu un paralītisku ileusu. Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot posakonazolu, jārezervē tādiem pacientiem, kas saņem kapmirtes alkaloīdus, ieskaitot vinkristīnu, kuriem nav alternatīvas pretsēnīšu terapijas izvēles (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifamicīna grupas antibakteriālie līdzekļi (rifampicīns, rifabutīns), noteikti pretkrampju līdzekļi (fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, primidons), efavirenzs un cimetidīns.

Lietojot kombinācijā, posakonazola koncentrācija var nozīmīgi pazemināties, tāpēc jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar posakonazolu, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Nav pietiekami daudz farmakokinētikas datu par pacientiem ar smagiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem (piemēram, smagu caureju). Pacienti ar smagu caureju vai vemšanu rūpīgi jānovēro, lai atklātu sēnīšinfekcijas uzliesmojumu.

Palīgvielas

Šo zāļu sastāvā ir aptuveni 1,75 g glikozes uz 5 ml suspensijas. Pacienti ar glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz posakonazolu

Posakonazols tiek metabolizēts UDP glikuronidācijā (2. fāzes enzīmi) un ir substrāts izvadīšanai ar p- glikoproteīnu (P-gp) in vitro. Tāpēc šo izvadīšanas ceļu inhibitori (piemēram, verapamils, ciklosporīns, kvinidīns, klaritromicīns, eritromicīns u.c.) vai induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, daži pretkrampju līdzekļi u.c.) var attiecīgi paaugstināt vai pazemināt posakonazola koncentrāciju plazmā.

Rifabutīns

Rifabutīns (300 mg reizi dienā) pazemināja posakonazola Cmax (maksimālo koncentrāciju plazmā) un AUC (laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes) par attiecīgi 57% un 51%. No vienlaicīgas posakonazola un rifabutīna un līdzīgu induktoru (piemēram, rifampicīna) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku. Skatīt arī tālāk attiecīgo informāciju par posakonazola ietekmi uz rifabutīna koncentrāciju plazmā.

Efavirenzs

Efavirenzs (pa 400 mg vienu reizi dienā) mazināja posakonazola Cmax un AUC atbilstoši par 45% un 50%. Jāvairās no posakonazola un efavirenza lietošanas vienlaikus, izņemot gadījumus, kad lietošanas sniegtais ieguvums ir lielāks nekā pacientam radītais risks.

Fosamprenavirs

Fosamprenavira lietošana kopā ar posakonazolu var izraisīt posakonazola koncentrācijas samazināšanos plazmā. Ja nepieciešama vienlaikus lietošana, ieteicams rūpīgi kontrolēt vai neprogresē sēnīšinfekcijas. Fosamprenavira atkārtotu devu (700 mg divreiz dienā x 10 dienas) lietošana samazināja posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai Cmax un AUC (200 mg vienreiz dienā 1. dienā, 200 mg divreiz dienā 2. dienā, tad 400 mg divreiz dienā x 8 dienas) par attiecīgi 21% un 23%. Nav zināma posakonazola ietekme uz fosamprenavira līmeni, ja fosamprenaviru lieto vienlaikus ar ritonaviru.

Fenitoīns

Fenitoīns (200 mg reizi dienā) pazemināja posakonazola Cmax un AUC par attiecīgi 41% un 50%. No vienlaicīgas posakonazola un fenitoīna un līdzīgu induktoru (piemēram, karbamazepīna, fenobarbitāla, primidona) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku.

H2 receptoru antagonisti un protonu sūkņa inhibitori

Posakonazola koncentrācija plazmā (Cmax un AUC) samazinājās par 39%, kad posakonazolu lietoja kopā ar cimetidīnu (400 mg divreiz dienā), jo mazinājās uzsūkšanās, iespējams, sekundāri, dēļ samazinātās kuņģa skābes produkcijas. Ja iespējams, jāizvairās no posakonazola lietošanas vienlaikus ar H2 receptoru antagonistiem.

Līdzīgā veidā 400 mg lielu posakonazola devu lietošana vienlaikus ar esomeprazolu (pa 40 mg dienā), salīdzinot ar 400 mg lielu posakonazola devu lietošanu monoterapijas veidā, vidējās Cmax un AUC vērtības samazināja par attiecīgi 46% un 32%. Ja iespējams, no vienlaicīgas posakonazola un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas ir jāizvairās.

Uzturs

Uzturs nozīmīgi palielina posakonazola uzsūkšanos (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Posakonazola ietekme uz citām zālēm

Posakonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Posakonazola lietošana vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem var izraisīt pastiprinātu CYP3A4 substrātu iedarbību, par ko liecina zemāk raksturotā ietekme uz takrolīmu, sirolīmu, atazanaviru un midazolāmu. Ir jāievēro piesardzība lietojot vienlaicīgi intravenozi posakonazolu ar CYP3A4 substrātu un varbūt nepieciešamība samazināt CYP3A4 substrāta devu. Ja posakonazols tiek lietots vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamo CYP3A4 substrātu, un kuram palielinās koncentrācija plazmā, tad var būt sagaidāmas nevēlamas blakusparādības, CYP3A4 substrāta koncentrācija plazmā un/vai blakusparādību rašanās ir cieši jāuzrauga un pēc vajadzības jāpielāgo deva. Vairākos mijiedarbības pētījumos piedalījās veseli brīvprātīgie, kuriem posakonazola iedarbība ir spēcīgāka nekā pacientiem, kam ievadīta tāda pati deva. Pacientiem posakonazola ietekme uz CYP3A4 substrātiem var būt nedaudz vājāka nekā veseliem brīvprātīgiem, un sagaidāms, ka dažādiem pacientiem tā atšķiras, jo atšķiras posakonazola iedarbība. Posakonazola ietekme uz vienlaikus lietotu CYP3A4 substrātu līmeni plazmā var atšķirties arī vienam pacientam, ja vien posakonazols netiek lietots stingri standartizēti kopā ar pārtiku, jo pārtikai ir liela ietekme uz posakonazola iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Terfenadīns, astemizols, cisaprīds, pimozīds, halofantrīns un hinidīns (CYP3A4 substrāti)

Posakonazola un terfenadīna, astemizola, cisaprīda, pimozīda, halofantrīna vai hinidīna lietošana vienlaikus ir kontrindicēta. Vienlaicīga lietošana var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Posakonazols var palielināt melnā rudzu grauda alkaloīdu (ergotamīna un dihidroergotamīna) koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt ergotismu. Posakonazola un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 palīdzību (piemēram, simvastatīns, lovastatīns un atorvastatīns)

Posakonazols var būtiski paaugstināt HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 palīdzību, līmeni plazmā. Ārstēšanās laikā ar posakonazolu, ārstēšanu ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem vajag pārtraukt, jo to paaugstinātais līmenis bijis saistīts ar rabdomiolīzi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kapmirtes alkaloīdi

Lielākā daļa kapmirtes alkaloīdu (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) ir CYP3A4 substrāti. Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļu, ieskaitot posakonazolu, vienlaicīga lietošana ar vinkristīnu ir saistīta ar nopietnām nevēlamām blakusparādībām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Posakonazols var paaugstināt kapmirtes alkaloīdu koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt neirotoksicitāti un citas nopietnas nevēlamas blakusparādības. Tādēļ azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot posakonazolu, jārezervē tādiem pacientiem, kas saņem kapmirtes alkaloīdus, ieskaitot vinkristīnu, kuriem nav alternatīvas pretsēnīšu terapijas izvēles (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifabutīns

Posakonazols paaugstināja rifabutīna Cmax un AUC par attiecīgi 31% un 72%. Jāizvairās no vienlaicīgas posakonazola un rifabutīna lietošanas, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku. (skatīt arī iepriekš minēto par rifabutīna ietekmi uz posakonazola līmeni plazmā). Ja šīs zāles lieto vienlaikus, ieteicams rūpīgi kontrolēt pilnu asinsainu un ar paaugstināto rifabutīna līmeni saistītās blakusparādības (piemēram, uveītu).

Sirolīms

Atkārtota posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devu (pa 400 mg divas reizes dienā 16 dienas) lietošana veseliem cilvēkiem palielināja sirolīma (vienas 2 mg devas) Cmax un AUC atbilstoši vidēji 6,7 un 8,9 reizes (intervāls 3,1 līdz 17,5 reizes). Posakonazola ietekme uz sirolīma līmeni pacientos nav zināma, taču sagaidāms, ka tā ir mainīga, jo posakonazola līmenis pacientos atšķiras. Posakonazola lietošana vienlaikus ar sirolīmu nav ieteicama, un, kad vien iespējams, no tās jāvairās. Ja no lietošanas vienlaikus nav iespējams izvairīties, posakonazola terapijas sākšanas laikā ieteicams sirolīma devu krietni mazināt un bieži jāuzrauga zemākā sirolīma koncentrācija asinīs. Sirolīma koncentrācija jānosaka, sākot terapiju ar posakonazolu, vienlaikus terapijas laikā un pārtraucot posakonazola terapiju, un sirolīma deva atbilstoši jāpielāgo. Jāatzīmē, ka saistība starp sirolīma minimālo koncentrāciju un AUC, lietojot vienlaikus ar posakonazolu, mainās. Tādējādi sirolīma minimālā koncentrācija, kas atbilst parastam terapeitiskam diapazonam, var izraisīt zāļu subterapeitisku līmeni. Tādēļ jācenšas sasniegt minimālās koncentrācijas, kas atbilst parastā terapeitiskā diapazona augšējai daļai, un rūpīgi jāseko klīniskām pazīmēm un simptomiem, laboratoriskiem raksturlielumiem un audu biopsijas rezultātiem.

Ciklosporīns

Pacientiem ar pārstādītu sirdi, kas saņēma stabilas ciklosporīna devas, posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai pa 200 mg vienu reizi dienā paaugstināja ciklosporīna koncentrāciju, izraisot nepieciešamību samazināt devu. Klīniskās efektivitātes pētījumos novēroja gadījumus, kad asinīs bija paaugstināts ciklosporīna līmenis, kas izraisīja nopietnas blakusparādības, tostarp nefrotoksiskumu un vienu letālu leikoencefalopātijas gadījumu. Sākot posakonazola terapiju pacientiem, kas jau saņem ciklosporīnu, ciklosporīna deva ir jāmazina (piemēram, līdz aptuveni trīs ceturtdaļām sākotnējās devas). Vēlāk, vienlaicīgas terapijas laikā, kā arī pārtraucot posakonazola terapiju, ciklosporīna līmenis asinīs uzmanīgi jākontrolē un nepieciešamības gadījumā jākoriģē tā deva.

Takrolīms

Posakonazols paaugstināja takrolīma Cmax un AUC (0,05 mg/kg ķermeņa masas reizes deva) par attiecīgi 121% un 358%. Klīniskās efektivitātes pētījumos ziņots par klīniski nozīmīgu mijiedarbību, kas izraisīja hospitalizāciju un/vai nepieciešamību pārtraukt posakonazola lietošanu. Sākot ārstēšanu

ar posakonazolu pacientiem, kas jau saņem takrolīmu, ieteicams takrolīma devu samazināt (piemēram, par vienu trešdaļu no patreizējās devas). Pēc tam ļoti rūpīgi ir jāveic takrolīma līmeņa kontrole asinīs vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz ārstēšanas pārtraukšanai ar posakonazolu, un ja nepieciešams, jāpielāgo attiecīga takrolīma deva.

HIV proteāzes inhibitori

Tā kā HIV proteāzes inhibitori ir CYP3A4 substrāti, sagaidāms, ka posakonazola lietošana palielinās šo pretretrovīrusu līdzekļu līmeni plazmā. Pēc posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai (pa

400 mg divas reizes dienā) vienlaikus ar atazanaviru (pa 300 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem cilvēkiem atazanavira Cmax un AUC palielinājās atbilstoši vidēji 2,6 un 3,7 reizes (intervāls 1,2 līdz 26 reizes). Pēc posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai (pa 400 mg divas reizes dienā) vienlaikus ar atazanaviru un ritonaviru (pa 300/100 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem cilvēkiem atazanavira Cmax un AUC palielinājās atbilstoši vidēji 1,5 un 2,5 reizes (intervāls 0,9 līdz 4,1 reizes). Posakonazola pievienošana terapijai ar atazanaviru vai atazanavira un ritonavira kombināciju tika saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos plazmā. Vienlaikus ar posakonazolu lietojot pretretrovīrusu līdzekļus, kas ir CYP3A4 substrāti, ieteicama bieža blakusparādību un ar pretretrovīrusu līdzekļiem saistītas toksicitātes uzraudzība.

Midazolāms un citi benzodiazepīni, kas metabolizējas ar CYP3A4

Pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (pa 200 mg vienu reizi dienā 10 dienas) palielināja intravenozo midazolāma (0,05 mg/kg) iedarbību (AUC) par 83%. Citā pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, atkārtota posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devu lietošana (pa 200 mg divas reizes dienā 7 dienas) palielināja intravenozo midazolāma (viena 0,4 mg deva) Cmax un AUC atbilstoši vidēji 1,3 un 4,6 reizes (intervāls 1,7 līdz 6,4 reizes); posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai pa 400 mg divas reizes dienā 7 dienas palielināja intravenozo midazolāma Cmax un AUC atbilstoši 1,6 un 6,2 reizes (intervāls 1,6 līdz 7,6 reizes). Abas posakonazola devas palielināja iekšķīgi lietota midazolāma (viena 2 mg perorāla deva) Cmax un AUC atbilstoši 2,2 un 4,5 reizes. Bez tam vienlaikus lietošanas laikā posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (pa 200 mg vai 400 mg) palielināja midazolāma vidējo terminālo izvadīšanas pusperiodu no plazmas no aptuveni 3 - 4 stundām līdz 8-10 stundām.

Tā kā ir ilgākas sedācijas risks, posakonazolu lietojot vienlaikus ar jebkuru CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu (piemēram, midazolāmu, triazolāmu, alprazolāmu), ieteicams apsvērt devas pielāgošanas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, diltiazems, verapamils, nifedipīns, nisoldipīns)

Lietojot vienlaikus ar posakonazolu, ieteicama bieža kontrole, lai atklātu ar kalcija kanālu blokatoriem saistītās blakusparādības un toksicitāti. Var būt nepieciešama kalcija kanālu blokatoru devas pielāgošana.

Digoksīns

Citu azolu lietošana bijusi saistīta ar paaugstinātu digoksīna līmeni. Tādēļ posakonazols var paaugstināt digoksīna koncentrāciju plazmā un sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar posakonazolu, jākontrolē digoksīna līmenis.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Glipizīdu lietojot vienlaikus ar posakonazolu, dažiem veseliem brīvprātīgajiem pazeminājās glikozes koncentrācija. Cukura diabēta slimniekiem ieteicams kontrolēt glikozes koncentrāciju.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekami daudz informācijas par posakonazola lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Posakonazolu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ieguvums mātei nav skaidri izteikti lielāks nekā risks auglim.

Barošana ar krūti

Posakonazols izdalās žurku mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Posakonazola izdalīšanās mātes pienā cilvēkam nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar posakonazolu, zīdīšana ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Posakonazols neietekmēja žurku tēviņu auglību, lietojot devas līdz 180 mg/kg (1,7 reizes lielāka deva par 400 mg divreiz dienā, ņemot vērā līdzsvara koncentrāciju plazmā veseliem brīvprātīgajiem), un žurku mātīšu auglību, lietojot devas līdz 45 mg/kg (2,2 reizes lielāka deva par 400 mg divreiz dienā). Nav klīniskas pieredzes, kurā vērtēta posakonazola ietekme uz cilvēku auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā, lietojot posakonazolu, ziņots par noteiktām blakusparādībām (piemēram, reiboni, miegainību u.c.), kas var ietekmēt transportlīdzekļu vadīšanu/mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai drošums ir novērtēts > 2 400 pacientiem un veseliem brīvprātīgiem, kas iesaistīti klīniskos pētījumos un ņemot vērā pēcreģistrācijas pieredzi. Visbiežāk novērotās būtiskās blakusparādības ir slikta dūša, vemšana, caureja, palielināta ķermeņa temperatūra un palielināts bilirubīna līmenis.

Posakonazola tablešu drošums vērtēts 336 pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, kuri bija iesaistīti klīniskajos pētījumos. Tablešu drošuma profils bija līdzīgs kā iekšķīgi lietojamai suspensijai.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi.

2. tabula.

Blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam

Asins un limfātiskās sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

neitropēnija

Retāk:

trombocitopēnija, leikopēnija, anēmija, eozinofilija,

 

limfadenopātija, liesas infarkts

Reti:

hemolītiskais urēmiskais sindroms, trombotiskā

 

trombocitopēniskā purpura, pancitopēnija, koagulopātija,

 

hemorāģija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

alerģiska reakcija

Reti:

paaugstinātas jutības reakcija

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

virsnieru mazspēja, samazināts gonadotropīnu daudzums asinīs

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži:

elektrolītu līdzsvara traucējumi, anoreksija, samazināta

 

ēstgtriba, hipokaliēmija, hipomagniēmija

Retāk:

hiperglikēmija, hipoglikēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

patoloģiski sapņi, apjukuma stāvoklis, miega traucējumi

Reti:

psihiskie traucējumi, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

parestēzija, reibonis, miegainība, galvassāpes, disgeizija

Retāk:

krampji, neiropātija, hipoestēzija, trīce, afāzija

Reti:

bezmiegs, cerebrovaskulāri traucējumi, encefalopātija, perifērā

 

neiropātija, sinkope

Acu bojājumi

 

Retāk:

redzes miglošanās, fotofobija, samazināts redzes asums

Reti:

diplopija, skotoma

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Reti:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

pagarināta QT intervāla sindroms§, patoloģiska

Retāk:

 

elektrokardiogramma, sirdsklauves, bradikardija,

Reti:

superventrikulāras ekstrasistoles, tahikardija

 

torsade de pointes, pēkšņa nāve, kambaru tahikardija

 

sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās, sirds mazspēja

 

miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

hipertensija

Retāk:

hipotensija, vaskulīts

Reti:

plaušu embolisms, dziļo vēnu tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

klepus, epistakse, žagas,deguna aizlikums, pleirītiskas sāpes,

 

tahipnoja

Reti:

pulmonāla hipertensija, intersticiāla pneimonija, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

slikta dūša

Bieži:

vemšana, sāpes vēderā, caureja, dispepsija, sausa mute,

 

meteorisms, aizcietējums, anorektāla diskomforta sajūta

Retāk:

pankreatīts, vēdera pūšanās, enterīts, diskomforta sajūta

 

pakrūtē, atraugas, gastroezofageālā atviļņa slimība, mutes

 

dobuma tūska

Reti:

kuņģa-zarnu trakta hemorāģija, zarnu aizsprostojums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

palielināti aknu darbības testu rezultāti (paaugstināts ASAT,

 

ALAT, bilirubīna, sārmainās fosfatāzes, GGT līmenis)

Retāk:

hepatocelulārs bojājums, hepatīts, dzelte, hepatomegālija,

 

holestāze, toksiska ietekme uz aknām, aknu darbības

 

traucējumi

Reti:

aknu mazspēja, holestātisks hepatīts, hepatosplenomegālija,

 

aknu jutība, asterixis

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži:

izsitumi, nieze

Retāk:

čūlas mutē, alopēcija, dermatīts, eritēma, petehijas

Reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms, vezikulāri izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

sistēmas bojājumi

 

Retāk:

muguras sāpes, kakla sāpes, skeleta muskuļu sāpes,

 

ekstremitāšu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

traucējumi

 

Retāk:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, palielināts kreatinīna

 

daudzums asinīs

Reti:

nieru tubulāra acidoze, intersticiāls nefrīts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

un krūts slimības

 

Retāk:

menstruāli traucējumi

Reti:

sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži:

drudzis, astēnija, nespēks

Retāk:

tūska, sāpes, drebuļi, vājums, diskomforta sajūta krūškurvī,

Reti:

zāļu nepanesamība, nervozitāte , gļotādu iekaisums

 

mēles tūska, sejas tūska

Izmeklējumi

 

Retāk:

izmainīts zāļu līmenis, pazemināts fosfora līmenis asinīs,

 

novirzes krūškurvja rentgenizmeklējuma rezultātos

*Ņemtas vērā blakusparādības, kas novērotas iekšķīgi lietojamas suspensijas, zarnās šķīstošo tablešu un koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas gadījumā.

§ Skatīt 4.4 apakšpunktā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Veicot uzraudzību pēc posaconozola suspensijas iekšķīgai lietošanai reģistrācijas, ir ziņots par smagu aknu bojājumu ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kuri saņēma līdz 1 600 mg posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai dienas devas, nenovēroja savādākas blakusparādības, kā tikai tās, par kurām ziņoja pacienti, kas lietoja mazākas devas. Vienam pacientam tika konstatēta nejauša posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai pārdozēšana – viņš bija lietojis 1 200 mg divreiz dienā 3 dienas. Pētnieks neatklāja nekādas blakusparādības.

Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā. Posakonazola pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Var apsvērt atbalstošu aprūpi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C04.

Darbības mehānisms

Posakonazols nomāc enzīmu lanosterola 14α-demetilāzi (CYP51), kas katalizē nozīmīgu etapu ergosterola biosintēzē.

Mikrobioloģija

Posakonazolam konstatēta aktivitāte in vitro pret šādiem mikroorganismiem: Aspergillus ģintīm (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida ģintīm (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C .lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoii un Fusarium ģintīm, Rhizomucor, Mucor un Rhizopus. Mikrobioloģiskie dati liecina, ka posakonazols ir aktīvs pret Rhizomucor, Mucor un Rhizopus, tomēr patreiz ir pārāk maz klīnisko datu, lai novērtētu posakonazola efektivitāti pret šiem izraisītājiem.

Rezistence

Atklāti klīniskie izolāti ar pavājinātu jutību pret posakonazolu. Galvenais rezistences mehānisms ir aizstāšanas pārņemšana mērķa proteīnā CYP51.

Aspergillus spp epidemiologiskā robežvērtība (ECOFF)

ECOFF vērtības posakonazolam, kas atšķiras savvaļas populācijām no izolātiem ar iegūto rezistenci, ir noteiktas ar EUCAST metodiku.

EUCAST ECOFF vērtības:

Aspergillus flavus: 0.5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0.25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0.5 mg/l

Aspergillus niger: 0.5 mg/l

Aspergillus terreus: 0.25 mg/l

Pašlaik nav pieejami pietiekami daudz datu, lai uzstādītu klīniskās jutības testu robežvērtības Aspergillus spp. ECOFF vērtības posakonazolam, kas atšķiras savvaļas populācijām no izolātiem ar iegūto rezistenci, ir noteiktas ar EUCAST metodiku.

Jutības testu robežkoncentrācijas

EUCAST MIC jutības pret posakonazolu testu robežvērtības [jutīgs (S - susceptible); rezistents (R - resistant)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Pašlaik nav pieejami pietiekami daudz datu, lai uzstādītu klīniskās jutības testu robežvērtības citām

Candida ģintīm.

Kombinācijas ar citiem pretsēnīšu līdzekļiem

Kombinētas pretsēnīšu terapijas izmantošanai nevajadzētu samazināt ne posakonazola, ne citu zāļu efektivitāti. Tomēr pašlaik nav klīnisku pierādījumu, ka kombinēta terapija sniegtu papildu ieguvumus.

Farmakokinētiskā / Farmakodinamiskā attiecība

Novērota sakarība starp kopējo preparāta iedarbību, kas dalīta ar MIK (AUC/MIK), un klīnisko iznākumu. Kritiskā attiecība indivīdiem ar Aspergillus infekciju bija ~ 200. Īpaši svarīgi ir mēģināt pārliecināties, ka ar Aspergillus inficētiem pacientiem ir sasniegts maksimālais līmenis plazmā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā par devu lietošanas ieteikumiem un uztura ietekmi uz uzsūkšanos).

Klīniskā pieredze

Posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai pētījumu apkopojums

Invazīva aspergiloze

Iekšķīga posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai lietošana 800 mg dienā dalītās devās tika vērtēta nesalīdzinošā glābjošas terapijas pētījumā invazīvas aspergilozes ārstēšanā pacientiem ar slimību, kas nepakļāvās ārstēšanai ar amfotericīnu B (tostarp liposomu zāļu formām) vai itrakonazolu, kā arī pacientiem, kuri nepanesa šīs zāles (Pētījums 0041). Klīniskie rezultāti tika salīdzināti ar tādu ārēju kontrolgrupu, kas tika atvasināta no medicīnisku protokolu retrospektīviem ierakstiem. Ārējā kontrolgrupā ietilpa 86 pacienti, kas tika ārstēti ar pieejamo terapiju (kā iepriekšminēta) gandrīz vienlaikus un tajos pašos centros kā pacienti, kas tika ārstēti ar posakonazolu. Vairums aspergilozes gadījumu tika uzskatīti par refraktāriem pret iepriekšējo terapiju gan posakonazola grupā (88%), gan ārējā kontrolgrupā (79%).

Kā redzams 3. tabulā, veiksmīgu atbildreakciju (pilnīga vai daļēja izzušana) ārstēšanas beigās novēroja 42% ar posakonazolu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 26% ārējā grupā. Tomēr šis nebija prospektīvs, randomizēti kontrolēts pētījums un tātad visi salīdzinājumi ar ārējo kontrolgrupu jāvērtē ar piesardzību.

3. tabula

. Kopējā posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai efektivitāte invazīvas aspergilozes ārstēšanas beigās salīdzinājumā ar ārējo kontrolgrupu

 

Posakonazola suspensija

Ārējā kontrolgrupa

 

iekšķīgai lietošanai

 

 

Kopējā atbildreakcija

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Veiksmīga terapija pa sugām

 

 

 

 

Viss mikoloģiski apstiprināts

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

11 no 24 pacientiem, kam bija pierādīta vai iespējama fuzarioze, tika veiksmīgi ārstēti ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 124 dienas un līdz pat 212 dienām. Starp astoņpadsmit pacientiem, kas nebija intoleranti vai infekcijas refraktāri pret amfotericīnu B vai itrakonazolu, septiņiem pacientiem bija pozitīva atbildes reakcija.

Hromoblastomikoze/Micetoma

9 no 11 pacientiem tika veiksmīgi ārstēti ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 268 dienas un līdz pat 377 dienām. Pieciem no šiem pacientiem bija hromoblastomikoze, ko izraisīja Fonsecaea pedrosoi, un 4 bija micetoma, pārsvarā Madurella ģinšu izraisīta.

1 Arī citas retāk sastopamas sugas vai nezināmas sugas

Kokcidioidomikoze

11 no 16 pacientiem tika veiksmīgi ārstēti (pilnīga vai daļēja visu pazīmju simptomu, kas bija sākotnēji, izzušana ārstēšanas beigās) ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 296 dienas un līdz pat 460 dienām.

Pret azoliem jutīgas orofaringeālas kandidozes (OFK) ārstēšana

Tika veikts nejaušināts, vērtētājam slēpts, kontrolēts pētījums, kurā piedalījās HIV inficēti pacienti ar pret azoliem jutīgu orofaringeālu kandidozi (sākot pētījumu, vairumam pacientu bija izolēta C. albicans). Primārais efektivitātes galarezultāts bija klīniskas veiksmes rādītājs (definēts kā izārstēšanās vai uzlabojums) pēc 14 terapijas dienām. Pacienti saņēma perorālu posakonazola vai flukonazola suspensiju (gan posakonazols, gan flukonazols tika ordinēts pa 100 mg divas reizes dienā 1 dienu, kam sekoja lietošana pa 100 mg vienu reizi dienā 13 dienas).

Šai pētījumā konstatētās klīniskās reakcijas attēlotas 4. tabulā.

Tika konstatēts, ka 14. ārstēšanas dienā, kā arī 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām posakonazols klīniskās veiksmes ziņā nav mazāk efektīvs par flukonazolu.

4. tabula.

Klīniskās veiksmes orofaringeālas kandidozes slimniekiem

Galarezultāts

Posakonazols

Flukonazols

Klīniskās veiksmes rādītājs 14. terapijas dienā

91,7% (155/169)

92,5% (148/160)

Klīniskās veiksmes rādītājs 4 nedēļas pēc terapijas beigām

68,5% (98/143)

61,8% (84/136)

Klīniskās veiksmes rādītājs tika definēts šādi – par klīnisku veiksmi (izārstēšanās vai uzlabojums) atzītu gadījumu skaita dalījums ar kopējo analīzei pieejamo gadījumu skaitu.

Invazīvas sēnīšinfekcijas (ISI) profilakse (316. un 1899. pētījums)

Divi nejaušināti, kontrolēti profilakses klīniskie pētījumi tika veikti ar pacientiem, kam bija augsts invazīvas sēnīšinfekcijas rašanās risks.

316. pētījums bija nejaušināts, dubultmaskēts klīniskais pētījums, kurā tika salīdzināta perorālas posakonazola suspensijas (pa 200 mg trīs reizes dienā) un flukonazola kapsulu (pa 400 mg reizi dienā) efektivitāte alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācijas recipientiem ar transplantāta reakciju pret saimnieku (TRPS). Primārās efektivitātes galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI

16 nedēļas pēc nejaušināšanas, ko noteica neatkarīga, slēpta ārēju ekspertu grupa. Galvenais sekundārais galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI ārstēšanas laikā (no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai + 7 dienas). Vairumam (377/600, [63%]) pētījumā iekļauto pacientu pētījuma sākumā bija 2. vai 3. pakāpes akūta vai hroniska ekstensīva (195/600, [32,5%]) TRPS. Vidējais terapijas ilgums bija 80 dienas posakonazolam un 77 dienas flukonazolam.

1899. pētījums bija nejaušināts, vērtētājam slēpts pētījums, kurā tika salīdzināta perorāla posakonazola suspensija (pa 200 mg trīs reizes dienā) un flukonazola suspensijas (pa 400 mg vienu reizi dienā) vai iekšķīgi lietota itrakonazola šķīdums (pa 200 mg divas reizes dienā) neitropēniskiem pacientiem, kas saņēma citotoksisku ķīmijterapiju akūtas mieloleikozes vai mielodisplastisku sindromu ārstēšanai. Primārais efektivitātes galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI, ko noteica neatkarīga, slēpta ārēju ekspertu grupa ārstēšanas perioda laikā. Galvenais sekundārais galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI 100 dienas pēc nejaušināšanas. Biežākā izraisošā slimība (435/602, [72%]) bija tikko diagnosticēta akūta mieloleikoze. Vidējais terapijas ilgums bija 29 dienas posakonazolam un 25 dienas flukonazolam/itrakonazolam.

Abos profilakses pētījumos aspergiloze bija biežākā novērotā infekcija. Skatīt 5. un 6. tabulu par abu pētījumu rezultātiem. Pacientiem, kas profilaktiski saņēma posakonazolu, tika novērotas retākas Aspergillus infekcijas, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem.

5. tabula.

Invazīvas sēnīšinfekcijas profilakses klīnisko pētījumu rezultāti.

Pētījums

Posakonazola

Kontrolea

P vērtība

 

suspensija iekšķīgai

 

 

 

lietošanai

 

 

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu ISI (%)

 

 

Ārstēšanas laikāb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Noteiktā laikposmāc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

c:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz 100 dienām pēc nejaušināšanas; 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d:Visi nejaušināti

e:Visi ārstētie

6. tabula.

Invazīvas sēnīšinfekcijas profilakses klīnisko pētījumu rezultāti.

Pētījums

 

Posakonazola

Kontrolea

 

 

suspensija

 

 

 

iekšķīgai

 

 

 

lietošanai

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu Aspergillozi (%)

 

Ārstēšanas laikāb

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Noteiktā laikposmāc

 

1899d

4 /304 (1)

26 /298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

c:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz 100 dienām pēc nejaušināšanas; 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d:Visi nejaušināti

e:Visi ārstētie

1899. pētījumā tika konstatēta nozīmīga visu cēloņu izraisītas mirstības mazināšanās posakonazola grupā [POS 49/304 (16%), salīdzinot ar FLU/ITZ 67/298 (22%); p= 0,048]. Balstoties uz Kaplana- Meiera aplēsēm, izdzīvošanas varbūtība līdz 100. dienai pēc nejaušināšanas posakonazola recipientiem bija nozīmīgi lielāka; šī labvēlīgā ietekme uz izdzīvošanu tika demonstrēta, analīzē iekļaujot gan visus nāves cēloņus (P= 0,0354), gan ISI izraisītu nāvi (P = 0,0209).

316. pētījumā kopējā mirstība bija līdzīga (POS, 25%; FLU, 28%); taču, salīdzinot ar FLU grupu (12/299; P= 0,0413), ISI izraisītas nāves īpatsvars POS grupā (4/301) bija krietni mazāks.

Pediatriskā populācija

Invazīvas sēnīšinfekcijas pētījumā sešpadsmit 8 - 17 gadus veci pacienti tika ārstēti ar 800 mg posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai dienā (0041. pētījums). Balstoties uz pieejamiem datiem

par šiem 16 bērnu vecuma pacientiem, posakonazola drošuma īpašības ir līdzīgas ≥ 18 gadus veciem pacientiem.

Bez tam divpadsmit 13 - 17 gadus veci pacienti saņēma pa 600 mg posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai dienā invazīvas sēnīšinfekcijas profilaksei (316. un 1899. pētījums). Drošuma īpašības šiem pacientiem, kas bija jaunāki par 18 gadiem, bija līdzīgas pieaugušajiem konstatētām drošuma īpašībām. Pamatojoties uz datiem par līdzekļa farmakokinētiku 10 no šiem pediatriskiem pacientiem, farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas ≥ 18 gadus veciem pacientiem. 03579. pētījumā 136 bērnu vecuma pacienti vecumā no 11 mēnešiem līdz 17 gadiem ar neitropēniju tika ārstēti ar posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devu līdz 18mg/kg/dienā sadalītu trīs devās, aptuveni 50% šo pacientu tika sasniegts iepriekš noteikts mērķa kritērijs (7. dienas Cav starp 500 ng/ml un 2 500 ng/ml) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas drošība un efektivitāte bērnu vecuma pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav noskaidrota.

Elektrokardiogrammas novērtēšana

Pirms posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai lietošanas un tās laikā (pa 400 mg divreiz dienā kopā ar treknu maltīti) tika iegūti daudzkārtēji, laikā saskaņoti EKG pieraksti 12 stundu periodā no 173 veseliem vīriešu un sieviešu dzimuma brīvprātīgajiem 18 – 85 gadu vecumā. Netika novērotas nekādas klīniski nozīmīgas vidējā QTc (Fridericia) intervāla pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Posakonazols uzsūcas ar mediāno tmax 3 stundām (paēduši pacienti). Posakonazola farmakokinētika pēc atsevišķas vai vairākkārtēju devu (līdz 800 mg) lietošanas, lietojot zāles kopā ar treknu maltīti, ir lineāra. Lietojot par 800 mg lielākas dienas devas pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, netika novērota tālāka kopējās iedarbības palielināšanās. Diētas laikā AUC līmenis palielinājās mazāk nekā attiecīgai devai virs 200 mg. Veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā kopējās dienas devas (800 mg) dalīšana pa 200 mg četras reizes dienā, salīdzinot ar 400 mg, lietotiem divreiz dienā, pierādīja, ka posakonazola iedarbība pastiprinās 2,6 reizes.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos veseliem brīvprātīgajiem

Salīdzinot ar lietošanu pirms ēdienreizes, posakonazola uzsūkšanās ievērojami pastiprinājās, ja 400 mg lielas posakonazola devas (vienreiz dienā) tika lietotas ļoti treknas (~ 50 gramu taukvielu) maltītes laikā vai tūlīt pēc šādas maltītes – Cmax un AUC palielinājās par attiecīgi 330% un 360%. Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, gadījumos, kad posakonazolu lieto treknas maltītes laikā

(~ 50 gramu taukvielu), tā AUC ir 4 reizes lielāks, bet lietojot kopā ar taukus nesaturošu uzturu vai uztura bagātinātājiem (14 grami taukvielu) – 2,6 reizes lielāks (skatīt 4.2 un 4.5 apakšpunktu).

Izkliede

Posakonazols uzsūcas lēni un tiek lēni izvadīts ar lielu šķietamo izkliedes tilpumu (1 774 litri), tas ir stipri saistīts ar olbaltumvielām (> 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu.

Biotransformācija

Posakonazolam nav neviena nozīmīga cirkulējoša metabolīta, un tā koncentrāciju nevarētu ietekmēt CYP450 enzīmu inhibitori. No cirkulējošiem metabolītiem vairums ir posakonazola glikuronīda savienojumi, atklāts tikai niecīgs daudzums oksidatīvu (CYP450 mediētu) metabolītu. Urīnā un izkārnījumos izvadītie metabolīti ir aptuveni 17% no ievadītās radioaktīvi iezīmētās devas.

Eliminācija

Posakonazols tiek lēni izvadīts ar vidējo 35 stundu pusperiodu (t½) (robežās no 20 līdz 66 stundām). Pēc 14C-posakonazola ievadīšanas radioaktivitāti konstatēja pārsvarā izkārnījumos (77% radioaktīvi iezīmētās devas), galvenā sastāvdaļa bija sākotnējā viela (66% radioaktīvi iezīmētās devas). Nieru klīrenss ir nenozīmīgs izvadīšanas ceļš, urīnā tiek izvadīti 14% no radioaktīvi iezīmētās devas (< 0,2%

no radioaktīvi iezīmētās devas ir sākotnējā viela). Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc 7 - 10 dienu atkārtotas lietošanas.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Bērni (< 18 gadiem)

Pēc 800 mg posakonazola lietošanas dienā dalītās devās pie invazīvas sēnīšinfekcijas ārstēšanas, vidējā minimālā koncentrācija plazmā 12 pacientiem 8 – 17 gadu vecumā (776 ng/ml) bija līdzīga koncentrācijai 194 pacientiem 18 – 64 gadu vecumā (817 ng/ml). Profilakses pētījumos vidējā desmit pusaudžu (13 - 17 gadus veciem) līdzsvara posakonazola vidējā koncentrācija (Cav) bija līdzīga pieaugušiem (≥ 18 gadus veciem) konstatētai Cav. Pētījumā 136 bērnu vecuma pacienti vecumā no 11 mēnešiem līdz 17 gadiem ar neitropēniju tika ārstēti ar posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devu līdz 18mg/kg/dienā sadalītu trīs devās, aptuveni 50% šo pacientu tika sasniegts iepriekš noteikts mērķa kritērijs (7. dienas Cav starp 500 ng/ml un 2 500 ng/ml). Vispār koncentrācija tendēta būt augstāka vecākiem pacientiem (7 līdz < 18 gadu vecumā) nekā jaunākiem pacientiem (2 līdz < 7 gadu vecumā).

Dzimums

Posakonazola farmakokinētika ir līdzīga vīriešiem un sievietēm.

Gados veci cilvēki (≥ 65 gadiem)

Gados veciem subjektiem (24 subjektiem 65 gadu vecumā) salīdzinājumā ar gados jaunākiem subjektiem (24 subjektiem 18 – 45 gadu vecumā) novēroja Cmax (26%) un AUC (29%) palielināšanos. Tomēr posakonazola drošības raksturojums, salīdzinot gados jaunus un vecākus pacientus, bija līdzīgs.

Rase

Novērota neliela (16%) posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai AUC un Cmax samazināšanās melnādainiem subjektiem, salīdzinot ar baltās rases pārstāvjiem. Tomēr posakonazola drošības raksturojums, salīdzinot melnādainos un baltādainos cilvēkus, bija līdzīgs.

Ķermeņa masa

Farmakokinētiskā modelēšana iekšķīgi lietojamas tablešu zāļu formas lietošanas gadījumā rāda, ka par 120 kg smagākiem pacientiem var būt mazāka posakonazola kopējā iedarbība. Tāpēc iesaka stingri kontrolēt, vai par 120 kg smagākiem pacientiem neuzliesmo sēnīšinfekcijas. Pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 60 kg) vairāk iespējama lielāka posakonazola koncentrācija plazmā, tāpēc rūpīgi jākontrolē, vai nerodas blakusparādības.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atsevišķas devas lietošanas nekonstatēja nekādus vieglus vai vidēji smagus nieru darbības traucējumus (n = 18 Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) ietekmi uz posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai farmakokinētiku, tāpēc deva nav jāpielāgo. Indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2) posakonazola AUC bija ļoti mainīgs [> 96% MK (mainības koeficients)] salīdzinājumā ar citām “nieru” grupām [< 40% MK]. Tomēr, tā kā posakonazols netiek nozīmīgā daudzumā izvadīts caur nierēm, smagu nieru darbības traucējumu ietekme uz posakonazola farmakokinētiku nav paredzama, un devas pielāgošana netiek ieteikta. Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem („A” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem („B” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem („C” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (6 pacienti grupā) pēc vienreizējas 400 mg lielas posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devas iekšķīgas lietošanas vidējais AUC bija 1,3 - 1,6 reizes lielāks nekā atbilstošiem kontroles grupas pacientiem ar normālu aknu darbību. Nesaistītās aktīvās vielas koncentrācijas netika noteiktas un nav iespējams izslēgt, ka nesaistītā posakonazola iedarbības intensitāte palielinās vairāk par novēroto kopējā AUC palielināšanos par 60%. Eliminācijas

pusperioda (t½) ilgums attiecīgajās grupās palielinājās no aptuveni 27 stundām līdz ~ 43 stundām. Pacientiem ar viegliem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem devas korekciju neiesaka, tomēr sakarā ar iespējamu augstāku un ilgāku preparāta koncentrāciju plazmā ieteicams ievērot piesardzību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kā jau novērots citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, ar steroīdu hormonu sintēzes nomākumu saistītā iedarbība novērota arī atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar posakonazolu. Virsnieru nomākums tika novērots toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem, kuriem kopējā iedarbība līdzinājās vai pārsniedza to, kas tiek iegūta ar terapeitiskām devām cilvēkam.

Neironu fosfolipidoze radās suņiem, kuri saņēma devas ≥ 3 mēnešus zemākā sistēmiskā koncentrācijā nekā tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam. Šādu atradi nekonstatēja pērtiķiem, kuri saņēma devas vienu gadu. Divpadsmit mēnešu neirotoksicitātes pētījumos suņiem un pērtiķiem netika novērota nekāda funkcionāla iedarbība uz centrālo vai perifērisko nervu sistēmu no sistēmiskās koncentrācijas, kas pārsniedza terapeitiski iegūstamo.

2 gadu pētījumā žurkām tika novērota plaušu fosfolipidoze alveolu dilatācijas un obstrukcijas dēļ. Šīs atrades ne vienmēr liecina par iespējamām funkcionālām pārmaiņām cilvēkam.

Atkārtotu devu drošuma farmakoloģijas pētījumā pērtiķiem, kad sistēmiskā kopējā iedarbība bija 4,6 reizes augstāka nekā iedarbība, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, netika novērota ietekme uz elektrokardiogrammām, tostarp QT un QTc intervālu. Atkārtotu devu drošuma pētījumā žurkām, kad sistēmiskā kopējā iedarbība bija 1,4 reizes liekāka nekā iedarbība, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, ehokardiogrāfiski netika konstatētas nekādas norādes par sirds dekompensāciju. Žurkām un pērtiķiem, kad kopējā sistēmiskā iedarbība bija attiecīgi 1,4 un 4,6 reizes lielāka nekā tiek sasniegta ar cilvēkiem noteiktajām terapeitiskām devām, novēroja paaugstinātu sistolisko un arteriālo spiedienu (līdz 29 mm Hg).

Žurkām veikti reprodukcijas, peri- un postnatālās attīstības pētījumi. Koncentrācijā, kas bija zemāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, posakonazols izraisīja pārmaiņas skeleta struktūrā un malformācijas, distociju, paildzinātu grūsnību, samazinātu metienu un postnatālo mainīgumu. Trušiem posakonazols bija embriotoksisks koncentrācijā, kas pārsniedza to, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām. Kā jau novērots citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, šo ietekmi uz vairošanos uzskata par paredzamu ar ārstēšanas izraisīto iedarbību uz steroīdu ģenēzi.

Posakonazols in vitro un in vivo pētījumos nebija genotoksisks. Kancerogenitātes pētījumi neatklāja īpašu bīstamību cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80

Simetikons

Nātrija benzoāts (E 211)

Nātrija citrāta dihidrāts

Citronskābes monohidrāts

Glicerīns

Ksantāna sveķi

Glikozes šķīdums

Titāna dioksīds (E 171)

Mākslīgais ķiršu aromatizators, kas satur benzilspirtu un propilēnglikolu

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts iepakojums: 3 gadi

Pēc pirmās iepakojuma atvēršanas: 4 nedēļas

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

105 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai pudelē (dzintarkrāsas IV klases stikls), kas noslēgta ar plastmasas, bērnam neatveramu vāciņu (polipropilēna), un mērkarote (polistirola) ar 2 atzīmēm: 2,5 ml un 5 ml.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/320/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005.gada 25.oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010.gada 25.oktobris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu./

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Noxafil 100 mg zarnās šķīstošās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra zarnās šķīstošā tablete satur 100 mg posakonazola (posaconazolum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošā tablete (tablete)

Dzeltena, apvalkota kapsulas formas tablete, kuras garums ir 17,5 mm, ar iespiedumu “100” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Noxafil zarnās šķīstošās tabletes indicētas lietošanai šādu sēnīšinfekciju ārstēšanā pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu):

-invazīva aspergiloze pacientiem, kuru slimība nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B vai itrakonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles;

-fuzarioze pacientiem, kuru slimība nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, vai arī pacientiem, kuri nepanes amfotericīnu B;

-hromoblastomikoze un micetoma pacientiem, kuru slimība nepakļaujas ārstēšanai ar itrakonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes itrakonazolu;

-kokcidioidomikoze pacientiem, kuru slimība nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, itrakonazolu vai flukonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles;

Refraktivitāti definēta kā infekcijas progresēšana vai neveiksmīga ārstēšana pēc vismaz 7 dienu efektīvas pretsēnīšu terapijas terapeitiskās devās.

Noxafil zarnās šķīstošās tabletes indicētas arī pret invazīvu sēnīšinfekciju profilaksei šādiem pacientiem:

-pacientiem ar akūtu mieloleikozi (AML) vai mielodisplastiskiem sindromiem (MDS), kuri saņem remisiju ierosinošu ķīmijterapiju, kura, domājams, izraisīs ilgstošu neitropēniju, un kuriem ir augsts invazīvas sēnīšinfekcijas risks;

-asinsrades cilmes šūnu transplantāta (ACŠT) recipientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju lielā devā transplantāta reakcijas pret saimnieku profilaksei un kuriem ir augsts invazīvas sēnīšinfekcijas risks.

Informāciju par lietošanu orofaringeālas kandidozes gadījumā lūdzam skatīt Noxafil iekšķīgi lietojamās suspensijas zāļu aprakstā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Savstarpējā aizstājamība starp Noxafil tabletēm un Noxafil suspensiju iekšķīgai lietošanai

Tabletes un suspensiju iekšķīgai lietošanai nav paredzēts lietot kā savstarpēji pārmaiņus lietojamas zāles, ņemot vērā šo abu zāļu formu dozēšanas biežuma, lietošanas kopā ar uzturu un zāļu koncentrācijas plazmā atšķirības. Tādēļ sekojiet katras zāļu formas dozēšanas īpašajām rekomendācijām.

Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze sēnīšinfekciju ārstēšanā vai augsta riska pacientu, kuriem posakonazols indicēts profilaktiskam nolūkam, uzturošā aprūpē.

Devas

Noxafil ir pieejams arī kā 40 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai un 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Vēlamā zāļu forma, lai nodrošinātu optimālu koncentrāciju plazmā un kopumā nodrošinātu labākus zāļu ekspozīcijas rādītājus nekā ar Noxafil suspensiju iekšķīgai lietošanai, ir Noxafil tabletes.

Ieteicamā deva norādīta 1. tabulā.

1. tabula. Ieteicamā deva atkarībā no indikācijas

Indikācija

Deva un terapijas ilgums

 

(skatīt 5.2. apakšpunktu)

Rezistentas invazīvas

Piesātinošā deva 300 mg (trīs 100 mg tabletes) divas reizes dienā

sēnīšinfekcijas (ISI)/pacienti ar

pirmajā dienā, pēc tam turpmāk 300 mg (trīs 100 mg tabletes)

ISI, kuri nepanes 1. izvēles

vienu reizi dienā. Visas devas var lietot neatkarīgi no pārtikas

terapiju

uzņemšanas. Terapijas ilgums ir atkarīgs no pamatslimības

 

smaguma pakāpes, atveseļošanās no imūnsupresijas un klīniskās

 

atbildes reakcijas.

 

 

Invazīvu sēnīšinfekciju

Piesātinošā deva 300 mg (trīs 100 mg tabletes) divas reizes dienā

profilakse

pirmajā dienā, pēc tam turpmāk 300 mg (trīs 100 mg tabletes)

 

vienu reizi dienā. Visas devas var lietot neatkarīgi no pārtikas

 

uzņemšanas. Terapijas ilgums ir atkarīgs no neitropēnijas vai

 

imūnsupresijas mazināšanās. Pacientiem ar akūtu mieloleikozi vai

 

mielodisplastiskiem sindromiem profilakse ar Noxafil jāsāk

 

vairākas dienas pirms paredzamās neitropēnijas sākšanās un

 

jāturpina 7 dienas pēc neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās virs

 

500 šūnām uz mm3.

 

 

Īpašas pacientu grupas

 

Nieru darbības traucējumi

Nav paredzams, ka nieru darbības traucējumi ietekmēs posakonazola farmakokinētiku, un devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem ir normāla aknu darbība, ierobežoti dati par aknu darbības traucējumu (arī hroniskas „C” smaguma pakāpes aknu slimības pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz posakonazola farmakokinētiku pierāda paaugstinātu koncentrāciju plazmā, tomēr neliecina, ka jāpielāgo deva (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, jo var būt paaugstināta koncentrācija plazmā.

Pediatriskā populācija

Noxafil drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.

Dati par tablešu zāļu formu nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

Noxafil zarnās šķīstošās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (5.2. apakšpunktu). Tabletes jānorij veselas kopā ar ūdeni, un tās nedrīkst sasmalcināt, košļāt vai sadalīt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaicīgi ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu, halofantrīnu vai hinidīnu, jo tas var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, kā arī retos gadījumos novēro torsades de pointes (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem simvastatīnu, lovastatīnu un atorvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Informācijas par krustoto jutību starp posakonazolu un citiem azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem nav. Jāievēro piesardzība, ordinējot Noxafil pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret citiem azoliem.

Aknu toksicitāte

Posakonazola terapijas laikā ziņots par aknu reakcijām (piemēram, vieglu līdz vidēji smagu ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos un/vai klīnisku hepatītu). Aknu funkcionālo testu rezultātu paaugstināšanās parasti bija pārejoša pēc terapijas pārtraukšanas un dažos gadījumos šo testu rezultāti normalizējās bez terapijas pārtraukšanas. Retos gadījumos posakonazola terapijas laikā ziņots par smagākām aknu reakcijām ar letālu iznākumu. Posakonazols uzmanīgi lietojams pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jo klīniskā pieredze ir ierobežota, turklāt šiem pacientiem var būt augstāka posakonazola koncentrācija plazmā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības kontrole

Sākot ārstēšanu ar posakonazolu, un tās laikā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji. Pacienti, kuriem Noxafil terapijas laikā rodas aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes, regulāri jākontrolē, vai neveidojas nopietnāks aknu bojājums. Pacienta aprūpei jāietver aknu darbības laboratoriska novērtēšana (īpaši aknu funkcionālie testi un bilirubīns). Ja klīniskās pazīmes un simptomi liecina par aknu slimības attīstību, jāapsver Noxafil lietošanas pārtraukšana.

QTc intervāla pagarināšanās

Dažu azolu lietošana bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Noxafil nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti, un zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (skatīt 4.3. un

4.5. apakšpunktu). Noxafil uzmanīgi lietojams pacientiem ar proaritmiskiem stāvokļiem, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, īpaši sirds mazspējas klātbūtnē,

sinusa bradikardija,

esošas simptomātiskas aritmijas,

vienlaicīgi tiek lietotas zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (citas zāles,

nevis tās, kas minētas 4.3. apakšpunktā).

Pirms posakonazola terapijas sākšanas un tās laikā jākontrolē un pēc nepieciešamības jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi, īpaši tie, kas saistīti ar kālija, magnija vai kalcija līmeni.

Zāļu mijiedarbība

Posakonazols ir CYP3A4 inhibitors un to drīkst lietot tikai īpašos apstākļos, ja vienlaicīgi lieto arī citas zāles, kuras metabolizē CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Midazolāms un citi benzodiazepīni

Ilgstošas sedācijas un iespējama elpošanas nomākuma riska dēļ vienlaicīgu posakonazola un CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu (piemēram, midazolāma, triazolāma, alprazolāma) lietošanu drīkst apsvērt tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Jāapsver nepieciešamība pielāgot CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vinkristīna toksicitāte

Azolu pretsēnīšu līdzekļu, ieskaitot posakonazolu, vienlaicīga lietošana ar vinkristīnu ir saistīta ar neirotoksicitāti un citām nopietnām nevēlamām blakusparādībām, ieskaitot krampju lēkmes, perifēro neiropātiju, antidiurētiskā (ADH) hormona neatbilstošas sekrēcijas sindromu un paralītisku ileusu. Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot posakonazolu, jārezervē tādiem pacientiem, kas saņem kapmirtes alkaloīdus, ieskaitot vinkristīnu, kuriem nav alternatīvas pretsēnīšu terapijas izvēles (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifamicīna grupas antibakteriālie līdzekļi (rifampicīns, rifabutīns), noteikti pretkrampju līdzekļi (fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, primidons) un efavirenzs.

Lietojot kombinācijā, posakonazola koncentrācija var nozīmīgi pazemināties, tāpēc jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar posakonazolu, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ekspozīcija plazmā

Posakonazola koncentrācija plazmā pēc posakonazola tablešu lietošanas ir augstāka nekā pēc posakonazola suspensijas lietošanas. Posakonazola koncentrācija plazmā pēc posakonazola tablešu lietošanas laika gaitā var paaugstināties dažiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Drošuma dati par augstāku ekspozīcijas līmeni saistībā ar posakonazola tabletēm patrreiz ir ierobežoti.

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Nav pietiekami daudz farmakokinētikas datu par pacientiem ar smagiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem (piemēram, smagu caureju). Pacienti ar smagu caureju vai vemšanu rūpīgi jānovēro, lai atklātu sēnīšinfekciju uzliesmojumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz posakonazolu

Posakonazols tiek metabolizēts UDP glikuronidācijā (2. fāzes enzīmi) un ir substrāts izvadīšanai ar p- glikoproteīnu (P-gp) in vitro. Tāpēc šo izvadīšanas ceļu inhibitori (piemēram, verapamils, ciklosporīns, hinidīns, klaritromicīns, eritromicīns u.c.) vai induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, daži pretkrampju līdzekļi u.c.) var attiecīgi paaugstināt vai pazemināt posakonazola koncentrāciju plazmā.

Rifabutīns

Rifabutīns (300 mg vienu reizi dienā) pazemināja posakonazola Cmax (maksimālo koncentrāciju plazmā) un samazināja AUC (laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes) par attiecīgi 57 % un 51 %. No vienlaicīgas posakonazola un rifabutīna un līdzīgu induktoru (piemēram, rifampicīna) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku. Skatīt arī tālāk attiecīgo informāciju par posakonazola ietekmi uz rifabutīna koncentrāciju plazmā.

Efavirenzs

Efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā) mazināja posakonazola Cmax un AUC attiecīgi par 45 % un

50 %. No posakonazola un efavirenza vienlaicīgas lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku.

Fosamprenavīrs

Fosamprenavīra lietošana kopā ar posakonazolu var izraisīt posakonazola koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Ja nepieciešama vienlaicīga lietošana, ieteicams rūpīgi kontrolēt, vai neprogresē sēnīšinfekcijas. Fosamprenavīra atkārtotu devu (700 mg divreiz dienā 10 dienas) lietošana samazināja posakonazola iekšķīgi lietojamās suspensijas Cmax un AUC (200 mg vienu reizi dienā

1. dienā, 200 mg divreiz dienā 2. dienā, tad 400 mg divreiz dienā 8 dienas) par attiecīgi 21 % un 23 %. Posakonazola ietekme uz fosamprenavīra līmeni, ja fosamprenavīru lieto vienlaicīgi ar ritonavīru, nav zināma.

Fenitoīns

Fenitoīns (200 mg vienu reizi dienā) samazināja posakonazola Cmax un AUC par attiecīgi 41 % un 50 %. No vienlaicīgas posakonazola un fenitoīna un līdzīgu induktoru (piemēram, karbamazepīna, fenobarbitāla, primidona) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku.

H2 receptoru antagonisti un protonu sūkņa inhibitori

Lietojot posakonazola tabletes vienlaicīgi ar antacīdiem, H2 receptoru antagonistiem un protonu sūkņa inhibitoriem, nenovēroja klīniski nozīmīgu ietekmi. Lietojot posakonazola tabletes vienlaicīgi ar antacīdiem, H2 receptoru antagonistiem un protonu sūkņa inhibitoriem, posakonazola tablešu deva nav jāpielāgo.

Posakonazola ietekme uz citām zālēm

Posakonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Posakonazola lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem var būtiski pastiprināt CYP3A4 substrātu iedarbību, par ko liecina turpmāk aprakstītā ietekme uz takrolimu, sirolimu, atazanavīru un midazolāmu. Lietojot posakonazolu vienlaicīgi ar intravenozi ievadītiem CYP3A4 substrātiem, jāievēro piesardzība, un var būt jāsamazina CYP3A4 substrāta deva. Ja posakonazolu lieto vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem, kuru koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var būt saistīta ar nepieņemamām nevēlamām blakusparādībām, rūpīgi jākontrolē CYP3A4 substrāta koncentrācija plazmā un/vai nevēlamo blakusparādību rašanās un pēc vajadzības jāpielāgo deva. Vairākos mijiedarbības pētījumos piedalījās veseli brīvprātīgie, kuriem posakonazola iedarbība ir spēcīgāka nekā pacientiem, kuriem ievadīta tāda pati deva. Pacientiem posakonazola ietekme uz CYP3A4 substrātiem var būt nedaudz vājāka nekā veseliem brīvprātīgajiem, un sagaidāms, ka dažādiem pacientiem tā atšķirsies, jo atšķiras posakonazola iedarbība. Posakonazola vienlaicīgas lietošanas ietekme uz CYP3A4 substrātu koncentrāciju plazmā var būt dažāda arī vienam pacientam.

Terfenadīns, astemizols, cisaprīds, pimozīds, halofantrīns un hinidīns (CYP3A4 substrāti)

Posakonazola un terfenadīna, astemizola, cisaprīda, pimozīda, halofantrīna vai hinidīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta. Vienlaicīga lietošana var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Posakonazols var paaugstināt melnā rudzu grauda alkaloīdu (ergotamīna un dihidroergotamīna) koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt ergotismu. Posakonazola un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori, kurus metabolizē CYP3A4 (piemēram, simvastatīns, lovastatīns un atorvastatīns)

Posakonazols var būtiski paaugstināt HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, kurus metabolizē CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Ārstēšanās laikā ar posakonazolu, ārstēšana ar šiem HMG-CoA reduktāzes

inhibitoriem ir jāpārtrauc, jo to paaugstinātais līmenis bijis saistīts ar rabdomiolīzi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kapmirtes alkaloīdi

Lielākā daļa kapmirtes alkaloīdu (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) ir CYP3A4 substrāti. Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļu, ieskaitot posakonazolu, vienlaicīga lietošana ar vinkristīnu ir saistīta ar nopietnām nevēlamām blakusparādībām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Posakonazols var paaugstināt kapmirtes alkaloīdu koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt neirotoksicitāti un citas nopietnas nevēlamas blakusparādības. Tādēļ azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot posakonazolu, jārezervē tādiem pacientiem, kas saņem kapmirtes alkaloīdus, ieskaitot vinkristīnu, kuriem nav alternatīvas pretsēnīšu terapijas izvēles (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifabutīns

Posakonazols paaugstināja rifabutīna Cmax un AUC par attiecīgi 31 % un 72 %. No posakonazola un rifabutīna vienlaicīgas lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku (skatīt arī iepriekš minēto par rifabutīna ietekmi uz posakonazola līmeni plazmā). Ja šīs zāles lieto vienlaicīgi, ieteicams rūpīgi kontrolēt pilnu asinsainu un ar paaugstināto rifabutīna līmeni saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, uveītu).

Sirolims

Atkārtota posakonazola iekšķīgi lietojamās suspensijas devu (pa 400 mg divas reizes dienā 16 dienas) lietošana veseliem cilvēkiem palielināja sirolima (vienas 2 mg devas) Cmax un AUC attiecīgi vidēji 6,7 un 8,9 reizes (intervāls 3,1 līdz 17,5 reizes). Posakonazola ietekme uz sirolima līmeni pacientiem nav zināma, taču sagaidāms, ka tā ir mainīga, jo posakonazola iedarbības līmenis pacientiem ir dažāds.

Posakonazola lietošana vienlaicīgi ar sirolimu nav ieteicama, un, kad vien iespējams, no tās jāvairās. Ja no vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, posakonazola terapijas sākšanas laikā ieteicams sirolima devu krietni samazināt un ļoti bieži jāuzrauga sirolima zemākā koncentrācija pilnasinīs. Sirolima koncentrācija jānosaka, sākot terapiju ar posakonazolu, vienlaicīgas terapijas laikā un pārtraucot posakonazola terapiju, un sirolima deva atbilstoši jāpielāgo. Jāatzīmē, ka saistība starp sirolima minimālo koncentrāciju un AUC, lietojot vienlaicīgi ar posakonazolu, mainās. Tādējādi sirolima minimālā koncentrācija, kas atbilst parastam terapeitiskam diapazonam, var izraisīt zāļu subterapeitisku līmeni. Tādēļ jācenšas sasniegt minimālās koncentrācijas, kas atbilst parastā terapeitiskā diapazona augšējai daļai, un rūpīgi jāseko klīniskām pazīmēm un simptomiem, laboratoriskiem rādītājiem un audu biopsijas rezultātiem.

Ciklosporīns

Pacientiem ar pārstādītu sirdi, kuri saņēma stabilas ciklosporīna devas, posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai pa 200 mg vienu reizi dienā paaugstināja ciklosporīna koncentrāciju, radot nepieciešamību samazināt devu. Klīniskās efektivitātes pētījumos novēroja gadījumus, kad asinīs bija paaugstināts ciklosporīna līmenis, kas izraisīja nopietnas nevēlamas blakusparādības, tostarp nefrotoksiskumu un vienu letālu leikoencefalopātijas gadījumu. Sākot posakonazola terapiju pacientiem, kuri jau saņem ciklosporīnu, ciklosporīna deva ir jāmazina (piemēram, līdz aptuveni trīs ceturtdaļām sākotnējās devas). Vēlāk, vienlaicīgas terapijas laikā, kā arī pārtraucot posakonazola terapiju, ciklosporīna līmenis asinīs uzmanīgi jākontrolē un nepieciešamības gadījumā jākoriģē tā deva.

Takrolims

Posakonazols paaugstināja takrolima Cmax un AUC (0,05 mg/kg ķermeņa masas reizes deva) par attiecīgi 121 % un 358 %. Klīniskās efektivitātes pētījumos ziņots par klīniski nozīmīgu mijiedarbību, kuras dēļ bija nepieciešama hospitalizācija un/vai posakonazola lietošanas pārtraukšana. Sākot ārstēšanu ar posakonazolu pacientiem, kuri jau saņem takrolimu, ieteicams samazināt takrolima devu (piemēram, līdz aptuveni vienai trešdaļai patreizējās devas). Pēc tam vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz posakonazola lietošanas pārtraukšanai rūpīgi jākontrolē takrolima koncentrācija asinīs un, ja nepieciešams, jāpielāgo takrolima deva.

HIV proteāzes inhibitori

Tā kā HIV proteāzes inhibitori ir CYP3A4 substrāti, sagaidāms, ka posakonazola lietošana paaugstinās šo pretretrovīrusu līdzekļu līmeni plazmā. Pēc posakonazola iekšķīgi lietojamās suspensijas lietošanas (pa 400 mg divreiz dienā) vienlaicīgi ar atazanavīru (pa 300 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem cilvēkiem atazanavīra Cmax un AUC palielinājās attiecīgi vidēji 2,6 un

3,7 reizes (intervāls 1,2 līdz 26 reizes). Pēc posakonazola iekšķīgi lietojamās suspensijas lietošanas (pa 400 mg divreiz dienā) vienlaicīgi ar atazanavīru un ritonavīru (pa 300/100 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem cilvēkiem atazanavīra Cmax un AUC palielinājās attiecīgi vidēji 1,5 un 2,5 reizes (intervāls 0,9 līdz 4,1 reizes). Posakonazola pievienošana terapijai ar atazanavīru vai atazanavīra un ritonavīra kombināciju bija saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos plazmā. Vienlaicīgi ar posakonazolu lietojot pretretrovīrusu līdzekļus, kas ir CYP3A4 substrāti, ieteicama bieža nevēlamo blakusparādību un ar pretretrovīrusu līdzekļiem saistītas toksicitātes uzraudzība.

Midazolāms un citi benzodiazepīni, kurus metabolizē CYP3A4

Pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (pa 200 mg vienu reizi dienā 10 dienas) palielināja intravenozi ievadīta midazolāma (0,05 mg/kg) iedarbību (AUC) par 83 %. Citā pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, atkārtota posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devu lietošana (pa 200 mg divreiz dienā 7 dienas) palielināja intravenozi ievadīta midazolāma (viena 0,4 mg deva) Cmax un AUC attiecīgi vidēji 1,3 un 4,6 reizes (intervāls 1,7 līdz

6,4 reizes); posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai pa 400 mg divreiz dienā 7 dienas palielināja intravenozi ievadīta midazolāma Cmax un AUC attiecīgi 1,6 un 6,2 reizes (intervāls 1,6 līdz 7,6 reizes). Abas posakonazola devas palielināja iekšķīgi lietota midazolāma (viena 2 mg perorāla deva) Cmax un AUC attiecīgi 2,2 un 4,5 reizes. Bez tam vienlaicīgas lietošanas laikā posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (200 mg vai 400 mg) palielināja midazolāma vidējo terminālo izvadīšanas pusperiodu no plazmas no aptuveni 3 - 4 stundām līdz 8-10 stundām.

Tā kā ir ilgākas sedācijas risks, posakonazolu lietojot vienlaicīgi ar jebkuru CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu (piemēram, midazolāmu, triazolāmu, alprazolāmu), ieteicams apsvērt devas pielāgošanas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori, kurus metabolizē CYP3A4 (piemēram, diltiazems, verapamils, nifedipīns, nisoldipīns)

Lietojot vienlaicīgi ar posakonazolu, ieteicama bieža kontrole, lai atklātu ar kalcija kanālu blokatoriem saistītās nevēlamās blakusparādības un toksicitāti. Var būt jāpielāgo kalcija kanālu blokatoru deva.

Digoksīns

Citu azolu lietošana bijusi saistīta ar paaugstinātu digoksīna līmeni. Tādēļ posakonazols var paaugstināt digoksīna koncentrāciju plazmā un, sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar posakonazolu, jākontrolē digoksīna līmenis.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Glipizīdu lietojot vienlaicīgi ar posakonazolu, dažiem veseliem brīvprātīgajiem pazeminājās glikozes koncentrācija. Cukura diabēta slimniekiem ieteicams kontrolēt glikozes koncentrāciju.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Informācija par posakonazola lietošanu grūtniecēm nav pietiekama. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Posakonazolu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ieguvums mātei nav pārliecinoši lielāks kā risks auglim.

Barošana ar krūti

Posakonazols izdalās žurku mātītes pienā (skatīt 5.3 apakšpunktu). Posakonazola izdalīšanās mātes pienā cilvēkam nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar posakonazolu, barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Posakonazols neietekmēja fertilitāti žurku tēviņiem devā līdz 180 mg/kg (3,4 reizes vairāk nekā ir 300 mg tabletē, pamatojoties uz līdzsvara koncentrāciju pacienta organismā) vai žurku mātītēm devā līdz 45 mg/kg (2,6 reizes vairāk nekā ir 300 mg tabletē, pamatojoties uz līdzsvara koncentrāciju plazmā pacienta organismā). Klīniskas pieredzes, kas vērtētu posakonazola ietekmi uz cilvēku fertilitāti, nav.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā, lietojot posakonazolu, ziņots par noteiktām nevēlamām blakusparādībām (piemēram, reiboni, miegainību u.c.), kas var ietekmēt transportlīdzekļu vadīšanu/mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Dati par drošumu iegūti galvenokārt no pētījumiem par suspensiju iekšķīgai lietošanai.

Tablešu zāļu forma pētīta tikai pacientiem ar AML vai MDS, kā arī pacientiem pēc ACŠT, kuriem ir transplantāta reakcijas pret saimniekorganismu slimība (TRPSS) vai kuriem pastāv tās rašanās risks. Maksimālais ekspozīcijas ilgums tablešu zāļu formas lietošanas gadījumā bija īsāks nekā iekšķīgi lietojamās suspensijas gadījumā. Ekspozīcija plazmā pēc tablešu zāļu formas lietošanas bija augstāka nekā tā, ko novēroja, lietojot suspensiju iekšķīgai lietošanai. Lielāku nevēlamo blakusparādību sastopamību nevar izslēgt.

Drošuma profila kopsavilkums

Posakonazola tabletes

Posakonazola tablešu drošums vērtēts 230 pacientiem, kuri bija iesaistīti pivotālā klīniskajā pētījumā. Pacientus iesaistīja nesalīdzinošā posakonazola tablešu farmakokinētikas un drošuma pētījumā, kurā šīs zāles lietoja sēnīšslimību profilaksei. Pacientiem bija nomākta imūnās sistēmas darbība un noteiktas pamatslimības, tai skaitā hematoloģisks ļaundabīgais audzējs, neitropēnija pēc ķīmijterapijas, TRPSS vai stāvoklis pēc ACŠT. Posakonazola terapijas lietošanas ilguma mediāna bija 28 dienas. Divdesmit pacienti saņēma 200 mg dienas devu, un 210 pacienti saņēma 300 mg dienas devu (pēc lietošanas divreiz dienā 1. dienā abās kohortās).

Posakonazola tablešu un iekšķīgi lietojamās suspensijas drošums

Iekšķīgi lietojamās posakonazola suspensijas drošums vērtēts >2400 pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, kuri iesaistīti klīniskos pētījumos, un ņemot vērā pēcreģistrācijas pieredzi. Visbiežāk novērotās būtiskās nevēlamās blakusparādības bija slikta dūša, vemšana, caureja, paaugstināta ķermeņa temperatūra un paaugstināts bilirubīna līmenis.

Posakonazola tablešu drošums vērtēts 336 pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, kuri bija iesaistīti klīniskajos pētījumos. Tablešu drošuma profils bija līdzīgs kā iekšķīgi lietojamai suspensijai.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi.

2. tabula. Blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmai un biežumam

Asins un limfātiskās sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

neitropēnija

Retāk:

trombocitopēnija, leikopēnija, anēmija, eozinofilija,

 

limfadenopātija, liesas infarkts

Reti:

hemolītiski urēmiskais sindroms, trombotiska

 

trombocitopēniska purpura, pancitopēnija, koagulopātija,

 

asiņošana

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

alerģiska reakcija

Reti:

paaugstinātas jutības reakcija

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

virsnieru mazspēja, samazināts gonadotropīna daudzums

 

asinīs

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži:

elektrolītu disbalanss, anoreksija, samazināta ēstgriba,

 

hipokaliēmija, hipomagniēmija

Retāk:

Hiperglikēmija, hipoglikēmija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

patoloģiski sapņi, apjukuma stāvoklis, miega traucējumi

Reti:

psihotiski traucējumi, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

parestēzija, reibonis, miegainība, galvassāpes, disgeizija

Retāk:

krampji, neiropātija, hipoestēzija, trīce, afāzija, bezmiegs

Reti:

cerebrovaskulāri traucējumi, encefalopātija, perifērā

 

neiropātija, sinkope

Acu bojājumi

 

Retāk:

redzes miglošanās, fotofobija, samazināts redzes asums

Reti:

diplopija, skotoma

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Reti:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

pagarināta QT intervāla sindroms§, novirzes

Retāk:

 

elektrokardiogrammā§, sirdsklauves, bradikardija,

 

superventrikulāras ekstrasistoles, tahikardija

Reti:

torsade de pointes, pēkšņa nāve, kambaru tahikardija,

 

sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās, sirds mazspēja,

 

miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

hipertensija

Retāk:

hipotensija, vaskulīts

Reti:

plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

klepus, epistakse, žagas, deguna aizlikums, pleirītiskas sāpes

Reti:

pulmonāla hipertensija, intersticiāla pneimonija, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

slikta dūša

Bieži:

vemšana, sāpes vēderā, caureja, dispepsija, sausa mute,

 

meteorisms, aizcietējums, anorektāla diskomforta sajūta

Retāk:

pankreatīts, vēdera pūšanās, enterīts, diskomforta sajūta

 

pakrūtē, atraugas, gastroezofageālā atviļņa slimība, mutes

 

dobuma tūska

Reti:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana, ileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

palielināti aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts

traucējumi

Bieži:

ASAT, ALAT, bilirubīna, sārmainās fosfatāzes, GGT līmenis)

Retāk:

hepatocelulārs bojājums, hepatīts, dzelte, hepatomegālija,

 

holestāze, toksiska ietekme uz aknām, aknu darbības

 

traucējumi

Reti:

aknu mazspēja, holestātisks hepatīts, hepatosplenomegālija,

 

aknu jutība, asterixis

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži:

izsitumi, nieze

Retāk:

čūlas mutē, matu izkrišana, dermatīts, eritēma, petehijas

Reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms, vezikulāri izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

sistēmas bojājumi

 

Retāk:

muguras sāpes, kakla sāpes, skeleta muskuļu sāpes,

 

ekstremitāšu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, palielināts kreatinīna

traucējumi

Retāk:

daudzums asinīs

Reti:

nieru tubulāra acidoze, intersticiāls nefrīts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

un krūts slimības

 

Retāk:

menstruāciju traucējumi

Reti:

sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži:

paaugstināta ķermeņa temperatūra (drudzis), astēnija,

 

nogurums

Retāk:

tūska, sāpes, drebuļi, slikta pašsajūta, diskomforta sajūta

 

krūškurvī, zāļu nepanesamība, nervozitāte, gļotādu iekaisums

Reti:

mēles tūska, sejas tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Retāk:

izmainīts zāļu līmenis, pazemināts fosfora līmenis asinīs,

 

novirzes krūškurvja rentgenizmeklējuma rezultātos

*Ņemtas vērā blakusparādības, kas novērotas iekšķīgi lietojamas suspensijas, zarnās šķīstošo tablešu un koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas gadījumā..

§ Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Veicot uzraudzību pēc posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai reģistrācijas, ir ziņots par smagu aknu bojājumu ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredzes ar posakonazola tablešu pārdozēšanu nav.

Klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kuri saņēma posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai devā līdz 1600 mg dienā, nenovēroja savādākas nevēlamās blakusparādības, kā tikai tās, par kurām ziņoja pacienti, kuri lietoja mazākas devas. Vienam pacientam konstatēja nejaušu pārdozēšanu – viņš bija lietojis posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai devā 1200 mg divreiz dienā 3 dienas. Pētnieks neatklāja nekādas nevēlamas blakusparādības.

Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā. Posakonazola pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Var apsvērt atbalstošu aprūpi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02AC04.

Darbības mehānisms

Posakonazols nomāc enzīmu lanosterola 14α-demetilāzi (CYP51), kas katalizē nozīmīgu ergosterola biosintēzes etapu.

Mikrobioloģija

Posakonazolam konstatēta aktivitāte in vitro pret šādiem mikroorganismiem: Aspergillus sugām (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida sugām (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C .lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoii un Fusarium sugām, Rhizomucor, Mucor un Rhizopus. Mikrobioloģiskie dati liecina, ka posakonazols ir aktīvs pret Rhizomucor, Mucor un Rhizopus, tomēr pašlaik ir pārāk maz klīnisko datu, lai novērtētu posakonazola efektivitāti pret šiem izraisītājiem.

Rezistence

Atklāti klīniskie izolāti ar samazinātu jutību pret posakonazolu. Galvenais rezistences mehānisms ir aizstāšanas pārņemšana mērķa proteīnā CYP51.

Aspergillus sugu epidemiologiskā robežvērtība (ECOFF)

ECOFF vērtības posakonazolam, kas atšķiras savvaļas populācijām no izolātiem ar iegūto rezistenci, ir noteiktas ar EUCAST metodiku.

EUCAST ECOFF vērtības:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu klīniskās robežvērtības Aspergillus sugām. ECOFF vērtības nav pielīdzināmas klīniskajām robežvērtībām.

Robežvērtības

EUCAST MIC robežvērtības posakonazolam [jutīgs (S - susceptible); rezistents (R - resistant)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu klīniskās robežvērtības citām Candida sugām.

Kombinācijas ar citiem pretsēnīšu līdzekļiem

Kombinētas pretsēnīšu terapijas izmantošanai nevajadzētu samazināt ne posakonazola, ne citu zāļu efektivitāti. Tomēr pašlaik nav klīnisku pierādījumu, ka kombinēta terapija sniegtu papildu ieguvumus.

Klīniskā pieredze

Apvienots pētījums par posakonazola tabletēm

Pētījums 5615 bija nesalīdzinošs daudzcentru pētījums, ko veica, lai vērtētu posakonazola tablešu farmakokinētiskās īpašības, drošumu un panesamību. Pētījumu 5615 veica pacientu populācijā, kas bija līdzīga tai, kurai iepriekš pivotālā klīniskā programmā pētīja posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai. Pētījumā 5615 iegūtos farmakokinētiku un drošumu raksturojošos datus saistīja ar jau esošajiem datiem (arī efektivitāti raksturojošiem datiem) par suspensiju iekšķīgai lietošanai.

Pētāmo personu populāciju veidoja: 1) pacienti ar AML vai MDS, kuri iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju un kuriem bija izveidojusies vai bija paredzama būtiska neitropēnija; 2) pacienti, kuriem bija veikta ACŠT un kuri saņēma imūnsupresantu terapiju TRPSS profilaksei vai ārstēšanai. Vērtēja divu dažādu devu shēmu grupas: 200 mg divreiz dienā 1. dienā, pēc tam lietojot 200 mg vienu reizi dienā (IA daļa), un 300 mg divreiz dienā 1. dienā, pēc tam lietojot 300 mg vienu reizi dienā (1.B un 2. daļa).

1. dienā un 8. dienā, kad bija sasniegta līdzsvara koncentrācija, no visām 1. daļas pētāmajām personām un no daļas 2. daļas pētāmo personu paņēma sēriju FK paraugu. Turklāt lielākā pacientu populācijā vairākas dienas līdzsvara koncentrācijas laikā pirms nākamās devas lietošanas (Cmin) paņēma atsevišķus FK paraugus. Pamatojoties uz vidējo Cmin koncentrāciju, 186 pētāmajām personām, kuras lietoja 300 mg devu, varēja aprēķināt prognozējamo vidējo koncentrāciju (Cav). Cav pacientu FK analīzē konstatēts, ka 81 % pētāmo personu, kuras ārstēja ar devu 300 mg vienu reizi dienā, tika sasniegta prognozējamā līdzsvara fāzes Cav, kas bija 500–2500 ng/ml. Vienai pētāmajai personai

(<1 %) prognozējamā Cav bija zemāka par 500 ng/ml, un 19 % pētāmo personu prognozējamā Cav bija augstāka par 2500 ng/ml. Pētāmajām personām vidējā prognozējamā Cav tika sasniegta, kad līdzsvara koncentrācija bija 1970 ng/ml.

3. tabulā parādīts ekspozīcijas (Cav) salīdzinājums pēc posakonazola tablešu un posakonazola iekšķīgi lietojamās suspensijas lietošanas terapeitiskās devās pacientiem, kuri tika izraudzīti kvartiļu analīzes veikšanai. Ekspozīcija pēc tablešu lietošanas kopumā ir augstāka, taču pārklājas ar ekspozīciju pēc posakonazola iekšķīgi lietojamās suspensijas lietošanas.

3. tabula. Cav kvartiļu analīzes, izmantojot datus no pivotāliem posakonazola tablešu un iekšķīgi lietojamās suspensijas pētījumiem ar pacientiem

 

Posakonazola

Posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai

 

tabletes

 

 

 

 

 

Profilakse AML

Profilakse

Profilakse

 

Ārstēšana —

 

un ACŠT

TRPSS

neitropēnijas

 

invazīva

 

gadījumā

gadījumā

gadījumā

 

aspergiloze

 

Pētījums 5615

Pētījums 316

Pētījums 1899

 

Pētījums 0041

 

 

 

 

 

 

 

300 mg vienu reizi

200 mg

200 mg trīsreiz

 

200 mg četrreiz

 

dienā (1. dienā

trīsreiz dienā

dienā

 

dienā

 

300 mg divreiz

 

 

 

(hospitalizācijas

 

dienā)*

 

 

 

laikā), pēc tam

 

 

 

 

 

400 mg divreiz

 

 

 

 

 

dienā

Kvartile

pCav diapazons

Cav diapazons

Cav diapazons

 

Cav diapazons

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

 

(ng/ml)

Q1

442 - 1223

22 – 557

90 – 322

 

55 – 277

Q2

1240 - 1710

557 – 915

322 – 490

 

290 – 544

Q3

1719 - 2291

915 – 1563

490 – 734

 

550 – 861

Q4

2304 - 9523

1563 - 3650

734 - 2200

 

877 – 2010

pCav: prognozējamā Cav

 

 

 

 

Cav = vidējā koncentrācija, mērot līdzsvara fāzē

 

 

 

*20 pacientu saņēma 200 mg vienu reizi dienā (1. dienā 200 mg divreiz dienā)

 

Posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai pētījumu kopsavilkums

 

Invazīva aspergiloze

Iekšķīgu posakonazola suspensijas lietošanu pa 800 mg dienā dalītās devās vērtēja nesalīdzinošā glābjošas terapijas pētījumā invazīvas aspergilozes ārstēšanā pacientiem ar slimību, kas nepakļāvās ārstēšanai ar amfotericīnu B (tai skaitā liposomu zāļu formām) vai itrakonazolu, kā arī pacientiem, kuri nepanesa šīs zāles (pētījums 0041). Klīniskos iznākumus salīdzināja ar ārēju kontrolgrupu, ko veidoja, retrospektīvi pārskatot medicīniskos pierakstus. Ārējā kontrolgrupā iekļāva 86 pacientus, kurus gandrīz vienlaicīgi un tajos pašos centros, kur ar posakonazolu ārstētos pacientus, ārstēja ar pieejamo terapiju (kā minēts iepriekš). Vairumā gadījumu gan posakonazola grupā (88 %), gan ārējā kontrolgrupā (79 %) aspergilozi uzskatīja par rezistentu pret iepriekšējo terapiju.

Kā redzams 4. tabulā, veiksmīgu atbildes reakciju (pilnīga vai daļēja izzušana) ārstēšanas beigās novēroja 42 % ar posakonazolu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 26 % ārējā grupā. Tomēr šis nebija prospektīvs, randomizēts, kontrolēts pētījums un tātad visi salīdzinājumi ar ārējo kontrolgrupu jāvērtē ar piesardzību.

4. tabula. Posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai kopējā efektivitāte invazīvas aspergilozes ārstēšanas beigās salīdzinājumā ar ārējo kontrolgrupu

 

Posakonazola suspensija

Ārējā kontrolgrupa

 

iekšķīgai lietošanai

 

 

Kopējā atbildes reakcija

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Veiksmīga terapija pa sugām

 

 

 

 

Viss mikoloģiski apstiprināts

 

 

 

 

Aspergillus sugas2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

 

 

 

 

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

2 Arī citas retāk sastopamas sugas vai nezināmas sugas

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium sugas

11 no 24 pacientiem, kuriem bija pierādīta vai iespējama fuzarioze, veiksmīgi ārstēja ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 124 dienas un līdz pat

212 dienām. Starp astoņpadsmit pacientiem, kuriem nekonstatēja nepanesību vai infekcijas rezistenci pret amfotericīnu B vai itrakonazolu, septiņiem pacientiem bija atbildes reakcija.

Hromoblastomikoze/Micetoma

9 no 11 pacientiem veiksmīgi ārstēja ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 268 dienas un līdz pat 377 dienām. Pieciem no šiem pacientiem bija hromoblastomikoze, ko izraisīja Fonsecaea pedrosoi, un četriem bija micetoma, pārsvarā Madurella sugu izraisīta.

Kokcidiodomikoze

11 no 16 pacientiem veiksmīgi ārstēja (pilnīga vai daļēja visu sākotnējo pazīmju un simptomu izzušana ārstēšanas beigās) ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 296 dienas un līdz pat 460 dienām.

Invazīvu sēnīšinfekciju (ISI) profilakse (pētījums 316 un 1899)

Divus randomizētus, kontrolētus profilakses pētījumus veica pacientiem, kuriem bija augsts invazīvu sēnīšinfekciju risks.

Pētījums 316 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums, kurā salīdzināja iekšķīgi lietojamās posakonazola suspensijas (200 mg trīsreiz dienā) un flukonazola kapsulu (400 mg vienu reizi dienā) efektivitāte alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācijas recipientiem ar transplantāta reakciju pret saimnieku (TRPSS). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pierādītu/iespējamu ISI sastopamība 16 nedēļas pēc randomizācijas, ko noteica neatkarīga, maskēta ārēju ekspertu grupa. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija pierādītu/iespējamu ISI sastopamība ārstēšanas laikā (no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai + 7 dienas). Vairumam (377/600, [63 %]) pētījumā iekļauto pacientu pētījuma sākumā bija 2. vai 3. pakāpes akūta vai hroniska ekstensīva (195/600, [32,5 %]) TRPSS. Vidējais terapijas ilgums bija 80 dienas posakonazolam un 77 dienas flukonazolam.

Pētījums 1899 bija randomizēts, vērtētājam maskēts pētījums, kurā salīdzināja iekšķīgi lietojamu posakonazola suspensiju (200 mg trīsreiz dienā) un flukonazola suspensiju (400 mg vienu reizi dienā) vai iekšķīgi lietotu itrakonazola šķīdumu (200 mg divreiz dienā) neitropēniskiem pacientiem, kuri saņēma citotoksisku ķīmijterapiju akūtas mieloleikozes vai mielodisplastisko sindromu ārstēšanai. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pierādītu/iespējamu ISI sastopamība, ko noteica neatkarīga, maskēta ārēju ekspertu grupa ārstēšanas perioda laikā. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija pierādītu/iespējamu ISI sastopamība 100 dienas pēc randomizācijas. Biežākā pamatslimība (435/602, [72 %]) bija pirmreizēji diagnosticēta akūta mieloleikoze. Vidējais terapijas ilgums bija 29 dienas posakonazolam un 25 dienas flukonazolam/itrakonazolam.

Abos profilakses pētījumos aspergiloze bija biežākā novērotā infekcija. Abu pētījumu rezultātus skatīt 5. un 6. tabulā. Pacientiem, kuri profilaktiski saņēma posakonazolu, Aspergillus infekcijas novēroja retāk nekā kontrolgrupas pacientiem.

5. tabula. Invazīvu sēnīšinfekciju profilakses klīnisko pētījumu rezultāti

Pētījums

Posakonazola

Kontrolea

P vērtība

 

suspensija iekšķīgai

 

 

 

lietošanai

 

 

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu ISI (%)

 

 

 

 

 

Ārstēšanas laikāb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Noteiktā laikposmāc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Pētījumā 1899 tas bija laikposms no randomizācijas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, pētījumā 316 tas bija laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

c:Pētījumā 1899 tas bija laikposms no randomizācijas līdz 100 dienām pēc randomizācijas; pētījumā 316 tas bija laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d:Visi randomizētie

e:Visi ārstētie

6. tabula. Invazīvu sēnīšinfekciju profilakses klīnisko pētījumu rezultāti

Pētījums

 

Posakonazola

Kontrolea

 

 

suspensija

 

 

 

iekšķīgai

 

 

 

lietošanai

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu aspergilozi (%)

 

 

 

 

Ārstēšanas laikāb

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Noteiktā laikposmāc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Pētījumā 1899 tas bija laikposms no randomizācijas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, pētījumā 316 tas bija laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

c:Pētījumā 1899 tas bija laikposms no randomizācijas līdz 100 dienām pēc randomizācijas; pētījumā 316 tas bija laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d:Visi randomizētie

e:Visi ārstētie

Pētījumā 1899 konstatēja nozīmīgu jebkāda cēloņa mirstības samazināšanos posakonazola grupā [POS 49/304 (16 %), salīdzinot ar FLU/ITZ 67/298 (22 %); p= 0,048]. Balstoties uz Kaplan-Meier aplēsēm, izdzīvošanas varbūtība līdz 100. dienai pēc randomizācijas posakonazola recipientiem bija nozīmīgi lielāka; šo labvēlīgo ietekmi uz dzīvildzi pierādīja, analīzē iekļaujot gan visus nāves cēloņus (P= 0,0354), gan ISI izraisītu nāvi (P = 0,0209).

Pētījumā 316 kopējā mirstība bija līdzīga (POS, 25 %; FLU, 28 %); taču, salīdzinot ar FLU

grupu (12/299; P= 0,0413), ISI izraisītas nāves īpatsvars POS grupā (4/301) bija nozīmīgi mazāks.

Pediatriskā populācija

Pieredzes ar posakonazola tablešu lietošanu pediatriskajā populācijā nav.

Invazīvu sēnīšinfekciju pētījumā sešpadsmit 8–17 gadus vecus pacientus ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai ārstēja ar 800 mg dienas devu. Pamatojoties uz pieejamiem datiem par šiem

16 bērnu vecuma pacientiem, posakonazola drošuma īpašības ir līdzīgas kā ≥ 18 gadus veciem pacientiem.

Bez tam divpadsmit 13 - 17 gadus veci pacienti saņēma posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai devā pa 600 mg dienā invazīvu sēnīšinfekciju profilaksei (pētījums 316 un 1899). Drošuma īpašības šiem pacientiem, kuri bija jaunāki par 18 gadiem, bija līdzīgas pieaugušajiem konstatētām drošuma

īpašībām. Pamatojoties uz datiem par zāļu farmakokinētiku 10 no šiem pediatriskiem pacientiem, farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas kā ≥ 18 gadus veciem pacientiem.

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Elektrokardiogrammas novērtēšana

Pirms posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai lietošanas un tās laikā (pa 400 mg divreiz dienā kopā ar treknu maltīti) ieguva daudzkārtējus, laikā saskaņotus EKG pierakstus 12 stundu periodā no 173 veseliem vīriešu un sieviešu dzimuma brīvprātīgajiem 18–85 gadu vecumā. Nekādas klīniski nozīmīgas vidējā QTc (Fridericia) intervāla pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, nenovēroja.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētiskā /farmakodinamiskā attiecība

Novērota sakarība starp kopējo zāļu iedarbību, kas dalīta ar MIC (AUC/MIC), un klīnisko iznākumu. Kritiskā attiecība indivīdiem ar Aspergillus infekciju bija ~ 200. Īpaši svarīgi ir mēģināt pārliecināties, ka ar Aspergillus inficētiem pacientiem ir sasniegts maksimālais līmenis plazmā (ieteicamās lietošanas shēmas skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Uzsūkšanās

Posakonazola tabletes uzsūcas ar mediānu Tmax 4 līdz 5 stundas, un pēc vienas un vairāku līdz 300 mg lielu devu lietošanas tām ir raksturīga devai proporcionāla farmakokinētika.

Pēc vienreizējas posakonazola tablešu 300 mg devas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem pēc treknas

maltītes AUC0-72 stundas un Cmax vērtības bija augstākas nekā šīs pašas vērtības pēc zāļu lietošanas tukšā dūšā (51 % un 16 %, vērtējot attiecīgi AUC0-72 stundas un Cmax).

Posakonazola koncentrācija plazmā pēc posakonazola tablešu lietošanas laika gaitā var paaugstināties dažiem pacientiem. Iemesls šai laika atkarībai nav pilnībā noskaidrots.

Izkliede

Pētījumos ar veseliem brīvprātītajiem vidējais šķietamais izkliedes tilpums pēc posakonazola tablešu lietošanas ir 394 l (42 %), variējot no 294 līdz 583 l.

Posakonazols izteikti (>98 % apmērā) saistās pie proteīniem, galvenokārt pie seruma albumīniem.

Biotransformācija

Posakonazolam nav neviena nozīmīga cirkulējoša metabolīta, un tā koncentrāciju nevarētu ietekmēt CYP450 enzīmu inhibitori. No cirkulējošiem metabolītiem vairums ir posakonazola glikuronīda konjugāti, atklāts tikai niecīgs daudzums oksidatīvu (CYP450 mediētu) metabolītu. Urīnā un izkārnījumos izvadītie metabolīti ir aptuveni 17 % no ievadītās radioaktīvi iezīmētās devas.

Eliminācija

Posakonazols pēc tablešu lietošanas tiek lēni izvadīts: vidējais pusperiods (t½) ir 29 stundas (diapazons no 26 līdz 31 stundai), un vidējais šķietamais klīrenss variē no 7,5 līdz 11 l/h. Pēc 14C- posakonazola ievadīšanas radioaktivitāti konstatēja pārsvarā izkārnījumos (77 % radioaktīvi iezīmētās devas), galvenā sastāvdaļa bija sākotnējā viela (66 % radioaktīvi iezīmētās devas). Nieru klīrenss ir nenozīmīgs izvadīšanas ceļš, urīnā tiek izvadīti 14 % no radioaktīvi iezīmētās devas (< 0,2 % no radioaktīvi iezīmētās devas ir sākotnējā viela). Lietojot 300 mg devu (vienu reizi dienā pēc divreiz dienā lietotas piesātinošās devas 1. dienā), stabila koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6. dienā.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Bērni (< 18 gadi)

Pieredzes ar posakonazola tablešu lietošanu pediatriskajā populācijā nav.

Pediatriskajiem pacientiem novērtēta iekšķīgi lietojamās posakonazola suspensijas farmakokinētika. Pēc 800 mg posakonazola iekšķīgi lietojamās suspensijas lietošanas dienā dalītās devās invazīvu

sēnīšinfekciju ārstēšanai, vidējā minimālā koncentrācija plazmā 12 pacientiem 8 – 17 gadu vecumā (776 ng/ml) bija līdzīga koncentrācijai 194 pacientiem 18 – 64 gadu vecumā (817 ng/ml). Farmakokinētikas datu bērnu vecuma pacientiem, kas jaunāki par 8 gadiem, nav. Profilakses pētījumos vidējā desmit pusaudžu (13 - 17 gadus vecu) posakonazola līdzsvara vidējā koncentrācija (Cav) bija līdzīga pieaugušajiem (≥ 18 gadus veciem) konstatētai Cav.

Dzimums

Posakonazola tablešu farmakokinētika ir līdzīga vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki cilvēki

Posakonazola tablešu farmakokinētika ir līdzīga gados jauniem un vecākiem indivīdiem. Kopumā drošuma atšķirības starp geriatriskiem un gados jaunākiem pacientiem nav novērotas, tādēļ devas pielāgošana geriatriskiem pacientiem netiek ieteikta.

Rase

Dati par posakonazola tablešu lietošana dažādu rasu cilvēkiem nav pietiekami.

Novērota neliela (16 %) posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai AUC un Cmax samazināšanās melnādainiem indivīdiem, salīdzinot ar baltās rases pārstāvjiem. Tomēr posakonazola drošuma raksturojums, salīdzinot melnādainos un baltādainos cilvēkus, bija līdzīgs.

Ķermeņa masa

Eksperimenti ar iekšķīgi lietojamu tablešu farmakokinētiskām modeļsistēmām liecina, ka pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 120 kg, posakonazola iedarbība var būt mazāka. Tādēļ ieteicams rūpīgi novērot, vai pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 120 kg, nav sēnīšinfekciju uzliesmojumi.

Pacientiem, jo īpaši tiem, kas saņem posakonazolu pēc ACŠT, kuriem ir maza ķermeņa masa (< 60 kg), ir lielāka iespēja saņemt lielāka posakonazola koncentrāciju plazmā un nepieciešama rūpīga blakusparādību novērošana.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atsevišķas posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devas lietošanas nekonstatēja vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu (n = 18 Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) ietekmi uz posakonazola farmakokinētiku, tāpēc deva nav jāpielāgo. Indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2) posakonazola AUC bija ļoti mainīgs [> 96 % CV (coeficient of variance)] salīdzinājumā ar citām nieru traucējumu grupām [< 40 % CV]. Tomēr, tā kā posakonazols netiek nozīmīgā daudzumā izvadīts caur nierēm, smagu nieru darbības traucējumu ietekme uz posakonazola farmakokinētiku nav paredzama, un devas pielāgošana netiek ieteikta. Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā.

Līdzīgi ieteikumi attiecināmi arī uz posakonazola tabletēm, tomēr konkrēts pētījums ar posakonazola tabletēm nav veikts.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem („A” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem („B” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem („C” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (6 pacienti grupā) pēc vienreizējas posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai 400 mg devas iekšķīgas lietošanas vidējais AUC bija 1,3 - 1,6 reizes lielāks nekā atbilstošiem kontroles grupas pacientiem ar normālu aknu darbību. Nesaistītās aktīvās vielas koncentrācijas nenoteica un nav iespējams izslēgt, ka nesaistītā posakonazola iedarbības intensitāte palielinās vairāk par novēroto kopējā AUC palielināšanos par 60 %. Eliminācijas pusperioda (t½) ilgums attiecīgajās grupās palielinājās no aptuveni 27 stundām līdz ~ 43 stundām. Pacientiem ar viegliem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošanu neiesaka, tomēr tā kā iespējama lielāka zāļu ekspozīcija plazmā, ieteicams ievērot piesardzību.

Līdzīgi ieteikumi attiecināmi arī uz posakonazola tabletēm, tomēr konkrēts pētījums ar posakonazola tabletēm nav veikts.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kā jau novērots citu azolu grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, ar steroīdu hormonu sintēzes nomākumu saistītā iedarbība novērota arī atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar posakonazolu. Virsnieru nomākumu novēroja toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem, kuriem kopējā iedarbība līdzinājās vai pārsniedza to, kas tiek iegūta ar terapeitiskām devām cilvēkam.

Neironu fosfolipidoze radās suņiem, kuri saņēma devas ≥ 3 mēnešus zemākā sistēmiskā koncentrācijā nekā tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam. Šādu atradi nekonstatēja pērtiķiem, kuri saņēma devas vienu gadu. Divpadsmit mēnešu neirotoksicitātes pētījumos suņiem un pērtiķiem nenovēroja nekādu funkcionālu iedarbību uz centrālo vai perifērisko nervu sistēmu pie sistēmiskās koncentrācijas, kas pārsniedza terapeitiski iegūstamo.

Divu gadu pētījumā žurkām novēroja plaušu fosfolipidozi alveolu dilatācijas un obstrukcijas dēļ. Šīs atrades ne vienmēr liecina par iespējamām funkcionālām pārmaiņām cilvēkam.

Atkārtotu devu drošuma farmakoloģijas pētījumā pērtiķiem, kad maksimālā koncentrācija plazmā bija 8,5 reizes augstāka nekā koncentrācija, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, nenovēroja ietekmi uz elektrokardiogrammām, tai skaitā QT un QTc intervālu. Atkārtotu devu drošuma farmakoloģijas pētījumā žurkām, kad sistēmiskā kopējā iedarbība bija 2,1 reizes lielāka nekā iedarbība, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām, ehokardiogrāfiski nekonstatēja nekādas norādes par sirds dekompensāciju. Žurkām un pērtiķiem, kad kopējā sistēmiskā iedarbība bija attiecīgi 2,1 un 8,5 reizes lielāka nekā tiek sasniegta ar cilvēkiem noteiktajām terapeitiskajām devām, novēroja paaugstinātu sistolisko un arteriālo asinsspiedienu (līdz 29 mmHg).

Žurkām veikti reprodukcijas, peri- un postnatālās attīstības pētījumi. Pie kopējās sistēmiskās iedarbības, kas bija mazāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, posakonazols izraisīja pārmaiņas skeleta struktūrā un malformācijas, distociju, paildzinātu grūsnību, samazinātu metienu un postnatālo dzīvotspēju. Trušiem posakonazols bija embriotoksisks pie kopējās sistēmiskās iedarbības, kas pārsniedza to, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām. Kā jau novērots citu azolu grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, šo ietekmi uz vairošanos uzskata par paredzamu ar ārstēšanu saistītu iedarbību uz steroīdu ģenēzi.

Posakonazols in vitro un in vivo pētījumos nebija genotoksisks. Kancerogenitātes pētījumi neatklāja īpašu bīstamību cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hipromelozes acetāta sukcināts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze (E463)

Silīcija dioksīds (dentāla tipa)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Makrogols 3350

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Noxafil 100 mg zarnās šķīstošās tabletes ir iepakotas PVH/ polihlortrifluoretilēna lamināta blisteros ar izspiežamu alumīnija pārklājumu.

Noxafil zarnās šķīstošās tabletes ir iepakotas blisteros, un kartona kastītēs ir pa 24 (2x12) vai 96 (8x12) tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/320/002

 

 

24 tabletes

EU/1/05/320/003

96 tabletes

 

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2005. gada 25. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 25. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Noxafil 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā flakonā ir 300 mg posakonazola (posaconazolum).

Katrā ml ir 18 mg of posakonazola.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrā flakonā ir 462 mg (20 mmol) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Noxafil koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai indicēts lietošanai šādu sēnīšinfekciju ārstēšanā pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu):

-invazīva aspergiloze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B vai itrakonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles;

-fusarioze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, vai arī pacientiem, kuri nepanes amfotericīnu B;

-hromoblastomikoze un micetoma pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar itrakonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes itrakonazolu;

-kokcidioidomikoze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, itrakonazolu vai flukonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles.

Refraktivitāte tiek definēta kā infekcijas progresēšana vai neveiksmīga ārstēšana pēc vismaz 7 dienu efektīvas pretsēnīšu terapijas terapeitiskās devās.

Noxafil koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai indicēts arī invazīvu sēnīšinfekciju profilaksei šādiem pacientiem:

-pacientiem ar akūtu mieloleikozi (AML) vai mielodisplastiskiem sindromiem (MDS), kas saņem remisiju ierosinošu ķīmijterapiju, kura, domājams, izraisīs ilgstošu neitropēniju un radīs lielu invazīvas sēnīšinfekcijas risku;

-asinsrades cilmšūnu transplantāta (ACŠT) recipientiem, kas saņem imūnsupresīvu terapiju lielā devā transplantāta reakcijas pret saimnieku (graft versus host disease; GVHD) profilaksei un kam ir liels invazīvas sēnīšinfekcijas risks.

Par lietošanu orofaringeālas kandidozes ārstēšanai, lūdzu, skatīt Noxafil suspensijas iekšķīgai lietošanai zāļu aprakstu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu sākt drīkst ārsts, kam ir pieredze sēnīšinfekciju ārstēšanā vai augsta riska pacientu uzturošā aprūpē, kam posakonazols indicēts profilaktiskam nolūkam.

Devas

Noxafil ir pieejams arī iekšķīgai lietošanai (Noxafil 100 mg zarnās šķīstošās tabletes un 40 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai). Līdzko pacienta stāvoklis atļauj, ieteicams pāriet uz iekšķīgu lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamā deva norādīta 1. tabulā.

1. tabula. Ieteicamā deva atkarībā no indikācijas

Indikācija

Deva un terapijas ilgums

 

(skatīt 5.2. apakšpunktu)

Rezistenta invazīva

Piesātinošo devu pa 300 mg Noxafil divas reizes dienā pirmajā

sēnīšinfekcija (ISI)/pacienti ar

dienā, pēc tam pa 300 mg reizi dienā. Terapijas ilgums atkarīgs no

ISI, kas nepanes 1. rindas

slimības smaguma pakāpes, atveseļošanās no imūnsupresijas un

terapiju

klīniskās atbildreakcijas.

Invazīvu sēnīšinfekciju

Piesātinošo devu pa 300 mg Noxafil divas reizes dienā pirmajā

profilakse

dienā, pēc tam pa 300 mg reizi dienā. Terapijas ilgums atkarīgs no

 

atveseļošanās pēc neitropēnijas vai imūnsupresijas. Pacientiem ar

 

AML vai MDS profilakse ar Noxafil jāsāk vairākas dienas pirms

 

paredzamās neitropēnijas sākšanās un jāturpina 7 dienas pēc

 

neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās virs 500 šūnām uz mm3.

Noxafil jāievada caur centrālo venozo līniju, arī caur centrālo venozo katetru vai perifēri ievietotu centrālo katetru (PICC) lēnā intravenozā infūzijā aptuveni 90 minūtēs. Noxafil koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst ievadīt bolus veidā. Ja nav pieejams centrālais venozais katetrs, var ievadīt vienu infūziju caur perifēro venozo katetru. Ievadot caur perifēro venozo katetru, infūzija jāveic aptuveni 30 minūtēs (skatīt 4.8. un 6.6. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

<50 ml/min) paredzama intravenozās nesējvielas – betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls (SBECD) – uzkrāšanās. Šiem pacientiem jālieto perorālās Noxafil zāļu formas, ja vien guvuma un riska vērtējums pacientam attaisno Noxafil koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanu. Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē kreatinīna līmenis sērumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ierobežoti dati par aknu darbības traucējumu (arī hroniskas „C” smaguma pakāpes aknu slimības pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz posakonazola farmakokinētiku salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu aknu funkciju pierāda paaugstinātu koncentrāciju plazmā, tomēr neliecina, ka jāpielāgo deva (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, jo var būt palielināta koncentrācija plazmā.

Pediatriskā populācija

Noxafil koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai drošums un efektivitāte par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav noskaidrota.

Dati nav pieejami.

Saistībā ar pirmsklīniskajiem datiem par drošumu, Noxafil koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nevajadzētu lietot bērniem jaunākiem par 18 gadiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Noxafil koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms ievadīšanas ir jāatšķaida (skatīt

6.6. apakšpunktu). Noxafil jāievada caur centrālo venozo līniju, arī caur centrālo venozo katetru vai perifēri ievietotu centrālo katetru (PICC) lēnā intravenozā (i.v.) infūzijā aptuveni 90 minūtēs (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Noxafil koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst ievadīt bolus veidā.

Ja nav pieejams centrālais venozais katetrs, var ievadīt vienu infūziju caur perifēro venozo katetru. Ievadot caur perifēro venozo katetru, infūzija jāveic aptuveni 30 minūtēs, lai mazinātu reakcijas iespējamību infūzijas vietā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu, halofantrīnu vai hinidīnu, jo tas var izraisīt šo zāļu koncentrācijas palielināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, kā arī retos gadījumos novēro torsades de pointes (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem simvastatīnu, lovastatīnu un atorvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Nav informācijas par krustoto jutību starp posakonazolu un citiem azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem. Jāievēro piesardzība, ordinējot Noxafil pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret citiem azoliem.

Aknu toksicitāte

Posakonazola terapijas laikā tika ziņots par aknu blakusparādībām (piemēram, ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā bilirubīna koncentrācijas palielināšanos un/vai klīnisku hepatītu). Paaugstināti aknu funkcionālo testu rezultāti parasti bija pārejoši pēc terapijas pārtraukšanas un dažos gadījumos tie normalizējās bez terapijas pārtraukšanas. Retos gadījumos terapijas laikā tika ziņots par smagākām aknu reakcijām ar letālu iznākumu.

Posakonazols uzmanīgi lietojams pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jo klīniskā pieredze ir ierobežota, turklāt šiem pacientiem var būt lielāka posakonazola koncentrācija plazmā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem uzraudzība

Mainīgās kopējās iedarbības dēļ pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai neuzliesmo sēnīšinfekcijas (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības kontrole

Sākot ārstēšanu ar posakonazolu, un tās laikā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji. Pacienti, kuriem Noxafil terapijas laikā rodas aknu funkcionālo testu novirzes, regulāri jākontrolē, vai neveidojas nopietnāks aknu bojājums. Pacienta aprūpei jāietver aknu darbības laboratoriska novērtēšana (īpaši aknu funkcionālie testi un bilirubīns). Ja klīniskās pazīmes un simptomi liecina par aknu slimības attīstību, jāapsver Noxafil lietošanas pārtraukšana.

QTc intervāla pagarināšanās

Dažu azolu lietošana bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Noxafil nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti, un zināms, ka tie pagarina QTc intervālu (skatīt 4.3. un

4.5. apakšpunktu). Noxafil uzmanīgi lietojams pacientiem ar proaritmiskiem stāvokļiem, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, īpaši sirds mazspējas klātbūtnē,

sinusa bradikardija,

simptomātiskas aritmijas,

vienlaikus tiek lietotas zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (savādākas

zāles, nekā tika minētas 4.3. apakšpunktā).

Pirms posakonazola terapijas sākšanas un tās laikā jākontrolē un pēc nepieciešamības jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi, īpaši kas saistīti ar kālija, magnija vai kalcija līmeni. Pacientiem vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pēc posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ievadīšanas ir 4 reizes lielāka nekā pēc suspensijas iekšķīgai lietošanai

ievadīšanas. Nevar izslēgt pastiprinātu ietekmi uz QTc intervālu. Īpaša uzmanību vēlams pievērst gadījumos, kad posakonazolu ievada perifēri, jo ieteiktais 30 minūšu infūzijas laiks var vēl vairāk palielināt Cmax.

Zāļu mijiedarbība

Posakonazols ir CYP3A4 inhibitors un to drīkst lietot tikai īpašos apstākļos ja vienlaicīgi lieto arī citus medikamentus, kas metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Midazolāms un citi benzodiazepīni

Ilgstošas sedācijas un iespējama elpošanas nomākuma riska dēļ vienlaicīgu posakonazola un CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu (piemēram, midazolāma, triazolāma, alprazolāma) lietošanu drīkst apsvērt tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Jāapsver nepieciešamība pielāgot CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vinkristīna toksicitāte

Azolu pretsēnīšu līdzekļu, ieskaitot posakonazolu, vienlaicīga lietošana ar vinkristīnu ir saistīta ar neirotoksicitāti un citām nopietnām nevēlamām blakusparādībām, ieskaitot krampju lēkmes, perifēro neiropātiju, antidiurētiskā (ADH) hormona neatbilstošas sekrēcijas sindromu un paralītisku ileusu. Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot posakonazolu, jārezervē tādiem pacientiem, kas saņem kapmirtes alkaloīdus, ieskaitot vinkristīnu, kuriem nav alternatīvas pretsēnīšu terapijas izvēles (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifamicīna grupas antibakteriālie līdzekļi (rifampicīns, rifabutīns), noteikti pretkrampju līdzekļi (fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, primidons) un efavirenzs.

Lietojot kombinācijā, posakonazola koncentrācija var nozīmīgi pazemināties, tāpēc jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar posakonazolu, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ekspozīcija plazmā

Pēc intravenozas posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ievadīšanas koncentrācija plazmā parasti ir lielāka nekā pēc posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai ievadīšanas. Posakonazola koncentrācija plazmā pēc posakonazola ievadīšanas dažiem pacientiem ar laiku var palielināties (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik ir maz datu par lietošanas drošumu, ja ir lielāka kopējā iedarbība, kas tiek sasniegta ar posakonazola koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai.

Trombembolijas gadījumi

Trombembolijas gadījumi ir identificēti kā potenciāls risks posakonazola koncentrātam infūziju šķīduma pagatavošanai, bet netika novēroti klīniskajos pētījumos. Klīniskos pētījumos novēroja tromboflebītu sastopamību. Jāievēro piesardzība jebkurai trombembolijas zīmei vai simptomam (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Satur nātriju

Katrs Noxafil flakons satur 462 mg (20 mmol) nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem jāievēro diēta ar samazinātu nātrija daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tālāk sniegtā informācija iegūta no datiem par posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai vai agrīno tablešu zāļu formu lietošanas. Visas zāļu mijiedarbības ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai, izņemot tās, kas ietekmē posakonazola uzsūkšanos (saistītas ar kuņģa pH un motilitāti), uzskata par atbilstošām arī posakonazola koncentrātam infūziju šķīduma pagatavošanai.

Citu zāļu ietekme uz posakonazolu

Posakonazols tiek metabolizēts UDP glikuronidācijā (2. fāzes enzīmi) un ir substrāts izvadīšanai ar p- glikoproteīnu (P-gp) in vitro. Tāpēc šo izvadīšanas ceļu inhibitori (piemēram, verapamils, ciklosporīns, kvinidīns, klaritromicīns, eritromicīns u. c.) vai induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, daži pretkrampju līdzekļi u. c.) var attiecīgi paaugstināt vai pazemināt posakonazola koncentrāciju plazmā.

Rifabutīns

Rifabutīns (300 mg reizi dienā) pazemināja posakonazola Cmax (maksimālo koncentrāciju plazmā) un AUC (laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes) par attiecīgi 57% un 51%. No vienlaicīgas posakonazola un rifabutīna un līdzīgu induktoru (piemēram, rifampicīna) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku. Skatīt arī tālāk attiecīgo informāciju par posakonazola ietekmi uz rifabutīna koncentrāciju plazmā.

Efavirenzs

Efavirenzs (pa 400 mg vienu reizi dienā) mazināja posakonazola Cmax un AUC atbilstoši par 45% un 50%. Jāvairās no posakonazola un efavirenza lietošanas vienlaikus, izņemot gadījumus, kad lietošanas sniegtais ieguvums ir lielāks nekā pacientam radītais risks.

Fosamprenavirs

Fosamprenavira lietošana kopā ar posakonazolu var izraisīt posakonazola koncentrācijas samazināšanos plazmā. Ja nepieciešama vienlaikus lietošana, ieteicams rūpīgi kontrolēt, vai neprogresē sēnīšinfekcijas. Fosamprenavira atkārtotu devu (700 mg divreiz dienā x 10 dienas) lietošana samazināja posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai Cmax un AUC (200 mg vienreiz dienā 1. dienā, 200 mg divreiz dienā 2. dienā, tad 400 mg divreiz dienā x 8 dienas) par attiecīgi 21% un 23%. Nav zināma posakonazola ietekme uz fosamprenavira līmeni, ja fosamprenaviru lieto vienlaikus ar ritonaviru.

Fenitoīns

Fenitoīns (200 mg reizi dienā) pazemināja posakonazola Cmax un AUC par attiecīgi 41% un 50%. No vienlaicīgas posakonazola un fenitoīna un līdzīgu induktoru (piemēram, karbamazepīna, fenobarbitāla, primidona) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku.

Posakonazola ietekme uz citām zālēm

Posakonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Posakonazola lietošana vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem var izraisīt pastiprinātu CYP3A4 substrātu iedarbību, par ko liecina zemāk raksturotā ietekme uz takrolīmu, sirolīmu, atazanaviru un midazolāmu. Ir jāievēro piesardzība lietojot vienlaicīgi intravenozi posakonazolu ar CYP3A4 substrātu un varbūt nepieciešamība samazināt CYP3A4 substrāta devu. Ja posakonazols tiek lietots vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamo CYP3A4 substrātu, un kuram palielinās koncentrācija plazmā, tad var būt sagaidāmas nevēlamas blakusparādības, CYP3A4 substrāta koncentrācija plazmā un/vai blakusparādību rašanās ir cieši jāuzrauga un pēc vajadzības jāpielāgo deva.

Terfenadīns, astemizols, cisaprīds, pimozīds, halofantrīns un hinidīns (CYP3A4 substrāti)

Posakonazola un terfenadīna, astemizola, cisaprīda, pimozīda, halofantrīna vai hinidīna lietošana vienlaikus ir kontrindicēta. Vienlaicīga lietošana var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Posakonazols var palielināt melnā rudzu grauda alkaloīdu (ergotamīna un dihidroergotamīna) koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt ergotismu. Posakonazola un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 palīdzību (piemēram, simvastatīns, lovastatīns un atorvastatīns)

Posakonazols var būtiski paaugstināt HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 palīdzību, līmeni plazmā. Ārstēšanās laikā ar posakonazolu ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem ir jāpārtrauc, jo to paaugstinātais līmenis bijis saistīts ar rabdomiolīzi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kapmirtes alkaloīdi

Lielākā daļa kapmirtes alkaloīdu (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) ir CYP3A4 substrāti. Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļu, ieskaitot posakonazolu, vienlaicīga lietošana ar vinkristīnu ir saistīta ar nopietnām nevēlamām blakusparādībām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Posakonazols var paaugstināt kapmirtes alkaloīdu koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt neirotoksicitāti un citas nopietnas nevēlamas blakusparādības. Tādēļ azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot posakonazolu, jārezervē tādiem pacientiem, kas saņem kapmirtes alkaloīdus, ieskaitot vinkristīnu, kuriem nav alternatīvas pretsēnīšu terapijas izvēles (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifabutīns:

Posakonazols pēc iekšķīgas lietošanas paaugstināja rifabutīna Cmax un AUC par attiecīgi 31% un 72%. Jāizvairās no vienlaicīgas posakonazola un rifabutīna lietošanas, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku (skatīt arī iepriekš minēto par rifabutīna ietekmi uz posakonazola līmeni plazmā). Ja šīs zāles lieto vienlaikus, ieteicams rūpīgi kontrolēt pilnu asinsainu un ar paaugstināto rifabutīna līmeni saistītās blakusparādības (piemēram, uveītu).

Sirolīms

Atkārtota posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devu (pa 400 mg divas reizes dienā 16 dienas) lietošana veseliem cilvēkiem palielināja sirolīma (vienas 2 mg devas) Cmax un AUC atbilstoši vidēji 6,7 un 8,9 reizes (intervāls no 3,1 līdz 17,5 reizēm). Posakonazola ietekme uz sirolīma līmeni pacientos nav zināma, taču sagaidāms, ka tā ir mainīga, jo posakonazola līmenis pacientos atšķiras. Posakonazola lietošana vienlaikus ar sirolīmu nav ieteicama, un, kad vien iespējams, no tās jāvairās. Ja no lietošanas vienlaikus nav iespējams izvairīties, posakonazola terapijas sākšanas laikā ieteicams sirolīma devu krietni mazināt, un bieži jāuzrauga zemākā sirolīma koncentrācija asinīs. Sirolīma koncentrācija jānosaka, sākot terapiju ar posakonazolu, vienlaikus terapijas laikā un pārtraucot posakonazola terapiju, un sirolīma deva atbilstoši jāpielāgo. Jāatzīmē, ka saistība starp sirolīma minimālo koncentrāciju un AUC, lietojot vienlaikus ar posakonazolu, mainās. Tādējādi sirolīma minimālā koncentrācija, kas atbilst parastam terapeitiskam diapazonam, var izraisīt zāļu subterapeitisku līmeni. Tādēļ jācenšas sasniegt minimālās koncentrācijas, kas atbilst parastā terapeitiskā diapazona augšējai daļai, un rūpīgi jāseko klīniskām pazīmēm un simptomiem, laboratoriskiem raksturlielumiem un audu biopsijas rezultātiem.

Ciklosporīns

Pacientiem ar pārstādītu sirdi, kas saņēma stabilas ciklosporīna devas, posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai pa 200 mg vienu reizi dienā paaugstināja ciklosporīna koncentrāciju, izraisot nepieciešamību samazināt devu. Klīniskās efektivitātes pētījumos novēroja gadījumus, kad asinīs bija paaugstināts ciklosporīna līmenis, kas izraisīja nopietnas blakusparādības, tostarp nefrotoksiskumu un vienu letālu leikoencefalopātijas gadījumu. Sākot posakonazola terapiju pacientiem, kas jau saņem ciklosporīnu, ciklosporīna deva ir jāmazina (piemēram, līdz aptuveni trīs ceturtdaļām sākotnējās

devas). Vēlāk, vienlaicīgas terapijas laikā, kā arī pārtraucot posakonazola terapiju, ciklosporīna līmenis asinīs uzmanīgi jākontrolē un nepieciešamības gadījumā jākoriģē tā deva.

Takrolīms

Posakonazols paaugstināja takrolīma Cmax un AUC (0,05 mg/kg ķermeņa masas reizes deva) par attiecīgi 121% un 358%. Klīniskās efektivitātes pētījumos ziņots par klīniski nozīmīgu mijiedarbību, kas izraisīja hospitalizāciju un/vai nepieciešamību pārtraukt posakonazola lietošanu. Sākot ārstēšanu ar posakonazolu pacientiem, kas jau saņem takrolīmu, ieteicams takrolīma devu samazināt (piemēram, par vienu trešdaļu no pašreizējās devas). Pēc tam rūpīgi ir jāveic takrolīma līmeņa kontrole asinīs vienlaicīgās lietošanas laikā un pārtraucot ārstēšanu ar posakonazolu, un ja nepieciešams, attiecīgi jāpielāgo takrolīma deva.

HIV proteāzes inhibitori

Tā kā HIV proteāzes inhibitori ir CYP3A4 substrāti, sagaidāms, ka posakonazola lietošana palielinās šo pretretrovīrusu līdzekļu līmeni plazmā. Pēc posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai (pa

400 mg divas reizes dienā) vienlaikus ar atazanavīru (pa 300 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem cilvēkiem atazanavīra Cmax un AUC palielinājās atbilstoši vidēji 2,6 un 3,7 reizes (intervāls no 1,2 līdz 26 reizēm). Pēc posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai (pa 400 mg divas reizes dienā) vienlaikus ar atazanavīru un ritonavīru (pa 300/100 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem cilvēkiem atazanavīra Cmax un AUC palielinājās atbilstoši vidēji 1,5 un 2,5 reizes (intervāls no 0,9 līdz

4,1 reizēm). Posakonazola pievienošana terapijai ar atazanavīru vai atazanaviīa un ritonavīra kombināciju tika saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos plazmā. Vienlaikus ar posakonazolu lietojot pretretrovīrusu līdzekļus, kas ir CYP3A4 substrāti, ieteicama bieža blakusparādību un ar pretretrovīrusu līdzekļiem saistītas toksicitātes uzraudzība.

Midazolāms un citi benzodiazepīni, kas metabolizējas ar CYP3A4

Pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (pa 200 mg vienu reizi dienā 10 dienas) palielināja intravenozi ievadīta midazolāma (0,05 mg/kg) iedarbību (AUC) par 83%. Citā pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, atkārtota posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devu lietošana (pa 200 mg divas reizes dienā 7 dienas) palielināja intravenozi ievadīta midazolāma (viena 0,4 mg deva) Cmax un AUC atbilstoši vidēji 1,3 un 4,6 reizes (diapazons no 1,7 līdz 6,4 reizēm); posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai pa 400 mg divas reizes dienā

7 dienas palielināja intravenozi ievadīta midazolāma Cmax un AUC atbilstoši 1,6 un 6,2 reizes (intervāls no 1,6 līdz 7,6 reizēm). Abas posakonazola devas palielināja iekšķīgi lietota midazolāma (viena 2 mg perorāla deva) Cmax un AUC atbilstoši 2,2 un 4,5 reizes. Turklāt vienlaikus lietošanas laikā posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (pa 200 mg vai 400 mg) palielināja midazolāma vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu no aptuveni 3–4 stundām līdz 8–10 stundām.

Tā kā ir ilgākas sedācijas risks, posakonazolu lietojot vienlaikus ar jebkuru CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu (piemēram, midazolāmu, triazolāmu, alprazolāmu), ieteicams apsvērt devas pielāgošanas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, diltiazems, verapamils, nifedipīns, nisoldipīns)

Lietojot vienlaikus ar posakonazolu, ieteicama bieža kontrole, lai atklātu ar kalcija kanālu blokatoriem saistītās blakusparādības un toksicitāti. Var būt nepieciešama kalcija kanālu blokatoru devas pielāgošana.

Digoksīns

Citu azolu lietošana bijusi saistīta ar paaugstinātu digoksīna līmeni. Tādēļ posakonazols var paaugstināt digoksīna koncentrāciju plazmā, un, sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar posakonazolu, jākontrolē digoksīna līmenis.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Gipizīdu lietojot vienlaikus ar posakonazolu, dažiem veseliem brīvprātīgajiem pazeminājās glikozes koncentrācija. Cukura diabēta slimniekiem ieteicams kontrolēt glikozes koncentrāciju.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekami daudz informācijas par posakonazola lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Posakonazolu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ieguvums mātei nav skaidri izteikti lielāks nekā risks auglim.

Barošana ar krūti

Posakonazols izdalās žurku mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Posakonazola izdalīšanās mātes pienā cilvēkam nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar posakonazolu, zīdīšana ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Posakonazols neietekmēja žurku tēviņu auglību, lietojot devas līdz 180 mg/kg (2,8 reizes lielāka deva par 300 mg intravenozu devu cilvēkam), un žurku mātīšu auglību, lietojot devas līdz 45 mg/kg (3,4 reizes lielāka deva par 300 mg divreiz dienā). Nav klīniskas pieredzes, kurā vērtēta posakonazola ietekme uz cilvēku auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā, lietojot posakonazolu, ziņots par noteiktām blakusparādībām (piemēram, reiboni, miegainību u.c.), kas var ietekmēt transportlīdzekļu vadīšanu/mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Dati par lietošanas drošumu galvenokārt iegūti iekšķīgi lietojamas suspensijas pētījumos.

Noxafil koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pētīts pacientiem ar AML un MDS un pacientiem pēc HSCT vai ar tikai GVHD, vai tā risku. Maksimālais koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas ilgums bija mazāks nekā suspensijas iekšķīgai lietošanai gadījumā. Kopējais daudzums plazmā pēc infūziju šķīduma ievadīšanas bija lielāks nekā pēc suspensijas iekšķīgai lietošanai. Nevar izslēgt biežākas blakusparādības.

Drošuma profila kopsavilkums

Posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas drošums

Sākotnējos pētījumos veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas posakonazola devas, kas ievadīta infūzijas veidā 30 minūtēs caur perifēro venozo katetru, lietošana bija saistīta ar 12 % reakciju infūzijas vietā sastopamību (4 % tromboflebīta sastopamību). Vairāku posakonazola devu, kas ievadītas caur perifēro venozo katetru, lietošana bija saistīta ar tromboflebītu (60 % sastopamība). Tāpēc turpmākos pētījumos posakonazolu ievadīja caur centrālo venozo katetru. Ja centrālais venozais katetrs nebija uzreiz pieejams, pacienti varēja saņemt vienu infūziju 30 minūtēs caur perifēro venozo katetru. Perifērās infūzijas laiks, ilgāks par 30 minūtēm, izraisīja biežākas reakcijas infūzijas vietā un tromboflebītu.

Posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas drošums klīniskos pētījumos vērtēts 268 pacientiem. Pacienti tika iekļauti nesalīdzinošā farmakokinētikas un drošuma posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai pētījumā, to lietojot pretsēnīšu profilaksei (pētījums 5520). Vienpadsmit pacientu saņēma vienu 200 mg posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai devu, 21 pacients saņēma 200 mg dienas devu vidēji 14 dienas un 237 pacienti saņēma 300 mg dienas devu vidēji 9 dienas. Nav pieejami dati par lietošanas drošumu, lietojot

> 28 dienām. Datu par lietošanas drošumu gados vecākiem cilvēkiem ir maz.

Biežāk ziņotās blakusparādības (>25 %), kas radās posakonazola intravenozās dozēšanas fāzē, lietojot pa 300 mg reizi dienā, bija caureja (32 %).

Biežākā blakusparādība (>1 %), kuras dēļ pārtrauca posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanu pa 300 mg reizi dienā, bija AML (1 %).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (no ≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (no

≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi.

2. tabula. Blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam*

Asins un limfātiskās sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

neitropēnija

Retāk:

trombocitopēnija, leikopēnija, anēmija, eozinofilija,

 

limfadenopātija, liesas infarkts

Reti:

hemolītiskais urēmiskais sindroms, trombotiskā

 

trombocitopēniskā purpura, pancitopēnija, koagulopātija,

 

hemorāģija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

alerģiska reakcija

Reti:

paaugstinātas jutības reakcija

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

virsnieru mazspēja, samazināts gonadotropīnu daudzums asinīs

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži:

elektrolītu līdzsvara traucējumi, anoreksija, samazināta

 

ēstgtriba, hipokaliēmija, hipomagniēmija

Retāk:

hiperglikēmija, hipoglikēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

patoloģiski sapņi, apjukuma stāvoklis, miega traucējumi

Reti:

psihiskie traucējumi, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

parestēzija, reibonis, miegainība, galvassāpes, disgeizija

Retāk:

krampji, neiropātija, hipoestēzija, trīce, afāzija, bezmiegs

Reti:

cerebrovaskulāri traucējumi, encefalopātija, perifērā

 

neiropātija, sinkope

Acu bojājumi

 

Retāk:

redzes miglošanās, fotofobija, samazināts redzes asums

Reti:

diplopija, skotoma

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Reti:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

pagarināta QT intervāla sindroms§, patoloģiska

Retāk:

 

elektrokardiogramma§, sirdsklauves, bradikardija,

 

supraventrikulāras ekstrasistoles, tahikardija

Reti:

torsade de pointes, pēkšņa nāve, kambaru tahikardija

 

sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās, sirds mazspēja

 

miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

hipertensija

Retāk:

hipotensija, tromboflebīts, vaskulīts

Reti:

plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

klepus, epistakse, žagas, deguna aizlikums, pleirālas sāpes,

 

tahipnoja

Reti:

pulmonāla hipertensija, intersticiāla pneimonija, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

slikta dūša

Bieži:

vemšana, sāpes vēderā, caureja, dispepsija, sausa mute,

 

meteorisms, aizcietējums, anorektāla diskomforta sajūta

Retāk:

pankreatīts, vēdera pūšanās, enterīts, diskomforta sajūta

 

pakrūtē, atraugas, gastroezofagāla refluksa slimība, tūska mutē

Reti:

kuņģa-zarnu trakta hemorāģija, zarnu aizsprostojums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

palielināti aknu darbības testu rezultāti (paaugstināts ASAT,

 

ALAT, bilirubīna, sārmainās fosfatāzes, GGT līmenis)

Retāk:

hepatocelulārs bojājums, hepatīts, dzelte, hepatomegālija,

 

holestāze, toksiska ietekme uz aknām, aknu darbības

 

traucējumi

Reti:

aknu mazspēja, holestātisks hepatīts, hepatosplenomegālija,

 

aknu jutīgums, asterixis

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži:

izsitumi, nieze

Retāk:

čūlas mutē, alopēcija, dermatīts, eritēma, petehijas

Reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms, vezikulāri izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

sistēmas bojājumi

 

Retāk:

muguras sāpes, kakla sāpes, skeleta muskuļu sāpes, sāpes

 

ekstremitātēs

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

traucējumi

 

Retāk:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, palielināts kreatinīna

 

daudzums asinīs

Reti:

nieru tubulāra acidoze, intersticiāls nefrīts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

un krūts slimības

 

Retāk:

menstruāli traucējumi

Reti:

sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži:

drudzis, astēnija, nespēks

Retāk:

tūska, sāpes, drebuļi, vājums, diskomforta sajūta krūškurvī,

 

zāļu nepanesamība, nervozitāte, sāpes infūzijas vietā, flebīts

 

infūzijas vietā, tromboze infūzijas vietā, gļotādu iekaisums

Reti:

mēles tūska, sejas tūska

Izmeklējumi

 

Retāk:

izmainīts zāļu līmenis, pazemināts fosfora līmenis asinīs,

 

novirzes krūškurvja rentgenizmeklējuma rezultātos

*Ņemtas vērā blakusparādības, kas novērotas iekšķīgi lietojamas suspensijas, zarnās šķīstošo tablešu un koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas gadījumā..

§ Skatīt 4.4. apakšpunktā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Veicot uzraudzību pēc posakonozola suspensijas iekšķīgai lietošanai reģistrācijas, ir ziņots par smagu aknu bojājumu ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai pārdozēšanas pieredzes.

Klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kuri saņēma līdz 1 600 mg posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai dienas devas, nenovēroja savādākas blakusparādības, kā tikai tās, par kurām ziņoja pacienti, kas lietoja mazākas devas. Vienam pacientam tika konstatēta nejauša posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai pārdozēšana – viņš bija lietojis 1 200 mg divreiz dienā 3 dienas. Pētnieks neatklāja nekādas blakusparādības.

Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā. Posakonazola pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Var apsvērt atbalstošu aprūpi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02AC04.

Darbības mehānisms

Posakonazols nomāc enzīmu lanosterola 14α-demetilāzi (CYP51), kas katalizē nozīmīgu etapu ergosterola biosintēzē.

Mikrobioloģija

Posakonazolam konstatēta aktivitāte in vitro pret šādiem mikroorganismiem: Aspergillus ģintīm (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida ģintīm (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C .lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoii un Fusarium ģintīm, Rhizomucor, Mucor un Rhizopus. Mikrobioloģiskie dati liecina, ka posakonazols ir aktīvs pret Rhizomucor, Mucor un Rhizopus, tomēr pašreiz ir pārāk maz klīnisko datu, lai novērtētu posakonazola efektivitāti pret šiem izraisītājiem.

Rezistence

Atklāti klīniskie izolāti ar pavājinātu jutību pret posakonazolu. Galvenais rezistences mehānisms ir aizstāšanas pārņemšana mērķa proteīnā CYP51.

Aspergillus spp epidemiologiskā robežvērtība (ECOFF)

ECOFF vērtības posakonazolam, kas atšķiras savvaļas populācijām no izolātiem ar iegūto rezistenci, ir noteiktas ar EUCAST metodiku.

EUCAST ECOFF vērtības:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Pašlaik nav pieejami pietiekami daudz datu, lai uzstādītu klīniskās jutības testu robežvērtības Aspergillus spp. ECOFF vērtības neatbilst klīnisko jutības testu robežvērtībām.

Jutības testu robežkoncentrācijas

EUCAST MIC jutības pret posakonazolu testu robežpunkti [jutīgs (S - susceptible); rezistents (R - resistant)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Pašlaik nav pieejami pietiekami daudz datu, lai uzstādītu klīniskās jutības testu robežvērtības citām

Candida ģintīm.

Kombinācijas ar citiem pretsēnīšu līdzekļiem

Kombinētas pretsēnīšu terapijas izmantošanai nevajadzētu samazināt ne posakonazola, ne citu zāļu efektivitāti. Tomēr pašlaik nav klīnisku pierādījumu, ka kombinēta terapija sniegtu papildu ieguvumus.

Klīniskā pieredze

Posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai pārejas pētījuma kopsavilkums

5520. pētījums bija nesalīdzinošs, daudzcentru pētījums, kas veikts, lai vērtētu posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai farmakokinētiskās īpašības, lietošanas drošumu un panesamību.

5520. pētījumā kopumā piedalījās 279 pētāmās personas, no kurām 268 saņēma vismaz vienu posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai devu. 0. kohortā bija paredzēts vērtēt vienas posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai devas panesamību, ievadot to caur centrālo līniju.

Pētāmās personas 1. un 2. kohortā bija pacienti ar AML vai MDS, kas nesen bija saņēmuši ķīmijterapiju un kam bija radusies vai paredzama nozīmīga neitropēnija. 1. un 2. kohortā tika pārbaudītas divas dažādas devas: 200 mg divreiz dienā 1. dienā, pēc tam pa 200 mg reizi dienā (1. kohorta), un 300 mg divreiz dienā 1. dienā, pēc tam pa 300 mg reizi dienā (2. kohorta).

Pētāmās personas 3. kohortā: 1) pacienti ar AML vai MDS, kas nesen bija saņēmuši ķīmijterapiju un kam bija radusies vai paredzama nozīmīga neitropēnija, vai 2) pacienti, kam bija veikta HSCT un kas saņēma imūnsupresīvu terapiju GVHD profilaksei vai ārstēšanai. Šie pacientu veidi iepriekš bija pētīti pivotālā, kontrolētā posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai pētījumā. Ņemot vērā farmakokinētikas un lietošanas drošuma rezultātus 1. un 2. kohortā, visas pētāmās personas 3. kohortā saņēma 300 mg divreiz dienā 1. dienā, pēc tam pa 300 mg reizi dienā.

Kopējā pētāmo personu populācijā vidējais vecums bija 51 gads (robežās no 18 līdz 82 gadiem), 95 % bija baltās rases pārstāvji, vairums bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes (92 %) un 55 % bija

vīriešu kārtas pārstāvji. Pētījumā tika ārstētas 155 (65 %) pētāmās personas ar AML vai MDS un 82 (35 %) pētāmās personas ar HSCT kā primāro slimību iekļaušanas brīdī pētījumā.

Sērijveida farmakokinētiskie paraugi tika paņemti 1. dienā un līdzsvara stāvoklī 14. dienā no visām 1. un 2. kohortas pētāmām personām un 10. dienā no 3. kohortas pētāmām personām. Šīs sērijveida farmakokinētikas analīzes parādīja, ka 94 % pētāmo personu, ārstēto ar 300 mg devu reizi dienā, sasniedza līdzsvara stāvokli Cav starp 500 un 2500 ng/ml. [Cav bija vidējā posakonazola koncentrācija līdzsvara stāvoklī, kas aprēķināta kā AUC/dozēšanas intervālā (24 stundas).]. Šo kopējo iedarbību izvēlējās, ņemot vērā farmakokinētiskos/farmakodimaniskos apsvērumus, lietojot posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai. Pētāmās personas, kas saņēma 300 mg reizi dienā, sasniedza vidējo Cav līdzsvara stāvoklī 1500 ng/ml.

Posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai pētījumu apkopojums

Invazīva aspergiloze

Iekšķīga posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai lietošana 800 mg dienā dalītās devās tika vērtēta nesalīdzinošā glābjošas terapijas pētījumā invazīvas aspergilozes ārstēšanā pacientiem ar slimību, kas nepakļāvās ārstēšanai ar amfotericīnu B (tostarp liposomu zāļu formām) vai itrakonazolu, kā arī pacientiem, kuri nepanesa šīs zāles. Klīniskie rezultāti tika salīdzināti ar tādu ārēju kontrolgrupu, kas tika atvasināta no medicīnisku protokolu retrospektīviem ierakstiem. Ārējā kontrolgrupā ietilpa 86 pacienti, kas tika ārstēti ar pieejamo terapiju (kā iepriekšminēta) gandrīz vienlaikus un tajos pašos centros kā pacienti, kas tika ārstēti ar posakonazolu. Vairums aspergilozes gadījumu tika uzskatīti par refraktāriem pret iepriekšējo terapiju gan posakonazola grupā (88%), gan ārējā kontrolgrupā (79%).

Kā redzams 3. tabulā, veiksmīgu atbildreakciju (pilnīga vai daļēja izzušana) ārstēšanas beigās novēroja 42% ar posakonazolu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 26% ārējā grupā. Tomēr šis nebija prospektīvs, randomizēti kontrolēts pētījums, un tātad visi salīdzinājumi ar ārējo kontrolgrupu jāvērtē ar piesardzību.

3. tabula. Kopējā posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai efektivitāte invazīvas aspergilozes ārstēšanas beigās salīdzinājumā ar ārējo kontrolgrupu

 

Posakonazola suspensija

Ārējā kontrolgrupa

 

iekšķīgai lietošanai

 

 

Kopējā atbildreakcija

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Veiksmīga terapija pa sugām

 

 

 

 

Viss mikoloģiski apstiprināts

 

 

 

 

Aspergillus spp.3

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

11 no 24 pacientiem, kam bija pierādīta vai iespējama fuzarioze, tika veiksmīgi ārstēti ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 124 dienas un līdz pat 212 dienām. Starp astoņpadsmit pacientiem, kas bija intoleranti vai infekcijas refraktāri pret amfotericīnu B vai itrakonazolu, septiņiem pacientiem bija pozitīva atbildes reakcija.

Hromoblastomikoze/Micetoma

9 no 11 pacientiem tika veiksmīgi ārstēti ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās mediāna 268 dienas un līdz pat 377 dienām. Pieciem no šiem pacientiem bija hromoblastomikoze, ko izraisīja Fonsecaea pedrosoi, un 4 bija micetoma, pārsvarā Madurella ģinšu izraisīta.

Arī citas retāk sastopamas sugas vai nezināmas sugas

 

Kokcidioidomikoze

11 no 16 pacientiem tika veiksmīgi ārstēti (pilnīga vai daļēja visu pazīmju un simptomu, kas bija sākotnēji, izzušana ārstēšanas beigās) ar posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai pa 800 mg dienā dalītās devās, mediāna 296 dienas un līdz pat 460 dienām.

Invazīvas sēnīšinfekcijas (ISI) profilakse (316. un 1899. pētījums)

Divi nejaušināti, kontrolēti profilakses klīniskie pētījumi tika veikti ar pacientiem, kam bija liels invazīvas sēnīšinfekcijas rašanās risks.

316. pētījums bija nejaušināts, dubultmaskēts klīniskais pētījums, kurā tika salīdzināta posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai (pa 200 mg trīs reizes dienā) un flukonazola kapsulu (pa 400 mg reizi dienā) efektivitāte allogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācijas recipientiem ar transplantāta reakciju pret saimnieku (TRPS). Primārās efektivitātes galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI 16 nedēļas pēc nejaušināšanas, ko noteica neatkarīga, slēpta ārēju ekspertu grupa. Galvenais sekundārais galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI ārstēšanas laikā (no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai + 7 dienas). Vairumam (377/600, [63%]) pētījumā iekļauto pacientu pētījuma sākumā bija 2. vai 3. pakāpes akūta vai hroniska ekstensīva (195/600, [32,5%]) TRPS. Vidējais terapijas ilgums bija 80 dienas posakonazolam un 77 dienas flukonazolam.

1899. pētījums bija nejaušināts, vērtētājam slēpts pētījums, kurā tika salīdzināta posakonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (pa 200 mg trīs reizes dienā) un flukonazola suspensija iekšķīgai lietošanai (pa 400 mg vienu reizi dienā) vai iekšķīgi lietota itrakonazola šķīdums (pa 200 mg divas reizes dienā) neitropēniskiem pacientiem, kas saņēma citotoksisku ķīmijterapiju akūtas mieloleikozes vai mielodisplastisku sindromu ārstēšanai. Primārais efektivitātes galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI, ko noteica neatkarīga, slēpta ārēju ekspertu grupa ārstēšanas perioda laikā. Galvenais sekundārais galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI 100 dienas pēc nejaušināšanas. Biežākā izraisošā slimība (435/602, [72%]) bija tikko diagnosticēta akūta mieloleikoze. Vidējais terapijas ilgums bija 29 dienas posakonazolam un 25 dienas flukonazolam/itrakonazolam.

Abos profilakses pētījumos aspergiloze bija biežākā novērotā infekcija. Skatīt 4. un 5. tabulu par abu pētījumu rezultātiem. Pacientiem, kas profilaktiski saņēma posakonazolu, tika novērotas retākas Aspergillus infekcijas, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem.

4. tabula. Invazīvas sēnīšinfekcijas profilakses klīnisko pētījumu rezultāti

Pētījums

Posakonazola

Kontrolea

P vērtība

 

suspensija iekšķīgai

 

 

 

lietošanai

 

 

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu ISI (%)

 

 

Ārstēšanas laikāb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Noteiktā laikposmāc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

c:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz 100 dienām pēc nejaušināšanas; 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d:Visi nejaušināti

e:Visi ārstētie

5. tabula. Invazīvas sēnīšinfekcijas profilakses klīnisko pētījumu rezultāti

Pētījums

 

 

Posakonazola suspensija iekšķīgai

Kontrolea

 

 

 

lietošanai

 

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu Aspergillozi (%)

 

 

 

 

Ārstēšanas laikāb

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

 

 

Noteiktā laikposmāc

 

1899d

 

4 /304 (1)

26 /298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

c:1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz 100 dienām pēc nejaušināšanas; 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d:Visi nejaušināti

e:Visi ārstētie

1899. pētījumā tika konstatēta nozīmīga visu cēloņu izraisītas mirstības mazināšanās posakonazola grupā [POS 49/304 (16%), salīdzinot ar FLU/ITZ 67/298 (22%); p= 0,048]. Balstoties uz Kaplana- Meiera aplēsēm, izdzīvošanas varbūtība līdz 100. dienai pēc nejaušināšanas posakonazola recipientiem bija nozīmīgi lielāka; šī labvēlīgā ietekme uz izdzīvošanu tika demonstrēta, analīzē iekļaujot gan visus nāves cēloņus (P= 0,0354), gan ISI izraisītu nāvi (P = 0,0209).

316. pētījumā kopējā mirstība bija līdzīga (POS, 25%; FLU, 28%); taču, salīdzinot ar FLU grupu (12/299; P= 0,0413), ISI izraisītas nāves īpatsvars POS grupā (4/301) bija krietni mazāks.

Pediatriskā populācija

Nav posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas pieredzes bērnu vecuma pacientiem.

Invazīvas sēnīšinfekcijas pētījumā sešpadsmit 8 - 17 gadus veci pacienti tika ārstēti ar 800 mg posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai dienā. Balstoties uz pieejamiem datiem par šiem 16 bērnu vecuma pacientiem, posakonazola drošuma īpašības ir līdzīgas ≥ 18 gadus veciem pacientiem.

Bez tam divpadsmit 13 - 17 gadus veci pacienti saņēma pa 600 mg posakonazola suspensiju iekšķīgai lietošanai dienā invazīvas sēnīšinfekcijas profilaksei (316. un 1899. pētījums). Drošuma īpašības šiem pacientiem, kas bija jaunāki par 18 gadiem, bija līdzīgas pieaugušajiem konstatētām drošuma īpašībām. Pamatojoties uz datiem par līdzekļa farmakokinētiku 10 no šiem pediatriskiem pacientiem, farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas ≥ 18 gadus veciem pacientiem.

Lietošanas drošums un efektivitāte bērnu vecuma pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav noskaidrota.

Elektrokardiogrammas novērtēšana

Pirms posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai lietošanas un tās laikā (pa 400 mg divreiz dienā kopā ar treknu maltīti) tika iegūti daudzkārtēji, laikā saskaņoti EKG pieraksti 12 stundu periodā no 173 veseliem vīriešu un sieviešu dzimuma brīvprātīgajiem 18 – 85 gadu vecumā. Netika novērotas nekādas klīniski nozīmīgas vidējā QTc (Fridericia) intervāla pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Novērota sakarība starp kopējo preparāta iedarbību, kas dalīta ar MIK (AUC/MIK), un klīnisko iznākumu. Kritiskā attiecība indivīdiem ar Aspergillus infekciju bija ~ 200. Īpaši svarīgi ir mēģināt pārliecināties, ka ar Aspergillus inficētiem pacientiem ir sasniegts maksimālais līmenis plazmā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā par devu lietošanas ieteikumiem).

Izkliede

Pēc 300 mg posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ievadīšanas 90 minūtēs vidējā maksimālā koncentrācija plazmā infūzijas beigās bija 3280 ng/ml (74 % CV). Pēc vienas un vairāku devu ievadīšanas terapeitisko devu robežās (200–300 mg) posakonazolam ir devai proporcionāla farmakokinētika. Posakonazola izkliedes tilpums ir 261 l, kas liecina par ekstravaskulāru izkliedi.

Posakonazols ir stipri saistīts ar olbaltumvielām (> 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu.

Biotransformācija

Posakonazolam nav neviena nozīmīga cirkulējoša metabolīta. No cirkulējošiem metabolītiem vairums ir posakonazola glikuronīda savienojumi, atklāts tikai niecīgs daudzums oksidatīvu (CYP450 mediētu) metabolītu. Urīnā un izkārnījumos izvadītie metabolīti ir aptuveni 17% no ievadītās radioaktīvi iezīmētās posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devas.

Eliminācija

Pēc 300 mg posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai posakonazols tiek lēni izvadīts ar vidējo 27 stundu pusperiodu (t½) un vidējo 7,3 l/h klīrensu. Pēc 14C-posakonazola ievadīšanas iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā radioaktivitāti konstatēja pārsvarā izkārnījumos (77% radioaktīvi iezīmētās devas), galvenā sastāvdaļa bija sākotnējā viela (66% radioaktīvi iezīmētās devas). Nieru klīrenss ir nenozīmīgs izvadīšanas ceļš, urīnā tiek izvadīti 14% no radioaktīvi iezīmētās devas (< 0,2% no radioaktīvi iezīmētās devas ir sākotnējā viela). Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta

6. dienā, lietojot 300 mg devu (reizi dienā pēc piesātinošās devas divreiz dienā 1. dienā).

Posakonazola koncentrācija plazmā pēc posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai vienas devas palielinājās nedaudz vairāk nekā devai proporcionālā veidā diapazonā no 50 - 200 mg; salīdzinājumam, novēroja no devas atkarīgu palielinājumu diapazonā no 200 - 300 mg.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Bērni (< 18 gadiem)

Nav posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas pieredzes bērnu vecuma pacientiem (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).

Dzimums

Posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai farmakokinētika ir līdzīga vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki cilvēki

Posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai farmakokinētika gados jauniem un vecākiem cilvēkiem ir līdzīga. Gados vecākiem un jaunākiem pacientiem nav novērotas vispārējā lietošanas drošuma atšķirības, tāpēc gados vecākiem pacientiem devu pielāgot neiesaka.

Rase

Nav pietiekami daudz datu par posakonazola koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas atšķirībām dažādu rasu pacientiem.

Novērota neliela (16%) posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai AUC un Cmax samazināšanās melnās rases pārstāvjiem, salīdzinot ar baltās rases pārstāvjiem. Tomēr posakonazola drošības raksturojums, salīdzinot melnādainos un baltādainos cilvēkus, bija līdzīgs.

Ķermeņa masa

Farmakokinētiskā modelēšana iekšķīgi lietojamas tablešu zāļu formas lietošanas gadījumā rāda, ka par 120 kg smagākiem pacientiem var būt mazāka posakonazola kopējā iedarbība. Tāpēc iesaka stingri kontrolēt, vai par 120 kg smagākiem pacientiem neuzliesmo sēnīšinfekcijas. Pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 60 kg) vairāk iespējama lielāka posakonazola koncentrācija plazmā, tāpēc rūpīgi jākontrolē, vai nerodas blakusparādības.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atsevišķas posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devas lietošanas nekonstatēja nekādu vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu (n = 18 Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) ietekmi uz posakonazola farmakokinētiku, tāpēc deva nav jāpielāgo. Indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2) posakonazola AUC bija ļoti mainīgs [> 96% MK (mainības koeficients)] salīdzinājumā ar citām “nieru” grupām [< 40% MK]. Tomēr, tā kā posakonazols netiek nozīmīgā daudzumā izvadīts caur nierēm, smagu nieru darbības traucējumu ietekme uz posakonazola farmakokinētiku nav paredzama, un devas pielāgošana netiek ieteikta. Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā.

Mainīgās kopējās iedarbības dēļ pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai neuzliesmo sēnīšinfekcijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Līdzīgi ieteikumi attiecināmi uz posakonazola koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai; taču ar posakonazola koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nav veikts specifisks pētījums.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem („A” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem („B” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem („C” pakāpes pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (6 pacienti grupā) pēc vienreizējas 400 mg lielas posakonazola suspensijas iekšķīgai lietošanai devas iekšķīgas lietošanas vidējais AUC bija 1,3 - 1,6 reizes lielāks nekā atbilstošiem kontroles grupas pacientiem ar normālu aknu darbību. Nesaistītās aktīvās vielas koncentrācijas netika noteiktas un nav iespējams izslēgt, ka nesaistītā posakonazola iedarbības intensitāte palielinās vairāk par novēroto kopējā AUC palielināšanos par 60%. Eliminācijas pusperioda (t½) ilgums attiecīgajās grupās palielinājās no aptuveni 27 stundām līdz ~ 43 stundām. Pacientiem ar viegliem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem devas korekciju neiesaka, tomēr sakarā ar iespējamu augstāku un ilgāku preparāta koncentrāciju plazmā ieteicams ievērot piesardzību.

Līdzīgi ieteikumi attiecināmi uz posakonazola koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai; taču ar posakonazola koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nav veikts specifisks pētījums.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kā jau novērots citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, ar steroīdu hormonu sintēzes nomākumu saistītā iedarbība novērota arī atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar posakonazolu. Virsnieru nomākums tika novērots toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem, kuriem kopējā iedarbība līdzinājās vai pārsniedza to, kas tiek iegūta ar terapeitiskām devām cilvēkam.

Neironu fosfolipidoze radās suņiem, kuri saņēma devas ≥ 3 mēnešus zemākā sistēmiskā koncentrācijā nekā tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam. Šādu atradi nekonstatēja pērtiķiem, kuri saņēma devas vienu gadu. Divpadsmit mēnešu neirotoksicitātes pētījumos suņiem un pērtiķiem netika novērota nekāda funkcionāla iedarbība uz centrālo vai perifērisko nervu sistēmu no sistēmiskās koncentrācijas, kas pārsniedza terapeitiski iegūstamo.

2 gadu pētījumā žurkām tika novērota plaušu fosfolipidoze, kuras rezultātā radās alveolu dilatācija un obstrukcija. Šīs atrades ne vienmēr liecina par iespējamām funkcionālām pārmaiņām cilvēkam.

Atkārtotu devu drošuma farmakoloģijas pētījumā pērtiķiem, kad maksimālā plazmas koncentrācija bija 8,9 reizes augstāka nekā iedarbība, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, ievadot

intravenozā infūzijā 300 mg, netika novērota ietekme uz elektrokardiogrammām, tostarp QT un QTc intervālu. Atkārtotu devu drošuma pētījumā žurkām, kad sistēmiskā kopējā iedarbība bija 2,2 reizes liekāka nekā iedarbība, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, ehokardiogrāfiski netika konstatētas nekādas norādes par sirds dekompensāciju. Žurkām un pērtiķiem, kad kopējā sistēmiskā iedarbība bija attiecīgi 2,2 un 8,9 reizes lielāka nekā tiek sasniegta ar cilvēkiem noteiktajām terapeitiskām devām, novēroja paaugstinātu sistolisko un arteriālo spiedienu (līdz 29 mm Hg).

1 mēneša atkārtotu devu pētījumā pērtiķiem novērota no devas neatkarīga trombu/embolu sastopamība plaušās. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma.

Žurkām veikti reprodukcijas, peri- un postnatālās attīstības pētījumi. Koncentrācijā, kas bija zemāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, posakonazols izraisīja pārmaiņas skeleta struktūrā un malformācijas, distociju, paildzinātu grūsnību, samazinātu metienu un postnatālo dzīvotspēju. Trušiem posakonazols bija embriotoksisks koncentrācijā, kas pārsniedza to, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām. Kā jau novērots citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, šo ietekmi uz vairošanos uzskata par paredzamu ar ārstēšanas izraisīto iedarbību uz steroīdu ģenēzi.

Posakonazols in vitro un in vivo pētījumos nebija genotoksisks. Kancerogenitātes pētījumi neatklāja īpašu bīstamību cilvēkam.

Neklīniskā pētījumā, posakonazolu ievadot intravenozi ļoti jauniem suņiem (zāles ievadīja no 2-

8 nedēļu vecuma), ārstētajiem dzīvniekiem biežāk novēroja galvas smadzeņu vēderiņu palielināšanos, salīdzinot ar kontrolgrupas dzīvniekiem. Pēc turpmākā 5 mēnešu neārstēšanas perioda nenovēroja nekādu galvas smadzeņu vēderiņu palielināšanās atšķirību starp kontrolgrupas un ārstētajiem dzīvniekiem. Suņiem ar šo atradi nebija nekādu neiroloģisku, uzvedības vai attīstības noviržu, un līdzīgas atrades galvas smadzenēs, lietojot posakonazolu perorāli jauniem suņiem (no 4 dienu līdz

9 mēnešu vecumam), nenovēroja. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc posakonazola koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai līdz 18 gadus veciem pacientiem neiesaka (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls (SBECD) Dinātrija edetāts

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Noxafil nedrīkst šķīdināt ar:

Laktāta Ringera šķīdumu

5 % dekstrozes un laktāta Ringera šķīdumu

4,2 % nātrija bikarbonātu

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

No mikrobioloģiskā viedokļa pēc sagatavošanas zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, šķīdumu var glabāt 24 stundas ledusskapī (2°C-8°C). Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C-8 °C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons, kas noslēgts ar brombutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu, satur 16,7 ml šķīduma.

Iepakojuma lielums: 1 flakons

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par Noxafil koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ievadīšanu

No ledusskapja izņemtam Noxafil flakonam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

Aseptiski pārnesiet 16,7 ml posakonazola intravenozā maisā (vai pudelē), kas satur saderīgu šķīdinātāja maisījumu (šķīdinātāju sarakstu skatīt zemāk), lietojot tilpumā no 150 ml līdz 283 ml, atkarībā no nepieciešamās koncentrācijas (ne zemāk par 1 mg/ml un ne augstāk par 2 mg/ml).

Ievadiet caur centrālo venozo līniju, arī caur centrālo venozo katetru vai perifēri ievietotu centrālo katetru (PICC), lēnā intravenozā infūzijā aptuveni 90 minūtēs. Noxafil koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst ievadīt bolus veidā.

Ja centrālais venozais katetrs nav pieejams, vienu infūziju var ievadīt caur perifēro venozo katetru ar tādu tilpumu, lai sasniegtu atšķaidīšanu aptuveni 2 mg/ml. Ievadot caur perifēro venozo katetru, infūzija jāveic aptuveni 30 minūtēs.

Piezīme: klīniskos pētījumos vairākkārtējas perifēras infūzijas, ievadītas vienā un tai pašā vēnā, izraisīja reakcijas infūzijas vietā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Noxafil paredzēts vienreizējai lietošanai.

Tālāk minētās zāles var ievadīt infūzijā vienlaikus ar Noxafil koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai caur to pašu intravenozo līniju (vai kanulu):

Amikacīna sulfāts

Kaspofungīns

Ciprofloksacīns

Daptomicīns

Dobutamīna hidrohlorīds

Famotidīns

Filgrastīms

Gentamicīna sulfāts

Hidromorfona hidrohlorīds

Levofloksacīns

Lorazepāms

Meropenēms

Mikafungīns

Morfīna sulfāts

Norepinefrīna bitartrāts

Kālija hlorīds

Vankomicīna hidrohlorīds

Visas zāles, kas nav minētas šajā tabulā, nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Noxafil caur to pašu intravenozo līniju (vai kanulu).

Noxafil koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai tajā nav redzamu daļiņu. Noxafil šķīduma krāsa ir no bezkrāsainas līdz gaiši dzeltenai. Krāsas maiņa šajās robežās neietekmē zāļu kvalitāti.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Noxafil nedrīkst atšķaidīt ar:

Laktāta Ringera šķīdumu

5 % dekstrozes un laktāta Ringera šķīdumu

4,2 % nātrija bikarbonātu

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot tālāk minētās:

5 % dekstrozes šķīdums ūdenī,

0,9 % nātrija hlorīda šķīdums,

0,45 % nātrija hlorīda šķīdums,

5 % dekstrozes un 0,45 % nātrija hlorīda šķīdums,

5 % dekstrozes un 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums,

5 % dekstrozes un 20 mEq KCl.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/320/004

1 flakons

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005.gada 25. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010.gada 25.oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu./

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas