Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Zāļu apraksts - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNuedexta
ATĶ kodsN07XX59
Vieladextromethorphan / quinidine
RažotājsJenson Pharmaceutical Services Limited

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NUEDEXTA 15 mg/9 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur dekstrometorfāna hidrobromīda monohidrātu, kas atbilst 15,41 mg dekstrometorfāna (dextrometorphanum), un hinidīna sulfāta dihidrātu, kas atbilst 8,69 mg hinidīna

(quinidinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 119,1 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

 

ē

Cietā kapsula

 

 

istr

tas

Ķieģeļsarkana želatīna kapsula, 1. izmērs, uz kapsulas ir baltas t ntes uzdruka “DMQ/20-10”.

 

 

ğ

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

re

 

 

 

 

 

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

 

 

 

 

nav

NUEDEXTA ir indicētas pseidobulbāra sindroma (PBS) simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

vairs

 

 

 

Efektivitāte ir pētīta vienīgi pacientiem, kuri slimo ar amiotrofo laterālo sklerozi vai multiplo sklerozi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas v ids

Devas

 

les

ā

 

Z

 

Ieteicamā sākumdeva ir NUEDEXTA 15 mg/9 mg vienreiz dienā. Ieteicamā devas titrēšanas shēma ir norādīta turpmāk:

1. nedēļa (1.–7. diena)

Pacientam pirmās septiņas dienas jālieto viena NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula vienreiz dienā no rīta.

2.–4. nedēļa (8.–28. diena)

Pacientam 21 dienu ar 12 stundu starplaiku jālieto viena NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula divreiz dienā – viena no rīta un viena vakarā.

No 4. nedēļas

Ja klīniskā atbildes reakcija uz NUEDEXTA 15 mg/9 mg ir atbilstoša, jāturpina lietot 2.–4. nedēļas laikā lietoto devu.

Ja klīniskā atbildes reakcija uz NUEDEXTA 15 mg/9 mg nav atbilstoša, jānozīmē NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ko ar 12 stundu starplaiku lieto divreiz dienā – viena kapsula no rīta un viena vakarā.

Maksimālā dienas deva, sākot ar 4. nedēļu, ir NUEDEXTA 23 mg/9 mg divreiz dienā.

Ja ir izlaista deva, pacienti nedrīkst lietot papildu devu, bet viņiem jālieto nākamā nozīmētā deva parastajā laikā. 24 stundu laikā nedrīkst lietot vairāk par divām kapsulām, ievērojot 12 stundu starplaiku starp devas lietošanas reizēm.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos nebija iekļauts pietiekams skaits ≥65 gadus vecu pacientu, lai viennozīmīgi noteiktu, vērtējot efektivitāti un drošumu, vai viņi reaģē uz ārstēšanu savādāk. Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka farmakokinētika <65 gadus un ≥65 gadus veciem pacientiem ir līdzīga (skatīt 5.2. apakšpunktu).

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr, tā kā pacientiem ar vidēji smagiem aknuētasdarbības traucējumiem bija nosliece uz palielinātu nevēlamo blakusparādību sastopamību, šiem pacientiem ieteicams veikt nevēlamo blakusparādību papildu uzraudzību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C

Pacienti ar nieru un aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo

grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <

30 ml/min/1,73 m2) iespējamais ar šo zāļu lietošanu saistītais risks jāvērtē, ņemot vērā medicīnisko

vajadzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

 

istr

ğ

 

re

 

CYP2D6 genotips

ļoti straujiem metabolizētājiem (ultra-rapid metabolisers;nav

UM), deva nav jāpielāgo, skatīt 5.2.

apakšpunktu. Ja klīniskā atbildes reakc ja nav atbilstoša, skat. ieteikto devas titrēšanas shēmu.

Pacientiem ar nefunkcionējošu CYPD2D6 enzīmu, kurus dēvē par vājiem metabolizētājiem (poor metabolisers; PMs), deva nav jāpielāgo. Pacie tiem ar pastiprinātu CYP2D6 darbību, kurus dēvē par

Pediatriskā populācija

NUEDEXTA nav piemērota lietošanai pediatriskā populācijā pseidobulbāra sindroma simptomātiskai

ārstēšanai.

les

vairs

 

Lietošanas veids

 

ā

 

Kapsulas jālieto iekšķīgiZaptuveni vienā laikā katru dienu. Lietojot divas kapsulas 24 stundu laikā, ieteicamais devu lietošanas starplaiks ir 12 stundas. Kapsulu var lietot vai nu kopā ar uzturu, vai neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem anamnēzē ir hinidīna, hinīna, meflohīna izraisīta trombocitopēnija, hepatīts, kaulu smadzeņu nomākums vai vilkēdei līdzīgs sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kurus vienlaikus ārstē ar hinidīnu, hinīnu vai meflohīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir pagarināts QT intervāls, iedzimts gara QT sindroms vai anamnēze, kas liecina par torsades de pointes kambaru tahikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kurus vienlaikus ārstē ar tioridazīnu. Tās ir zāles, kas nozīmīgi pagarina QT intervālu un ko galvenokārt metabolizē CYP2D6. Mijiedarbība ar NUEDEXTA var pastiprināt ietekmi uz QT intervālu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ir pilnīga atrioventrikulāra (AV) blokāde un nav implantēti elektrokardiostimulatori, vai pacientiem, kuriem ir augsts pilnīgas AV blokādes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto monoamīnoksidāzes inhibitorus (MAOI) vai kuri ir lietojuši MAOI iepriekšējo 14 dienu laikā, jo ir nopietnas un, iespējams, letālas zāļu mijiedarbības, tostarp arī serotonīna sindroma risks. Ārstēšanu ar MAOI nedrīkst uzsākt vismaz 14 dienas pēc NUEDEXTA lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

NUEDEXTA ir piemērotas vienīgi PBS, nevis cita veida emocionālās labilitātes cēloņu ārstēšanai. PBS ir galvas smadzenes skarošu neiroloģisku slimību vai galvas smadzeņu traumas sekas un to definē

kā patvaļīgu, nekontrolējamu emocionālu izpausmju epizodes smiešanās un/vai raudāšanas veidā, kas ir neatbilstošas vai neproporcionālas pacienta emocionālajam stāvoklim vaitasgara tāvoklim. Pirms ārstēšanas ar NUEDEXTA uzsākšanas pacienti pilnībā jānovērtē, lai apstiprinātu PBS diagnozi. Diagnoze balstās uz neiroloģiskas pamatslimības esamību, par kuru zināms,ē ka tā izraisa PBS, un uz apstiprinājumu, ka emocionālo izpausmju epizodes ir neatbilstošas vai neproporcionālas pacienta emocionālajam stāvoklim vai garastāvoklim.

Trombocitopēnija

ğ

re

istr

Hinidīns lielākās devās, nekā NUEDEXTA sastāvā, var iz aisīt imūnmediētu trombocitopēniju, kas

var būt smaga vai letāla. Trombocitopēnijas risks saistībā ar mazāko NUEDEXTA sastāvā esošo hinidīna devu nav zināms. Pirms trombocitopēnijasnavai tās laikā var rasties nespecifiski simptomi,

piemēram, neskaidra sajūta galvā, drebuļi, drudzis, slikta dūša un vemšana. Ja rodas trombocitopēnija, NUEDEXTA lietošana nekavējoties jāpārtrauc, izņemot gadījumus, kad trombocitopēnija

viennozīmīgi nav saistīta ar zāļu lietošanu. Tāpat šo zāļu lietošanu nedrīkst atsākt sensibilizētiem

pacientiem, jo trombocitopēnija var rast es daudz straujāk un būt smagāka nekā pirmajā reizē. Šīs zāles nedrīkst lietot, ja ir aizdomas p r imūnmediētu trombocitopēniju, ko izraisījušas strukturāli

radniecīgas aktīvās vielas, to vidū hinīns un meflohīns, jo var rasties krusteniska jutība. Ar hinidīnu

saistīta trombocitopēnija para ti, bet ne vienmēr, izzūd dažu dienu laikā pēc sensibilizējošo zāļu

lietošanas pārtraukšanas.

vairs

 

les

 

Citas paaugstinātas jutības reakcijas

ā

 

Hinidīns lielākās devās ir bijis saistīts arī ar vilkēdei līdzīgu sindromu, kas ietver poliartrītu, dažkārt ar

Z

 

 

pozitīvu antinukleāro antivielu testa rezultātu. Citas saistītās izpausmes ir izsitumi, bronhu spazmas, limfadenopātija, hemolītiska anēmija, vaskulīts, uveīts, angioneirotiska tūska, agranulocitoze, sausais sindroms, mialģija, skeleta-muskuļu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās serumā un pneimonīts. Dekstrometorfāns var būt saistīts arī ar paaugstinātas jutības reakcijām, to vidū var būt nātrene, angioneirotiska tūska un elpas trūkums.

Hepatotoksicitāte

Pacientiem, kuri lieto hinidīnu, parasti dažu pirmo terapijas nedēļu laikā ziņots par hepatītu, tostarp arī granulomatozu hepatītu. Var būt drudzis un trombocitopēnija vai arī citas paaugstinātas jutības pazīmes. Ja rodas hepatīts, NUEDEXTA lietošana jāpārtrauc, izņemot gadījumus, kad hepatīts viennozīmīgi nav saistīts ar ārstēšanu. Vairumā gadījumu, pārtraucot hinidīna lietošanu, iestājas remisija.

Ietekme uz sirdi

NUEDEXTA var izraisīt QTc pagarināšanos un līdz ar to arī torsades de pointes veida kambaru tahikardiju. Pirms terapijas uzsākšanas jānovērš hipokaliēmija un hipomagnēmija un, ja klīniski indicēts, ārstēšanas laikā jākontrolē kālija un magnija līmenis serumā. Uzsākot ārstēšanu ar

NUEDEXTA pacientiem ar QT pagarināšanās risku, terapijas sākumā un divas stundas pēc pirmās devas lietošanas tukšā dūšā (kas aptuveni atbilst hinidīna Tmax) elektrokardiogrāfiski (EKG) jānovērtē QT intervāls. Tas attiecas uz pacientiem, kuriem ģimenes anamnēzē ir QT patoloģija, kuri vienlaikus lieto QT intervālu pagarinošas zāles, un uz pacientiem ar kreisā kambara hipertrofiju (KKH) un/vai kreisā kambara disfunkciju (KKD). KKH un KKD iespējamība lielāka ir pacientiem ar hronisku hipertensiju, diagnosticētu koronāro artēriju slimību vai insultu anamnēzē.

Īpaši lielas bažas rada vienlaikus lietotās zāles, kuras pagarina QT intervālu un kuras galvenokārt metabolizē CYP2D6 (skatīt turpmāk). Tioridazīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot NUEDEXTA kombinācijā ar flekainīdu, hlorpromazīnu un haloperidolu, ieteicams ievērot piesardzību. Kombinācijas ietekme uz pacienta QT intervālu jānovērtē, pirms un pēc zāļu devas lietošanas veicot EKG.

EKG jānovērtē atkārtoti, ja ārstēšanas laikā ar NUEDEXTA būtiski mainās QTC pagarināšanās riska faktori. Ja pacientiem rodas simptomi, kas var liecināt par sirds aritmiju rašanos, piemēram, ģībonis vai sirdsklauves, NUEDEXTA lietošana jāpārtrauc, līdz ir veikta turpmāka pacienta stāvokļa novērtēšana.

CYP2D6 substrātu/inhibitoru vienlaikus lietošana

tas

 

NUEDEXTA sastāvā esošais hinidīns nomāc CYP2D6 pacientiem, kuriem n v CYP2D6 ģenētisks deficīts vai zema tā aktivitāte (“Vāji CYP2D6 metabolizētāji”, skatīt “Farmakogenomika”ē

5.2. apakšpunktā). Šīs ietekmes dēļ uz CYP2D6 pamatsavienojumuistruzk āšanās un/vai aktīvā metabolīta neveidošanās var ietekmēt vienlaikus ar NUEDEXTA lie o o CYP2D6 metabolizēto zāļu drošumu un/vai efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ārstēšanasğla kā ar NUEDEXTA kopumā

jāizvairās lietot zāles, kuru metabolisms ir atkarīgs no CYP2D6, īpaši zāles, kurām ir salīdzinoši neliels terapeitiskais indekss, un pacientiem jāsniedz atbilstošire norādījumi. Ja uzskata, ka CYP2D6

substrāta vienlaikus lietošana ir nepieciešama, CYP2D6 substrāta deva atbilstoši jāsamazina, ņemot vērā iesaistītā substrāta farmakokinētiku (skatītnav4.5. apakšpunktu). Novērtējot pacientus, kuriem ierosināts veikt ārstēšanu ar NUEDEXTA, svarīgi ir pārskatīt pacienta pašlaik lietotās zāles.

Serotonīna sindroms

Lietojot NUEDEXTA kopā ar citām se otonīnerģiskām zālēm, farmakodinamiskas mijiedarbības dēļ var būt paaugstināts “serotonīna sindrom ” risks. Serotonīna sindroma simptomi ir garīgā stāvokļa izmaiņas, hipertensija, nemiers, mioklonuss, hipertermija, hiperrefleksija, diaforēze, drebuļi un trīce.

 

les

Ja rodas šādi simptomi, ārstēšana jāpārtrauc.vairsLietošana kombinācijā ar MAOI ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu). Tricik iskos antidepresantus (TCA, piemēram, dezipramīnu, nortriptilīnu,

ā

imipramīnu, amitriptilīnu) metabolizē CYP2D6 un tādēļ iespējama arī to farmakokinētiska

Z

 

mijiedarbība ar hinidīnu. Ņemot vērā farmakodinamisko un farmakokinētisko mijiedarbību, NUEDEXTA nav ieteicams lietot vienlaikus ar TCA, jo ir paaugstināts serotonīna sindroma risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja pacientus vienlaikus ārstē ar selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), jāievēro piesardzība.

Reibonis

NUEDEXTA var izraisīt reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāveic piesardzības pasākumi kritienu riska mazināšanai, īpaši pacientiem, kuriem ir gaitu ietekmējoši motoriski traucējumi vai kritieni anamnēzē.

Hinidīna antiholīnerģiskā ietekme

Jānovēro, vai pacientiem ar myasthenia gravis un citiem traucējumiem nepasliktinās klīniskais stāvoklis, ko var nelabvēlīgi ietekmēt antiholīnerģiskā iedarbība.

Ļaunprātīga zāļu lietošana un atkarība

Dekstrometorfāns ir zemas afinitātes nekonkurējošs NMDA antagonists un sigma-1 receptoru agonists, kas nav sistemātiski pētīts dzīvniekiem vai cilvēkiem attiecībā uz iespējamu ļaunprātīgu lietošanu, pierašanu vai fiziskas atkarības veidošanos. Tomēr ir ziņots par dekstrometorfāna ļaunprātīgas lietošanas gadījumiem, galvenokārt pusaudžiem.

Tā kā iespējama dekstrometorfāna ļaunprātīga lietošana, ārstiem jānovērtē, vai pacientiem anamnēzē nav datu par ļaunprātīgu zāļu lietošanu, un šādi pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu zāļu nepareizas vai ļaunprātīgas lietošanas pazīmes (piemēram, pierašanas veidošanās, devas palielināšana, zāļu meklēšana).

Turklāt ilgtermiņā regulāri jākontrolē NUEDEXTA klīniskā efekta saglabāšanās pacientam salīdzinājumā ar panesību, lai pārliecinātos, ka zāles aizvien sniedz ieguvumu.

Brīdinājums par laktozi

NUEDEXTA satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

MAOI

NUEDEXTA nedrīkst lietot kopā ar monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAOI), piemēram, fenelzīnu

 

 

 

tas

un moklobemīdu, vai pacientiem, kuri ir lietojuši MAOI iepriekšējo 14 dienu laikā, jo iespējams

serotonīna sindroma risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

ē

CYP3A4 inhibitori

 

 

istr

 

Hinidīnu metabolizē CYP3A4. Paredzams, ka, lietojot vienlaikus ar zālēm, kas nomāc CYP3A4,

paaugstināsies hinidīna līmenis plazmā, kas var palielināt ar QTc pagarināšanos saistīto risku.

 

ğ

 

Ārstēšanas laikā ar NUEDEXTA jāizvairās no spēcīgu un vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru

 

re

 

 

lietošanas. Pie šādām zālēm pieder, bet ne tikai, atazanavī s, klaritromicīns, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavī s, telitromicīns, amprenavīrs, aprepitants, diltiazems, eritromicīns, flukonazols, fosamprenavīrs, greipfrūtu sula un verapamils. Ja uzskata, ka nepieciešama vienlaikus ārstēšana ar spēcīgiem un vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, pirms NUEDEXTA lietošanas un noteiktā brīdī(brīžos) pēc tam ieteicams elektrokardiogrammā (EKG)

novērtēt QT intervālu.

vairs

nav

 

Aknu enzīmu induktori

Hinidīnu metabolizē CYP3A4. Spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīnles, divšķautņu asinszāle/Hypericum perforatum) var paātrināt hinidīna

metabolismu, pazeminot konc ntrāciju plazmā un tādējādi samazinot CYP2D6 inhibīciju. Tas var radīt

zemāku, iespējams, subterapā itisku dekstrometorfāna koncentrāciju plazmā un samazināt NUEDEXTA efektivitZti.

CYPD6 substrāti

Hinidīns ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors. Tādēļ ārstēšana ar NUEDEXTA var izraisīt paaugstinātu koncentrāciju plazmā un vienlaikus lietoto zāļu, kuras plaši metabolizē CYP2D6, uzkrāšanos. CYP2D6 substrātu vidū ir noteikti bēta blokatori, piemēram, metoprolols, tādi antipsihotiskie līdzekļi kā halopeidols, perfenazīns un aripiprazols, tādi antidepresanti kā nortriptilīns, imipramīns, amitriptilīns un dezipramīns, ķīmijterapeitisks līdzeklis tamoksifēns un noradrenalīna transportvielas inhibitors atomoksetīns. Tioridazīns, CYP2D6 substrāts, kas arī pagarina QT intervālu, ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Flekainīds, hlorpromazīns vai haloperidols, CYP2D6 substrāti, kas arī pagarina QT intervālu, vienlaikus jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot priekšzāles, kuru darbību mediē CYP2D6 veidoti metabolīti (piemēram, kodeīns un hidrokodons, kuru pretsāpju un pretklepus ietekmi mediē attiecīgi morfīns un hidromorfons), NUEDEXTA var būtiski samazināt to efektivitāti CYP2D6 inhibīcijas dēļ un līdz ar to arī traucētas aktīvā metabolīta veidošanās dēļ.

Zāļu mijiedarbība ar dezipramīnu un paroksetīnu ir pētīta kontrolētos klīniskos pētījumos ar dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas lielāku devu nekā šo zāļu sastāvā (23 mg

dekstrometorfāna/26 mg hinidīna); pētījuma rezultāti ir aprakstīti turpmāk. Cita veida zāļu mijiedarbība ar CYP2D6 substrātiem nav sistemātiski pētīta.

Dezipramīns (CYP2D6 substrāts)

Triciklisko antidepresantu dezipramīnu metabolizē galvenokārt CYP2D6. Zāļu mijiedarbības pētījumu veica ar dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas lielāku devu (23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna) un 25 mg dezipramīna. Dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas deva dezipramīna koncentrāciju līdzsvara apstākļos paaugstināja aptuveni astoņas reizes. NUEDEXTA un TCA vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paroksetīns (CYP2D6 inhibitors un substrāts)

Selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) paroksetīnu metabolizē galvenokārt CYP2D6, un tas ir arī spēcīgs CYP2D6 inhibitors. Zāļu mijiedarbības pētījumā paroksetīnam līdzsvara devā pievienoja lielāku dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas devu (23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna). Paroksetīna iedarbība (AUC0-24) palielinājās 1,7 reizes, un Cmax palielinājās 1,5 reizes. Nozīmējot NUEDEXTA vienlaikus ar paroksetīnu, jāsamazina paroksetīna sākotnējā deva. Pēc tam,

ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju, paroksetīna devu var pielāgot; tomēr nav ieteicams lietot par 35 mg dienā lielāku devu.

Gan dekstrometorfāns, gan memantīns ir N-metil-D-aspartāta (NMDA)ēreceptasoru antagonisti, kas teorētiski var radīt papildu ietekmi uz NMDA receptoriem un, iespējams, palielināt nevēlamu blakusparādību sastopamību. Zāļu mijiedarbības pētījumu veica ar lielāku dekstrometorfāna/hinidīna

NMDA receptoru antagonisti (memantīns)

kombinācijas devu (23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna)ğunistr20 mg memantīna dienā. Dekstrometorfāna un dekstrorfāna koncentrācija plazmā pirms un pēc memantīna lietošanas būtiski neatšķīrās un ietekmi uz memantīna koncentrāciju plazmā pirms un pēc dekstrometorfāna/hinidīna

lietošanas nekonstatēja. Pievienojot memantīnu, hinidīna koncentrācija plazmā paaugstinājās par 20–

30 %. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja.

re

Digoksīns un citi P-glikoproteīna substrāti

nav

 

 

 

Hinidīns ir P-glikoproteīna inhibitors. Hinidīna lietošana vienlaikus ar digoksīnu, P-glikoproteīna

substrātu, digoksīna koncentrāciju serumā var palielināt pat divas reizes. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto NUEDEXTA, rūpīgi jākontrolē digoksīna koncentrācija plazmā un nepieciešamības gadījumā

jāsamazina digoksīna deva. Citi P-gp substrāti, kuriem var apsvērt devas samazināšanu, ir tikagrelors

un dabigatrāna eteksilāts.

les

vairs

Alkohols

 

 

 

 

 

Lietojot šīs zāles kombin cijā ar alkoholu vai citām centrālas darbības zālēm, kas var palielināt

 

ā

 

nevēlamu blakusparādību, piemēram, miegainības un reiboņa, risku, jāievēro piesardzība.

 

Z

 

 

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par NUEDEXTA lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem (žurkām un trušiem) pierādīta toksiska ietekme uz attīstību, tostarp teratogenitāte un embrija bojāeja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Šīs zāles var kaitēt auglim, tādēļ tās nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams..

Barošana ar krūti

Hinidīns izdalās mātes pienā un nav zināms, vai dekstrometorfāns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar NUEDEXTA, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

8

Fertilitāte

Preklīniskos pētījumos žurku tēviņiem un mātītēm nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NUEDEXTA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka iespējamas ar CNS saistītas reakcijas, piemēram, miegainība, reibonis un ģībonis vai redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu), un viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, ja rodas šādi simptomi.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

NUEDEXTA drošumu pētīja dubultmaskētā, nejaušināta, placebo kontrolētā daudzcentru pētījumā 12 nedēļas 326 pacientiem ar PBA un ALS (60 %) vai MS (40 %) un atklātā novērošanas pagarinājuma fāzē šā pētījuma pacientu apakšgrupai (253 pacientiem) vēl 84 dienas.

Visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi (piemēram, caureja, slikta dūša), nervu sistēmas traucējumi (piemēram, reibonis, galvassāpes, mieg inība) un nespēks.

 

 

ē

Lietojot NUEDEXTA, ziņots par nopietnām nevēlamām blakusparādībām,tastās ir muskuļu spasticitāte,

 

istr

elpošanas nomākums un samazināts skābekļa piesātinājums asinīs.

 

Desmit pacientu pārtrauca pētījuma terapiju zāļu nevēlamu blakusparādību dēļ, viens no šiem

re

 

spasticitātes pastiprināšanās).

pacientiem – nopietnas zāļu nevēlamas blakusparādības dēļ (muskuļuğ

iespējami saistītām ar NUEDEXTA terapiju.

nav

 

Ļoti bieži (≥ 1/10)

 

 

 

 

 

 

Bieži (> 1/100 līdz < 1/10)

 

 

 

 

Retāk (> 1/1 000 līdz < 1/100)

 

 

 

Reti (>1/10 000 līdz <1/1 000)

 

 

 

Ļoti reti (<1/10 000)

 

vairs

 

 

 

 

 

les

 

 

 

Orgānu sistēma

 

ā

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

 

Retāk

Samazināta ēstgriba

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

 

Anoreksija

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Retāk

Trauksme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruksisms, apjukums, nomākts garastāvoklis, depresija,

 

 

 

 

 

Reti

 

dezorientācija, mošanās agri no rīta, notrulinātas emocijas,

 

 

 

 

 

 

halucinācijas, impulsīva uzvedība, vienaldzība, bezmiegs,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nemiers, miega traucējumi

Nervu sistēmas

 

 

 

Bieži

 

Reibonis, galvassāpes, miegainība

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Disgeizija, hipersomnija, muskuļu spasticitāte, sinkope,

 

 

 

 

 

kritieni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

 

Līdzsvara traucējumi, koordinācijas traucējumi, dizartrija,

 

 

 

 

 

 

motora disfunkcija, parestēzijas, paraparēze, sedācija

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Reti

 

Diplopija, neskaidra redze

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

 

 

Retāk

Šūpes slimība, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Turpmāk atbilstoši orgānu sistēmai un biežumam norādītas nevēlamās blakusparādības, kuras iepriekš minētā klīniskā pētījuma placebo kontrolētajā un atklātajā pagarinājuma fāzē uzskatīja par vismaz

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Pirmās pakāpes atrioventrikulāra blokāde,

 

elektrokardiogrammā pagarināts QT intervāls

 

 

 

 

 

 

Reti

 

Miokarda infarkts, sirdsklauves, kambaru ekstrasistoles

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Reti

 

Deguna asiņošana, faringolaringeālas sāpes, elpošanas

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

nomākums, rinoreja, žāvāšanās

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Bieži

Caureja, slikta dūša

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Vēdersāpes, aizcietējums, sausa mute, meteorisms,

 

 

diskomforta sajūta vēderā, vemšana

 

 

 

 

 

 

 

 

Patoloģiski izkārnījumi, dispepsija, gastrīts, mutes dobuma

 

 

Reti

 

hipoestēzija, mutes dobuma parestēzija, proktalģija, sausa

 

 

 

 

mēle

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu (GGT, ASAT, ALAT) līmenis

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

 

Holelitiāze, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, patoloģisks

 

 

 

aknu funkcionālā testa rezultāts

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Retāk

Izsitumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

tas

 

Reti

 

Eritēma, hiperhidroze, sejas hipoestēzija, svīšana naktī

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

 

 

 

istr

saistaudu sistēmas

 

Retāk

Muskuļu spazmas

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

Reti

 

Skeleta-muskuļu stīvums, mialģija, kakla sāpes, sāpes

 

 

 

ekstremitātē

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

Reti

 

Pollakiūrija

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

 

 

 

Sek uālanavdisfunkcija

 

 

traucējumi un krūts

 

Reti

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

Bieži

Nespēks

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

 

 

 

 

 

vietā

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

R tāk

Astēnija, aizkaitināmība

 

 

 

 

 

 

ā

les

 

Diskomforta sajūta krūtīs, sāpes krūtīs, drebuļi, karstuma

 

sajūta, gaitas traucējumi, gripai līdzīga slimība, paaugstināta

Reti

 

Z

 

 

 

ķermeņa temperatūra, samazināts skābekļa piesātinājums

Traumas, saindēšanās un

 

 

 

 

 

 

 

 

ar manipulācijām saistītas

 

Reti

 

Skeleta bojājums

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Pēc zāļu reģistrācijas ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām.

Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pārdozēšanas novērtēšana un ārstēšana ir balstīta uz pieredzi, kas iegūta ar atsevišķām sastāvdaļām – dekstrometorfānu un hinidīnu. Hinidīns inhibē dekstrometorfāna metabolismu, tādēļ NUEDEXTA pārdozēšanas izraisītās nevēlamās blakusparādības var būt smagākas vai noturīgākas, nekā tikai dekstrometorfāna pārdozēšanas gadījumā.

Šo zāļu izstrādes laikā pētīja dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas, kas satur līdz sešām reizēm lielāku dekstrometorfāna devu un 12 reižu lielāku hinidīna devu. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija viegla līdz vidēji izteikta slikta dūša, reibonis un galvassāpes.

Dekstrometorfāns

Dekstrometorfāna pārdozēšanas izraisītās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, vemšana, stupors, koma, elpošanas nomākums, krampji, tahikardija, pārmērīga uzbudināmība un toksiska psihoze. Citas nevēlamās blakusparādības ir ataksija, nistagms, distonija, neskaidra redze un muskuļu refleksu pārmaiņas. Dekstrometorfāns var paaugstināt serotonīna sindroma risku, un šis risks palielinās pārdozēšanas gadījumā, jo īpaši, lietojot kopā ar citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, SSAI vai tricikliskiem antidepresantiem.

Hinidīns

Nozīmīgākās akūtas pārdozēšanas izraisītās reakcijas ir kambaru aritmija un hipotensija. Citas pārdozēšanas pazīmes un simptomi var būt vemšana, caureja, troksnis ausīs, augstfrekvences dzirdes zudums, vertigo, neskaidra redze, redzes dubultošanās, fotofobija, galvassāpes, apjukums un delīrijs.

Lai gan hinidīna terapeitiskās devas, ko izmanto sirds aritmijas vai malārijas ārstēšanai, parasti ir ≥10 reižu lielākas nekā hinidīna deva šo zāļu sastāvā, pārmērīgas hinidīna iedarbības gadījumā, kas ir iespējama, pārdozējot NUEDEXTA, var rasties iespējami letāla sirds ari mij , tostarp arī torsades de

pointes.

tas

 

Pārdozēšanas ārstēšana

ē

 

Hinidīns

 

Ietekmi uz sirdi (hemodinamiski nestabilu polimorfisku kambaruistrtahikardiju, tostarp torsades de

 

ğ

pointes) ārstē, nekavējoties veicot kardioversiju vai ritmu atjaunojošu stimulāciju. No citu I grupas

 

re

(prokainamīda) vai III grupas antiaritmisko līdzekļu lietošanas (ja iespējams) jāizvairās. Hipotensijas un citu pazīmju un simptomu ārstēšana jāveic arnavsimptomātiskas terapijas un atbalstošiem

pasākumiem. Hinidīna elimināciju no asinsrites v r veicināt aktivētās ogles lietošana tradicionālā devā 1 g/kg, ko lieto ik pēc 2–6 stundām, sajaucot ar 8 ml/kg krāna ūdens; no šā līdzekļa lietošanas jāizvairās ileusa gadījumā. Tādām metodēm kā urīna paskābināšana un dialīze nav pierādīts ieguvums. Hinidīna elimināciju aizkavējošu zāļu (c metidīna, karboanhidrāzes inhibitoru, tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu) lietošana jāpārtr uc, izņemot gadījumus, kad tie ir absolūti nepieciešami.

Dekstrometorfāns

les

vairs

 

Dekstrometorfāna pārdozēšanas ārstēšana jāveic ar simptomātiskiem un atbalstošiem pasākumiem.

Var veikt kuņģa skalošanu.ā Z

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas nervu sistēmas zāles; ATĶ kods: N07XX59

Dekstrametorfāna hidrobromīds ir farmakoloģiski aktīva sastāvdaļa, kas iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu (CNS). Hinidīna sulfāts ir specifisks no CYP2D6 atkarīga oksidatīvā metabolisma inhibitors, ko izmanto dekstrometorfāna sistēmiskās biopieejamības palielināšanai.

Darbības mehānisms

Precīzs dekstrometorfāna terapeitiskās darbības mehānisms pacientiem ar pseidobulbāru afektu nav zināms. Hinidīns palielina dekstrometorfāna līmeni plazmā, konkurējoši nomācot citohromu P450 2D6 (CYP2D6), kas katalizē dekstrometorfāna galveno biotransformācijas ceļu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Dekstrometorfāns ir sigma-1 receptoru agonists un nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists. Turklāt tam piemīt afinitāte pret serotonīna transportvielu (SERT) un 5-HT1B/D receptoru. Uzskata, ka, piesaistoties pie NMDA, sigma-1, SERT un 5-HT1B/D receptoriem, dekstrometorfāns rada modulējošu ietekmi uz neirotransmisiju, ietverot glutamātu, monoamīnus (arī serotonīnu), kā arī uz jonu kanālu funkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dekstrometorfāna/hinidīna efektivitāti PBA ārstēšanā pierādīja trīs nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos daudzcentru klīniskos pētījumos pētāmām personām ar PBA un amiotrofo laterālo sklerozi (ALS) vai multiplo sklerozi (MS). Piemēroti bija pacienti ar PBA diagnozi, kas definēta kā patvaļīgu, nekontrolējamu emocionālu izpausmju epizodes smiešanās un/vai raudāšanas veidā, kas ir neatbilstošas vai neproporcionālas pacientu emocionālajam stāvoklim vai garastāvoklim.

Visos pētījumos efektivitātes mērķa kritēriji bija “Smiešanās un raudāšanas epizožu skaits” (PBA epizodes) un pētāmās personas punktu skaits pēc Neiroloģijas pētījumu centra labilitātes skalas (CNS- LS), kas ir validēta septiņu punktu pašaizpildāma anketa, kas sniedz PBA biežuma un smaguma pakāpes kvantitatīvu raksturojumu. CNS-LS punktu skaits ir robežās no vismaz 7 (simptomu nav) līdz

ne vairāk kā 35.

tas

 

Pivotāls pētījums (07-AVR-123)

ē Šajā placebo kontrolētajā 12 nedēļu pētījumā 326 pētāmās personas ar PBA un ALS vai MS

nejaušināja ārstēšanai ar NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110), vai

placebo (n=109) 12 nedēļas.

 

ğ

 

re

istr

Pētāmās personas bija 25–80 gadus vecas, vidējais vecums bija aptuveni 51 gads. Aptuveni 74 % bija

 

nav

 

 

baltās rases pārstāvji, 4 % - melnās rases pārstāvji, 1 % - aziāti un 19 % - spāņu izcelsmes. 60 % pētāmo personu bija ALS, un 40 % pētāmo personu bija MS. Visām pētāmām personām bija klīniski nozīmīgi PBA simptomi, kas pēc CNS-LS skalas kvantitatīvi novērtēti ar 13 vai vairāk punktiem.

 

 

vairs

Vidējais CNS-LS punktu skaits pētījuma sākumā bija 19,8 NUEDEXTA 23 mg /9 mg grupā,

21,0 NUEDEXTA 15 mg /9 mg grupā un 19,9 placebo grupā.

 

les

 

ā

 

Lai novērtētu ilgtermiņa datus, 253 pētāmās personas, kas pabeidza dalību pētījuma dubultmaskētā

Z

 

 

Vidējais PBA epizožu skaits dienā pētījuma sākumā (aprēķinot pēc kopējā epizožu skaita septiņu dienu laikā pirms ārstēšanas) bija 4,7 NUEDEXTA 23 mg/9 mg grupā, 6,8 NUEDEXTA 15 mg/9 mg grupā un 4,5 placebo grupā.

fāzē, varēja iesaistīties atklātā pagarinājuma fāzē, lietojot NUEDEXTA 23 mg /9 mg vēl 84 dienas.

PBA epizožu biežums, vērtējot pēc rādītāja “Epizožu skaits” abās NUEDEXTA terapijas grupās pētījuma laikā nozīmīgi samazinājās, attiecīgi par 47 % un 49 %, salīdzinot ar placebo (p <0,0001 abiem salīdzinājumiem).

Vidējie CNS-LS rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes terapijas beigās abās ārstēšanas grupās, salīdzinot ar placebo, nozīmīgi samazinājās (samazinājums par 8,2 punktiem, lietojot NUEDEXTA 23 mg/9 mg, samazinājums par 7,5 punktiem, lietojot NUEDEXTA 15 mg /9 mg, samazinājums par 5,7 punktiem, lietojot placebo). P vērtība NUEDEXTA 23 mg /9 mg salīdzinājumā ar placebo bija p=0,0002 un NUEDEXTA 15 mg /9 mg salīdzinājumā ar placebo p=0,008.

Pētījuma 12 nedēļas ilgajā atklātajā fāzē (kuras laikā visas pētāmās personas saņēma NUEDEXTA 23 mg/9 mg) konstatēja placebo kontrolētā perioda laikā novērotās ietekmes saglabāšanos.

Pētījumi ar lielākām dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas devām

Veica divus 3. fāzes papildu pētījumus, izmantojot dekstrometorfāna 23 mg/hinidīna 26 mg lielākas devas kombināciju. Šajos pētījumos izmantotā lielākā hinidīna deva izraisīja dekstrometorfāna iedarbības palielināšanos aptuveni 1,6 reizes, salīdzinot ar NUEDEXTA 23 mg/9 mg lietošanu.

Pirmais bija četras nedēļas ilgs pētījums pētāmām personām ar PBA un ALS, bet otrs bija 12 nedēļas ilgs pētījums pētāmām personām ar MS. Abos pētījumos dekstrometorfāna/hinidīna kombinācija statistiski ticami samazināja primāro iznākuma rādītāju, CNS-LS, un sekundāro iznākuma rādītāju, “smiešanās un raudāšanas epizožu skaits”.

12 mēnešus ilgā atklātā drošuma pētījumā, ko arī veica ar lielākas devas dekstrometorfāna

23 mg/hinidīna 26 mg kombināciju, piedalījās 553 pētāmās personas, kurām bija ar 34 dažādiem neiroloģiskiem traucējumiem saistīts PBA. Aptuveni 30 % pētījuma dalībnieku bija citas diagnozes, nevis ALS un MS, to vidū arī insults, traumatisks galvas smadzeņu bojājums, Parkinsona slimība, Alcheimera slimība un cita veida demence, primāra laterālā skleroze, progresējoša bulbāra paralīze un progresējoša supranukleāra paralīze. Šajā pētījumā apkopoja tikai drošuma datus; jaunus ar drošumu saistītus faktus nekonstatēja.

Pētījumi ietekmes uz sirdi novērtēšanai

NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg (lietojot septiņas devas pēc kārtas) ietekmiēuz QTctaspagarināšanos vērtēja nejaušinātā, dubultmaskētā (izņemot moksifloksacīna gadījumā),istrar placebo un pozitīvu līdzekli (400 mg moksifloksacīna) kontrolētā krusteniskā detalizētā QT pētījumā tukšā dūšā 50 veseliem vīriešiem un sievietēm ar CYP2D6 plaša metabolizētāja (extensğve metabolizer; EM) genotipu. QTcF vidējās pārmaiņas bija 6,8 ms, lietojot NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg, un 9,1 ms, lietojot atsaucei izmantoto pozitīvas kontroles līdzekli (moksifloksacīnu). Maksimālā vidējā atšķirība (95 % augšējā

nav

 

ticamības robeža), salīdzinot ar placebo, pēc korekcijas atbilstošire

stāvoklim pētījuma sākumā bija

10,2 (12,6) ms. Šī pārbaudītā deva ir atbilstoša, l i tspoguļotu iedarbību līdzsvara koncentrācijā pacientiem ar CYP2D6 plaša metabolizētāja fe otipu.

moksifloksacīna) grupu 36 veseliemvairsbrīvprātīgajiem. Maksimālā vidējā (95 % augšējā ticamības robeža) atšķirība, salīdzinot ar placebo, pēc koriģēšanas atbilstoši stāvoklim pētījuma sākumā, bija 10,2 (14,6) un 18,4 (22,7) ms pēc attiecīgi 23 mg /26 mg un 46 mg /53 mg lielas

Supraterapeitisku dektrometorfāna/hinidīna devu (23 mg /26 mg un 46 mg/53 mg, septiņas devas pēc

kārtas) ietekmi uz QTc pagarināšanos vē tēja nejaušinātā, placebo kontrolētā, dubultmaskētā, krusteniska plānojuma pētījumā ar p pildu atklātu pozitīvas kontroles līdzekļa (400 mg

dekstrometorfāna/hinidīna devas lietošanas. Supraterapetiskās devas ir atbilstošas, lai atspoguļotu

 

les

zāļu mijiedarbības un orgānu disfunkcijas dēļ.

hinidīna iedarbības pastiprināšanosā

Z

 

 

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar NUEDEXTA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās PBA gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas un atkārtotas NUEDEXTA 23 mg/9 mg kombinācijas devu lietošanas pētāmām personām dekstrometorfāna iedarbība, salīdzinot ar pētāmām personām, kuras lietoja dekstrometorfānu bez hinidīna, palielinājās aptuveni 20 reižu.

Pēc NUEDEXTA 23 mg/9 mg un NUEDEXTA 15 mg/9 mg atkārtotu devu lietošanas dekstrometorfāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta aptuveni 3–4 stundas pēc zāļu lietošanas, un hinidīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni divas stundas pēc zāļu lietošanas.

Dekstrometorfāna devu palielinot no 15 mg līdz 23 mg, plašiem metabolizētājiem dekstrometorfāna un dekstrorfāna Cmax un AUC0-12 vidējās vērtības palielinājās un hinidīna Cmax un AUC0-12 vidējās vērtības bija līdzīgas.

Hinidīna vidējā Cmax plazmā pēc NUEDEXTA 15 mg/9 mg lietošanas divreiz dienā pētāmām personām ar PBA bija 1 – 3 % no terapeitiskās koncentrācijas, kas saistīta ar antiaritmisko efektivitāti (2–5 µg/ml).

NUEDEXTA var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs nozīmīgi neietekmē dekstrometorfāna un hinidīna iedarbību.

Izkliede

Pēc kombinētā preparāta lietošanas saistīšanās ar olbaltumvielām paliek praktiski tāda pati, kā pēc atsevišķu sastāvdaļu lietošanas; ar olbaltumvielām saistās aptuveni 60–70 % dekstrometorfāna un aptuveni 80–89 % hinidīna.

Biotransformācija un eliminācija

Dekstrometorfānu strauji metabolizē CYP2D6 par tā primāro metabolītu, dekstrorfānu, kas tiek strauji glikuronidēts un izvadīts caur nierēm. NUEDEXTA hinidīna sastāvdaļa nodrošina selektīvu no

CYP2D6 atkarīgā dekstrometorfāna metabolisma inhibīciju, tādējādi paaugs inot dekstrometorfāna

koncentrāciju plazmā. Uzskata, ka hinidīna klātbūtnē no CYP3A4 atkarīgajam oksidatīvajam

metabolismam ir lielāka loma dekstrometorfāna eliminācijā.

tas

ē

Pēc NUEDEXTA 23 mg/9 mg lietošanas 14 plašiem metabolizētājğistrem dekstrometorfāna eliminācijas pusperiods bija 18,8 stundas, bet hinidīna eliminācijas pusperiods bija 9,6 stundas.

Hinidīnu metabolizē CYP3A4. Hinidīnam ir vairāki hid oksilēti metabolīti. Galvenais metabolīts ir 3-

 

re

hidroksihinidīns. Uzskata, ka tā farmakoloģiskā akti itāte attiecībā uz iedarbību uz sirdi, piemēram,

nav

 

QT pagarināšanos, ir vismaz puse hinidīnam raksturīgās iedarbības. Dati par CYP3A4 inhibitoru

ietekmes apjomu uz hinidīna un tā metabolītu farmakokinētikas parametriem, tostarp arī par uzkrāšanās iespējamību līdzsvara koncent ācijā pašlaik ir ierobežoti.

Ja urīna pH ir mazāks par 7, aptuveni 20 % lietotā hinidīna izdalās urīnā nemainītā veidā, bet šī

frakcija samazinās līdz 5 %, ja urīns ir sārmaināks. Izdalīšanās caur nierēm ietver gan glomerulāro

 

 

vairs

filtrāciju, gan aktīvu tubulāru ekrēciju, ko ietekmē (no pH atkarīgā) tubulārā reabsorbcija.

Linearitāte/nelinearitāte

les

 

koncentrācija plazmā ir proporcionāla dekstrometorfāna devai

 

 

Dekstrometorfāna un dekstrorfānaā

fiksētas hinidīna devas klātbūtnē, piemēram, NUEDEXTA sastāvā esošās hinidīna devas klātbūtnē.

Z

 

 

 

Hinidīna koncentrācija plazmā ir proporcionāla hinidīna devai.

In vitro CYP P450 mijiedarbības pētījumi

Dekstrometorfāna un hinidīna spēju inhibēt vai inducēt citohromu P450 in vitro vērtēja cilvēka mikrosomās. Dekstrometorfāns neinhibēja (< 20 % inhibīcijas) nevienu no pārbaudītajiem izoenzīmiem: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4 cilvēka aknu mikrosomās koncentrācijā līdz 5 µM. Hinidīns neinhibēja (<30 % inhibīcijas) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 vai CYP3A4 cilvēka mikrosomās koncentrācijā līdz 5 µM. Hinidīns inhibēja CYP2D6 ar pusi no maksimālās inhibējošās koncentrācijas (IC50), kas ir mazāka par 0,05 µM. Ne dekstrometorfāns, ne hinidīns neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 cilvēka hepatocītos koncentrācijā līdz 4,8 µM.

In vitro transportvielu mijiedarbības pētījumi

Ņemot vērā transportvielu inhibīcijas pētījumu rezultātus, ārstēšanas laikā ar NUEDEXTA nav gaidāma zāļu mijiedarbība, kas saistīta ar dekstrometorfāna izraisīto P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 vai BSEP inhibīciju. Pierādīts, ka dekstrometorfāns in vitro ir vājš/vidēji spēcīgs

OCT1 transportvielas inhibitors. Šī novērojuma klīniskā nozīme zālēm, kuras ir OCT1 substrāti, piemēram, metformīnam, nav zināma.

Pamatojoties uz literatūrā minētiem faktiem, zāļu mijiedarbība hinidīna izraisītas OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 un MATE2-K inhibīcijas dēļ nav gaidāma.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Dekstrometorfāna/hinidīna farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem (> 65 gadus veciem) nav sistemātiski pētīta, lai gan šādas personas bija iekļautas klīniskajā programmā (14 % ≥65 gadus vecu pacientu, 2 % ≥75 gadus vecu pacientu).

Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pētāmām personām (148 pētāmās personas < 65 gadus vecas un 22 pētāmās personas ≥65 gadus vecas) lietoja 23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna un < 65 gadus vecām un ≥65 gadus vecām pētāmām personām konstatēja līdzīgu farmakokinētiku.

Dzimums

tas

Populācijas farmakokinētikas analīze, izmantojot datus par 109 pētāmām per onām (75 vīrieši; 34

sievietes), neliecināja par acīm redzamām dekstrometorfāna/hinidīna farm kokinētikas atšķirībām

dažāda dzimumam personām.

 

ē

 

 

Rase

 

ğ

Populācijas farmakokinētikas analīze, ņemot vērā rasi, 109 pētāmām personām (21 baltās rases

pārstāvis, 71 spāņu izcelsmes, 18 melnās rases pārstāvji) neliecinājaistrpar acīm redzamām

 

 

re

dekstrometorfāna/hinidīna farmakokinētikas atšķirībām dažādu rasu pārstāvjiem.

Nieru darbības traucējumi

nav

 

 

 

Pētījumā 23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna kombinācijas devu lietojot divreiz dienā 12

pētāmām personām ar viegliem (CLCR 50-80 ml/min) vai vidēji smagiem (CLCR 30-50 ml/min)

nieru darbības traucējumiem (seši pacienti katrā grupā) un deviņām veselām pētāmām personām (pēc dzimuma, vecuma un ķermeņa masas atb lstošas pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem), pētāmām personām konstatēja neliel s hinidīna vai dekstrometorfāna farmakokinētikas atšķirības, salīdzinot ar veselām pētāmām personām. Tādēļ pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru

 

les

darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.vairsDekstrometorfāns/hinidīns nav pētīts pacientiem ar

smagiem nieru darbības traucējumiem.

ā

Z

 

Aknu darbības traucējumi

 

Pētījumā 23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna kombinācijas devu lietojot divreiz dienā 12

pētāmām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas; seši pacienti katrā grupā) un deviņām veselām pētāmām personām (pēc dzimuma, vecuma un ķermeņa masas atbilstošas pētāmām personām ar aknu darbības traucējumiem), pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem konstatēja līdzīgu dekstrometorfāna AUC un Cmax un klīrensu kā veselām pētāmām personām. Viegli līdz vidēji smagi aknu darbības traucējumi nedaudz ietekmēja hinidīna farmakokinētiku. Hinidīna klīrenss nemainās, lai gan ir palielināts izkliedes tilpums, kas izraisa eliminācijas pusperioda palielināšanos. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem biežāk konstatēja nevēlamas blakusparādības. Tādēļ pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, lai gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāapsver nevēlamo blakusparādību papildu uzraudzība. Ja nepieciešams, deva šiem pacientiem jāpalielina piesardzīgi. Ne atsevišķi lietots dekstrometorfāns, ne dekstrometorfāna/hinidīna kombinācija nav vērtēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Farmakogenomika

Hinidīna komponente ir pievienota, lai inhibētu CYP2D6, lai varētu sasniegt lielāku dekstrometorfāna iedarbību nekā tā atsevišķas lietošanas gadījumos. Aptuveni 7–8 % baltās rases pārstāvju, 3–6 %

Āfrikas melnādaino, 2–3 % arābu izcelsmes cilvēku un 1–2 % aziātu parasti nespēj metabolizēt CYP2D6 substrātus un viņus klasificē kā vājus metabolizētājus (PM). Nav paredzēts, ka hinidīna komponente veicinās NUEDEXTA efektivitāti vājiem metabolizētājiem, bet aizvien var rasties hinidīna komponentes izraisītās nevēlamās blakusparādības.

Aptuveni 1–10 % baltās rases pārstāvju, 5–30 % Āfrikas melnādaino, 12–40 % arābu izcelsmes cilvēku un 1 % aziātu piemīt palielināta metaboliskā aktivitāte attiecībā uz CYP2D6 substrātiem un tos klasificē par ļoti straujiem metabolizētājiem (UM). Šādi ļoti straujie metabolizētāji dekstrometorfānu metabilizē strauji, kas rada zemāku, iespējams, subterapeitisku koncentrāciju.

Pediatriskā populācija

Dekstrometorfāna/hinidīna farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie dati neliecina pa īpašu genotoksicitātes, kanceroģenēzes vai fertilitātes traucējumu risku.

tas

Embriju/augļu un attīstības toksicitātes pētījumos (žurkām un trušiem) ar dek trometorfāna hidrobromīdu/hinidīna sulfātu, lietojot vidēji lielas un lielas devas, novēroja p toloģijas, un tās ietvēra samazinātu pārkaulošanos, lietojot mazāko devu žurkām, kas ir attiecīgi ap uveni 1 un 50 reižu lielāka

par cilvēkam lietoto devu 30/18 mg dienā, aprēķinot kā mg/m . Deva, kas nerada ietekmi, trušiem ir 2

un 60 reizes lielāka nekā RHD.

 

 

ē

 

 

 

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā, lietojot vidēji lielas un lielas devas, pēcnācējiem

 

 

 

 

 

 

istr

konstatēja nedaudz aizkavētu attīstību. Lietojot mazāko d vu,ğkas atbilst aptuveni 1 un 50 reižu

lielākai cilvēkiem ieteicamajai 30/18 mg/kg devai uz mg/m2, attiecīgi dekstrometorfāna hidrobromīda

 

 

 

 

 

re

 

un hinidīna sulfāta gadījumā nedaudz samazinājās mazuļu dzīvildze un ķermeņa masa.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

6.1

Palīgvielu saraksts

 

vairs

 

 

Kapsulas saturs

 

 

 

 

Kroskarmelozes nātrija sāls

 

 

 

 

 

Mikrokristāliska celuloze

 

 

 

 

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

 

 

 

 

 

les

 

 

 

Laktozes monohidrāts ā

 

 

 

Magnija stearāts

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte

Šellakas glazūra (20 % esterificēta) Propilēnglikols

Titāna dioksīds (E171)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Katra pudele ir iepakota kastītē.

Iepakojuma lielums: 60 kapsulu.

Blisters ar PVH caurspīdīgu plēvi un alumīnija folijas pārsegumu. Katrs blisters ir iepakots apvalkā. Iepakojuma lielums: 13 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanaitas

ē Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējāmistrp asībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

ğ

nav

re

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

 

 

Lielbritānija

 

 

8. REĢISTRĀCIJAS

APLIECĪBASvairsNUMURS(-I)EU/1/13/833/001EU/1/13/833/002

9.

Z

les

DATUMS

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJASā

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

NUEDEXTA 23 mg/9 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur dekstrometorfāna hidrobromīda monohidrātu, kas atbilst 23,11 mg dekstrometorfāna (dextrometorphanum), un hinidīna sulfāta dihidrātu, kas atbilst 8,69 mg hinidīna

(quinidinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 109, 2 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

 

tas

ē

Cietā kapsula

istr

 

 

 

Ķieģeļsarkana želatīna kapsula, 1. izmērs, uz kapsulas ir baltas t ntes uzdruka “DMQ/30-10” un pa

 

 

 

 

 

re

perimetru to apņem trīs baltas joslas.

nav

ğ

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

 

 

 

 

vairs

 

 

NUEDEXTA ir indicētas pseidobulbāra s ndroma (PBS) simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

les

 

 

 

Efektivitāte ir pētīta vienīgi pacientiem, kuri slimo ar amiotrofo laterālo sklerozi vai multiplo sklerozi

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

 

 

 

 

4.2.

Z

 

 

 

 

Devas un lietošanasāveids

 

 

 

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir NUEDEXTA 15 mg/9 mg vienreiz dienā. Ieteicamā devas titrēšanas shēma ir norādīta turpmāk:

1. nedēļa (1.–7. diena)

Pacientam pirmās septiņas dienas jālieto viena NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula vienreiz dienā no rīta.

2.–4. nedēļa (8.–28. diena)

Pacientam 21 dienu ar 12 stundu starplaiku jālieto viena NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula divreiz dienā – viena no rīta un viena vakarā.

No 4. nedēļas

Ja klīniskā atbildes reakcija uz NUEDEXTA 15 mg/9 mg ir atbilstoša, jāturpina lietot 2.–4. nedēļas laikā lietoto devu.

Ja klīniskā atbildes reakcija uz NUEDEXTA 15 mg/9 mg nav atbilstoša, jānozīmē NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ko ar 12 stundu starplaiku lieto divreiz dienā – viena kapsula no rīta un viena vakarā.

Maksimālā dienas deva, sākot ar 4. nedēļu, ir NUEDEXTA 23 mg/9 mg divreiz dienā.

Ja ir izlaista deva, pacienti nedrīkst lietot papildu devu, bet viņiem jālieto nākamā nozīmētā deva parastajā laikā. 24 stundu laikā nedrīkst lietot vairāk par divām kapsulām, ievērojot 12 stundu starplaiku starp devas lietošanas reizēm.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos nebija iekļauts pietiekams skaits ≥65 gadus vecu pacientu, lai viennozīmīgi

noteiktu, vērtējot efektivitāti un drošumu, vai viņi reaģē uz ārstēšanu savādāk. Populācijas

 

tas

farmakokinētikas analīze liecināja, ka farmakokinētika <65 gadus un ≥65 gadus veciem pacientiem ir

līdzīga (skatīt 5.2. apakšpunktu).

ē

Pacienti ar nieru un aknu darbības traucējumiem

istr

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru vai aknu darbības aucējumiem deva nav jāpielāgo

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr, tā kā pacientiem ar vidēji smag em aknu darbības traucējumiem bija nosliece uz palielinātu nevēlamo blakusparādību sastopamību,ğšiem pacientiem ieteicams veikt nevēlamo blakusparādību papildu uzraudzību. Pacientiemrear smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem nieru da bības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1,73 m2) iespējamais ar šo zāļu lietošanu saistītais risks jāvērtē, ņemot vērā medicīnisko vajadzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

CYP2D6 genotips

vairs

nav

Pacientiem ar nefunkcionējošu CYPD2D6 enzīmu, kurus dēvē par vājiem metabolizētājiem (poor

metabolisers; PMs), deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar pastiprinātu CYP2D6 darbību, kurus dēvē par ļoti straujiem metabolizētājiem (ultra-r pid metabolisers; UM), deva nav jāpielāgo, skatīt 5.2. apakšpunktu. Ja klīniskā atbildes reakcija nav atbilstoša, skat. ieteikto devas titrēšanas shēmu.

Pediatriskā populācija

les

 

 

NUEDEXTA nav piemērotas lietošanai pediatriskā populācijā pseidobulbāra sindroma simptomātiskai

ārstēšanai.

ā

Z

 

 

 

Lietošanas veids

Kapsulas jālieto iekšķīgi aptuveni vienā laikā katru dienu. Lietojot divas kapsulas 24 stundu laikā, ieteicamais devu lietošanas starplaiks ir 12 stundas. Kapsulu var lietot vai nu kopā ar uzturu, vai neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem anamnēzē ir hinidīna, hinīna, meflohīna izraisīta trombocitopēnija, hepatīts, kaulu smadzeņu nomākums vai vilkēdei līdzīgs sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kurus vienlaikus ārstē ar hinidīnu, hinīnu vai meflohīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir pagarināts QT intervāls, iedzimts gara QT sindroms vai anamnēze, kas liecina par torsades de pointes kambaru tahikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kurus vienlaikus ārstē ar tioridazīnu. Tās ir zāles, kas nozīmīgi pagarina QT intervālu un ko galvenokārt metabolizē CYP2D6. Mijiedarbība ar NUEDEXTA var pastiprināt ietekmi uz QT intervālu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ir pilnīga atrioventrikulāra (AV) blokāde un nav implantēti elektrokardiostimulatori, vai pacientiem, kuriem ir augsts pilnīgas AV blokādes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto monoamīnoksidāzes inhibitorus (MAOI) vai kuri ir lietojuši MAOI iepriekšējo 14 dienu laikā, jo ir nopietnas un, iespējams, letālas zāļu mijiedarbības, tostarp arī serotonīna sindroma risks. Ārstēšanu ar MAOI nedrīkst uzsākt vismaz 14 dienas pēc NUEDEXTA lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

tas kā patvaļīgu, nekontrolējamu emocionālu izpausmju epizodes smiešanāsēun/vai raudāšanas veidā, kas

NUEDEXTA ir piemērotas vienīgi PBS, nevis cita veida emocionālās labilitātes cēloņu ārstēšanai.

PBS ir galvas smadzenes skarošu neiroloģisku slimību vai galvas smadzeņu tr umas sekas un to definē

ir neatbilstošas vai neproporcionālas pacienta emocionālajam stāvoklim vai garastāvoklim. Pirms ārstēšanas ar NUEDEXTA uzsākšanas pacienti pilnībā jānovērtē, lai apstiprinātu PBS diagnozi.

Diagnoze balstās uz neiroloģiskas pamatslimības esamību, par kuru zināms, ka tā izraisa PBS, un uz

apstiprinājumu, ka emocionālo izpausmju epizodes ir neatbilstošas vai neproporcionālas pacienta

emocionālajam stāvoklim vai garastāvoklim.

 

istr

ğ

 

re

 

Trombocitopēnijanav

Hinidīns lielākās devās, nekā NUEDEXTA sastāvā, v r izraisīt imūnmediētu trombocitopēniju, kas var būt smaga vai letāla. Trombocitopēnijas risks saistībā ar mazāko NUEDEXTA sastāvā esošo hinidīna devu nav zināms. Pirms trombocitopēnijasvairs vai tās laikā var rasties nespecifiski simptomi, piemēram, neskaidra sajūta galvā, drebuļ , d udzis, slikta dūša un vemšana. Ja rodas trombocitopēnija, NUEDEXTA lietošana nekavējoties jāpārtrauc, izņemot gadījumus, kad trombocitopēnija viennozīmīgi nav saistīta ar zāļu lietošanu. Tāpat šo zāļu lietošanu nedrīkst atsākt sensibilizētiem pacientiem, jo trombocitopēnija var rasties daudz straujāk un būt smagāka nekā pirmajā reizē. Šīs zāles nedrīkst lietot, ja ir aizdomasles par imūnmediētu trombocitopēniju, ko izraisījušas strukturāli radniecīgas aktīvās vielas,āto vidū hinīns un meflohīns, jo var rasties krusteniska jutība. Ar hinidīnu saistīta trombocitopēnijaZparasti, bet ne vienmēr, izzūd dažu dienu laikā pēc sensibilizējošo zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Citas paaugstinātas jutības reakcijas

Hinidīns lielākās devās ir bijis saistīts arī ar vilkēdei līdzīgu sindromu, kas ietver poliartrītu, dažkārt ar pozitīvu antinukleāro antivielu testa rezultātu. Citas saistītās izpausmes ir izsitumi, bronhu spazmas, limfadenopātija, hemolītiska anēmija, vaskulīts, uveīts, angioneirotiska tūska, agranulocitoze, sausais sindroms, mialģija, skeleta-muskuļu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās serumā un pneimonīts. Dekstrometorfāns var būt saistīts arī ar paaugstinātas jutības reakcijām, to vidū var būt nātrene, angioneirotiska tūska un elpas trūkums.

Hepatotoksicitāte

Pacientiem, kuri lieto hinidīnu, parasti dažu pirmo terapijas nedēļu laikā ziņots par hepatītu, tostarp arī granulomatozu hepatītu. Var būt drudzis un trombocitopēnija vai arī citas paaugstinātas jutības pazīmes. Ja rodas hepatīts, NUEDEXTA lietošana jāpārtrauc, izņemot gadījumus, kad hepatīts viennozīmīgi nav saistīts ar ārstēšanu. Vairumā gadījumu, pārtraucot hinidīna lietošanu, iestājas remisija.

Ietekme uz sirdi

NUEDEXTA var izraisīt QTc pagarināšanos un līdz ar to arī torsades de pointes veida kambaru tahikardiju. Pirms terapijas uzsākšanas jānovērš hipokaliēmija un hipomagnēmija un, ja klīniski indicēts, ārstēšanas laikā jākontrolē kālija un magnija līmenis serumā. Uzsākot ārstēšanu ar NUEDEXTA pacientiem ar QT pagarināšanās risku, terapijas sākumā un divas stundas pēc pirmās devas lietošanas tukšā dūšā (kas aptuveni atbilst hinidīna Tmax) elektrokardiogrāfiski (EKG) jānovērtē QT intervāls. Tas attiecas uz pacientiem, kuriem ģimenes anamnēzē ir QT patoloģija, kuri vienlaikus lieto QT intervālu pagarinošas zāles, un uz pacientiem ar kreisā kambara hipertrofiju (KKH) un/vai kreisā kambara disfunkciju (KKD). KKH un KKD iespējamība lielāka ir pacientiem ar hronisku hipertensiju, diagnosticētu koronāro artēriju slimību vai insultu anamnēzē.

Īpaši lielas bažas rada vienlaikus lietotās zāles, kuras pagarina QT intervālu un kuras galvenokārt metabolizē CYP2D6 (skatīt turpmāk). Tioridazīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot NUEDEXTA kombinācijā ar flekainīdu, hlorpromazīnu un haloperidolu, ieteicams ievērot piesardzību. Kombinācijas ietekme uz pacienta QT intervālu jānovērtē, pirms un pēc zāļu devas lietošanas veicot EKG.

EKG jānovērtē atkārtoti, ja ārstēšanas laikā ar NUEDEXTA būtiski mainās QTC pagarināšanās riska

faktori. Ja pacientiem rodas simptomi, kas var liecināt par sirds aritmiju rašanos, piemēram, ģībonis

 

 

tas

vai sirdsklauves, NUEDEXTA lietošana jāpārtrauc, līdz ir veikta turpmāka pacienta stāvokļa

novērtēšana.

 

ē

CYP2D6 substrātu/inhibitoru vienlaikus lietošana

 

NUEDEXTA sastāvā esošais hinidīns nomāc CYP2D6 pacientiem, kuriem nav CYP2D6 ģenētisks

 

 

ğ

deficīts vai zema tā aktivitāte (“Vāji CYP2D6 metabolizētāji”, katīt “Farmakogenomika”

5.2. apakšpunktā). Šīs ietekmes dēļ uz CYP2D6 pamatsavienojumuistruzkrāšanās un/vai aktīvā

 

 

re

metabolīta neveidošanās var ietekmēt vienlaikus ar NUEDEXTA lietoto CYP2D6 metabolizēto zāļu

drošumu un/vai efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ā stēšanas laikā ar NUEDEXTA kopumā

nav

 

jāizvairās lietot zāles, kuru metabolisms ir atkarīgs no CYP2D6, īpaši zāles, kurām ir salīdzinoši

neliels terapeitiskais indekss, un pacientiem jāsniedz

tbilstoši norādījumi. Ja uzskata, ka CYP2D6

substrāta vienlaikus lietošana ir nepieciešama, CYP2D6 substrāta deva atbilstoši jāsamazina, ņemot

 

 

vairs

vērā iesaistītā substrāta farmakokinētiku ( katīt 4.5. apakšpunktu). Novērtējot pacientus, kuriem

ierosināts veikt ārstēšanu ar NUEDEXTA, svarīgi ir pārskatīt pacienta pašlaik lietotās zāles.

Serotonīna sindroms

les

 

Lietojot NUEDEXTA kopā ar citām serotonīnerģiskām zālēm, farmakodinamiskas mijiedarbības dēļ var būt paaugstināts “serotonīna sindroma” risks. Serotonīna sindroma simptomi ir garīgā stāvokļa izmaiņas, hipertensija, ānemiers, mioklonuss, hipertermija, hiperrefleksija, diaforēze, drebuļi un trīce. Ja rodas šādi simptomi,Zrstēšana jāpārtrauc. Lietošana kombinācijā ar MAOI ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tricikliskos antidepresantus (TCA, piemēram, dezipramīnu, nortriptilīnu, imipramīnu, amitriptilīnu) metabolizē CYP2D6 un tādēļ iespējama arī to farmakokinētiska mijiedarbība ar hinidīnu. Ņemot vērā farmakodinamisko un farmakokinētisko mijiedarbību, NUEDEXTA nav ieteicams lietot vienlaikus ar TCA, jo ir paaugstināts serotonīna sindroma risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja pacientus vienlaikus ārstē ar selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), jāievēro piesardzība.

Reibonis

NUEDEXTA var izraisīt reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāveic piesardzības pasākumi kritienu riska mazināšanai, īpaši pacientiem, kuriem ir gaitu ietekmējoši motoriski traucējumi vai kritieni anamnēzē.

Hinidīna antiholīnerģiskā ietekme

Jānovēro, vai pacientiem ar myasthenia gravis un citiem traucējumiem nepasliktinās klīniskais stāvoklis, ko var nelabvēlīgi ietekmēt antiholīnerģiskā iedarbība.

Ļaunprātīga zāļu lietošana un atkarība

Dekstrometorfāns ir zemas afinitātes nekonkurējošs NMDA antagonists un sigma-1 receptoru agonists, kas nav sistemātiski pētīts dzīvniekiem vai cilvēkiem attiecībā uz iespējamu ļaunprātīgu

lietošanu, pierašanu vai fiziskas atkarības veidošanos. Tomēr ir ziņots par dekstrometorfāna ļaunprātīgas lietošanas gadījumiem, galvenokārt pusaudžiem.

Tā kā iespējama dekstrometorfāna ļaunprātīga lietošana, ārstiem jānovērtē, vai pacientiem anamnēzē nav datu par ļaunprātīgu zāļu lietošanu, un šādi pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu zāļu nepareizas vai ļaunprātīgas lietošanas pazīmes (piemēram, pierašanas veidošanās, devas palielināšana, zāļu meklēšana).

Turklāt ilgtermiņā regulāri jākontrolē NUEDEXTA klīniskā efekta saglabāšanās pacientam salīdzinājumā ar panesību, lai pārliecinātos, ka zāles aizvien sniedz ieguvumu.

Brīdinājums par laktozi

NUEDEXTA satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

tas

MAOI

ē

NUEDEXTA nedrīkst lietot kopā ar monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAOI), piemēram, fenelzīnu

un moklobemīdu, vai pacientiem, kuri ir lietojuši MAOI iepriekšējo 14 dienu laikā, jo iespējams

serotonīna sindroma risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

istr

CYP3A4 inhibitori

ğ

re

 

Hinidīnu metabolizē CYP3A4. Paredzams, ka, lietojot vi nlaikus ar zālēm, kas nomāc CYP3A4,

paaugstināsies hinidīna līmenis plazmā, kas var palielināt ar QTc pagarināšanos saistīto risku. Ārstēšanas laikā ar NUEDEXTA jāizvairās no spēcīgu un vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru

nav diltiazems, eritromicīns, flukonazols,vairsfosamprenavīrs, greipfrūtu sula un verapamils. Ja uzskata, ka

lietošanas. Pie šādām zālēm pieder, bet ne tikai, t z navīrs, klaritromicīns, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs, telitromicīns, amprenavīrs, aprepitants,

nepieciešama vienlaikus ārstēšana ar spēcīgiem un vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, pirms NUEDEXTA lietošanas un noteiktā brīdī(brīžos) pēc tam ieteicams elektrokardiogrammā (EKG) novērtēt QT intervālu.

Aknu enzīmu induktori les

Hinidīnu metabolizē CYP3A4.ā Spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns,Z divšķautņu asinszāle/Hypericum perforatum) var paātrināt hinidīna

metabolismu, pazeminot koncentrāciju plazmā un tādējādi samazinot CYP2D6 inhibīciju. Tas var radīt zemāku, iespējams, subterapeitisku dekstrometorfāna koncentrāciju plazmā un samazināt NUEDEXTA efektivitāti.

CYPD6 substrāti

Hinidīns ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors. Tādēļ ārstēšana ar NUEDEXTA var izraisīt paaugstinātu koncentrāciju plazmā un vienlaikus lietoto zāļu, kuras plaši metabolizē CYP2D6, uzkrāšanos. CYP2D6 substrātu vidū ir noteikti bēta blokatori, piemēram, metoprolols, tādi antipsihotiskie līdzekļi kā halopeidols, perfenazīns un aripiprazols, tādi antidepresanti kā nortriptilīns, imipramīns, amitriptilīns un dezipramīns, ķīmijterapeitisks līdzeklis tamoksifēns un noradrenalīna transportvielas inhibitors atomoksetīns. Tioridazīns, CYP2D6 substrāts, kas arī pagarina QT intervālu, ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Flekainīds, hlorpromazīns vai haloperidols, CYP2D6 substrāti, kas arī pagarina QT intervālu, vienlaikus jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot priekšzāles, kuru darbību mediē CYP2D6 veidoti metabolīti (piemēram, kodeīns un hidrokodons, kuru pretsāpju un pretklepus ietekmi mediē attiecīgi morfīns un hidromorfons), NUEDEXTA var būtiski samazināt to efektivitāti CYP2D6 inhibīcijas dēļ un līdz ar to arī traucētas aktīvā metabolīta veidošanās dēļ.

Zāļu mijiedarbība ar dezipramīnu un paroksetīnu ir pētīta kontrolētos klīniskos pētījumos ar dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas lielāku devu nekā šo zāļu sastāvā (23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna); pētījuma rezultāti ir aprakstīti turpmāk. Cita veida zāļu mijiedarbība ar CYP2D6 substrātiem nav sistemātiski pētīta.

Dezipramīns (CYP2D6 substrāts)

Triciklisko antidepresantu dezipramīnu metabolizē galvenokārt CYP2D6. Zāļu mijiedarbības pētījumu veica ar dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas lielāku devu (23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna) un 25 mg dezipramīna. Dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas deva dezipramīna koncentrāciju līdzsvara apstākļos paaugstināja aptuveni astoņas reizes. NUEDEXTA un TCA vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paroksetīns (CYP2D6 inhibitors un substrāts)

Selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) paroksetīnu metabolizē galvenokārt CYP2D6, un tas ir arī spēcīgs CYP2D6 inhibitors. Zāļu mijiedarbības pētījumā paroksetīnam līdzsvara devā pievienoja lielāku dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas devu (23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna). Paroksetīna iedarbība (AUC0-24) palielinājās 1,7 reizes, un Cmax palielinājās 1,5 reizes. Nozīmējot NUEDEXTA vienlaikus ar paroksetīnu, jāsamazina paroksetīna sākotnējā deva. Pēc tam, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju, paroksetīna devu var pielāgot; tomēr n v ieteicams lietot par

35 mg dienā lielāku devu.

tas

 

NMDA receptoru antagonisti (memantīns)

ē

 

neatšķīrās un ietekmi uz memantīna koncentrāciju pl zmā pirms un pēc dekstrometorfāna/hinidīna

Gan dekstrometorfāns, gan memantīns ir N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptoru antagonisti, kas

teorētiski var radīt papildu ietekmi uz NMDA receptoriem un, iespējams,istr

palielināt nevēlamu

 

ğ

 

blakusparādību sastopamību. Zāļu mijiedarbības pētījumu v ica ar lielāku dekstrometorfāna/hinidīna

kombinācijas devu (23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna) un 20 mg memantīna dienā.

 

re

 

Dekstrometorfāna un dekstrorfāna koncentrācija plazmā pirms un pēc memantīna lietošanas būtiski

nav

 

 

Digoksīns un citi P-glikoproteīna substrāti

lietošanas nekonstatēja. Pievienojot memantī u, hi idīna koncentrācija plazmā paaugstinājās par 20– 30 %. Farmakodinamisku mijiedarbībuvairsnekon tatēja.

Hinidīns ir P-glikoproteīna inhibitors. Hinidīna lietošana vienlaikus ar digoksīnu, P-glikoproteīna

substrātu, digoksīna koncentrācijules serumā var palielināt pat divas reizes. Pacientiem, kuri vienlaikus

lieto NUEDEXTA, rūpīgi jākontrolē digoksīna koncentrācija plazmā un nepieciešamības gadījumā jāsamazina digoksīna deva.āCiti P-gp substrāti, kuriem var apsvērt devas samazināšanu, ir tikagrelors un dabigatrāna eteksilZts.

Alkohols

Lietojot šīs zāles kombinācijā ar alkoholu vai citām centrālas darbības zālēm, kas var palielināt nevēlamu blakusparādību, piemēram, miegainības un reiboņa, risku, jāievēro piesardzība.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par NUEDEXTA lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem (žurkām un trušiem) pierādīta toksiska ietekme uz attīstību, tostarp teratogenitāte un embrija bojāeja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Šīs zāles var kaitēt auglim, tādēļ tās nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams..

Barošana ar krūti

Hinidīns izdalās mātes pienā un nav zināms, vai dekstrometorfāns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim.

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar NUEDEXTA, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Preklīniskos pētījumos žurku tēviņiem un mātītēm nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

NUEDEXTA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka iespējamas ar CNS saistītas reakcijas, piemēram, miegainība, reibonis un ģībonis vai redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu), un viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, ja rodas šādi simptomi.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

NUEDEXTA drošumu pētīja dubultmaskētā, nejaušināta, placebo kontrolētā daudzcentru pētījumā 12 nedēļas 326 pacientiem ar PBA un ALS (60 %) vai MS (40 %) un atklātā novērošanas pagarinājuma fāzē šā pētījuma pacientu apakšgrupai (253 pacientiem) vēl 84 dienas.

ē

 

istr

(piemēram, caureja,

Visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta t aucējumitas

slikta dūša), nervu sistēmas traucējumi (piemēram, reibonis, galvassāpes, miegainība) un nespēks.

Lietojot NUEDEXTA, ziņots par nopietnām nevēlamām blakusparādībām,ğ tās ir muskuļu spasticitāte, elpošanas nomākums un samazināts skābekļa piesātinājumsreasinīs.

nav Nevēlamo blakusparādību kopsavilkumsvairstabulas veidā

Desmit pacientu pārtrauca pētījuma terapiju zāļu ne ēlamu blakusparādību dēļ, viens no šiem pacientiem – nopietnas zāļu nevēlamas blakusp rādīb s dēļ (muskuļu spasticitātes pastiprināšanās).

Turpmāk atbilstoši orgānu sistēmai un b ežumam norādītas nevēlamās blakusparādības, kuras iepriekš minētā klīniskā pētījuma placebo kontrolētajā un atklātajā pagarinājuma fāzē uzskatīja par vismaz

iespējami saistītām ar NUEDEXTA ter piju.

 

Bieži (> 1/100 līdz < 1/10)

 

 

ā

 

Retāk (> 1/1 000

īdz < 1/100)

 

 

Z

 

 

 

Reti (>1/10 000 līdzles<1/1 000)

 

 

Ļoti reti (<1/10 000)

 

 

 

 

 

Orgānu sistēma

 

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Vielmaiņas un uztures

 

Retāk

Samazināta ēstgriba

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reti

Anoreksija

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Retāk

Trauksme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruksisms, apjukums, nomākts garastāvoklis, depresija,

 

 

 

Reti

dezorientācija, mošanās agri no rīta, notrulinātas emocijas,

 

 

 

halucinācijas, impulsīva uzvedība, vienaldzība, bezmiegs,

 

 

 

 

 

 

 

 

nemiers, miega traucējumi

Nervu sistēmas

 

Bieži

Reibonis, galvassāpes, miegainība

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Disgeizija, hipersomnija, muskuļu spasticitāte, sinkope,

 

 

 

kritieni

 

 

 

 

 

 

 

Reti

Līdzsvara traucējumi, koordinācijas traucējumi, dizartrija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

motora disfunkcija, parestēzijas, paraparēze, sedācija

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Reti

 

Diplopija, neskaidra redze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

 

 

Retāk

Šūpes slimība, troksnis ausīs

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Pirmās pakāpes atrioventrikulāra blokāde,

 

elektrokardiogrammā pagarināts QT intervāls

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

 

Miokarda infarkts, sirdsklauves, kambaru ekstrasistoles

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

 

 

 

Deguna asiņošana, faringolaringeālas sāpes, elpošanas

traucējumi, krūšu kurvja

 

Reti

 

 

 

nomākums, rinoreja, žāvāšanās

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

Bieži

 

Caureja, slikta dūša

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Vēdersāpes, aizcietējums, sausa mute, meteorisms,

 

 

 

 

diskomforta sajūta vēderā, vemšana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

 

Patoloģiski izkārnījumi, dispepsija, gastrīts, mutes dobuma

 

 

 

 

 

hipoestēzija, mutes dobuma parestēzija, proktalģija, sausa

 

 

 

 

 

 

mēle

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

 

 

 

 

 

tas

sistēmas traucējumi

 

 

 

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu (GGT, ASAT, ALAT) līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

Reti

 

Holelitiāze, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, patoloģisks

 

 

 

 

 

aknu funkcionālā testa rezultāts

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Retāk

Izsitumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

Reti

 

Eritēma, hiperhidroze, sejas hipoestēzija, svīšana naktī

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

Retāk

Muskuļu spazmas

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

 

Skeleta-muskuļu stīvums, mialģija, kakla sāpes, sāpes

 

 

 

 

 

ekstremitātē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

Reti

 

Pollakiūrija

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

Reti

 

Seksuāla disfunkcija

 

Vispārēji traucējumi un

 

les

 

 

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

ā

Bieži

 

Nespēks

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Retāk

Astēnija, aizkaitināmība

 

 

 

 

 

Reti

 

Diskomforta sajūta krūtīs, sāpes krūtīs, drebuļi, karstuma

 

 

 

 

 

sajūta, gaitas traucējumi, gripai līdzīga slimība, paaugstināta

 

 

 

 

 

 

ķermeņa temperatūra, samazināts skābekļa piesātinājums

Traumas, saindēšanās un

 

 

 

 

 

 

 

 

ar manipulācijām saistītas

 

Reti

 

Skeleta bojājums

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Pēc zāļu reģistrācijas ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām.

Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pārdozēšanas novērtēšana un ārstēšana ir balstīta uz pieredzi, kas iegūta ar atsevišķām sastāvdaļām – dekstrometorfānu un hinidīnu. Hinidīns inhibē dekstrometorfāna metabolismu, tādēļ NUEDEXTA pārdozēšanas izraisītās nevēlamās blakusparādības var būt smagākas vai noturīgākas, nekā tikai dekstrometorfāna pārdozēšanas gadījumā.

Šo zāļu izstrādes laikā pētīja dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas, kas satur līdz sešām reizēm lielāku dekstrometorfāna devu un 12 reižu lielāku hinidīna devu. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija viegla līdz vidēji izteikta slikta dūša, reibonis un galvassāpes.

Dekstrometorfāns

Dekstrometorfāna pārdozēšanas izraisītās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, vemšana, stupors, koma, elpošanas nomākums, krampji, tahikardija, pārmērīga uzbudināmība un toksiska psihoze. Citas nevēlamās blakusparādības ir ataksija, nistagms, distonija, neskaidra redze un muskuļu refleksu pārmaiņas. Dekstrometorfāns var paaugstināt serotonīna sindroma risku, un šis risks palielinās pārdozēšanas gadījumā, jo īpaši, lietojot kopā ar citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, SSAI vai tricikliskiem antidepresantiem.

Hinidīns

tas

Nozīmīgākās akūtas pārdozēšanas izraisītās reakcijas ir kambaru aritmija un hipotensija. Citas

pārdozēšanas pazīmes un simptomi var būt vemšana, caureja, troksnis ausīs, ugstfrekvences dzirdes zudums, vertigo, neskaidra redze, redzes dubultošanās, fotofobija, galvassāpes,ē apjukums un delīrijs.

Lai gan hinidīna terapeitiskās devas, ko izmanto sirds aritmijas vai malārijas ārstēšanai, parasti ir ≥10

 

 

ğ

reižu lielākas nekā hinidīna deva šo zāļu sastāvā, pārmērīgas h n dīna iedarbības gadījumā, kas ir

iespējama, pārdozējot NUEDEXTA, var rasties iespējami letāla istrsirds aritmija, tostarp arī torsades de

pointes.

nav

re

 

Pārdozēšanas ārstēšana

 

 

 

Hinidīns

Ietekmi uz sirdi (hemodinamiski nestabilu polimorfisku kambaru tahikardiju, tostarp torsades de pointes) ārstē, nekavējoties veicotvairskardiove iju vai ritmu atjaunojošu stimulāciju. No citu I grupas

(prokainamīda) vai III grupas antiaritm sko līdzekļu lietošanas (ja iespējams) jāizvairās. Hipotensijas un citu pazīmju un simptomu ārstēš na jāveic ar simptomātiskas terapijas un atbalstošiem pasākumiem. Hinidīna elimināciju no asinsrites var veicināt aktivētās ogles lietošana tradicionālā devā

1 g/kg, ko lieto ik pēc 2–6 lesstundām, sajaucot ar 8 ml/kg krāna ūdens; no šā līdzekļa lietošanas

jāizvairās ileusa gadījumā. Tādām metodēm kā urīna paskābināšana un dialīze nav pierādīts ieguvums. Hinidīna elimināciju aizkavējošuā zāļu (cimetidīna, karboanhidrāzes inhibitoru, tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu) Zlietošana jāpārtrauc, izņemot gadījumus, kad tie ir absolūti nepieciešami.

Dekstrometorfāns

Dekstrometorfāna pārdozēšanas ārstēšana jāveic ar simptomātiskiem un atbalstošiem pasākumiem. Var veikt kuņģa skalošanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas nervu sistēmas zāles; ATĶ kods: N07XX59

Dekstrametorfāna hidrobromīds ir farmakoloģiski aktīva sastāvdaļa, kas iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu (CNS). Hinidīna sulfāts ir specifisks no CYP2D6 atkarīga oksidatīvā metabolisma inhibitors, ko izmanto dekstrometorfāna sistēmiskās biopieejamības palielināšanai.

Darbības mehānisms

Precīzs dekstrometorfāna terapeitiskās darbības mehānisms pacientiem ar pseidobulbāru afektu nav zināms. Hinidīns palielina dekstrometorfāna līmeni plazmā, konkurējoši nomācot citohromu P450 2D6 (CYP2D6), kas katalizē dekstrometorfāna galveno biotransformācijas ceļu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Dekstrometorfāns ir sigma-1 receptoru agonists un nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists. Turklāt tam piemīt afinitāte pret serotonīna transportvielu (SERT) un 5-HT1B/D receptoru. Uzskata, ka, piesaistoties pie NMDA, sigma-1, SERT un 5-HT1B/D receptoriem, dekstrometorfāns rada modulējošu ietekmi uz neirotransmisiju, ietverot glutamātu, monoamīnus (arī serotonīnu), kā arī uz jonu kanālu funkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dekstrometorfāna/hinidīna efektivitāti PBA ārstēšanā pierādīja trīs nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos daudzcentru klīniskos pētījumos pētāmām personām ar PBA un amiotrofo laterālo sklerozi (ALS) vai multiplo sklerozi (MS). Piemēroti bija pacienti ar PBA diagnozi, kas definēta kā patvaļīgu, nekontrolējamu emocionālu izpausmju epizodes smiešanās un/vai raudāšanas veidā, kas ir neatbilstošas vai neproporcionālas pacientu emocionālajam stāvoklim vai garastāvoklim.

Visos pētījumos efektivitātes mērķa kritēriji bija “Smiešanās un raudāšanas epizožu skaits” (PBA epizodes) un pētāmās personas punktu skaits pēc Neiroloģijas pētījumu centra l bilitātes skalas (CNS-

 

ē

LS), kas ir validēta septiņu punktu pašaizpildāma anketa, kas sniedz PBA biežuma un smaguma

pakāpes kvantitatīvu raksturojumu. CNS-LS punktu skaits ir robežās no vismaztas7 (simptomu nav) līdz

ne vairāk kā 35.

istr

 

Pivotāls pētījums (07-AVR-123)

reğ Šajā placebo kontrolētajā 12 nedēļu pētījumā 326 pētāmās personas ar PBA un ALS vai MS

nav Pētāmās personas bija 25–80 gadusvairsveca , vidējais vecums bija aptuveni 51 gads. Aptuveni 74 % bija

nejaušināja ārstēšanai ar NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110), vai placebo (n=109) 12 nedēļas.

baltās rases pārstāvji, 4 % - melnās rases pā stāvji, 1 % - aziāti un 19 % - spāņu izcelsmes. 60 % pētāmo personu bija ALS, un 40 % pētāmo personu bija MS. Visām pētāmām personām bija klīniski nozīmīgi PBA simptomi, kas pēc CNS-LS skalas kvantitatīvi novērtēti ar 13 vai vairāk punktiem.

Vidējais PBA epizožu skaitslesdi nā pētījuma sākumā (aprēķinot pēc kopējā epizožu skaita septiņu dienu laikā pirms ārstēšanas)ā bija 4,7 NUEDEXTA 23 mg/9 mg grupā, 6,8 NUEDEXTA 15 mg/9 mg grupā un 4,5 placeboZgrupā.

Vidējais CNS-LS punktu skaits pētījuma sākumā bija 19,8 NUEDEXTA 23 mg /9 mg grupā, 21,0 NUEDEXTA 15 mg /9 mg grupā un 19,9 placebo grupā.

Lai novērtētu ilgtermiņa datus, 253 pētāmās personas, kas pabeidza dalību pētījuma dubultmaskētā fāzē, varēja iesaistīties atklātā pagarinājuma fāzē, lietojot NUEDEXTA 23 mg /9 mg vēl 84 dienas.

PBA epizožu biežums, vērtējot pēc rādītāja “Epizožu skaits” abās NUEDEXTA terapijas grupās pētījuma laikā nozīmīgi samazinājās, attiecīgi par 47 % un 49 %, salīdzinot ar placebo (p <0,0001 abiem salīdzinājumiem).

Vidējie CNS-LS rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes terapijas beigās abās ārstēšanas grupās, salīdzinot ar placebo, nozīmīgi samazinājās (samazinājums par 8,2 punktiem, lietojot NUEDEXTA 23 mg/9 mg, samazinājums par 7,5 punktiem, lietojot NUEDEXTA 15 mg /9 mg, samazinājums par 5,7 punktiem, lietojot placebo). P vērtība NUEDEXTA 23 mg /9 mg salīdzinājumā ar placebo bija p=0,0002 un NUEDEXTA 15 mg /9 mg salīdzinājumā ar placebo p=0,008.

Pētījuma 12 nedēļas ilgajā atklātajā fāzē (kuras laikā visas pētāmās personas saņēma NUEDEXTA 23 mg/9 mg) konstatēja placebo kontrolētā perioda laikā novērotās ietekmes saglabāšanos.

Pētījumi ar lielākām dekstrometorfāna/hinidīna kombinācijas devām

Veica divus 3. fāzes papildu pētījumus, izmantojot dekstrometorfāna 23 mg/hinidīna 26 mg lielākas devas kombināciju. Šajos pētījumos izmantotā lielākā hinidīna deva izraisīja dekstrometorfāna iedarbības palielināšanos aptuveni 1,6 reizes, salīdzinot ar NUEDEXTA 23 mg/9 mg lietošanu.

Pirmais bija četras nedēļas ilgs pētījums pētāmām personām ar PBA un ALS, bet otrs bija 12 nedēļas ilgs pētījums pētāmām personām ar MS. Abos pētījumos dekstrometorfāna/hinidīna kombinācija statistiski ticami samazināja primāro iznākuma rādītāju, CNS-LS, un sekundāro iznākuma rādītāju, “smiešanās un raudāšanas epizožu skaits”.

12 mēnešus ilgā atklātā drošuma pētījumā, ko arī veica ar lielākas devas dekstrometorfāna

23 mg/hinidīna 26 mg kombināciju, piedalījās 553 pētāmās personas, kurām bija ar 34 dažādiem

neiroloģiskiem traucējumiem saistīts PBA. Aptuveni 30 % pētījuma dalībnieku bija citas diagnozes, nevis ALS un MS, to vidū arī insults, traumatisks galvas smadzeņu bojājumtas, Parkinsona slimība,

Alcheimera slimība un cita veida demence, primāra laterālā skleroze, progre ējoša bulbāra paralīze un

progresējoša supranukleāra paralīze. Šajā pētījumā apkopoja tikai drošuma d tus; jaunus ar drošumu saistītus faktus nekonstatēja.

ē

Pētījumi ietekmes uz sirdi novērtēšanai

ğistr NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg (lietojot septiņas devas pēc kārtas)re ietekmi uz QTc pagarināšanos vērtēja

nejaušinātā, dubultmaskētā (izņemot moksifloksacīna gadījumā), ar placebo un pozitīvu līdzekli (400 mg moksifloksacīna) kontrolētā krusteniskā detalizētā QT pētījumā tukšā dūšā 50 veseliem

izmantoto pozitīvas kontroles līdzekli (mok ifloksacīnu)nav . Maksimālā vidējā atšķirība (95 % augšējā ticamības robeža), salīdzinot ar placebo, pēc korekcijas atbilstoši stāvoklim pētījuma sākumā bija

vīriešiem un sievietēm ar CYP2D6 plaša metabolizētāja (extensive metabolizer; EM) genotipu. QTcF vidējās pārmaiņas bija 6,8 ms, lietojot NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg, un 9,1 ms, lietojot atsaucei

10,2 (12,6) ms. Šī pārbaudītā deva ir atb lstoša, lai atspoguļotu iedarbību līdzsvara koncentrācijā

pacientiem ar CYP2D6 plaša metabolizētāja fenotipu.

 

 

vairs

Supraterapeitisku dektrometorfāna/hinidīna devu (23 mg /26 mg un 46 mg/53 mg, septiņas devas pēc

kārtas) ietekmi uz QTc pagarināšanos vērtēja nejaušinātā, placebo kontrolētā, dubultmaskētā,

krusteniska plānojuma pētījumā ar papildu atklātu pozitīvas kontroles līdzekļa (400 mg

 

les

 

moksifloksacīna) grupuā36 veseliem brīvprātīgajiem. Maksimālā vidējā (95 % augšējā ticamības

Z

 

 

robeža) atšķirība, salīdzinot ar placebo, pēc koriģēšanas atbilstoši stāvoklim pētījuma sākumā, bija 10,2 (14,6) un 18,4 (22,7) ms pēc attiecīgi 23 mg /26 mg un 46 mg /53 mg lielas dekstrometorfāna/hinidīna devas lietošanas. Supraterapetiskās devas ir atbilstošas, lai atspoguļotu hinidīna iedarbības pastiprināšanos zāļu mijiedarbības un orgānu disfunkcijas dēļ.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar NUEDEXTA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās PBA gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas un atkārtotas NUEDEXTA 23 mg/9 mg kombinācijas devu lietošanas pētāmām personām dekstrometorfāna iedarbība, salīdzinot ar pētāmām personām, kuras lietoja dekstrometorfānu bez hinidīna, palielinājās aptuveni 20 reižu.

Pēc NUEDEXTA 23 mg/9 mg un NUEDEXTA 15 mg/9 mg atkārtotu devu lietošanas dekstrometorfāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta aptuveni 3–4 stundas pēc zāļu lietošanas, un hinidīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni divas stundas pēc zāļu lietošanas.

Dekstrometorfāna devu palielinot no 15 mg līdz 23 mg, plašiem metabolizētājiem dekstrometorfāna un dekstrorfāna Cmax un AUC0-12 vidējās vērtības palielinājās un hinidīna Cmax un AUC0-12 vidējās vērtības bija līdzīgas.

Hinidīna vidējā Cmax plazmā pēc NUEDEXTA 15 mg/9 mg lietošanas divreiz dienā pētāmām personām ar PBA bija 1 – 3 % no terapeitiskās koncentrācijas, kas saistīta ar antiaritmisko efektivitāti (2–5 µg/ml).

NUEDEXTA var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs nozīmīgi neietekmē dekstrometorfāna un hinidīna iedarbību.

Izkliede

Pēc kombinētā preparāta lietošanas saistīšanās ar olbaltumvielām paliek praktiski tāda pati, kā pēc

 

 

tas

atsevišķu sastāvdaļu lietošanas; ar olbaltumvielām saistās aptuveni 60–70 % dek trometorfāna un

aptuveni 80–89 % hinidīna.

 

ē

Biotransformācija un eliminācija

 

Dekstrometorfānu strauji metabolizē CYP2D6 par tā primāro metabolī u, dekstrorfānu, kas tiek strauji

 

 

ğ

glikuronidēts un izvadīts caur nierēm. NUEDEXTA hinidīna sa tāvdaļa nodrošina selektīvu no

CYP2D6 atkarīgā dekstrometorfāna metabolisma inhibīciju, tādējādiistrpaaugstinot dekstrometorfāna

 

 

re

koncentrāciju plazmā. Uzskata, ka hinidīna klātbūtnē no CYP3A4 atkarīgajam oksidatīvajam

metabolismam ir lielāka loma dekstrometorfāna eliminācijā.

 

nav

 

Pēc NUEDEXTA 23 mg/9 mg lietošanas 14 plašiem metabolizētājiem dekstrometorfāna eliminācijas

pusperiods bija 18,8 stundas, bet hinidīna elimi ācijas pusperiods bija 9,6 stundas.

Hinidīnu metabolizē CYP3A4. Hinidīnam

vairāki hidroksilēti metabolīti. Galvenais metabolīts ir 3-

ietekmes apjomu uz hinidīna un tāvairsmetabolītu farmakokinētikas parametriem, tostarp arī par

uzkrāšanās iespējamību īdzsvara koncentrācijā pašlaik ir ierobežoti.

 

les

Ja urīna pH ir mazāks parā7, aptuveni 20 % lietotā hinidīna izdalās urīnā nemainītā veidā, bet šī

frakcija samazinās līdz 5 %, ja urīns ir sārmaināks. Izdalīšanās caur nierēm ietver gan glomerulāro

Z

 

hidroksihinidīns. Uzskata, ka tā farm koloģiskā aktivitāte attiecībā uz iedarbību uz sirdi, piemēram, QT pagarināšanos, ir vismaz puse hinidīnam raksturīgās iedarbības. Dati par CYP3A4 inhibitoru

filtrāciju, gan aktīvu tubulāru sekrēciju, ko ietekmē (no pH atkarīgā) tubulārā reabsorbcija.

Linearitāte/nelinearitāte

Dekstrometorfāna un dekstrorfāna koncentrācija plazmā ir proporcionāla dekstrometorfāna devai fiksētas hinidīna devas klātbūtnē, piemēram, NUEDEXTA sastāvā esošās hinidīna devas klātbūtnē. Hinidīna koncentrācija plazmā ir proporcionāla hinidīna devai.

In vitro CYP P450 mijiedarbības pētījumi

Dekstrometorfāna un hinidīna spēju inhibēt vai inducēt citohromu P450 in vitro vērtēja cilvēka mikrosomās. Dekstrometorfāns neinhibēja (< 20 % inhibīcijas) nevienu no pārbaudītajiem izoenzīmiem: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4 cilvēka aknu mikrosomās koncentrācijā līdz 5 µM. Hinidīns neinhibēja (<30 % inhibīcijas) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 vai CYP3A4 cilvēka mikrosomās koncentrācijā līdz 5 µM. Hinidīns inhibēja CYP2D6 ar pusi no maksimālās inhibējošās koncentrācijas (IC50), kas ir mazāka par 0,05 µM. Ne dekstrometorfāns, ne hinidīns neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 cilvēka hepatocītos koncentrācijā līdz 4,8 µM.

In vitro transportvielu mijiedarbības pētījumi

Ņemot vērā transportvielu inhibīcijas pētījumu rezultātus, ārstēšanas laikā ar NUEDEXTA nav gaidāma zāļu mijiedarbība, kas saistīta ar dekstrometorfāna izraisīto P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 vai BSEP inhibīciju. Pierādīts, ka dekstrometorfāns in vitro ir vājš/vidēji spēcīgs OCT1 transportvielas inhibitors. Šī novērojuma klīniskā nozīme zālēm, kuras ir OCT1 substrāti, piemēram, metformīnam, nav zināma.

Pamatojoties uz literatūrā minētiem faktiem, zāļu mijiedarbība hinidīna izraisītas OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 un MATE2-K inhibīcijas dēļ nav gaidāma.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Dekstrometorfāna/hinidīna farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem (> 65 gadus veciem) nav sistemātiski pētīta, lai gan šādas personas bija iekļautas klīniskajā programmā (14 % ≥65 gadus vecu pacientu, 2 % ≥75 gadus vecu pacientu).

Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pētāmām personām (148 pētāmās personas < 65 gadus vecas

 

 

 

 

tas

un 22 pētāmās personas ≥65 gadus vecas) lietoja 23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna un < 65

gadus vecām un ≥65 gadus vecām pētāmām personām konstatēja līdzīgu f rm kokinētiku.

Dzimums

 

 

ē

Populācijas farmakokinētikas analīze, izmantojot datus par 109 pē āmām personām (75 vīrieši; 34

 

 

ğ

 

sievietes), neliecināja par acīm redzamām dekstrometorfāna/h n dīna farmakokinētikas atšķirībām

dažāda dzimumam personām.

 

re

istr

 

Rase

nav

 

 

 

 

 

Populācijas farmakokinētikas analīze, ņemot vērā rasi, 109 pētāmām personām (21 baltās rases

pārstāvis, 71 spāņu izcelsmes, 18 melnās rases pārstāvji) neliecināja par acīm redzamām dekstrometorfāna/hinidīna farmakokinētikas atšķirībām dažādu rasu pārstāvjiem.

pētāmām personām ar viegliem (CLCRvairs50-80 ml/min) vai vidēji smagiem (CLCR 30-50 ml/min) nieru darbības traucējumiemles( eši pacienti katrā grupā) un deviņām veselām pētāmām personām (pēc

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā 23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna kombinācijas devu lietojot divreiz dienā 12

dzimuma, vecuma un ķerm ņa masas atbilstošas pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem), pētāmām personām konstatējaā nelielas hinidīna vai dekstrometorfāna farmakokinētikas atšķirības, salīdzinot ar veselāmZpēt m m personām. Tādēļ pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Dekstrometorfāns/hinidīns nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā 23 mg dekstrometorfāna/26 mg hinidīna kombinācijas devu lietojot divreiz dienā 12 pētāmām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas; seši pacienti katrā grupā) un deviņām veselām pētāmām personām (pēc dzimuma, vecuma un ķermeņa masas atbilstošas pētāmām personām ar aknu darbības traucējumiem), pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem konstatēja līdzīgu dekstrometorfāna AUC un Cmax un klīrensu kā veselām pētāmām personām. Viegli līdz vidēji smagi aknu darbības traucējumi nedaudz ietekmēja hinidīna farmakokinētiku. Hinidīna klīrenss nemainās, lai gan ir palielināts izkliedes tilpums, kas izraisa eliminācijas pusperioda palielināšanos. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem biežāk konstatēja nevēlamas blakusparādības. Tādēļ pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, lai gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāapsver nevēlamo blakusparādību papildu uzraudzība. Ja nepieciešams, deva šiem pacientiem jāpalielina piesardzīgi. Ne atsevišķi lietots dekstrometorfāns, ne dekstrometorfāna/hinidīna kombinācija nav vērtēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Farmakogenomika

Hinidīna komponente ir pievienota, lai inhibētu CYP2D6, lai varētu sasniegt lielāku dekstrometorfāna iedarbību nekā tā atsevišķas lietošanas gadījumos. Aptuveni 7–8 % baltās rases pārstāvju, 3–6 % Āfrikas melnādaino, 2–3 % arābu izcelsmes cilvēku un 1–2 % aziātu parasti nespēj metabolizēt CYP2D6 substrātus un viņus klasificē kā vājus metabolizētājus (PM). Nav paredzēts, ka hinidīna komponente veicinās NUEDEXTA efektivitāti vājiem metabolizētājiem, bet aizvien var rasties hinidīna komponentes izraisītās nevēlamās blakusparādības.

Aptuveni 1–10 % baltās rases pārstāvju, 5–30 % Āfrikas melnādaino, 12–40 % arābu izcelsmes cilvēku un 1 % aziātu piemīt palielināta metaboliskā aktivitāte attiecībā uz CYP2D6 substrātiem un tos klasificē par ļoti straujiem metabolizētājiem (UM). Šādi ļoti straujie metabolizētāji dekstrometorfānu metabilizē strauji, kas rada zemāku, iespējams, subterapeitisku koncentrāciju.

Pediatriskā populācija

Dekstrometorfāna/hinidīna farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie dati neliecina pa īpašu genotoksicitātes, kanceroģenēzes vai fertilitātestas

traucējumu risku.

ē

 

hidrobromīdu/hinidīna sulfātu, lietojot vidēji lielas un lielas ğdevas,istrnovēroja patoloģijas, un tās ietvēra samazinātu pārkaulošanos, lietojot mazāko devu žurkām, kas ir attiecīgi aptuveni 1 un 50 reižu lielāka

Embriju/augļu un attīstības toksicitātes pētījumos (žurkām un truš em) ar dekstrometorfāna

par cilvēkam lietoto devu 30/18 mg dienā, aprēķinot kā mg/m2. Deva, kas nerada ietekmi, trušiem ir 2

un 60 reizes lielāka nekā RHD.

nav

re

 

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā, lietojot vidēji lielas un lielas devas, pēcnācējiem konstatēja nedaudz aizkavētu attīstību. Lietojot mazāko devu, kas atbilst aptuveni 1 un 50 reižu

lielākai cilvēkiem ieteicamajai 30/18 mg/kg devai uz mg/m2, attiecīgi dekstrometorfāna hidrobromīda

un hinidīna sulfāta gadījumā nedaudz s mazinājās mazuļu dzīvildze un ķermeņa masa.

6.

 

 

 

vairs

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1

Palīgvielu saraksts

 

 

 

 

les

 

 

 

ā

 

Kapsulas saturs

Z

 

 

Kroskarmelozes nātrija sāls

Mikrokristāliska celuloze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte

Šellakas glazūra (20 % esterificēta) Propilēnglikols

Titāna dioksīds (E171)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Katra pudele ir iepakota kastītē.

Iepakojuma lielums: 60 kapsulas.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanaitas

ē Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējāmistrp asībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

ğ

nav

re

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

 

 

Lielbritānija

 

 

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBASvairsNUMURS(-I)EU/1/13/833/003

 

 

les

9.

ā

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

Z

 

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas